KR20070086273A - 니코틴성 아세틸콜린 수용체 리간드 - Google Patents
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Abstract
D, E 및 G가 본 명세서에 기재된 바와 같은 하기 화학식 I의 아세틸콜린 수용체 리간드, 그의 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물 및 그를 사용하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
아세틸콜린 수용체 리간드, 알파7 니코틴성 수용체, 니코틴, 정신병
Description
본 발명은 아졸 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물 및 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (nAChR)에 대한 리간드인 화합물에 관한 것이다.
알츠하이머병, 인지력 또는 주의력 장애, 불안증, 우울증, 금연, 신경보호, 정신분열증, 무통증, 뚜렛 증후군 및 파킨슨병과 같은 저하된 콜린성 기능을 수반하는 범주의 장애의 치료에 있어서 니코틴성 아세틸콜린 수용체와 결합하는 화합물의 용도는 문헌 [McDonald et al. (1995) "Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology", Chapter 5 in Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol. 30, pp. 41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA] 및 문헌 [Williams et al. (1994) "Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors," Drug News ＆ Perspectives, vol. 7, pp. 205-223]에서 논의된 바 있다.
본 발명은 하기 화학식 I에 따른 니코틴성 아세틸콜린 수용체-활성 화합물에 관한 것이다.
식 중,
D는 하기 화학식 II, III, IV 또는 V에 따른 잔기로부터 선택되고,
E 및 G는 0, 1 또는 2개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자, 및 0 또는 1개의 황 원자를 갖는 5원 또는 6원의 방향족 또는 헤테로방향족 고리로부터 독립적으로 선택되거나, 0, 1, 2 또는 3개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자, 및 0 또는 1개의 황 원자를 갖는 8원, 9원 또는 10원의 융합된 방향족 또는 헤테로방향족 고리계로부터 독립적으로 선택되며,
여기서, E 및 G는 비치환되거나 독립적으로 -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -CONR1R2, -S(O)nR1, -NR2R3, -CH2NR2R3, -OR1, -CH2OR1 또는 -CO2R4로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기를 갖고,
R1, R2 및 R3은 각각 수소, 할로겐, -C1-C4알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R4, -C(O)NHR4, -CO2R4 또는 -SO2R4로부터 독립적으로 선택되거나,
R2 및 R3은 함께 -(CH2)jG(CH2)k-이며, 여기서 G는 산소, 황, NR4 또는 결합이고,
j는 2, 3 또는 4이고,
k는 0, 1 또는 2이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
R4는 각각 수소, -C1-C4알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 입체이성질체, 거울상이성질체, 생체내-가수분해성 전구체 및 제약상 허용되는 염, 이들을 함유하는 제약 조성물 및 제 형, 이들을 단독으로 또는 다른 치료적 활성 화합물 또는 물질과 조합하여 질환 및 증상을 치료하는데 사용하는 방법, 이들을 제조하는데 사용되는 방법 및 중간체, 의약으로서의 이들의 용도, 의약 제조에서의 이들의 용도 및 진단 및 분석 목적을 위한 이들의 용도를 포괄한다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I에 따른 화합물, 및 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 생체내-가수분해성 전구체 및 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 I>
식 중,
D는 하기 화학식 II, III, IV 또는 V에 따른 잔기로부터 선택되고,
<화학식 II>
<화학식 III>
<화학식 IV>
<화학식 V>
E 및 G는 0, 1 또는 2개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자, 및 0 또는 1개의 황 원자를 갖는 5원 또는 6원의 방향족 또는 헤테로방향족 고리로부터 독립적으로 선택되거나, 0, 1, 2 또는 3개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자, 및 0 또는 1개의 황 원자를 갖는 8원, 9원 또는 10원의 융합된 방향족 또는 헤테로방향족 고리계로부터 독립적으로 선택되며,
여기서, E 및 G는 비치환되거나 독립적으로 -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -CONR1R2, -S(O)nR1, -NR2R3, -CH2NR2R3, -OR1, -CH2OR1 또는 -CO2R4로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기를 갖고,
R1, R2 및 R3은 각각 수소, 할로겐, -C1-C4알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R4, -C(O)NHR4, -CO2R4 또는 -SO2R4로부터 독립적으로 선택되거나,
R2 및 R3은 함께 -(CH2)jG(CH2)k-이며, 여기서 G는 산소, 황, NR4 또는 결합이고,
j는 2, 3 또는 4이고,
k는 0, 1 또는 2이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
R4는 각각 수소, -C1-C4알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 특정 화합물은
E가 질소 원자 1개 및 산소 원자 1개, 산소 원자 1개, 또는 황 원자 1개를 갖는 5원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고,
G가 0 또는 1개의 질소 원자를 갖는 6원 방향족 고리이며,
여기서, G는 비치환되거나 -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -CONR1R2, -S(O)nR1, -NR2R3, -CH2NR2R3, -OR1, -CH2OR1 또는 -CO2R4로부터 선택되는 치환기 1개를 갖는 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 더욱 특정한 화합물은
E가 질소 원자 1개 및 산소 원자 1개, 산소 원자 1개, 또는 황 원자 1개를 갖는 5원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고,
G가 0 또는 1개의 질소 원자를 갖는 6원 방향족 고리이며,
여기서, G는 비치환되거나 -C1-C6알킬, -CONR1R2 또는 -NR2R3로부터 선택되는 치환기 1개를 갖는 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특정 화합물은 본원에 기재된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 이다.
다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 원자가 동일한 원소의 방사성 동위원소인 화학식 I에 따른 화합물을 포괄한다. 본 발명의 이러한 측면의 특정 형태에서, 화학식 I의 화합물은 트리튬으로 표지된다. 이러한 방사성-표지된 화합물은 방사성-표지된 출발 물질을 도입하거나, 트리튬의 경우에는 수소를 공지된 방법에 의해 트리튬으로 교환함으로써 합성된다. 공지된 방법은 (1) 친전자성 할로겐화 후, 트리튬 공급원의 존재하에서 할로겐을 환원시키는 것, 예를 들면 팔라듐 촉매의 존재하에서 트리튬 가스로 수소화하는 것, 또는 (2) 트리튬 가스 및 적합한 유기금속 (예를 들어, 팔라듐) 촉매의 존재하에 수행되는 수소를 트리튬으로 교환하는 것을 포함한다.
트리튬으로 표지된 본 발명의 화합물은, α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합하여 항진작용, 부분 항진작용 또는 길항작용에 의해 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 활성을 조절하는 신규 의약 화합물의 발견에 유용하다. 이러한 트리튬-표지된 화합물을 이러한 화합물의 치환을 측정하는 분석법에서 사용하여 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합하는 리간드의 결합을 평가할 수 있다.
또다른 측면에서 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물 및 치료에서의 그의 용도 및 그를 함유하는 조성물에 관한 것이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 작용을 통해 매개되는 질환의 치료에 있어서 화학식 I에 따른 화합물의 용도를 포괄한다. 본 발명의 보다 특정한 측면은 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 작용을 통해 매개되는 질환의 치료에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 α7 니코틴성 수용체의 활성화가 이로운 질환 또는 증상을 앓고 있는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, α7 니코틴성 수용체의 활성화가 이로운 질환 또는 증상의 치료 또는 예방 방법을 포괄한다.
본 발명의 이러한 측면의 한 실시양태는 장애가 불안증, 정신분열증, 조증 또는 조울증인 치료 또는 예방 방법이다.
본 발명의 이러한 측면의 또다른 실시양태는 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 신경계 장애, 정신병적 장애 또는 지적 장애의 치료 또는 예방 방법이다.
본 발명의 이러한 측면의 또다른 실시양태는 장애가 알츠하이머병, 학습력 결핍, 인지력 결핍, 주의력 결핍, 기억 상실 또는 주의력 결핍 과잉행동 장애인 치료 또는 예방 방법이다.
본 발명의 이러한 측면의 또다른 실시양태는 장애가 파킨슨병, 헌팅턴병, 뚜렛 증후군 또는 콜린성 시냅스가 상실된 퇴행성신경 장애인 치료 또는 예방 방법이다.
