PT95390A - Processo para a preparacao de novas alquil-piperidinas substituidas com accao inibidora da sintesa do colesterol e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novas alquil-piperidinas substituidas com accao inibidora da sintesa do colesterol e de composicoes farmaceuticas que as contem Download PDF

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James Ray Mccarthy
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Description

MERRELL DOW PHARMACEUTICALS, INC. "Processo para a preparação de novas alquil-piperidinas substituídas com acgão inibidora da síntese do colesterol e de composiçoes farmacêuticas que as contêm"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a um grupo de compostos que são novas alquil-piperidinas substituídas que actuam como ini-bidores da síntese do colesterol em mamíferos e em fungos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A doença vascular, devido aos seus efeitos sobre o cérebro, coração, rins, extremidades e outros orgãos vitais, ê uma causa que provoca morbilidade e mortalidade nos Estados Unidos da América e na maioria dos países ocidentais. Neste sentido, muito se tem debatido sobre a arteriosclerose, a aterosclerose e as lipidémias, com particular referência ao colesterol. Em especial, existe prova convincente de um inter-relacionamento entre uma colesterolemia alta e a incidência de aterosclerose e as suas sequelas. Tem sido expresso grande interesse nos anos recentes na obtenção da redução do nível do colesterol no soro. Contudo, alguns estudos têm demonstrado que mesmo com reduções radicais no colesterol de dieta apenas - 2/- / se alcança uma diminuição modesta de 10 a 15% do colesterol plas-mãtico. Assim, tem-se considerado que maiores reduções da coles-terolemia requerem outras medidas terapêuticas, incluindo a inibição fisiológica da síntese do colesterol no organismo. A bio-síntese enzimãtica do colesterol constitui um processo complexo que exige, no seu conjunto, uma reacção de 25 fases. O esquema pode dividir-se em três estádios: (1) a conversão do ácido acético em ácido mevalónico; (2) a conversão do ácido mevalonico em esqualeno; e (3) a conversão do esqualeno em colesterol. No ultimo estádio da bio-síntese do colesterol, o esqualeno ê convertido em 2,3-epõxido de esqualeno, via oxidação, uma reacção que ê catalisada pela esqualeno mono-oxigenase, também conhecida como esqualeno-epoxidase. O 2,3-epõxido de esqualeno cicliza-se em seguida com obtenção de lanosterol, o primeiro esterol a formar-se. A ciclização do 2,3-oxidosqualeno em lanosterol constitui uma reacção chave da bio-síntese do colesterol nos animais. A reacção é catalisada pela enzima dos microssomas a 2,3-oxidosqualeno--lanosterol-ciclase. /“Ver geralmente, Taylor, Frederick R.,
Kandutsch, Andrew A., Gayen, Apurba K., Nelson, James A., Nelson, Sharon S., Phirwa, Seloka e Spencer, Thomas A., "24,25-Epoxysterol Metabolism in Cultured Mammalian Cells and Repression of 3-Hidroxy--3-methylglutaryl-CoA Reductase", The Journal of Biological Chemistry, 261, 15039-15044 (1986), aqui incorporada como referênciaJ.
Além disso, referiu-se recentemente que certos compostos, tais como as alilaminas, actuam como inibidores potentes da esqualeno--epoxidase dos fungos. As infecções fúngicas (micoses) estão disseminadas por todo o mundo. Apenas algumas classes estruturais de com- 3
postos satisfazem correntemente as exigências da quimioterapêutica moderna no seu tratamento e a pesquisa para novos tipos de substâncias activas tem a maior importância terapêutica. /"Ver de um modo geral, Stutz, Anton, "Allylamine Derivatives - A New Class of Active Substances in Antifungal Chemotherapy", Angew. Chem. Int.
Ed. Engl., 26, 320-328 (1987)J. Como inibidores da esqualeno-epoxi-dase nos animais, considera-se que os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento das infecções fúngicas através da inibição da síntese do colesterol.
SUMÃRIO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a compostos de fórmula geral
na qual Y representa um grupo de fórmula geral -A-(Alq^)-D-(Alq2)-E(Alq^)-CH3, na qual A representa um grupo
“CE^-f-CH- ou -CH(CF3)- ou um grupo de fórmula geral NR' '
II -C- na qual R' representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ; D e E representam, cada um, independentemente, uma ligação directa ou um grupo de fórmula R' R' O R"R'"-N R" R" 0 R" NR"' i I li i ii i i ii i n geral -CH-,-N-,-N-,-C-N-, -C-Ν-,-Ν - C- ou -N- C- em que R" e R'" 4
ί .*» representam, cada um, independentemente, os grupos definidos antes para o símbolo R', com a condição de E e D não serem iguais quando D representa um grupo de fórmula R’ 1 R' 1 0 R" II 1 geral (1) -CH2 -N- ou -N- ou (2) -C- N-, R'" -N R" R" 0 R" N-R"' « 1 1 11 i 11 - -C- N - , -N - C - ou -N - C - ; e (Alq^ , (Alq2) e (Alq^) representam, cada um, independentemente, um grupo alquilênico de cadeia linear sem átomos de carbono ou com 1 a 5 átomos desse elemento e comportando, eventualmente, atê 3 grupos metilo como substituintes, com a condição de (Alq2) comportar um número inteiro de átomos de carbono; ou (Alq^), (Alq2) e (Alq3) representam, cada um, independentemente, um grupo alcenileno de cadeia linear com 2 a 6 átomos de carbono e com 1 a 2 ligações duplas e comportando, eventualmente, atê 3 grupos metilo como substituintes; e representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi ou alquilo inferior C^_^, e aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Tal como se utiliza na presente memória descritiva: (a) o termo alquileno refere-se a um grupo metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno ou hexileno; (b) o termo alcenileno refere-se a qualquer dos grupos alquileno referidos anteriormente comportando uma ou duas ligações duplas na sua cadeia; e (c) o termo alquilo inferior C1_^ refere-se a um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, butilo sec. ou butilo terc.
Por outro lado, tal como se utiliza na presente memória descritiva, o substituinte representado pelo símbolo pode en-contrar-se em qualquer das posições de 2 a 6 do núcleo de piperi-.dina. Podem existir até três destes grupos de substituição independentes no núcleo da piperidina quando o substituinte não é o átomo de hidrogénio.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
Em geral, os compostos da presente invenção preparam-se pelos métodos seguintes.
ESQUEMA REACCIONAL I
Para a preparação de compostos de fórmula geral A na qual Ψ' D representa um grupo de fórmula geral -C- N -, A representa um grupo “CH2” ou -CH-, Alq^ representa um grupo alquileno com 0 átomos de carbono, Alq^ e Alq2 e R" têm os significados difinidos antes para a fórmula geral A e E representa uma ligação directa, podem preparar-se de acordo com o esquema reaccional seguinte para formar um produto de fórmula geral I. - 6/- .¾ Ο il Βγ — Α — (Alq-j) — c-Ο —Et + 1
FORMULA I A primeira fase da reacção é a N-alquilação da piperidina mediante um composto bromo-alquil-êster representado pela estrutura 1. Deve enterder-se que a abreviatura Br neste exemplo ê utilizada ao longo da presente memória descritiva para representar o átomo de bromo; contudo, o cloro-alquil-éster pode também ser utilizado. Identicamente, deve entender-se que a abreviatura Et neste exemplo e tal como é utilizada ao longo da presente memória descritiva representa o grupo etilo; contudo podem-se utilzar ainda outros alquil-êsteres tais como os ésteres metílico, propílico ou isopro-pílico, por exemplo. A piperidina pode ser eventualmente substituída por um grupo representado pelo símbolo R^, tal como definido an-teriormente, e ê representado pela estrutura 2.
Os compostos iniciais apropriados são um bromoalquil-ister em que A e Alq^ têm os significados definidos antes, de acordo com o produto final pretendido e uma piperidina em que tem o signi- -7.-
.¾ ficado antes e de acordo com o produto final desejado, como representado pela fórmula geral I. A reacção de alquilação pode realizar-se mediante técnicas convencionais. Habitualmente o bromo-alquil-êster 1 e a piperidina 2 misturam-se aproximadamente numa proporção de 1:2 molar no seio de um dissolvente, tal como benzeno, e a mistura reaccional i aquecida a refluxo e sob atmosfera de azoto, durante, por exemplo, aproximadamente 16 horas. 0 composto intermédio de fórmula geral I é em seguida recuperado da mistura reaccional e purificado por meio de técnicas conhecidas. Por exemplo, a mistura reaccional ê concentrada sob pressão reduzida e em seguida retomada com éter di-etílico e filtrada para se obter um composto intermédio de fórmula geral I, como demonstrado. A fase seguinte do esquema reaccional consiste numa reacção de amidação entre o composto intermédio de fórmula geral I e a amina substituída como se representa na estrutura 3. A amina substituída escolhida é tal que R" e Alq2 tenham os significados definidos antes para R" e Alq2 no produto final representado pela fórmula geral I. A amina substituída e o composto intermédio de fórmula geral I contactam numa relação molar aproximadamente de 2:1, na presença de 2-hidroxipiridina e submetem-se a aquecimento a aproximadamente 60°C durante cerca de 72 horas. A solução ê vertida em água, extraída com acetato de etilo, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 produto final ê posteriormente purificado mediante aplicação de técnicas cromatogrãficas conhecidas, como por exemplo a cromatografia rápida.
ESQUEMA REACCIONAL II
Preparar-se uma amida de fórmula geral I citada antes, mediante redução da amina correspondente, em que D representa um grupo de fórmula geral CH, I I 3 -CH2-N-, e A representa um grupo -C^ ou -CH-, E representa uma ligação directa e (Alq^) representa um grupo alquileno com 0 átomos de carbono, Alq^, Alq2, R-^ e R' têm os significados definidos antes para a fórmula geral A, mediante mistura da amida com o agente de redução, tal como o hidreto de alumínio e lítio, no seio de um dissolvente aprõtico, tal como o tetra-hidrofuráno (THF); para se formar um composto de fórmula geral II.
R' CH2 - N - (Alq2) - CH3
FÕRMULA II A amida preparada pelo método representado no Esquema Reaccional I é dissolvida em tetra-hidrofurano (THF). Arrefece-se a solução até cerca de 10°C e adiciona-se, gota a gota, uma solução de um agente redutor tal como hidreto de alumínio e lítio. Agita-se o meio reaccional durante a noite à temperatura ambiente, por exemplo, seguido de aquecimento â temperatura de refluxo.
Em seguida arrefece-se a solução até â temperatura ambiente, extingue-se com água, seca-se sobre um agente de secagem como por exemplo sulfato de magnésio e concentra-se sob pressão reduzida. 0 óleo resultante pode purificar-se por técnicas conven- cionais. Dissolve-se este óleo em éter dietílico, filtra-se e trata-se com ácido clorídrico anidro. Filtra-se e recristaliza-se o precipitado resultante com acetato de etilo/ãlcool isopropílico, por exemplo, para se obter um produto final de acordo com a fórmula geral II.
