MXPA06009893A - Nuevas hidroxi-6-fenilfenantridinas sustituidas con isoamido y su uso como inhibidores de la fosfodiestereasa tipo 4 (pde4) - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos de cierta fórmula (I) (ver fórmula) en donde R1 es hidroxilo, alcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquilmetoxi C3-7, 2,2-difluoroetoxi, C1-4C completa o predominantemente sustituidos con flúor, R2 es hidroxilo, alcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquilmetoxi C3-7, 2,2-disluoroetoxi, o alcoxi C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor, o en donde R1 y R2 juntos son un grupo alquolendioxi C1-2, R3 es hidrógeno o alquilo C1-4, R31 es hidrógeno o alquilo C1-4, o, es una primera modalidad (modalidad a) de acuerdo a la presente invención, R4 es -O-R41, en donde R41 es hidrógeno. Alquilo C1-4, lcoxi C1-4-alquilo C1-4, hidroxialquilo C2-4, alquilcarbonilo C1-7, o alquilo C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor, y R5 es hidrógeno o alquilo C1-4, o, en una segunda modalidad (modalidad b) de acuerdo a la presente invención, R4 es hidrógeno o alquilo C1-4, y R5 es -O-R51, en donde R51 es hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, hidroxialquilo C2-4, alquilcarbonilo C1-7, o alquilo C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor, R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4, R61 hidrógeno, alquilo C1-4 op alcoxi C1-4-alquilo C2-4, R7 es Het1, Har1, cicloalquilo C3-7, o alquilo C1-4 sustituido por R8 como nuevos inhibidores de la PDE4 efectivos.

Description

NA, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZM, ZW), Eurasian patent (AM, — before the expiration of the time limit for amending the AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), European patent (AT, claims and to be republished in the event of receipt of BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK, EE, ES, Fl, FR, GB, GR, amendments HU, IE, IS, ¡T, LT, LU, MC, NL, PL, PT, RO, SE, SI, SK, TR), OAP1 patent (BF, BJ, CF, CG, Cl, CM, GA, GN, GQ, (88) Date of publication of the international search report: GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG) 13 October 2005 — of inventorship (Rule 4.17(iv))for US only For two-letler codes and other abbreviations, refer to the "Guid¬ Published: ance Notes on Codes andAbbreviations" appearing at the begin¬ — with intemational search report ning ofeach regular issue ofthe PCT Gazette.

NU EVAS H1DROX1-6-FENILFENANTRIDINAS SUSTITUIDAS CON ISOA IDO Y SU USO COMO INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA TIPO 4 (PDE4) Campo de la Invención La invención se refiere a nuevos derivados de hidroxi-6-fenilfenantridinas sustituidas con isoamido, que se utilizan en la industria farmacéutica para la producción de composiciones farmacéuticas. Antecedentes de la Invención Las solicitudes de Patente Internacional WO99/571 1 8 y WO02/05616 describen las 6-fenilfenantridinas como inhibidores de la PDE4. En la solicitud de Patente Internacional WO99/051 12 las 6-alquilfenantridinas sustituidas se describen como terapéutica bronquial.

En la solicitud de Patente Europea EP 0490823 se describen derivados de dihidroisoquinolina como útiles en el tratamiento del asma. En la solicitud de Patente Internacional WO97/35854 las fenantridinas sustituidas en la posición 6 se describen como terapéutica bronquial. Las solicitudes de Patente Internacional WO2004/019944 y WO2004/01 9945 describen 6-fenilfenantridinas sustituidas con hidroxi como inhibidores de la PDE4. Descripción de la Invención Ahora se ha encontrado que las nuevas 2- ó 3-hidroxi-6- fenilfenantridinas sustituidas con isoamido que se describen en mayor detalle más adelante difieren de los compuestos previamente conocidos por alteraciones estructurales inesperadas y complejas y tienen sorprendente y particularmente propiedades ventajosas. La invención así se refiere a compuestos de fórmula I , en donde R1 es hidroxilo, alcoxi C1 -4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquilmetoxi C3-7, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -4 completa o predominantemente sustituido con flúor, R2 es hidroxilo, alcoxi C1 -4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquilmetoxi C3-7, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -4 completa o predominantemente sustituido con flúor, o en dónele R1 y R2 juntos son un grupo alquilendioxi C1 -2, R3 es hidrógeno o alquilo C 1 -4, R31 es hidrógeno o alquilo C1 -4, o, en una primera modalidad (modalidad a) de acuerdo a la presente invención, R4 es -O-R41 , en donde R41 es hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, hidroxialquilo C2-4, alquilcarbonilo C1-7, o alquilo C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor, y R5 es hidrógeno o alquilo C1-4, o, en una segunda modalidad (modalidad b) de acuerdo a la presente invención, R4 es hidrógeno o alquilo C1-4, y R5 es -O-R51, en donde R51 es hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, hidroxialquilo C2-4, alquilcarbonilo C1-7, o alquilo C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor, R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4, o R61 hidrógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4-alquilo C2-4, R7 es Het1, Har1, cicloalquilo C3-7, o alquilo C1-4 sustituido por R8, en donde Het1 es opcionalmente sustituido por R71 y es un radical del anillo heterocíclico completamente saturado de 3- a 7-miembros monocíclico, que se enlaza vía un átomo de carbono del anillo a la porción carbonilo del grupo -C(O)N(R61)-, y que comprende un átomo de nitrógeno y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente, a cuyo anillo se enlazan uno o dos grupos oxo, en donde R71, es alquilo C1-4, o alquilo C1-4 completa o parcialmente sustituido con flúor, Har1 es opcionalmente sustituido por R72 y/o R73, y es un radical heteroarilo insaturadq monocíclico de 5- o 6-miembros que comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R72 es halógeno, alquilo C1 -4, alcoxi C 1 -4, alcoxi C1 -4-alcoxi C2-4, alquiltio C 1 -4, ciano, alcoxicarbonilo C1 -4, carboxilo, hidroxilo, -A- N(R721 )R722; piridilo, o alquilo C 1 -4 completa o parcialmente sustituido con flúor, en donde A es un enlace o alquileno C1 -4, R721 es hidrógeno o alquilo C1 -4, R722 es hidrógeno o alquilo C1 -4, o R721 y R722 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het2, en donde Het2 es opcionalmente sustituido por R723, y es un radical del anillo heterocíclico monocíclico saturado o insaturado de 3- a 7-miembros que comprende el átomo de nitrógeno, al cual se enlazan R721 y R722, y opcionalmente uno a tres heteroátomos adicionales independientemente seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R723 es alquilo C 1 -4, R73 es halógeno, alcoxi C1 -4, alcoxi C 1 -4-alcoxi C2-4, alquiltio C1-4, hidroxilo, amino o mono- o di-alquilamino C1 -4, " R8 es alcoxi C1 -4, carbamoilo, carboxilo, alcoxicarbonilo C1 -4, mono- o di-alquilaminocarbonilo C1 -4 o -N(R81 )R82, en donde R81 es hidrógeno, alquilo C1 -4, carbamoilo, amidino o alquilcarbonilo C1 -4, R82 es hidrógeno o alquilo C1 -4, o R81 y R82 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclíco Het3, en donde Het3 es opcionalmente sustituido por R81 1 , y es un radical del anillo heterocíclico monocíclico saturado 3- a 7-miembros que comprende el átomo de nitrógeno, al cual se enlazan R81 y R82, y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R81 1 es alquilo C 1 -4, y las sales, N-óxidos y sales de N-óxidos de estos compuestos. Alquilo C1 -4 representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos que pueden mencionarse son los radicales butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, propilo, isopropilo y preferiblemente etilo y metilo. Alquilo C1 -7 representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos que pueden mencionarse son los radicales heptilo, isoheptilo (5-metilhexilo), hexilo, isohexilo (4-metilpentilo), neohexilo (3, 3-dimetilbutilo), pentilo, isopentilo (3-metilbutilo), neopentilo (2,2-dimetilpropilo), butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo, etilo o metilo. Cicloalquilo C3-7 representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, de los cuales se prefieren ciclopropilo y ciclopentilo. Aiquileno C 1 -4 es un radical alquileno de cadena lineal que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos que pueden mencionarse en este contexto son los radicales metileno (-CH2-) , etileno (-CH2-CH2-), trimetileno (-CH2-CH2-CH2-) y tetrametileno (-CH2-CH2-CH2-CH2-). Alcoxi C1 -4 representa los radicales q ue, además del átomo de oxígeno, contienen un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos qué pueden mencionarse son los radicales butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, propoxi, isopropoxi y preferiblemente etoxi y metoxi. Cicloalcoxi C3-7 representa ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y cicloheptiloxi, de los cuales se prefieren el ciclopropiloxi, ciclobutiloxi y ciclopentiloxi. Cicloalquilmetoxi C3-7 representa ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, ciclopentilmetoxi, ciclohexilmetoxi y cicloheptilmetoxi, de los cuales se prefieren el ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi y ciclopentilmetoxi. Puesto que alcoxi C1 -4 completa o predominantemente sustituido con flúor, por ejemplo, los radicales 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi, perfluoroetoxi, 1 ,2,2-trifluoroetoxi, en particular 1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, trifluorometoxi y preferiblemente puede mencionarse el difluorometoxi. "Predominantemente" en esta relación significa que más de la mitad de los átomos de hidrógeno de los radicales alquilo C1 - 4 son reemplazados por átomos de flúor. Puesto que alquilo C1 -4 totalmente o predominante sustituido con flúor, por ejemplo, los radicales 2,2, 3,3,3-pentafluoropropilo, perfluoroetilo, 1 ,2,2-trifluoroetilo, en particular 1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometilo y particularmente puede mencionarse el difluorometilo. "Predominantemente" en esta relación significa que más de la mitad de átomos de hidrógeno de los radicales alquilo C1 -4 son sustituidos por los átomos de flúor. Puesto que es alquilo C1 -4 completa o parcialmente sustituido con flúor, por ejemplo, los radicales 2,2,3,3, 3-pentafluoropropilo, perfluoroetilo, 1 ,2,2-trifluoroetilo, 1 , 1 ,2, 2-tetrafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometilo, difluorometilo y, en particular, 2,2-difluoroetilo puede mencionarse. El alquilendioxi C1 -2 representa, por ejemplo, los radicales metilendioxi[-O-CH2-O-] y etilendioxi[-O-CH2-CH2-O-]. El alcoxi C1 -4-alquilo C1 -4 representa uno de los radicales alquilo C1 -4 mencionados anteriormente, que es sustituido por uno de los radicales alcoxi C1 -4 mencionados anteriormente. Los ejemplos que pueden mencionarse son los radicales metoximetilo, metoxietilo e isopropoxietilo, particularmente los radicales 2-metoxietilo y 2-isopropoxietilo. El alcoxi C1 -4-alcox¡ C2-4 representa los radicales alcoxi C2-4, que son sustituidos por uno de los radicales alcoxi C1 -4 mencionados anteriormente. Los ejemplos que pueden mencionarse son los radicales metoxietilo, etoxietilo e isopropoxietilo, particularmente los radicales 2-metoxietilo, 2-etoxietilo y 2-isopropoxietilo. El alquilcarbonilo C1 -7 representa un radical que, además del grupo carbonilo, contiene uno de los radicales alquilo C1 -7 mencionados anteriormente. Los ejemplos que pueden mencionarse son los radicales acetilo, propionilo, butanoilo y hexanoilo.

El hidroxi-alquilo C2-4 representa los radicales alquilo C2-4, que son sustituidos por un grupo hidroxilo. Los ejemplos que pueden mencionarse son los radicales 2-hidroxietilo y 3-hidroxipropilo. Además del átomo de nitrógeno, ios radicales mono- o di-alquilamino C1 -4 contienen uno o dos de los radicales alquilo C1 -4 mencionados anteriormente. El di-alquilamino C1 -4 se prefiere y aquí, en particular, dimetilo-, dietilo- o diisopropilamino. El halógeno dentro del significado de la invención es bromo, cloro o flúor. El alcoxicarbonilo C1 -4 representa un radical que, además del grupo carbonilo, contiene uno de los radicales alcoxi C2-4 mencionados anteriormente. Los Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales metoxicarbonilo, etoxicarbonil e isopropoxicarbonil. El alquiltio C 1 -4 representa los radicales que, además del átomo de sulfuro, contienen uno de los radicales alquilo C1 -4 mencionados anteriormente. Los ejemplos que pueden mencionarse son los radicales butiltio, propiltio y preferiblemente etilotio y metilotio. El piridilo incluye 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo. Los radicales mono- o di-alquilaminocarbonilo C1 -4 representan un radical, que además del grupo carbonilo, contienen uno de los mencionados anteriormente, uno o dos de los radicales mono- o dialquilamino C1 -4 mencionados anteriormente. Los ejemplos incluyen, sin restringirse a los mismos, dimetilaminocarbonilo o dietilaminocarbonilo. Cuando A tiene el significado "enlace", entonces la porción -N(R721 )R722 se une directamente al radical Har1 . Het1 es opcionalmente sustituido por R71 , y es un radical dei anillo heterocíclico completamente saturado de 3- a 7-miembros monocíclico, que se enlaza vía un átomo de carbono del anillo a la porción carbonilo del grupo carbonilamino -C(O)N(R61 )-, y que comprende un átomo de nitrógeno y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, y, opcionalmente, a cuyo anillo se enlazan uno o dos grupos oxo.

Más precisamente, Het1 es opcionalmente sustituido por R71 en un átomo de nitrógeno del anillo o carbono del anillo. El término "sustituyente oxo" como se utiliza en la presente se refiere a un átomo de oxígeno de doble carbono-enlazado, que forma junto con el átomo de carbono al cual se une, un grupo carbonilo o ceto (C=O) . Un grupo oxo que es un sustituyente de un anillo (hetero)aromático saturado resulta de una conversión de -CH2- a -C(=O)- en su posición de enlace. Het1 puede incluir, sin restringirse a ios mismos, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo u homopiperacinilo; o 1 ,4-diazepan-5-onilo, piperidin-2-onilo, piperidin-4-onilo, piperazin-2-onilo, pirrolidin-2-onilo, imidazolidin-2-onilo, glutarimidilo o succinimidilo. En el ejemplo detallado, Het1 puede incluir, sin restringirse a los mismos, piperidin-3-ilo, morfolin-3-ilo o piperidin-4-ilo; o pirrolidin-2-on-5-ilo.

Como ejemplos adicionales para Het1 de acuerdo a esta invención pueden mencionarse, sin restringirse a los mismos, derivados R71 - sustituidos del Het1 ejemplificado anteriormente, notablemente, por ejemplo, radicales Het1 , que son sustituidos por R71 en un átomo de nitrógeno del anillo. Ilustrativamente, como radical Het1 adecuado ejemplificado puede mencionarse, por ejemplo, sin restringirse a los mismos, piperidin-4-ilo o pirrolidin-2-on-5-ilo. Har1 es opcionalmente sustituido por R72 y/o R73, y es un radical heteroarilo (heteroaromático) insaturado monocíclico de 5- ó 6-miembros que comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. Más precisamente, en una modalidad de acuerdo a esta invención, Har1 es opcionalmente sustituido por R72- y/o R73, y es un radical heteroarilo (heteroaromático) insaturado monocíclico de 6-miembros que comprende 1 a 3, particularmente 1 ó 2, átomos de nitrógeno. Además, en otra modalidad, Har1 es opcionalmente sustituido por R72 y/o R73, y es un radical heteroarilo (heteroaromático) insaturado monocíclico de 5-miembros que comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. Preferiblemente, el radical Har1 se enlaza vía un átomo de carbono del anillo a la porción carbonilo del grupo C(O)N(R61 ). Har1 puede incluir, sin restringirse a los mismos, furanilo, tiofenilo, pirroli lo, oxazoiilo, isoxazol ilo , tiazolilo, isotiazolilo , imidazolilo, pirazolilo, triazolilo (precisamente: 1 ,2,4-triazolilo, o 1 , 2,3-triazolilo) , tiadiazolilo (precisamente: 1 ,3,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo o 1 ,2,4-tiadiazolilo), oxadiazolilo (precisamente: 1 ,3,4-oxadiazoIilo, 1 ,2,5-oxadiazoliIo, 1 ,2,3-oxadiazolilo o 1 ,2,4-oxadiazolilo) o tetrazolilo; o piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; así como los derivados de R72- y/o R73-sustituidos de los mismos. En un ejemplo más detallado, los radicales Har1 pueden incluir, sin restringirse a los mismos, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, así como los derivados de R72- y/o R73-sustituidos de los mismos. En aún otro ejemplo más detallado, los radicales Har1 pueden incluir, sin restringirse a los mismos, piridinilo, pirazinilo o piridazinilo, así como los derivados de R72- y/o R73-sustituidos de los mismos, en donde R72 es alcoxi C1 -4, R73 es alcoxi C1 -4, I lustrativamente, como radical Har1 adecuado ejemplificado se puede mencionar, por ejemplo, sin restringirse a los mismos, piridinilo, o, más específicamente, piridin-4-ilo o piridin-3-ilo, o los derivados dimetoxi-sustituidos los mismos. Puesto que un radical Har1 adecuado ejemplificado más específico puede mencionarse, por ejemplo, sin restringirse al mismo, 2,6-dimetoxi-piridin-3-ilo. Het2 es opcionalmente sustituido por R723 y representa un radical del anillo heterocíclico (heteroaromático) completamente insaturado o saturado de 3- a 7-miembros monocíclico que comprende el átomo de nitrógeno, al cual se enlazan R721 y R722, y opcionalmente uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. En una primera faceta (faceta 1 ) de acuerdo a esta invención, Het2 es opcionalmente sustituido por R723 en un átomo de nitrógeno y representado por un radical del anillo heterocíclico completamente saturado de 3- a 7-miembros monocíclico que comprende el átomo de nitrógeno, al cual se enlazan R721 y R722, y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. En una segunda faceta (faceta 2) de acuerdo a esta invención, Het2 representa un radical del anillo (heteroaromático) insaturado de 5-miembros monocíclico que comprende el átomo de nitrógeno, al cual se enlazan R721 y R722, y opcionalmente uno a tres átomos de nitrógeno adicionales. Het2 puede incluir de acuerdo a la faceta 1 , sin restringirse a los mismos, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazblidinilo, isotiazolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo u homopiperazinilo. Het2 también pueden incluir de acuerdo a la faceta 2, sin restringirse a los mismos, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo o tetrazolilo. Como ejemplos adicionales para Het2 de acuerdo a esta invención pueden mencionarse, sin restringirse a los mismos, derivados R723-sustituidos de los radicales Het2 ejemplificados mencionados anteriormente de acuerdo a la faceta 1 , tales como por ejemplo 4-N-(R723)-piperazinilo o 4-N-(R723)-homopiperazinilo. Ilustrativamente, como radicales Het2 convenientes ejemplificados se puede mencionar, por ejemplo, sin restringirse al mismo, morfolin-4-ilo. Het3 es opcionalmente sustituido por R81 1 , y es un radical del anillo heterocíclico monocíclico saturado de 3- a 7-miembros que comprende el átomo de nitrógeno, al cual se enlazan R81 y R82, y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. Het3 puede incluir, sin restringirse a los mismos, aziridínilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo u homopiperazinilo. Puesto que los ejemplos adicionales para Het3 de acuerdo a esta invención pueden mencionarse, sin restringirse a los mismos, derivados R81 1 -sustituidos de los radicales Het3 ejemplificados mencionados anteriormente, notablemente, por ejemplo, los radicales Het3, que son sustituidos por R81 1 en un átomo de nitrógeno del anillo, tal como por ejemplo 4-N-(R81 1 )-piperaziniIo o 4-N-(R81 1 )-homopiperazinilo. Ilustrativamente, como un radical Het3 adecuado ejemplificado puede mencionarse, por ejemplo, sin restringirse al mismo, piperidin-1 -ilo. En general, a menos que se indique lo contrario, los grupos heterocíclicos mencionados en la presente refieren a todas las formas isoméricas posibles de los mismos. Los grupos heterocíclicos mencionados en la presente refieren, a menos que se indique lo contrario, en particular a todos los isómeros posicionales posibles de los mismos. Así, por ejemplo, el término piridilo o piridinilo incluye piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridi?-4-ilo. Los constituyentes que se sustituyen opcionalmente como se indica en la presente, se pueden sustituir, a menos que se indique lo contrario, en cualquier posición posible. Los grupos heterocíclicos, solos o como parte de otros grupos, mencionados en la presente pueden ser sustituidos por sus sustituyentes dados, a menos que se indique lo contrario, en cualquier posición posible, tal como por' ejemplo en cualquier átomo de carbono del anillo o de nitrógeno del anillo sustituible. A menos que se indique lo contrario, los anillos que contienen los átomos de nitrógeno del anillo del tipo imino cuaternizable (-N=) pueden ser preferiblemente no cuaternizados en estos átomos de nitrógeno del anillo del tipo imino por los sustituyentes mencionados. A menos que se indique lo contrario, cualquier heteroátomo de un anillo heterocíclico con valencias no satisfechas mencionadas en la presente se asume que tiene el átomo(s) de hidrógeno para satisfacer las valencias. Cuando ocurre cualquier variable más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente.