본 발명의 이러한 측면의 또다른 실시양태는 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 시차 피로, 니코틴 중독, 갈망, 통증 및 궤양성 대장염의 치료 또는 예방 방법이다.
본 발명의 이러한 측면의 또다른 실시양태는 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 금연 유도 방법이다.
본 발명의 이러한 측면의 또다른 실시양태는 본 발명의 화합물, 및 제약상 허용되는 희석제, 윤활제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 또다른 측면은 포유동물, 바람직하게는 인간에서 니코틴성 아세틸콜린 수용체 신경전달의 기능장애로부터 유발되는 본원에서 언급된 증상 또는 장애를 치료 또는 예방하는 유효량의 화학식 I의 화합물, 그의 거울상이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 첨가제 담체를 포함하는, 상기 증상 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 유용한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 이러한 측면의 또다른 실시양태는 α7 니코틴성 수용체의 활성화가 이로운 인간 질환 또는 증상의 치료, 개선 또는 예방에 있어서 본 발명의 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 이러한 측면의 또다른 실시양태는 신경계 장애, 정신병적 장애 또는 지적 장애의 치료 또는 예방에 있어서 본 발명의 제약 조성물의 용도이다.
본 발명의 이러한 측면의 또다른 실시양태는 알츠하이머병, 학습력 결핍, 인지력 결핍, 주의력 결핍, 기억 상실, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 불안증, 정신분열증, 조증 또는 조울증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 뚜렛 증후군, 콜린성 시냅스가 상실된 퇴행성신경 장애, 시차 피로, 금연, 니코틴을 함유하는 제품에 노출되어 생긴 것을 비롯한 니코틴 중독, 갈망, 통증 및 궤양성 대장염의 치료 또는 예방에 있어서 본 발명의 제약 조성물의 용도이다.
본 발명의 또다른 측면은 본원에서 언급된 질환 또는 증상의 치료 또는 예방 을 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명에 따른 화합물, 그의 거울상이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이다.
본 발명의 이러한 측면의 또다른 실시양태는 α7 니코틴성 수용체의 활성화가 이로운 인간 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도이다.
본 발명의 이러한 측면의 또다른 실시양태는 신경계 장애, 정신병적 장애 또는 지적 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도이다.
본 발명의 이러한 측면의 또다른 실시양태는 알츠하이머병, 학습력 결핍, 인지력 결핍, 주의력 결핍, 기억 상실 또는 주의력 결핍 과잉행동 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도이다.
본 발명의 이러한 측면의 또다른 실시양태는 불안증, 정신분열증, 또는 조증 또는 조울증의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도이다.
본 발명의 이러한 측면의 또다른 실시양태는 파킨슨병, 헌팅턴병, 뚜렛 증후군 또는 콜린성 시냅스가 상실된 퇴행성신경 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도이다.
본 발명의 이러한 측면의 또다른 실시양태는 시차 피로, 통증 또는 궤양성 대장염의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 상기한 바와 같은 화합물의 용도이다.
본 발명의 또다른 측면은 금연, 또는 니코틴을 함유하는 제품에 노출되어 생긴 것을 비롯한 니코틴 중독 또는 갈망의 치료를 용이하게 하기 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 제약 조성물 또는 제형 중에서 다른 치료적 활성 화합물 또는 물질과 조합된 본 발명의 화합물의 용도, 질환 및 증상의 치료 방법, 의약으로서의 용도 및 의약 제조에서의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 이러한 측면의 특정 실시양태는 진정제, 수면제, 불안완화제, 항정신병약, 항불안제, 신경안정제 등으로부터 선택되는 다른 치료적 활성 화합물 또는 물질을 포함한다.
본원에서 언급된 용도, 방법, 의약 및 제약 조성물에 있어서, 사용되는 화합물의 양 및 투여량은 물론 사용되는 화합물, 투여 방식 및 목적하는 치료에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 본 발명의 화합물이 동물 체중 1 kg 당 약 0.1 mg 내지 약 20 mg의 1일 투여량으로 투여될 때 만족스러운 결과가 얻어진다. 이러한 투여량은 1일 1 내지 4회의 분할 투여량으로 또는 서방형으로 제공될 수 있다. 인간의 경우, 총 1일 투여량은 5 mg 내지 1,400 mg, 보다 바람직하게는 10 mg 내지 100 mg 범위이고, 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 고체 또는 액체 제약학적 담체, 윤활제 및 희석제와 혼합된 화합물을 2 mg 내지 1,400 mg 포함한다.
화학식 I의 화합물, 그의 거울상이성질체 및 그의 제약상 허용되는 염은 그 자체로 또는 장관내 또는 비경구 투여에 적합한 의약 제제 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 또다른 측면에 따르면, 비활성인 제약상 허용되는 희석제, 윤활제 또는 담체와의 혼합물로 본 발명의 화합물을 바람직하게는 80 중량％ 미만, 보다 바람직 하게는 50 중량％ 미만으로 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
희석제, 윤활제 및 담체의 예는 하기와 같다:
- 정제 및 당의정의 경우: 락토스, 전분, 활석, 스테아르산;
- 캡슐제의 경우: 타르타르산 또는 락토스;
- 주사가능한 용액의 경우: 물, 알코올, 글리세린, 식물성 오일;
- 좌약의 경우: 천연 또는 경화 오일 또는 왁스.
또한 성분들을 혼합하는 것을 포함하는 이러한 제약 조성물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명에 따른 화합물은 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 효능제이다. 이론에 구애됨이 없이, α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (nAChR) 아형의 효능제는 신경계 장애, 정신병적 장애 및 지적 장애의 치료 또는 예방에 유용하고, α4 nAChR 아형이거나 또는 α4 nAChR 아형의 효능제인 화합물에 비해 이점을 갖는 것으로 생각된다. 따라서, α7 nAChR 아형에 대해 선택적인 화합물이 바람직하다. 본 발명의 화합물은 특히 신경계 장애, 정신병적 장애 및 지적 장애의 치료 또는 예방에 있어서 의약품으로서 나타난다. 정신병적 장애의 예로는 정신분열증, 조증 및 조울증, 및 불안증을 들 수 있다. 지적 장애의 예로는 알츠하이머병, 학습력 결핍, 인지력 결핍, 주의력 결핍, 기억 상실 및 주의력 결핍 과잉행동 장애를 들 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 통증, 만성 통증의 치료, 및 파킨슨병, 헌팅턴병, 뚜렛 증후군 및 콜린성 시냅스가 상실된 퇴행성신경 장애의 치료 또는 예방에서 진통제로서 유용할 수 있다.
또한 본 발명의 화합물은 시차 피로의 치료 또는 예방, 흡연, 갈망의 중단을 유도하는데 사용, 및 니코틴을 함유하는 제품에 노출되어 생긴 것을 비롯한 니코틴 중독의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
또한 본 발명에 따른 화합물은 궤양성 대장염의 치료 및 예방에 유용한 것으로 생각된다.
본 발명의 화합물은 독성이 덜하거나, 보다 효과적이거나, 보다 장시간 작용하거나, 보다 광범위한 활성을 갖거나, 보다 효능이 있거나, 부작용을 보다 적게 일으키거나, 보다 용이하게 흡수되거나, 다른 유용한 약리학적 특성을 가질 수 있다는 이점을 가지고 있다.
