DE2137276A1

DE2137276A1 - N-substituierte 1-aminomethylindane

Info

Publication number: DE2137276A1
Application number: DE2137276A
Authority: DE
Inventors: August Dr Amann; Werner Dr Aquila; Hubert Prof Dr Giertz; Walter Dr Himmele; Hardo Dr Siegel
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1971-07-26
Filing date: 1971-07-26
Publication date: 1973-02-08
Also published as: CA978184A; US3886168A; GB1394859A; BE786748A; AT316534B; FR2147209B1; SE411755B; NL7209802A; JPS5824433B1; FR2147209A1; CH583169A5

Description

Badische Anilin- & Soda-Fabrik AG

Unsere Zeichen: O.Z. 27 620

6700 Ludwigshafen, den 23. 7. 1971 N-substituierte I-Aminomethylindane

Die Erfindung betrifft neue, am Stickstoff substituierte 1-Aminomethylindane der Formel I

in der

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R Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Heterooycloalkyl, Aralkyl,

Alkoxyalkyl, Alkoxyl, Aryl,
R Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aralkyl, Alkoxyalkyl, Alkoxyl, Aryl,

1 2
R und R zusammen mit dem Stickstoff einen Heterooyclus,

R⁵ Wasserstoff, Alkyl,

R^ Wasserstoff, Alkyl, Carboxyalkyl, Hydroxyl, Alkoxyl, Carboxyl, Nitro, ITitril, Halogen
bedeuten können,
und ihre pharmazeutisch "brauchbaren Salze.

Huebner und Mitarbeiter (J. org. Ohem. 27) 1962) 4465) beschreiben die Herstellung von 1-Aminomethyl-2-amino-indan durch Reduktion von o-Phenylen-bis-acetonitril. Sie geben an, daß soihe Verbindungen möglicherweise analgetisohe Wirkung besitzen können. Seidl u. Huisgen ü. J. H. Hill stellten durch Reduktion des Indan-1~carbonsäureamids das 1-Aminomethylindan her (Tetrahedron 2_0, 1964, S. 633 - 640'). Die Arbeit von Seidl enthält keinen Hinweis auf eine pharmakologische Wirksamkeit. Tatsächlich zeigt die Verbindung mit R

2
und R gleich Wasserstoff praktisch keine Wirkung, die für eine pharmakologische Verwertung ausreicht.

107/71 -2-

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~2- O.Z. 27 620

E^ wurde nun gefunden, daß die neuen, N-substifcuierten 1-Aminomethylindane sehr wertvolle blutdrucksenkende, entzündungshemmende und zentralerregende Wirkungen haben.

Bei der Prüfung und Appliation liegen die Verbindungen dieser Erfindung in Form ihrer Salze vor. Zur Herstellung von Salzen eignen sich in erster Linie die Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff und Jodwasserstoff, ferner Schwefelsäure und Phosphorsäure. Außer den anorganischen Säuren kommen organische Säuren in Betracht, wie Oxalsäure, Weinsäure, Benzoesäure. Allgemein handelt es sich bei diesen Säuren um solche, deren Anion pharmakologisch brauchbare Salze mit den basischen 1-Aminomethylindanen liefern. Man kann die. Verbindungen auch in quaternäre Ammoniumsalze überführen. Die Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen angewendet werden.

1 2

Die Bedeutung von R und R in Formel I kann in weiten Frenzen variiert werden. Als Alkylreste sind niedere bis mittlere Alkylreste, d. h. solche mit 1 bis 12 G-Atomen bevorzugt, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, tert,- ■ Butyl, Pentyl und Hexyl. Als Cycloalkylrest kommen vorzugsweise Cyclohexyl und -octyl in Betracht. Die Cycloalkylreste können auch endo-Brücken tragen. Als Aralkylrest wird Benzyl, Phenyläthyl und Phenylpropyl bevorzugt. Der Alkoxyalkylrest ist vorzugsweise ein C₁ bis Qr- OC₁ bis OC.-yl-Rest und der Alkoxyrest vorzugsweise G₁- bis C.-O-Rest. Die gegebenenfalls verzweigten Alkylreste können durch Hydroxyl-, Dialkylaminogruppen, Alkoxy- oder Cycloalkyl-reste substituiert und/oder doppelt oder dreifach ungesättigt sein. Als A>rylreste kommen Phenyl und Naphthyl in Betracht. Die Aryl- bzw. Aralkylreste können ihrerseits Substituenten tragen, z. B. Alkyl und/oder Halogen. Außer den schon genannten speziellen Substituenten-

