CN101119994A - 烟碱乙酰胆碱受体的配体 - Google Patents
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Abstract
式(I)的乙酰胆碱受体的配体，其中D、E和G如说明书中所述，其非对映异构体、对映体、药学上可接受的盐，制备它们的方法，包含它们的药物组合物，和它们在治疗中的用途，尤其是用于治疗与烟碱传递降低相关的病症。
Description
技术领域
本发明涉及唑类化合物(azole compounds)或其药学上可接受的盐，制备它们的方法，包含它们的药物组合物和它们在治疗中的用途。本发明也涉及作为烟碱乙酰胆碱受体(nAChRs)的配体的化合物。
背景技术
与烟碱乙酰胆碱受体结合的化合物在治疗许多牵涉胆碱功能降低的病症中的用途已经论述于McDonald et al.(1995)的“Nicotinic AcetylcholineReceptors：Molecular Biology，Chemistry and Pharmacology”，Chapter 5 inAnnual Reports in Medicinal Chemistry，vol.30，pp.41-50，Academic Press Inc.，San Diego，CA和Williams et al.(1994)“Neuronal Nicotinic AcetylcholineReceptors”，Drug News&Perspectives，vol.7，pp.205-223中，所述病症例如阿耳茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、认知障碍或注意力障碍(cognitive orattention disorders)、焦虑症(anxiety)、抑郁(depression)、吸烟戒断(somkingcessation)、神经保护(neuroprotection)、精神分裂症(schizophrenia)、痛觉缺失(analgesia)、图雷特多综合征(Tourette’s syndrome)和帕金森病(Parkinson’sdisease)。
发明内容
本发明涉及对烟碱乙酰胆碱受体有活性的式I化合物：
其中：
D选自式II、III、IV或V的部分
E和G独立地选自具有0、1或2个氮原子，0或1个氧原子，和0或1个硫原子的5-或6-元芳族环或杂芳族环，或者选自具有0、1、2或3个氮原子，0或1个氧原子，和0或1个硫原子的8-，9-或10-元稠合的芳族环或杂芳族环体系；
其中E和G是未取代的，或者独立地具有1，2或3个选自-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CONR1R2、-S(O)nR1、-NR2R3、-CH2NR2R3、-OR1、-CH2OR1或-CO2R4的取代基；
每次出现时，R1，R2和R3独立地选自氢、卤素、-C1-C4烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R4、-C(O)NHR4、-CO2R4或-SO2R4，或者
R2和R3组合为-(CH2)jG(CH2)k-，其中G为氧、硫、NR4或键；
j为2、3或4；
k为0、1或2；
n为0、1或2，和
每次出现时，R4独立地选自氢、-C1-C4烷基、芳基或杂芳基。
本发明也包括式I化合物的立体异构体、对映体、体内可水解的前体和药学上可接受的盐，含有它们的药物组合物和制剂，单独使用它们或者它们与其它治疗活性化合物或物质联用来治疗疾病和病症的方法，用于制备它们的方法和中间体，它们作为药物的用途，它们在药物制备中的用途，和它们供诊断和分析目的的用途。
本发明的化合物是式I的那些化合物和其立体异构体、对映体、体内可水解前体和药学上可接受的盐：
其中：
D选自式II、III、IV或V的部分
E和G独立地选自具有0、1或2个氮原子，0或1个氧原子，和0或1个硫原子的5-或6-元芳族环或杂芳族环，或者选自具有0、1、2或3个氮原子，0或1个氧原子，和0或1个硫原子的8-，9-或10-元稠合的芳族环或杂芳族环体系；
其中E和G是未取代的，或者独立地具有1，2或3个选自-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CONR1R2、-S(O)nR1、-NR2R3、-CH2NR2R3、-OR1、-CH2OR1或-CO2R4的取代基；
每次出现时，R1，R2和R3独立地选自氢、卤素、-C1-C4烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R4、-C(O)NHR4、-CO2R4或-SO2R4，或者
R2和R3组合为-(CH2)jG(CH2)k-，其中G为氧、硫、NR4或键；
j为2、3或4；
k为0、1或2；
n为0、1或2，和
每次出现时，R4独立地选自氢、-C1-C4烷基、芳基或杂芳基。
具体的化合物是式I的那些化合物，其中：
E为5-元芳族环、具有1个氮原子和1个氧原子的5-元杂芳族环、具有1个氧原子的5-元杂芳族环，或具有1个硫原子的5-元杂芳族环；
G是具有0或1个氮原子的6-元芳族环；
其中G为未取代的或具有1个选自-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CONR1R2、-S(O)nR1、-NR2R3、-CH2NR2R3、-OR1、-CH2OR1或-CO2R4的取代基。
更具体的化合物是式I的那些化合物，其中：
E为5-元芳族环、具有1个氮原子和1个氧原子的5-元杂芳族环、具有1个氧原子的5-元杂芳族环，或具有1个硫原子的5-元杂芳族环；
G是具有0或1个氮原子的6-元芳族环；
其中G为未取代的或具有1个选自-C1-C6烷基、-CONR1R2或-NR2R3的取代基。
本发明的具体化合物是本申请所描述的那些，及其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明包括式I化合物，其中一个或多个原子是相同元素的放射性同位素。在本发明该方面的具体形式中，式I化合物是氚标记的。这种放射性标记的化合物如下合成：与放射性标记的原料结合而合成，或者在氚的情况下，通过使用已知的方法将氢置换为氚而合成。已知的方法包括(1)亲电卤化，接着在氚源存在下还原卤素，例如在钯催化剂存在下用氚气氢化，或者(2)在氚气和合适的有机金属(例如钯)催化剂存在下将氢置换为氚。
用氚标记的本发明化合物可用于发现新医用化合物，其与α7烟碱乙酰胆碱受体结合，并通过激动、部分激动或拮抗作用调节α7烟碱乙酰胆碱受体的活性。这种氚标记的化合物可用于测定(assay)中，测量这种化合物的置换，以评价配体与α7烟碱乙酰胆碱受体的结合。
另一方面，本发明涉及式I化合物和它们在治疗中的用途以及包含它们的组合物。
另一方面，本发明包括式I化合物的用途，用于治疗通过烟碱乙酰胆碱受体的作用而介导的疾病。本发明更具体的方面涉及式I化合物的用途，用于治疗通过α7烟碱乙酰胆碱受体的作用而介导的疾病。
本发明的另一方面包括治疗或预防其中α7烟碱受体的激活是有益的疾病或病症的方法，该方法包括对患有所述疾病或病症的患者给药治疗有效量的本发明化合物。
本发明该方面的实施方式之一是治疗或预防的方法，其中疾病是焦虑症、精神分裂症、躁狂症(mania)或躁狂性抑郁症(manic depression)。
本发明的该方面的另一实施方式是治疗或预防神经障碍(neurologicaldisorder)、精神障碍(psychotic disorder)或智力缺陷疾病(intellectualimpairment disorders)的方法，其包括给药治疗有效量的本发明化合物。
本发明该方面的另一实施方式是治疗或预防的方法，其中疾病包括阿耳茨海默氏病、学习能力缺失(learning deficit)、认知缺陷(cognition deficit)、注意力缺陷(attention deficit)、记忆丧失(memory loss)或注意力缺陷伴多动症(Attention Deficit Hyperactivity Disorder)。
本发明该方面的另一实施方式是治疗或预防的方法，其中疾病是帕金森病，亨廷顿氏病(Huntington’s disease)，图雷特多综合征(Tourette’ssyndrome)或其中存在胆碱能突触缺失的神经变性疾病(neurodegenerativedisorders)。