화학식 I의 화합물은 호변이성질체 또는 거울상이성질체 형태로 존재하며, 이들 모두는 본 발명의 범주에 포함된다. 다양한 광학 이성질체가 통상적인 기술, 예를 들어 분별 결정화 또는 키랄 HPLC를 사용하는 화합물의 라세미체 혼합물의 분리에 의해 단리될 수 있다. 별법으로 각각의 거울상이성질체를, 라세미화를 유발하지 않을 반응 조건하에서의 적절한 광학 활성 출발 물질의 반응에 의해 제조할 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에서 사용되는 "C1 - 4알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, i-프로필, i-부틸, t-부틸, s-부틸 잔기를 포함하나, 이들로 한정되지는 않으며, 단독이든지 또다른 기의 일부이든지, C1 - 4알킬기는 선형 또는 분지형일 수 있고, C3 - 4알킬기는 시클로프로필 및 시클로부틸과 같은 시클릭 알킬 잔기를 포 함한다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에서 사용되는 "C2 - 4알케닐"은 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 및 3-부테닐을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에서 사용되는 "C2 - 4알키닐"은 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 및 3-부티닐을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에서 사용되는 아릴은 할로겐, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, C1 - 4알킬, CN, NO2 및 CF3로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기를 가질 수 있는 페닐 고리를 지칭한다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에서 사용되는 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 지칭하되, 헤테로방향족 고리는 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유한다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에서 사용되는 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
필요하다면, 히드록시기, 아미노기 또는 다른 반응성 기는 그린(Greene) 및 우츠(Wuts)의 문헌 ["Protecting groups in Organic Synthesis", 3rd Edition (1999)]에 개시된 보호기를 사용하여 보호될 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 반응은 비활성 대기하에서, 바람직하게는 질소 대기 하에서 수행되고 통상 약 1 내지 약 3 기압, 바람직하게는 주위 압력 (약 1 기압)에서 수행된다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 표준 기술에 의해 그들의 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
언급될 수 있는 화학식 I의 화합물의 산 부가염은 무기산의 염, 예를 들면 히드로클로라이드 및 히드로브로마이드 염; 및 유기산을 사용하여 형성된 염, 예컨대 포르메이트, 아세테이트, 말레에이트, 벤조에이트, 타르트레이트 및 푸마레이트 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 산 부가염은 유리 염기, 또는 그의 염, 거울상이성질체 또는 보호된 유도체를 1당량 이상의 적절한 산과 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 반응은 염이 불용성인 용매 또는 매질 중에서 또는 염이 가용성인 용매, 예를 들면 물, 디옥산, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르 중에서, 또는 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있고, 이들은 진공에서 또는 동결 건조에 의해 제거될 수 있다. 반응은 자리바꿈 과정일 수 있거나 이온 교환 수지 상에서 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 호변이성질체 또는 거울상이성질체 형태로 존재하며, 이들 모두는 본 발명의 범주에 포함된다. 다양한 광학 이성질체가 통상적인 기술, 예를 들어 분별 결정화 또는 키랄 HPLC를 사용하는 화합물의 라세미체 혼합물의 분리에 의해 단리될 수 있다. 별법으로 각각의 거울상이성질체를, 라세미화를 유발하지 않을 반응 조건하에서의 적절한 광학 활성 출발 물질의 반응에 의해 제조할 수 있다.
약리학
본 발명의 화합물의 약리학적 활성을 후술된 시험법을 사용하여 측정할 수 있다.
래트
해마막에
결합하는
125
I-α-
분가로톡신
(
bungarotoxin
) (
BTX
)의 결합 측정에 의한 α
7
nAChR
수용체에서의 친화력 분석법
해마 조직을 20배 부피의 저온 균질화 완충액 (HB; HB 구성성분의 농도 (mM): 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 50; CaCl2 2; MgCl2 1; NaCl 120; KCl 5: pH 7.4)에서 균질화함으로써 α7 nAChR 수용체를 지니고 있는 래트 뇌세포 막을 제조할 수 있었다. 균질 현탁액을 5분 동안 1000 x g에서 원심분리하고, 상등액을 모으고, 펠렛을 재추출하고 원심분리하였다. 모은 상등액을 20분 동안 12000 x g에서 원심분리하고, 펠렛화된 막성 물질을 세척하고, HB에서 재현탁하였다. 막 (30 내지 150 ㎍)을 HB 중의 시험 화합물과 함께 3 nM [125I]α-BTX, 1 mg/ml 소 혈청 알부민 (BSA)을 사용하여 2시간 동안 실온에서 부드럽게 진탕하면서 인큐베이션하였다. 그 후에 막을 브란델 세포 수집기(Brandel cell harvester)를 사용하여 와트만(Whatman) 유리섬유 필터 (두께 C 또는 B) 상에서 트랩핑하고 4회 세척할 수 있었다. 필터를 수중 1％ BSA/0.01％ PEI (폴리에틸렌이민)로 3시간 동안 전처리함으로써 낮은 필터 블랭크 (분당 총 카운트의 0.07％)를 얻을 것이다. 비-특이적 결합은 100 μM (-)-니코틴에 의해 측정될 수 있었다. 전형적으로 특이적 결합은 약 75％이었다.
막에 결합하는
125
I-α-
분가로톡신
(
BTX
)의 결합 측정에 의한 인간 α
7
nAChR
수용체에서의 친화력 분석법
500 내지 40000 x g 막 분획을 단리함으로써 인간 α7 수용체를 발현하는 HEK 세포로부터 막을 제조할 수 있었다. 이러한 막을 래트 뇌막에 대해 기재한 바와 같이 사용하여 화합물의 인간 α7 수용체에 대한 결합을 평가할 수 있었다.
래트
대뇌
피질막에
결합하는 [
3
H]-(-)-니코틴의 결합 측정에 의한 α
4
nAChR 수용체에서의 친화력 분석법
마르티노-바로우스(Martino-Barrows) 및 켈라(Kellar)의 방법 (문헌 [Mol Pharm (1987) 31:169-174])으로부터 변형된 절차를 사용할 수 있었다. 500 내지 12000 x g 막 분획이 제조되는 것을 제외하고는, 래트 대뇌 피질막을 [125I]α-BTX 결합 분석법에서 기재한 바와 같이 제조하였다. 막 (30 내지 150 ㎍)을 HB 중의 시험 화합물과 함께 30 내지 100 pM의 에피바티딘 유사체 [125I]-IPH ((+/-)-엑소-2-(2-요오도-5-피리딜)-7-아자비시클로-[2,2,1]헵탄)를 사용하여 1시간 동안 실온에서 부드럽게 진탕하면서 인큐베이션하였다. 막을 [125I]α-BTX 결합 분석법에서 기재된 바와 같이 회수할 수 있었다. 비-특이적 결합은 100 μM 카르바콜에 의해 측정될 수 있었다. 전형적으로 특이적 결합은 약 84％이었다.
α
7
nAChR
또는 α
4
nAChR
수용체 분석법에서 얻어진 결합 데이터의 분석
IC50 값 및 슈도 힐(pseudo Hill) 계수 (nH)를 비-선형 곡선 적합 프로그램 ALLFIT (문헌 [DeLean A, Munson P J and Rodbard D (1977) Am. J. Physiol., 235:E97-E102])를 사용하여 계산할 수 있었다. 비-선형 회귀 프로그램 ENZFITTER (문헌 [Leatherbarrow, R. J. (1987)])을 사용하여 포화 곡선을 1 지점 모델에 맞추어 조정하여 1.7 nM의 래트 α7 nAChR에 결합하는 [125I]-α-BTX에 대한 Kd 값 및 64 pM의 래트 α4 nAChR에 결합하는 [125I]-IPH에 대한 kd 값을 얻었다. Ki 값은 하기 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식을 사용하여 추정할 수 있었다:
식 중, nH가 1.5 미만인 경우에는 n=1의 값을 이용하고 nH가 1.5 이상인 경우에는 n=2의 값을 이용하였다. 변화성을 고려하여, 분석법을 3회 수행할 수 있었고, 변화성은 전형적으로 ±5％일 것이다. Ki 값은 6 내지 11가지의 약물 농도를 사용하여 측정할 수 있었다.
유용한 치료적 활성을 가질 것으로 기대되는 본 발명의 화합물은 α7 nAChR 수용체 또는 α4 nAChR 수용체 분석법에서 10 μM 미만의 결합 친화력 (Ki)을 갖는 것으로 밝혀질 것이다.