1 2
R und R seien noch erwähnt: 2-Äthyl-hexyl-(1), 3-Methylpentyl-(3), (3-Phenyläthyl, 2-Phenylpropyl-(1), ß-Hydroxy-^: äthyl, 3-Methoxypropyl, 3-Dimethylaminopropyl-(1), p-Methylphenyl, m-Ohlorphenyl, Furfuryl, l'etrahydrofurfuryl, Pyridyl-* (2). Weitere Möglichkeiten und Kombinationen für die Reste R und R ergeben sich aus den Ausführungsbeispielen. Die dort

1 2 genannten Bedeutungen und Kombinationen für R und R wären

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-3- O.Z.. 27 620

hier ebenfalls aufzuzählen, doch-wird an dieser Stelle nur zusammenfassend auf diese Substituenten verwiesen.

.Hervorzuheben sind wegen ihrer gesteigerten Wirkung bei der BlutdruckSenkung Aminomethylindane, deren Stickstoff tertiär substituiert ist, insbesondere solche, in denen w-^Rp ^^r Dimethyl-, Diäthyl-, Di-n-propyl-, Di-isopropyl-, Di-n-butyl-amino steht. Hervorzuheben sind aberauch am Stickstoff ungleich substituierte Terbindungen wie N-Äthyl-N-n-Butyl-, N-Methyl-N-sec.-butyl-, N-Äthyl-N-iso-propyl-, l-Propyl-N-isobutyl-, ΪΓ-Methyl-F-phenyl- oder N-Äthyl-N-phenyl-amino-Reste und ebenfalls die H-Alkyl-N-cycloalkylamino-Gruppen.

1 2 Ebenfalls hervorzuheben sind Verbindungen, in denen R und R zusammen mit dem Stickstoff einen Heterocyclus bilden, wie Pyrrolidin, Morpholin, oder endo-Brücken tragende Heterocyclen, wie 2-Aza-bicycloheptan-(2,2,1), besonders aber Piperidin und Hexamethylenimin. Auch die Heterocyclen können substituiert sein, vorzugsweise durch Alkylgruppen.

Beispielsweise sind zu nennen 2-Methylpiperidin, 3-Methylhexamethylenimin, N-Methylpiperazin und 2,6-Dimethylmorpholin. Methyl ist als Alkylsubstituent bevorzugt.

Der Indan-Rest kann weitere Substituenten tragen, die eingangs erwähnt sind. Die Kohlenstoffzahl der Alkyl- und Alkoxyl-Reste beträgt vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1, ebenfalls im Alkyl des Carboxyalkyl-Restes.

Die neuen 1-Aminomethylindane können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, indem man aus Indenen durch Hydroformylierung - Umsetzung mit Kohlenoxid und Wasserstoff in Gegenwart rhodiumhaltiger Katalysatoren - zunächst ein 1-Formylindan herstellt. Das 1-Formylindan kann in bekannter. Weise durch Umsetzung mit monosubstituierten bzw. mit disubstituierten Aminen in die N-substituierten 1-Aminomethylindane übergeführt werden. Pur die Umsetzung mit Aminen können bekannte Methoden, wie die Leuckardt-Wallach-Reaktion oder auch kata-r Iytische Verfahren, wie die aminierende Hydrierung, gewählt werden. . ' _»_

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O.Z. 27 620

Man kann auch Verbindungen der Formel

H -

CH.-FH

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oder HIi

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durch Substitution, ζ. B. Alkylierung, zum sekundären bzw. tertiären Min vervollständigen .oder in Verbindungen der Formel

in der X¹ z. B. GH₂GH₂OH oder CH₂GH₂ITH₂ sind, den Ring zum Morpholin- oder Piperäzin-Derivat schließen und ^.NH z. B. im Piper.azinrest alkylieren.

Die F-substituierten 1-Aminomethylindane lassen sich durch -Destillation unter vermindertem Druck reinigen. Eine weitere Reinigung kann über die kristallinen Salze und Zerlegung dieser Salze mit Alkali erfolgen.

Die am Stickstoff substituierten 1-Aminomethylindane bewirken bei peroraler und intravenöser Verabreichung eine langdauernde Senkung des Blutdruckes, wirken erregend auf das Zentralnervensystem und besitzen entzündungshemmende Eigenschaften. Besonders wichtig ist, daß die Substanzen bei peroraler und intraperitonaler Verabreichung wenig giftig sind.

Die blutdrucksenkende Wirkung wurde in üblicher Weise an der mit Urethan narkotisierten Ratte nachgewiesen. Der Blutdruck wurde aus der Arteria carotis über Statham-Elemente gemessen. Die intravenöse Injektion der Prüfsubstanzen erfolge über eine in die Vena jugularis eingebundene Kanüle. Die Senkung des Blutdrucks nach Verabreichung der Prüfsubstanzen wurde in mm Hg gemessen, die Wirkungsdauer wird in Minuten angegeben. Im allgemeinen wurden die Versuche 30 Minuten nach Verabreichung der Prüfsubstanz abgebrochen.

