DE1795504B2 - Verfahren zur Herstellung von alpha-Phenyl-alpha-methyl-succinimidderivaten. Ausscheidung aus: 1445590 - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von alpha-Phenyl-alpha-methyl-succinimidderivaten. Ausscheidung aus: 1445590

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Description

C = O
(D
CH1
A
in der A die Morpholino- oder Piperidinogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß α-Phenyl-a-methyl-succinimid in an sich bekannter Weise der M"nnich-Kondensation unter Verwendung von Morpholin oder Piperidin als see. Amin unterworfen wird.
2. Pharmazeutische Präparate, bestehend aus einem α - Phenyl - α - methyl - succinimidderival der allgemeinen Formel I
CH,
O = C C =
I
CH2
u-methyl-succinimid in an sich bekannter Weise der Mannich-Kondensation unter Verwendung von Morpholin oder Piperidin als see. Amin unterworfen wird.
Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Präparate, die aus einem a-Phenyl-a-metkyl-succinimidderivat der allgemeinen Formel I und den üblichen Hilfs- und Trägerstoffen bestehen.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Succinimidderi-
vate der allgemeinen Formel I zeichnen sich durch
ίο eine ausgeprägte antiepileptische Wirkung aus, in der sie vorbekannten Succinimidderivaten überlegen sind.
Vergleichsversuche, in denen die Verbindungen a · Phenyl - α - methyl - N - (morpholinyl - methyl)-succinimid (vgl. Beispiel 2 der vorliegenden Anmeldung = Verbindung A), N-Methyl-a-äthyl-a-methylsucchiimid (vgl. USA.-Patentschrift 2 994 703 = Verbindung B), N-Methyl-ii-methyl-a-phenyl-succinimid (vgl. deutsche Auslegeschrift 1044085 = Verbindung C) miteinander verglichen werden:
1. Toxizität
Zum Versuch wurden weiße Mäuse benutzt. Die Verbindungen wurden per os in einer Gummiarabikum-Suspension verabreicht. Da Verbindung B flüssig ist, wurde sie in einer 20%igen Tween-80-Lösung in Form einer Emulsion verabreicht.
Die DL50-Wene Tür die einzelnen Verbindungen wurden aus der Anzahl der innerhalb von 24 Stunden verendeten Tiere nach der Behrendschen Formel berechnet.
Tabelle 1
ill *, „ __
Verbindung Toxi/iuit (DL
A 2000
B 2416
C 530
in der A die Morpholino- oder Piperidinogruppe bedeutet, und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft ein einfaches Verfahren zur Herstellung von u-Phenyl-a-mcthyl-succinimidderivaten der allgemeinen Formel I
CH,
2. Hemmung der durch
Pentamethylentetrazcl erzeugten Krämpfe
An Ratten wurden Krämpfe durch se. injiziertes 90 mg/kg Pentamethylentetrazol erzeugt. Die Verbindungen wurden in Lösung in verdünntem (50- bis 75%igem) Propylenglycol 30 Minuten vor der Injektion von Pentamethylentetrazol i.p. appl' ert. Als krampfhemmendc Wirkung wurde die Hinderung der an den vier Pfoten auftretenden clonischen Krampfanfaüe gewertet. Die nach der Methode von L i t c h field und W i 1 c ο χ ο η berechneten ED50-Werte sind in Tabelle II angegeben.
in der A
bedeutet,
die Morpholino- oder Piperidinogruppe dadurch gekennzeichnet, daß «-Phenyl-
Tabelle II mmene
Verbindung Kram ifhe 23,5
A 168,0
B 41,0
C
Die Tabelle zeigt, daß die Verbindung A der Ur findung eine 7.15mal bzw. I.75mal stärkere Wirkung als die bekannten Verbindungen B und C aufweist.
3. Hinderung der durch
Elektroschock erzeugten Krämpfe
An Ratten wurden Krämpfe durch die Einwirkung von 15 bis 17 mA Strom für 1 Sekunde (mit Hilfe einer bitemporalen Elektrode) erzeugt. Als krampfhemmende Wirkung wurde die 100%ige Hemmung des Extensor-Krampfes an der Hinterpfote geweitet. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengefaßt.
