CN103649084A - 1,4-双取代1,2,3-三唑、用于制备其的方法及其诊断性和治疗性用途 - Google Patents

1,4-双取代1,2,3-三唑、用于制备其的方法及其诊断性和治疗性用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及具有以下通式(I)的化合物：

Description

1,4-双取代1,2,3-三唑、用于制备其的方法及其诊断性和治疗性用途
本发明涉及1,4-双取代1,2,3-三唑型化合物并涉及其制备方法。本发明还涉及所述化合物作为α7烟碱受体的激动剂、拮抗剂和/或配体的治疗性和诊断用途。
中枢胆碱能系统调节许多的生理和认知功能。这些作用受各种不同类型的受体(包括烟碱受体)调节，所述受体属于通道受体家族和包括调节各种生物作用的多个亚型。可以证明选择性靶向某些类型的受体的化合物可用于诊断或治疗与它们相关的疾病，例如，认知损害、疼痛、吸烟成瘾等。
在各种亚型当中，α7烟碱受体(Rα7)特别参与认知过程和许多中枢神经系统疾病，如成瘾、精神病症(精神分裂症、注意力缺乏症等)和神经退行性疾病，尤其阿尔茨海默病。
研究在中枢神经系统(CNS)和外周神经系统(PNS)疾病的发病机制中发挥重要和早期作用的这些受体使得监测这些疾病的发展成为可能。
实际上，Rα7在阿尔茨海默病的过程期间受影响的脑区域中广泛地表达，并且观察到的这些受体密度的变化并且这种变化在大脑的几个区域(诸如海马、皮层或基底神经节)内的神经元死亡之前出现。
另外，Rα7的激动剂和/或拮抗剂代表这些疾病疗法的另一种替代。
迄今，没有展示包含18F的放射药物标记用于临床上诊断和监测阿尔茨海默病。
另外，目前没有开出Rα7激动剂型的配体用于治疗这种疾病的处方。
本发明旨在提供作为激动剂或拮抗剂的新型的Rα7配体。
本发明也旨在提供使获得放射药物标记成为可能的新的Rα7配体，所述放射药物标记可以用于早期诊断和监测CNS疾病，尤其阿尔茨海默病和PNS疾病的分子成像。
本发明也旨在提供用于治疗性治疗CNS疾病、尤其阿尔茨海默病和PNS疾病的新Rα7配体。
在1,4-双取代1,2,3-三唑型化合物当中，尤其可以提及具有以下通式(I)的化合物以及其可药用盐、其水合物或多晶形晶体结构、外消旋体、非对映异构体或对映异构体：
Figure BDA0000440550820000021
其中：
-X代表C并且Y代表N；或
-X代表N并且Y代表C；并且
-Ar基选自包含1至30个碳原子的芳基和杂芳基之中，其可能由选自以下之中的一个或多个基团取代：
-卤素原子，
--OH基，
-可能被取代的包含1至10个碳原子的线性或支链烷基和烷氧基，
-可能被取代的包含1至30个碳原子的芳基或杂芳基，
-RN基和RN′基，连同与它们结合的碳原子一起，形成包含3至30个碳原子的单环或双环氮杂环烷烃基和至少一个可能为季铵形式的三取代内环氮原子，所述氮杂环烷烃基可能由选自以下之中的一个或多个基团取代：
-卤素原子，
--OH基，
-可能被取代的包含1至10个碳原子的线性或支链烷基和烷氧基，
-R1是选自以下之中的基团：
-卤素原子，
-可能被取代的包含1至30个碳原子的芳基或杂芳基，
--R、-OR或-SiRR′R″、R、R′和R″基独立地选自由氢原子和可能被取代的包含1至10个碳原子的线性或支链烷基组成的组，
--NRaRb、Ra和Rb基独立地选自由氢原子和可能被取代的包含1至10个碳原子的烷基和酰基组成的组，
--NHRc、Rc基选自包含1至30个碳原子的芳基和杂芳基之中，
-R2是选自以下之中的基团：
-卤素原子，优选地F，
--R、-OR、-C(O)O烷基、-OC(O)R、-OC(O)NHR、-O-(SO2)-R和-O-(SO2)-NHR基，其中R如上文限定，
当X是N时，R2代表H；
以及，
其中排除以下化合物：
3-(1-(2,3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)-5-(1-(1-丙基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺；
3-(1-(2,3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺；
3-(1-(2,3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)-5-(1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺；
3-(1-(2,3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)-5-(1-(奎宁环-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺；
5-(1-(6-氮杂螺[2.5]辛-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(1-(2,3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)吡啶-2-胺；
(R)-3-(4-(6-氨基-5-(1-(2,3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己内酰胺；和
3-(1-(2,3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)-5-(1-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺。
具体而言，本发明涉及具有以下通式(I)的化合物以及其可药用盐、其水合物或多晶形晶体结构、外消旋体、非对映异构体或对映异构体：
Figure BDA0000440550820000031
其中：
-X代表C并且Y代表N；或
-X代表N并且Y代表C；并且
-Ar基选自包含6至30个碳原子的芳基和包含1至30个碳原子的杂芳基之中，其可能由选自以下之中的一个或多个基团取代：
-卤素原子，
--OH基，
