JP2008516986A - チアジアゾール化合物及び使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
Yは−N(R4)R5又は−OR5であり、
XはO、S又はN(R6)であり、
R1はアリール又はヘテロアリールであり、
R2及びR3は各々独立に、1個以上のヘテロ原子で分断されていてもよいC1−C6アルキル、−(CR7R8)t(アリール)、−(CR7R8)t(ヘテロアリール)、−(CR7R8)t(シクロアルキル)又は−(CR7R8)t(ヘテロシクリル)からなる群から選択され、
又はR2は−Hであり、
又はR2とR3はこれらが結合している炭素原子と一緒に結合してC3−C10複素環構造若しくは炭素環構造を形成し、
又はR3とR6は結合してC3−C10複素環を形成し、
R4は−H、C1−C8アルキル、−C(O)(CR7R8)t)N(R6)2、−C(O)(CR7R8)t、−C(O)2(CR7R8)t、−(CR7R8)t(アリール)、−(CR7R8)t(ヘテロアリール)、−(CR7R8)t(シクロアルキル)又は−(CR7R8)t(ヘテロシクリル)であり、
又はR4とR3は結合してC3−C10複素環を形成し、
R5及びR6は−H及びC1−C8アルキルから独立に選択され、又はR5とR6はこれらが連結されている原子と一緒に結合して5から6員の複素環を形成し、又は
R4とR5はこれらが連結されている窒素原子と一緒に結合して5から6員の複素環(heterocylic)又はヘテロアリール環を形成し、
R7及びR8は−H、C1−C6アルキル及びアリールから独立に選択され、
nは1から6の整数であり、mは0から2の整数であり、各tは独立に0から3の整数であり、
前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルの各部分、複素環式環及び炭素環の各々は、
アミノ、
C1−C6アルコキシ、
ハロで場合によっては置換されていてもよいC1−C6アルキル、
アリール、
ハロ、
ヘテロアリール、
C1−C6ヒドロキシル、及び
−NHS(O)2−(C1−C6アルキル)
から選択される1−5個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル、
その各々が1個以上のヘテロ原子で分断されていてもよい、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルアミノ、C2−C6アルケニル又はC2−C6アルキニル、
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシ、
ニトロ、又は
−O−アリール
から選択される1−3個の置換基で独立に置換されていてもよい。
(S)−3−(3−フルオロ−フェニル)−N−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル]−プロパン−1,2−ジアミン、
(S)−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−N−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル]−プロパン−1,2−ジアミン、
(S)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−N−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル]−プロパン−1,2−ジアミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)−5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(2−ブロモフェニル)プロピル)−5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(4−エチルフェニル)プロピル)−5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル)−5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(2−メトキシフェニル)プロピル)−5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−N−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル]−プロパン−1,2−ジアミン、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−N−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル]−プロパン−1,2−ジアミン、
(S)−N−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル]−3−o−トリル−プロパン−1,2−ジアミン、
(S)−N−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル]−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−1,2−ジアミン、
(S)−3−(4−フルオロ−フェニル)−N−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル]−プロパン−1,2−ジアミン、
(S)−3−(4−クロロ−フェニル)−N−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル]−プロパン−1,2−ジアミン、
(S)−N−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル]−3−m−トリル−プロパン−1,2−ジアミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(3−ブロモフェニル)プロピル)−5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(3−クロロフェニル)プロピル)−5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(4−イソプロピルフェニル)プロピル)−5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピル)−5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−p−トリルプロピル)−5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(ナフタレン−2−イル)プロピル)−5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)プロピル)−5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(4−クロロフェニル)プロピル)−5−(1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)−5−(1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(ナフタレン−2−イル)プロピル)−5−(1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(4−イソプロピルフェニル)プロピル)−5−(1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロピル)−5−(1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピル)−5−(1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)プロピル)−5−(1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(4−ブロモフェニル)プロピル)−5−(1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)−5−(1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)−5−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−3−(4−クロロフェニル)−2−(メチルアミノ)プロピル)−5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−N−((S)−2−(メチルアミノ)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
5−(1H−インダゾル−5−イル)−N−((S)−2−(メチルアミノ)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)プロピル)−5−(イソキノリン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)−5−(イソキノリン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)−5−(イソキノリン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(3−メトキシフェニル)プロピル)−5−(イソキノリン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピル)−5−(イソキノリン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(4−ジクロロフェニル)プロピル)−5−(イソキノリン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル)−5−(イソキノリン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−m−トリルプロピル)−5−(イソキノリン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)−5−(1,6−ナフチリジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(4−ブロモフェニル)プロピル)−5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((2S,3S)−2−アミノ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ブチル)−5−(イソキノリン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、及び