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O.Z. 27 620

In der folgenden Tabelle wird dieblutdrucksenkende Wirkung von einigen am ^-substituierten 1-Aminomethylindanen aufgezeigt.

OH₂-R

R=	Toxi- cität p.o. m/kg	Toxi- cität i.p. m/kg	-	75	Maxim mm Hg 5	ale B nach mg/ ' 1	lutdruc i.v.In kg 0,25	ksenkung in jektion von 0,05	Wirkurgp- dauer in Minuten
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		20	15			>30
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	>200	20	15			>30
		10		10
	42	36		>30
			23	4 .
25	22			>30
		10		20

Die Amine und deren Salze können auf die in den folgenden Beispielen "beschriebene Weise erhalten werden. Teile sind Gewichtsteile.

Beispiel 1
1-Methylaminomethylindan:

In einem 250 ml Autoklav wird bei 80 ⁰C unter einem Wasserstoffdruok von 50 at und einer Versuchsdauer von sechs Stunden ein Gemisch, aus 73 Teilen 1-Formylindan und 78 Teilen 40 foigev methanolischer Methylaminlösung mit 5 Teilen Raney-Wickel hydriert. Bei der Fraktionierung unter einem Druck von 5 Torr geht zwischen 98 bis 102 ⁰O das 1-Methylaminomethylindan über. Es werden 37 Teile erhalten. Das Amin wird in 50 Teilen Methanol aufgenommen und mit 42 Teilen 48 wässriger Bromwasserstoffsäure versetzt. Das Hydrobromid, das a.us Methanol/Wasser (1:1) umkristallisiert wird, hat ein.e-n,.Schmelzpunkt von 214 ⁰C.

-6-

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• ~^β~ Ο.Z. 27 620

Beispiel 2

1 -Dime thylaminome tlaylindan:

Wie unter Beispiel 1 beschrieben, werden 73 Teile 1-Formylindan mit einer 50 folgen methanol isohen Dime thylaminlö* sung mit einem Palladium-Silber-Katalysator auf Aluminiumoxid umgesetzt. Das Amin (64 Teile) geht bei einem Druolc von 5 Torr zwischen 98 bis 103 ⁰G über. Daa Hydrobromid hat einen Schmelzpunkt von 217 ⁰G.

Beispiel 3

1-Piperidinomethylindan:

75 Teile 1-Formylindan, 60 Teile Piperidin und 50 Teile Gyclohexan werden in einer mit Auskreisaufsatz versehenen Apparatur 24 Stunden bei einer Temperatur von 140 bis 160 ⁰G ausgekreist. (Unter Rückführung des Lösungsmittels azeotrop destilliert.) Es werden 10 Teile wässrige Phase abgetrennt. Die fraktionierte Destillation des Enamins bei 5,0 Torr liefert 82 Teile im Siedebereich von 165 bis 167 ⁰C. Das Enamin wird mit 50 Teilen Methanol versetzt und mit Hilfe von 5 Teilen Raney-Kobalt bei 60 ⁰G und 100 at Wasserstoffdruck innerhalb 5 Stunden hydriert. Die fraktionierte Destillation des hydrierten Produktes liefert 61 Teile 1-Piperidinomethylindan. Pp. des Hydrobromids = 230 ⁰C.

Beispiel 4

1-Di-n-propylaminomethylindan:

In einem 250 ml-Rundkolben, der mit R^;ickflußkühler versehen ist, werden 0,25 Mol = 41 g 1-Formylindan mit 30 g Di—npropylamin zusammen mit 1,5 Mol = 69 g wasserfreier Ameisensäure 8 Stunden am Rückfluß erhitzt. Danach wird die überschüssige Ameisensäure im Wasserstrahlpumpenvakuum abgezogen (Kolbentemperatur bis 80 ⁰C). Der Rückstand wird mit 120 g 40 $iger wässriger Kalilauge versetzt und eine Stunde zur Verseifung des Formiats gekocht. Dabei scheidet sich das freie Amin als obere Phase ab und kann im Scheidetrichter getrennt werden. Durch Destillation unter vermindertem Druck wird anschließend das Amin gereinigt. Kp₀ , torr ~ 97-bis 100 ⁰G. Das Hydrobromid wird wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt und hat einen Schmelzpunkt von 135 °G.