本发明该方面的另一实施方式是治疗或预防时差综合征(jetlag)、尼古丁成瘾(nicotine addiction)、成癖(craving)、疼痛(pain)和溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis)的方法，其包括给药治疗有效量的本发明的化合物。本发明该方面的又一实施方式是诱导吸烟戒断的方法，其包括给药有效量的本发明化合物。
本发明该方面的另一实施方式是药物组合物，其包括本发明的化合物和药学上可接受的稀释剂、润滑剂或载体。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其用于治疗或预防本申请所提及的、哺乳动物(优选人类)中烟碱乙酰胆碱受体神经传递的机能障碍引起的病症或疾病，其包括治疗或预防所述疾病或病症有效量的式I化合物、其对映体或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的添加剂载体。
本发明该方面的另一实施方式涉及本发明的药物组合物的用途，其用于治疗、改善或预防其中α7烟碱乙酰胆碱受体的激活是有益的人类疾病或病症。
本发明该方面的另一实施方式是本发明的药物组合物在治疗或预防神经障碍、精神障碍或智力缺陷疾病中的用途。
本发明该方面的另一实施方式是本发明的药物组合物的用途，其用于治疗或预防阿耳茨海默氏病、学习能力缺失、认知缺陷、注意力缺陷、记忆丧失、注意力缺陷伴多动症、焦虑症、神经分裂症、或躁狂症或躁狂性抑郁症、帕金森病、亨廷顿氏病、图雷特多综合征、其中存在胆碱能突触缺失的神经变性疾病、时差综合征、吸烟戒断、尼古丁成瘾(其包括由于暴露于含尼古丁的产品而导致的尼古丁成瘾)、成癖、疼痛和溃疡性结肠炎。
本发明另一方面是本发明的化合物、其对映体或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防本申请所提及的疾病或病症的药物中的用途。
本发明该方面的另一实施方式是本发明的化合物在制备用于治疗或预防其中α7烟碱乙酰胆碱受体的激活是有益的人类疾病或病症的药物中的用途。
本发明该方面的另一实施方式是本发明的化合物在制备用于治疗或预防神经障碍、精神障碍或智力缺陷疾病的药物中的用途。
本发明该方面的另一实施方式是本发明的化合物在制备用于治疗或预防阿耳茨海默氏病、学习能力缺失、认知缺陷、注意力缺陷、记忆丧失或注意力缺陷伴多动症的药物中的用途。
本发明该方面的另一实施方式是本发明的化合物在制备用于治疗或预防焦虑症、神经分裂症、或躁狂症或躁狂性抑郁症的药物中的用途。
本发明该方面的另一实施方式是本发明的化合物在制备用于治疗或预防帕金森病、亨廷顿氏病、图雷特多综合征或其中存在胆碱能突触缺失的神经变性疾病的药物中的用途。
本发明该方面的另一实施方式是如上所述的化合物在制备用于治疗或预防时差综合征、疼痛或溃疡性结肠炎的药物中的用途。
本发明另一方面涉及本发明的化合物用于制备药物的用途，该药物有助于吸烟戒断或用于治疗尼古丁成瘾或成癖，包括由于暴露于含尼古丁的产品而导致的尼古丁成瘾或成癖。
本发明的另一方面涉及本发明的化合物与其它治疗活性的化合物或物质在药物组合物或制剂中联用的用途，治疗疾病和病症的方法，作为药物的用途和药物制备中的用途。本发明该方面的具体实施方式包括其它治疗活性的化合物或物质，其选自镇静剂、安眠药、抗焦虑剂(anxiolytics)、抗紧张剂(antipsychotics)、抗焦虑药(antianxiety agent)、精神安定剂(tranquilizers)等。
对于本申请所提及的用途、方法、药物和药物组合物，所使用的化合物的量和给药剂量当然随着所使用的化合物、给药方式和期望的治疗而变化。但是，一般来说，当以每千克动物体重约0.1mg至约20mg的日剂量给药本发明的化合物时，会获得满意的结果。所述剂量可以分成每天1至4次的分份剂量或以持续释放的形式给药。对于男性，总日剂量为5mg至1,400mg的范围内，更具体地为10mg至100mg的范围内，并且适合于口服给药的单元剂型包括2mg至1,400mg的化合物，以及混合有固体或液体药学载体、润滑剂和稀释剂。
式I化合物，其对映体和其药学上可接受的盐可以它们本身使用，或以肠内给药或肠胃外给药用的合适药用制剂的形式使用。根据本发明的另一方面，本发明提供药物组合物，其包括优选小于80重量％并更优选小于50重量％的本发明的化合物，以及混合有惰性药学上可接受的稀释剂、润滑剂或载体。
稀释剂、润滑剂和载体的例子是：
-对于片剂和锭剂：乳糖、淀粉、滑石、硬脂酸；
-对于胶囊：酒石酸或乳糖；
-对于注射液：水、醇、丙三醇、植物油；
-对于栓剂：天然或硬化的油或蜡。
还提供制备这种药物组合物的方法，该方法包括混合各成分。
本发明的化合物是烟碱乙酰胆碱受体的激动剂。虽然不受理论限制，但是认为α7烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)亚型的激动剂在治疗和预防神经障碍、精神障碍和智力缺陷疾病中是有用的，并且与作为α4nAChR亚型的化合物或者也是α4nAChR亚型的激动剂化合物相比，其具有优势。因此，对α7nAChR亚型有选择性的化合物是优选的。本发明的化合物适用于药物，特别是用于治疗或预防神经障碍、精神障碍和智力缺陷疾病的药物。精神障碍的例子包括神经分裂症、躁狂症和躁狂性抑郁症，和焦虑症。智力缺陷疾病的例子包括阿耳茨海默氏病、学习能力缺失、认知缺陷、注意力缺陷、记忆丧失和注意力缺陷伴多动症。本发明的化合物也可在治疗疼痛、慢性痛中用作镇痛药，和用于治疗和预防帕金森病，亨廷顿氏病、图雷特多综合征，和其中存在胆碱能突触缺失的神经变性疾病。
本发明的化合物还可用于治疗或预防时差综合征，诱导吸烟戒断、成癖，和治疗或预防尼古丁成瘾，包括由于暴露于含尼古丁的产品而导致的尼古丁成瘾。
还相信，本发明的化合物在治疗和预防溃疡性结肠炎是有用的。
本发明的化合物具有以下优点：它们的毒性较低，更加有效，作用时间更长，具有更广范围的活性，更加强效，产生更少的副作用，更容易吸收或具有其它有用的药理性质。
式I化合物以互变异构体或对映体的形式存在，所有这些都包含在本发明的范围内。可以使用常规技术例如分步结晶或手性HPLC，通过分离化合物的外消旋混合物分离出各种光学异构体。可供选择地，单独的对映体可通过合适的旋光原料在不会导致外消旋反应的反应条件下制备。
如本申请所用的，除非另有说明，“C1-4烷基”包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、仲丁基部分，无论是单独的或另一基团的部分，C1-4烷基可为直链的或支化的，并且C3-4烷基包括环状烷基部分如环丙基和环丁基。
如本申请所用的，除非另有说明，“C2-4烯基”包括但不限于1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基。
如本申请所用的，除非另有说明，“C2-4炔基”包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
如本申请所用的，除非另有说明，芳基是指苯环，其可具有1、2或3个选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基、CN、NO2和CF3中的取代基。
如本申请所用的，除非另有说明，杂芳基是指5-或6-元芳族环或杂芳族环，其具有1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子，条件是杂芳族环包含至少一个氮、氧或硫。
如本申请所用的，除非另有说明，卤素是指氟、氯、溴或碘。
必要时，可以使用保护基保护羟基、氨基或其它反应性基团，如标准文本Greene and Wuts的″Protecting groups in Organic Synthesis″，第三版(1999)中所述。
除非另有说明，反应在惰性气氛中(优选在氮气气氛中)进行，并且通常在约1至约3个大气压的压力下，优选在环境压力(约1大气压)下进行。
可利用标准技术，将本发明的化合物和中间体从它们的反应混合物中分离。
可提及的式I化合物的酸加成盐包括无机酸的盐，例如盐酸盐和氢溴酸盐；和与有机酸形成的盐，例如甲酸盐、乙酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐和富马酸盐。