N−((2S,3S)−2−アミノ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ブチル)−5−(1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン
から選択される式Iの化合物を含む。
以下の用語を本明細書で使用する場合には、以下で定義するように使用する。
(i)疾患、障害及び/又は症状の素因となり得るが、罹患しているとはまだ診断されていない疾患、障害又は症状が哺乳動物において発生するのを防止すること、
(ii)疾患、障害又は症状を抑制すること、すなわち、その発生を抑止すること、並びに
(iii)疾患、障害又は症状を軽減すること、すなわち、疾患、障害及び/又は症状、又はその症候の1つ以上を後退させること
を指す。
本発明は、癌などPKBによって媒介される病態を治療又は予防する方法を提供する。
異常細胞増殖、癌などの疾患又は症状の急性期又は慢性期の治療又は予防における、本発明の式Iの化合物又は薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体の予防量又は治療量の大小は、疾患の性質及び重症度並びに活性成分を投与する経路に応じて変わる。用量及び一部の症例では投与頻度も、治療すべき異常細胞増殖、個々の患者の年齢、体重及び応答に応じて変わる。適切な投与計画は、かかる要因を十分に考慮して当業者が容易に選択することができる。
本発明の特定の方法は、さらに、追加の治療薬(すなわち、本発明の化合物以外の治療薬)の投与を含む。本発明のある実施形態においては、本発明の化合物を少なくとも1種類の他の治療薬と併用する。治療薬としては、抗生物質、制吐剤、抗うつ薬、抗真菌剤、抗炎症薬、抗ウイルス薬、他の抗癌剤、免疫調節剤、アルファ−インターフェロン、β−インターフェロン、アルキル化剤、ホルモン、サイトカインなどが挙げられるが、これらだけに限定されない。好ましい実施形態においては、本発明は、抗癌活性を示す追加の治療薬の投与を包含する。
本発明の式Iの化合物又は薬剤として許容されるその塩、水和物、代謝産物若しくは立体異性体を含む、薬剤組成物及び単一の単位剤形も本発明に包含される。本発明の個々の剤形は、経口、(舌下、頬、直腸、鼻又は膣を含めた)粘膜、(皮下、筋肉内、大量瞬時投与、動脈内又は静脈内を含めた)非経口、経皮又は局所投与に適切であり得る。本発明の薬剤組成物及び剤形は、一般に、薬剤として許容される1種類以上の賦形剤も含む。無菌剤形も企図される。
以下の合成スキーム及びその中で詳述する個々の実施例に従って式Iの化合物を調製した。Chemdraw Ultra, v.8.07を用いて化合物を命名した。これらのスキーム及び実施例は、単なる説明のためのものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
6−(5−((S)−3−(4−クロロベンジル)−ピペラジン−1−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−イル)−イソキノリン(1)。化合物1b(0.31g、0.83mmol)、S−2−(4−クロロ−ベンジル)−ピペラジン(0.23g、1.10mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.58ml、3.33mmol)及びN−メチルピロリジノン1.5mlを2mlマイクロ波加熱バイアル中で混合した。混合物を180℃で40分間マイクロ波で加熱した。反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に分配した。酢酸エチルを除去した後、粗生成物をシリカゲルカラム及びHPLCクロマトグラフィーに供して、黄色のアモルファス固体を純粋な生成物として得た(0.16g、y=46%)。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 2.67(m、1H)、2.84(m、1H)、2.95(m、1H)、3.12(m、2H)、3.38(m、1H)、3.86(d、J=12.8Hz、1H)、4.01(d、J=10.4Hz、1H)、7.17(d、J=8.0Hz、2H)、7.30(d、J=8.0Hz、2H)、7.67(d、J=6.0Hz、1H)、8.01(d、J=8.8Hz、1H)、8.09(s、1H)、8.16(d、J=8.8Hz、1H)、8.55(d、J=6.0Hz、1H)、9.25(s、1H);MS(API−ES) m/z(%):422(100%、M++1)。
N−((S)−2−アミノ−3−フェニルプロピル)−5−(イソキノリン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン(2)。この化合物を実施例1と同様にして合成し、逆相HPLCによってTFA塩として精製した:1H NMR(400MHz、メタノール−d4):δ 3.08(m、2H)、3.71(m、1H)、3.83(m、1H)、3.91(m、1H)、7.38(m、5H)、8.50−8.60(m、5H)、9.75(s、1H)、MS(API−ES) m/z(%):363(100%、M++1);HRMS(ESI):C20H19N5S[M+1]の計算値:362.1439;実測値:362.1424。
(2S)−1−(1H−インドル−3−イル)−3−(5−(イソキノリン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−イルオキシ)プロパン−2−アミン(3):(S)−2−(1−ヒドロキシ−3−(1H−インドル−3−イル)プロパン−2−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(150mg、0.47mmol)と鉱油中の60%水素化ナトリウム(37.6mg、0.94mmol)をN−メチルピロリジノン2ml中で混合した。10分間撹拌後、化合物1bの2ml N−メチルピロリジノン懸濁液を添加し、反応混合物を20℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと塩化アンモニウム飽和水溶液に分配した。酢酸エチル相をさらに塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水した。酢酸エチルを除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して、中間体2−((S)−3−(1H−インドル−3−イル)−1−(5−(イソキノリン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−イルオキシ)プロパン−2−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(3a)を得た。化合物3aをマイクロ波加熱管中のエチルアルコール4ml、水0.5ml及びヒドラジン一水和物0.5mlに溶解させた。この管を100℃で5分間マイクロ波加熱した。全溶媒を除去した後、残渣をC18逆相HPLCによって分離して、(2S)−1−(1H−インドル−3−イル)−3−(5−(イソキノリン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−イルオキシ)プロパン−2−アミン(3)(2.4mg)をTFA塩として得た。1H NMR(400MHz、メタノール−d4):δ 3.08(m、1H)、3.12(m、1H)、3.58(m、2H)、3.74(m、1H)、7.33(t、J=7.2Hz、1H)、7.41(t、J=7.2Hz、1H)、7.69(d、J=7.6Hz、1H)、8.32(m、2H)、8.46(d、J=8.8Hz、1H)、8.53(m、2H)、8.72(s、1H)、9.60(s、1H);MS(API−ES) m/z(%):402(95%、M++1)、424(100%、M+Na+);HRMS(ESI):C22H19N5OS[M+1]の計算値:402.1388;実測値:402.1394。
S−N−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル]−3−フェニル−プロパン−1,2−ジアミン(4):4g及びS−3−フェニル−プロパン−1,2−ジアミンを出発材料として用い、実施例1と同様にして、実施例4を合成した。実施例4を逆相HPLC手順によってTFA塩として精製した。1H NMR(400MHz、メタノール−d4):δ 2.60(s、3H)、3.06(m、2H)、3.64(m、1H)、3.74(m、1H)、3.88(m、1H)、7.35(m、5H)、7.57(d、J=8.8Hz、1H)、7.87(d、J=8.8Hz、1H)、8.08(s、1H);MS(API−ES) m/z(%):365(100%、M++1)、751(60%、2M+Na+);HRMS(ESI):C19H21N6S[M+1]の計算値:365.1543;実測値:365.1542。
S−3−(1H−インドル−3−イル)−N−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル]−プロパン−1,2−ジアミン(5):4g及びS−3−(1H−インドル−3−イル)−プロパン−1,2−ジアミンを出発材料として用い、実施例1と同様にして、実施例5を合成した。実施例5を逆相HPLC手順によってTFA塩として精製した。1H NMR(400MHz、メタノール−d4):δ 2.62(s、3H)、3.18(m、1H)、3.25(m、1H)、3.67(m、1H)、3.79(m、1H)、3.99(m、1H)、7.09(t、J=7.2Hz、1H)、7.17(t、J=7.2Hz、1H)、7.29(s、1H)、7.42(d、J=8.4Hz、1H)、7.58(d、J=8.8Hz、1H)、7.63(d、J=7.6Hz、1H)、7.89(dd、J=8.4、1.2Hz、1H)、8.10(s、1H);MS(API−ES) m/z(%):404(100%、M++1)、829(30%、2M+Na+);HRMS(ESI):C21H22N7S[M+H]の計算値:404.1652;実測値:404.1651。