본 발명의 화합물은 독성이 덜하거나, 보다 효과적이거나, 보다 장시간 작용 하거나, 보다 광범위한 활성을 갖거나, 보다 효능이 있거나, 부작용을 보다 적게 일으키거나, 보다 용이하게 흡수되거나, 다른 유용한 약리학적 성질을 가질 수 있다는 이점이 있다.
일반적인 실험 절차 및 조건
상업용 시약이 추가 정제 없이 사용되었다. 질량 스펙트럼은 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) 5988A 또는 마이크로매스 쿼트로-1(MicroMass Quattro-1) 질량 분광계를 사용하여 기록되며, 모분자 이온에 대한 m/z로서 기록되었다. 실온은 20 내지 25℃를 지칭한다.
마이크로파 가열은 퍼스널 케미스트리 스미쓰 신세사이저(Personal Chemistry Smith Synthesizer) 또는 퍼스널 케미스트리 엠리스 옵티마이저(Personal Chemistry Emrys Optimizer) (단일모드, 2.45 GHz, 최고 300 W)를 사용하여 달성되었다. 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)는 선택된 화합물 및 중간체의 정제 수단으로서 수행되었다.
LC/MS HPLC 방법은 일반적으로 애질런트 조르박스(Agilent Zorbax) 5 μ SB-C8 컬럼 2.1 mm x 5 cm를 사용하여 수행되었다 (용매: A = 0.05％ TFA를 함유하는 H2O, B = 10％ H2O, 90％ 아세토니트릴, 0.05％ TFA; 농도구배: 3분에 걸쳐서 10-90％ B, 4분 동안 90％ B 유지, 5분에 10％ B 및 6분까지 10％ B 유지).
제조 방법
화학식 I의 화합물의 합성을 위해 사용될 수 있는 방법은 하기 반응식에 기 재된 방법을 포함한다.
하기 반응식 및 그 아래 본문에서, D, E 및 G는 달리 언급하지 않는 한, 화학식 I의 화합물에 대해 상기 기재한 바와 같고, J, L 및 M은 본원에서 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 적절한 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란, 에탄올 또는 톨루엔, 또는 이들의 혼합물 중에서 적절한 유기금속 화합물, 예를 들면 아릴붕소산의 존재하에서, 유기팔라듐 촉매, 예를 들면 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O) 또는 팔라듐 (II) 아세테이트 및 염기, 예를 들면 탄산세슘 또는 탄산칼륨의 존재하에서 화학식 VII의 적절한 유기금속 화합물과의 반응에 의해 화학식 VI의 화합물 (여기서, J는 적합한 이탈기임)로부터 제조될 수 있다. 반응은 20 내지 120℃의 온도에서, 바람직하게는 용매의 환류 온도에서 또는 그 주변에서 수행될 수 있다.
반응식 2에 도시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 (여기서, D는 화학식 IV의 잔기임)은 적합한 아실화 절차를 사용하는 화학식 IX의 화합물 (여기서, L은 적합한 이탈기를 나타냄)과의 반응에 의해 화학식 VIII의 화합물로부터 제조될 수 있다. 적합한 이탈기 L은 OH, 할로겐, O알킬, O아릴, OCO알킬, OCO아릴, 아지드를 포함한다. 적합한 아실화 절차는 적합한 용매 중에서 0 내지 120℃에서 화학식 VIII의 화합물을 화학식 IX의 화합물로 처리하는 것을 포함한다. 염기, 또는 L이 OH일 경우에는 커플링제의 존재가 또한 반응이 일어나도록 하기 위해 필요할 수도 있다. 반응을 위한 적합한 염기는 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민을 포함한다. 바람직한 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민이다. L이 OH일 경우에 적합한 커플링제는 카르보디이미드, 예를 들면 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드; 포스포늄 반응물, 예를 들면 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트; 및 우로늄 반응물, 예를 들면 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트를 포함한다. 바람직한 커플링제는 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트이다. 반응을 위한 적합한 용매는 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 테트라히드로푸란 또는 클로로포름을 포함한다. 바람직한 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다. 반응은 바람직하게는 0 내지 50℃의 온도에서, 가장 바람직하게는 20 내지 30℃의 온도에서 수행된다.
화학식 VIII의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다 (예를 들면, 문헌 [J. Med. Chem., 33, 1128 (1990)]; 문헌 [J. Heterocyclic Chem., 28, 17 (1991)]; 문헌 [European J. Med. Chem., 39 (2004) 305-321]; WO 9532965 참조).
화학식 IX의 화합물은 시판되고 있거나, 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다 (예를 들면, 문헌 [J. Heterocyclic Chem., 28, 17 (1991)]; 문헌 [European J. Med. Chem., 39 (2004) 305-321]; WO 9532965 참조).
반응식 3에 도시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 (여기서, D는 화학식 III의 잔기임)은 적합한 아실화 절차를 사용하는 화학식 XI의 화합물 (여기서, L은 적합한 이탈기를 나타냄)과의 반응에 의해 화학식 X의 화합물로부터 제조될 수 있다. 적합한 이탈기 L은 OH, 할로겐, O알킬, O아릴, OCO알킬, OCO아릴, 아지드를 포함한다. 적합한 아실화 절차는 적합한 용매 중에서 0 내지 120℃에서 화학식 VII의 화합물을 화학식 XI의 화합물로 처리하는 것을 포함한다. 염기, 또는 L이 OH일 경우에는 커플링제의 존재가 또한 반응이 일어나도록 하기 위해서 필요할 수도 있다. 반응을 위한 적합한 염기는 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민을 포함한다. 바람직한 염기는 N,N-디이소프로필에틸아 민이다. L이 OH일 경우에 적합한 커플링제는 카르보디이미드, 예를 들면 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드; 포스포늄 반응물, 예를 들면 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트; 및 우로늄 반응물, 예를 들면 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트를 포함한다. 바람직한 커플링제는 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트이다. 반응을 위한 적합한 용매는 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 테트라히드로푸란 또는 클로로포름을 포함한다. 바람직한 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다. 반응은 바람직하게는 0 내지 50℃의 온도에서, 가장 바람직하게는 20 내지 30℃의 온도에서 수행된다.
화학식 X의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다 (예를 들면, 문헌 [J. Med. Chem., 33, 1128 (1990)]; 문헌 [J. Heterocyclic Chem., 28, 17 (1991)] 참조).
화학식 XI의 화합물은 시판되고 있거나, 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다 (예를 들면, 문헌 [J. Heterocyclic Chem., 28, 17 (1991)]; 문헌 [European J. Med. Chem., 39 (2004) 305-321]; WO 9532965 참조).
반응식 4에 도시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 (여기서, D는 화학식 III의 잔기임)은 적합한 아실화 절차를 사용하는 화학식 XII의 화합물 (여기서, L은 적합한 이탈기를 나타냄)과의 반응에 의해 화학식 X의 화합물로부터 제조될 수 있다. 적합한 이탈기 L은 OH, 할로겐, O알킬, O아릴, OCO알킬, OCO아릴, 아지드를 포함한다. 적합한 아실화 절차는 적합한 용매 중에서 0 내지 120℃에서 화학식 X의 화합물을 화학식 XII의 화합물로 처리하는 것을 포함한다. 염기, 또는 L이 OH일 경우에는 커플링제의 존재가 또한 반응이 일어나도록 하기 위해 필요할 수도 있다. 반응을 위한 적합한 염기는 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민을 포함한다. 바람직한 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민이다. L이 OH일 경우에 적합한 커플링제는 카르보디이미드, 예를 들면 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드; 포스포늄 반응물, 예를 들면 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트; 및 우로늄 반응물, 예를 들면 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트를 포함한다. 바람직한 커플링제는 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보 레이트이다. 반응을 위한 적합한 용매는 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 테트라히드로푸란 또는 클로로포름을 포함한다. 바람직한 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다. 반응은 바람직하게는 0 내지 50℃의 온도에서, 가장 바람직하게는 20 내지 30℃의 온도에서 수행된다.
화학식 XII의 화합물은 시판되고 있거나, 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다 (예를 들면, 문헌 [J. Heterocyclic Chem., 28, 17 (1991)]; 문헌 [JOC, 1999, 64, 6989] 참조).