式I化合物的酸加成盐可通过使游离碱或盐、其对映体或受保护的衍生物与一当量或多当量的合适酸反应形成。反应可在盐不溶的溶剂或介质中或盐可溶的溶剂(例如水、二烷、乙醇、四氢呋喃或乙醚，或溶剂的混合物)中进行，这些溶剂可通过真空或冷冻干燥而除去。反应可以是复分解过程或者可在离子交换树脂上进行。
式I化合物以互变异构体或对映体的形式存在，所有这些都包含在本发明的范围内。可以使用常规技术例如分步结晶或手性HPLC，通过分离化合物的外消旋混合物而分离出各种光学异构体。可供选择地，单独的对映体可通过合适的旋光原料在不会导致外消旋反应的反应条件下制备。
药理学
可使用以下列出的试验等测量本发明化合物的药理活性：
通过测量
125
I-α-银环蛇毒素(BTX)对大鼠海马膜(rat hippocampal
membranes)的结合，测定在α7 nAChR受体上的亲和力。
带有α7nAChR受体的大鼠脑细胞膜如下制备：将海马组织在20倍体积的冷均浆缓冲液(HB：HB组分的浓度(mM)：三(羟甲基)氨基甲烷50；CaCl22；MgCl21；NaCl 120；KCl 5：pH 7.4)中均浆。将匀浆液在1000x g离心5分钟，保存上层清夜，反萃取沉淀并离心。汇集上层清夜，在12000x g离心20分钟，洗涤沉淀出的膜物质，并再悬浮于HB中。伴随着温和振动，将膜(30-150μg)用3nM[125I]α-BTX、1mg/mL牛血清白蛋白(BSA)，以及HB中的试验化合物一起在室温温育2小时。然后使用Brandel细胞收集器将膜分离在Whatman玻璃纤维滤器(厚度C或B)上，并洗涤4次。用1％BSA/0.01％PEI(聚乙烯亚胺)的水溶液预处理滤器3小时，将得到低的滤器空白值(filter blank)(每分钟总数的0.07％)。用100μM(-)-烟碱测定非特异性结合。通常，特异性结合为约75％。
通过测量
125
I-α-银环蛇毒素(BTX)对膜的结合，测定在人类α7 nAChR
受体上的亲和力。
通过分离500-40000xg膜级分(membrane fraction)，由表达人类α7受体的HEK细胞制备膜。如对大鼠脑膜所述的，该膜可用于评价化合物对人类α7受体的结合。
通过测量[
3
H]-(-)-烟碱对大鼠皮质膜的结合，测定在α
4
nAChR受体上的
亲和力。
利用由Martino-Barrows and Kellar(Mol Pharm(1987)31：169-174)改进的方法。如[125I]α-BTX结合测定中所述的那样，制备大鼠皮质脑膜，所不同的是，制备500-12000xg膜级分。伴随着温和振动下，将膜(30-150μg)用30-100pM地棘蛙素类似物[125I]-IPH((+/-)-外-2-(2-碘-5-吡啶基)-7-氮杂双环-[2，2，1]庚烷)，以及HB中的试验化合物一起在室温温育1小时。如对[125I]α-BTX的结合测定所述，回收膜。用100μM碳酰胆碱测定非特异性结合。通常，特异性结合为约84％。
分析α
7
nAChR或α
4
nAChR受体测定中获得的结合数据
利用非线性曲线拟合程序ALLFIT(DeLean A，Munson P J和Rodbard D(1977)Am.J.Physiol.，235：E97-E102)计算IC50值和伪Hill系数(nH)。利用非线性回归程序ENZFITTER(Leatherbarrow，R.J.(1987))将饱和曲线拟合成单位点模型(one site model)，得到[125I]-α-BTX与1.70nM的大鼠α7nAChR结合的Kd值和[125I]-IPH与64pM的大鼠α4 nAChR结合的KD值。可利用通用Cheng-Prusoff方程估计Ki值：
Ki＝[IC50]/((2+([配体]/KD)n)1/n-1)
其中只要nH＜1.5时，则n＝1，当nH≥1.5时，则n＝2。为了解释差异性，测定重复三次，差异性通常为±5％。使用6至11种药物浓度测定Ki值。
发现，期望具有有效治疗活性的本发明化合物在α7nAChR受体或α4nAChR受体测定中具有小于10μM的结合亲合力(Ki)。
本发明的化合物具有以下优点：它们的毒性较低，更加有效，作用时间更长，具有更广范围的活性，更加强效，产生更少的副作用，更容易吸收或具有其它有用的药理性质。
一般实验步骤和条件
使用商业试剂，而没有进一步纯化。使用Hewlett Packard 5988A或者MicroMass Quattro-1 Mass Spectrometer记录质谱，并且报道为母分子离子的m/z。室温是指20-25℃。
用Personal Chemistry Smith Synthesizer或Personal Chemistry EmrysOptimizer(单模态(monomodal)，2.45GHz，300W max)进行微波加热。使用Supercritical Fluid Chromatography(SFC)作为纯化所选的化合物和中间体的手段。
通常使用Agilent Zorbax 5μSB-C8柱2.1mm×5cm进行LC/MS HPLC方法。溶剂：A＝具有0.05％TFA的H2O，B＝10％H2O，90％乙腈，0.05％TFA。梯度：(历时3分钟，将B的浓度由10％升至90％，在第4分钟B保持90％。在第5分钟B浓度将至10％，保持10％B直到第6分钟)。
制备方法
可用于合成式I化合物的方法包括在以下方案中描述的方法：
在反应方案中，除非另外说明，D，E和G之后的文本如以上对式I的化合物所定义，J、L和M如本申请所定义的。
方案1
式I化合物可如下制备：在合适有机金属化合物(例如芳基硼酸(arylboronic acid))的存在下，在有机钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0)或醋酸钯(II))，以及碱(例如碳酸铯或碳酸钾)的存在下，于合适溶剂(例如四氢呋喃、乙醇或甲苯或其混合物)中，使式VI化合物(其中J为合适的离去基团)与合适的式VII有机金属化合物反应。反应可在20℃至120℃的温度，优选在溶剂的回流温度或溶剂的回流温度左右进行。
方案2
式I化合物(其中，如方案2所示，D是式IV的部分)可如下制备：使用合适的酰化方法，使式VIII化合物与式IX化合物(其中L表示合适的离去基团)反应。合适的离去基团L包括：OH、卤素、烷氧基、芳氧基、烷基羰氧基(OCOalkyl)、芳基羰氧基(OCOaryl)、叠氮基(azide)。合适的酰化方法包括在合适的溶剂中，于0-120℃，用式IX化合物处理式VIII化合物。碱的存在对于将要发生的反应也是必要的，或者当L为OH时，偶合剂对于将要发生的反应也是必要的。对于反应而言，合适的碱包括：4-(N，N-二甲氨基)吡啶、吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺。优选的碱是N，N-二异丙基乙胺。当L为OH时，合适的偶合剂包括：碳二亚胺类，例如1，3-二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；试剂，例如苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)六氟磷酸盐或苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐；以及试剂(uronium reagents)，例如O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基四氟硼酸盐。优选的偶合剂是O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基四氟硼酸盐。对于反应而言，合适的溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃或氯仿。优选的溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。反应优选在0-50℃的温度进行，最优选在20-30℃的温度进行。
式VIII的化合物可由本领域技术人员已知的方法制备(例如参见J.Med.Chem.，33，1128(1990)；J.Heterocyclic Chem.，28，17(1991)；European J.Med.Chem.，39(2004)305-321；WO 9532965)。
式IX的化合物是可商购的，或可由本领域技术人员已知的方法制备(例如参见J.Heterocyclic Chem.，28，17(1991)；European J.Med.Chem.，39(2004)305-321；WO 9532965)。