2−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イルアミノ]−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−エチル−アンモニウムトリフルオロ−アセタート(6)。MS(API−ES) m/z(%):373(100%、M++1)、374(25%、M++2)、395(10%、M++23)、767(33%、2M++23)。
(S)−{1−ベンジル−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イルアミノ]−エチル}−メチル−アンモニウムトリフルオロ−アセタート(7)。MS(API−ES) m/z(%):379(100%、M++1)、380(25%、M++2)、401(10%、M++23)、779(25%、2M++23)。
(R)−1−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イルカルバモイル]−2−フェニル−エチル−アンモニウムクロリド(8)。MS(API−ES) m/z(%):365(100%、M++1)、366(25%、M++2)、387(33%、M++23)、751(85%、2M++23)。
(2−メチルアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルメチル)−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル]−アミン(9)。MS(API−ES) m/z(%):405(100%、M++1)、427(15%、M++23)、831(75%、2M++23)。
(2−メチルアミノ−インダン−2−イルメチル)−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル]−アミン(10)。MS(API−ES) m/z(%):391(100%、M++1)、413(10%、M++23)、803(75%、2M++23)。
(S)−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル]−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−3−イルメチル)−アミン(11)。MS(API−ES) m/z(%):391(100%、M++1)、413(7%、M++23)、803(15%、2M++23)。
N2−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル]−1−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−エタン−1,2−ジアミン(12)。MS(API−ES) m/z(%):405(100%、M++1)、427(30%、M++23)、831(95%、2M++23)。
(2−アミノ−インダン−2−イルメチル)−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル]−アミン(13)。MS(API−ES) m/z(%):377(85%、M++1)、399(15%、M++23)、775.2(100%、2M++23)。
(2−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルメチル)−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル]−アミン(14)。MS(API−ES) m/z(%):391(100%、M++1)、413(10%、M++23)、803(20% 2M++23)。
(S)−3−(3−フルオロ−フェニル)−N−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル]−プロパン−1,2−ジアミン(15)。MS(API−ES) m/z(%):383(100%、M++1)、405(8%、M++23)、787(55%、2M++23)。
(S)−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−N−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル]−プロパン−1,2−ジアミン(16)。MS(API−ES) m/z(%):401(100%、M++1)、423(8%、M++23)、823(65%、2M++23)。
(S)−N1−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル]−3−ピリジン−2−イル−プロパン−1,2−ジアミン(17)。MS(API−ES) m/z(%):366(100%、M++1)、388(35%、M++23)、753(40%、2M++23)。
(S)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−N−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル]−プロパン−1,2−ジアミン(18)。MS(API−ES) m/z(%):433(100%、M++1)、435(65%、M++3)、887(15%、2M++23)、889(20% 2M++25)。
(S)−1−(1H−インドル−2−イルメチル)−3−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イルアミノ]−プロピル−アンモニウムトリフルオロ−アセタート(19)。MS(API−ES) m/z(%):418(100%、M++1)、440(30%、M++23)、857(50%、2M++23)。
(2−ヒドロキシ−3−フェニル−プロピル)−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル]−アンモニウムトリフルオロ−アセタート(20)。MS(API−ES) m/z(%):366(100%、M++1)、388(20%、M++23)。
(2−ヒドロキシ−3−フェノキシ−プロピル)−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル]−アンモニウムトリフルオロ−アセタート(21)。MS(API−ES) m/z(%):382(100%、M++1)、404(18%、M++23)。
(1S,2S)−1−{[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イルアミノ]−メチル}−2−フェニル−プロピル−アンモニウムクロリド(22)。MS(API−ES) m/z(%):379(100%、M++1)、401(40%、M++23)、779(80%、2M++23)。
(S)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イルアミノ]−1−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−エチル−アンモニウムクロリド(23)。MS(API−ES) m/z(%):433(100%、M++1)、455(20%、M++23)、887(55%、2M++23)。
(S)−2−(2−ブロモ−フェニル)−1−{[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イルアミノ]−メチル}−エチル−アンモニウムトリフルオロ−アセタート(24)。MS(API−ES) m/z(%):443(95%、M++1)、445(100%、M++3)。
(S)−2−(4−エチル−フェニル)−1−{[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イルアミノ]−メチル}−エチル−アンモニウムトリフルオロ−アセタート(25)。MS(API−ES) m/z(%):393(100%、M++1)、415(15%、M++23)、807(45%、2M++23)。
(S)−1−(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イルアミノ]−エチル−アンモニウムクロリド(26)。MS(API−ES) m/z(%):401(100%、M++1)、423(15%、M++23)、823(75%、2M++23)。
(S)−1−(2−メトキシ−ベンジル)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イルアミノ]−エチル−アンモニウムクロリド(27)。MS(API−ES) m/z(%):395(100%、M++1)、417(25%、M++23)、811(50%、2M++23)。
(S)−1−{[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イルアミノ]−メチル}−2−(2−ピリミジン−2−イル−フェニル)−エチル−アンモニウムトリフルオロ−アセタート(28)。MS(API−ES) m/z(%):443(100%、M++1)、465(15%、M++23)。
(S)−1−(3,4−ジメトキシ−ベンジル)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イルアミノ]−エチル−アンモニウムクロリド(29)。MS(API−ES) m/z(%):425(100%、M++1)、849(10%、2M++1)、871(8%、2M++23)。
(S)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イルアミノ]−1−フェニル−エチル−アンモニウムクロリド(30)。MS(API−ES) m/z(%):351(100%、M++1)、373(5%、M++23)、723(25%、2M++23)。
(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−N−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル]−プロパン−1,2−ジアミン(31)。HRMS(ESI):C20H23N6OS[M++H]の計算値、395.16486;実測値395.16511。
(S)−N−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル]−4−フェニル−ブタン−1,2−ジアミン(32)。HRMS(ESI):C20H23N6S[M++H]の計算値、379.17041;実測値:379.16994。