반응식 5에 도시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 (여기서, D는 화학식 V의 잔기임)은 당업자에게 공지된 방법에 의해 화학식 XIV의 화합물과의 반응에 의해 화학식 XIII의 화합물로부터 제조될 수 있다 (예를 들면, 문헌 [J. Med. Chem., 1992, 35, 2392-2406] 참조).
화학식 X의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다 (예를 들면, 문헌 [J. Med. Chem., 35, 1280 (1992)] 참조). 화학식 XIV의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다 (예를 들면, 문헌 [Chem. Rev.; 61, 179 (1961)] 참조).
당업자라면 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 화합물의 합성에 사용되는 중 간체에서 방향족 치환기가 방향족 치환 반응, 기존의 치환기를 변형시키기 위한 관능기 변형 또는 이들의 조합을 이용함으로써 도입될 수 있다는 것을 알 것이다. 이러한 반응은 상기 언급한 과정 전에 또는 직후에 실시될 수 있다. 이러한 절차를 위한 반응물 및 반응 조건은 당업계에 공지되어 있다. 이용될 수 있는 절차의 특정 예는 예를 들면 니트로화, 할로겐화 또는 아실화에 의한 방향족 고리의 친전자성 관능화; 예를 들면 촉매성 수소화와 같은 환원에 의한 니트로기의 아미노기로의 변형; 아미노기 또는 히드록실기의 아실화, 알킬화, 술포닐화; 중간체 디아조늄염으로의 전환 후에 디아조늄염의 친핵체 또는 자유 라디칼 치환에 의한 아미노기의 또다른 관능기로의 치환; 또는 예를 들면 친핵체 또는 유기금속-촉매성 치환 반응에 의한 할로겐의 또다른 관능기로의 치환을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
필요하다면, 히드록시기, 아미노기 또는 다른 반응성 기는 표준 기술에 의해 보호기를 사용하여 보호될 수 있다.
상기 기재된 반응은, 달리 언급하지 않는 한 통상적으로 약 1기압 내지 약 3기압의 압력에서, 바람직하게는 주위 압력 (약 1기압)에서 수행된다.
달리 언급하지 않는 한, 상기 기재된 반응은 비활성 대기하에서, 바람직하게는 질소 대기하에서 수행된다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 표준 기술에 의해 그들의 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
언급될 수 있는 화학식 I의 화합물의 산 부가염은 무기산의 염, 예를 들면 히드로클로라이드 및 히드로브로마이드 염; 및 유기산을 사용하여 형성된 염, 예컨대 포르메이트, 아세테이트, 말레에이트, 벤조에이트, 타르트레이트, 및 푸마레이트 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 산 부가염은 유리 염기, 또는 그의 염, 거울상이성질체 또는 보호된 유도체를 1당량 이상의 적절한 산과 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 반응은 염이 불용성인 용매 또는 매질 중에서 또는 염이 가용성인 용매, 예를 들면 물, 디옥산, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르 중에서, 또는 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있고, 이들은 진공에서 또는 동결 건조에 의해 제거될 수 있다. 반응은 자리바꿈 과정일 수 있거나 이온 교환 수지 상에서 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물이 호변이성질체 또는 거울상이성질체 형태로 존재할 때, 이들 형태는 모두 본 발명의 범주에 포함된다. 본 발명의 화합물의 광학 이성질체는 통상적인 기술, 예를 들어 분별 결정화 또는 키랄 HPLC를 사용하는 화합물의 라세미체 혼합물의 분리에 의해 단리될 수 있다. 별법으로 각각의 거울상이성질체를, 라세미화를 유발하지 않을 반응 조건하에서의 적절한 광학 활성 출발 물질의 반응에 의해 제조할 수 있다.
실시예
1.
3-(5-(5-
페닐티오펜
-2-일)-1,3,4-
옥사디아졸
-2-일)
퀴누클리딘
THF, EtOH 및 물 (각각 1.5 ml)의 용매 혼합물 중의 3-(5-(5-브로모티오펜-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)퀴누클리딘 (40 mg, 0.12 mmol), 페닐붕소산 (80 mg, 0.65 mmol), 탄산칼륨 (400 mg, 2.9 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (10 mg, 0.008 mmol)의 교반 혼합물을 환류 온도에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 거의 건조될 때까지 농축시키고 클로로포름 (3x)으로 분쇄하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성물을 암모니아화 클로로포름으로 용리하는 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (30 mg)을 백색 고형물로서 제공하였다.
출발 물질 3-(5-(5-브로모티오펜-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)퀴누클리딘을 하기와 같이 제조하였다:
a. 주위 온도에서 건조한 아세토니트릴 (6 ml) 중의 퀴누클리딘-3-카르복실산 히드로클로라이드 (190 mg, 1.0 mmol), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드 (0.7 g, 4.1 mmol) 및 5-브로모-2-티오펜카르복실산 히드라지드 (230 mg, 1.0 mmol)의 격렬하게 교반한 혼합물에 트리에틸아민 (1.3 ml)을 적가하였다. 생 성된 오렌지색 혼합물을 5분 동안 교반하고, 1시간 동안 환류 온도에서 가열한 후에 냉각시켰다. 회전식 증발에 의해 휘발물질을 제거한 후에 수득된 생성 잔류물을 암모니아화 클로로포름에서 6％ 메탄올/클로로포름으로의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(5-(5-브로모티오펜-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)퀴누클리딘 (40 mg)을 회백색 고형물로서 제공하였다. MS (ES+) 340/2 (MH+). NMR (CHCl3).
b. 퀴누클리딘-3-카르복실산 히드로클로라이드를 문헌 [J. Med. Chem., 34, 2726 (1991)]에 개시된 방법에 의해 제조하였다.
실시예
2.
3-(3-(5-
페닐티오펜
-2-일)-1,2,4-
옥사디아졸
-5-일)
퀴누클리딘
3-(5-(5-브로모티오펜-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)퀴누클리딘을 3-(5-(5-브로모티오펜-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-2-일)퀴누클리딘으로 치환하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 사용함으로써 표제 화합물을 백색 고형물로서 제공하였다.
출발 물질 3-(5-(5-브로모티오펜-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-2-일)퀴누클리딘을 하기와 같이 제조하였다.
a. 주위 온도에서 무수 클로로포름 (3 ml) 중의 5-브로모-N-히드록시-티오펜-2-카르복스아미딘 (300 mg, 1.36 mmol) 및 트리에틸아민 (0.25 ml, 1.8 mmol)의 교반 혼합물에 건조한 클로로포름 (1.5 ml) 중 퀴누클리딘-3-카르보닐 클로라이드 (200 mg, 1.16 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 24시간 동안 교반하고, 휘발물질을 제거하고 건조한 아세토니트릴 (4 ml)로 대체하였다. 생성된 용액을 120℃에서 30분 동안 마이크로파 조사하였다. 냉각된 혼합물을 농축시키고 잔류물을 암모니아화 클로로포름에서 4％ MeOH/클로로포름으로의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (100 mg)을 고형물로서 제공하였다. MS (ES+) 340/2 (MH+). NMR (CHCl3).
b. 상기에서 사용된 5-브로모-N-히드록시-티오펜-2-카르복스아미딘을 문헌 [J. Heterocyclic Chem., 28, 17 (1991)]에 개시된 방법에 의해 제조하였다.
c. 상기에서 사용된 퀴누클리딘-3-카르보닐 클로라이드를 문헌 [J. Med. Chem., 33, 1128 (1990)]에 개시된 방법에 의해 제조하였다.
실시예
3.
3-[3-(5-피리딘-3-일-푸란-2-일)-[1,2,4]
옥사디아졸
-5-일]
퀴누클리딘
파트 (a)에서의 5-브로모-N-히드록시-티오펜-2-카르복스아미딘을 5-브로모-N-히드록시-푸란-2-카르복스아미딘으로 치환하고, 실시예 1에서의 페닐붕소산을 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-피리딘으로 치환하여 실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차를 사용함으로써 표제 화합물을 백색 고형물로서 제공하였다.
a. 상기에서 사용된 5-브로모-N-히드록시-푸란-2-카르복스아미딘을 문헌 [J. Heterocyclic Chem., 28, 17 (1991)]에 개시된 방법에 의해 제조하였다.