方案3
式I化合物(其中，如方案3所示，D是式III的部分)可如下制备：使用合适的酰化方法，使式X化合物(其中L表示合适的离去基团)与式XI化合物的反应。合适的离去基团L包括：OH、卤素、烷氧基、芳氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、叠氮基。合适的酰化方法包括：在合适的溶剂中，于0-120℃，用式XI化合物处理式VII化合物。碱的存在对于将要发生的反应也是必要的，或者当L为OH时，偶合剂对于将要发生的反应也是必要的。对于反应而言，合适的碱包括：4-(N，N-二甲氨基)吡啶、吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺。优选的碱是N，N-二异丙基乙胺。当L为OH时，合适的偶合剂包括：碳二亚胺类，例如1，3-二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；试剂，例如苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)六氟磷酸盐或苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐；以及试剂，例如O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基四氟硼酸盐。优选的偶合剂是O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基四氟硼酸盐。合适的反应溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃或氯仿。优选的溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。反应优选在0-50℃的温度进行，最优选在20-30℃的温度进行。
式X的化合物可由本领域技术人员已知的方法制备(例如参见J.Med.Chem.，33，1128(1990)；J.Heterocyclic Chem.，28，17(1991))。
式XI的化合物是可商购的，或可由本领域技术人员已知的方法制备(例如参见J.Heterocyclic Chem.，28，17(1991)；European J.Med.Chem.，39(2004)305-321；WO 9532965)。
方案4
式I化合物(其中，如方案4所示，D是式III的部分)可如下制备：使用合适的酰化方法，使式X化合物(其中L表示合适的离去基团)与式XII化合物反应。合适的离去基团L包括：OH、卤素、烷氧基、芳氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、叠氮基。合适的酰化方法包括在合适的溶剂中，于0-120℃，用式XII化合物处理式X化合物。碱的存在对于将要发生的反应也是必要的，或者当L为OH时，偶合剂对于将要发生的反应也是必要的。对于反应而言，合适的碱包括：4-(N，N-二甲氨基)吡啶、吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺。优选的碱是N，N-二异丙基乙胺。当L为OH时，合适的偶合剂包括：碳二亚胺，例如1，3-二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；试剂，例如苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)六氟磷酸盐或苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐；以及试剂，例如O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基四氟硼酸盐。优选的偶合剂是O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基四氟硼酸盐。合适的反应溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃或氯仿。优选的溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。反应优选在0-50℃的温度进行，最优选在20-30℃的温度进行。
式XII的化合物是可商购的，或可由本领域技术人员已知的方法制备(例如参见J.Heterocyclic Chem.，28，17(1991)；JOC，1999，64，6989)。
方案5
式I化合物(其中，如方案5所示，D是式V的部分)：可由本领域技术人员已知的方法，使式XIII化合物与式XIV化合物反应(例如参见J.Med.Chem.，1992，35，2392-2406)。
式X化合物可由本领域技术人员已知的方法制备(例如参见J.Med.Chem.，35，1280(1992))。式XIV化合物可由本领域技术人员已知的方法制备(例如参见Chem.Rev.；61，179(1961))。
本领域技术人员应该理解，本发明化合物中的芳族取代基或合成本发明化合物时使用的中间体中的芳族取代基可以下述方式引入：通过使用芳族取代反应、官能团转换以改变现有取代基、或这两种方式的组合。这种反应可在上述操作之前进行或之后立即进行。所述操作的试剂和反应条件是本领域中已知的。可使用的操作的具体例子包括但不限于芳环的亲电官能化，例如通过硝化、卤化或酰化；硝基转换为氨基，例如通过还原，如通过催化氢化；氨基或羟基的酰化、烷基化、磺酰化；通过转化为中间体重氮盐，接着是重氮盐的亲核或自由基取代，由此使氨基被另一官能团置换；或者卤素被另一官能团置换，例如通过亲核取代或有机金属催化的取代反应。
必要时，可通过标准技术使用保护基团来保护羟基、氨基或其它反应性基团。
除非另外指明，上述反应通常在约1至约3个大气压的压力下进行，优选在环境压力(约1个大气压)下进行。
除非另外指明，上述反应在惰性气氛中进行，优选在氮气气氛中进行。
可用标准技术将本发明的化合物和中间体从它们的反应混合物中分离。
可提及的式I化合物的酸加成盐包括无机酸的盐，例如盐酸盐和氢溴酸盐；有机酸形成的盐，例如甲酸盐、乙酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐和富马酸盐。
式I化合物的酸加成盐可通过使游离碱或盐、对映体或其保护的衍生物与1当量或多当量的合适酸反应形成。反应可在其中盐不溶的溶剂或介质中，或者在其中盐可溶的溶剂(例如水、二烷、乙醇、四氢呋喃或乙醚，或溶剂的混合物)中进行，这些溶剂可在真空中或通过冷冻干燥除去。该反应可为置换过程，或者它可在离子交换树脂上进行。
当式I化合物以互变异构或对映异构形式存在时，所有这些形式都包括在本发明的范围内。可以使用常规技术例如分级结晶或手性HPLC，通过分离化合物的外消旋混合物而分离出本发明化合物的旋光异构体。可供选择地，单独的对映体可通过合适的旋光性原材料在不会引起外消旋的反应条件下的反应来制备。
实施例
实施例1
3-(5-(5-苯基噻吩-2-基)-1，3，4-二唑-2-基)奎宁环
将搅拌着的3-(5-(5-溴噻吩-2-基)-1，3，4-二唑-2-基)奎宁环(40mg，0.12mmol)、苯基硼酸(80mg，0.65mmol)、碳酸钾(400mg，2.9mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(10mg，0.008mmol)在THF、EtOH和水(每种为1.5mL)的溶剂混合物中的混合物在回流温度搅拌4小时。将冷却的反应混合物浓缩至接近干燥，用氯仿(3x)研磨，经硫酸钠干燥并浓缩。用含氨的氯仿(ammoniatedchloroform)洗脱，通过硅胶快速色谱纯化所得的产物，得到标题化合物(30mg)，为白色固体。MS(ES+)338(MH+).1H NMR(300.132MHz，CDCl3)7.68(d，J＝3.9Hz，1H)，7.67-7.62(m，2H)，7.46-7.36(m，3H)，7.34(d，J＝3.9Hz，1H)，3.49(dd，J＝13.6，6.2Hz，1H)，3.35(dd，J＝10.0，2.2Hz，1H)，3.24-3.17(m，1H)，3.11-2.82(m，3H)，2.28(q，J＝3.0Hz，1H)，1.79-1.71(m，4H)，1.54-1.41(m，1H).