Puesto que es conocido por el experto en la técnica, los compuestos que comprenden los átomos de nitrógeno pueden formar los N-óxidos. Particularmente, el nitrógeno imina, especialmente nitrógeno imina heterocíclico o heteroaromático, o átomos de nitrógeno (= N-) del tipo piridina, pueden ser N-oxidados para formar los N-óxidos que comprenden el grupo =N+(O")-. Así, los compuestos de acuerdo a la presente invención que comprenden el átomo de nitrógeno imina en la posición 5 de la estructura de fenilfenantridina y, opcionalmente (dependiendo del significado de R7), uno o más otros átomos de nitrógeno adecuados que existen en el estado de N-óxido (=N+(O")-) pueden ser capaces de formar (dependiendo del número de átomos de nitrógeno adecuado para formar los N-óxidos estables) mono-N-óxidos, bis-N-óxidos o multi-N-óxidos, o mezclas de los mismos. El término N-óxido(s) como se utiliza en esta invención por lo tanto comprende todas las formas de N-óxido posibles, tales como mono-N-óxidos, bis-N-óxidos o multi-N-óxidos, o las mezclas los mismos en cualquier relación de mezcla. Las sales posibles para los compuestos de fórmula I -dependiendo de la sustitución- son todas sales de adición de ácido o todas sales con bases. Se puede hacer mención particular de las sales farmacológicamente tolerables de los ácidos inorgánicos y orgánicos y bases usadas habitualmente en la farmacia. Estos son adecuados, por una parte, en las sales de adición de ácido insolubles en agua y, particularmente, solubles en agua con ácidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2-(4-hidroxibenzoilo)benzoico, ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluensulfónico, ácido metansulfónico o ácido 3-hidroxi- 2-naftoico, siendo posible utilizar los ácidos en la preparación de la sal -dependiendo de si un ácido mono- o polibásico es involucrado y dependiendo en cual sal se desea- en una relación cuantitativa equimolar o una diferencia de la misma. Por otra parte, las sales con bases también son adecuadas.

Ejemplos de sales con bases que pueden mencionarse son sales alcalinas-metálicas (litio, sodio, potasio) o calcio, aluminio, magnesio, titanio, amonio, meglumina o guanidino, en donde aquí también se utilizan las bases en la preparación de sal en una relación cuantitativa equimolar o una diferencia de la misma. Las sales farmacológicamente intolerables que se pueden inicialmente obtener, por ejemplo, como productos de proceso en la preparación de los compuestos de acuerdo a la invención en una escala industrial, son convertidas en sales farmacológicamente tolerables por procesos conocidos por el experto en la técnica. Se conoce por el experto en la técnica que los compuestos de acuerdo a la invención y sus sales, cuando se aislan, por ejemplo, en forma cristalina, pueden contener varias cantidades de solventes. La invención por lo tanto también comprende todos los solvatos y en particular todos los hidratos de los compuestos de la fórmula I , y también todos los solvatos y en particular todos los hidratos de las sales de los compuestos de fórmula I . Los sustituyentes R6 y R7C(O)N(R61 )- de los compuestos de fórmula I pueden unirse en la posición orto, meta o para con respecto a la posición de enlace en la cual el anillo 6-fenilo se enlaza al sistema del anillo de nantridina, por lo cual la preferencia es dada a la unión de R7C(O)N(R61 )- en la posición meta o para. En una modalidad particular R6 es hidrógeno, y el radical R7C(O)N(R61 )- es unido en la posición meta o para con respecto a la posición de enlace en la cual el anillo 6-fenilo se enlaza al sistema del anillo de fenantridina. Los compuestos de fórmula I más apreciables a mencionarse son aquéllos en los cuales R1 es alcoxi C1 -2, cicloalcoxi C3-5, cicloalquilmetoxi C3-5, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -2 completa o predominantemente sustituido con flúor, R2 es alcoxi C1 -2, cicloalcoxi C3-5, cicloalquilmetoxi C3-5, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -2 completa o predominantemente sustituido con flúor, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno; o, en una primera modalidad (modalidad a) de acuerdo a la presente invención, R4 es -O-R41 , en donde R41 es hidrógeno o alquilcarbonilo C1 -4, y R5 es hidrógeno, o, en una segunda modalidad (modalidad b) de acuerdo a \a preseníe invención, R4 es hidrógeno, y R5 es -O-R51 , en donde R51 es hidrógeno o alquilcarbonilo C 1 -4, R6 es hidrógeno, R61 es hidrógeno, R7 es Hef 1 , Har1 , cicloalquilo C3-7, o alquilo C 1 -4 sustituido por R8, en donde Het1 es opcionalmente sustituido por R71 y es un radical del anillo heterocíclico completameníe saturado de 5- a 7-miembros monocílico, que se enlaza vía un átomo de carbón del anillo a la porción carbonilo del grupo -C(O)N(R61 ), y que comprende un átomo de nitrógeno y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste de niírógeno, oxígeno y azufre, y, opcionalmente, a cuyo anillo se enlazan uno a dos grupos oxo, en donde R71 es alquilo C1 -4, o alquilo C1 -4 completa o parcialmente sustituido con flúor, Har1 es opcionalmente sustiíuido por R72 y/o R73, y es un radical heíeroarilo insaturado monocíclico de 6-miembros que comprende uno o dos átomos de nitrógeno, o un radical heteroarilo insaturado monocíclico de 5-miembros que comprende 1 a 4 heíeroáíomos seleccionados del grupo que consisíe de oxígeno, niírógeno y azufre, en donde • R72 es halógeno, alquilo C1 -4, alcoxi C 1 -4, alcoxi C 1 -4-alcoxi C2-4, alquilíio C 1 -4, ci ano, alcoxicarboni lo C 1 -4 , carboxilo, h idroxílo, -A- N(R721 )R722, o alquilo C1 -4 completa o parcialmente susíiíuido con flúor, A es un enlace o alquileno C1 -4, R721 es hidrógeno o alquilo C 1 -4, R722 es hidrógeno o alquilo C1 -4, o R721 y R722 junios y con la inclusión del áíomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heierocíclico Het2, en donde Het2. es opcionalmeníe sustituido por R723, y es un radical del anillo heterocíclico monocíclico saíurado o insafurado de 3- a 7-miembros comprende el áíomo de niírógeno, al cual se enlazan R721 y R722, y opcionalmenfe uno a íres heíeroátomos adicionales independienfemeníe seleccionados del grupo que consisíe de oxígeno, niírógeno y azufre, en donde R723 es alquilo C1 -4. R73 es halógeno; alcoxi C1 -4, alcoxi C1 -4C-alcoxi C2-4, alquilíio C1 -4, hidroxilo, amino o mono- o di-alquilamino C 1 -4, R8 es alcoxi C1 -4, carbamoilo, mono-o di-alquilaminocarbonilo C1 -4 o -N(R81 )R82, en donde R81 es hidrógeno, alquilo C1 -4, carbamoilo, amidino o alquilcarbonilo C 1 -4, R82 es hidrógeno o alquilo C1 -4, o R81 y R82 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het3, en donde Het3 es opcionalmeníe sustituido por R81 1 , y es un radical del anillo heterocíclico monocíclico saturado de 3- a 7-miembros que comprende el átomo de nitrógeno, al cual se enlazan R81 y R82, y opcionalmente un heteroáíomo adicional seleccionado del grupo que consisíe de oxígeno, niírógeno y azufre, en donde R81 1 es alquilo C 1 -4, y las sales, N-óxidos y sales de los N-óxidos de esíos compuesíos. Los compuesíos de fórmula I en parficular apreciables a mencionarse son aquéllos en los cuales R 1 es alcoxi C1 -2, cicloalcoxi C3-5, cicloalquilmeíoxi C3-5, 2,2-difluoroeíoxi, o alcoxi C1 -2 compieía o predominaníe susíiíuido con flúor, R2 es alcoxi C 1 -2, cicloalcoxi C3-5, cicloalquilmeioxi C3-5, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -2 completa o predominante sustituido con flúor, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno, R4 es -O-R41 , en donde R41 es alquilcarbonilo C 1 -4 o, en particular, en una modalidad individual de acuerdo a esta invención, hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, R61 es hidrógeno, R7 es Het1 , Har1 , cicloalquilo C3-7, o alquilo C 1 -4 sustiíuido por R8, en donde Het1 opcionalmenfe es susíiíuido por R71 y es radical del anillo heterocíclico completameníe saíurado de 7-miembros • monocíclico, el cual se une vía un átomo de carbono del anillo a la porción del grupo -C(O)N(R61 ), y que comprende un átomo de nitrógeno, y, opcionalmente, a cuyo anillo se une un grupo oxo, en donde R71 es alquilo C1 -4, o alquilo C1 -2 completa o parcialmente sustituido con flúor, Har1 es opcionalmente sustiíuido por R72 y/o R73, y es un radical heíeroarilo insaíurado monocíclico de 6-miembros que comprende un o dos áíomos de nifrógeno, en donde R72 es halógeno, alcoxi C1 -4, alcoxi-etoxi C1 -4, alquiltio C1 -2, hidroxilo, amino o mono- o di-alquilamino C1 -2, R73 - es halógeno, alcoxi C1 -4, alcoxi-etoxi C1 -2, alquiltio C1 -2, hidroxilo, amino o mono- o di-alquilamino C1 -2, R8 es alcoxi C1 -4, carbamoilo, mono-o di-alquilaminocarbonilo C1 -4 o -N(R81 )R82, en donde R81 es hidrógeno, carbamoilo o alquilcarbonilo C1 -4, R82 es hidrógeno o alquilo C1 -4, o R81 y R82 juntos y con la inclusión del áíomo de niírógeno, al cual se unen, forman un anillo helerocíclico Heí3 en donde Het3 es opcionalmeníe sustituido por R81 1 , y es un radical del anillo heterocíclico monocíclico saturado de 3- a 7-miembros que comprende el átomo de nitrógeno, al cual se enlazan R81 y R82, y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consisíe de oxígeno, niírógeno y azufre, en donde R81 1 es alquilo C1 -2, y las sales, N-óxidos y sales de los N-óxidos de esíos compuesíos.

Los compuesíos de fórmula I en paríicular más apreciables a mencionarse son aquéllos en donde R1 es alcoxi C1-2, 2,2-difluoroefoxi, o alcoxi C1-2 completa o predominante sustiíuido con flúor, R2 es alcoxi C1-2, 2,2-difíuoroeíoxi, o alcoxi C1-2 compleía o predominaníe susíifuido con flúor, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno, R4 es -O-R41, en donde R41 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, R61 es hidrógeno, R7 es Heí1, Har1, cicloalquilo C3-5, o alquilo C1-4 susíiíuidos por R8, en donde Heí1 es 1-N-(R71)-piperdin-4-ilo o pirrolidin-2-on-5-ilo, en donde R71 es alquilo C1-4, Har1 es opcionalmeníe susfiíuido por R72 y/o R73, y es piridinilo, en donde R72 es alcoxi C1-4, R73 es alcoxi C1-4, R8 es alcoxi C1-4, carbamoilo, mono- o di-alquilaminocarbonilo C1-4 o -N(R81)R82, en donde R81 alcoxi C1-4, carbamoilo o alquilcarbonilo C1-4, R82 es hidrógeno o alquilo C1-4, o R81 y R82 juntos y con la inclusión del átomo de niírógeno, al cual se unen, forman un anillo helerocíclico Hel3, en donde Heí3 es piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 4-N-(R811)-piperazin-1-ílo, 4-N-(R811)-homopiperazin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, morfolin-4-iio o t?omorfoIin-4-?lo, en donde R811 es alquilo C1-2, y las sales, N-óxidos y sales de los N-óxidos de estos compuestos. Los compuestos de fórmula I en paríicular más apreciables a mencionarse son aquéllos en donde R1 es alcoxi C1-2, 2,2-difluoroeíoxi, o alcoxi C1-2 compleía o predominante sustiíuido con flúor, R2 es alcoxi C1-2, 2,2-difluoroeíoxi, o alcoxi C1-2 completa o predominante sustiluido con flúor, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno, R4 es -O-R41, en donde R41 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, R61 es hidrógeno, R7 es Heí1, Har1, cicloalquilo C3-5, o alquilo C1-4 sustituido por R8, en donde Het1 es 1-N-(R71)-piperdin-4-ilo o pirrolidin-2-on-5-ilo, en donde R71 es alquilo C1-4, Har1 es 2,6-dimetoxipiridin-3-ilo, R8 es alcoxi C1 -4, carbamoilo, mono- o di-alquilaminocarbonilo C1 -4 o -N(R81 )R82, en donde R81 es alquilo C1 -4, carbamoilo o alquilcarbonilo C1 -4, R82 es hidrógeno o alquilo C1 -4, o R81 y R82 juntos y con la inclusión del átomo de niírógeno, al cual se unen, forman un anillo helerocíclico Het3, en donde Het3 es piperidin-1 -ilo, y las sales, N-óxidos y sales de los N-óxidos de estos compuestos. Los compuestos de fórmula I en particular aún más apreciables a mencionarse son aq uéllos en donde R1 es metoxi o etoxi, R2 son metoxi, etoxi, difluorometoxi o 2,2-difluoroeíoxi, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno, R4 es -O-R41 , en donde R41 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, R61 es hidrógeno, R7 es Het1 , Har1 , cíclopropilo, o alquilo C1 -4 sustituido por R8, en donde Het1 es 1 -N-(R71 )-piperdin-4-ilo o pirrolidin-2-on-5-ilo, en donde R71 es metilo, Har1 es 2, 6-dimetoxipiridin-3-ilo, R8 es meíoxi, carbamoilo, dimeíilaminocarbonilo o -N(R81 )R82, en donde R81 es metilo, carbamoilo o acetilo, R82 es hidrógeno o metilo, o R81 y R82 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het3, en donde Het3 es piperidin-1 -ilo, y las sales, N-óxidos y sales de los N-óxidos de estos compuestos. Un especial interés en los compuestos de acuerdo a esía ¡nvención se relaciona a los compuestos que se incluyen por una o, cuando es posible, por más de las siguientes modalidades: Una modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye los compuestos de fórmula I en donde R1 y R2 son independieníemente alcoxi C1 -2; 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -2 compleía o párcialmeníe susíiíuido con flúor, Oíra modalidad especial de los com puesíos de la preseníe invención incluye esíos compuesíos de fórmula I en donde R1 y R2 son independieníemeníe alcoxi C1 -2, 2,2-difluoroeíoxi, o alcoxi C1-2 completa o parcialmente sustituido con flúor, y R3 y R31 son ambos hidrógeno. Otra modalidad especial de los compuestos de la preseníe invención incluye esíos compuesfos de fórmula I en donde R1 y R2 son independieníemeníe alcoxi C1 -2, 2,2-difluoroeíoxi, o alcoxi C1 -2 compleía o parcialmenle sustifuido con flúor, y R3, R31 y R6 son todos hidrógeno. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye esíos compuesíos de fórmula I en donde R1 o R2 es 2,2-difluoroeíoxi, y R3, R31 y R6 son iodos hidrógeno. Ofra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye estos compuesíos de fórmula I en donde uno de R1 y R2 son metoxi, y el otro es metoxi, etoxi, difluorometoxi o 2,2-difluoroeíoxi, y R3 y R31 son ambos hidrógeno. Oíra modalidad especial de los compuesíos de la preseníe invención incluye esfos compuestos de fórmula I en donde R1 es etoxi o, particularmente, metoxi, y R2 es metoxi, o, particularmeníe, eíoxi, difluoromeíoxi o 2,2-difluoroetoxi, y R3 y R31 son ambo hidrógeno. Oíra modalidad especial de los compuesíos de la preseníe invención incluye eslos compueslos de fórmula I en donde R1 es metoxi, y R2 es metoxi, etoxi, difluorometoxi o 2,2-difluoroetoxi, y R3 y R31 son ambos hidrógeno. Oíra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye estos compuestos de fórmula I en donde R1 es metoxi, y R2 es etoxi, difluorometoxi o 2,2-difluoroetoxi, y R3 y R31 son ambos hidrógeno. Oíra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye estos compuesíos de fórmula I en donde uno de R1 y R2 es 2,2-difluoroeíoxi, y de R3 y R31 son ambos hidrógeno. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye estos compuestos de fórmula I en donde R1 es etoxi o, particularmente, metoxi, y R2 es 2,2-difluoroetoxi, y R3 y R31 son ambos hidrógeno.

Oíra modalidad especial de los compuesíos de la preseníe invención incluye esíos compuesíos de fórmula I en donde R1 es mefoxi, y R2 es 2,2-difluoroetoxi, y R3 y R31 son ambos hidrógeno. Oíra modalidad especial de los compuesíos de la presenfe invención incluye esíos compuesíos de fórmula I en donde R1 es metoxi, y R2 es etoxi, y R3 y R31 son ambos hidrógeno. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye estos compuestos de fórmula I en donde R1 es metoxi, y R2 es difluorometoxi, y R3 y R31 son ambos hidrógeno. Oíra modalidad especial de los compuesfos de la presente invención incluye estos compuestos de fórmula I en donde R6 es hidrógeno. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye estos compuesíos de fórmula I en donde R61 es hidrógeno. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye estos compuestos de fórmula I , en donde R5 o, particularmente, R4 es el radical (alquilcarbonilo C1 -4)-O- tal como por ejemplo acetoxi, o hidroxilo, y iodos los oíros susíiíuyenfes son como se define en cualquier compuesfo que se ha mencionado aníes. Oíra modalidad especial de los compuesfos de la presenfe invención incluye esíos compuesíos de fórmula I en donde R5 o, paríicularmeníe, R4 es hidroxilo. Una modalidad preferida de acuerdo a la preseníe invención es la modalidad a.