ESQUEMA REACCIONAL III
Alternativamente, a amida de fórmula geralΓpreparada de acordo com o método descrito anteriormente pode converter-se na amidina correspondente, em cuja fórmula R"' -N R"
11 I
D representa um grupo de fórmula geral - C - N -, primeiro por reacção da amida de fórmula geral I com tetrafluoroborato de trietil-oxõnio, seguida de adição de uma amina de fórmula geral R"' -NI^ para formar uma amidina de fórmula geral III n"'
FÓRMULA III A amina e escolhida de modo que o grupo representado por R"1 seja o grupo que se pretende no produto final representado por R'" , na fórmula geral III.
Dissolve-se a amida preparada de acordo com o Esquema Reaccional I em cloreto de metileno e trata-se com uma quantidade aproximadamente equimolar de tetrafluoroborato de trietiloxónio
seguido por uma quantidade em excesso da amina substituída que se pretende obter. Agita-se a reacção durante a noite à temperatura ambiente seguida de aquecimento â temperatura de refluxo.
Arrefece-se em seguida a solução ate ã temperatura ambiente, extingue-se com água, seca-se sobre um agente de secagem como por exemplo sulfato de magnésio e concentra-se sob pressão reduzida. Pode purificar-se o óleo resultante por técnicas convencionais. Pode dissolver-se o óleo resultante em éter dietílico, filtrar-se e tratar-se com ácido clorídrico anidro. 0 precipitado resultante i filtrado e recristalizado de acetato de etilo/ãlcool isopropílico, por exemplo, para se obter um produto final de fórmula geral III.
ESQUEMA REACCIONAL IV
As amidinas de fórmula geral IV podem preparar-se de acordo com o método reaccional seguinte. A fórmula geral IV é uma representação da fórmula geral A, na qual D representa um grupo de R" NH CH0 li i 3 fórmula geral -N -C-, A representa um grupo -CH^- ou -CH-, Alq^ representa um grupo alquilo com 0 átomos de carbono, E representa uma ligação directa e Alq^, R-^ e R" têm os significados de finidos antes na fórmula geral A. - 11 -r. N*C —(Alq2) — CH3 1 +
MeOH éter dietílico 2
Reacção de Pinner ¥
NH HCI R1
MeO (Alq9) —CH3 + 3
—A —(Mq-j) - NH2-► Reacção de formação de amidinas COMPOSTO INTERMÉDIO II
H
R" N ^ I μ
(Alq^ — N — C — (Alq2) — CH3 FORMULA IV
Na primeira fase da sequência reaccional realiza-se uma reacção de Pinner que converte o alquilnitrilo 1 em que Alq2 representa o grupo que se pretende no produto final, no éster imidato 3. Misturam-se o alquinitrilo 1 e o álcool apropriado, como por exemplo o metanol 2, em quantidades aproximadamente equimolares no seio de um dissolvente, como por exemplo o éter etílico, e arrefecem-se até à temperatura de 0°C, em seguida satura-se com ácido clorídrico e agita-se durante a noite ã temperatura ambiente. Concentra-se o éster imidado 3 sob pressão reduzida e purifica-se mediante aplicação de técnicas convencionais como por exemplo a trituração com éter dietílico, filtração e secagem ao ar. Retoma-se o sal resultante com éter dietílico, trata-se com carbonato de hidrogénio - 12 - Γ" ί e sodio saturado arrefecido, separam-se as camadas ^ e lava-se a camada aquosa com éter dietílico. Os extractos orgânicos combinados sao secos, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para se obter o produto intermédio purificado 3. 0 éster imidado 3 ê misturado em seguida com uma piperidina--alquilamina N-substitulda, representada pelo composto intermédio de formula geral II numa reacção de formação de amidina. 0 composto intermédio de fórmula geral II pode preparar-se do seguinte modo
N— A-(Aiqi)-CH2-NH2
COMPOSTO INTERMÉDIO II
Ri A alquilciano-piperidina IA ê escolhida de modo tal que A e Alq^ tenham o mesmo significado que se pretende no produto final. A alquilciano-piperidina IA é misturada, gota a gota, com uma quantidade aproximadamente equimolar de hidreto de alumínio e lítio (LiAlH^) pulverizado em tetra-hidrofurano. A reacção ê aquecida â temperatura ambiente durante a noite, extinta com água e hidróxido de sódio, filtrada, lavada e seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto intermédio de fórmula geral II. 0 composto intermédio de fórmula geral II e o éster imidado misturam-se em quantidades aproximadamente equimolares e per-
manecem em repouso â temperatura ambiente durante a noite. 0 produto final de fõrmula geral V pode purificar-se mediante aplicação de técnicas convencionais/ isto ê, o óleo resultante i retomado com éter dietílico, filtrado ou tratado com ácido clorídrico anidro, tratado com hidróxido de sódio, extraído com éter dietílico, seco sobre sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida. Pode dissolver-se o óleo resultante em éter dietílico, filtrar-se e tratar-se com ácido clorídrico anidro. Filtra-se o precipitado resultante e recristaliza-se em acetato de etilo/ãlcool isoprpílico, por exemplo, para se obter um produto final de fõrmula geral IV.
ESQUEMA REACCIONAL V A amidina citada anteriormente de fõrmula geral IV, tal como preparada de acordo com o método descrito antes, pode hidro-lisar-se por tratamento com ácido clorídrico para formar uma amida de fórmula geral V, na qual D representa um grupo de fórmula R" 0
II
geral -N - C R" 0
II Έ
A— (Αΐςχ)— N— C — (Alq2) ^ CH3
FÕRMULA V
Pode recolher-se o produto final de fõrmula geral V sob a forma do seu cloridrato mediante filtração e seca—se ao ar.
ESQUEMA REACCIONAL VI
A amida de formula geral V - preparada' de acordo com o método descrito anteriormente, pode ser tratada com um agente de alquilação, como por exemplo o tetrafluoroborato de tri-etiloxónio, seguido de introdução de uma quantidade em excesso de uma amina substituída de fórmula geral E^NR"' para formar ima amidina substi· tuída de fórmula geral.VIna qual D representa um grupo de fórmula R" N-R'M
I II geral -N -C-. A amina de fórmula geral E^RN"" e escolhida de tal modo que R"' seja o radical que se pretende introduzir no produto
Pode purificar-se o produto final de fórmula geral VI de acordo com métodos bem conhecidos na técnica. Pode dissolver-se o óleo resultante em éter dietílico, filtrar-se e tratar-se com ácido clorídrico anidro. 0 precipitado resultante ê filtrado e re-cristalizado em acetato de etilo/ãlcool isopropílico, por exemplo, para se obter um produto final de fórmula geral VI.
Além disso, os compostos complexos em que a cadeia lateral alquílica pode incluir a amina e a amida, ou uma amina e uma amidina ou uma amida e uma amidina podem preparar-se de acordo com os Esquemas Reaccionais seguintes. - 15 -
ESQUEMA REACCIONAL VII
Os compostos de fórmula geral VII, na qual A representa CH0 I 3 um grupo “CE^- ou -CH-, D representa um grupo de fórmula geral 0 R" R' II I .1 -C - N E representa um grupo de fórmula geral -N-, e Alq1, Alq2, Alq3, R", R' e Rj têm os significados definidos antes na fórmula geral A, podem preparar-se de· acordo com o Esquema Reaccional VII. R" NR'"
Ri
• II N Δ ÍAlq-^) —^ ^ — (Alq2) — CH3
J FORMULA VI
Prepara-se o composto intermédio de fórmula geral I como se descreveu em pormenor anteriormente no Esquema Reaccional I. Faz-se contactar em seguida o composto intermédio de fórmula geral I com diamino-alquilo 1, em uma proporção molar de aproximadamente 1:2 na presença de 2-hidroxipiridina. 0 composto diamino-alquilo 2 ê escolhido de tal modo que os grupos representados por R1, R",
Alq2 e Alq3 sejam aqueles que se pretendem incluir no produto final de fórmula geral VII. Os reagentes são em seguida aquecidos a uma temperatura de aproximadamente 60°C. 0 composto resultante de fórmula geral VII, pode extrair-se e purificar-se mediante aplicação de métodos conhecidos. 0 óleo resultante pode dissolver-se em éter, filtrar-see tratar-se com acido clorídrico anidro. 0 precipitado resultante filtra-se e recrista-liza-se em acetato de etilo/ãlcool isopropílico, por exemplo, para se obter um produto final de fórmula geral VII.
ESQUEMA REACCIONAL VIII 0 tratamento ulterior de um composto de fórmula geral VIII preparado de acordo com o método descrito anteriormente, com um agente de alquilação, como por exemplo o tetrafluoroborato de tri-etiloxõnio, seguido da introdução de uma quantidade em excesso de uma amina substituída de fórmula geral E^NR'" resulta num composto de fórmula geral VIII, na qual D representa um grupo de fórmula R,M -N R" R'
II I geral -C - N - e E representa um grupo de formula geral -N-.
A amina de fórmula geral i escolhida de modo que o grupo representado por R"' seja o grupo que se pretende introduzir no produto final. Dissolve-se uma amida preparada de acordo com o
Esquema Reaccional VII em cloreto de metileno e trata-se com uma quantidade aproximadamente equimolar de tetrafluoroborato de tri-etiloxõnio seguida de uma quantidade em excesso da amina substituída pretendida. 0 produto final de fórmula geral III pode purificar-se mediante técnicas bem conhecidas. 0 óleo resultante pode dissolver-se em éter dietílico, filtrar-se e tratar-se com ácido clorídrico anidro. Filtra-se o precipitado resultante e recrista-liza-se em acetato de etilo/ãlcool isopropílico, por exemplo, para se obter o . produto final de fórmula geral VIII.
ESQUEMA REACCIOTSIAL· IX
Podem preparar-se os compostos de fórmula geral IX, na CH- i 3 qual A representa um grupo -CH^- ou -CH, D representa um grupo R'
I de fórmula geral -CH^-N-, E representa um grupo de fórmula geral 0 R" 11 1 - C - N -, e Alq^, Alq2/ Alq^, R', R" e R^ têm os significados definidos antes, de acordo com o método seguinte.
Ri R* i —A —(Alq| — NH + Br - (Alq·^ —£ - 0 - Et N-Alquilação
Ri R'
0 1 \ - A - (Alq ) —N — (Alq,) — C —0 —Et + R' COMPOSTA TFÍTR^MEDIO III -► Η — N -(Alq) —CH3 Anulação 3 .
Ri R'
0 R" 11
-A - (Alk) —N — (AIK^ - C - N -(Alk j FÓRMULA IX •CH3 18 A primeira fase do Esquema Reaccional IX é a N-alquilação da piperidina N-substituIda representada pelo composto intermédio de fórmula geral II (do Esquema Reaccional IV), pelo éster bromo-alquílico 1. Os compostos iniciais apropriados são o éster bromo-alquílico em que Alq2 representa o grupo que se pretende obter no produto final e uma piperidina substituída em que R', A e Alq^ têm os significados de acordo com as definições pretendidas no produto final.