如下制备原料3-(5-(5-溴噻吩-2-基)-1，3，4-二唑-2-基)奎宁环：
a.在环境温度，向剧烈搅拌着的奎宁环-3-羧酸盐酸盐(190mg，1.0mmol)、2-氯-1，3-二甲基咪唑啉氯化物(0.7g，4.1mmol)和5-溴-2-噻吩羧酸酰肼(230mg，1.0mmol)在无水乙腈(6mL)中的混合物中，逐滴加入三乙胺(1.3mL)。将所得的橙色混合物搅拌5分钟，在回流温度加热1小时，然后冷却。旋转蒸发除去挥发物，得到生成的残余物，然后用含氨的氯仿至6％甲醇/氯仿梯度洗脱，通过硅胶快速色谱纯化生成的残余物，得到3-(5-(5-溴噻吩-2-基)-1，3，4-二唑-2-基)奎宁环(40mg)，为灰白色固体。MS(ES+)340/2(MH+).NMR(CHCl3)
b.用J.Med.Chem.，34，2726(1991)中所述的方法制备奎宁环-3-羧酸盐酸盐。
实施例2
3-(3-(5-苯基噻吩-2-基)-1，2，4-二唑-5-基)奎宁环
使用类似于实施例1中所述的操作，但是用3-(5-(5-溴噻吩-2-基)-1，2，4-二唑-2-基)奎宁环代替3-(5-(5-溴噻吩-2-基)-1，3，4-二唑-2-基)奎宁环，得到标题化合物，为白色固体。MS(ES+)338(MH+).1H NMR(300.132MHz，CDCl3)7.77(d，J＝3.9Hz，1H)，7.70-7.62(m，2H)，7.46-7.36(m，3H)，7.35(d，J＝3.9Hz，1H)，3.58-3.47(m，1H)，3.44-3.32(m，1H)，3.31-3.22(m，1H)，3.14-2.86(m，3H)，2.34(q，J＝2.8Hz，1H)，1.84-1.41(m，5H).
如下制备原料3-(5-(5-溴噻吩-2-基)-1，2，4-二唑-2-基)奎宁环：
a.在环境温度，向搅拌着的5-溴-N-羟基-噻吩-2-甲脒(300mg，1.36mmol)和三乙胺(0.25mL，1.8mmol)在无水氯仿(3mL)中的混合物中逐滴加入奎宁环-3-碳酰氯(200mg，1.16mmol)的无水氯仿(1.5mL)溶液。将混合物搅拌24小时，除去挥发物，并用无水乙腈(4mL)代替。使所得的溶液经受120℃的微波辐射30分钟。浓缩冷却的混合物，用含氨的氯仿至4％甲醇/氯仿梯度洗脱，通过硅胶快速色谱纯化残余物，得到标题化合物(100mg)，为固体。MS(ES+)340/2(MH+).NMR(CHCl3).
b.用J.Heterocyclic Chem.，28，17(1991)中描述的方法制备以上使用的5-溴-N-羟基-噻吩-2-甲脒。
c.用J.Med.Chem.，33，1128(1990)中描述的方法制备以上使用的奎宁环-3-碳酰氯。
实施例3
3-[3-(5-吡啶-3-基-呋喃-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]奎宁环
使用类似于实施例2中所述的操作，但是用5-溴-N-羟基-呋喃-2-甲脒代替(a)部分中的5-溴-N-羟基-噻吩-2-甲脒，并且用3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶代替实施例1中的苯基硼酸，得到标题化合物，为白色固体。MS(ES+)323(MH+).1HNMR(300.132MHz，CDCl3)9.03(d，J＝1.6Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.10(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，7.25(d，J＝3.6Hz，1H)，6.91(d，J＝3.6Hz，1H)，3.48(dd，J＝13.5，6.2Hz，1H)，3.42-3.31(m，1H)，3.31-3.21(m，1H)，3.12-2.82(m，3H)，2.32(q，J＝2.9Hz，1H)，1.81-1.42(m，5H).
a.用J.Heterocyclic Chem.，28，17(1991)描述的方法制备以上使用的5-溴-N-羟基-呋喃-2-甲脒。
实施例4
3-[3-(5-吡啶-3-基-噻吩-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]奎宁环
使用类似于实施例2中所述的操作，用3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶代替实施例1中的苯基硼酸，得到标题化合物，为白色固体。MS(ES+)339(MH+).1H NMR(300.132MHz，CDCl3)8.94(d，J＝1.9Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.8，1.4Hz，1H)，7.91(dt，J＝8.0，0.8Hz，1H)，7.81(d，J＝3.8Hz，1H)，7.40(d，J＝3.9Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，3.47(dd，J＝13.5，6.3Hz，1H)，3.42-3.30(m，1H)，3.29-3.21(m，1H)，3.12-2.83(m，3H)，2.31(q，J＝3.0Hz，1H)，1.81-1.40(m，5H).
实施例5
3-[5-(5-苯基-呋喃-2-基)-[1，3，4]二唑-2-基]奎宁环
使用类似于实施例1中所述的操作，但是用5-溴-2-呋喃羧酸酰肼代替5-溴-2-噻吩羧酸酰肼，得到标题化合物，为白色固体。MS(ES+)322(MH+).1H NMR(300.132MHz，CDCl3)7.80(d，J＝7.1Hz，2H)，7.46-7.33(m，3H)，7.21(d，J＝3.6Hz，1H)，6.81(d，J＝3.6Hz，1H)，3.59-3.48(m，1H)，3.43-3.30(m，1H)，3.29-3.19(m，1H)，3.13-2.84(m，3H)，2.31(q，J＝2.9Hz，1H)，1.83-1.41(m，5H).
实施例6
3-[5-(5-吡啶-3-基-呋喃-2-基)-[1，3，4]二唑-2-基]奎宁环
使用类似于实施例1中所述的操作，但是使用5-溴-2-呋喃羧酸酰肼代替5-溴-2-噻吩羧酸酰肼，并用3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶代替苯基硼酸，得到标题化合物，为白色固体。MS(ES+)323(MH+).1H NMR(300.132MHz，CDCl3)9.03(d，J＝1.6Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.09(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，7.24(d，J＝3.8Hz，1H)，6.92(d，J＝3.6Hz，1H)，3.54(dd，J＝13.3，6.1Hz，1H)，3.44-3.31(m，1H)，3.30-3.20(m，1H)，3.14-2.84(m，3H)，2.32(q，J＝3.0Hz，1H)，1.83-1.42(m，5H).
实施例7
3-[5-(5-吡啶-3-基-噻吩-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]奎宁环
使用类似于实施例1中所述的操作，但是用3-[5-(5-溴-噻吩-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]奎宁环代替3-[5-(5-溴-噻吩-2-基)-[1，3，4]二唑-2-基]奎宁环，并用3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶代替苯基硼酸，得到标题化合物。MS(ES+)339(MH+).1H NMR(300.132MHz，CDCl3)8.94(d，J＝2.3Hz，1H)，8.62(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，7.92(ddd，J＝8.0，2.3，1.6Hz，1H)，7.88(d，J＝4.0Hz，1H)，7.43(d，J＝3.9Hz，1H)，7.38(ddd，J＝8.0，4.8，0.8Hz，1H)，3.45-3.26(m，2H)，3.18-2.82(m，4H)，2.25(q，J＝2.9Hz，1H)，1.84-1.37(m，5H).
如下制备原料3-[5-(5-溴-噻吩-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]奎宁环：
a.使搅拌着的N-羟基-奎宁环-3-甲脒盐酸盐(480mg，2.3mmol)和5-溴-噻吩-2-碳酰氯(570mg，2.5mmol)在无水乙腈(3mL)中的混合物经受120℃的微波辐射30分钟。用三乙胺(0.2mL)和无水DMF(0.5mL)处理冷却的混合物，并使其经受120℃的微波辐射20分钟。除去挥发物，用含氨的氯仿至4％甲醇/氯仿梯度洗脱，通过硅胶快速色谱纯化得到的产物，得到3-[5-(5-溴-噻吩-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]奎宁环(250mg)，为浆料，其在静置时结晶。MS(ES+)340/2(MH+).
b.用J.Med.Chem.，34，2726(1991)中所述的方法制备以上使用的N-羟基奎宁环-3-甲脒盐酸盐。
实施例8
3-[5-(5-吡啶-3-基-呋喃-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]奎宁环
使用类似于实施例7中所述的操作，但是用5-溴-呋喃-2-碳酰氯代替(a)部分中的5-溴-噻吩-2-碳酰氯，得到标题化合物。MS(ES+)323(MH+).1HNMR(300.132MHz，CDCl3)9.06(d，J＝2.2Hz，1H)，8.61(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.13(dt，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.41(d，J＝3.7Hz，1H)，7.38(dd，J＝4.9，0.8Hz，1H)，6.95(d，J＝3.7Hz，1H)，3.47-3.27(m，2H)，3.16(ddt，J＝9.3，7.2，2.1Hz，1H)，3.09-2.79(m，3H)，2.27(q，J＝2.9Hz，1H)，1.84-1.64(m，4H)，1.53-1.36(m，1H).