Otra modalidad preferida de los compuestos de la preseníe invención incluye compuesíos de acuerdo a la modalidad a, en donde R5 y R41 son hidrógeno, y en donde R1 y R2 son independieníemente alcoxi C 1 -2, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -2 compleía o predominaníe sustituido con flúor, y R3, R31 y R6 son todos hidrógeno. Aún otra modalidad preferida de los compuesíos de la preseníe ¡nvención incluyen compuesíos de acuerdo a la modalidad a, en donde R5 es hidrógeno, y en donde R1 es meíoxi, y R2 es eíoxi, difluoromeíoxi o 2,2-difluoroetoxi, y R3, R31 y R6 son todos hidrógeno. Aún todavía otra modalidad preferida de los compuestos de la presente invención incluyen compuestos de acuerdo a la modalidad a, en donde R5 y R41 son hidrógeno, y en donde R1 es meíoxi, y R2 es eíoxi, difluoromefoxi o '2,2-difluoroefoxi, y R3, R31 y R6 son iodos hidrógeno. Los compuesíos adecuados de acuerdo a la preseníe invención, más apreciables a mencionarse incluyen esfos compuesíos de fórmula I , en donde R5 o, paríicularmenle, R4 es hidroxilo. Los compuesíos ejemplificados de acuerdo a la preseníe ¡nvención pueden incluir esfos seleccionados de N-[3-((2RS,4aRS, 1 0bRS)-9-etoxi-2-hidroxi-8-metoxi- 1 ,2,3,4,4a, 1 0b-hexahidro-fenantridin-6-il)-fenil]-2-meíoxi-acetamida N-[4-((2RS,4aRS, 10bRS)-9-etoxi-2-hidroxi-8-meíoxi-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenaníridin-6-il)-fenil]-3-meíoxi-propionamida [3-((2RS,4aRS, 1 0bRS)-9-eíoxi-2-hidroxi-8-meíox¡-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexah¡dro-fenantridin-6-il)-fenil]-amida del ácido ciclopropancarboxílico 9 N-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-9-eíoxi-2-hidroxi-8-meíoxi- 1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenanfridin-6-il)-fenil]-3-piperidin-1-il- propionamida N-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-9-eioxi-2-h¡droxi-8-mefoxi- I^.S^^a.lOb-hexahidro-fenaníridin-?-i -fenilj-N'.N'-dimeíil-succinamida [4-((2RS,4aRS,10bRS)-9-eíoxi-2-hidrox¡-8-meíoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenaníridin-6-il)-fenil]-amida del ácido 1-mefil-piperidin-4-carboxílico [4-((2RS,4aRS,10bRS)-9-efoxi-2-hidroxi-8-meíoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenaníridin-6-il)-fen¡l]-amida del ácido ciclopropancarboxílico N-[3-((2RS,4aRS,10bRS)-9-etoxi-2-hidroxi-8-meíox¡-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenaníridin-6-il)-fenil]-3-metoxi-propionamida N-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-9-eioxi-2-hidroxi-8-meioxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenanfridin-6-il)-fenil]-2-mefoxi-aceíamida N-[3-((2RS,4aRS,10bRS)-9-etoxi-2-hidroxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-fenil]-3-piperidin-1-il-propionamida [3-((2RS,4aRS,10bRS)-9-etoxi-2-hidroxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-fenil]-amida del ácido 1-metil-piperidin-4-carboxílico N'-[3-((2RS,4aRS,10bRS)-9-eíoxi-2-hidroxi-8-meioxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenanlridin-6-il)-fenil]-N\N'-dimeiil-succinamida Dimetilamino-N-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-9-etoxi-2-hidroxi-8-meíox¡- 1 ,2,3,4,4a, 1 0b-hexahidro-fenantrid¡n-6-il)-fen¡l]-butiramida Dimetilamino-N-[3-((2RS,4aRS, 10bRS)-9-eíoxi-2-hidroxi-8-mefoxi- 1 ,2,3,4,4a, 1 0b-hexahidro-fenanfrid¡n-6-¡l)-fen¡l]-buíiramida 2-aceiilamino-N-[3-((2RS,4aRS, 10bRS)-9-eiox¡-2-h¡droxi-8-mefoxi- 1 ,2, 3,4,4a, 1 0b-hexahidro-fenaníridin-6-il)-fenil]-acefamida [3-((2RS,4aRS, 10bRS)-9-efoxi-2-hidrox¡-8-meíox¡-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-6-iI)-fenil]-amida del ácido 5-oxo-pirrolidin-2-carboxílico N-[3-((2RS,4aRS, 10bRS)-9-eíoxi-2-hidroxi-8-meíoxi-1 ,2, 3,4,4a, 1 0b-hexahidro-fenaníridin-6-il)-fenil]-2,6-dimetoxi-nicoíinamida (2RS,4aRS, 1 0bRS)-6-[3-(3-carbamoil-propanoilam¡no)-fen¡l]-9-efoxi-8-meíoxi-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenanírid¡n-2-ol N-[3-((2RS,4aRS, 10bRS)-9-eíoxi-2-hidroxi-8-meíoxi-1 ,2,3,4,4a, 1 0b-hexahidro-fenaníridin-6-il)-fenil]-3-ureido-propionamida y [3-((3SR,4aRS, 10bRS)-9-eíoxi-3-hidroxi-8-meioxi-1 ,2, 3,4,4a, 10b-hexahidro-fenaníridin-6-il)-fenil]-amida del ácido ciclopropancarboxílico, los enaníiómeros, así como las sales, N-óxidos y sales de los N-óxidos de esfos compuestos y enantiómeros. Preferiblemeníe, los compuesíos de acuerdo a la preseníe invención que se enlistan en la tabla A en el anexo "Biological I nvestigaíions" y, paríicularmeníe, los enaníiómeros de los mismos, parficularmeníe aquéllos que íienen la fórmula |a*****, así como las sales de estos compuestos y enaníiómeros, deben mencionarse como un aspecto interesanfe particular de la presente invención.

Los compuestos de fórmula I son compuestos quírales que tienen centros quirales por lo menos en las posiciones 4a y 1 0b y dependiendo de los significados de los centros quirales adicionales R3, R31 , R4 y R5 en las posiciones 1 , 2, 3 y 4.

Numeración La invención incluye todos los éslereoisómeros concebibles en forma pura así como en cualquier relación de mezclado. Preferiblemente se dan compuestos de fórmula I en los cuales los átomos del hidrógeno en las posiciones 4a y 10b esíán en la posición cis con relación entre sí. Los enantiómeros cis puros y sus mezclas en cualquier relación de mezclado y que incluyen los racemafos, son más preferidos en esíe coníexfo. Particularmente preferido en este confexío son esíos compuesíos de fórmula I , que tienen con respecto a las posiciones 4a y 10b, la configuración mostrada en la fórmula (I*): Si, por ejemplo, en compuestos de fórmula I* R3, R31 y R5 tienen el significado de hidrógeno y R4 tiene el significado -OR41 , entonces la configuración -de acuerdo a las reglas de Cahn, Ingold y Prelog- es R en la posición 4a y R en la posición 10b. Otros compuestos preferidos de fórmula I de acuerdo a la modalidad a son los que tienen, con respecto a las posiciones 2, 4a y 1 0b, la misma configuración como se muestra en las fórmulas la** y la ****** , y, | la_****.

Si, por ejemplo en los compuestos de fórmula la** R3, R31 y R5 tienen el significado de hidrógeno, eníonces la configuración -de acuerdo a las reglas de Cahn, Ingold y Prelog- es S en la posición 2, R en la posición 4a y R en la posición 10b. Si , por ejemplo en los compuesíos de fórmula la*** R3, R31 y R5 tienen el significado de hidrógeno, entonces la configuración -de acuerdo a las reglas de Cahn, Ingold y Prelog- es R en la posición 2, S en la posición 4a y S en la posición 10b. Si, por ejemplo en los compuestos de fórmula la**** R3, R31 y R5 tienen el significado de hidrógeno, entonces la configuración -de acuerdo a las reglas de Cahn, Ingold y Prelog- es S en la posición 2, S en la posición 4a y S en la posición 1 0b. En los compuesíos paríiculares más preferidos de fórmula I de acuerdo a la modalidad son - los que íienen, con respecío a las posiciones 2, 4a y 10b, la misma configuración como se muesfra en la fórmula |a*****: Si, por ejemplo en los compuesíos de fórmula la***** R3, R31 y R5 íienen el significado de hidrógeno, entonces la configuración -de acuerdo a las reglas de Cahn, Ingold y Prelog- es R en la posición 2, R en la posición 4a y R en la posición 10b. Los compuestos preferidos de fórmula I de acuerdo a la modalidad b son los que tienen , con respecto a las posiciones 3, 4a y 10b, la misma configuración como se muesíra en' las figuras I b** e i b*** e Ib****: Si, por ejemplo en los compuestos de fórmula Ib** R3, R31 y R5 tienen el significado de hidrógeno, entonces la configuración -de acuerdo a las reglas de Cahn, Ingold y Prelog- es R en la posición 3, R en la posición 4a y R en la posición 1 0b. Si, por ejemplo en los compuesíos de fórmula Ib*** R3, R31 y R5 íienen el significado de hidrógeno, entonces la configuración -de acuerdo a las reglas de Cahn, Ingold y Prelog- es S en la posición 3, S en la posición 4a y S en la posición 1 0b. Si, por ejemplo en los compuestos de fórmula ib**** R3, R31 y R5 tienen el significado de hidrógeno, entonces la configuración -de acuerdo a las reglas de Cahn, Ingold y Prelog- es R en la posición 3, S en la posición 4a y S en la posición 10b. Los compuestos más preferidos de fórmula I de acuerdo a la modalidad b son los que tienen, con respecío a las posiciones 3, 4a y 1 0b, la misma configuración como se muestra en la fórmula ib*****: Si, por ejemplo en los compuestos de fórmula ib***** R3, R31 y R5 tienen el significado de hidrógeno, entonces la configuración - de acuerdo a las reglas de Cahn, Ingold y Prelog - es S en la posición 3, R en la posición de 4a y R en la posición 1 0b. Deníro del significado de las modalidades a y b de acuerdo a esta invención, los compuestos de fórmula |a***** son en particular enfatizados. Los enantiómeros se pueden separar de una manera conocida per se (por ejemplo por preparación y separación de compuestos diastereoisoméricos apropiados). Así, por ejemplo una separación del enantiómero se puede realizar en la etapa de los compueslos de inicio que íienen un grupo amino libre íal como los compuesíos de inicio de la fórmula Via, en donde R1 , R2, R3, R31 , R41 y R5 íienen los significados mencionados anles, o IXb como se define más adelaníe.

La separación de los enanliómeros se puede realizar, por ejemplo, por medio de la formación de sal de los compuestos racémicos de las fórmulas Via o IXb con ácidos ópticameníe activos, preferiblemente ácidos carboxílicos, la resolución subsiguiente de las sales y liberación del compuesto deseado de la sal. Los ejemplos de los ácidos carboxílicos ópticamente activos que se pueden mencionar en esta relación son las formas enantioméricas de ácido mandélico, ácido taríárico, ácido 0,0-dibenzoilfartárico, ácido camfórico, ácido quínico, ácido glutámico, ácido pirogluíámico, ácido málico, ácido camforsulfónico, ácido 3-bromocamforsulfónico, ácido - metoxifenilacético, ácido a-metoxi-a-lr¡fluotometilfenilacét¡co y ácido 2-fenilpropiónico. Alternativamente, los compuestos de inicio enantioméricameníe puros se pueden preparar vía síntesis asimétrica.

Los compuestos de inicio enantioméricameníe puros así como ios compuesíos enantioméricamente puros de fórmula I también pueden obíenerse por separación cromafográfica en columnas de separación quirales; por derivación con reactivos auxiliares quirales, separación subsiguiente de! diastereómero y eliminación del grupo auxiliar quiral; o por cristalización (fraccionaria) de un solvente adecuado. Los compuestos de acuerdo a la invención se pueden preparar, por ejemplo, como se muesfra en los esquemas de reacción más adelaníe y de acuerdo a las siguieníes eíapas de reacción especificadas, o, paríicularmeníe, de una manera descriía a modo de ejemplo en los siguieníes ejemplos, o análoga o similarmente a los mismos de acuerdo a la preparación de los procedimientos o esírafegias de síníesis conocidos por el experfo en la técnica. Los compuestos de fórmula I , en donde R1 , R2, R3, R31 , R4, R5, R6, R61 y R7 tienen los significados mencionados anferiormeníe, se pueden obíener conforme al esquema de reacción 1 y como se describe más adelaníe iniciando con los compuesíos de fórmula l l l , en donde R1 , R2, R3, R31 , R4, R5 y R6 tienen los significados mencionados antes, por lo cual R4 y R5 son distiníos de hidroxilo, por reducción del grupo nitro de compuestos de fórmula lll para dar los compuestos correspondientes de fórmula II . La reducción se puede realizar de una manera conocida por el experlo en la íécnica o como se describe por ejemplo en los siguienfes ejemplos usando, por ejemplo, un agente de reducción adecuado tal como por ejemplo dicloruro de estaño, o vía una reacción de hidrogenación en presencia de un catalizador metálico adecuado. En la siguiente eíapa los compuesíos de fórmula II se hacen reaccionar con derivados de ácido carboxílico de fórmula R7-C (O)-X, en donde X es un grupo saliente adecuado, por ejemplo un átomo de cloro. Alternaíivamente, los compuestos de fórmula I también se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula I I , en donde R1 , R2, R3, R31 , R4, R5 y R6 tienen los significados mencionados antes, por lo cual R4 y R5 son distintos de hidroxilo, y los compuestos de fórmula R7-C(O)-X, en donde X es hidroxilo, por la reacción con los reacíivos de unión al enlace amida (=ageníes de acoplamienío) opcionalmente en presencia de un auxiliar conocido por el experto en la técnica. Los reactivos que unen el enlace de amida ejemplificados conocidos por el experto en la técnica que pueden mencionarse son , por ejemplo, las carbodiimidas (por ejemplo diciclohexilcarbodiimida o, preferiblemente, clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida), derivados ácidos del ácido azodicarboxílico (por ejemplo dietilazodicarboxilato), sales de uronio [por ejemplo íetrafluoroborato de O-(benzotriazol-l -il)-N, N, N', N'-íeíramefiluronium o O-(benzotriazol-1 -il)-N, N, N', N'-íeírameíil-uronio-hexafluorofosfato] y N, N'-carbonildiim¡dazol. En el alcance de esfa invención preferida, los reacíivos que unen el enlace de amida son sales de uronio y, paríicularmeníe, carbodiimidas, preferiblemeníe, clorhidrafo de 1 -eíil-3-(3-dimefilaminopropil)carbodiimida.

Opcionalmente, los compuestos amida de fórmula I obtenidos, en donde R61 es hidrógeno, pueden ser N-alquilados uíilizando una base adecuada para desprofonar la amida (por ejemplo hidruro de sodio) y un ageníe alquilaníe adecuado R61 -Y, en donde Y es un grupo salieníe adecuado y R61 es disíinío de hidrógeno, dando compuesíos de fórmula I , en donde R61 es distinto de hidrógeno ' y tiene el significado dado aníes. Esquema de Reacción 1 : Opcionalmeníe, los compuesíos de fórmula I íambién se convierten en otros compuestos de fórmula I por méíodos conocidos por un experto en la técnica. Más específicamente, por ejemplo, a partir de los compuesíos de fórmula I en donde a) R41 o R51 es hidrógeno, los compuesíos de ésíer correspondieníes se pueden obíener por reacciones de ésíerificación; b) R41 o R51 es hidrógeno, los compuesíos de ésíer correspondieníes se pueden obíener por reacciones de ésíerificación; c) R41 o R51 es un grupo acilo, íal como por ejemplo aceíilo, los compuesfos hidroxilo correspondieníes se puede obíener por reacciones del desésíerificación (por ejemplo saponificación); d) R61 es hidrógeno, los compuestos de N-éter correspondieníes se pueden obíener por la. reacción de eterificación; Los méíodos mencionados abajo a), b), c) y d) oporíunamente se realizan análogamente a los métodos conocidos por el experío en la íécnica o como se describen a modo de ejemplo en los siguientes ejemplos. Opcionalmente, los compuesíos de fórmula I pueden convertirse en sus sales, o, opcionalmente, sales de los compuestos de fórmula I que pueden converíirse en los compuesfos libres. Además, los compuesíos de fórmula I pueden converíirse, opcionalmenfe, en sus N-óxidos, por ejemplo con la ayuda del peróxido de hidrógeno en meíanol o con la ayuda del ácido m-cloroperoxibenzoico en dicloromeíano. El experío en la íécnica se familiariza en base de su conocimienío experío con las condiciones de reacción que son específicamente necesarias para realizar la N-oxidación.

Los compuesíos de fórmula lll de acuerdo con la modalidad a o b (es decir compuestos de fórmula Illa o lllb, respectivamente) se pueden obtener de acuerdo a lo descrito como sigue. Los compuestos de fórmula Illa de acuerdo con la modalidad a, en donde R1 , R2, R3, R31 , R41 , R5 y R6 tienen los significados mencionados anteriormeníe en la modalidad a, por lo cual R41 es distinío de hidrógeno, se pueden preparar como se describe y muestra en el esquema de reacción 2 más adelante. En la primera etapa de reacción de la ruta de síníesis mostrada en el esquema de reacción 2, los compuestos de fórmula Vlla, en donde R1 , R2, R3, R31 , R41 y R5 tienen los significados mencionados anteriormente en la modalidad a, por lo cual R41 es distinlo de hidrógeno, se preparan a paríir de los compuesíos correspondientes de fórmula Vi l la por introducción del grupo R41 , que es distinío de hidrógeno. La reacción de introducción se realiza de una manera habitual per se para una reacción de eterificación o ésterificación, o como se describe a modo de ejemplo en los siguientes ejemplos. Esquema de Reacción 2: En la siguieníe eíapa de reacción de la ruía de síníesis mostrada en el esquema de reacción 2, el grupo nitro de compuesíos de fórmula Vlla, en donde R1 , R2, R3, R31 , R41 y R5 íienen los significados mencionados aníes en la modalidad a, por lo cual R41 es disíinfo de hidrógeno, se reduce al grupo amino de los compuesíos correspondieníes de fórmula Via. La reducción se realiza de una manera conocida por el experfo en la íécnica, por ejemplo como se describe en J. Org. Chem. 1962.27, 4426 o como se describe en los siguieníes ejemplos. Más detalladamente, la reducción se puede realizar, por ejemplo, por hidrogenación catalííica, por ejemplo en presencia de níquel Raney o un catalizador de metal noble tal como paladio o carbón activo, en un solvente adecuado íal como meíanol o eíanol en temperatura ambiente y bajo presión normal o elevada. Opcionalmente, se puede agregar al solvente una cantidad catalííica de un ácido, íal como, por ejemplo, ácido hidroclórico. Preferiblemente, sin embargo, se realiza la reducción usando una mezcla que produce hidrógeno, por ejemplo, meíales íales como zinc, acoplamienío zinc- cobre o hierro con ácidos orgánicos íal como ácido acético o ácidos minerales íal como ácido clorhídrico. Más preferiblemente, se realiza la reducción usando un acoplamiento zinc-cobre en presencia de un ácido orgánico o inorgánico. Tal acoplamienlo zinc-cobre es accesible de una manera conocida por el experío en la íécnica. Los compuestos de fórmula Vlla, en donde R1 , R2, R3, R31 , R41 y R5 íienen los significados indicados aníeriormeníe en la modalidad a, por lo cual R41 es disíinío de hidrógeno y que es sensible contra la hidrogenación catalííica, pueden prepararse de los compuesíos correspondientes de fórmula Vlla por reducción selectiva del grupo nitro de una manera conocida por el experto en la técnica, por ejemplo por reacción de transferencia de hidrógeno en presencia de un caíalizador mefálico, por ejemplo, níquel Raney, en un alcohol inferior como solvente utilizando, por ejemplo formiato de amonio o, preferiblemente, hidrato de hidrazida como donante de hidrógeno. Los compuestos de fórmula IVa, en donde R1 , R2, R3, R31 , R41 , R5 y R6 tienen los significados indicado anteriormeníe en la modalidad por lo cual R41 es distinío a hidrógeno, son accesibles de los compuesíos correspondieníes de fórmula Vía por la reacción con los compuestos correspondientes de fórmula V, en la cual X representa un grupo saliente adecuado, preferiblemente un átomo de cloro. Alternafivamente, los compuesíos de fórmula IVa fambién se ' pueden preparar de los compuesfos correspondieníes de fórmula Via y los compuesíos correspondieníes de fórmula V, en la cual X es hidroxilo, por reacción con los reactivos que unen el enlace de amida conocidos por el experto en la técnica. Los reacíivos que unen el enlace de amida ejemplificados conocidos por el experío en la íécnica que pueden mencionarse son, por ejemplo, las carbodiimidas (por ejemplo diciciohexilcarbodiimida o, preferiblemente, clorhidrato de 1 -eíil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida), derivados del ácido azodicarboxílico (por ejemplo azodicarboxilaío de dieíilo) sales de uronio [por ejemplo íeírafluoroboraío de O-(benzoíriazol-1 -il)-N, N, N', N'-íetrameíiluronio o O-(benzoíriazol-1 -il) N; N, N', N'-íeframeíil-uronio-hexafluorofosfato] y N , N'-carbonildiimidazol. En el alcance de esía ¡nvención se prefieren los reactivos que unen el enlace de amida son sales de uronio y, particularmeníe, carbodiimidas de uronio, preferiblemeníe, clorhidraío de 1 -eiil-3-(3-dimefilaminopropil)carbodümida. Los compueslos de fórmula V se conocen o se pueden preparar de una manera conocida. Los compuesíos de fórmula I l la, en donde R1 , R2, R3, R31 , R41 , R5 y R6 fienen los significados mencionados en la modalidad, por lo cual R41 es distinío a hidrógeno, se pueden obíener por ciclocondensación de los compuestos correspondientes de fórmula IVa. La reacción de ciclocondensación se realiza de una manera conocida per se por el experío en la técnica o como se describe a modo de ejemplo en los siguientes ejemplos, de acuerdo a Biscler-Napieralski (por ejemplo como se describe en J. Chem. Soc , 1956, 4280-4282) en presencia de un agente de condensación adecuado, tal como, por ejemplo, ácido polifosfórico, peníacloruro de fósforo, penfóxido de fósforo u oxicloruro de fósforo, en un solvente inerte adecuado, por ejemplo en un hidrocarburo clorado tal como cloroformo, o en ün hidrocarburo cíclico tal como tolueno o xileno, u oíro solveníe ineríe íal como acetaío de isopropilo o aceíoniírilo, o sin solveníe adicional usando un exceso del agenfe de condensación, a íemperatura reducida, o a temperaíura ambienle, o a íemperaíura elevada o a íemperafura de ebullición del solvente o agente de condensación utilizado. Si es necesario, la reacción de ciclocondensación se puede realizar en presencia de uno o más ácidos de Lewis convenientes tales como, por ejemplo, halogenuros metálicos convenieníes (por ejemplo cloruros) o sulfonaíos (por ejemplo friflatos), incluyendo sales meíálicas de fierras raras, íales como por ejemplo íricloruro de aluminio anhidro, tribromuro de aluminio, cloruro de zinc, eteraío de írifluoruro de boro, teíracloruro de íiíanio o, en paríicular, íeíracloruro de esíaño, y similares. Más adelante el esquema de reacción 3 muestra la síntesis de los compuesíos de fórmula Vil la, en donde R1 , R2, R3', R31 y R5 íienen los significados indicados aníeriormeníe en la modalidad, de los compuesíos correspondieníes de fórmula IXa vía la reacción de reducción del grupo carbonilo. Los agentes de reducción convenientes para la reacción de reducción mencionada anteriormeníe, pueden incluir, por ejemplo, compuesíos de hidruro meíálico íal como, por ejemplo, hidruro de diisopropilaluminio, borano, borohidruro de sodio, triaceíoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, borohidruro de zinc, tri-sec-butilborohidruro de potasio, tri-sec-butilborohidruro de sodio, tri-sec- butilborohidruro de litio, ß-isopinocamfenil-9-borabiciclo[3.3.1 ]nonano y similares. Los ejemplos preferidos de los agentes de reducción son cianoborohidruro de sodio, ß-isopinocamfeil-9-borabiciclo[3.3. 1 ]nonano y tri-sec-butilborohidruro de poíasio. Los ejemplos preferidos de los ageníes de reducción mencionados aníeriormente son ß-isopinocamfeilo- 9-borabiciclo[3.3.1 ]nonano y tri-sec-butilborohidruro de potasio, donde ambos perm iten preparar compuestos de fórmula Via de ésteroselecíividad. La "ésíeroselecfividad" en esta relación significa que se obtienen preferiblemente los compuestos de fórmula Via, en donde los átomos de hidrógeno en las posiciones 1 y 3 están localizados en el lado opuesto del plano definido por el anillo de ciciohexano. Esquema de Reacción 3: R3-CH=C(OS¡(CH3)3)~C(R5)=CH~R31 (Xa) (Villa) Los compuesíos de fórmula IXa, en donde R1 , R2, R3, R31 y R5 fienen los significados mencionados en la modalidad a, se conocen o se pueden obíener por la reacción de los compuesfos de fórmula Xla, en donde R1 y R2 tienen los significados mencionados, con los compuestos de fórmula Xa, en donde R3, R31 y R5 tienen los significados mencionados antes en la modalidad a. La reacción de cicloadición se realiza de una manera conocida por el experto en la fécnica de acuerdo a Diels-Alder, por ejemplo como se describe en J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 o en J. Org. Chem. 1 952, 1 7, 581 o como se describe en los siguientes ejemplos. Los compuestos de fórmulas Vi l la o Vl la, en donde el anillo fenilo y el grupo nitro son trans entre sí, se pueden convertir de una manera conocida por el experto en la técnica en los compuestos cis correspondíeníes, por ejemplo como se describen en J. Amer.