Pode conduzir-se a reacção de alquilação utilizando técnicas convencionais. Tipicamente, misturam-se o éster bromoalquílico I e a piperidina substituída Composto Intermédio de fórmula geral II em uma relação molar de aproximadamente 1:2, no seio de um dissolvente, tal como por exemplo o benzeno, e aquece-se a mistura reaccional â temperatura de refluxo sob atmosfera de azoto, por exemplo, durante aproximadamente 16 horas. Em seguida recolhe-se o composto intermédio de fórmula geral III da mistura reaccional e purifica-se mediante aplicação de técnicas convencionais. Por exemplo concentra-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e em seguida retoma-se com éter dietílico e filtra-se para se obter o composto intermédio de fórmula geral III, tal como representado. A fase seguinte do Esquema Reaccional é uma reacção de amidação entre o composto intermédio de fórmula geral III e a amina substituída de fórmula geral 2. A amina substituída ê escolhida de modo que R" e Alq^ representem os grupos que se querem introduzir no produto final de fórmula geral IX. Fazem-se contactar a amina substituída e o composto intermédio de fórmula geral III em uma relação molar de aproximadamente 2:1, na presença de 2-hidroxipiridina e aquece-se â temperatura de 60°C durante aproximadamente 72 horas. A solução ê vertida em água, extraída com acetato de etilo, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 produto final é purificado ulteriormente mediante aplicação de técnicas cromatográficas bem conhecidas, como por exemplo a croma-tografia rãpida.
ESQUEMA REACCIONAL X
Podem converter-se os compostos de fórmula geral IX, preparados de acordo com os métodos descritos anteriormente, nas ami-dinas correspondentes mediante reacção com tetrafluoroborato de trietiloxónio, seguida de uma amina de formula geral R,H - NH2 para se formar um composto de fórmula geral X, na qual E representa um R"'-N R"
l I grupo de fórmula geral -C - N-. R' R'" -N R"
Vx i n i A N—. A — (Alq1)—N— (Alq2) — C— N — (Alq3) CH3
FÓRMULA X
Escolhe-se a amina de modo que R"' represente o grupo que se deseja presente no produto final. Dissolve-se uma amida preparada de acordo com o Esquema Reaccional IX em cloreto de metileno e trata--se com uma quantidade aproximadamente equimolar de tetrafluoroborato de trietiloxónio, seguida de uma quantidade em excesso da amina substituída pretendida. Pode purificar-se o produto final de fórmula geral X mediante aplicação de técnicas bem conhecidas que se descrevera 20 detalhadamente no Esquema ReaccionalIX anterior.
Identicamente, podem preparar-se outros compostos complexos de acordo com a presente invenção mediante aplicação dos métodos seguintes.
ESQUEMA. REACCIONAL XI
Podem preparar-se os compostos de fórmula geral XI, na 3 2
CH
I ou “CH2> D representa um grupo de
qual A representa um grupo -CH R" O R'
I H I fórmula geral -N -C-, E representa um grupo de fórmula geral -N-Alq^, Alq2, Alq^, R', R" e R^ têm os significados definidos antes na fórmula geral A de acordo com o processo representado no Esquema Reaccional XI. 0 il Br—(Alq2)—c — O - Et 1 + R' HN-(Alq_)-CH3 - 6 N-Alquilação 2 O il R' i
Ri
Et- O—C— (Alq2)-N-(Alq3) - CH3 + jX^N-A -0aqi)-
R" INH 3
CCMPOSTO INTERMÉDIO II
Amidação R1
Vx ' 11Λ ^ N—A—(Alq^—N—C— R' 1
(Alq2)—N—(Alq3) —CH3 FÓRMULA XI A primeira fase da sequência reaccional ê a N-alquilação de uma amina substituída apropriadamente 2 por meio do éster bromo-alquílico 1. Os materiais iniciais apropriados são um éster bromo-alquílico em que Alq£ representa o grupo que se quer incluído no produto final e uma amina alquil-substituída na qual R' e Alq^ representam os mesmos radicais que se pretendem presentes no produto final. A reacçao de alquilaçao pode realizar-se mediante aplicação de técnicas conhecidas. Tipicamente, misturam-se: o.ésteribromo-alquílico 1 e a'.amina substituída 2 em uma relação molar de aproxi-madamente 1:2 no seio de um dissolvente, como por exemplo o benzeno, e aquece-se a mistura reaccional a refluxo sob atmosfera de azoto, por exemplo, durante aproximadamente 16 horas. Recolhe-se em seguida o éster de alquilamina3 damistura reaccional e purifica-se mediante aplicação de técnicas conhecidas. Por exemplo, a mistura reaccional é concentrada sob pressão reduzida e em seguida retomada com éter dietílico e filtrada para se obter o éster de alquil-amina 3 tal como representado.
Na fase seguite do Esquema Reaccional, realiza-se uma reac-ção de amidação entre o éster de alquilamina 3 e o composto intermédio de fórmula geral II. 0 composto intermédio de fórmula geral II (do Esquema Reaccional IV) , ê .escolhido de modo que R" e Alq·^ representem os grupos como definidos para R^, R" e Alq^, para o produto final de formula geral XI.
Fazem-se contactar o composto intermédio de fórmula geral II e o éster de alquilamina 3 em uma relação molar de aproximadamente 2:1 na presença de 2-hidroxipiridina e submete-se a aquecimento a uma temperatura de 60°C durante aproximadamente 72 horas para se obter um composto de fórmula geral XI. 22
0 produto final pode. em seguida extrair-se e purificar--se de acordo com métodos convencionais. A solução i vertida em agua, extraída com acetato de etilo, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 produto final é posterior-mente purificado mediante aplicação de técnicas cromatogrãficas convencionais como por exemplo a cromatografia rápida.
ESQUEMA REACCIONAL XII
Pode-se fazer reagir os compostos de fórmula geral XI, preparados de acordo com o método descrito anteriormente, com uma amina de fórmula geral H^NR"' para se obter um composto de formula geral XII, na qual D representa um grupo de fórmula geral R" N-R"' R'
I II I -N -C- e E representa um grupo de fórmula geral -N-.
FORMULA XII
Esolhe-se a amina de modo que o símbolo R,M represente o grupo que se pretende presente no produto final. Dissolve-se uma amida preparada de acordo com o Esquema Reaccional XI em cloreto de metileno e trata-se com uma quantidade aproximadamente equimolar de tetrafluoroborato de trietiloxõnio seguida de uma quantidade em excesso da amina ' substituída pretendida. Agita-se a reacçao durante a noite â temperatura ambiente, após o que se aquece â temperatura de refluxo. Em seguida arrefece-se a solução até â tempe- ratura ambiente, extingue-se com água e seca-se com um agente de secagem como por exemplo sulfato de magnésio e concentra-se sob pressão reduzida.
Pode purificar-se o óleo resultante mediante aplicação de técnicas bem conhecidas. Este pode dissolver-se em éter dietílico, filtrar-se e tratar-se com ácido clorídrico anidro. Filtra-se e recristaliza-se o precipitado resultante em acetato de etilo/ãlcool isopropílico, por exemplo, para se obter um produto final de formula geral XII.
Os compostos de fórmulas gerais XIII e XIV podem ser preparados de acordo com os esquemas reaccionais seguintes.
ESQUEMA REACCIONAL XIII
Pode preparar-se uma amina e amida mista de fórmula geral XIII na qual A representa um grupo
- CI^- ou -CH-, D representa um grupo de fórmula geral -N-, E reli" 0 presenta um grupo de fórmula geral -N - C - e Alq^ Alq2, Alq3, R', R" e têm os significados definidos antes para a fórmula geral A de acordo com o método seguinte. 24Ri R' N— A —(Alqi) - Br + H — N - foiq2)
R" INH N^alquilação
Ri R' ?o*- A —{AlqJ - N - ( ) -
R" INH
Amidação CHa-OU-qx)-C-Cl 4
Rj R' ·/
R" O
I II N — A —(Alq1) - N — (Alq^ - N —C - ÍAlq^ ~^H3
FORMULA XIII A primeira fase da reacção i a N-alquilação da bromoalquil-pipe-ridina 1 por um diamino-alquilo 1. A bromoalquil-piperidina 1 e o diamino-alquilo 2 sao escolhidos de modo que os radicais representados por R^, A, Alq^, R*, R", e Alq2 sejam os radicais que se pretendem ncluir no produto final. Misturam-se os reagentes em uma relcL-ção molecular de aproximadamente 1:2, no seio de um dissolvente como por exemplo o benzeno e aquece-se a mistura reaccional a refluxo e sob atmosfera de azoto, por exemplo, durante cerca de 16 horas. 0 produto resultante 3 é em seguida recolhido da mistura reaccional e purificado mediante técnicas conhecidas. Por exemplo, a mistura reaccional ê concentrada sob pressão reduzida e em seguida retomada com éter dietílico e filtrada para se obter o produto 3, como representado .
A segunda fase do esquema reaccional ê a realização da reacção de amidação. Faz-se reagir o produto 3 com o cloreto de acido 4, em que Alq^ representa o grupo que no produto final se representa por Alq^ e um equivalente de trietilamina. Misturam-se os reagentes em quantidades aproximadamente equimolares em cloreto de metileno a uma temperatura compreendida entre 0o e 10°C sob uma atmosfera inerte.
Pode purificar-se o óleo resultante mediante técnicas bem conhecidas. Este pode dissolver-se em éter dietílico, filtrar-se e tratar-se com acido clorídrico anidro. Filtra-se e recristaliza--se o precipitado resultante em acetato de etilo/álcool isopropílico, por exemplo, para se obter um produto final de fórmula geral XIII.
ESQUEMA REACCIONAL XIV
Podem-se fazer reagir os compostos de fórmula geral XIII, como representado anteriormente, com uma amina de fórmula geral í^NE'" para se obter um composto de fórmula geral XIV, na qual A CH, representa um grupo -CH^- ou -CH-, D representa um grupo de fórmula R' R" N-R"'
l . I II geral -N- e E um grupo de formula geral -N- C - . Escolhe-se a amina de fórmula geral E^NR" de modo que R"' represente o grupo que se deseja presente no composto final de fórmula geral XIV.
r.M
A (Alq^ — R' R" N I I li N_(Alq2) — N — C — (Alq3 ch3
FÕRMULA XIV 26
Dissolve-se uma amida preparada de acordo com o Esquema Reaccional XIII em cloreto de metileno e trata-se com uma quantidade aproximadamente equimolar de tetrafluoroborato de trietil-oxõnio seguido de um excesso da amina pretendida. Agita-se o meio reaccional durante a noite à temperatura ambiente e em seguida aquece-se â temperatura de refluxo.
Depois arrefece-se a solução atê â temperatura ambiente, extingue-se com água, seca-se sobre um agente de secagem como por exemplo sulfato de magnésio e concentra-se sob pressão reduzida. Pode purificar-se o oleo resultante mediante aplicação de técnicas bem conhecidas. Este pode dissolver-se em éter dietílico, filtrar--se e tratar-se com acido clorídrico anidro. Filtra-se e recrista-liza-se o precipitado resultante em acetato de etilo/ãlcool isopro-pílico, por exemplo, para se obter um produto final de fórmula geral XIV.