实施例9
3-{5-[奎宁环-3-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-呋喃-2-基}-N，N-二甲基-苯甲酰
胺
使用类似于实施例7中所述的操作，但是用5-溴-呋喃-2-碳酰氯代替(a)部分中的5-溴-噻吩-2-碳酰氯，并使用类似于实施例1中所述的操作，但是用3-(N，N-二甲基羰基)苯基硼酸代替苯基硼酸，得到标题化合物。MS(ES+)393(MH+).1H NMR(300.132MHz，CDCl3)7.88-7.85(m，2H)，7.49(t，J＝8.0Hz，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.38(d，J＝3.7Hz，1H)，6.88(d，J＝3.7Hz，1H)，3.49-3.30(m，2H)，3.20-2.84(m，11H)，2.30-2.27(m，1H)，1.85-1.39(m，4H).
实施例10
3-{5-[5-(奎宁环-3-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-呋喃-2-基}-N，N-二甲基-苯甲
酰胺
使用类似于实施例1中所述的操作，但是用5-溴-2-呋喃羧酸酰肼代替(a)部分中的5-溴-2-噻吩羧酸酰肼，并用3-(N，N-二甲基羰基)-苯基硼酸代替苯基硼酸，得到标题化合物。MS(ES+)393(MH+).1H NMR(300.132 MHz，CDCl3)7.86-7.82(m，2H)，7.48(t，J＝7.7Hz，1H)，7.38(dd，J＝6.3，1.3Hz，1H)，7.22(d，J＝3.7Hz，1H)，6.85(d，J＝3.6Hz，1H)，3.57-3.49(m，1H)，3.41-3.33(m，1H)，3.26-2.86(m，11H)，2.33-2.30(m，1H)，1.83-1.43(m，4H).
实施例11
3-[5-(5-吡啶-3-基-唑-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]奎宁环
将N-羟基奎宁环-3-甲脒盐酸盐(205mg，1.0mmol)、5-吡啶-3-基-唑-2-羧酸锂(200mg，1.0mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.8mL，4.6mmol)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基四氟硼酸盐(420mg，1.3mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(180mg，1.3mmol)和粉末状4A分子筛(700mg)在无水DMF(12mL)中的混合物在室温，剧烈搅拌2天，然后使其经受100℃的微波辐射15分钟。真空除去挥发物，用含氨的氯仿至3％甲醇/氯仿梯度洗脱，通过硅胶快速色谱纯化产物残余物，得到标题化合物(85mg)，为白色固体。MS(ES+)324(MH+).1H NMR(300.132MHz，CDCl3)9.07(d，J＝1.8Hz，1H)，8.68(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，8.10(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.44(dd，J＝7.7，5.1Hz，1H)，3.48-3.32(m，2H)，3.25-3.18(m，1H)，3.10-2.81(m，4H)，2.30(q，J＝2.9Hz，1H)，1.83-1.40(m，4H).
如下制备以上使用的5-吡啶-3-基-唑-2-羧酸锂：
a.(2-氧代-2-吡啶-3-基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯
在室温和N2下，向3-溴吡啶(1.21mL，12.6mmol)的15mL无水THF溶液中，加入氯化异丙基镁(2M的THF溶液，6.3mL，12.6mmol)。45分钟后，在分开的烧杯中，在N2下，将氯化异丙基镁(4.9mL，9.8mmol)加到N-(叔丁氧羰基)甘氨酸N’-甲氧基-N’-甲酰胺(2.18g，10.0mmol)在15mL无水THF的冷(-15至-10℃)浆液中。在Br-Mg交换反应总共进行1小时搅拌之后，将所得的混合物加到Weinreb酰胺阴离子溶液中。在全部内含物加入之后，使反应混合物升温至室温，并搅拌过夜。然后将混合物分配在EtOAc和水之间。分离各层，并用乙酸乙酯萃取水层。合并有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。用硅胶色谱分离残余物(100％己烷至25％EtOAc/己烷梯度)，得到1.57g(66％)期望的产物，为白色固体。1H-NMR：300MHz，CDCl3δ9.17(m，1H)；8.82(m，1H)；8.23(m，1H)；7.44(m，1H)；5.45(br s，1H)；4.66(d，2H)；1.48(s，9H).
b.2-氨基-1-吡啶-3-基-乙酮二盐酸盐
向(2-氧代-2-吡啶-3-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯的MeOH(7mL)溶液中，加入5-6N HCl的2-丙醇(7mL)溶液。将混合物在50℃加热2小时，然后在真空浓缩，并在高真空干燥。使用灰白色固体的定量产率，没有进一步提纯。
c.N-(2-氧代-2-吡啶-3-基-乙基)-氨基草酸乙酯
2-氨基-1-吡啶-3-基-乙酮二盐酸盐(913mg，4.37mmol)和氯氧代乙酸乙酯(0.54mL，4.8mmol)在15mL CH2Cl2中的向冷(冰浴)混合物中，加入三乙胺(1.9mL，13.6mmol)。在室温搅拌所得的反应混合物过夜。然后将混合物分配在CH2Cl2和水之间。分离各层，并用CH2Cl2萃取水层。合并有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(20％EtOAc/己烷至25％EtOAc/己烷梯度)。LC/MS(APcI)：(M+H)+＝237.1
d.5-吡啶-3-基-唑-2-羧酸乙酯
向冷的(冰浴)N-(2-氧代-2-吡啶-3-基-乙基)-氨基草酸乙酯(750mg，3.18mmol)、三苯基膦(1.89g，7.21mmol)和六氯乙烷(1.55g，6.55mmol)在30mLCH2Cl2中的混合物中加入三乙胺(1.67mL，11.96mmol)。搅拌反应混合物1小时，然后用硅胶色谱分离(EtOAc/己烷梯度)。收集到700mg灰白色固体，其对应于期望的唑，并含有少量三苯基膦氧化物。1H-NMR：300MHz，CDCl3δ9.02(s，1H)；8.65(m，1H)；8.06(m，1H)；7.62(s，1H)；7.42(m，1H)；4.51(quart，2H)；1.47(t，3H).LC/MS(APcI)：(M+H)+＝219.1.
e.5-吡啶-3-基-唑-2-羧酸锂
将LiOH·H2O(133mg，3.18mmol)的水(7mL)溶液加入到搅拌着的5-吡啶-3-基-唑-2-羧酸乙酯(700mg，3.18mmol)的THF(7mL)溶液中。加入甲醇(1mL)，并在室温搅拌混合物过夜。然后真空浓缩反应混合物，并用丙酮研磨所得的淡黄色固体。除去丙酮和在高真空干燥之后，得到530mg灰白色固体。
用J.Med.Chem.，34，2726(1991)中所述的方法制备以上使用的N-羟基奎宁环-3-甲脒盐酸盐。
实施例12
3-[5-(5-吡啶-4-基-唑-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]奎宁环
使用类似于实施例11中所述的操作，但是用5-吡啶-4-基-唑-2-羧酸锂代替5-吡啶-3-基-唑-2-羧酸锂，得到标题化合物。MS(ES+)324(MH+).1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ8.77(dd，J＝4.6，1.5Hz，2H)，7.84(s，1H)，7.66(dd，J＝4.5，1.6Hz，2H)，3.51-3.30(m，2H)，3.26-3.21(m，1H)，3.13-2.81(m，4H)，2.34-2.25(m，1H)，1.84-1.40(m，4H).