(S)−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル]−(2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−3−イルメチル)−アミン(33)。HRMS(ESI):C22H22N7S[M++H]の計算値、416.16519、実測値:416.16537。
(S)−3−(2−フルオロ−フェニル)−N−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル]−プロパン−1,2−ジアミン(34)。HRMS(ESI):C19H20FN6S[M++H]の計算値、383.14487;実測値383.14511。
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−N−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル]−プロパン−1,2−ジアミン(35)。HRMS(ESI):C19H20ClN6S[M++H]の計算値、399.11532;実測値399.11554。
(S)−N−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル]−3−o−トリル−プロパン−1,2−ジアミン(36)。HRMS(ESI):C20H23N6S[M++H]の計算値、379.16994;実測値379.17011。
(S)−N−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル]−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−1,2−ジアミン(37)。HRMS(ESI):C20H20F3N6S[M++H]の計算値、433.14168;実測値433.14208。
(R)−3−(2−クロロ−フェニル)−N−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル]−プロパン−1,2−ジアミン(38)。HRMS(ESI):C19H20ClN6S[M++H]の計算値、399.11532;実測値399.11575。
(S)−3−(4−フルオロ−フェニル)−N−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル]−プロパン−1,2−ジアミン(39)。HRMS(ESI):C19H20FN6S[M++H]の計算値、383.14487;実測値383.14465。
(S)−N−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル]−3−ピリジン−3−イル−プロパン−1,2−ジアミン(40)。HRMS(ESI):C18H20N7S[M++H]の計算値、366.14954 実測値366.14995。
(S)−N−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル]−3,3−ジフェニル−プロパン−1,2−ジアミン(41)。HRMS(ESI):C25H25N6S[M++H]の計算値、441.18559;実測値441.18616。
(S)−3−(4−クロロ−フェニル)−N−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル]−プロパン−1,2−ジアミン(42)。HRMS(ESI):C19H20ClN6S[M++H]の計算値、399.11532;実測値399.11578。
(S)−N−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル]−3−m−トリル−プロパン−1,2−ジアミン(43)。FTMS理論(M+H)379.16994、実測値379.16979。
(S)−N−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル]−3−チオフェン−2−イル−プロパン−1,2−ジアミン(44)。FTMS理論(M+H)371.11071、実測値371.11044。
(S)−N−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル]−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−1,2−ジアミン(45)。FTMS理論(M+H)433.14168、実測値433.14131。
5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−N−(((2S,3R)−3−フェニルピロリジン−2−イル)メチル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン(46)。FTMS理論(M+H)391.16994、実測値391.17039。
(S)−3−(3−メトキシ−フェニル)−N1−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル]−プロパン−1,2−ジアミン(47)。FTMS理論(M+H)395.16486、実測値395.16545。
5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−N−(((2S,4S)−4−フェニルピロリジン−2−イル)メチル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン(48)。FTMS理論(M+H)391.16994、実測値391.17009。
N−((S)−2−アミノ−2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)エチル)−5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン(49)。FTMS理論(M+H)391.16994、実測値391.17051。
(2S)−4−(5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−イルアミノ)−1−フェニルブタン−2−アミニウム2,2,2−トリフルオロアセタート(50)。MS(API−ES) m/z(%):379.2(100%、M++1)、380.1(25%、M++2)、381.3(10%、M++3)。
N−((S)−2−アミノ−3−(4−エトキシフェニル)プロピル)−5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン(51)。LCMS(M+H)409.2 C21H25N6OSの実測値409.18。
N−((S)−2−アミノ−3−(1H−イミダゾル−5−イル)プロピル)−5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン(52)。MS(API−ES) m/z(%):355(100%、M++H)。
N−((S)−2−アミノ−3−(3−ブロモフェニル)プロピル)−5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン(53)。MS(API−ES) m/z(%):444(100%、M++H)。
N−((S)−2−アミノ−4−(4−メトキシフェニル)ブチル)−5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン(54)。MS(API−ES) m/z(%):409(100%、M++H)。
市販5−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒドを3段階の出発材料として用い、スキーム3に示した4fの方法と類似した方法によって、5−(1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミンを合成した。MS(API−ES) m/z(%):218(100%、M++1)。
5−(6−フルオロ−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン(88):
5−(6−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン(94)。5−ブロモ−6−メチル−1H−インダゾールを出発材料として用い、スキーム3に示した方法と類似の方法によって、標記化合物を調製した。5−ブロモ−6−メチル−1H−インダゾールは、5−ブロモ−6−フルオロ−1H−インダゾールの方法と類似した方法で調製した。出発材料をt−ブチルリチウム及び二酸化炭素で処理して6−メチル−1H−インダゾール−5−カルボン酸を得た。これをチオセミカルバジド及びポリリン酸で処理すると94が形成された。
N−((S)−2−アミノ−3−メチル−3−フェニルブチル)−5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン(101)。この化合物を、スキーム4に示した方法と類似の方法によって調製した。MS(API−ES) m/z(%):393(100%、M++H)。
5−(7−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン(102)。市販4−ブロモ−2,5−ジメチルアニリンを出発材料として用い、実施例88の調製と類似した方法で標記化合物を調製した。アシル化段階後、N−(4−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル)アセトアミドを亜硝酸イソアミル、次いで10%HCl水溶液で処理して、5−ブロモ−7−メチル−1H−インダゾールを得た。5−ブロモ−7−メチル−1H−インダゾールをt−ブチルリチウム及び二酸化炭素で処理して6−メチル−1H−インダゾール−5−カルボン酸を得た。これを、チオセミカルバジド及びポリリン酸で処理すると、5−(7−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミンが形成された。MS(API−ES) m/z(%):232(100%、M++1)。
N−((S)−2−アミノ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)−5−(7−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン(103)。FTMS理論(M+H)433.14168、実測値433.14158。