ESQUEMA REACCIONAL·· XV
Podem preparar-se os compostos de formula geral XV de acordo com o Esquema Reaccional seguinte. Neste exemplo, A repre-NH
II senta um grupo -C-, D e E representam, cada um, ligações directas e portanto Alq^, Alq2 e Alqg representam, cada um, um grupo de formula geral Alq na qual x representa um numero inteiro de 1 a 18. CH3 —¢^¾) — CN + 1
MeOH
HCI 2
Reacçao d< *
Pinner
H CH3 —(Alq ) — C —OMe HC! x 3
Amidação R1
NHt-kiq)—CH3 X
FORMULA XV
Na sequência reaccional a primeira fase ê a realização de uma reacção de Pinner entre o cianeto de elquilo 1 e um álcool apropriado como por exemplo o metanol 2. 0 material inicial apropriado i um cianeto de alquilo 1 no qual Alq representa o grupo que se deseja presente no produto final. A reacção de Pinner pode realizar-se de acordo com técnicas bem conhecidas. Habitualmente, fazem-se contactar quantidades aproximadamente equimolares de cianeto de alquilo 1 e um álcool apropriado 2 no seio de um dissolvente como por exemplo o éter di-etílico. Misturam-se e arrefecem-se os reagentes até cerca de 0°C, após o que se introduz ura ácido, como por exemplo ácido clorídrico, até â saturação. A mistura reaccional é agitada durante a noite. 0 éster imidado 3 produzido de acordo com a reacção descrita anteriormente pode recolher-se da mistura reaccional e purificar-se mediante técnicas convencionais. Por exemplo, concentra-se o precipitado resultante sob pressão reduzida, tritura-se com éter 28
dietílico, filtra-se e seca-se ao ar para se obter o éster imidado 3.
Em seguida retoma-se o sal de acido citado anteriormente com éter dietílico, trata-se com carbonato de hidrogénio e sédio arrefecido com gelo, separam-se as camadas e extrai-se a fase aquosa com éter dietílico, reunem-se os extractos etéreos e orgânicos e secam-se sobre sulfato de magnésio, apés o que se concentra sob pressão reduzida. A segunda fase do esquema reaccional ê a realização de uma reacção de amidação. 0 produto obtido anteriormente ê misturado com uma quantidade aproximadamente equimolecular de piperidina em metanol e mantido em repouso è temperatura ambiente durante a noite.
Pode recolher-se e purificar-se o produto final por técnicas convencionais. Por exemplo, a reacção ê concentrada sob pressão reduzida, triturada com éter dietílico e o produto sólido resultante recolhido por filtração sob vazio, lavado com éter dietílico e seco ao ar para se obter um produto final de fórmula geral XV.
ESQUEMA REACCIOIStAL XVI
Podem preparar-se os compostos de fórmula geral XVI de acordo com o método seguinte. A fórmula geral XVI representa compostos de fórmula geral A na qual A representa um grupo -CH(CF3)-e , R', R", R"' , D, E, (Alq^), (Alq2) e (Alq3) tim os significados definidos antes para a fórmula geral A. r2 NH*HC1
+ Cf/Sa^ ) -D- (Alq2 ) -E- (Alq3 )“CH3 2 1 (1) TiCl4 ^ (2) NaCNBH3 CF3R2>^\ X^ N N(Alq ) -D- (Alq ) -E- (Alq ) -CH3
FORMULA XVI
Primeiramente, faz-se reagir o cloridrato de piperidina substituída apropriadamente 1 com uma trifluorometil-cetona, como representado pelo composto 2, Prepara-se a trifluorometil-cetona 2 de acordo com o Esquema Reaccional XVIA seguinte: ESQUEMA REACCIONAL II/c\ Al. ' cf3 x noh 1’ 0II + EtMgBr —► /Çv - CF3 ' OMgBr 2’ A2. A3. CH3-(Alq;L )-E-{Alq2 )-D-(Alq;L )-Br +£ CH3-{Alq3 )-B-(Alq2 )-0-(20¾ )-MgBr 4’
II/c\ + CF3 OMgBr 2’ â -► CF3 (Alki)-D-(Alq2 )-E-(Alq3 )“CH3 2 (ESQUEMA REACCIONAL XVII) - 30
No Esquema Reaccional XVIA, (Alq^), (Al^) , (Alq^) , D e E têm os significados definidos antes para a formula geral A com a condição de D ou E não representarem qualquer dos grupos de O R" R"' -N R" R"0 R,M -N R"
II I I 1 1 II II
férmula geral -C -N-, -C-N-, -N-C- ou -N - C
Primeiramente, prepara-se o trifluoroacetato de brometo de magnésio 2_[_ de acordo com o método representado pelo Esquema Reaccional XVIA1. A uma solução de ácido trifluoroacético 1_^_ dissolvido em um dissolvente orgânico apropriado, como por exemplo o éter dietílico anidro, adiciona-se uma quantidade aproximadamente equimolar de um reagente de Grignard, tal como brometo de etilmagnésio (EtMgBr), em uma solução em éter dietílico anidro a uma temperatura baixa (-5°C) sob atmosfera de azoto. Em seguida deixa-se a reacção retomar a temperatura ambiente.
Depois, prepara-se o brometo de alquilmagnésio pretendido de acordo com o método representado no Esquema Reaccional XVIA2. O brometo de alquilo 3^ apropriado é escolhido de modo que (Alq^) , (Alq2), (Alq^), D e E representem grupos tais como os definidos para o produto O brometo de alquilo 3^ ê um composto conhecido ou pode preparar-se por métodos conhecidos na generalidade. Adiciona-se o brometo de alquilo 3J_ em solução em éter dietílico anidro ao magnésio em éter dietílico anidro (quantidades equimolares de brometo de alquilo 3_^ e magnésio) . Agita-se o meio reaccional à temperatura ambiente até dissolução do magnésio.
Ao recipiente contendo o trifluoroacetato de brometo e magnésio 2^ adiciona-se o brometo de alquilmagnésio 4J^ em quantidades aproximadamente equimoleculares a baixa temperatura (-5°C) sob atmosfera de azoto. Agita-se a mistura reaccional durante cerca de uma hora â temperatura ambiente, aquece-se a refluxo durante várias horas, arrefece-se até cerca de 0°C e em seguida hidroli-sa-se por adição, gota a gota, de ácido clorídrico 5N, por exemplo.
Em seguida, separam-se as fases, extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo e lavam-se os extractos orgânicos reunidos com uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sõdio arrefecida, ap6s o que se seca. A evaporação fornece um óleo que pode purificar-se por destilação para se obter o trifluorometilalquil-cetona 3^ de acordo com o Esquema Reaccional XVIA.
Fazendo agora referência ao Esquema Reaccional XVI, a trifluorometilalquil-cetona 2 e o cloridrato de piperidina substituída 1 são misturados em seguida em quantidades aproximadamente equimoleculares na presença de um excesso de trietilamina e de cloreto de metileno anidro a uma temperatura de cerca de 10°C sob atmosfera de azoto. Adiciona-se, gota a gota, tetracloreto de titânio durante cerca de 10 minutos em uma quantidade molar aproximadamente igual a metade da quantidade molar de trifluorometilalquil-cetona 2. Agita-se o meio reaccional â temperatura ambiente durante aproximadamente 48 horas e em seguida extingue-se cuidadosamente com uma solução metanõlica de cianoboro-hidreto de sõdio em excesso. A reac-ção é acidificada com ácido clorídrico 5N e em seguida tornada básica com hidróxido de sõdio 5N por exemplo. O produto pretendido é extraído com acetato de etilo, seco sobre sulfato de magnésio e evaporado para fornecer a trifluorometilalquil-piperidina substituída 3.
Como exemplos dos compostos da presente invenção apresen- tam-se os seguintes: 1. 2. dinobutano. 3. 4. 5. 6. 7.
Cloridrato de N-(3-metilbutil)-1-piperidina-propanamida, Dihidrocloridrato de 4-(3-metilbutilamino)-1-piperi- N-(3-piperidinopropil)-4-metilvalerilamidina. N-butil-N-metil-l-piperidinabutiramida. N-(4-piperidinobutil)-4-metilvalerilamidina.
Cloridrato de piperidina-octilamidina. N-(1-trifluorometil-undecano)-piperidina.
Os ensaios seguintes são utilizados para analisar os presentes compostos relativamente ã sua capacidade para inibir a 2,3--oxidoesqualeno-lanesterol-ciclase ou epoxidase. Incubaram-se micros-somas preparados por ultracentrifugação de homogeneizados de fígado de rato â temperatura de 37°C durante 45 minutos na presença de 60 jM de 3H-esqualeno, 2,0 mM de NADPH, 0,01 mM de FAD e a fracção sobrenadante proveniente de alta velocidade da preparação de micros-somas. Simultaneamente com os compostos em estudo, trataram-se amostras em que se omitiu o NADPH. Testaram-se os compostos para concentrações compreendidas entre ^0,0 e 100,00 JiM. . MÉTODO 1
Após incubação, saponificaram-se as amostras, adicionaram--se padrões a cada amostra e em seguida extrairam-se os produtos reaccionais com hexano. Secaram-se e redissolveram-se os extractos em hexano e em clorofórmio. Separaram-se os produtos da reacção β ! .¾ contidos nos extractos por cromatografia em camada fina (CCF). As manchas que continham os produtos da reacção foram retiradas das placas de cromatografia em camada fina e analisadas por contagem da radioactividade num contador de cintilação. Calculou-se finalmente uma CI50.
MÉTODO II
Após incubação, interromperam-se as reacções por adição de clorofórmio: metanol, adicionaram-se padrões e em seguida ex-trairam-se os produtos da reacção e os padrões com clorofórmio. Secaram-se os extractos clorofórmicos e suspenderam-se os resíduos em tolueno:metanol, Os produtos reaccionais e os padres contidos no resíduo dissolvido separaram-se por cromatografia líquida de alta resoluçãp (HPLC). Os máximos cromatograficos contendo os produtos reaccionais foram controlados para detecção da radioactividade através de um contador de cintilação ligado em série com a coluna de HPLC. Calculou-se uma CI^q com base na radioactividade, nos controlos e nas amostras. - 34 -
r
Preparações Farmacêuticas dos Inibidores da 2,3-0xidoesqualeno-Lanosterol-Ciclase
Os compostos da presente invenção são úteis quer sob a forma de base livre quer sob a forma de sais de adição de acido.