Chem. Soc. 1 957, 79, 6559 o como se describen en los siguieníes ejemplos. Los compuestos de fórmulas XA y Xla se conocen o se pueden preparar de una manera conocida. Los compuestos de fórmula Xla se pueden preparar, por ejemplo, de una manera conocida por el experto en la técnica en los compuestos correspondientes de fórmula Xl la como se describe, por ejemplo, en J. Chem. Soc. 1951 , 2524 o en J. Org. Chem . 1 944, 9, 1 70 o como se describe en los siguientes ejemplos. Los compuestos de fórmula Xl la, en donde R1 y R2 tienen los significados indicados anteriormeníe en la modalidad a, se conocen o se pueden preparar de una manera conocida por el experío en la íécnica, como se describe, por ejemplo, en Ber. Dísch. Chem. Ges. 1925, 58, 203. Los compuesíos de fórmula lllb de acuerdo a la modalidad b, en donde R1 , R2, R3, R31 , R4 y R51 tienen los significados indicados anteriormeníe en la modalidad b, por lo cual R51 es disíinto a hidrógeno, se pueden preparar como se describe y muesíra en el esquema de reacción 4 más adelante.

En ia primera etapa de reacción en el esquema de reacción 4, el grupo niíro de los compuestos de fórmula Xb, en donde R1 , R2, R3, R31 y R4 tienen los significados indicados en la modalidad b anterior, se reduce para obtener los compuestos correspondientes de fórmula IXb. La reacción de reducción se realiza de una manera conocida por el experto en la técnica, por ejemplo como se describe en J. Org. Chem. 1 962, 27, 4426 o como se describe en los siguientes ejemplos. Más específicamente, la reducción se puede realizar, por ejemplo, poniendo en contacío los compuestos de fórmula Vlllb con una mezcla que produce hidrógeno tal como, preferiblemente, zinc meíálico en un medio ligerameníe ácido fai como ácido acético en un alcohol inferior tal como metanol o etanol a temperatura ambiente o a temperaíura elevada o, preferiblemente, a temperaíura de ebullición de la mezcla de solveníe. Alíernaíivameníe, la reducción se puede realizar por la reducción selecfiva del grupo nitro de una manera conocida por el experto en la íécnica, por ejemplo por la reacción de transferencia de hidrógeno en presencia de un catalizador metálico, por ejemplo paladio o preferiblemente níquel de Raney, en un solvente adecuado, preferiblemente un alcohol inferior, usando, por ejemplo formiato de amonio o preferiblemente hidrato de hidracina como donante de hidrógeno.

Esquema de Reacción 4: Los compuestos de fórmula IXb obtenidos se pueden hacer reaccionar, por ejemplo, como se describe a modo de ejemplo en los siguientes ejemplos con los compuestos de fórmula V, en donde R6 y R7 íienen los significados dados anteriormeníe y X representa un grupo saliente adecuado, preferiblemente un átomo de cloro, para dar los compuestos correspondientes de fórmula Vlllb. Alternaíivamente, los compuestos de fórmula Vlllb, en donde R1 , R2, R3, R31 , R4 y R6 tienen los significados dados anteriormente en la modalidad b, también se pueden preparar, por ejemplo, de los compuesfos correspondientes de fórmula IXb y compuestos correspondientes de fórmula V, en donde X es hidroxilo, por la reacción con reactivos que unen el enlace de amida conocidos por el experto en la técnica. Los reactivos que unen el enlace de amida ejemplificados conocidos por el experto en la técnica que pueden mencionarse son, por ejemplo, las carbodiimidas (por ejemplo diciclohexilcarbodiimida o, preferiblemente, clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida), derivados del ácido azodicarboxílico (por ejemplo azodicarboxilaío de dietilo), sales de uronio [por ejemplo teírafluoroborato de O-íbenzolriazol-l -i -^ N . N'. N'-teírametiluronio u O- (benzotriazol-1 -i l)-N, N, N', N'-teframetíi-uronio-hexaf luorof osf ato] y N, N'-carbonildiimidazol. En el alcance de estos reactivos que unen el enlace de amida preferidos de la invención son sales de uronio y, particularmente, carbodiimidas, preferiblemente, clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida. En la siguiente etapa los compuestos de fórmula Vlllb son convertidos a los compuesíos correspondieníes de fórmula Vllb por la reacción de epoxidación, que se puede realizar como se describe en los siguientes ejemplos o de una manera conocida por un experto en la técnica utilizada, por ejemplo, métodos de epoxidación convenientes o reacíívos de epoxidación convenientes tales como, por ejemplo, perecidos (por ejemplo ácido m-cloroperbenzoico) o peróxidos orgánicos o inorgánicos (por ejemplo dimetildioxirano, peróxido de hidrógeno o persulfatos). Los compuestos de fórmula Vl lb obtenidos pueden reducirse por métodos conocidos de la técnica a compuestos correspondientes de fórmula Vlb. Más específicamente, la reacción de reducción puede realizarse utilizando, por ejemplo, como se describe a modo de ejemplo en los siguientes ejemplos borohidruro de sodio como reductor. Alternaíivameníe, la reacción de reducción también se puede realizar usando, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio o una mezcla reducíora que comprende metales nobles, tales como dióxido de plaíino o paladio, y un donaníe de hidrógeno adecuado. Con la ayuda de cada uno de estos métodos de reducción, los compuestos de fórmula Vb se pueden convertir en gran parte la regio- y diaésteroselecíividad en compuesíos de fórmula IVb, en donde el radical hidroxilo en la posición 1 y el radical amido en la posición 3 se localizan en el mismo lado del plano definido por el anillo de ciciohexano. Esto es más conocido por un experto en la técnica, que la configuración absoluta de un átomo de carbono quiral, al cual se enlaza un grupo hidroxilo y un átomo de hidrógeno, puede invertirse preferiblemente. Así la configuración del átomo de carbono en la posición 1 de los compuestos de fórmula Vlb puede invertirse opcionalmente. La inversión de la configuración de la posición 1 de los compuestos de fórmula Vlb se puede realizar en una manera familiar para el experío en la íécnica, por ejemplo por la derivación de la posición 1 con un grupo saliente adecuado y un reemplazo subsiguiente del grupo saliente por un nucleófilo adecuado en una reacción de sustiíución nucleofílíca de acuerdo al mecanismo SN2. Alíernativamente, la inversión de la configuración de la posición 1 de los compuestos de fórmula Vlb se puede también obtener, por ejemplo, como se describe a modo de ejemplo en los siguientes ejemplos de acuerdo al procedimiento en dos etapas posteriormeníe especificado mosírado en el esquema de reacción 5 más adelaníe. Más detalladameníe, en la primera eíapa del procedimiento mostrado en el esquema de reacción 5, los compuestos ejemplificados de fórmula Vlb*, en donde R1 , R2 y R6 tienen los significados indicados anteriormeníe en la modalidad b, y R3, R31 y R4 son hidrógeno y la posición 1 íiene la configuración R, son convertidos por la reacción de oxidación en los compuestos correspondieníes de fórmula Xlb. La oxidación se realiza asimismo bajo condiciones acostumbradas per se utilizando, por ejemplo, cloranilo, oxígeno aímosférico, dióxido de manganeso o, preferiblemente, óxidos de cromo como oxidante. Entonces en la segunda etapa, los compuestos de fórmula Xlb obtenidos son convertidos por la reacción de reducción conocida de la técnica del grupo ceto, preferiblemente con compuestos de hidruro metálico o, más específicamente, borohidruros metálicos, tales como, por ejemplo, borohidruro de sodio, en compuesíos correspondientes de fórmula Vlb**, en donde la posición 1 tiene ahora la configuración S y así la configuración del átomo de carbono en la posición 1 ahora es invertida con respecío a los compuestos de fórmula Vlb*. Esquema de Reacción 5: En la siguiente etapa de reacción de la ruta de síníesis mosírada en el esquema de reacción 4 mosírada aníeriormeníe, los compuesíos de fórmula Vl b se convieríen en los compuestos correspondientes de fórmula IVb por introducción del grupo R51 por lo cual R51 es distinío a hidrógeno. La reacción de introducción se realiza de una manera habitual per se (por ejemplo vía la reacción de alquilación o acilación) o como se describe a modo de ejemplo en los siguienfes ejemplos. La reacción de ciclización que conduce a los compuestos de fórmula l l lb, ' en donde R1 , R2, R3, R31 , R4, R51 y R6 tienen los significados dados anteriormeníe en la modalidad b, por lo cual R51 es distinío a hidrógeno, se puede realizar, por ejemplo, como se describe a modo de ejemplo en los siguientes ejemplos o análogos o similarmeníe a los mismos, o como se menciona anteriormente para los compuestos de acuerdo a la modalidad a. Los compuestos de fórmula Xb, en donde R1 , R2, R3, R31 y R4 tienen los significados mencionados anteriormeníe en la modalidad b, se conocen o se pueden obíener, por ejemplo como se muesíra en el esquema de reacción 6, por la reacción de compuestos de fórmula IXa, en donde R1 y R2 tienen los significados mencionados anteriormente, con los compuestos de fórmula Xllb, en donde R3, R31 y R4 tienen los significados indicados anteriormente en la modalidad b. Esquema de Reacción 6: R3-CH=C(R4)-CH=CH-R31 (XHb) La cicloadición es en este caso realizada de una manera conocida por el experto en la técnica de acuerdo a Diels-Alder, por ejemplo como se describe en J. Amer. Chem . Soc. 1 957, 79, 6559 o en J. Org. Chem. 1952, 17, 581 o como se describe en los siguieníes ejemplos. Los compuestos de fórmula Xb, en donde el anillo fenilo y el grupo nitro son írans eníre sí, se pueden converíir íal como se conoce por el experío en la íécnica en los compuesíos cis correspondieníes, por ejemplo como se describe en J. Amer. Chem . Soc. 1 957, 79, 6559 o como se describe en los siguientes ejemplos. Los compuestos de fórmula Xl lb se conocen o se pueden preparar de una manera conocida. En un alternativa, los compuestos de fórmula IVb, en donde R1 , R2, R3, R31 , R4, R51 y R6 tienen los significados dados anteriormente en la modalidad b por lo cual R51 es distinío de hidrógeno (paríicularmente compuestos de fórmula IVb, en los cuales R1 , R2, R51 y R6 fienen los significados dados anteriormeníe en la modalidad b por lo cual R51 es disíinío a hidrógeno, y R3, R31 y R4 son lodos hidrógeno) se pueden fambién obtener como se muestra en el esquema de reacción 7 y como se describe a modo de ejemplo en los siguientes ejemplos. En la primera etapa de reacción de la ruta delineada en el esquema de reacción 7, el grupo amino de compuesíos de fórmula IXb se protege con un grupo proteclor en la técnica PG 1 , tal como por ejemplo el grupo lerc-buíoxicarbonilo. Los compuesíos protegidos se someten a reacción de hidroboración para obíener compuesíos de más de dos eíapas de fórmula XI l Ib . La reacción de hidroboración se realiza como se describe en los siguientes ejemplos usando un agente de (hidro)boración apropiado, tal como por ejemplo 9-BBN , isopinocamfeilborano o similares, o, particularmente, borano-tetrahidrofuran (H3B-THF), ventajosamente a temperaíura ambiente. Los compuestos obtenidos entonces se convieríen en compuesíos de fórmula XII I por la introducción del grupo R51 por lo cual R51 es distinío a hidrógeno de una manera analógica como se describe anteriormente. En la siguienle etapa de reacción de la ruta de síntesis mostrada en el esquema de reacción 7, los compuesíos de fórmula XI llb son converíidos en los compuesíos correspondientes de fórmula IVb por la desprotección del grupo protecfor PG 1 y la amidificación con compuesíos de fórmula V. Las reacciones se realizan de una manera habitual per se o como se describe en la especificación de esta invención o en los siguientes ejemplos. Si es necesario, el producto obíenido vía la reacción de hidroboración o, convenieníemeníe, el derivado R51 sustiíuido del mismo, es purificado de los producios laíerales ésfereo- y/o regioisoméricos resultaníes por métodos conocidos por el experto en la técnica, tal como por ejemplo por técnicas de separación cromafográficas. Esquema de Reacción 7: Se conoce por el experto en la técnica que si hay un número de centros reacíivos en un compuesto de inicio o intermediario puede ser necesario bloquear uno o más centros reacíivos íemporalmente por grupos proíectores para permitir una reacción para proceder específicamente en el centro de reacción deseado. Una descripción detallada para el uso de una gran cantidad de grupos protectores probados se encuentra, por ejemplo, en T. Greene and P. Wuts, "Protecíive Groups ¡n Organic Syníesis" (John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3a Ed.) o en P. Kocienski, "Proíecíing Groups (Tieme Foundations Organic Chemisíry Series N Group" (Tieme Medical Publishers, 2000). Las susfancias de acuerdo a la invención se aislan y purifican de una manera conocida per se, por ejemplo desfilando el solvente bajo presión reducida y recristalización del residuo obíenido de un solveníe adecuado o someíiendo a uno de los méíodos de purificación acosíumbrados, íal como, por ejemplo, cromafografía en columna en un maíerial de soporíe adecuado. Las sales son obtenidas disolviendo el compuesto libre en un solvente adecuado (por ejemplo una ceíona, íal como aceíona, mefiletilcefona o melilisobuíilcefona, éíer, íal como dietiléíer, íeírahidrofurano o dioxano, hidrocarburo clorado, íal como cloruro o cloroformo de metileno, o un alcohol alifático de bajo peso molecular, tal como etanol o isopropanol) que contiene el ácido o base deseada, o al cuál entonces se agrega el ácido o base deseada. Las sales son obtenidas mediante filtración, reprecipitación, precipitación con un no solvente para la sal de adición o evaporación del solvente. Las sales obtenidas se pueden convertir en los compuesíos libres, que se pueden volver a converíir en sales, por alcalización o acidificación. De este modo, las sales farmacológicamente inaceptables se pueden convertir en sales farmacológicamente aceptables. Convenieníemeníe, las conversiones mencionadas en esta invención se pueden realizar análoga o similarmente a méíodos que son familiares per se por el experío en la íécnica. El experío en la técnica conoce en base de su conocimiento y en base de estas rutas de síníesis, que se muesfran y describen deníro de la descripción de esía invención, cómo enconfrar oíras rufas de síníesis posibles para compuesíos de fórmula I . Todas las otras rutas de síníesis posibles son íambién paríe de esía invención. Habiendo descriío la invención detalladamenfe, el alcance de la presente invención no se limita solamente a estas características o modalidades descritas. Como es evideníe para el experío en la íécnica, las modificaciones, analogías, variaciones, derivaciones, homologaciones y adapíaciones a la invención descriía, se pueden hacer en base del conocimienfo de la íécnica conocida y/o, paríicularmeníe, en base de la descripción (por ejemplo expliciía, implíciía o descripción inherenfe) de la presente ¡nvención sin apartarse del espíritu y alcance de esta ¡nvención como se define por el alcance de las reivindicaciones anexas. Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención adicionalmeníe sin la resíricción de la misma. Asimismo, además los compuestos de fórmula I , cuya preparación no se describe explícitamente, se pueden preparar de una manera análoga o similar o de una manera familiar per se por el experto en la técnica usando técnicas de proceso acostumbradas.