如下制备以上所用的5-吡啶-4-基-唑-2-羧酸锂：
a.(2-氧代2-吡啶-4-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
用65mL 5％的Na2CO3水溶液处理4-溴吡啶盐酸盐(2.45g，12.6mmol)，并用30mL Et2O萃取两次。乙醚萃取物经MgSO4干燥，过滤并真空除去溶剂。立即将残余物溶解入无水THF中，并在室温和N2下加入氯化异丙基镁(2M THF溶液，6.3mL，12.6mmol)。45分钟之后，在分开的烧杯中，在N2下，将氯化异丙基镁(4.9mL，9.8mmol)加到N-(叔丁氧羰基)甘氨酸N’-甲氧基-N’-甲酰胺(2.18g，10.0mmol)在15mL无水THF中的冷(-15至-10℃)浆液中。在Br-Mg交换反应总共进行1小时搅拌之后，将所得的混合物加到Weinreb酰胺阴离子溶液中。在全部内含物加入之后，使反应混合物升温至室温，并搅拌过夜。然后将混合物分配在EtOAc和水之间。分离各层，并用EtOAc萃取水层。合并有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。用硅胶色谱分离残余物(100％己烷至30％EtOAc/己烷梯度)，得到1.2g期望的产物，为琥珀色固体。1H-NMR：300MHz，CDCl3δ8.67(d，1H)；8.04(d，1H)；7.85(m，1H)；7.5(m，1H)；5.36(br s，1H)；4.88(d，2H)；1.48(s，9H).
b.2-氨基-1-吡啶-4-基-乙酮二盐酸盐
向(2-氧代-2-吡啶-4-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯的MeOH(7mL)溶液中，加入5-6N HCl的2-丙醇(7mL)溶液。将混合物在50℃加热2小时，然后在真空浓缩，并在高真空干燥。使用灰白色固体的定量产率，没有进一步提纯。
c.5-吡啶-4-基-唑-2-羧酸乙酯
向2-氨基-1-吡啶-3-基-乙酮二盐酸盐(5.08mmol)和氯氧代乙酸乙酯(0.62mL，5.5mmol)在20mL CH2Cl2中的冷(冰浴)混合物中，加入三乙胺(2.26mL，16.25mmol)。在室温搅拌所得的反应混合物过夜。然后将混合物分配在CH2Cl2和水之间。分离各层，并用CH2Cl2萃取水层。合并有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。观察到产物混合物中的主要组分的LC/MS(APcI)：(M+H)+＝219.1，其对应于环化的唑。也观察到对应于未环化的酰胺的较小峰((M+H)+＝237.1)。用硅胶色谱分离混合物(100％己烷至35％EtOAc/己烷梯度)，得到142mg唑产物(13％)。
d.5-吡啶-4-基-唑-2-羧酸锂
将LiOH.H2O(30mg，0.17mmol)的水(3mL)溶液加入到搅拌着的5-吡啶-4-基-唑-2-羧酸乙酯(140mg，0.64mmol)的THF(3mL)溶液中。加入0.5mLMeOH，并在室温搅拌混合物过夜。然后真空浓缩反应混合物，并用丙酮研磨所得的淡黄色固体。除去丙酮和在高真空干燥之后，得到灰白色固体的量化产率。1H-NMR：300MHz，dmso-d6δ8.62(d，2H)；7.83(s，1H)；7.64(d，2H).LC/MS(APcI)：(M+H)+＝191.1.
实施例13
3-(3-(5-(吡啶-3-基)噻吩-2-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)奎宁环
使3-(3-(5-溴噻吩-2-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)奎宁环(120mg)、吡啶-3-硼酸(52mg)、碳酸铯(234mg)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(13mg)在1，2-二甲氧基乙烷/水/乙醇(7∶3∶2，2.5mL)中的混合物经受150℃的微波辐射10分钟。冷却至室温之后，将混合物分配在氯仿(2×25mL)和饱和碳酸钾水溶液(2×25mL)之间。合并有机萃取液，经碳酸钾干燥，过滤并蒸发，得到黄色油状物(110mg)。用氯仿至1％MeOH/氯仿梯度洗脱，在碱性氧化铝上通过快速色谱纯化产物，接着用制备超临界流体色谱(Chiralpak AD，17％MeOH，0.5％DMEA的CO2溶液)纯化，得到标题化合物，其分离为二盐酸盐(10mg)。MS(AP+)338(MH+).1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ8.93(s，1H)，8.53(d，J＝3.8Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.90(d，J＝7.9Hz，1H)，7.68(d，J＝3.8Hz，1H)，7.36(d，J＝3.8Hz，2H)，7.32(dd，J＝8.0，4.9Hz，2H)，4.45(s，1H)，3.54-3.40(m，2H)，3.20-3.11(m，1H)，3.01-2.84(m，4H)，2.24(q，J＝2.9Hz，1H)，1.88-1.70(m，4H)，1.53-1.43(m，1H).
如下制备原料5-溴噻吩-2-甲亚氨酸乙酯盐酸盐：
a.5-溴噻吩-2-甲亚氨酸乙酯盐酸盐(5-Bromothiophene-2-carboximidicacid ethyl ester hydrochloride)
用氯化氢(g)处理2-溴-5-氰基噻吩(1.05g)在乙醚(20mL)和乙醇(1mL)中的混合物30分钟。在室温搅拌所得的混合物72小时，得到白色沉淀。过滤分离产物，用冷乙醚(2×5mL)洗涤并真空干燥，得到标题化合物，为白色固体(1.20g)。1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ8.52(s，1H)，7.56(s，1H)，4.61(q，J＝7.0Hz，2H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H).13C NMR(75.477MHz，DMSO)δ 164.21，137.54，133.31，130.23，124.13，70.17，13.85.
b.3-(3-(5-溴噻吩-2-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)奎宁环
在室温搅拌1-(奎宁环-3-基)肼二盐酸盐(213mg)和5-溴噻吩-2-甲亚氨酸乙酯盐酸盐(284mg)和三乙胺(313mg)的甲醇(5mL)溶液22小时。然后蒸发溶剂，将残余物悬浮在原甲酸乙酯(10mL)和吡啶(2mL)中。将所得的混合物加热回流16小时，然后冷却至室温并浓缩。然后将混合物分配在乙酸乙酯(3×50mL)和饱和碳酸钾水溶液(2×20mL)之间。合并有机萃取液，经碳酸钾干燥，过滤并蒸发，得到琥珀色油状物(295mg)。用氯仿至2％MeOH/氯仿梯度洗脱，在碱性氧化铝上通过快速色谱纯化产物，得到标题化合物(120mg)，为澄清的油。MS(AP+)339/341(MH+).1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ.8.09(s，1H)，7.41(d，J＝3.8Hz，1H)，7.04(d，J＝3.9Hz，1H)，4.45-4.38(m，1H)，3.45-3.42(m，2H)，3.18-3.06(m，1H)，2.95-2.87(m，4H)，2.23-2.20(m，1H)，1.82-1.73(m，4H)，1.58(s，3H).
c.用J.Med.Chem.，35，1280(1992)中所述的方法制备以上所用的1-(奎宁环-3-基)肼二盐酸盐。
实施例14
3-[3-(5-苯基-噻吩-2-基)-[1，2，4]三唑-1-基]奎宁环
使用类似于实施例1中所述的操作，但是用3-[3-(5-溴-噻吩-2-基)-[1，2，4]三唑-1-基]奎宁环代替3-[5-(5-溴-噻吩-2-基)-[1，3，4]二唑-2-基]奎宁环，得到标题化合物(80mg)，为灰白色固体。MS(ES+)337(MH+).1H NMR(300.132MHz，CDCl3)8.17(s，1H)，7.67-7.63(m，3H)，7.39(t，J＝7.5Hz，2H)，7.34-7.28(m，2H)，4.46-4.41(m，1H)，3.54-3.39(m，2H)，3.20-3.10(m，1H)，3.01-2.84(m，3H)，2.27-2.23(m，1H)，1.90-1.40(m，4H).