Os sais de adição de ácido são simplesmente uma forma mais cômoda de utilização e, na prática, a quantidade de ácido equivale à quantidade base livre. Entende-se que a expressão "sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico" se aplica a qualquer sal de adição de ácido orgânico ou inorgânico não tóxico dos compostos sob a forma de bases citados anteriormente. Ãcidos inorgânicos ilustrativos que formam sais apropriados incluem o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido sulfúrico e os ãcidos fosfóricos e os sais ãcidos de metais como o mono-hidrogeno-ortofosfato de sódio e o hidrogeno-sulfato de potássio. Ãcidos orgânicos ilustrativos que formam sais apropriados incluem os ãcidos sulfónicos como o ácido para-tolueno-sulfónico, o ácido metano-sulfõnico e o ácido 2-hidroxietano-sulfónico. Quer os mono- quer os di-ãcidos podem formar sais e esses sais podem existir quer sob a forma hidratada ou sob uma forma substancialmente anidra. Os sais de ácido preparam-se por tãcnicas padrão como por exemplo por dissolução da base livre em uma solução aquosa ou em uma solução aquoso-alcoólica ou em outro dissolvente apropriado contendo o ácido apropriado e isolando-se por evaporação da solução ou fazendo-se reagir a base livre no seio de um dissolvente orgânico, caso em que o sal se separa directamente ou se pode obter por concentração da solução. A via de administração preferida ê a via oral. Para a 35
administração oral podem formular-se os presentes compostos sob a forma de preparações sólidas ou líquidas tais como por exemplo, cápsulas, pílulas, comprimidos trociscos, pastilhas pós, soluções, suspensões ou emulsões. As formas de dosagem unitárias sólidas podem constituir uma cápsula que pode ser de gelatina dura corrente ou de gelatina mole contendo por exemplo agentes tensioactivos, agentes lubrificantes e cargas inertes como a lactose, a sacarose, o fosfato de cálcio ou o amido de milho. De acordo com um outro . aspecto os compostos da presente invenção podem ser comprimidos com bases de compressão convencionais tais como a lactose, a sacarose e o amido de milho em associação com agentes ligantes como por exemplo a acácia, o amido de milho ou a gelatina, agentes de desagregação destinados a auxiliar a desagregação e a dissolução do comprimido após a administração, tal como o amido de batata, o ácido algínico, o amido de milho, a goma de guar, agentes lubrificantes destinados a melhorarem o escoamento das granulações para a compressão e a impedir a adesão do material a comprimir á superfície dos punções como por exemplo o talco, o ácido esteárico, ou o estearato de magnésio, o estearato de cálcio, o estearato de zinco, agentes de coloração e agentes apaladantes destinados a melhorarem as qualidades estéticas dos comprimidos ou tornarem-nos mais aceitáveis pelo doente. Excipientes apropriados para usar em formas de dosagem orais líquidas incluem diluentes como a água e álcoois, por exemplo o etanol ou o álcool benzílico e os álcoois polietili-nicos, com ou sem adição de agentes tensioactivos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, agentes de suspensão ou agentes emul-sionantes. ,
Os compostos da presente invenção podem também administrar-se - 36, / ( :»ϊ- por via parentêrica, isto ê, por via subcutânea, endovenosa, intramuscular ou intraperitoneal, sob formas.injectáveis do composto em um dissolvente compatível sob o ponto de vista fisiológico, com um veículo farmacêutico que pode ser um líquido estéril ou uma mistura de líquidos estéreis como a água, solução de cloreto de sódio, dextrose aquosa e soluções de açúcar afins, um álcool como por exemplo o etanol, o isopropanol ou o álcool hexadecílico, glicõis como o propileno-glicol ou o polietileno-glicol, cetais do glicerol como por exemplo o 2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-metanol, éteres como por exemplo o polietileno-glicol 400, um óleo, um ácido gordo, um éster de ácido gordo ou um glicerido ou um gli-cerido de ácido gordo acetilado com adição eventual de um agente tensioactivo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico como por exemplo um sabão ou um detergente, um agente de suspensão como a pectina, carbõmeros, metilcelulose, hidroxi-propilmetilcelulose ou carboxi-metilcelulose ou um agente emulsionante ou outros adjuvantes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, õleos representativos que se podem utilizar nas composições para via parenté-rica da presente invenção são a parafina, os óleos de origem vegetal, animal ou sintética, por exemplo o óleo de amendoim, o óleo de soja, o óleo de sésamo, o óleo de algodão, o óleo de milho, o azeite, a vaselina e o óleo mineral. Ãcidos gordos apropriados são o ácido oleico, o ácido esteárico e o ácido isoesteãrico. Ésteres de ácidos gosdos apropriados são por exemplo o oleato de etilo e o miristato de isopropilo. Sabões apropriados incluem os sais gordos de metal alcalino, os sais de amõnio e os sais de trietanolamina e os detergentes apropriados incluem os detergentes catiõnicos, por /- 37 - / exemplo halogenetos de dimetil-dialquil-amõnio, halogenetos de alquilpiridínio e acetatos de alquilaminas; detergentes aniõnicos são por exemplo os sulfonatos de alquilo, arilo e olefinas e os sulfatos e sulfossuccinados de alquilo, olefina, éter e monoglice-ridos; detergentes não iônicos, por exemplo óxidos de aminas gordas, alcanolamidas de ácidos gordos e copolímeros de polioxietielnopoli-propileno; detergentes anfotiricos, por exemplo alquil-beta-amino-propionatos e sais de alquilimidazolina e amónio quaternário assim como misturas.
As composições para administração parentérica da presente invenção devem conter tipicamente em solução cerca de 0,5 a cerca de 25% em peso do componente activo. Podem-se utilizar com vantagem agentes conservantes e tampões. A fim de minimizar ou eliminar a irritação local provocada pela injecção, estas composições podem conter um agente tensioactivo não iõnico com um equilíbrio hidrõfilo--lipõfilo (HLB) compreendido entre cerca de 12 e cerca de 17. A quantidade de agente tensioactivo nestas composições varia entre 5 e 15% em peso. 0 agente tensioactivo pode ser um componente único tendo um equilíbrio hidrófilo-lipófilo de acordo com o citado antes ou pode ser uma mistura de dois ou mais componentes que apresentem um HLP apropriado. Agentes tensioactivos ilustrativos utilizados nas composições parentiricas são a classe dos ésteres de ácido gordo de polietileno-sorbitano, por exemplo o monooleato de sorbitano e os condensados de peso molecular elevado de óxido de etileno com uma base hidrofóbica formados por condensação do óxido de propileno com propilenoglicol. A quantidade exacta do composto ou dos compostos a utilizar, ψ
isto é, a quantidade suficiente do presente composto ou presentes compostos para proporcionar o efeito desejado, depende de vários factores como o composto utilizado; o tipo de administração; o tamanho, a idade e a espécie do animal; a via, o tempo e a frequência de administração; e o efeito fisiológico pretendido. Em casos particulares, a quantidade a administrar pode ser determinada de acordo com técnicas convencionais.
Os presentes compostos são administrados de preferência sob a forma de uma composição que contém o composto em mistura com um veículo aceitável em farmácia, isto ê um veículo que ê quimicamente inerte relativamente ao composto activo e que nao tem efeitos nocivos ou tóxicos sob as condições utilizadas. Estas composições podem conter entre cerca de 0,ljig, ou menos, atê 500mg de composto activo por ml de veiculo atê cerca de 99% em peso do composto activo em associação com um veículo aceitável em farmácia.
Os presentes compostos podem ainda ser incorporados num veículo inerte de modo que se possam utilizar em ensaios sorológicos de rotina, de níveis sanguíneos, níveis urinários, etc., de acordo com técnicas convencionais. As composições podem apresentar-se sob a forma sólida, como por exemplo comprimidos, cápsulas, granulados, alimentos mistos, suplementos alimentares e concentrados alimentares, pós^grânulos, etc; também se podem apresentar sob a forma líquida como por exemplo suspensões injectãveis estéreis, suspensões ou soluções para administração oral. Os veículos aceitáveis em farmácia podem incluir excipientes como por exemplo um agente disper-sante tensioactivo, agentes de suspensão, agentes de ligação de compressão, agentes lubrificantes, apaladantes e corantes. Excipientes apropriados estão referidos, por exemplo, em textos como 39 39 ψ "Remington1s Pharmaceutical Manufacturing", 13-. Edição, Mack Publishing Co., Easton, P.ennsylvania (1965).
Os exemplos que seguem são preparados para ilustrar a presente invenção mas não devem ser construídos como limitativos em qualquer sentido. EXEMPLO 1
Misturaram-se 10,0 g (0,0513 mmole) de 4-bromobutiroato de etilo e 9,37 g (0,110 mmole) de piperidina em 25 ml de benzeno e submeteram-se a aquecimento a refluxo e sob atmosfera de azoto durante a noite.
Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, retomou-se com éter dietílico e filtrou-se. Agitou-se o filtrado com uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com 2 x 50 ml de éter dietílico. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e concentraram-se sob pressão reduzida para se obterem 8,68 g de um óleo amarelo (rendimento 85%).
Em seguida, misturaram-se 4,0 g (.0,02 mmole) do produto obtido anteriormente com 4,4 g (0,05 mmole) de isopentilamina na presença de 1,4 g (0,015 mmole) de 2-hidroxipiridina e aqueceram-se conjuntamente à temperatura de 60°C num tubo fechado (tampa de rosca) e seguiu-se por cromatografia em fase gasosa. ApÕs 72 horas, verteu-se a solução em 200 ml de água, extraiu-se 3 vezes com 75 ml de acetato de etilo de cada vez, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida para se obterem 4,21 g de um oleo cor de laranja (rendimento 50%). A cromatografia rápida (cio- 40 - ¥ reto de metileno seguido por metanol a 10% /cloreto de metileno) forneceu 3,1 g de um óleo cor de laranja.
Dissolveu-se o produto obtido anteriormente (2,08 mmoles) em éter dietllico e tratou-se com ácido clorídrico gasoso para se obter um sólido cor de laranja pálido. A recristalização em acetato de etilo/ãlcool isopropílico forneceu 296 mg de um produto cristalino branco, cloridrato de N-(3-metilbutil)-1-piperidina-propanamida, ponto de fusão 77-82°C. Anal. Calculada para C-^H^gl^O HC1 1,3 ^O: C, 56,00; H, 10,61; N, 9,53; Determinado: C, 56,17; H, 10,28; N, 9,36. EXEMPLO 2
Dissolveu-se o produto obtido no Exemplo 1, 1,0 g (0,00416 mmole) em 25 ml de tetra-hidrofurano num balão de 100 ml de fundo redondo com3tubuladuras, seco na estufa, equipado com agitador de barra, termómetro, entrada de azoto e ampola de carga (septo de borracha). Arrefeceu-se até ã temperatura de 10°C, adicionaram-se, gota a gota, 5 ml de hidreto de alumínio e lítio/(IAH) (1,0 M em éter di-etílico, 0,005 mmole).Agitou-se a mistura reaccional durante a noite à temperatura ambiente a em seguida aqueceu-se a refluxo. Adicionaram-se mais 5 ml de solução de hidreto de alumínio e lítio (LAH) e prosseguiu-se o aquecimento a refluxo. Arrefeceu-se a solução até â temperatura ambiente, extinguiu-se com 400 ml de água, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida para se obterem 740 mg de um sólido oleoso de baixo ponto de fusão (ren-dimanto de 79%). Dissolveu-se o óleo em éter dietílico, filtrou-se e tratou-se com ácido clorídrico anidro. Filtrou-se o precipitado 41 / -» //7 resultante e recristalizou-se em acetato de etilo/ãlcool iso-propllico para se obter um sólido branco com um ponto de fusão de 261-264°C de dicloridrato de 4-(3-metilbutilamino)-1-piperidino-butano. Anal. Calculado para: C14H30N2 2HC1 H20: C, 52,99; H, 10,80; N, 8,83. Determinado: C, 53,34; H, 10,82; N, 8,93. EXEMPLO 3
Misturaram-se 10,0 g (0,103 mmole) de 4-metilvaleronitrilo e 100 ml de éter etílico em 3,5 g de metanol (0,110 mmole) e arrefeceram-se até â temperatura de 0°C; em seguida saturou-se com acido clorídrico e agitou-se durante a noite â temperatura ambiente.
Concentrou-se a mistura reaccional que continha uma pequena quantidade de precipitado branco sob pressão reduzida, triturou-se com éter dietllico, filtrou-se e secou-se ao ar para se obterem 10,5 g de um sólido leve branco, ponto de fusão 105-105,5°C.