실시예
4.
3-[3-(5-피리딘-3-일-티오펜-2-일)-[1,2,4]
옥사디아졸
-5-일]
퀴누클리딘
실시예 1에서의 페닐붕소산을 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘으로 치환하여 실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차를 사용함으로써 표제 화합물을 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예
5.
3-[5-(5-
페닐
-푸란-2-일)-[1,3,4]
옥사디아졸
-2-일]
퀴누클리딘
5-브로모-2-티오펜카르복실산 히드라지드를 5-브로모-2-푸란카르복실산 히드라지드로 치환하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 사용함으로써 표제 화합물을 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예
6.
3-[5-(5-피리딘-3-일-푸란-2-일)-[1,3,4]
옥사디아졸
-2-일]
퀴누클리딘
5-브로모-2-티오펜카르복실산 히드라지드를 5-브로모-2-푸란카르복실산 히드라지드로 치환하고 페닐붕소산을 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일 )-피리딘으로 치환하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 사용함으로써 표제 화합물을 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예
7.
3-[5-(5-피리딘-3-일-티오펜-2-일)-[1,2,4]
옥사디아졸
-3-일]
퀴누클리딘
3-[5-(5-브로모-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]퀴누클리딘을 3-[5-(5-브로모-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]퀴누클리딘으로 치환하고 페닐붕소산을 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-피리딘으로 치환하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 사용함으로써 표제 화합물을 제공하였다.
출발 물질 3-[5-(5-브로모-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]퀴누클리딘을 하기와 같이 제조하였다:
a. 건조한 아세토니트릴 (3 ml) 중 N-히드록시-퀴누클리딘-3-카르복스아미딘 히드로클로라이드 (480 mg, 2.3 mmol) 및 5-브로모-티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (570 mg, 2.5 mmol)의 교반 혼합물을 120℃에서 30분 동안 마이크로파 조사하였다. 냉각된 혼합물을 트리에틸아민 (0.2 ml) 및 건조한 DMF (0.5 ml)로 처리하고 120℃에서 20분 동안 마이크로파 조사하였다. 휘발물질을 제거하고 생성물을 암모니아화 클로로포름에서 4％ MeOH/클로로포름으로의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[5-(5-브로모-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]퀴누클리딘 (250 mg)을 정치시 결정화되는 시럽으로서 제공하였다. MS (ES+) 340/2 (MH+).
b. 상기에서 사용된 N-히드록시퀴누클리딘-3-카르복스아미딘 히드로클로라이드를 문헌 [J. Med. Chem., 34, 2726 (1991)]에 개시된 방법에 의해 제조하였다.
실시예
8.
3-[5-(5-피리딘-3-일-푸란-2-일)-[1,2,4]
옥사디아졸
-3-일]
퀴누클리딘
파트 (a)에서의 5-브로모-티오펜-2-카르보닐 클로라이드를 5-브로모-푸란-2-카르보닐 클로라이드로 치환하여 실시예 7에 기재된 것과 유사한 절차를 사용함으로써 표제 화합물을 생성하였다.
실시예
9.
3-{5-[
퀴누클리딘
-3-일)-[1,2,4]
옥사디아졸
-5-일]-푸란-2-일}-N,N-디메틸-
벤즈아미드
파트 (a)에서의 5-브로모-티오펜-2-카르보닐 클로라이드를 5-브로모-푸란-2-카르보닐 클로라이드로 치환하여 실시예 7에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고 페닐붕소산을 3-(N,N-디메틸카르보닐)페닐붕소산으로 치환하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 사용함으로써 표제 화합물을 생성하였다.
실시예
10.
3-{5-[5-(
퀴누클리딘
-3-일)-[1,3,4]
옥사디아졸
-2-일]-푸란-2-일}-N,N-디메틸-
벤즈아미드
파트 (a)에서의 5-브로모-2-티오펜카르복실산 히드라지드를 5-브로모-2-푸란카르복실산 히드라지드로 치환하고 페닐붕소산을 3-(N,N-디메틸카르보닐)-페닐붕소산으로 치환하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 사용함으로써 표제 화합물을 제공하였다.
실시예
11.
3-[5-(5-피리딘-3-일-
옥사졸
-2-일)-[1,2,4]
옥사디아졸
-3-일]
퀴누클리딘
건조한 DMF (12 ml) 중 N-히드록시퀴누클리딘-3-카르복스아미딘 히드로클로라이드 (205 mg, 1.0 mmol), 리튬 5-피리딘-3-일-옥사졸-2-카르복실레이트 (200 mg, 1.0 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.8 ml, 4.6 mmol), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (420 mg, 1.3 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (180 mg, 1.3 mmol), 및 분말형 4Å 분자체 (700 mg)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 격렬하게 교반한 후에, 100℃에서 15분 동안 마이크로파 조사하였다. 휘발물질을 진공에서 제거하고 생성 잔류물을 암모니아화 클로로포름에서 3％ MeOH/클로로포름으로의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (85 mg)을 백색 고형물로서 제공하였 다.
상기에서 사용된 리튬 5-피리딘-3-일-옥사졸-2-카르복실레이트를 하기와 같이 제조하였다:
a. (2-옥소-2-피리딘-3-일-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
건조한 THF 15 ml 중 3-브로모피리딘 (1.21 ml, 12.6 mmol)의 용액에 N2하 실온에서 이소프로필마그네슘 클로라이드 (THF 중 2 M, 6.3 ml, 12.6 mmol)를 첨가하였다. 45분 후에, 별개의 플라스크에서, 이소프로필마그네슘 클로라이드 (4.9 ml, 9.8 mmol)를 건조한 THF 15 ml 중 N-(tert-부톡시카르보닐)글리신 N'-메톡시-N'-메틸아미드 (2.18 g, 10.0 mmol)의 냉각된 (-15 내지 -10℃) 슬러리에 N2하에서 첨가하였다. Br-Mg 교환 반응 후에 총 1시간 동안 교반하고, 생성된 혼합물을 와인렙(Weinreb) 아미드 음이온 용액에 첨가하였다. 전체 내용물을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 층을 분리하고 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실 리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (100％ 헥산에서 25％ EtOAc/헥산으로의 구배) 목적하는 생성물로서 백색 고형물 1.57 g을 제공하였다 (66％).
b. 2-아미노-1-피리딘-3-일-에타논 디히드로클로라이드
MeOH (7 ml) 중 (2-옥소-2-피리딘-3-일-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 용액에 2-프로판올 (7 ml) 중 5 내지 6 N HCl을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 후에, 진공에서 농축시키고 고 진공에서 건조시켰다. 정량적 수득량의 회백색 고형물을 추가 정제 없이 사용하였다.
c. N-(2-옥소-2-피리딘-3-일-에틸)-옥살람산 에틸 에스테르
CH2Cl2 15 ml 중 2-아미노-1-피리딘-3-일-에타논 디히드로클로라이드 (913 mg, 4.37 mmol) 및 에틸 클로로옥소아세테이트 (0.54 ml, 4.8 mmol)의 냉각된 (빙조) 혼합물에 트리에틸아민 (1.9 ml, 13.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 CH2Cl2와 물 사이에서 분배하 였다. 층을 분리하고 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 20％ EtOAc에서 헥산 중 80％ EtOAc로의 구배)에 의해 정제하였다. LC/MS (APcI): (M + H)+ = 237.1
d. 5-피리딘-3-일-옥사졸-2-카르복실산 에틸 에스테르
CH2Cl2 30 ml 중의 N-(2-옥소-2-피리딘-3-일-에틸)-옥살람산 에틸 에스테르 (750 mg, 3.18 mmol), 트리페닐포스핀 (1.89 g, 7.21 mmol) 및 헥사클로로에탄 (1.55 g, 6.55 mmol)의 냉각된 (빙조) 혼합물에 트리에틸아민 (1.67 ml, 11.96 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후에, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (EtOAc/헥산 구배). 목적하는 옥사졸에 상응하며 소량의 트리페닐포스핀 옥사이드를 함유하는 회백색 고형물 700 mg을 수집하였다. 
e. 리튬 5-피리딘-3-일-옥사졸-2-카르복실레이트
물 7 ml 중 LiOH.H2O (133 mg, 3.18 mmol)의 용액을 THF 7 ml 중 5-피리딘-3-일-옥사졸-2-카르복실산 에틸 에스테르 (700 mg, 3.18 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 메탄올 (1 ml)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 생성된 담황색 고형물을 아세톤으로 분쇄하였다. 아세톤을 제거하고 고 진공하에서 건조시킨 후에, 회백색 고형물 530 mg이 수득되었다.