Cualquiera o todos los compuestos que se mencionan en los siguientes ejemplos como compuesíos finales así como sus sales, N- óxidos y sales de los N-óxidos son un objeto preferido de la presente invención. En los ejemplos, p.f. se interpreta como punto de fusión, h como hora(s), min como minutos, R como factor de retención en la cromaíografía de capa fina, p.s. como punfo de sinferización, FE como fórmula empírica, PM como peso molecular, EM como especíro de masa, M como ion molecular, "Ene." como enconírado, "cale." como calculado, oíras abreviaíuras íienen sus significados acostumbrados per se para el experto. De acuerdo a la práctica común en estereoquímica, los símbolos RS y SR se utilizan para denotar la configuración específica de cada uno de los centros quirales de un racemato. Más detalladamente, por ejemplo, el término "(2RS,4aRS, 10bRS)" se interpreía como un racemaío (mezcla racémica) que comprende un enanfiómero que íiene la configuración (2R,4aR, 1 0bR) y el otro enantiómero tiene la configuración (2s,4aS, 10bS). Ejemplos Compuestos Finales 1 . N-[3-((2RS,4aRS, 10bRS)-9-etoxi-2-hidroxi-8-meíoxi-1 ,2,3,4,4a, 1 0b-hexahidro-fenaníridin-6-il)-fenil]-2-metoxi-aceíamida Se disuelven 335 mg de ésíer (2RS,4aRS, 1 0bRS)-9-etoxi-8-metoxí-6-[3-(2-meíoxi-etanoilamino)-fenilo]-1 .2,3,4,4a, 1 0b-hexahidro-fenantridin-2-iío del ácido acético (ejemplo 20) en 1 ml de diclorometano y 5 ml de meíanol. Se agregaron 1 14 mg de carbonaío de cesio y la solución se agiló duraníe 19 h. La mezcla de reacción se adsorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía instantánea para dar 278 mg del compuesto de tííulo. FE: C2?H3oN2O5; PM: calculado: 438.53 EM: encontrado: 439.3 (MH+). I niciando a partir de los compuesíos de éster apropiados, que se mencionan o describen explícitameníe más adelaníe (compuestos 20 a 38) , o que pueden prepararse de una manera conocida por el experto en la técnica o análoga o similarmeníe a los ejemplos descrito en la presente, los siguientes y otros compuestos similares no explíciíameníe descrifos, relevaníes, se obfienen de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1 . 2. N-[4-((2RS,4aRS, 1 0bRS9-etoxi-2-hidroxi-8-meíoxi-1 ,2,3,4,4a, 1 0b-hexahidro-fenantridin-6-il)-fenil]-3-metoxi-propionamida FE: C23H32N2O5; PM: calculado: 452.56 EM: encontrado: 453.3 (MH+) 3. [3-((2RS,4aRS, 10bRS)-9-etoxi-2-hidroxi-8-meíoxi- 1 ,2,3,4,4a, 1 0b-hexahidro-fenantridin-6-il)-fenil]-amida del ácido ciclopropancarboxílico FE: C26H30N2O4; PM: calculado: 434.54 EM: enconírado: 435.3-(MH+). 4. N-[4-((2RS,4aRS, 10brs)-9-efoxi-2-hidroxi-8-metox¡-1 ,2,3,4,4a, 1 0b-hexahidro-fenantridin-6-¡l)-fenil]-3-piperidin-1 -il-propionamida FE: C3oH39N3O4; PM: calculado: 505.66 EM: enconfrado: 506.4 (MH+). 5. N-[4-((2RS,4aRS, 10bRS)-9-etoxi-2-hidroxi-8-meíoxi- I ^.S^^a. l Ob-hexahidro-fenantridin-?-i -fenilJ-N'. N'-n'-dimetil- succinamida-succinamida FE: C23H35N3O5; PM: calculado: 493.61 EM: enconírado: 494.3 (MH+) 6. [4-((2RS,4aRS, 10bRS)-9-eíoxi-2-hidroxi-8-metoxi- 1 ,2,3,4,4a, 1 0b-hexahidro-fenantridin-6-il)-fenil]-amida del ácido 1 -metil-piperidin-4-carboxílico FE: C29H37N3O4; PM: calculado: 491 .64 EM: enconírado: 492,4 (MH+). 7. [4-((2RS,4aRS, 10bRS)-9-eíoxi-2-hidroxi-8-mefoxi-1 ,2,3,4,4a, 1 0b-hexahidro-fenantridin-6-il)-fenil]-amida del ácido ciclopropancarboxílico FE: C26H30N2O4; PM: calculado: 434.54 EM: enconírado: 435.3 (MH+). 8. N-[3-((2RS,4aRS, 1 0bRS)-9-eíoxi-2-hidroxi-8-mefoxi-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-fenil]-3-metoxi-propionamida FE: C26H32N2O5; PM: calculado: 452.56 EM: encontrado: 453.3 (MH+) 9. N-[4-((2RS,4aRS, 10bRS)-9-etoxi-2-hidroxi-8-meíoxi-1 ,2,3,4,4a, 1 0b-hexahidro-fenantridin-6-il)-fenil]-2-meíoxi-aceíamida FE: C25H3oN2O5; PM: calculado: 438.53 EM: enconírado: 439.2 (MH+).

. N-[3-((2RS,4aRS,10bRS)-9-etoxi-2-hidroxi-8-metox¡- 1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenentridinin-6-il)-fenil]-3-piperid¡n-1-il- propionamida EF: C3oH39N3O4; PM: calculado: 505.66 EM: enconirado: 506.3 (MH+). 11. [3-((2RS,4aRS,10bRS)-9-efoxi-2-hidroxi-8-meíoxi- 1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-fenil]-amida del ácido 1-metil piperidin-4-carboxílico FE: C29H37N3O4; PM: calculado: 491.64 EM: enconírado: 492.4 (MH+). 12. N-[3-((2RS,4aRS,10bRS)-9-eíoxi-2-hidroxi-8-mefoxi-1 ,2,3,4,4a, lOb-hexahidro-fenantridin-.ß-ilJ-fenill-N'.N'-dimetil-succinamida EF: C23H35N3O5; PM: calculado: 493.61 EM: enconírado: 494.3 (MH+). 13. Dimeíilamino-N-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-9-eíoxi-2-hidroxi-8-meíoxi-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-fenil]-butiram ida 14. Dimetilamino-N-[3-((2RS,4aRS,10bRS)-9-etoxi-2-hidroxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-fenil]-butiramida FE: C28H37N3O4; PM: calculado: 459.55 EM: encontrado: 460.2 (MH+). 15. 2-acetilamino-N-[3-((2RS,4aRS,10bRS)-9-etox¡-2-hidrox¡-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenanírid-fenaníridin-6-il)-fenil]-aceíamida EF: C26H3i 3?5; PM: calculado: 479.62 EM: enconírado: 480.3 (MH+). 16. [3-((2RS,4aRS,10bRS)-9-eíoxi-2-hidroxi-8~mefox¡- 1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-fenil]-amida del ácido 5-oxo- pirrolidin-2-carboxílico FE: C27H3?N3?5; PM: calculado: 477.57 EM: enconírado: 478.3 (MH+). 17. N-[3-((2RS,4aRS,10bRS)-9-eíoxi-2-hidroxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-fenil]-2,6-dimetoxi-nicotinamida FE: C30H33N3O6; PM: calculado: 531.61 EM: encontrado: 532.3 (MH+). 18. ' (2RS,4aRS,10bRS)-6-[3-(3-carbamoilo-propanoilamino)-fenil]-9-efoxi-8-meíoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol 19. N-[3-((2RS,4aRS,10bRS)-9-etoxi-2-hidroxi-8-meíox¡-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-fenil]-3-ureido-propionamida FE: C26H32N4O5; PM: calculado: 480.57 EM: enconírado: 481.3 (MH+). 20. ésíer (2RS,4aRS,10bRS)-9-eloxi-8-meíoxi-6-[3-(2-metoxi-eíanoilamino)-fen¡I]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acético Se colocaron 216 mg de ácido metoxiacético y 460 mg de clorhidrato de N-eíil-N'-(3-dimeíilaminopropilo)carbodiimida (EDCl) en un maíraz. Se agregaron 2 mg de 4-dimetilaminopiridina y 1.2 mmol de ésier (2RS,4aRS,10bRS)-9-eíoxi-8-metoxi-6-(3-amino-fenilo)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acéíico (compuesío A1 ) (ambos como la solución en aceíonitrilo) y la reacción se agitó a 70°C durante 1 6 h. El solvente es eliminado, el residuo es vuelto a disolver en 5 ml de dicloromefano y extraído con 5 ml de agua. Después de la reextracción de la capa de agua con dicloromefano las capas de diclorometano combinadas son extraídas con la solución de hidrogencarbonaío saíurada de sodio. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el solvente es retirado. Después de la purificación por cromaíografía insíantánea se obfienen 417 mg del compuesto de tííulo como espuma amarillenta. FE: C27H32N2O6; PM: calculado: 480.57 EM: enconírado: 481 .3 (MH+). I niciando a parlir de los ácidos carboxílico apropiados, que son conocidos o accesibles vía procedimieníos conocidos, y los compuesíos de inicio amino apropiados, que* se mencionan o describen explíciíameníe más adelaníe, o que se pueden preparar de una manera conocida por el experto en la técnica o análoga o similarmente a los ejemplos descrifos en la preseníe, los siguieníes compuesíos y íambién oíros compuesíos similares no explíciíameníe descriíos, relevaníes se obíienen de acuerdo al procedimienío del Ejemplo 20. 21. Ésíer (2RS,4aRS, 10bRS)-9-eioxi-8-meioxi-6-[4-(3-mefoxi-propanoilam ino)-fenil]-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acéíico FE: C28H3 N2O6; PM: calculado: 494.59 EM: enconírado: 495.3 (MH+) 22. Ésíer (2RS,4aRS, 10bRS)-6-{3-[(1 -ciclopropilo-metanoil)- amino]-fenilo}-9-eíoxi-8-mefoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2- ilo del ácido acético FE: C28H32N2O5; PM: calculado: 476.58 EM: encontrado: 477.3 (MH+). 23. Éster (2RS,4aRS,10bRS)-9-etoxi-8-meíOxi-6-[4-(3-piperidin- 1-il-propanoilamino)-fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenaníridin-2-ilo del ácido acéíico FE: C32H41N3O5; PM: calculado: 547.7 EM: encontrado: 548.3 (MH+). 24. Éster (2RS,4aRS,10bRS)-6-[4-(3-dimetilcarbamoiIo-propanoilamino)-fenil]-9-eíoxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acéíico FE: C3oH37 3O6; PM: calculado: 535.65 EM: enconírado: 536.2 (MH+). 25. Éster (2RS,4aRS,10bRS)-9-etoxi-8-metoxi-6-(4-{[1-(1-metil-piperidin-4-il)-metanoil]-amino}-fenil)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenaníridin-2-ilo del ácido acético FE: C31H39N3?5; PM: calculado: 533.67 EM: encontrado: 534.4 (MH+) 26. Éster (2RS,4aRS,10bRS)-6-{4-[(1-ciclopropilo-meíanoil)-amino]-fenil]-9-eíoxi-8-meíoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acéíico FE: C28H32N2O5; PM: calculado: 476,58 EM: encontrado: 477.4 (MH+). 27. Éster (2RS,4aRS,10bRS)-9-etoxi-8-metoxi-6-[3-(3-mefox¡- propanoilamino)-fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acético FE: C28H34 2O6; PM: calculado: 494.59 EM: encontrado: 495.3 (MH+). 28. Éster (2RS,4aRS,10bRS)-9-eíoxi-8-mefoxi-6-[4-(2-meíoxi-eíanoilamino)-fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acéíico FE: C27H32N2O6; PM: calculado: 480.57 EM: enconfrado: 481.3 (MH+). 29. Éster (2RS,4aRS,10bRS)-9-etoxi-8-meíoxi-6-[3-(3-piperidin- 1-il-propanoilamino)-fenil]-1)2,3,4,4a,10b-hexa idro-fenantridin-2-ilo del ácido acético FE: C32H41N3O5; PM: calculado: 547.7 EM: enconírado: 548.3 (MH+). 30. Ésíer (2RS,4aRS,10bRS)-9-eíoxi-8-meíoxi-6-(3-{[1-(1-metil--piperidin-4-il)-meíanoil]-amino}-fenil)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenaníridin-2-ilo del ácido acéfico FE: C31H39N3O.5; PM: calculado: 533.67 EM: enconírado: 534.4 (MH+). 31. Ésíer (2RS,4aRS,10bRS)-6-[3-(3-dimeíilcarbamoilo-propanoilamino)-fenil]-9-etoxi-8-mefoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acéíico FE: C3oH37N3O6; PM: calculado: 535.65 EM: enconirado: 534.3 (MH+). 32. Ésíer (2RS,4aRS,10bRS)-6-[4-(4-dimetilamino- buíanoilamino)-fenil]-9-etox¡-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro- fenanlridin-2-ilo del ácido acéíico FE: CsoHsgNsOs; PM: calculado: 521.66 EM: enconírado: 522.3 (MH+). 33. Ésíer (2RS,4aRS,10bRS)-6-[3-(4-dimetilamino- bufanoilamino)-fenil]-9-etoxi-8-meíoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenanfridin-2-ilo del ácido acéíico FE: C30H39N3O5; PM: calculado: 521.66 EM: enconírado: 522.4 (MH+). 34. Ésfer (2RS,4aRS,10bRS)-6-[3-(2-aceíilamino-etanoilamino)-fenil]-9-etoxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantr¡din-2-ilo del ácido acéíico FE: C^HssNsOe; PM: calculado: 507.59 EM: enconírado: 508.3 (MH+). 35. Éster (2RS,4aRS,10bRS)-9-etoxi-8-mefoxi-6-(3-{[1-(5-oxo-pirrolidin-2-il)-metanoil]-amino}-fenil)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acéíico FE: C29H33N3O6; PM: calculado: 519.6 EM: enconírado: 520.3 (MH+). 36. Ésíer (2RS,4aRS,10bRS)-6-(3-{[1-(2,6-dimefoxi-pipdin-3-il)-meíanoil]-amino}-fenilo)-9-etoxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acético FE: C32H35N3O7; PM: calculado: 573.65 EM: encontrado: 574.3 (MH+). 37. Éster (2RS,4aRS,10bRS)-6-[3-(3-carbamoilo- propanoilamino)-fenil]-9-etoxi-8-meíoxi-1 ,2,3,4,4a, 1 0b-hexahidro- fenaníridin-2-ilo del ácido acéíico FE: C28H33N3O6; PM: calculado: 507.59 EM: encontrado: 508.3 (MH+) 38. Éster (2RS,4aRS, 10bRS)-9-eíoxi-8-mefoxi-6-[3-(3-ureido- propanoilamino)-feniio]-1 , 2, 3,4,4a, 1 0b-hexahidro-fenaníridin-2-ilo del ácido acéíico FE: C28H34N4O6; PM: calculado: 522.61 EM: enconírado: 523.3 (MH+). 39. Éster (3SR,4aRS, 1 0bRS)-6-{3-[(1 -ciclopropiIo-metanoil)-am¡no]-fenilo}-9-efoxi-8-mefoxi-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenanlridin-3-ilo del ácido acéíico FE: C28H32N2O5; PM: calculado: 476.58 EM: encontrado: 477.3 (MH+). 40. [3-((3SR,4aRS, 10bRS)-9-etoxi-3-hidroxi-8-meíoxi- 1 ,2,3,4,4a, 1 0b-hexahidro-fenaníridin-6-il)-fenil]-amida del ácido ciclopropancarboxílico Iniciando a paríir de ésíer (3SR,4aRS, 1 0bRS)-6-{3-[(1 -ciclopropilo-metanoil)-amino]-fenil}-9-eíoxi-8-mefoxi-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-3-ilo del ácido acéíico (compuesío 39) el compuesío de tííulo se obíiene de acuerdo al procedimienío en el ejemplo 1 . FE: C26H30N2O4; PM: calculado: 434.54 EM: enconírado: 435.3 (MH+). Compuestos de Inicio A1 . éster (2RS,4aRS, 10bRS)-9-etoxi-8-meíoxi-6-(3-amino-fenil)- 1 ,2,3,4,4a, 1 0b-hexahidro-fenantridin-2-ilo Se disolvieron 21 9 de éster (2RS,4aRS , 1 0bRS)-9-etoxi-8-mefoxi-6-(3-niíro-fenilo)-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenaníridin-2-ilo (compuesío B 1 ) y 564 mg de dihidraío dicloruro de esíaño (SnCI2-H2O) se disolvieron en 3 ml de etanol y se calentaron duranfe 45 min bajo reflujo. Se eliminó el solvente y el residuo se disolvió en acetaío eíilo y solución de hidrogencarbonaío de sodio acuosa saturada. Después de la reextracción con acetato de etilo la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó para dar 1 98 mg del compuesto de tííulo. Iniciando a paríjr de los compuesíos de inicio apropiados, que se mencionan o describen explícitameníe más adelaníe, o que se pueden preparar de una manera conocida por el experío en la técnica o análoga o similarmente a los ejemplos descritos en la preseníe, oíros compueslos relevaníes, no explíciíamente descritos, que son análogos al compuesto A1 , se obtienen de acuerdo al procedimienío como en el ejemplo A1 o análoga o similarmenle al mismo bajo condiciones de reacciones deseadas apropiadas a ocurrir. B1 . ésíer (2RS,4aRS, 10bRS)-9-eloxi-8-metoxi-6-(3-nitro-fenil)-1 ,2, 3,4,4a, 1 0b-hexahidro-fenantridin-2-ilo Se disolvieron 744 mg de éster (1 RS,3RS,4RS)-4-amino-3-(éster 3-etoxi-4-metoxi-fenilo)-ciclohexilo (compuesto C1 ), 485 mg de ácido 3-niírobenzoico y 557 mg de clorhidrato de N-etil-N'-(3-dimeíilaminopropilo)carbodi¡m¡da (EDCl) en 5 ml de diclorometano, se agregaron 2 mg de 4-dimetilaminopiridina y se agitaron durante 16 h.

Se agregaron 5 ml de agua y la capa orgánica se exfrajo con solución de hidrogencarbonalo de sodio acuosa saíurada. Después del secado de la capa orgánica con sulfaío de sodio, y eliminación del solvente el producto crudo es purificado por cromaíografía instantánea y directameníe uíilizado para la siguienfe eíapa de ciclización: El producío anferior se disuelve en 4 ml de oxicloruro de fósforo y es calenfado a 100°C duraníe 6 h. Después de enfriar a temperaíura ambieníe se agregaron 5 ml de dicloromefano y la mezcla se veríió en la solución de hidróxido de sodio acuosa 3 M, El agua se agregó para disolver el sólido de precipifación y el pH se ajusfó a pH> 1 0. La capa orgánica se secó sobre sulfaío de sodio. El producío crudo es purificado por cromaíografía instantánea en la sílice para proporcionar 813 mg del compuesto de tííulo. Iniciando a paríir de los compuesfos de inicio apropiados, que se mencionan o describen explícifameníe más adelante, o que se pueden preparar de una manera conocida por el experto en la técnica o análoga o similarmente a los ejemplos descritos en la presente, otros compuestos relevaníes, no explícilamente descritos, que son análogos al compuesto B 1 , se obíienen de acuerdo al procedimiento del ejemplo B1 o análoga o similarmente al mismo bajo condiciones de reacciones deseadas apropiadas a ocurrir. Si es necesario, la ciclización anteriormeníe mencionada se realiza en presencia de un ácido Lewis adecuado, tal como por ejemplo teíracloruro de estaño. C1 . Éster (1 RS,3RS,4RS)-3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-ciclohexilo del ácido acético Iniciando a paríir del compuesío D1 mencionado más adelaníe, el compuesío de íííulo es obíenido análogamente al procedimiento del Ejemplo C2. FE: C17H25NO4; PM: 307.39 EM: Éster de 308.0 (MH+) C1 a. Ésíer (1 R,3R,4R)-4-amino-3-(3-eíoxi-4-meíoxi-fenil)-ciclohexilo del ácido acético Se suspendieron 24.0 g (55.0 mmol) del piroglutamaío del compueslo de título (compuesto B1 b) en 150 ml de agua, se agregaron 100 ml de diclorometano, después solución de KHCO3 saturado hasta que la evolución del gas cesó. Después de la separación de fase, la reextracción de la capa de agua y secado de las capas orgánicas combinadas con sulfato de sodio se eliminó el solvente para dar 16.9 g del compuesto de título libre de sal. Cromatografía en Columna Analítica (CHIRALPAK AD-H 250 x 4.6 mm 5 µ. No. ADH0CE-DB030, Eluyente: n Hexano/iPrOH = 80/20 (v/v) + 0.1 % de dieíilamina): Tiempo de Reíención: 6.54 min. C 1 b. Ésíer (1 R,3R,4R)-4-amino-3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-ciclohexilo del ácido acético, sal con ácido L-piroglutámico Solución A: Se disolvieron 55.2 g (180 mmol) de éster (1 RS, 3RS,4RS)-4-amino-3-(3-etoxi-4-meíoxi-fenil)-ciclohexilo del ácido racémico (compuesto B1 ) en 540 ml de acetafo de isopropilo. Solución B: Se disolvieron 18.6 g (144 mmol) de ácido L-piroglutámico en 260 ml de isopropanol bajo calentamiento, después se agregaron cuidadosamente 290 ml de acetato de isopropilo.