Em seguida, retomou-se 1,0 g do cloridrato obtido anterior-mente com éter dietllico, tratou-se com uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, separaram-se as fases e lavou-se a fase aquosa com 2 x 10 ml de éter dietllico, secaram-se as fases orgânicas reunidas, filtraram-se e concentraram-se sob pressão reduzida para se obterem 470 mg de um óleo límpido (rendimento 60,3%) .
Misturou-se o produto obtido, 9,5 g (.0,0573 mmole) com 8,16 g (0,0573 mmole) de 3-piperidino-l-propilamina e manteve-se durante a noite â temperatura ambiente (tubo de cloreto de cálcio). Concentrou-se o meio reaccional sob pressão reduzida para se obterem 16,5 g de um óleo cor de laranja. Redissolveu-se o óleo em - 4 50 ml de etanol, tratâu-se com carvão para descorar, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para se obterem 15,4 g de um óleo amarelo. Tratou-se o óleo com uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, em seguida com hidróxido de sódio 5N, extraiu--se 3 vezes com acetato de etilo, secou-se sobre sulfato de magnê-sio/carbonato de potássio e concentrou-se sob pressão reduzida para se obterem 6,0 g de um óleo límpido que se retomou com éter dietí-lico anidro, filtrou e tratou com ácido clorídrico anidro. Em seguida, tratou-se com hidróxido de sódio 5N, extraiu-se 3 vezes com 50 ml de éter dietilico, secou-se sobre sulfato de magnésio/caibonato de potássio e. conCentrou-se..sobpressão reduzida para se obterem 4,8 g de N-(3-piperidinopropil)-4-metilvalerilamidina sob a forma de Um óleo límpido. EXEMPLO 4
Primeiramente misturaram-se 10,0 g (0,05 mmole) de 4--bromobutirato de etilo e 9,37 g (0,110 mmole) de piperidina em 50 ml de benzeno e aqueceram-se num balão de fundo redondo de 100 ml com uma tubuladura, à temperatura de refluxo sob atmosfera de azoto, durante a noite.
Tratou-se o meio reaccional, contendo um precipitado branco, com carbonato de hidrogénio e sódio saturado e separaram-se as fases, lavou-se a fase aquosa com (2 x 30 ml) de acetato de etilo, reuniram-se em seguida as fases orgânicas, secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se sob pressão reduzida para se obterem 8,57 g de um óleo amarelo (rendimento 83,8%).
Em seguida, colocaram-se 2,4 ml (20 mmoles) de N-metil-
butilamina e 50 ml de cloreto de metileno anidro em um balão de fundo redondo de 100 ml com 3 tubuladuras seco na estufa equipado com um agitador de barra, termómetro e ampola de carga (septo de borracha) e entrada de azoto. Adicionaram-se gota a gota 10 ml de trimetilalumínio (20 mmoles, 2,0 M em tolueno) à temperatura ambiente e agitou-se o meio reaccional durante 15 minutos. Adicionou-se gota a gota o óleo obtido anteriormente, 4,0 g (20 mmoles) em 15 ml de cloreto de metileno anidro e controlou-se a reacção por cromatografia gasosa.
Extinguiu-se cuidadosamente o meio reaccional com ácido clorídrico IN, alcalinizou-se com hidróxido de sódio 5N, separaram--se as fases, extraiu-se a fase aquosa com 2 x 50 ml de cloreto de metileno, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida para se obterem 4,12 g de produto (rendimento 86%). A cromatografia rápida (cloreto de metileno, depois metanol a 10% /cloreto de metileno), forneceu 1,95 g de um sólido amarelo de ponto de fusão baixo, N-butil-N-metil-l-piperidinabutiramida. EXEMPLO 5
Colocaram-se 2,5 g (0,068 mrrDle/p$) de hidreto de alumínio e lítio em um balão de fundo redondo com 3 tubuladuras, seco na estufa e equipado com um agitador de barra, termómetro, ampola de carga (septo de borracha) e alimentação de azoto. Adicionaram-se 50 ml de tetra-hidrofurano e em seguida, gota a gota, 10,0 g :(0,0658 mmole) de 4-(N-piperidino)-butironitrilo em 50 ml de tetra-hidrofurano.
Aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite. Extinguiu-se a solução cuidadosamente mediante adição 44 - de 2,5 ml de água, 2,5 ml de hidróxido de sódio e mais 9 ml de água, filtrou-se, lavou-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida para se obterem 7,7 g de um óleo cor de laranja.
Em seguida, dissolveram-se 10,0 g (0,103 mmole) de 4-metil-valeronitrilo em éter dietílico, trataram-se com 3,5 g de metanol (0,111 mmole) e arrefeceram-se à temperatura de 0°C. Introduziu-se ácido clorídrico anidro ati â saturação e agitou-se o meio reaccio-nal â temperatura ambiente sob atmosfera de azoto durante a noite.
Concentrou-se o meio reaccional de cor rosa alaranjada sob pressão reduzida, triturou-se com éter dietílico e recolheu-se o sólido branco sujo resultante mediante filtração sob vazio, e secou-se ao ar para se obterem 4,3 g de produto.
Em seguida, misturaram-se 2,12 g (0,0128 mmole) de 4-metil-valerilimidato de metilo e 2,0 g (0,0128 mmole) de 4-piperidino-l--butilamina em 25 ml de metanol anidro e agitou-se durante a noite sob atmosfera de azoto.
Tratou-se o meio reaccional com hidróxido de sódio 5N, extraiu-se 3 vezes com 25 ml de éter dietílico, secou-se sobre sulfato de magnêsio/carbonato de potássio e depois concentrou-se sob pressão reduzida para se obter 1,0 g de N-(.4-piperidinobutil)--4-metilvalerilámidina... sob a forma de um óleo amarelo. EXEMPLO 6
Misturaram-se 10,0 g (0,0718 mmole) de cianeto de octilo e 50 ml de éter etílico em 2,56 g (0,08 mmole) de metanol e arrefeceram-se até à temperatura de 0°C e em seguida saturou-se com 45
ácido clorídrico e manteve-se durante a noite sob agitação.
Concentrou-se a mistura reaccional que continha uma pequena quantidade de precipitado sob pressão reduzida, triturou-se com éter dietílico, filtrou-se e secou-se ao ar para se obterem 9,44 g de um sólido leve branco, ponto de fusão 90-92°C (rendimento 63,6%).
Misturou-se o produto assim obtido, 8,44 g de cloridrato de octilimidato de metilo (0,0406 mmole), com 3,5 g (0,0406 mmole) de piperidina em 50 ml de metanol e deixou-se em repouso â temperatura ambiente durante a noite (tubo de cloreto de cálcio). Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, triturou-se com êter dietílico e recolheu-se o sólido branco resultante mediante filtração sob vazio e lavou-se com éter dietílico; secou-se então ao ar para se obterem 8,54 g de um sólido oleoso branco (rendimento 85,2%). A recristalizaçao em acetato de etilo forneceu 3,4 g do cloridrato de piperidina-octilamidina sob a forma de cristais brancos, ponto de fusão 123-125°C. Espectroscopia de massa de alta resolução calculada para 210,2096. Encontrada: 210,2087. EXEMPLO 7 PREPARAÇÃO DE N-(· 1-TRIFLUORQMETIL-UNDECANO)-PIPERIDINA Preparação de Trifluoroacetato de brometo de magnésio (1) A um balão seco contendo 15 g de ácido trifluoroacêtico (0,132 mmole) e 50 ml de éter anidro adicionou-se uma solução de brometo de etilmagnésio (66 ml de uma solução 2 M em tetra-hidro-
F - A6 -,Ç0 furano, 0,132 mmole) em 50 ml de éter dietílico anidro â temperatura de -5°C sob atmosfera de azoto. Deixou-se o meio reaccional aquecer até à temperatura ambiente.
Preparação de Brometo de . Becanilmagnésio (2) A um balão seco contendo 2,64 g de magnésio (0,11 mmole) e 50 ml de éter dietílico anidro adicionou-se uma solução de 24,3 g (0,11 mmole) de 1-bromodecano em 50 ml de éter dietílico anidro sob atmosfera de azoto. Agitou-se o meio reaccional â temperatura ambiente até dissolução do magnésio.
Preparação de trifluorometil-2-Dodecanona Ç3) A um frasco contendo trifluoroacetato de brometo de magnésio (1) adicionou-se uma solução de brometo de decanilmagnésio (2) à temperatura de -5°C sob atmosfera de azoto. Agitou-se o meio reaccional durante 1 hora à temperatura ambiente, submeteu-se a refluxo durante 12 horas, arrefeceu-se até à temperatura de 0°C e hidroli-sou-se mediante adição, gota a gota, de 50 ml de ácido clorídrico 5N. Separaram-se as fases e extraiu-se duas vezes a fase aquosa com acetato de etilo com 20 ml de cada vez, lavaram-se as fases orgânicas reunidas com uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio arrefecida, em seguida com uma solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. A evaporação forneceu 14,1 g de um óleo amarelo que se purificou por destilação obtendo-se a trifluorometil-2-dodecanona (3) sob a forma de um óleo transparente (10,1 g, rendimento 38%). P.E. 125°C (3)
77 / ~ 0,1 mm Hg. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) 0,85 (3H, t), 1,30 (14H, br s), 1,65 (2H, m) , 2,70 (2H, t) ? 19F-RMN (CDC13) í)-80,02 (s) ; MS (CI/CH4 239 (M+H), 169 (M+H - HCF3).
Preparação da N-(l-Trifluorometil-Undecano)-Piperidina (4) A um balão seco contendo 4,0 g (16,8 mmoles) de trifluoro-metil-2-dodecanona (3), 1,84 g (15,1 mmoles) de cloridrato de piperidina, 5 g (50,4 mmoles) de trietilamina e 80 ml de cloreto de metileno anidro, â temperatura de 10°C, sob atmosfera de azoto, adicionou-se tetracloreto de titãnio (8,4 ml de uma solução 1 M de cloreto de metileno, 8,4 mmoles), gota a gota, durante 10 minutos. Agitou-se a mistura reaccional â temperatura ambiente durante 48 horas, em seguida extinguiu-se cuidadosamente com uma solução metanólica de cianoboro-hidreto de sódio (3,4 g, 50,4 mmoles em 20 ml de metanol). Agitou-se o meio reaccional durante 1 hora, levou--se cuidadosamente para um pH de 1 com acido clorídrico 5N, agitou--se durante 30 minutos, levou-se para pH 13 com hidróxido de sódio 5N. Extraiu-se o produto pretendido com acetato de etilo 3 x 75 ml, secou-se sobre sulfato de magnésio"e 'evaporou-se pata se obter 4,5 g de um óleo cor de laranja. Dissolveu-se este óleo em éter dietílico, filtrou--se e tratou-se com ácido clorídrico anidro. Recolheu-se um sólido branco, que se recristalizou em acetato de etilo/ãlcool isopropílico obtendo-se 740 mg de N-(1-trifluorometil-undecano)-piperidina (4) sob a forma de um sólido cristalino branco; ponto de fusão 124-125°C. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dg, 90°C) 80,85 (3H, t), 1,30 (14H, br s), 1 <3 1,4-1,9 (10H, m), 2,5 (1H, m), 2,75 (lH, m), 2,95 (1H, m); F-RMN (DMSO-dg, 120°C) 8-67 (br s); EM (CI/CH4) 308 (M+H), 306 (M-H), 288 (M+H-HF); E.M.A. Resolução (FT) Anal. Calcd. para C]_7H32F3N: 307,249 Determinado: 307,246.