N−((S)−2−アミノ−3−(4−クロロフェニル)プロピル)−5−(7−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン(104)。FTMS理論(M+H)399.11532、実測値399.11591。
N−((S)−2−アミノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピル)−5−(7−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン(105)。FTMS理論(M+H)433.07635、実測値433.07629。
5−(7−クロロ−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン:市販4−ブロモ−2−クロロ−6−メチルベンゼンアミンを出発材料として用い、102と同様にして標記化合物を調製した。MS(API−ES) m/z(%):232(100%、M++1)。
N−((S)−2−アミノ−3−(4−クロロフェニル)プロピル)−5−(7−クロロ−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。106を出発材料として用い、スキーム4に示した方法と類似した方法で標記化合物を調製した。FTMS理論(M+H)419.06070、実測値419.06044。
5−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。この実施例を、スキーム6に示すように調製する。
N−((S)−2−アミノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピル)−5−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。FTMS理論(M+H)420.05595、実測420.05603。
N−((S)−2−アミノ−3−(4−ブロモフェニル)プロピル)−5−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。MS(API−ES) m/z(%):430(100%、M++1)、432(96%、M++3)。
N−((S)−2−アミノ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)−5−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。MS(API−ES) m/z(%):420(100%、M++1)。
N−((S)−2−アミノ−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)−5−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。この化合物を、スキーム7に示した手順に従って調製した。
5−(4−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。
N−((S)−2−アミノ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)−5−(4−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。FTMS理論(M+H)433.1416、実測値433.1415。
N−((S)−2−アミノ−3−(4−クロロフェニル)プロピル)−5−(4−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。FTMS理論(M+H)399.11532、実測値399.11524。
N−((S)−2−アミノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピル)−5−(4−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。FTMS理論(M+H)433.07635、実測値433.07693。
5−(3−シクロプロピル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。この化合物を、スキーム3に示した手順と同様にして調製した。第一段階で、臭化メチルマグネシウムの代わりに臭化シクロプロピルマグネシウムを使用した。MS(API−ES) m/z(%):258(100%、M++1)。
N−((S)−2−アミノ−3−フェニルプロピル)−5−(3−シクロプロピル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。MS(API−ES) m/z(%):381(100%、M++H)。
N−((S)−2−アミノ−3−(4−クロロフェニル)プロピル)−5−(3−シクロプロピル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。MS(API−ES) m/z(%):425(100%、M++H)。
N−((S)−2−アミノ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)−5−(3−シクロプロピル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。MS(API−ES) m/z(%):422(100%、M++H)。
5−(3−フェニル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。第一段階で臭化メチルマグネシウムの代わりに臭化フェニルマグネシウムを使用した以外は、スキーム3に示した方法と類似の方法によって、標記化合物を調製した。MS(API−ES) m/z(%):294(100%、M++1)。
N−((S)−2−アミノ−4−メチルペンチル)−5−(3−フェニル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。FTMS理論(M+H)393.1856、実測値393.1853。
N−((S)−2−アミノ−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)−5−(3−フェニル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。FTMS理論(M+H)495.1573、実測値495.1575。
N−((S)−2−アミノ−3−フェニルプロピル)−5−(3−フェニル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。FTMS理論(M+H)427.1699、実測値427.1696。
5−(3−エチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。
N−((S)−2−アミノ−3−フェニルプロピル)−5−(3−エチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。125を出発材料として用いた以外は、スキーム4に示した手順と同様にして標記化合物を調製した。MS(API−ES) m/z(%):379(100%、M++1)。
N−((S)−2−アミノ−5−フェニルペンチル)−5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。MS(API−ES) m/z(%):393(100%、M++1)。
N−((R)−2−アミノ−3−(ベンジルオキシ)プロピル)−5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。MS(API−ES) m/z(%):395(100%、M++1)。
N−((S)−3−(4−クロロフェニル)−2−(メチルアミノ)プロピル)−5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。MS(API−ES) m/z(%):413(100%、M++1)、415(45%、M++3)、414(30%、M++2)。
5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−N−((S)−2−(メチルアミノ)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。MS(API−ES) m/z(%):447(100%、M++1)、448(20%、M++2)。
5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−N−((S)−2−(メチルアミノ)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。MS(API−ES) m/z(%):447(100%、M++1)、448(20%、M++2)。
N−((S)−3−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(メチルアミノ)プロピル)−5−(1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。FTMS理論(M+H)433.0764、実測値433.0760。
N−((S)−3−(4−クロロフェニル)−2−(メチルアミノ)プロピル)−5−(1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。FTMS理論(M+H)399.1153、実測値399.1150。
5−(1H−インダゾル−5−イル)−N−((S)−2−(メチルアミノ)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。FTMS理論(M+H)433.1417、実測値433.1411。
N−イソプロピル−1−(5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−イルアミノ)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン−2−アミニウムクロリド。MS(API−ES) m/z(%):475(100%、M++1)、497(5%、M++23)。
N−(1−(5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−イルアミノ)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン−2−イル)−N−プロピルプロパン−1−アミニウム 2,2,2−トリフルオロアセタート:MS(API−ES) m/z(%):517(100%、M++1)。