La solución B se agregó a. la solución A y se dejó duraníe 48 horas. El sólido es filtrado y lavado con un poco de acetato de isopropilo para dar después del secado 32.48 g de cristales incoloros con una relación de enantiómeros de 97:3 en favor del compuesto de tííulo. p.f. : 1 65-1 67°C C2. Ésíer (1 RS,3RS,4RS)-4-amino-3-(3,4-dimeíoxifenilo) ciciohexilo del ácido acético Una solución de 10.37 g de éster (1 RS,3RS,4RS)-3-(3,4-dimeíoxifenilo)-4-niírociclohexilo del ácido acéfico (compuesto D2) en 240 ml de etanol se agregó a un acoplamienío zinc-cobre, preparado a parlir de 1 6.8 g de polvo de zinc y 920 mg de monohidrato acetaío de cobre (I I) en ácido acético, la suspensión resultanfe se somete a reflujo y se trata con 26 ml de ácido acético, 3.2 ml de agua y 26 ml de eíanol.

La mezcla resulíante se somete a reflujo durante otros 15 min. El precipitado se filtró con succión y se eliminó el solvente. La purificación cromaíográfica en gel de sílice uíiliza una mezcla de éíer de peíróieo/aceíato de efilo/trieíilamina en la relación 2/7/1 y concenfración de las fracciones eluídas correspondieníes para proporcionar 5.13 g (55% en feoría) del compuesío de íítulo como un aceite de color marrón pálido. Rf = 0.35 (éter de petróleo/acetato de etilo/trietilamina = 2/7/1 ). C3. Éster (1 RS,3RS,4RS)-4-amino-3-[4-(1 , 1 -difluoro-metox¡)-3-metoxi-fenilj-ciclohexilo del ácido acético Iniciando a partir del compuesto D3 mencionado más adelaníe, el compuesío de título se obtiene de acuerdo al procedimiento del ejemplo C2. FE: C16H21 F2NO4; PM: 329.35 EM: 330.0 (MH+) C4. Ésíer (1 RS,3RS,4RS)-4-amino-3-[3-(1 , 1 -difluoro-metoxí)-4-meíoxi-fenilj-ciclohexilo del ácido acético Iniciando a partir del compuesto D4 mencionado más adelante, el compuesto de íííulo se obíiene de acuerdo al procedimiento del ejemplo C2. FE: C16H21 F2NO4; PM: 329.35: EM: 330.0 (MH+) C5. Éster (1 RS,3RS,4RS)-4-amino-3-[3-(2,2-difluoro-eíoxi)-4-meíoxi-feniioj-ciclohexilo del ácido acéíico I niciando a paríir del compuesío D5 mencionado más adelanfe, el compuesto de tííulo se obtiene de acuerdo al procedimiento del ejemplo C2. C5a. Ésíer (1 R,3R,4R)-4-amino-3-[3-(2,2-difluoro-etoxi)-4-meíoxi-fenilj-ciclohexilo del ácido acético El compuesto de íítulo se obtiene a partir de su sal de piroglutamato (compuesío C5b) análogamente como se describe para el compuesto C1 a usando la solución de hidrogencarbonato de sodio. C5b. Éster (1 R, 3R,4R)-4-amino-3-[3-(2,2~difluoro-etoxi)-4-meioxi-fenilj-ciclohexilo del ácido acético, sal con ácido L-piroglutámico Se disolvieron 343 mg (1 .00 mmol) de éster (1 RS,3RS,4RS)-4-a ino-3-[3-(2,2-difluoro-etoxi)-4-meíoxi-fenilo]-ciclohexilo del ácido acético (compuesto C5) en 3 ml de isopropanol. Se agregó una solución de 1 03 mg (0.80 mmol) de ácido L-pirogluíámico en 2 ml de isopropanol. Después de filtrar y secar 162 mg de piroglutamato se aislaron con una relación enaníiomérica de 97:3 en favor del compuesto de tííulo. C6. Ésíer (1 SR,3RS,4RS)-3-amino-4-(3-eloxi-4-metoxi-fenil)-ciciohexilo del ácido acético Se disolvieron 3.0 g (7.36 mmol) de Éster (1 SR,3RS,4RS)-3-terc-butoxicarbonilamino-4-(3-efoxi-4-metoxi-fenil)-ciclohexilo del ácido acéíico (compuesío D6) en 6 ml de HCl 4 M en dioxano y se agitaron durante 30 minuíos. Después de eliminar el solveníe del residuo se disolvió en dicloromeíano y se agregaron cuidadosameníe 25 ml de solución NaHCO3 safurado. Después de la fase de separación, la reextracción de la capa de agua y secado de las capas orgánicas combinadas (Na2SO4) el solvente se eliminó para dar 2.25 g del compuesto de título. FE: C17H25NO4; PM: 307.39 EM: 308.1 (MH+). C7. Éster (1 SR,3RS,4RS)-3-amino-4-(3,4-dimetoxi-fenilo)-ciclohexilo del ácido acético El compuesío de íííulo se puede obfener a paríir del compuesfo D7 análogameníe como se describe para el compuesto C6. D1 . Éster (1 RS,3RS,4RS)-3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-nitrociclohexilo del ácido acético Iniciando a partir del compuesto E1 mencionado más adelante, el , compuesto de título se obtiene de acuerdo al procedimienío del ejemplo D2.

D2. Ésíer (1 RS, 3RS,4RS)-3-(3,4-dimetoxifenilo)-4-nitrociclohexilo del ácido acético Se disolvieron 1 0.1 8 g de (1 RS,3RS,4RS)-3-(3,4-dimetoxifenil)-4-niírociclohexanol (compuesfo E2) en 1 00 ml de anhídrido acético y la solución se calentó a 100°C duraníe 1 -2 h. Después de eliminar el solvente, el residuo se cromatografió en gel de sílice usando una mezcla de éíer de pefróleo/aceíaío de eíilo en la relación 2/1 . La conceníración de las fracciones eluídas correspondientes proporcionaron 1 0.37 g (89% en teoría) del compuesto de íííulo como un aceiíe. Rf = 0.32 (éíer de peíróleo/aceíaío de etilo = 2/1 ) I niciando a partir de los compuesíos de inicio que se mencionan más adelante o que se pueden obtener análogameníe a los ejemplos descriíos, los siguieníes se obfienen de acuerdo al procedimienío del ejemplo D2: D3. Ésier (1 RS,3RS,4RS)-3-[4-(1 , 1 -difluoro-metoxi)-3-metoxi-fenil]-4-niírociclohexilo del ácido acéfico D4. Éster (1 RS,3RS,4RS)-3-[3-(1 , 1 -difluoro-metoxi)-4-metoxi-fenil]-4-nitrociclohexilo del ácido acéfico D5. Ésíer (1 RS,3RS,4RS)-3-[3-(2,2-difluoro-etoxi)-4-meíoxi-fenilj-4-nitrociclohexilo del ácido acéíico D6. Ésfer (1 SR,3RS,4RS)-3-íerc-bufoxicarbonilamino-4-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-ciclohexilo del ácido acéíico Se disolvieron 22.64 g (65 mmol) de íerc-buíilésfer del ácido [(1 RS,6RS)-6-(3-etoxi-4-meíoxi-fenil)-ciclohex-3-enil]-carbámico (compuesto E6) en 180 ml de THF y se agregaron 50 ml de BH3 (solución 1 M en THF) gota a gota (30 min). Después de agitar durante 2 h se enfría la mezcla usando de un baño de hielo y una mezcla de 30 ml de H2O2 (30%) y se agregaron 60 ml de NaOH acuoso (3 M). La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperafura ambiente. Se agregaron 400 ml de agua y 200 ml de diclorometano. Después de la fase de separación, reextracción de la capa de agua y secado de las capas orgánicas combinadas (Na2SO4) se eliminó el solvente y el producto crudo (23.42 g, mezcla de los dos regioisómeros mencionados - 2: 1 en favor del compuesto de tííulo) se uíiliza direcíamente sin purificación adicional. El material crudo a partir de lo aníerior eníonces se disolvió en 50 ml de piridina. Se agregaron 50 mg de 4-dimeíilaminopiridina y 60 ml de anhídrido acético y la mezcla se agitó durante 90 min a 100°C. Los solveníes y el anhídrido acéíico se eliminaron (solución de NaHCO3 saíurada). La purificación por medio de cromatografía rindió 9.4 g del compuesto de íítulo como la espuma incolora. FE: C22H33NO6; PM: 407.51 EM: 308.1 (MH+-Boc), 407.8 (MH+), 430.1 (MNa+). D7. Ésíer (1 SR,3RS,4RS)-3-íerc-buíoxicarbonilamino-4-(3,4-dimefoxi-fenil)-c¡clohexilo del ácido acético El compuesto de tííulo se puede obtener a partir del compuesío E7 análogameníe como se describe para el compuesto D6. E1 . (1 RS,3RS,4RS)-3-(3-etoxi-4-meíoxi-fenil)-4-nitrociclohexanol I niciando a> partir del compuesío F1 mencionado más adelante, el compuesto de título es obtenido de acuerdo al procedimiento del Ejemplo E2. E2. (1 RS,3RS,4RS)-3-(3,4-dimetoxifenil)-4-nitrociclohexanol Se disolvieron 1 0 g de (1 RS,3RS,4SR)-3-(3,4-dimeíoxifenil)-4- nitrociclohexanol (compuesfo F2) en 170 ml de 1 ,2-dimetoxieíano absoluío. Se agregaron 14.3 ml de una solución al 30% de meíanolato de sodio en meíanol goía a goía. Después de compleíar la adición, ia agifación se coníinuó durante 10 mi.n y se agregó una mezcla que constiíuye de 85% de ácido fosfórico y metanol a pH 1 . Mediante la adición de una solución de hidrogencarbonato de potasio saturado la suspensión resultaníe es neutralizada. La mezcla es diluida con agua y diclorometano, la capa orgánica es separada y exíraída con diclorometano. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto de íítulo como un aceite de color amarrillo pálido, que es cristalizado. El compuesto de título es utilizado sin purificación adicional en la siguiente etapa. Rf= 0.29 (éter de pefróleo/acetaío de etilo = 1 /1 ) P.f. : 126-127°C. , Iniciando a partir de los compuesfos de inicio apropiados mencionados más adelaníe, los siguientes compuestos se obtienen de acuerdo al procedimiento del Ejemplo E2: E3. (1 RS,3RS,4RS)-3-[4-(1 , 1 -difluoro-metoxi)-3-meíoxi-fenil]-4-nítrociclohexanol E4. ( 1 RS, 3RS,4RS)-3-[3-(1 , 1 -difluoro-metoxi)-4-mefoxi-fenil]-4-niírociclohexanol E5. (1 RS,3RS,4RS)-3-[3-(2,2-difluoro-efoxi)-4-meíox¡-fen¡l]-4- niírociclohexanol E6. Terc-butilésíer del ácido [(1 RS,6RS)-6-(3-eíoxi-4-metoxi-fenil)- ciclohex-3-enil]-carbámico I niciando a partir de (1 RS,6RS)-6-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-ciclohex- 3-enilamina (compuesto F6) el compuesto de tííulo es obtenido análogamente como se describe para el compuesío E7. FE: C20H29NO4; PM: 347.46, EM: 370. 1 (Mna+). E7. Terc-bufiléster del ácido [(1 RS,6RS)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-ciclohex-3~en¡l]-carbámico Se agitaron 1 5.18 g (65.06 mmol) de (±)-cis-6-(3,4-dimeíoxifenil)-ciclohex-3-enilamina (compuesto E7) y 14.21 g (65.1 1 mmol) de Boc2O en diclorometano duraníe 2.5 h, después el solveníe se eliminó y el residuo se cristalizó a partir de efilaceíaío/n-hepíano para dar 19.1 g del compuesto de tííulo. FE: C1 9H27NO4; PM: 333.43, EM: 334.2 (MH+) . F1 . (1 RS,3RS,4SR)-3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-nitrociclohexanol Iniciando a paríir del compuesío G 1 mencionado más adelante, el compuesto de título es obtenido de acuerdo al procedimiento del Ejemplo F2. F2. (1 RS,3RS,4SR)-3-(3,4-dimetoxifenil)-4-nitrociclohexanol Bajo una afmósfera de niírógeno se disolvieron 16.76 g de (3RS,4SR)-3-(3,4-dimeíoxifenil)-4-nitrociclohexanona (compuesto G2) en 300 m l de teírahidrofurano, la solución se enfrió a -78°C, y se agregaron 75 ml de la solución 1 M de tri-sec-butilborohidruro de potasio en tefrahidrofurano gota a gota. Después de la agiíación duraníe 1 h, una mezcla que consisíe de 30% de solución de hidrogenoperóxido y se agregó una solución de amortiguador de fosfato. La agitación es coníinuada duraníe 10 min adicionales, la mezcla de reacción es diluida con 400 ml de aceíato de etilo y la capa acuosa es exíraída con acetafo de etilo, las fases orgánicas combinadas se concentraron para dar una espuma, que es purificada mediante cromatografía en gel de sílice utilizando una mezcla de éter de petróleo/acetato de etilo en relación 1/1 para proporcionar 10.18 g (60 % en teoría) del compuesto de título.

FE: C14H1 9NO5; PM: 281 .31 EM: 299.1 (MNH4+) Rf = 0.29 (éter de petróleo/aceíato de eíilo = 1 /1 ) P.f. : 139-141 °C Iniciando a partir de los compuestos de inicio apropiados mencionados más adelaníe, los siguieníes compuestos se obtienen de acuerdo al procedimienío del Ejemplo F2: F3. (1 RS,3RS,4SR)-3-[4-(1 , 1 -difluoro-meíoxi)-3-meíoxi-fenil]-4-nitrociclohexanol F4. (1 RS,3RS,4SR)-3-[3-(1 , 1 -difluoro-metoxi)-4-metoxi-fenil]-4-nitrociciohexanol F5. (1 RS,3RS,4SR)-3-[3-(2,2-Difluoro-etoxi)-4-metoxi-fenil]-4-niírociclohexanol F6. (1 RS,6RS)-6-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-ciclohex-3-en ¡lamina Iniciando a partir de 2-etoxi-1 -metoxi-4-((1 RS,6RS)-6-nitro- ciclohex-3-enil)-benceno (compuesío G6) el compuesfo de título es obtenido análogamenfe como se describe para el compuesto F7. F7. (±)-cis-6-(3,4-dimetoxifenil)-ciclohex-3-enilamina Se disolvieron 40 g de (±)-cis-1 ,2-dimetoxi,-4-(2-niírociclohex-4- enil)benceno (compueslo G7) en 400 ml de eíanol y se agregaron 40 g de polvo de zinc. Después de calenfar a temperatura de ebullición, se agregaron 65 ml de ácido acético glacial gota a goía. Posteriormeníe, la mezcla de reacción es filtrada y concentrada. El residuo se vuelve a disolver en ácido clorhídrico diluido y exíraído con íolueno. La capa acuosa es alcalizada uíiíizando una solución 6 N de hídróxído de sodio y exíraída varias veces con íolueno. Las fases orgánicas combinadas de la extracción alcálica se secaron utilizando sulfato de sodio y se concentraron. El residuo es cromatografiado en gel de sílice. Se obtuvieron 1 1 .5 g del compuesto de título. G 1 . (3RS,4SR)-3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-nitrociclohexanona Iniciando a parlir del compuesto H 1 mencionado más adelante, el compuesío de título es obtenido de acuerdo al procedimiento del Ejemplo G2. G2. (3RS,4SR)-3-(3,4-dimetoxifeniI)-4-nitrociclohexanona Se colocaron 90.0 g de 3,4-dimetoxi-?-nitroestireno (compuesío H2), 90 ml de 2-frimeíilsililoxi-1 ,3-buíadieno y 1 80 ml , de íolueno absoluío en una auíoclave, donde la mezcla se agiíó a 140°C durante 2 días y después se enfrió. Después de la adición de 1000 ml de acetato de etilo, se goíearon 300 ml de una solución 2N de ácido clorhídrico bajo agiíación. Las fases se separaron y la capa acuosa es exíraída íres veces con dicloromeíano. Los exíractos orgánicos combinados se lavaron con una solución de hidrógeno-carbonato de sodio saíurado, se secaron sobre sulfalo de magnesio y los solveníes se eliminaron bajo presión reducida dar 150 g del compuesío de título crudo. La purificación adicional es realizada por cromatografía en gel de sílice utilizando éter de petróleo/aceíato de etilo en la relación 1 /1 como eluyente para dar 81 .5 g (67% en teoría) del compuesío de título puro. . FE: C14H17NO5; PM: 279.30 EM: 279 (M+), 297.1 (MNH4+) Rf = 0.47 (éter de petróleo/aceíalo de eíilo = 1/1 ) P.f. : 147-148°C Iniciando a partir de los compuestos de inicio apropiados mencionados más adelante, los siguieníes compuesíos se obíienen de acuerdo al procedimiento del Ejemplo G2: G3. (3RS,4SR)-3-[4-(1 , 1 -difluoro-metoxi)-3-meíoxi-fenil]-4-nitrociclohexanona G4. (3RS,4SR)-3-[3-(1 , 1 ~difluoro-metoxi)-4-metoxi-fenil]-4-nitrociclohexanona G5. (3RS,4SR)-3-[3-(2,2-difluoro-etoxi)-4-metoxi-fenil]-4-nitrociclohexanona G6. 2-etoxi-1 -metoxi-4-((1 RS,6RS)-6-nitro-ciclohex-3-enil)-benceno Iniciando a partir de 2-efoxi-1 -metoxi-4-((1 RS,6SR)-6-nitro-ciclohex-3-enil)-benceno (compuesto H6) el compuesto de título es obtenido análogamente como se describe para el compuesto G7.