Claims (23)

    48- r í REIVINDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula ge ral Y na qual Y representa um grupo de formula geral -A-(Alq^)-D- -(Alq2)~E~(Alq^)-CH^ na qual A representa um grupo CH, 1 -CH2-/ -CH- ou -CHfCF^)- ou um grupo de. formula ge-NR' II ral -C- na qual R' representa um atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior C-j^; D e E representam, cada um, independentemente, uma ligação directa ou um grupo defórmula geral R' R' 0 R" R,M -N R" R" 0 R" NR' 1 1 II 1 11 1 1 11 1 li N-, -N-, -c - N-, - C - N, N - c ou - N - c- em que R" e R'" representam, cada um, independentemen te, os grupos definidos antes para o símbolo R', com a condição de E e D não serem iguais·quando D representa um grupo de fórmula geral R' R' 0 R" R"' -N R" R" 0 1 1 11 1 H 1 | II (1) -ch2-n ou -N- ou (2) -C - N-, -C - N-, -N - c- R" N-R"' 1' II ou - N - C-; e (Alq^), (Alq2) e (Alq^) representam, cada um, independentemente, um grupo alquilênico de cadeia linear sem átomos de carbono ou com 1 a 5 átomos desse elemento e comportando eventualmente, até 3 grupos metilo como substituintes, com a condição de (Alq2) comportar um número inteiro de átomos de carbo no; ou (Alq^), (Alq2) e (Alq3) representam, cada um, independentemente, um grupo alcenileno de cadeia linear com 2 a 6 átomos de carbono e com 1 a 2 ligações duplas e comportando, eventualmente, até 3 grupos me tilo como substituintes; e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hi-droxi ou alquilo inferior , e dos seus sais aceitáveis.sob o ponto de vista fearmacêutico, caracterizado pelo facto de: (1) para a preparação de compostos de .formula geral A na qual 0 R" II I D representa um grupo de·fórmula geral -C - N-, A representa 3 CH um grupo -CH2~ ou -CH-, (Alq3) representa um grupo alquilénico sem átomos.de carbono,. (Alq^), (Alq2) e R" têm o significado definido antes na fórmula geral A e E representa uma ligação directa, se N-alquilar um composto de fórmula geral na qual R^ tem os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral 0 II Br-A- (Alq1) -C-O-Et f -51- ** * na qual Et representa.um grupo etilo, e A e (Alq^ têm os significados definidos antes, no seio de um dissolvente apropriado â temperatura de refluxo sob atmosfera de azoto, para se obter um composto intermédio de fórmula geral na qual R^, (Alq^) e Et têm os significados definidos antes, e se submeter este composto a uma reacção de amidação com um composto de fórmula geral R" i H-N-(Alq2>-CH3 na qual R" e (Alq2) têm os significados definidos antes, na presença de 2-hidroxipiridina e a uma temperatura aproximada de 60°C, para se obter um composto de fórmula geral
  1. -1 I n N - A — (A1^1) — N —. c — (Alq2) — CH3 (5) para a preparação de compostos de formula geral A na qual R" 0 n ii D representa um grupo de. fórmula geral -N - C-, se hidrolisar um composto de fórmula geral IV preparado em (4) mediante tra tamento com ácido clorídrico para se obter um composto de fôr mula geral
    sob a forma de cloridrato; (6) para a prepkração de compostos de fórmula geral A na qual R" N-R"' I il D representa um grupo de formula geral -N - C- ; se tratar um composto de fórmula geral V preparado em (4) com um agente de alquilação como, por exemplo, o tetrafluoroborato de trietil-oxõnio, se adicionar depois uma quantidade em excesso de uma amina de fórmula geral
    na qual R'" tem o significado definido antes para se obter um composto de formula geral
    R" NR'" i II N —A - (Mg,) —N - C — (Μφ — CH3 (7) para a preparação de compostos de fórmula geral A na qual A representa um grupo -CH2“ ou “CH-, D representa um grupo de fôr 0 R" li mula geral -C - N-, E representa um grupo de fórmula geral R’ I -N- e (Alq^), (Alq2) , (Alq3), R.M, R1 e R1 tem os significados definidos na fórmula geral A, de se fazer contactar um composto de fórmula geral
    na qual R^, A e (Alq^) têm os significados definidos antes, e Et representa um grupo etilo,
    com um composto de fórmula geral HN-(Alq2)-N-(Alq3)-CH3 na qual R", R', (Alq2) e (Alq3) têm os significados definidos antes, na proporção molar aproximada de 1:2 na presença, de 2-hidroxipiri dina e de se aquecerem depois os reagentes a uma temperatura aproximada de 60°C, para se obter um composto de fórmula geral R1 0 R" R' íOn- A-(Alo,)- c — N — (Alq2)— N — piq3)— CH3 sob a forma de um óleo e de se purificar esse óleo por métodos convencionais; (8) para a preparação de compostos de fórmula geral A na qual D R'M -N R" II 1 representa um grupo de fórmula geral - C - N- e E representa R' I um grupo de fórmula geral N, de se tratar um composto de fórmula geral VII preparado em (7) dissolvido em cloreto de metile-no com uma quantidade aproximadamente equimolar de tetrafluoro-borato de trietiloxõnio e depois com uma quantidade em excesso de uma amina de fórmula geral
    H2NR'" na qual R'" tem os significados definidos antes, para se obter um composto de fórmula geral
    R" N — (A]q2) — R* I N-(Alq3) — CH3 sob a forma de um óleo e de se purificar este óleo por métodos convencionais; (9) para a preparação de compostos de fórmula geral A na qual A CHo I 3 representa um grupo -CH2~ ou -CH-, D representa um grupo de fõr R' I mula geral -CH2“N-, E representa um grupo de fórmula geral 0 Rn H I -C - N- e (Alq^) , (Alq2), (Alq3), R', R" e R^ tem os significados definidos na fórmula geral A, (a) se misturarem, no seio de .um dissolvente apropriado, um composto de fórmula geral O II Br-(Alq2)-C-O-Et na qual (Alq2) tem os significados definidos antes, e /-59 Et representa um grupo etilo, com um composto de fórmula geral /-59Ri R'N—A —(^1¾) — NH + 0 1 tC -O-Et N- > , na qual R^, A, (Alq1) e R' têm os significados definidos antes, em uma proporção molar de, aproximadamente, 1:2, e de se aquecer a^ mistura reaccional â temperatura de refluxo e sob a atmos fera de azoto, para se obter um composto de fórmula geral
    I n -A - (àlqi) —N — (Alq2) - C —o
    na qual R^, A, (Alq^), (Alq2)/ R' e Et têm os significados de finidos antes; (b) se submeter o composto preparado em (a) a uma reacção de ami dação com uma amina de fórmula geral R" I H-N-(Alq3)-CH3 na qual -60-
    R" e (Alq3) têm os significados definidos antes, na presença de 2-hidroxipiridina e â temperatura de 60°C para se obter um composto de fórmula geral - A - (Alq,) —N — O R" 11 I — (Alq2) ·— C — N -(^q3) — CH3
  2. 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral A na qual A representa um CH, R' I 1 grupo "CH2“ ou -CH-, D representa um grupo de fórmula geral -N- 0 R" II I e E representa um grupo de fórmula geral -C - N- e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracteriza-do pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. 3.“ Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral A na qual A representa um CH, R' 1 3 .1 grupo “CH2“ ou -CH-, D representa um grupo de fórmula geral -N- R,M -N R" II .1 e E representa um grupo de -formula geral -ç _ N- e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemen te substituídos.
    (2) para a preparação de compostos de fórmula geral A na qual R' I D representa um grupo de fórmula geral -CH2-N- e A representa
    um grupo -CH2“ ou - , E repretenta uma ligação directa e (Alq^) representa um grupo alquileno sem átomos de carbono e (Alq^)/ (Alq2), R^ e R' têm os significados definidos na fõrmu la ' geral· A, de se misturar um composto de fórmula geral I preparado em (1) , dissolvido em tetra-hidrofurano e arrefecido atê, aproximadamente, 10°C, com um agente redutor adicionado gota a gota, como, por exemplo, o hidreto de alumínio e lítio em solução, se agitar a solução resultante durante toda a noite â temperatura ambiente, se aquecer â temperatura de refluxo, se arrefecer depois ati â temperatura ambiente, se interromper a reacçao mediante a adição de água, se secar o óleo resultante com um agente exsicante, de se concentrar sob pressão reduzida e de se purificar para se obter um composto de fórmula geral
  3. (3) para a preparação de compostos de fórmula geral A na qual D representa um grupo de fórmula geral R"' n R" lí I C - N -, se fazer -53- reagir inicialmente um composto de formula geral I preparado em (1) e dissolvido em cloreto de metileno com, aproximadamente, uma quantidade equimolar de tetrafluoroborato de trietiloxõnio e depois com uma quantidade em excesso de um amina de fórmula geral R"' -NH2 na qual R,M tem os significados definidos antes, con agitação durante toda a noite, à temperatura ambiente, se aquecer depois a mistura reaccional à temperatura de refluxo, se arrefe cer até à temperatura ambiente, se interromper a reacção com ãgua, se secar o óleo resultante com um agente exsicante, se concentrar sob pressão reduzida.e se purificar para se obter um composto de fórmula geral R,w / Ri N—A —(Alqi) N R* " I C — N _ (Alq2) —CH3 (4) para a preparação de compostos de fórmula geral A na qual R" NH I I D representa um grupo de fórmula geral -N - C-, A representa CH, I 3 um grupo -CH2~ ou -CH-, (Alq^) representa um grupo alquilo sem -54- ãtomos de carbono, E representa uma ligação directa e (Alq^), (Alq2) r R·^ e R" têm os significados definidos antes na fórmula geral A, (a) se converter um composto de fórmula geral N =C-(Alq2)-CH3 na qual (Α^2) tem os significados definidos antes, em um composto de fórmula geral NH HC! MeO S ^ (ALq2) —CH3 na qual (Alq2) tem os.significados definidos antes, submetendo o composto de formula geral 1 a uma reacção de Pinner mediante mistura com metanol em quantidades aproximadamente equimolares no seio de um dissolvente, se arrefecer a mistura ate à temperatura de 0°C, se saturar com ácido clorídrico, se agitar durante toda a. noite-â temperatura ambiente, se concentrar o sal resultante sob pressão reduzida e se purificar; (b) se misturar o composto purificado de fórmula geral 3, cita da antes, com um composto intermédio de. formula geral Me OH na qual
    (Alq^) , A e tim os significados definidos antes, para se obter um composto de fórmula geral H R" N ^
  4. 4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fõrmula geral A na qual A representa um CH-, 1 grupo -C^- ou -CH-, D representa vim grupo de fõrmula geral 0 R" R' ii I I -C - N- e E representa um grupo de formula geral. -N- e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemen te substituídos.