N−(1−(5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−イルアミノ)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン−2−イル)ヘプタン−1−アミニウム 2,2,2−トリフルオロアセタート。MS(API−ES) m/z(%):531(100%、M++1)、532(30%、M++2)。
N−ヘプチル−N−(1−(5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−イルアミノ)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン−2−イル)ヘプタン−1−アミニウム 2,2,2−トリフルオロアセタート。MS(API−ES) m/z(%):629(100%、M++1)、630(30%、M++2)。
N−(1−(5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−イルアミノ)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン−2−イル)シクロヘキサンアミニウムクロリド。MS(API−ES) m/z(%):515(100%、M++1)、516(30%、M++2)。
N−(4−ヒドロキシベンジル)−1−(5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−イルアミノ)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン−2−アミニウム 2,2,2−トリフルオロアセタート。MS(API−ES) m/z(%):539(100%、M++1)、561(10%、2M++23)。
N−(4−メトキシベンジル)−1−(5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−イルアミノ)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン−2−アミニウム 2,2,2−トリフルオロアセタート。MS(API−ES) m/z(%):553(100%、M++1)。
N−(シクロヘキシルメチル)−1−(5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−イルアミノ)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン−2−アミニウム 2,2,2−トリフルオロアセタート。MS(API−ES) m/z(%):529(100%、M++1)、530(30%、M++2)。
N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1−(5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−イルアミノ)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン−2−アミニウム 2,2,2−トリフルオロアセタート。MS(API−ES) m/z(%):591(100%、M++1) 592(30%、M++2)。
N−(フラン−2−イルメチル)−1−(5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−イルアミノ)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン−2−アミニウム 2,2,2−トリフルオロアセタート。MS(API−ES) m/z(%):513(100%、M++1)。
N−((S)−2−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)プロピル)−5−(イソキノリン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。FTMS理論(M+H+)392.15396 実測値392.15448。
N−((S)−2−アミノ−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)−5−(イソキノリン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。FTMS理論(M+H+)430.13078 実測値430.13139。
N−((S)−2−アミノ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)−5−(イソキノリン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。FTMS理論(M+H+)430.13078 実測値430.13048。
N−((S)−2−アミノ−3−(3−メトキシフェニル)プロピル)−5−(イソキノリン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。FTMS理論(M+H+)392.15396 実測値392.15439。
N−((S)−2−アミノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピル)−5−(イソキノリン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。FTMS理論(M+H+)430.06545 実測値430.06551。
N−((S)−2−アミノ−3−(4−ジクロロフェニル)プロピル)−5−(イソキノリン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。FTMS理論(M+H+)396.10442 実測値396.10486。
N−((S)−2−アミノ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル)−5−(イソキノリン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン:FTMS理論(M+H+)398.12455 実測値398.12463。
N−((S)−2−アミノ−3−m−トリルプロピル)−5−(イソキノリン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン:FTMS理論(M+H+)376.15904 実測値376.15917。
N−((S)−2−アミノ−3−(3−フルオロフェニル)プロピル)−5−(イソキノリン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。FTMS理論(M+H+)380.13397 実測値380.13423。
N−((S)−2−アミノ−3−p−トリルプロピル)−5−(イソキノリン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。FTMS理論(M+H+)376.15904 実測値376.15970。
N−((R)−2−アミノ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)−5−(イソキノリン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。FTMS理論(M+H+)430.13078 実測値430.13096。
N−((S)−2−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピル)−5−(1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。FTMS理論(M+H+)369.12922 実測値369.12939。
N−((S)−2−アミノ−2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)エチル)−5−(1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。FTMS理論(M+H+)377.15429 実測値377.15422。
N−((S)−2−アミノ−3−(ピリジン−2−イル)プロピル)−5−(1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。FTMS理論(M+H+)352.13389 実測値352.13446。
5−(1H−インダゾル−5−イル)−N−(((2S,4S)−4−フェニルピロリジン−2−イル)メチル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。FTMS理論(M+H+)377.15429 実測値377.15448。
4−((S)−3−(5−(1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−イルアミノ)−2−アミノプロピル)−2−クロロフェノール。FTMS理論(M+H+)401.09460 実測値401.09510。
3−((S)−3−(5−(1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−イルアミノ)−2−アミノプロピル)−1H−インドル−6−オール。FTMS理論(M+H+)406.14450 実測値406.14507。
N−((S)−2−アミノ−3−(ピリジン−4−イル)プロピル)−5−(1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。FTMS理論(M+H+)352.13389 実測値352.13465。
N−(((2S,4R)−4−(ベンジルオキシ)ピロリジン−2−イル)メチル)−5−(1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。MS(API−ES) m/z(%):407.1(100%、M++1)。
N−(((2S,4R)−4−(ベンジルオキシ)ピロリジン−2−イル)メチル)−5−(イソキノリン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。MS(API−ES) m/z(%):418.2(100%、M++1)。