G7. (±)-cis-1 ,2-dimetoxi-4-(2-niírociclohex-4-enil)benceno Se disolvieron 1 0.0 g de (±)-írans-1 ,2-dimetoxi-4-(2-nitrociclohex-4-enil)benceno (compuesfo H7) y 20.0 g de hidróxido de potasio en 150 ml de etanol y 35 ml de dimetilformamida. Una solución de 1 7.5 ml del concenírado. El ácido sulfúrico en 60 ml de etanol es entonces agregado gota a gota tal que la temperatura interna no exceda los 4°C. Después de la agiíación durante 1 h, la mezcla se agregó a 1 I de agua con hielo, el precipitado se filtró con succión, se lavó con agua y se secó, y el producto crudo se recristalizó en eíanol, se obíuvieron 8.6 g del compuesto de título con p.f. 82.5-84°C. H 1 . 3-eíoxi-4-metoxi-fenil-?-nitroestireno I niciando a partir de los compuesíos de inicio conocidos en la fécnica, el compuesto de tííulo es obtenido de acuerdo al procedimiento del Ejemplo H2: H2. 3,4-dimetoxi-?-niíroestireno Se caleníaron 207-0 g de 3,4-dimeíoxibenzaldehído, 1 00.0 g de aceíaío de amonio y 125 ml de niíromefano a ebullición duranfe 3-4 h en 1 .0 l de ácido acético glacial. Después del enfriamiento en un baño con hielo, el precipitado es filtrado con succión, enjuagado con ácido acético glacial y éter de petróleo . y secado, p.f. : 140-141 °C. Rendimiento: 179.0 g . Iniciando a partir de los compuesfos de inicio, que se conocen en la íécnica o que se pueden obfener de acuerdo a procedimientos conocidos, tal como por ejemplo como se describe en el documento WO 95/01 338 o análoga o similarmente del mismo, se obtienen los siguieníes compuesfos de acuerdo al procedimiento del Ejemplo H2: H3. 4-(1 , 1 -difluoro-metoxi)-3-metoxi-?-nitroestireno H4. 3-(1 , 1 -difluoro-metoxi)-4-metoxi-?-niíroestireno H5. 3-(2, 2-dif I uoro-etoxi)-4-metoxi-?-nitroesti reno El compuesto de título es obtenido iniciando a partir de 3-(2,2-difluoro-eíoxi)-4-meíoxi-benzaldehído (compuesto 11 ) de acuerdo al procedimiento del Ejemplo H2. p.f. : 1 64-165°C H6. 2-eíoxi-1 -mefoxi-4-((1 RS,6SR)-6-nitro-ciclohex-3-enil)-benceno Iniciando a paríir de 3-eíoxi-4-metoxi-?-niíroestireno (compuesío H 1 ) el compuesío de íííulo es obíenído análogamenfe como se describe para el compuesío H7. H7. (±)-trans-1 ,2-dimeíoxi-4-(2-niírociclohex-4-enil)benceno Se suspendieron 50.0 g de 3,4-dimetoxi-?-niíroesíireno (compuesío H2), y 1 .0 g (9.1 mmol) de hidroquinona en 200 ml de tolueno absoluto y se trataron a -70° C con 55.0 g (1 .02 mol) del 1 ,3-bufadieno líquido. La mezcla se agitó a 160°C durante 6 días en una autoclave y después se enfrió. Algo del solvente se eliminó en un evaporador giraforio, y el precipitado resultaníe se filtró con succión y se recristalizó en etanol. p.f. : 1 13.5-1 15.5°C. 11 . 3-(2,2-difluoro-etoxi)-4-meíoxi-benzaldehído Se colocaron 10.04 g de isovanilina y 15.5 g de carbonato potásico en una autoclave. Se agregaron 50 ml de DMF así como 12.44 g de 2-bromo-1 , 1 -difluoroetano. La auíoclave es cerrada y calentada a 60°C durante 20 h. Entonces los sólidos son filtrados y lavados con 120 ml de DMF. Aproximadamente 120 ml del solvente se destilaron y el residuo se vertió en 200 ml de hielo/agua, donde el producto es precipitado. Después de agitar la suspensión duraníe 30 minuíos el producío es filtrado y secado para dar 1 3.69 g del producto deseado. Utilidad Comercial Los compuestos de acuerdo a la invención tienen propiedades farmacológicas útiles que* los hacen industrialmente utilizables. Como inhibidores de fosfodiésíerasa (PDE) de nucleóíido cíclico selectivos (específicamente del tipo 4), son adecuados, por un lado, como terapias bronquiales (para el traíamiento de obstrucciones de las vías aéreas a causa de su acción de dilatación pero también a causa de su acción que incremenía la velocidad respiratoria o conducción respiratoria) y para la eliminación de la disfunción eréctil a causa de su acción de dilatación vascular, pero por oíro lado, especialmenfe para el fratamiento de trastornos, en particular de una nafuraleza inflamatoria, por ejemplo de las vías aéreas (profilaxis de asma), de la, piel, intesíino, ojos, SNC y articulaciones, que son mediados por mediadores tales como histamina, PAF (factor de activación plaqueíaria), derivados de ácido aracidónico fales como leucofrienos y prostaglandinas, citocinas, iníerleucinas, quemocinas, alfa-, beta- y gamma-interferón, factor de necrosis tumoral (TNF por sus siglas en inglés) o radicales libres de oxígeno y proíeasas. En este contexío, los compuestos de acuerdo a la invención son distinguidos por una baja toxicidad, una buena absorción enteral (alia biodisponibilidad), una amplitud terapéutica extensa y la ausencia de efectos secundarios significativos. A causa de sus caracterísíicas de la inhibición de PDE, los compuesfos de acuerdo a la ¡nvención se pueden uíilizar en la medicina humana y veíerinaria así como en la íerapéufica, donde pueden uíilizarse, por ejemplo, para el traíamiento y prevención de las siguientes enfermedades: trastornos de las vías aéreas, agudos y crónicos (en particular inflamaíorio y alergénico-inducido) de origen variado (bronquiíis, bronquitis alérgica, asma bronquial, enfisema, COPD); dermatosis (especialmenle del íipo proliferativo, inflamatorio y alérgico) por ejemplo como psoriasis (vulgaris), eczema de contacto tóxica y alérgica, eczema aíópica, eczema seborreica, Lichen simplex, quemadura, prurifo en el área, anogenital, alopecia areata, cicatrices hipertróficas, lupus eritematoso discoide, piodermias foliculares y generalizada, acné endógeno y exógeno, acné rosácea y otros trastornos de la piel proliferativos, inflamatorios y alérgicos; trastornos que se basan en una liberación excesiva de TNF y leucoírienos, por ejemplo írastornos del tipo artriíis (artriíis reumaíoide, espondiliíis reumatoide, osteoaríritis y oíras condiciones aríríticas), írastornos del sistema inmune (SIDA, esclerosis múltiple), reacción del huésped contra injerío, rechazos del aloinjerío, tipos de choque (choque séptico, choque endotoxina, sepsis gramnegativa, síndrome del choque tóxico y ARDS (síndrome de aflicción respiratoria del adulto)) y fambién inflamaciones generalizadas en la región gastroiníesíinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa); trastornos que se basan en reacciones falsas inmunológicas alérgicas y/o crónicas, en la región de las vías aéreas superiores (faringe, - nariz) y las regiones adyacentes (senos paranasales, ojos), por ejemplo rinitis/sinusiíis alérgica, rinitis/sinusitis crónica, conjuntiviíis alérgica y fambién pólipos nasales; pero también trasíornos del corazón que se pueden tratar por los inhibidores de PDE, íales como insuficiencia cardiaca, o trasíornos íales como los que se pueden íratar a causa de la acción relajante del tejido de los inhibidores de PDE, tal como, por ejemplo, disfunción eréctil o cólicos de los ríñones y de uréíeres en relación con las piedras en el riñon. Además, los compuestos de la invención son útiles en el íraíamiento de la diabetes insípida y condiciones asociadas con la inhibición metabólica cerebral, íal como senilidad cerebral, demencia senil (enfermedad de Alzheimer), debilidad de la memoria asociada con la enfermedad de Parkinson o demencia multifactorial; y también enfermedades del sistema nervioso central, íales como depresiones o demencia aríerioscleróíica; así como para mejorar la cognición. Aún además, los compueslos de la invención son úíiles en el tratamiento de la diabetes mellitus, leucemia y osteoporosis. La invención además se refiere a un método para el tratamienío de mamíferos, incluyendo seres humanos, que sufren de una de las enfermedades aníeriormeníe mencionadas. El méíodo se caracíeriza en que una canfidad íerapéuticamente activa y farmacológicamente efectiva y tolerable de uno o más de los compuesíos de acuerdo a la invención es administrada al mamífero enfermo. La invención además se refiere a los compuestos de acuerdo a la invención para el uso en el íraíamiento y/o profilaxis de enfermedades, especialmente las enfermedades mencionadas. La invención también se refiere al uso de los compuestos de acuerdo a la invención para la producción de composiciones farmacéuticas que se utilizan para el tratamienío y/o profilaxis de las enfermedades mencionadas. La invención también se refiere al uso de los compuestos de acuerdo a la invención para la producción de las composiciones farmacéuticas para trafar trasfornos que son mediados por fosfodiésíerasas, en paríicular trasíornos mediados por PDE4, tal como, por ejemplo, los mencionados en la especificación de esta invención o aquéllos que son evidentes o conocidos por el experto. La invención también se refiere al uso de los compuestos de acuerdo a la invención para la fabricación de composiciones farmacéuticas que tienen actividad inhibidora de la PDE4. La invención además se refiere a composiciones farmacéuíicas para el íratamienío y/o profilaxis de las enfermedades mencionadas que comprenden uno o más de los compuestos de acuerdo a la invención. La invención aún se refiere adicionalmente a composiciones que comprenden uno o más compuestos de acuerdo a esfa invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones se pueden utilizar en terapia, íal como por ejemplo para íratar, prevenir o aminorar una o más de las enfermedades anteriormente mencionadas. La invención aún todavía se refiere adicionalmente a composiciones farmacéuticas de acuerdo a esta invención que tiene actividad inhibidora de PDE, particularmente de la PDE4. Además, la invención se refiere a un artículo de fabricación, que comprende el material de empaquetamiento y un agente farmacéutico coníenido dentro del material de empaqueíamiento, en donde el ageníe farmacéutico es terapéuticamente efectivo para antagonizar los efectos del nucleótido cíclico de la fosfodiésterasa tipo 4 (PDE4), aminorando los síntomas de un trastorno mediado por PDE4, y en donde el maíerial de empaqueíamienfo comprende una eíiqueía o inserfo de empaqueíado que indica que el agente farmacéutico es útil para prevenir o tratar trasíornos mediados por PDE4, y en donde el agente farmacéutico comprende uno o más compuestos de fórmula I de acuerdo a la ¡nvención. El material de empaqueíamiento, etiqueía e inserío de empaquetado de por sí similares o parecidos, generalmente se consideran como material de empaquetamiento, etiqueías e insertos de empaquetado esíándares para producios farmacéuticos que tienen utilidad relacionada. Las composiciones farmacéuticas son preparadas por procesos que se conocen per se y familiarmente por el experto en la técnica. Como composiciones farmacéuticas, los compuestos de acuerdo a la ¡nvención (=compuesíos activos) se emplean como tal, o preferiblemente en combinación con auxiliares y/o excipieníes farmacéuticos adecuados, por ejemplo en la forma de tabletas, tabletas revestidas, cápsulas, pastillas en forma de cápsula, supositorios, parches (por ejemplo como TTS), emulsiones, suspensiones, geles o soluciones, el contenido del compuesto activo ventajosameníe esíá eníre 0.1 y 95% y donde, por elección apropiada de los auxiliares y/o excipieníes, una forma de administración farmacéutica (por ejem plo una forma de liberación retardada o forma entérica) exactameníe adecuada para el compuesío acfivo y/o para el inicio deseado de la acción puede llevarse a cabo. El experto en la técnica esíá familiarizado con los auxiliares, excipientes, portadores, vehículos, diluyeníes o adyuvaníes que son adecuados para las formulaciones farmacéuticas deseadas a causa de su conocimiento experío. Además de solvenfes, formadores de gel, bases de ungüento y otros excipieníes de compuesíos acíivos, por ejemplo pueden uíilizarse aníioxidaníes, dispersantes, emulsionantes, conservadores, solubilizantes, colorantes, agentes de complexión o promoíores de impregnación. La adminisíración de las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención, puede llevarse a cabo en cualquiera de los modos generalmente aceptados de administración disponibles en la técnica.

Los ejemplos ilustrativos de modos adecuados de administración incluyen administración intravenosa, oral, nasal, parenteral, tópica, transdérmica y recial. Se prefiere la adminisíración oral. Para el íraíamienfo de írasíornos del tracto respiratorio, los compuesíos de acuerdo a la invención también preferiblemente son administrados por inhalación en la forma de un aerosol; partículas del aerosol de sólido, composición líquida o mezclada preferiblemente que tiene un diámetro de 0.5 a 1 0 µm , ventajosamente de 2 a 6 µm. La generación del aerosol puede realizarse, por ejemplo, por atomizadores por inyección accionados por presión o atomizadores ultrasónicos, pero ventajosamente por aerosoles medidos accionados por propulsor o administración libre de propulsor de compuestos acíivos micronizados de cápsulas de inhalación. Dependiendo del sisfema de inhalador usado, además de los compuestos activos, las formas de adminisíración adicionalmeníe contienen los excipieníes requeridos, fales como, por ejemplo, propulsores (por ejemplo Frigen en el caso de aerosoles medidos) , susíancias íensoactivas, emulsificadores, estabilizadores, conservadores, saborizantes, rellenos (por ejemplo lacfosa en el caso de inhaladores de polvo) o, si es apropiado, otros compuestos acfivos. Para los propósitos de inhalación, un gran número de aparatos esíá disponible con aerosoles de famaño de partícula óptimo que pueden generarse y adminisfrarse, usando una técnica de inhalación que sea tan directa como sea posible para el paciente. Además del uso de adaptadores (espaciadores, extensores) y recipientes en forma de pera (por ejemplo Nebulator®, Volumafic®), y dispositivos automáíicos que emiíen un rociado tampón (Autohaler®), para los aerosoles medidos, en paríicular en el caso de inhaladores del polvo, puede llevarse a cabo un número de soluciones técnicas está disponible (por ejemplo Diskhaler®, Roíadisk®, Turbohaler® o el inhalador descrito en la solicitud de Paíentes Europea EP 0 505 321 ), utilizado con una administración ópíima del compuesto activo. Para el traíamienío de dermaíosis, los compuestos de acuerdo a la invención son en particular adminisírados en la forma de estas composiciones farmacéuticas que son adecuadas para aplicación tópica.

Para la producción de las composiciones farmacéuticas, los compuestos de acuerdo a la invención (= compuesíos acíivos) se mezclan preferiblemente con los auxiliares farmacéuticos adecuados y además procesados para dar formulaciones farmacéuticas adecuadas. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas son, por ejemplo, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles, aceites, pomadas, pomadas grasas, cremas, paslas, geles o soluciones. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención son preparadas por procesos conocidos per se. La dosificación de los compuestos activos se lleva a cabo en la orden de la magnitud acostumbrada para inhibidores de PDE. Las formas de aplicaciones tópicas (tales como pomadas) para el fraíamienío de dermaíosis que así coníienen los compuesíos activos en una concentración de, por ejemplo, 0.1 -99%. La dosis para la administración por inhalación es acostumbrada eníre 0.01 y 3 mg por día. La dosis acosíumbrada en el caso de la terapia sistémica (-p. o.- ó -i.v.-) está entre 0.003 y 3 mg/kg por día. En otra modalidad, la dosis para la administración por inhalación está entre 0.1 y 3 mg por día, y la dosis en el caso de íerapia sistémica (-p. o.- ó -i.v.-) está eníre 0.03 y 3 mg/kg por día.

Investigaciones Biológicas El segundo mensajero cíclico AMP (AMPc) es bien conocido para inhibir células inflamatorias e inmunocompetentes. La isoenzima PDE4 se expresa ampliamente en células involucradas en la iniciación y propagación de enfermedades inflamatorias (H Tenor and Schudt, en, "Phosphodiésterase Inhibiíors", 21 -40, "The Handbook de Immunopharmacology", Academic Press, 1 996), y su inhibición conduce a un aumenío de la conceníración de cACM iníracelular y así a la inhibición de la activación celular (JE Souness et al. , Immunopharmacology 47: 127-162, 2000) .

El poíencial antiinflamaíorio de los inhibidores de la PDE4 in vivo en varios modelos animales se ha descriío (MM Teixeira, TiPS 18: 164- 170, 1 997). Para la invesíigación de la inhibición de la PDE4 en el nivel celular (in vitro), una amplia variedad de respuestas proinflamatorias puede medirse. Los ejemplos son la producción del superóxido de granulocitos neutrofílicos (C Schudt et al. , Arch Pharmacol 344: 682-690, 1 991 ) o eosínofílicos (A Hatzelmann eí al. , Brií J Pharmacol 1 14: 821 -831 , 1995) , que se pueden medir como la quimioluminescencia de luminol-mejorada, o la síníesis del factor-a de necrosis íumoral en monociíos, macrófagos o células dendríticas (Gantner et al. , Brit J Farmacol 121 :221 -231 , 1 997, y Farmacol Pulmonary Pharmacol Therap 12: 377-386, 1 999) . Además, el potencial inmunomodulador de los inhibidores de la PDE4 es evidente a partir de la inhibición de las respuestas de la célula T iguales a la síntesis o proliferación (DM Essayan, Biochem Pharmacol 57: 965-973, 1 999). Las sustancias que inhiben la secreción de los mediadores proinflamatorios anteriormente mencionadas son aquéllas que inhiben el PDE4. La inhibición de la PDE4 por los compuestos de acuerdo a la invención es así un indicador central para la supresión de procesos inflamatorios.

Métodos para medir la inhibición de la actividad de la PDE4 El PDE4B2 (documento GB No. M9751 5) fue un regalo de Prof. M. Conti (Síanford University, USA). Fue amplificado del plásmido original (pCMV5) vía PCR con los cebadores Rb9 ' (5'-GCCAGCGTGCAAATAATGAAGG-3') y Rb10 (5'- AGAGGGGGATTATGTATCCAC-3') y clonado en el vector pCR-Bac (Invitrogen, Groningen, NL). El baculovirus recombinante fue preparado por medio de la recombinación homologa en células de insecto SF9. El plásmido de expresión fue cotransfectado con ADN de Bac-N-Blue (Invitrogen, Groningen, NL) o de Baculo-Gold (Pharmingen, Hamburgo) usando un protocolo esíándar (Pharmingen, Hamburgo). El peso del sobrenadaníe del virus recombinaníe libre de virus fue seleccionado usando métodos de ensayos de plaquetas. Después de esío, el sobrenadaníe del virus de alto-título fue preparado amplificando 3 veces. El PDE fue expresado en células SF21 infectando 2x1 06 células/ml con un MOI (multiplicidad de infección) entre 1 y 10 en medio SF900 libre de suero (Life Technologies, Paisley, UK). Las células fueron cultivadas a 28°C durante 48-72 horas, después de lo cual fueron granuladas durante 5-1 0 minutos a 1 000 g y 4°C. Las células de insecío SF21 fueron resuspendidas, a una concentración de aproximadamente 107 células/ml, en un amortiguador de homogeneización enfriado con hielo (4°C) (20 mM de Tris, pH 8.2, que contiene las siguientes adiciones: 140 mM de NaCI, 3.8 mM de KCl, 1 m M de EGTA, 1 m M de MgCI2, 1 0 m M de ß-mercaptoeíanol, 2 mM de benzamidina, 0.4 mM de Pefablock, 10 µM de leupepíina, 1 0 µM de pepsíaíina A, 5 µM de inhibidor de íripsina) e interrumpido por ultrasonicación . El homogenado eníonces fue centrifugado durante 10 minutos a 1 000xg y el sobrenadante fue almacenado a -80°C hasta su uso subsiguieníe (ver más adelante).. El contenido proteínico fue determinado por el método de Bradford (BioRad, Munich) usando BSA como el estándar. La actividad de la PDE4B2 es inhibida por los compuestos en una prueba de SPA modificada (ensayo de proximidad de centelleo), proporcionada por Amersham Biosciences (ver instrucciones de procesado "ensayo enzimático SPA de fosfodiésterasa[3H]AMPc, código TRKQ 7090"), realizada en las placas de microtifulación de 96 pozos (MTP's). El volumen de prueba es 1 00 µl y contienen 20 mM de Tris del amortiguador (pH 7.4), 0.1 mg de BSA (albúmina de suero vacuno)/ml, 5 mM de Mg2+, 0.5 µM de AMPc (que incluye aproximadamente 50,000 cpm de [3H]AMPc), 1 µl de dilusión de la sustancia respectiva en DMSO y PDE recombinante suficiente (1000xg de sobrenadante, ver anterior) para asegurarse que 10-20% del AMPc sea convertido bajo las condiciones experimentales. La conceníración final de DMSO en el ensayo (1 % v/v) no afecía susíancialmente la acíividad del PDE invesíigado. Después de una preincubación de 5 minulos a 37°C, la reacción es iniciada agregando el susírafo (AMPc) y el ensayo se incuba durante 15 minutos más; después de esto, se deíiene agregando las perlas de SPA (50 µl). De acuerdo con las instrucciones del fabricante, las perlas de SPA se han resuspendido previamente en agua, pero después se diluyeron 1 :3 (v/v) en agua; la solución diluida íambién coníiene 3 mM de I BMX para asegurar una defención compleía de acíividad de PDE. Después de que las perlas se han sedimentado (> 30 minutos) , los MTP's se analizan en disposiíivos de deíección de luminiscencia disponibles comercialmenle. Los valores de Cl50 correspondientes de los compuestos para la inhibición de la acfividad de PDE se deíerminan de las curvas de la conceníración efecíiva por medio de la regresión no lineal. Los valores inhibidores represeníaíivos determinados para los compuestos de acuerdo a la invención coníinúan de la Tabla A siguiente, en la cual los números de los compuestos corresponden a los números de los Ejemplos.