如下制备原料3-[3-(5-溴-噻吩-2-基)-[1，2，4]三唑-1-基]奎宁环：
a.向搅拌着的1-(奎宁环-3-基)肼二盐酸盐(105mg，0.5mmol)和三乙胺(0.3mL，2.0mmol)在无水乙醇(3mL)中的混合物中，加入一部分5-溴-噻吩-2-甲亚氨酸乙酯盐酸盐(135mg，0.5mmol)。在室温搅拌所得的黄绿色溶液12小时，用原甲酸乙酯(0.5mL，3.0mmol)处理，并使其经受120℃的微波辐射20分钟。真空除去挥发物，用含氨的氯仿至2％MeOH/氯仿梯度洗脱，通过硅胶快速色谱纯化产物残余物，得到3-[3-(5-溴-噻吩-2-基)-[1，2，4]三唑-1-基]奎宁环(125mg)，为白色固体。MS(ES+)339/41(MH+).
b.用J.Med.Chem.，35，1280(1992)中所述的方法制备以上所用的1-(奎宁环-3-基)-肼二盐酸盐。
Claims (17)
1.式I化合物，或其立体异构体、对映体、体内可水解的前体或药学上可接受的盐：
其中：
D选自式II、III、IV或V的部分
E和G独立地选自具有0、1或2个氮原子，0或1个氧原子，和0或1个硫原子的5-或6-元芳族环或杂芳族环，或者选自具有0、1、2或3个氮原子，0或1个氧原子，和0或1个硫原子的8-，9-或10-元稠合的芳族环或杂芳族环体系；
其中E和G是未取代的，或者独立地具有1，2或3个选自-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CONR1R2、-S(O)nR1、-NR2R3、-CH2NR2R3、-OR1、-CH2OR1或-CO2R4的取代基；
每次出现时，R1，R2和R3独立地选自氢、卤素、-C1-C4烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R4、-C(O)NHR4、-CO2R4或-SO2R4，或者
R2和R3组合为-(CH2)jG(CH2)k-，其中G为氧、硫、NR4或键；
j为2、3或4；
k为0、1或2；
n为0、1或2，和
每次出现时，R4独立地选自氢、-C1-C4烷基、芳基或杂芳基。
2.权利要求1的化合物，或其立体异构体、对映体、体内可水解的前体或药学上可接受的盐，其中：
E为5-元芳族环、具有1个氮原子和1个氧原子的5-元杂芳族环、具有1个氧原子的5-元杂芳族环，或具有1个硫原子的5-元杂芳族环；
G是具有0或1个氮原子的6-元芳族环；
其中G为未取代的或具有1个选自-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CONR1R2、-S(O)nR1、-NR2R3、-CH2NR2R3、-OR1、-CH2OR1或-CO2R4的取代基。
3.权利要求1的化合物，或其立体异构体、对映体、体内可水解的前体或药学上可接受的盐，其中：
E为5-元芳族环、具有1个氮原子和1个氧原子的5-元杂芳族环、具有1个氧原子的5-元杂芳族环，或具有1个硫原子的5-元杂芳族环；
G是具有0或1个氮原子的6-元芳族环；
其中G为未取代的或具有1个选自-C1-C6烷基、-CONR1R2或-NR2R3的取代基。
4.权利要求1的化合物及其立体异构体、对映体、体内可水解的前体和药学上可接受的盐，所述化合物选自：
3-(5-(5-苯基噻吩-2-基)-1，3，4-二唑-2-基)奎宁环、
3-(3-(5-苯基噻吩-2-基)-1，2，4-二唑-5-基)奎宁环、
3-[3-(5-吡啶-3-基-呋喃-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]奎宁环、
3-[3-(5-吡啶-3-基-噻吩-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]奎宁环、
3-[5-(5-苯基-呋喃-2-基)-[1，3，4]二唑-2-基]奎宁环、
3-[5-(5-吡啶-3-基-呋喃-2-基)-[1，3，4]二唑-2-基]奎宁环、
3-[5-(5-吡啶-3-基-噻吩-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]奎宁环、
3-[5-(5-吡啶-3-基-呋喃-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]奎宁环、
3-{5-[奎宁环-3-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-呋喃-2-基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺、
3-{5-[5-(奎宁环-3-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-呋喃-2-基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺、
3-[5-(5-吡啶-3-基-唑-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]奎宁环、
3-[5-(5-吡啶-4-基-唑-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]奎宁环、
3-(3-(5-(吡啶-3-基)噻吩-2-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)奎宁环、和
3-[3-(5-苯基-噻吩-2-基)-[1，2，4]三唑-1-基]奎宁环。
5.治疗或预防其中α7烟碱受体的激活是有益的疾病或病症的方法，该方法包括对患有所述疾病或病症的患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
6.权利要求5的方法，其中所述疾病或病症是焦虑症、精神分裂症、躁狂症或躁狂性抑郁症。
7.治疗或预防神经障碍、精神障碍或智力缺陷疾病的方法，其包括给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
8.权利要求7的方法，其中所述疾病是阿耳茨海默氏病、学习能力缺失、认知缺陷、注意力缺陷、记忆丧失、注意力缺陷伴多动症、帕金森氏病、亨廷顿氏病、图雷特氏综合征、其中存在胆碱能突触缺失的神经变性疾病、时差综合征、尼古丁成瘾、成癖、疼痛或溃疡性结肠炎。
9.诱导吸烟戒断的方法，该方法包含给药有效量的权利要求1的化合物。
10.一种药物组合物，其包含权利要求1的化合物和药学上可接受的稀释剂、润滑剂或载体。
11.治疗或预防其中α7烟碱受体的激活是有益的疾病或病症的方法，该方法包括对患有所述疾病或病症的患者给药治疗有效量的权利要求10的药物组合物。
12.权利要求11的方法，其中所述疾病或病症是焦虑症、精神分裂症、躁狂症或躁狂性抑郁症。
13.治疗或预防神经障碍、精神障碍或智力缺陷疾病的方法，其包括给药治疗有效量的权利要求10的药物组合物。
14.权利要求13的方法，其中所述疾病是阿耳茨海默氏病、学习能力缺失、认知缺陷、注意力缺陷、记忆丧失、注意力缺陷伴多动症、帕金森氏病、亨廷顿氏病、图雷特氏综合征、其中存在胆碱能突触缺失的神经变性疾病、时差综合征、尼古丁成瘾、成癖、疼痛或溃疡性结肠炎。
15.诱导吸烟戒断的方法，该方法包含给药有效量的权利要求10的药物组合物。
16.权利要求1的化合物、其对映体或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗或预防其中α7烟碱受体的激活是有益的人类疾病或病症，选自神经障碍、精神障碍、智力缺陷疾病、阿耳茨海默氏病、学习能力缺失、认知缺陷、注意力缺陷、记忆丧失、注意力缺陷伴多动症、焦虑症、精神分裂症、躁狂症或躁狂性抑郁症、帕金森氏病、亨廷顿氏病、图雷特氏综合征或其中存在胆碱能突触缺失的神经变性疾病。
17.权利要求1的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗或预防时差综合征、疼痛或溃疡性结肠炎，或有助于吸烟戒断或用于治疗尼古丁成瘾或成癖，包括由于暴露于含尼古丁的产品而导致的尼古丁成瘾或成癖。
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