5−(イソキノリン−6−イル)−N−(((3S,4R)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−3−イル)メチル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。MS(API−ES) m/z(%):456.1(100%、M++1)。
N−(((1R,2S)−1−アミノ−2−フェニルシクロプロピル)メチル)−5−(イソキノリン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。MS(API−ES) m/z(%):374.1(100%、M++1)。
N−((S)−2−アミノ−3−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)−5−(イソキノリン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。MS(API−ES) m/z(%):448.1(100%、M++1)。
N−((S)−1−(5−(イソキノリン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−イルアミノ)−3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)アセトアミド。MS(API−ES) m/z(%):488.14(100%、M++1)。
N−((S)−2−アミノ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)−5−(1,6−ナフチリジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。5−(1,6−ナフチリジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミンを出発材料として用い、スキーム4に示した方法と類似の方法によって、標記化合物を合成した。5−(1,6−ナフチリジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミンは、市販1,6−ナフチリジン−2−カルボン酸から、スキーム1に示した手順と同様にして調製した。MS(API−ES) m/z(%):431.1(100%、M++1)。
N−((S)−2−アミノ−2−((R)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)エチル)−5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。FTMS理論(M+H+)391.16994 実測値391.17051。
5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−N−((3−フェニルピペリジン−2−イル)メチル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。FTMS理論(M+H+)405.18559 実測値405.18614。
N−((S)−2−アミノ−3−(4−ブロモフェニル)プロピル)−5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。MS(API−ES) m/z(%):431(100%、M++1)。
N−((S)−2−アミノ−3−(チオフェン−3−イル)プロピル)−5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。MS(API−ES) m/z(%):371(100%、M++1)。
5−(イソキノリン−6−イル)−N−(2−(メチルアミノ)エチル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。MS(API−ES) m/z(%):400.1(100%、M++1)。
N−(2−((4−(トリフルオロメチル)ベンジル)(メチル)アミノ)エチル)−5−(イソキノリン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。MS(API−ES) m/z(%):444.2(100%、M++1)。
N−((2S,3S)−2−アミノ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ブチル)−5−(イソキノリン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。MS(API−ES) m/z(%):444(100%、M++1)。
N−((2S,3S)−2−アミノ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ブチル)−5−(1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。MS(API−ES) m/z(%):433(100%、M++1)。
N−((2S,3R)−2−アミノ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ブチル)−5−(1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。MS(API−ES) m/z(%):433(100%、M++1)。
5−(3−メチルイソキノリン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。3−メチルイソキノリン−6−カルボン酸を出発材料として用いた以外は、スキーム1に示した化合物と同様にして標記化合物を調製した。MS(API−ES) m/z(%):243(100%、M++1)。
N−((S)−2−アミノ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)−5−(3−メチルイソキノリン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン。179を出発材料として用いた以外は、スキーム4に示した化合物と同様にして標記化合物を調製した。MS(API−ES) m/z(%):444(100%、M++1)。
PKB活性を評価するキナーゼアッセイは、活性PKB酵素、PKB特異的基質及びP33標識ATPを含む。2つの形態のPKBα酵素、すなわち、完全長PKBαと、プレクストリンドメイン(アミノ酸1−117)を除去したPKBαのキナーゼドメインとを使用した。両方のPKB酵素をUpstate cell signaling solutionsから得た(Cat.# 14−276及び14−341。使用したPKB基質はObata et al., J. Biol. Chem. 275, 36108−36115に記載の合成ペプチド(ARKRERTYSFGHHA)である。リン酸化基質をホスホセルロースメンブランフィルタープレート(MILLIPORE)によって捕捉し、Wallac Microbeta液体シンチレーションカウンター(Perkin Elmer)によって測定した。実施例1−180の各化合物は、IC50値が10μM未満であるPKBαキナーゼ活性を示した。
Claims (19)
- 式Iの化合物又は薬剤として許容されるその塩、水和物若しくは立体異性体。
Yは−N(R4)R5又は−OR5であり、
XはO、S又はN(R6)であり、
R1はアリール又はヘテロアリールであり、
R2及びR3は各々独立に、1個以上のヘテロ原子で分断されていてもよいC1−C6アルキル、−(CR7R8)t(アリール)、−(CR7R8)t(ヘテロアリール)、−(CR7R8)t(シクロアルキル)又は−(CR7R8)t(ヘテロシクリル)からなる群から選択され、
又はR2は−Hであり、
又はR2とR3はこれらが結合している炭素原子と一緒に結合してC3−C10複素環構造若しくは炭素環構造を形成し、
又はR3とR6は結合して複素環を形成し、
R4は−H、C1−C8アルキル、−C(O)(CR7R8)t)N(R6)2、−C(O)(CR7R8)t、−C(O)2(CR7R8)t、−(CR7R8)t(アリール)、−(CR7R8)t(ヘテロアリール)、−(CR7R8)t(シクロアルキル)又は−(CR7R8)t(ヘテロシクリル)であり、
又はR4とR3は結合して複素環を形成し、
R5及びR6は−H及びC1−C8アルキルから独立に選択され、又はR5とR6はこれらが連結されている原子と一緒に結合して5から6員の複素環を形成し、又は
R4とR5はこれらが連結されている窒素原子と一緒に結合して5から6員の複素環(heterocylic)又はヘテロアリール環を形成し、
R7及びR8は−H、C1−C6アルキル及びアリールから独立に選択され、
nは1から6の整数であり、mは0から2の整数であり、各tは独立に0から3の整数であり、
前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルの各部分、複素環式環及び炭素環の各々は、
アミノ、
C1−C6アルコキシ、
ハロで場合によっては置換されていてもよいC1−C6アルキル、
アリール、
ハロ、
ヘテロアリール、
C1−C6ヒドロキシル、及び
−NHS(O)2−(C1−C6アルキル)
から選択される1−5個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル、
その各々が1個以上のヘテロ原子で分断されていてもよい、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルアミノ、C2−C6アルケニル又はC2−C6アルキニル、
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシ、
ニトロ、又は
−O−アリール
から選択される1−3個の置換基で独立に置換されていてもよい。) - m、n及びtが1である、請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩、水和物若しくは立体異性体。
- Xが−N(R6)であり、Yが−N(R4)(R5)である、請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩、水和物若しくは立体異性体。
- Xが−N(R6)であり、Yが−N(R4)(R5)であり、R1がヘテロアリールであり、R2が−Hであり、R3が−(CR7R8)t(アリール)又は−(CR7R8)t(ヘテロアリール)であり、m、n及びtが1である、請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩、水和物若しくは立体異性体。