Tabla A I nhibición de la actividad de la PDE4

Claims (9)

1. REIVINDICACIONES 1. Compuestos de fórmula I, en donde R1 es hidroxilo, alcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquilmetoxi
2. C3-7, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1-4 compleía o predominantemente sustituido con flúor, R2 es hidroxilo, alcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquilmetoxi C3-7, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor, o en donde R1 y R2 juntos son un grupo alquilendioxi C1-2, R3 es hidrógeno o alquilo C1-4, R31 es hidrógeno o alquilo C1-4, o, en una primera modalidad (modalidad a) de acuerdo a la presente invención, R4 es -O-R41, en donde R41 es hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, hidroxialquilo C2-4, alquilcarbonilo C1-7, o alquilo C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor, y R5 es hidrógeno o alquilo C1 -4, o, en una segunda modalidad (modalidad b) de acuerdo a la preseníe invención, R4 es hidrógeno o alquilo C1 -4, y R5 es -O-R51 , en donde R51 es hidrógeno, alquilo C1 -4, alcoxi C1 -4-alquilo C1 -4, hidroxialquilo C2-4, alquilcarbonilo C1 -7, o alquilo C1 -4 completa o predominantemente sustituido con flúor, R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1 -4 o alcoxi C1 -4, R61 hidrógeno, alquilo C1 -4 o alcoxi C1 -4-alquilo C2-4, R7 es Het1 , Har1 , cicloalquilo C3-7, o alquilo C 1 -4 sustituido por R8, en donde Het1 es opcionalmente sustituido por R71 y es un radical del anillo heterocíclico compleíamente saturado de 3- a 7-miembros monocíclico, que se enlaza vía un áíomo de carbono del anillo a la porción carbonilo del grupo -C(O)N(R61 )-, y que comprende un áíomo de niírógeno y opcionalmeníe un heíeroátomo adicional seleccionado del grupo que consisíe de nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente, a cuyo anillo se enlazan uno o dos grupos oxo, en donde R71 , es alquilo C1 -4, alquilo C1 -4 completa o parcialmente sustituido con flúor, Har1 es opcionalmente sustiíuido por R72 y/o R73, y es un radical heíeroarilo insaturado monocíclico de 5- o 6-miembros que comprende 1 a 4 heteroáíomos seleccionados ¡ndependientemeníe del grupo que consisíe de oxígeno, nífrógeno y azufre, en donde R72 es halógeno, alquilo C1 -4, alcoxi C1 -4, alcoxi C1 -4-alcoxi C2-4, alquiltio C 1 -4, ciano, alcoxicarbonilo C1 -4, carboxilo, hidroxilo, -A- N(R721 )R722; piridilo, o alquilo C1 -4 completa o parcialmente sustífuido con flúor, en donde A es un enlace o alquileno C1 -4, R721 es hidrógeno o alquilo C1 -4, R722 es hidrógeno o alquilo C1 -4, o R721 y R722 juntos y con la inclusión del átomo de niírógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het2, en donde Heí2 es opcionaimente susíituido por R723, y es un radical del anillo heterocíclico monocíclico saturado o insalurado de 3- a 7-miembros que comprende el átomo de nitrógeno, al cual se enlazan R721 y R722, y opcionalmenfe uno a tres heteroáíomos adicionales seleccionados independieníemente grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R723 es alquilo C1 -4, R73 es halógeno, alcoxi C1 -4, alcoxi C 1 -4-aIcoxi C2-4, alquiltio C1 -4, hidroxilo, amino o mono- o di-alquilamino C1 -4, R8 es alcoxi C 1 -4, carbamoilo, carboxilo, alcoxicarbonilo C-1 -4, mono- o di-alquilaminocarbonilo C1 -4 o -N(R81 )R82, en donde R81 es hidrógeno o alquilo C1 -4, carbamoilo, amidino, o alquilcarbonilo C 1 -4, R82 es hidrógeno o alquilo C1 -4, o R81 y R82 juntos y con la inclusión del áíomo de niírógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Hef3, en donde Het3 es opcionalmenfe sustituido por R81 1 , y es un radical de anillo heterocíclico monocíclico saturado de 3- a 7-miembros que comprende el átomo de niírógeno, al cual se enlazan R81 y R82, y opcionalmeníe un heteroáíomo adicional seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R81 1 es alquilo C1 -4, y las sales, N-óxidos y sales de N-óxidos de estos compuestos. 2. Compuestos de fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde R1 es alcoxi C1 -2, cicloalcoxi C3-5, cicloalquilmetoxi C3-5, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -2 completa o predominantemeníe sustituido con flúor, R2 es alcoxi C1 -2, cicloalcoxi C3-5, cicloalquilmetoxi C3-5, 2,2-difluoroeíoxi, o alcoxi C 1 -2 compleía o predominaníemeníe susíituido con flúor, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno; o, en una primera modalidad (modalidad a) de acuerdo a la presente invención, R4 es -O-R41 , en donde R41 es hidrógeno o alquilcarbonilo C1 -4, y R5 es hidrógeno, o, en una segunda modalidad (modalidad b) de acuerdo a la presente invención , R4 es hidrógeno, y R5 es -O-R51 , en donde R51 es hidrógeno o alquilcarbonilo C 1 -4, R6 es hidrógeno, R61 es hidrógeno, R7 es Heí1 , Har1 , cicloalquilo C3-7, o alquilo C 1 -4 susíituido por
3. R8, en donde Het1 es opcionalmente sustiíuido- por R71 y es un radical del anillo heíerocíclico completameníe saturado de 5- a 7-miembros monocílico, que se enlaza vía un átomo de carbón del anillo a la porción carbonilo del grupo -C(O)N(R61 ), y que comprende un átomo de niírógeno y opcionalmeníe un heteroáíomo adicional seleccionado del grupo que consisíe de nifrógeno, oxígeno y azufre, y, opcionalmente, a cuyo anillo se enlazan uno a dos grupos oxo, en donde R71 es alquilo C1 -4, o alquilo C1 -4 completa o parcialmente susíituido con flúor, Har1 es opcionalmente sustituido por R72 y/o R73, y es un radical heíeroarilo insalurado monocíclico de 6-miembros que comprende uno o dos áíomos de niírógeno, o un radical heteroarilo insaturado monocíclico de 5-miembros que " comprende 1 a 4 heíeroáíomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R72 es halógeno, alquilo C 1-4, alcoxi C 1 -4, alcoxi C 1 -4-alcoxi C2-4, alquiltio C 1 -4, ciano, alcoxicarbonilo C1 -4, carboxilo, hidroxilo, -A-N(R721 )R722, o alquilo C1 -4 completa o parcialmente susíituido con flúor, A es un enlace o alquileno C1 -4, R721 es hidrógeno o alquilo C1 -4, R722 es hidrógeno o alquilo C1 -4, o R721 y R722 junios y con la inclusión del áíomo de nifrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het2, en donde Heí2 es opcionalmeníe sustiíuido por R723, y es un radical del anillo heferocíclico monocíclico safurado o insaíurado de 3- a 7-miembros comprende el áfomo de niírógeno, al cual se enlazan R721 y R722, y opcionalmeníe uno a íres heteroáíomos adicionales independienfemente seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R723 es alquilo C1 -4. R73 es halógeno; alcoxi C1 -4, alcoxi C 1 -4C-alcoxi C2-4, alquiltio C 1 -4, hidroxilo, amino o mono- o di-alquilamino C1 -4, R8 es alcoxi C1 -4, carbamoilo, mono-o di-alquilaminocarbonilo C1 -4 o -N(R81 ) R82, en donde R81 es hidrógeno, alquilo C1 -4, carbamoilo, amidino o alquilcarbonilo C1 -4, R82 es hidrógeno o alquilo C1 -4, o R81 y R82 juntos y con la inclusión del áíomo de niírógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het3, en donde Heí3 es opcionalmeníe sustiíuido por R81 1 , y es un radical del anillo heterocíclico monocíclico saturado de 3- a 7-miembros que comprende el áíomo de niírógeno, al cual se enlazan R81 y R82, y opcionalmenfe un heteroáíomo adicional seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R81 1 es alquilo C 1 -4, y las sales, N-óxidos y sales de los N-óxidos de esíos compuesíos. 3. Compuestos de fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde R1 es alcoxi C1 -2, cicloalcoxi C3-5, cicloalquilmetoxi C3-5, 2,2-difluoroefoxi, o alcoxi C1 -2 compleía o predominantemeníe susíituido con flúor, R2 es alcoxi C1 -2, cicloalcoxi C3-5, cicloalquilmetoxi C3-5, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -2 completa o predominantemente sustituido con flúor, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno, R4 es -O-R41 , en donde R41 es alquilcarbon.ilo C1 -4 o hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, R61 es hidrógeno, R7 es Het1 , Har1 , cicloalquilo C3-7, o alquilo C 1 -4 sustituido por R8, en donde Het1 es opcionalmeníe susíituido por R71 y es un radical del anillo heterocíclico completamente saturado de 5- a 7-miembros monocíclico, que se enlaza vía un átomo de carbono del anillo a la porción carbonilo del grupo -C(O)N(R61 )-, ' y que comprende un áíomo de nitrógeno y opcionalmente, a cuyo anillo se enlazan uno o dos grupos oxo, en donde R71 es alquilo C1 -4, o alquilo C 1 -2 completa o parcialmente susíiíuido con flúor, Har1 es opcionalmente sustiíuido por R72 y/o R73, y es un radical heíeroarilo insaíurado monocíclico de 6-miembros que comprende uno o dos áíomos de nifrógeno, en donde R72 es halógeno, alcoxi C1 -4, alcoxi-etoxi C1 -2, alquiltio C1 -2, hidroxilo, amino o mono- o di-alquilamino C1 -2, R73 es halógeno, alcoxi C1 -4, alcoxi-etoxi C1 -2, alquilíio C1 -2, hidroxilo, amino o mono- o di-alquilamino C1 -2, R8 es alcoxi C 1 -4, carbamoilo, mono-o di-alquilaminocarbonilo C1 -4 o -N(R81 )R82, en donde R81 es hidrógeno, alquilo C1 -4, carbamoilo o alquilcarbonilo C1 -4, R82 es hidrógeno o alquilo C1 -4, o R81 y R82 junios y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het3, en donde Het3 es opcionalmente susíiíuido por R81 1 , y es un radical del anillo heterocíclico monocíclico saturado 3- a 7-miembros que comprende el átomo de nilrógeno, al cual se enlazan R81 y R82, y opcionalmeníe un heíeroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, niírógeno y azufre, en donde R81 1 es alquilo C1 -2, y las sales, N-óxidos y sales de N-óxidos de esíos compuesíos. 4. Compuesíos de fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde R1 es alcoxi C1 -2, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -2 compleía o predominaníe susíiíuido con flúor, R2 es alcoxi C1-2, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1-2 compleía o predominante sustituido con flúor, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno, R4 es -O-R41, en donde R41 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, R61 es hidrógeno, R7 es Het1, Har1, cicloalquilo C3-5, o alquilo C1-4 susíituido por
4. R8, en donde Het1 es 1-N-(R71)-piperdin-4-ilo o pirrolidin-2-on-5-ilo, en donde R71 es alquilo C1-4, Har1 es opcionalmeníe susíiíuido por R72 y/o R73, y es piridinilo, en donde R72 es alcoxi C1-4, R73 es alcoxi C1-4, R8 es alcoxi C1-4, carbamoilo, mono- o di-alquilaminocarbonilo C1-4 o -N(R81)R82, en donde R81 es alquilo C-14, carbamoilo o alquilcarbonilo C1-4, R82 es hidrógeno o alquilo C1-4, o R81 y R82 junios y con la inclusión del áíomo de niírógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het3, en donde Het3 es piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 4-N-(R811)-piperazin-1-ilo, 4-N-(R811)-homopiperazin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo o íiomorfolin-4-ilo, en donde R811 es alquilo C1-2, y las sales, N-óxidos y sales de los N-óxidos de estos compuestos.
5. 5. Compuestos de fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1-, en donde R1 es alcoxi C1-2, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1-2 completa o predominante sustituido con flúor, R2 es alcoxi C1-2, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1-2 completa o predominante sustituido con flúor, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno, R4 es -O-R41, en donde R41 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, R61 es hidrógeno, R7 es Het1, Har1, cicloalquilo C3-5, o alquilo C1-4 sustituido por R8, en donde Het1 es 1-N-(R71)-piperdin-4-ilo o pirrolidin-2-on-5-ilo, en donde R71 es alquilo C1-4, Har1 es 2, 6-dimetoxipiridin-3-ilo, R8 es alcoxi C1-4, carbamoilo, mono-o di-alquilaminocarbonilo C1-4 o -N(R81)R82, en donde R81 es hidrógeno, carbamoilo o alquilcarbamoilo C1-4, R82 es hidrógeno o alquilo C1-4, o R81 y R82 junios y con la inclusión del áíomo de niírógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het3, en donde Heí3 es piperidin-1 -ilo, y las sales, N-óxidos y sales de los N-óxidos de esíos compuesíos. .
6. 6.- Compuesíos de fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde R1 es metoxi o etoxi, R2 es metoxi, etoxi, difluorometoxi o 2,2-difluoroetoxi, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno, R4 es -O-R41 , en donde R41 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, R61 es hidrógeno, R7 es Het1 , Har1 , ciclopropilo, o alquilo C1 -4 sustituido por R8, en donde Het1 es 1 -N-(R71 )-piperdin-4-ilo o pirrolidin-2-on-5-ilo, en donde R71 es metilo, Harí es 2, 6-dimetoxipiridin-3-ilo, R8 es meíoxi, carbamoilo, dimeíilaminocarbonilo o -N(R81 )R82, en donde R81 es metilo, carbamoilo o acetilo, R82 es hidrógeno o metilo, o R81 y R82 junios y con la inclusión del áíomo de niírógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het3, en donde Het3 es piperidin-1 -ilo, y las sales, N-óxidos y sales de los N-óxidos de estos compuestos.
7. 7. Compuestos de fórmula I de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones aníeriores que comprenden uno o más de los siguientes: R1 es metoxi, R2 es metoxi, etoxi, difluorometoxi o 2,2-difluoroetoxi, y R3 y R31 es hidrógeno; R4 es -O-R41 , en donde R41 es hidrógeno, y R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; R61 es hidrógeno; y el radical R7C(O)N (R61 )- se enlazó a la posición meta o para con respecto a la posición de enlace, en donde se enlaza el grupo fenilo al sistema del anillo de fenantridina; y las sales, N-óxidos y sales de los N-óxidos de estos compuestos.
8. 8. Compuestos de fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1 seleccionados de N-[3-((2RS,4aRS, 10bRS)-9-etoxi-2-hidroxi-8-metoxi-1 ,2,3,4,4a, 1 0b-hexahidro-fenantridin-6-il)-fenil]-2-metoxi-aceíamida N-[4-((2RS,4aRS, 10bRS)-9-etoxi-2-hidroxi-8-metoxi-1 ,2, 3,4,4a, 1 0b-hexahidro-fenantridin-6-il)-fenil]-3-meloxi-propionamida [3-((2RS,4aRS,10bRS)-9-eíoxi-2-hidroxi-8-meíoxi-1,2,3,4,4a,10b- hexahidro-fenanlridin-6-il)-fenil]-amida del ácido ciclopropancarboxílico N-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-9-etoxi-2-hidroxi-8-meíoxi- 1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenaníridin-6-il)-fenil]-3-piperidin-1-il-propionamida N-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-9-etoxi-2-hidroxi-8-meíoxi-I^.S^^a.lOb-h?xahidro-fenantridin-ß-ilJ-fenill-N'.N'-dimetil-succinamida [4-((2RS,4aRS,10bRS)-9-eíoxi-2-hidroxi-8-meíoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenaníridin-6-il)-fenil]-amida del ácido 1-metil-piperidin-4-carboxílico [4-((2RS,4aRS,10bRS)-9-etoxi-2-hidroxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-fenil]-amida del ácido ciclopropancarboxílico N-[3-((2RS,4aRS,10bRS)-9-eíoxi-2-hidroxi-8-meíoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-fenil]-3-metoxi-propionamida N-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-9-etoxi-2-hidroxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-?l)-fenil]-2-metoxi-acetamida N-[3-((2RS,4aRS,10bRS)-9-etoxi-2-hidroxi-8-metoxi-l^^^^a Ob-hexahidro-fenantridin-d-i -fenilj-S-piperidin-l-il-propionamida [3-((2RS,4aRS,10bRS)-9-etoxi-2-hidroxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenanfridin-6-il)-fenil]-amida del ácido 1-metil-piperidin-4-carboxílico N-[3-((2RS,4aRS,10bRS)-9-eioxi-2-hidroxi-8-meioxi-1,2,3, 4,4a, lOb-hexahidro-fenantridin-ß-ilJ-fenill-N'.N'-dimetil- 8 succinamida Dimeíilamino-N-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-9-eíoxi-2-hidroxi-8-meíoxi- 1,2,3,4,4a, 0b-hexahidro-fenaníridin-6-il)-fenil]-butiramida Dimeíilamino-N-[3-((2RS,4aRS,10bRS)-9-eíoxi-2-hidroxi-8-meíoxi- 1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-feniI]-buíiramida 2-aceíilamino-N-[3-((2RS,4aRS,10bRS)-9-eíoxi-2-hidroxi-8-meíox¡- 1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenaníridin-6-il)-fenil]-acefamida [3-((2RS,4aRS,10bRS)-9-etoxi-2-hidroxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-fenil]-amida del ácido 5-oxo-pirrolidin-2-carboxílico N-[3-((2RS,4aRS,10bRS)-9-etoxi-2-hidroxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenaníridin-6-il)-fenil]-2,6-dimetox¡-nicotinamida (2RS,4aRS,10bRS)-6-[3-(3-carbamoil-propanoilamino)-fenil]-9-etoxi-8-meíoxi-1 ,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenaníridin-2-ol N-[3-((2RS,4aRS,10bRS)-9-etoxi-2-hidroxi-8-metoxi-1,2, 3, 4, 4a, 10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-fenil]-3-ure ido-propio namida y [3-((3SR,4aRS,10bRS)-9-etoxi-3-hidroxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-fenil]-amida del ácido ciclopropancarboxílico, los enantiómeros, así como las sales, N-óxidos y sales de los N-óxidos de estos compuesíos y enanfiómeros.
9. 9. Compuestos de fórmula I de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tienen con respecío a las posiciones el 4a y 10b, la configuración mostrada en la fórmula I*: y las sales, N-óxidos. y sales de los N-óxidos de estos compuestos. 1 0. Compuestos de fórmula I de- acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tienen con respecío a las posiciones 2, 4a y 10b la configuración mostrada en las fórmula la*****, o que tiene con respecto a las posiciones 3, 4a y 10b la configuración mostrada en la fórmula ib*****: y las sales, N-óxidos y sales de los N-óxidos de estos compuestos. 1 1 . Compuestos de fórmula I como se reivindica en la reivindicación 1 para uso en el traíamienío de enfermedades. 12. Una composición farmacéuíica que comprende uno o más compuesíos de fórmula I como se reivindica en la reivindicación 1 junio con excipientes farmacéuticos y/o vehículos acostumbrados. 13. El uso de compuestos de fórmula I como se reivindica en la reivindicación 1 para la producción de composiciones farmacéuticas para tratar trastornos respiraíorips. 14. El uso de compuestos de fórmula I como se reivindica en la reivindicación 1 para la producción de composiciones farmacéuticas para tratar trasfornos mediados con PDE. 1 5. Un méíodo para íraíar enfermedades en un pacienle que comprende adminisfrar al paciente una cantidad íerapéuíicameníe efectiva de un compuesto de fórmula I como se reivindica en la reivindicación 1 . 16. Un método para trafar trasíornos de las vías aéreas en un pacieníe que comprende administrar al paciente una cantidad íerapéuticamenfe efectiva de un compuesto de fórmula I como se reivindica en la reivindicación 1 . RESUMEN Se describen compuesíos de cierta fórmula (I), en donde R1 es hidroxilo, alcoxi C1 -4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquilmetoxi C3-7, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -4C completa o predominantemeníe sustituido con flúor, R2 es hidroxilo, alcoxi C1 -4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquilmetoxi C3-7, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -4 completa o predominantemeníe susíiíuido con flúor, o en donde R1 y R2 junios son un grupo alquilendioxi C1 -2, R3 es hidrógeno o alquilo C1 -4, R31 es hidrógeno o alquilo C1 -4, o, en una primera modalidad (modalidad a) de acuerdo a la preseníe invención, R4 es -O-R41 , en donde R41 es hidrógeno, alquilo C1 -4, alcoxi C1 -4-alquilo C 1 -4, hidroxialquilo C2-4, alquilcarbonilo C1 -7, o alquilo C 1 -4 compleía o predominantemente sustituido con flúor, y R5 es hidrógeno o alquilo C1-4, o, en una segunda modalidad (modalidad b) de acuerdo a la preseníe invención, R4 es hidrógeno o alquilo C1-4, y R5 es -O-R51, en donde R51 es hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, hidroxialquilo C2-4, alquilcarbonilo C1-7, o alquilo C1-4 compleía o predominaníemeníe sustituido con flúor, R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4, R61 hidrógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4-alquilo C2-4, R7 es Het1, Har1, cicloalquilo C3-7, o alquilo C1-4 susíituido por R8, como nuevos inhibidores de la PDE4 efectivos.