-7-

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-7- O.Z. 27 620

Beispiel 5

1 -Pentamethylenaminomethyl-indan:

75 g 1-Formylindan (nach gasohromatographisclier Analyse 97»5 $ig) werden zusammen mit 60 g Piperidin und 50 g Cyolohexan in einer für Auskreisen von Wasser geeigneten Apparatur 24 Stunden bei 140 "bis 160 ⁰G ausgekreist. Es werden 10 ml wässrige Phase abgetrennt. Die fraktionierte Destillation bei 5,0 Torr ergibt 82 g Enamin vom Kp = 165 bis 167 ⁰O. Das Enamin wird zusammen mit 50 g Methanol und 5 g Raney-Kobalt in einen Schüttelautoklav eingefüllt und bei 60 ⁰O und einem Wasserstoffdruck von 100 at hydriert. Die Wasserstoffaufnahme ist nach 5 Stunden beendet. Die Fraktionierung des Reaktionsgemisches bei einem Druck von 5 Torr liefert im Siedebereich von 132 bis 134 ⁰C 61 g 1-Piperidinomethylindan. Das Hydrobromid wird in ähnlicher Weise wie unter 1 angegeben, hergestellt und gereinigt. Schmelzpunkt des Hydrobromids = 230 ⁰O.

• -8-2098 86/1345

213

O.Z. 27

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Claims

-11- O.Z. 27

Patentansprüche Ii Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

in der

R Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aralkyl, Alkoxyalkyl, Alkoxyl, Aryl, Alkyl, Cycloal Alkoxyl, Aryl,

2
und R zusamme Wasserstoff, Alkyl,

ρ
R Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aralkyl, Alkoxyalkyl, Alkoxy

1 2
R und R zusammen mit dem Stickstoff ,einen Heterocyclus,

R Wasserstoff, Alkyl, Carboxyalkyl, Hydroxyl, Alkoxyl, Carboxyl, Nitro, Nitril, Halogen

bedeuten können, dadurch gekennzeichnet, daß man Formylindane der Formel

3 4 in der R und R die oben genannte Bedeutung haben, mit einem Amin

^r2

12 worin R und R die obengenannte Bedeutung haben, nach an sich bekannten Methoden kondensiert und gleichzeitig oder anschließend hydriert oder daß man ein Amin der Formel

. - 12 209886/1345

213/// -ο

OcZ. 27 620

R-

oder HN

durch Substitution nach an sich bekannten Methoden zum sekundären bzw. tertiären AmIn der eingangs angegebenen Formel vervollständigt oder daß man in der Verbindung

X¹
X¹

R^J

in der X¹ Reste sind, die einen Ringschluß zum -N

gleich Morpholin oder Piperazin erlauben, den Ring nach an sich bekannten Methoden schließt oder daß man in

einer Verbindung

CH₂-N NH

R-

den Stickstoff alkyliert.
2. Am Stickstoff substituierte 1-Aminomethylindane der Formel

CH₂-N

R-

in der

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" -13-

-15- O.Z. 27 620

R Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl* Heterocycloalkyl, Aralkyl, Alkoxyalkyl, Alkoxyl, Aryl, Alkyl, Cycloalkyl, He

alkyl, Alkoxyl, Aryl,

ρ
und R zusammen mit

Wasserstoff, Alkyl,

R Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aralkyl, Alkoxyalkyl,

1 2
R und. R zusammen mit dem Stickstoff einen Heterocyclus,

4
R Wasserstoff, Alkyl, Carboxyalkyl, Hydroxyl, Alkoxyl,

Carboxyl, Nitro, Nitril, Halogen bedeuten können,
und ihre pharmazeutisch brauchbaren Salze.

1 2
3. Verbindung nach Anspruch 2, bei der R und R für Methylreste stehen.

1 2
4. Verbindung nach Anspruch 2, bei der R und R für Äthyl-

reste stehen.

1 2
5. Verbindung nach Anspruch 2_S bei der R und R für n-Propyl-

,reste stehen.

1 2
6. Verbindung nach Anspruch 2, bei der R und R für iso-

Propylreste stehen.

1 2
7. Verbindung nach Anspruch 2, bei der R und R zusammen für

einen Pentamethylenring stehen. . |

1 2
8. Verbindung nach Anspruch 2, bei der die Reste R und R

zusammen für einen Hexarnethylenring stehen.
9. Mittel zur Senkung des Blutdruckes, zur Entzündungshemmung und mit zentralerregender Wirkung, enthaltend als Wirkstoff eine oder Mischungen der in Anspruch 2 genannten Verbindungen, gegebenenfalls mit weiteren pharmazeutisch wirksamen Verbindungen.

Badische Anilin- & Soda-Fabrik AG

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