- Xが−N(R6)であり、Yが−N(R4)(R5)であり、R1がヘテロアリールであり、R2が−Hであり、R3が−(CR7R8)t(アリール)又は−(CR7R8)t(ヘテロアリール)であり、m、n及びtが1であり、R4、R5及びR6が−Hであり、R7及びR8がH及びC1−C3アルキルから独立に選択される、請求項4に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩、水和物若しくは立体異性体。
- (S)−3−(3−フルオロ−フェニル)−N−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル]−プロパン−1,2−ジアミン、
(S)−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−N−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル]−プロパン−1,2−ジアミン、
(S)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−N−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル]−プロパン−1,2−ジアミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)−5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(2−ブロモフェニル)プロピル)−5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(4−エチルフェニル)プロピル)−5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル)−5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(2−メトキシフェニル)プロピル)−5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−N−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル]−プロパン−1,2−ジアミン、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−N−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル]−プロパン−1,2−ジアミン、
(S)−N−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル]−3−o−トリル−プロパン−1,2−ジアミン、
(S)−N−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル]−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−1,2−ジアミン、
(S)−3−(4−フルオロ−フェニル)−N−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル]−プロパン−1,2−ジアミン、
(S)−3−(4−クロロ−フェニル)−N−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル]−プロパン−1,2−ジアミン、
(S)−N−[5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル]−3−m−トリル−プロパン−1,2−ジアミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(3−ブロモフェニル)プロピル)−5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(3−クロロフェニル)プロピル)−5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(4−イソプロピルフェニル)プロピル)−5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピル)−5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−p−トリルプロピル)−5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(ナフタレン−2−イル)プロピル)−5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)プロピル)−5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(4−クロロフェニル)プロピル)−5−(1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)−5−(1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(ナフタレン−2−イル)プロピル)−5−(1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(4−イソプロピルフェニル)プロピル)−5−(1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロピル)−5−(1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピル)−5−(1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)プロピル)−5−(1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(4−ブロモフェニル)プロピル)−5−(1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)−5−(1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)−5−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−3−(4−クロロフェニル)−2−(メチルアミノ)プロピル)−5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−N−((S)−2−(メチルアミノ)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
5−(1H−インダゾル−5−イル)−N−((S)−2−(メチルアミノ)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)プロピル)−5−(イソキノリン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)−5−(イソキノリン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)−5−(イソキノリン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(3−メトキシフェニル)プロピル)−5−(イソキノリン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピル)−5−(イソキノリン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(4−ジクロロフェニル)プロピル)−5−(イソキノリン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル)−5−(イソキノリン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−m−トリルプロピル)−5−(イソキノリン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)−5−(1,6−ナフチリジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((S)−2−アミノ−3−(4−ブロモフェニル)プロピル)−5−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
N−((2S,3S)−2−アミノ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ブチル)−5−(イソキノリン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、及び
N−((2S,3S)−2−アミノ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ブチル)−5−(1H−インダゾル−5−イル)−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 薬剤として許容される担体と請求項1に記載の化合物とを含む、薬剤組成物。
- 少なくとも1種類の追加の治療薬をさらに含む、請求項7に記載の組成物。
- 請求項1に記載の化合物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、治療を要する哺乳動物においてキナーゼによって媒介される障害を治療する方法。
- 障害がPKA、PKB、PKC、FKHR、SGK、LCK、BTK、Tie2、KDR、Erk、MSK、MK2、MSK、p38、P70S6、ROCK2、GSK3又はCDK複合体によって媒介される、請求項9に記載の方法。
- 障害がPKBによって媒介される、請求項9に記載の方法。
- 治療がPKBの選択的阻害を含む、請求項9に記載の方法。
- 障害が癌である、請求項9に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、治療を要する哺乳動物において増殖に関連する障害を治療する方法。
- 障害が異常細胞増殖である、請求項14に記載の方法。
- 障害が炎症又は炎症関連障害である、請求項14に記載の方法。
- 障害が代謝病である、請求項14に記載の方法。
- 代謝病が糖尿病である、請求項17に記載の方法。
- 障害が癌である、請求項15に記載の方法。
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