Tabelle III
Verbindung Wirkdosis gegen Elektroschock mg/ kg
A
B
C		 50
200
200
Die Tabelle zeigt, daß die Verbindung A der Erfindung eine viermal stärkere Wirkung als die bekannten Verbindungen B und C aufweist.
4. Hinderung der durch
Strychnin erzeugten Krämpfe
An Mäusen wurden Krämpfe durch i.v.-Applikation von 0,7 mg/kg Strychninnitrat erzeugt. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden 1 Stunde zuvor als Suspension bzw. Emulsion per os verabreicht. Nach der Formel von Behrens wurden bei diesem Versuch folgende ED50-Werte berechnet:
Tabelle IV
Verbindung ED50 (mg/kg)
A 62
B 107
C mehr als 100 (Dosen von 100 mg/kg
waren nur bei 10% der Mäuse
wirksam)
Die Verbindung A zeigt also auch beim Strychnin-Test eine wesentlich stärkere krampfhemmende Wirkung als die bekannten Verbindungen B und C.
Zusammenfassend ist festzustellen, daß die Verbindung A der Erfindung den vorbekannten Verbindungen B und C hinsichtlich der pharmakologischen Wirkung überlegen ist, da sie schon bei viel niedrigeren Dosen die gleiche Wirkung wie die vorbekannten Verbindungen zeigt. Die Toxizität der Verbindung A hat die gleiche Größenordnung wie Verbindung B und ist wesentlich niedriger als die der Verbindung C.
Die Einzelheiten des erfindungsgemäßen Verfahrens sind in den Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1
4,73 g a-Phenyl-u-methyl-succinimid und 2 ecm einer konzentrierten, wäßrigen Formaldehydlösung
ίο werden mit 2,5 ecm Piperidin vermischt, wobei Erwärmung eintritt. Nach etwa 30 Minuten Sieden unter Rückfluß werden etwa 2 ecm wäßrige Formaldehydlösung abdestilliert und der ölige Rückstand mit 10 ecm 96%igem Äthanol versetzt. Nach dem Abkühlen fällt ein kristallines Produkt aus, das abfiltriert und getrocknet wird. Man erhält so 4,7 g a-Phenyl-a-methyl-N-ipiperidyl-methylJ-succinimid. Schmp. 85 bis 87° C.
Die Verbindung verhindert durch Strychnin (ED50 = 170 mg/kg Körpergewicht), Pentamethylenletrazol (ED50 = 62 mg/kg Körpergewicht) sowie Elektroschock (ED50 = 195 mg/kg Körpergewicht) verursachte Spasmen. Orale Toxizität: DL50 = 1900 mg/kg Körpergewicht (bei Mäusen).
Beispiel 2
4,73 gu-Phenyl-a-methyl-succinimid.2,18 ecm Morpholin und 2 ecm einer konzentrierten wäßrigen Formaldehydlösung werden vermischt, wobei sich das Reaktionsgemisch erwärmt. Nach 20 Minuten Sieden unter Rückfluß destilliert man das Wasser und den überschüssigen Formaldehyd ab und bringt den öligen Rückstand durch Zusatz von 10 ecm 96%igem Alkohol zur Kristallisation. Die nach dem Abkühlen ausgefallenen Kristalle liefern nach dem Abfiltrieren, Waschen und Trocknen 5,73 g a-Phenyl-a-methyl-N-(morpholinylmethyl)-succinimid. Schmp. 68 bis 70 C.
2 g des erhaltenen Produkts werden in 5 ecm absolutem Äthanol gelöst, danach 32 ecm salzsaures Äthanol zugesetzt und die Lösung filtriert. Man erhält 1,7 g kristallines, weißes n-Phenyl-u-methyl-N-(morpholinylmethyl) - succinimid - Hydrochlorid. Schmp.
177 C.
Das (i-Phenyl-<i-methyl-\T-(morpholinyl-methyl)-succinimid verhindert durch Strychnin (ED50 = 62 mg/kg Körpergewicht), Pentamethylenletrazol (ED5n = 145mg/kg Körpergewicht) sowie den Elektroschock (ED50 = 47mg/kg Körpergewicht) verursachte Spasmen. Toxizilät: DL50 = 2000mg/kg (bei Mäusen).

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von a-Phenyla - methyl - succinimiddorivaten der allgemeinen Formel I
CH3
O = C
CH7
DE1795504A 1962-07-13 1963-06-19 Verfahren zur Herstellung von alpha- Phenyl-alpha-methyl-succinimidderivaten Expired DE1795504C3 (de)

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