상기에서 사용된 N-히드록시퀴누클리딘-3-카르복스아미딘 히드로클로라이드는 문헌 [J. Med. Chem., 34, 2726 (1991)]에 개시된 방법에 의해 제조하였다.
실시예
12.
3-[5-(5-피리딘-4-일-
옥사졸
-2-일)-[1,2,4]
옥사디아졸
-3-일]
퀴누클리딘
리튬 5-피리딘-3-일-옥사졸-2-카르복실레이트를 리튬 5-피리딘-4-일-옥사졸-2-카르복실레이트로 치환하여 실시예 11에 기재된 것과 유사한 절차를 사용함으로써 표제 화합물을 제공하였다.
상기에서 사용된 리튬 5-피리딘-4-일-옥사졸-2-카르복실레이트를 하기와 같이 제조하였다:
a. (2-옥소-2-피리딘-4-일-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
4-브로모피리딘 히드로클로라이드 (2.45 g, 12.6 mmol)를 5％ 수성 Na2CO3 65 ml로 처리하고 Et2O 30 ml로 2회 추출하였다. 에테르 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 건조한 THF에 즉시 용해시키고 이소프로필마그네슘 클로라이드 (THF 중 2 M, 6.3 ml, 12.6 mmol)를 N2하 실온에서 첨가하였다. 45분 후에, 별개의 플라스크에서, 이소프로필마그네슘 클로라이드 (4.9 ml, 9.8 mmol)를 건조한 THF 15 ml 중 N-(tert-부톡시카르보닐)글리신 N'-메톡시-N'-메틸아미드 (2.18 g, 10.0 mmol)의 냉각된 (-15 내지 -10℃) 슬러리에 N2하에서 첨가하였다. Br-Mg 교환 반응 후에 총 1시간 동안 교반하고, 생성된 혼합물을 와인렙 아미드 음이온 용액에 첨가하였다. 전체 내용물을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 층을 분리하고 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (100％ 헥산에서 30％ EtOAC/헥산으로의 구배) 목적하는 생성물로서 호박색 고형물 1.2 g을 제공하였다.
b. 2-아미노-1-피리딘-4-일-에타논 디히드로클로라이드
MeOH (7 ml) 중 (2-옥소-2-피리딘-4-일-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 용액에 2-프로판올 (7 ml) 중 5 내지 6 N HCl을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 후에, 진공에서 농축시키고, 고 진공에서 건조하였다. 정량적 수득량의 회백색 고형물이 추가 정제 없이 사용되었다.
c. 5-피리딘-4-일-옥사졸-2-카르복실산 에틸 에스테르
CH2Cl2 20 ml 중 2-아미노-1-피리딘-3-일-에타논 디히드로클로라이드 (5.08 mmol) 및 에틸 클로로옥소아세테이트 (0.62 ml, 5.5 mmol)의 냉각된 (빙조) 혼합물에 트리에틸아민 (2.26 ml, 16.25 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 CH2Cl2와 물 사이에서 분배하였다. 층을 분리하고 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 고리형 옥사졸에 상응하는 LC/MS (APcI): (M + H)+ = 219.1이 생성물 혼합물 중의 주요 성분으로서 관찰되었다. 비고리형 아미드 ((M + H)+ = 237.1)에 상응하는 보다 작은 피크 또한 관찰되었다. 혼합물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (100％ 헥산에서 헥산 중 35％ EtOAc로의 구배) 옥사졸 생성물 142 mg (13％)을 제공하였다.
d. 리튬 5-피리딘-4-일-옥사졸-2-카르복실레이트
물 3 ml 중 LiOH.H2O (30 mg, 0.17 mmol)의 용액을 THF 3 ml 중의 5-피리딘-4-일-옥사졸-2-카르복실산 에틸 에스테르 (140 mg, 0.64 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. MeOH 0.5 ml를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 생성된 담황색 고형물을 아세톤으로 분쇄하였다. 아세톤을 제거하고 고 진공하에서 건조한 후에, 정량적 수득량의 회백색 고형물이 수득되었다.
실시예
13.
3-(3-(5-(피리딘-3-일)티오펜-2-일)-1H-1,2,4-
트리아졸
-1-일)
퀴누클리딘
1,2-디메톡시에탄/물/에탄올 (7:3:2, 2.5 ml) 중 3-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)퀴누클리딘 (120 mg), 피리딘-3-붕소산 (52 mg), 탄산세슘 (234 mg) 및 비스트리페닐포스핀 팔라듐 (II) 클로라이드 (13 mg)의 혼합물을 150℃에서 10분 동안 마이크로파 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 클로로포름 (2 x 25 ml)과 포화 수성 탄산칼륨 (2 x 25 ml) 사이에서 분배하였다. 유기 추출물을 합하고, 탄산칼륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 황색 오일 (110 mg)을 남겼다. 생성물을 클로로포름에서 1％ MeOH/클로로포름으로의 구배로 용리하는 염기성 알루미나 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후에 정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (키랄팩(Chiralpak) AD, 17％ MeOH, CO2 중 0.5％ DMEA)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였고, 이는 디히드로클로라이드 염 (10 mg)으로서 단리되었다.
출발 물질 5-브로모티오펜-2-카르복스이미드산 에틸 에스테르 히드로클로라이드는 하기와 같이 제조하였다:
a. 5-브로모티오펜-2-카르복스이미드산 에틸 에스테르 히드로클로라이드
디에틸 에테르 (20 ml) 및 에탄올 (1 ml) 중의 2-브로모-5-시아노티오펜 (1.05 g)의 용액을 염화수소 (g)로 30분 동안 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온 에서 72시간 동안 교반하여 백색 침전물을 수득하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 저온 디에틸 에테르 (2 x 5 ml)로 세척하고, 진공에서 건조하여 표제 화합물을 백색 고형물 (1.20 g)로서 수득하였다.
b. 3-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)퀴누클리딘
메탄올 (5 ml) 중 1-(퀴누클리딘-3-일)히드라진 디히드로클로라이드 (213 mg) 및 5-브로모티오펜-2-카르복스이미드산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (284 mg) 및 트리에틸아민 (313 mg)의 용액을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 그 후에, 용매를 증발시키고 잔류물을 트리에틸 오르토포르메이트 (10 ml) 및 피리딘 (2 ml)에 현탁시켰다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 환류로 가열한 후에, 실온으로 냉각시키고, 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)와 포화 수성 탄산칼륨 (2 x 20 ml) 사이에서 분배하였다. 유기 추출물을 합하고, 탄산칼륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 호박색 오일 (295 mg)을 남겼다. 생성물을 클로로포름에서 2％ MeOH/클로로포름으로의 구배로 용리하는 염기성 알루미나 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 투명 오일 (120 mg)로서 수득하였다. MS (AP+) 339/341 (MH+).
c. 상기에서 사용된 1-(퀴누클리딘-3-일)히드라진 디히드로클로라이드를 문 헌 [J. Med. Chem., 35, 1280 (1992)]에 개시된 방법에 의해 제조하였다.
실시예
14.