  5. 5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fõrmula geral A na qual A representa um
    grupo “CH2“ ou -CH-, D representa um grupo de fõrmula geral N'"-N R" R' 11 I .1 - C - N-e E representa um grupo de formula geral -N- e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  6. 6.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fõrmula geral A na qual A representa um Υ CH- I 3 grupo ”CH2~ on -CH-, D representa um grupo.âe fórmula geral R' R" 0 I I II -N- e E representa um grupo de formula geral -N - C- e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, carac-terizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corre£ pondentemente substituídos.
  7. 7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de compostos de fórmula geral A na qual A representa CH, I 3 . - um grupo -C^- ou -CH-, D representa um grupo de formula geral r’ R" N-R'" i , I II · -N- e E representa um grupo de fórmula geral -N - C- e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, carac-terizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
  8. 8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de compostos de fórmula geral A na qual A representa um CH, I 3 grupo “CHj- ou -CH-, D representa um grupo de formula geral R" 0 R' I II .1 -N - C- e E representa um grupo de formula geral -N- e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracteriza- -71
    do pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corresponden temente substituídos.
  9. 9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de compostos de fórmula geral A na qual A representa um CH, I 3 grupo -C^- ou -CH, D representa um grupo de fórmula geral R" N-R"' R* I II .1 -N - C e E representa um grupo de formula geral -N- e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, carac-terizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
  10. 10. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de compostos de fórmula geral A na qual A. representa um NR' IJ grupo de fórmula geral -C~ e D e E representam, cada ura, uma ligação directa e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    (10) para a preparação de compostos de fórmula geral A na qual N R II I E representa um grupo de fórmula geral -C - N, se tratar, ini cialmente, um composto de fórmula geral IX preparado em (9) dissolvido em cloreto de metileno com, aproximadamente, uma quantidade equimolar de tetrafluoroborato de trietiloxónio e de pois com uma quantidade em excesso de uma amina substituída apro priada, para se obter um composto de fórmula geral
  11. 11. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de compostos de fórmula geral A na qual A representa um
    grupo "CH2" ou -CH-, D representa um grupo de fórmula geral
    % 0 R" II ) -C - Ν- e Ε representa uma ligaçao directa e dos seus sais acei^ tãveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem .compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    (11) para a preparação de compostos de fórmula geral A na qual
    A representa.um grupo -CH2~ ou -CH2~, D representa um grupo de R” O II fórmula geral -N - C-, E representa um grupo de fórmula geral -N-, (Alg1), (Alq2), (Alq3), R', R" e R^ têm os significados de finidos na formula geral A, (a) se misturarem, no seio de um dissolvente apropriado, um com posto de formula geral 0 II Br-(Alg2)-C-O-Et na gual (Alg2) tem os significados definidos antes, e Et representa um grupo etilo, e uma amina de fórmula geral R' I HN-(Alq3)-CH3 na qual R' e (Alg3) têm os significados definidos antes, em uma proporção molar aproximada de 1:2 e de se aquecer a mistura â temperatura.de refluxo para se obter um composto de fórmula geral 0 R’ II I Et-O-C-(Alq2)-N-(Alq3)-CH3 na qual Et, (Alq2), (Alq3) e R' têm os significados definidos antes, (b) e se submeter o composto preparado em (a) a uma reacção de amidação com um composto de fórmula geral R'
    Ri R"
    Et- 0—C— (AÍ32)—N —(Λ1ς[3) - ch3 na qual R^, A7 (Alq^) e R" têm os significados definidos antes, na presença de 2-hidroxipiridina â temperatura de 60°C para se obter um composto de formula geral R' Ri «li 1 ^N-A-^lgi)-N-C~(Alq2)-N—(Mq3)-CH3 (12) para a preparação de compostos de fórmula geral A na qual R" N-R’" I II D representa um grupo de fórmula geral -N - C- e E represen- R’ I ta um grupo de fórmula geral -N-, se tratar um composto de fórmula geral XI preparado em (11) dissolvido em cloreto de metile-no com, aproximadamente, uma quantidade equimolar de tetrafluo-roborato de trietiloxõnio e depois com uma quantidade, em exce£ so, de uma amina substituída apropriada, se agitar a mistura reaccional durante toda a noite â temperatura ambiente, se aque cer à temperatura de refluxo, se arrefecer depois ate â tempera tura ambiente, se interromper a reacção mediante adição de agua, se secar com um agente exsicante e se concentrar sob pressão re duzida para se obter um óleo de fórmula geral
    V
  12. 12.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de compostos de fõrmula geral A na qual A representa
    um grupo -CE^- ou -CE-, D representa um grupo de fõrmula geral R' I e E representa uma ligação directa e dos seus sais acei^ tãveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  13. 13.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de compostos de fõrmula geral A na qual A representa um
    grupo -CH2“ ou -CH-, D representa um grupo de fõrmula geral R",-N R" H I C - N e E representa uma ligaçao directa e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. -73-
    (13) para a preparação de compostos de fórmula geral A na qual A CH-, I J representa um grupo -Cí^- ou -CH-, D representa um grupo de fõr II R" 0 mula geral -N-, E representa um grupo de fórmula geral -N - C-e (Alq1), (Alq2), (Alq3), R', R" e R^ têm os significados definidos na fórmula geral A, (a) se misturarem, no seio. de um dissolvente apropriado, numa concentração molar de aproximadamente 1:2, um composto de fórmula geral
    na qual R^, A e (Alq^) têm os significados definidos antes com um composto de fórmula geral R' R" I I H-N-(Alq2)-NH na qual R' e (Alq2) têm os significados definidos·antes, se aquecer a mistura reaccional sob refluxo, sob atmosfera de azoto, e se concentrar sob pressão reduzida para se obter um composto de fórmula geral Ri R' R" A —(Alq,) — N - (ALq2) — NH na qual R1, A, (Alq1), (Alq2), R1 e R" têm os significados de finidos antes, (b) e se fazer reagir o composto preparado em (a) com um composto de fórmula geral 0 II CH3-(Alq3)-C-Cl na qual (Alq3) tem os significados definidos antes, e um equivalente de trietilamina no seio de cloreto de metile-no a uma temperatura compreendida entre 0o e 10°C e sob atmosfera inerte para se obter um óleo de fórmula geral -65-
    /
    R' R" 0 i I ii N - (Alg2) - N_C - (Alq3) —CH3 (14) para a preparação de compostos de fõrmula geral A na qual CH-, I 3 A representa um grupo -CH2“ ou -CH-, D representa um grupo de R' fórmula geral -N- e E representa um grupo de fórmula geral R" N-R"' I II -N - C, se fazer reagir um composto de formula geral XIH pre parado em (13) dissolvido em cloreto de metileno com uma quanti dade, aproximadamente, equimolar de tetrafluoroborato de trietil Oxõ.riio e depois com uma quantidade, em excesso, de uma amina substituída apropriada, se agitar a mistura reaccional durante toda a noite â temperatura ambiente, se aquecer à temperatura de refluxo e depois se arrefecer ate â temperatura ambiente, se in terromper a reacção mediante a adição de água, se secar o óleo resultante com um agente de exsicação e se concentrar depois sob pressão reduzida para se obter um composto de fõrmula geral R**
    R- f 1 I il N — (Alq.2) - N — C - (^3) —CH3 -66- (15) para a preparação de compostos de fórmula geral A na qual NH II A representa um grupo de formula -C-, D e E representam, cada um, uma ligação directa e (Alq^, (Alq2) e (Alq^) representam, cada um, um grupo representado pelo símbolo (Alq ) em que x re- Λ presenta um numero inteiro*de 1 a 18, se realizar uma reacção de Pinner entre um composto de fórmula geral CH3-(Alqx)-CN na qual (Alq ) representa-um grupo alquileno de cadeia linear Λ com 1 a 18 átomos de carbono, e um álcool apropriado no seio de um dissolvente, a uma tempera tura próxima de 0°C, se adicionar um ácido até à saturação e se agitar a mistura reaccional durante toda a noite para se obter um composto de fórmula geral NH II CH,-(Alq )-C-OMe CHI na qual (Alq ) tem os significados definidos antes, e Λ Me representa um grupo metilo, e se misturar este composto com uma quantidade aproximadamente equimolar de piperidina no seio de metanol deixando descansar durante toda a noite â temperatura ambiente para se obter um composto de fórmula geral *
    ΝΗ c-fusx) Ηβ
  14. 14.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de compostos de fórmula geral A na qual A representa um
    grupo -CH2~ ou -ch-, D representa um grupo de fórmula geral r" N-R”' I N - C e E representa uma ligaçao directa e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  15. 15.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração da N-(3-metilbutil)-1-piperidino-propanamida e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corresponden temente substituídos. 74- 74-
    15.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de compostos de fórmula geral A na qual A representa um CH, 1 grupo -CH2“ ou -CH-, D representa um grupo de formula geral R" 0 I lf . -N - C- e E representa uma ligaçao directa e dos seus sais acei tâveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  16. (16) para a preparação de compostos de fórmula geral A na qual A representa um grupo -CKÍCF^)- e R-jy R'/ R", R,M / D, E, (Alq^) , (Alq2) e (Alq^) têm os significados definidos na fórmula geral A, se fazer reagir um composto de fórmula geral R2 x> NH-HC1 na qual R2 tem os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral 0 CF^ (Alq1) -D- (Alq2)-E- (Alq3-CH3 na qual (Alq^) , (Alq2) , (Alq3) , D e E têm os significados defi_ nidos antes, na oresenca de trietilamina e de cloreto de metileno anidro a “ a uma temperatura próxima de 10°C sob atmosfera de azoto, se adicionar, gota a gota, durante mais de 10 minutos tetracloreto de titânio, se agitar a mistura reaccional durante, aproximadamente 48 horas, à temperatura ambiente, se interromper e reacção mediante a adição de uma solução metanólica em excesso de cianobo- a · -hidreto de sódio, se acidificar a mistura reaccional com ácido clorídrico 5N, se alcalinizar depois com hidróxido de sódio 5N e se extrair um composto de fórmula geral R2 N (Alg 1) -D- ( Alg2 )-E-(A!q3) -CH3 (1) T1C14 ^ (2) NaCNBH3 cf3Χ\,λ
  17. 17. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração do 4-(3-metilbutilamino)-l-piperidinobutano e dos seus sais aceitáveis sob o ponto.de vista farmacêutico, caracteriza-do pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  18. 18. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre zaração da N-(3-piperidinopropil)-4-metilvalerilamidina e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracte rizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspon dentemente substituídos.
  19. 19. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração. da N-butil-N-metil-l-piperidinobutiramida e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracteriza-do pelo facto de se utilizarem.compostos iniciais corresponden-temente substituídos.
  20. 20. - Processo de acordo· com a reivindicação 1, para a pre paração da N-(4-piperidinobutil)-4-metilvalerilamidina e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, carac-terizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  21. 21.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre -75- paraçio da piperidino-octilamidina e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondemente substituídos.
  22. 22. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração da N-(1-trifluorometil-undecano)-piperidina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  23. 23. - Processo para a-preparação de composições farmacêuti cas apropriadas para diminuir o colesterol plasmâtico e para tra tar infecções fúngicas em animais, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade eficaz de um composto de formula geral A, como ingrediente activo, com acção inibidora da síntese do colesterol em mamíferos e fungos, com um veículo inerte aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Lisboa, 21 de Setembro de 1990 O Agsire Oficial da Prcpr.saade Industrial
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