3-[3-(5-
페닐
-티오펜-2-일)-[1,2,4]
트리아졸
-1-일]
퀴누클리딘
3-[5-(5-브로모-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]퀴누클리딘을 3-[3-(5-브로모-티오펜-2-일)-[1,2,4]트리아졸-1-일]퀴누클리딘으로 치환하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 사용함으로써 표제 화합물 (80 mg)을 회백색 고형물로서 제공하였다.
출발 물질 3-[3-(5-브로모-티오펜-2-일)-[1,2,4]트리아졸-1-일]퀴누클리딘을 하기와 같이 제조하였다:
a. 무수 에탄올 (3 ml) 중의 1-(퀴누클리딘-3-일)히드라진 디히드로클로라이드 (105 mg, 0.5 mmol) 및 트리에틸아민 (0.3 ml, 2.0 mmol)의 교반 혼합물에 5-브로모-티오펜-2-카르복스이미드산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (135 mg, 0.5 mmol)를 한번에 첨가하였다. 생성된 황녹색 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 트리에틸 오르토포르메이트 (0.5 ml, 3.0 mmol)로 처리하고, 120℃에서 20분 동안 마이크로파 조사하였다. 휘발물질을 진공에서 제거하고 생성 잔류물을 암모 니아화 클로로포름에서 2％ MeOH/클로로포름으로의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[3-(5-브로모-티오펜-2-일)-[1,2,4]트리아졸-1-일]퀴누클리딘 (125 mg)을 백색 고형물로서 제공하였다. MS (ES +) 339/41 (MH+).
b. 상기에서 사용된 1-(퀴누클리딘-3-일)-히드라진 디히드로클로라이드를 문헌 [J. Med. Chem., 35, 1280 (1992)]에 개시된 방법에 의해 제조하였다.
Claims (17)
- 하기 화학식 I에 따른 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 생체내-가수분해성 전구체 또는 제약상 허용되는 염.<화학식 I>
식 중,D는 하기 화학식 II, III, IV 또는 V에 따른 잔기로부터 선택되고,<화학식 II>
<화학식 III>
<화학식 IV>
<화학식 V>
E 및 G는 0, 1 또는 2개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자, 및 0 또는 1개의 황 원자를 갖는 5원 또는 6원의 방향족 또는 헤테로방향족 고리로부터 독립적으로 선택되거나, 0, 1, 2 또는 3개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자, 및 0 또는 1개의 황 원자를 갖는 8원, 9원 또는 10원의 융합된 방향족 또는 헤테로방향족 고리계로부터 독립적으로 선택되며,여기서, E 및 G는 비치환되거나 독립적으로 -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -CONR1R2, -S(O)nR1, -NR2R3, -CH2NR2R3, -OR1, -CH2OR1 또는 -CO2R4로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기를 갖고,R1, R2 및 R3은 각각 수소, 할로겐, -C1-C4알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R4, -C(O)NHR4, -CO2R4 또는 -SO2R4로부터 독립적으로 선택되거나,R2 및 R3은 함께 -(CH2)jG(CH2)k-이며, 여기서 G는 산소, 황, NR4 또는 결합이고,j는 2, 3 또는 4이고,k는 0, 1 또는 2이고,n은 0, 1 또는 2이고,R4는 각각 수소, -C1-C4알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 다. - 제1항에 있어서,E가 질소 원자 1개 및 산소 원자 1개, 산소 원자 1개, 또는 황 원자 1개를 갖는 5원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고,G가 0 또는 1개의 질소 원자를 갖는 6원 방향족 고리이며,여기서, G는 비치환되거나 -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -CONR1R2, -S(O)nR1, -NR2R3, -CH2NR2R3, -OR1, -CH2OR1 또는 -CO2R4로부터 선택되는 치환기 1개를 갖는 것인 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 생체내-가수분해성 전구체 또는 제약상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서,E가 질소 원자 1개 및 산소 원자 1개, 산소 원자 1개, 또는 황 원자 1개를 갖는 5원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고,G가 0 또는 1개의 질소 원자를 갖는 6원 방향족 고리이며,여기서, G는 비치환되거나 -C1-C6알킬, -CONR1R2 또는 -NR2R3로부터 선택되는 치환기 1개를 갖는 것인 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 생체내-가수분해성 전구체 또는 제약상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서,3-(5-(5-페닐티오펜-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)퀴누클리딘;3-(3-(5-페닐티오펜-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴누클리딘;3-[3-(5-피리딘-3-일-푸란-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]퀴누클리딘;3-[3-(5-피리딘-3-일-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]퀴누클리딘;3-[5-(5-페닐-푸란-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]퀴누클리딘;3-[5-(5-피리딘-3-일-푸란-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]퀴누클리딘;3-[5-(5-피리딘-3-일-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]퀴누클리딘;3-[5-(5-피리딘-3-일-푸란-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]퀴누클리딘;3-{5-[퀴누클리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-푸란-2-일}-N,N-디메틸-벤즈아미드;3-{5-[5-(퀴누클리딘-3-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-푸란-2-일}-N,N-디메틸-벤즈아미드;3-[5-(5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]퀴누클리딘;3-[5-(5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]퀴누클리딘;3-(3-(5-(피리딘-3-일)티오펜-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)퀴누클리딘, 및3-[3-(5-페닐-티오펜-2-일)-[1,2,4]트리아졸-1-일]퀴누클리딘으로부터 선택되는 화합물.
- 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을 α7 니코틴성 수용체의 활성화가 이로운 질환 또는 증상을 앓고 있는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, α7 니코틴성 수용체의 활성화가 이로운 질환 또는 증상의 치료 또는 예방 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 질환 또는 증상이 불안증, 정신분열증, 조증 또는 조울증인 방법.
- 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 신경계 장애, 정신병적 장애 또는 지적 장애의 치료 또는 예방 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 장애가 알츠하이머병, 학습력 결핍, 인지력 결핍, 주의력 결핍, 기억 상실, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 파킨슨병, 헌팅턴병, 뚜렛 증후군, 콜린성 시냅스가 상실된 퇴행성신경 장애, 시차 피로, 니코틴 중독, 갈망, 통증 또는 궤양성 대장염인 방법.
- 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 금연 유도 방법.
- 제1항에 따른 화합물, 및 제약상 허용되는 희석제, 윤활제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 치료 유효량의 제10항에 따른 제약 조성물을 α7 니코틴성 수용체의 활성화가 이로운 질환 또는 증상을 앓고 있는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, α7 니코틴성 수용체의 활성화가 이로운 질환 또는 증상의 치료 또는 예방 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 질환 또는 증상이 불안증, 정신분열증, 조증 또는 조울증인 방법.
- 치료 유효량의 제10항에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 신경계 장애, 정신병적 장애 또는 지적 장애의 치료 또는 예방 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 장애가 알츠하이머병, 학습력 결핍, 인지력 결핍, 주의력 결핍, 기억 상실, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 파킨슨병, 헌팅턴병, 뚜렛 증후군, 콜린성 시냅스가 상실된 퇴행성신경 장애, 시차 피로, 니코틴 중독, 갈망, 통증 또는 궤양성 대장염인 방법.
- 유효량의 제10항에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는 금연 유도 방법.
- 신경계 장애, 정신병적 장애, 지적 장애, 알츠하이머병, 학습력 결핍, 인지력 결핍, 주의력 결핍, 기억 상실, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 불안증, 정신분열 증, 조증 또는 조울증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 뚜렛 증후군, 또는 콜린성 시냅스가 상실된 퇴행성신경 장애로부터 선택되는, α7 니코틴성 수용체의 활성화가 이로운 인간 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 제1항에 따른 화합물, 그의 거울상이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
- 시차 피로, 통증 또는 궤양성 대장염의 치료 또는 예방을 위한 의약, 또는 금연 또는 니코틴을 함유하는 제품에 노출되어 생긴 것을 비롯한 니코틴 중독 또는 갈망의 치료를 용이하게 하기 위한 의약의 제조에 있어서 제1항에 따른 화합물의 용도.
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