-可能被取代的包含1至10个碳原子的线性或支链烷基和烷氧基，和
-可能被取代的包含6至30个碳原子的芳基和包含1至30个碳原子的杂芳基，
-RN基和RN′基，连同与它们结合的碳原子一起，形成单环或双环氮杂环烷烃基，所述单环或双环氮杂环烷烃基包含至少一个可能为季铵形式的三取代内环氮原子，选自以下之中：
Figure BDA0000440550820000041
所述氮杂环烷烃基可能由选自以下之中的一个或多个基团取代：
-卤素原子，
--OH基，和
-可能被取代的包含1至10个碳原子的线性或支链烷基和烷氧基，
-R1是选自以下之中的基团：
-卤素原子，
-可能被取代的包含6至30个碳原子的芳基和包含1至30个碳原子的杂芳基
--R、-OR或-SiRR′R″、R、R′和R″基独立地选自由氢原子和可能被取代的包含1至10个碳原子的线性或支链烷基所组成的组，
--NRaRb、Ra和Rb基独立地选自由氢原子和可能被取代的包含1至10个碳原子的烷基和酰基所组成的组，并且
--NHRc、Rc基选自包含6至30个碳原子的芳基和包含1至30个碳原子的杂芳基之中；并且
-R2是选自以下之中的基团：
-卤素原子，优选地F，
--R、-OR、-C(O)O烷基、-OC(O)R、-OC(O)NHR、-O-(SO2)-R和-O-(SO2)-NHR基，其中R如上文限定，
当X是N时，R2代表H；
其中排除以下化合物：
3-(1-(2,3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)-5-(1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺；和
3-(1-(2,3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)-5-(1-(奎宁环-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺；
从本发明排除的化合物具有以下化学结构：
Figure BDA0000440550820000051
以及，本发明的化合物不是以下化合物：
3-(1-(2,3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)-5-(1-(1-丙基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺；
3-(1-(2,3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺；
5-(1-(6-氮杂螺[2.5]辛-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(1-(2,3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)吡啶-2-胺；
(R)-3-(4-(6-氨基-5-(1-(2,3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己内酰胺；和
3-(1-(2,3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)-5-(1-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺；
所述化合物具有以下化学结构：
Figure BDA0000440550820000061
根据一个具体实施方案，上文提到的氮杂环烷烃是未取代的。
在另一个具体实施方案中，上文提到的氮杂环烷烃由取代基取代，所述取代基选自由卤素、-OH和可能取代的包含1至10个碳原子的线性或支链烷基所组成的组。
具体而言，上文提到的氮杂环烷烃由甲基取代，所述甲基由杂芳基，尤其由吡啶取代。优选地，上文提到的氮杂环烷烃由以下取代：
Figure BDA0000440550820000062
根据一个实施方案，R2代表-OH基或卤素，尤其F。
根据一个实施方案，R1代表H或-NH2。
在本发明的化合物中，RN、RN′和R2基与相同的碳原子结合。所述碳原子也与由具有化学式(I)的化合物的三唑环的X代表的原子结合。
在本发明的化合物中，X和Y彼此不同并且代表氮原子或碳原子，已知X和Y，连同与它们结合的两个氮原子和碳原子(携带R1基)一起，形成芳族1,2,3-三唑环。
根据一个实施方案，在具有化学式(I)的化合物中，Ar基不代表以下基团：
Figure BDA0000440550820000063
根据一个实施方案，在具有化学式(I)的化合物中，Ar基不是4-氨基-3-吡啶基并且RN和RN′基，与它们结合的碳原子一起，不能形成以下基：
Figure BDA0000440550820000064
Figure BDA0000440550820000071
一般，本发明不包括这样的化合物：具有化学式(I)，其中Ar基不是4-氨基-3-吡啶基并且RN和RN′基，与它们结合的碳原子一起，不能形成以下基：
Figure BDA0000440550820000072
根据一个实施方案，具有通式(I)的化合物是这样的：
-X代表C并且Y代表N，或
-X代表N并且Y代表C；
-Ar基选自包含6至30个碳原子的芳基和包含1至30个碳原子的杂芳基之中，其可能由选自以下之中的一个或多个基团取代：
-卤素原子，
--OH基，
-可能被取代的包含1至10个碳原子的线性或支链烷基和烷氧基，和
-可能被取代的包含6至30个碳原子的芳基和包含1至30个碳原子的杂芳基，
-RN基和RN′基，连同与它们结合的碳原子一起，形成选自莨菪烷、奎宁环和八氢喹嗪基之中的氮杂环烷烃基，所述氮杂环烷烃基可能由选自以下之中的一个或多个基团取代：
-卤素原子，
--OH基，和
-可能被取代的包含1至10个碳原子的线性或支链烷基和烷氧基，
-R1是选自以下的基：
-卤素原子，
-可能被取代的包含6至30个碳原子的芳基和包含1至30个碳原子的杂芳基
--R、-OR或-SiRR′R″、R、R′和R″基独立地选自由氢原子和可能被取代的包含1至10个碳原子的线性或支链烷基所组成的组，
--NRaRb、Ra和Rb基独立地选自由氢原子和可能被取代的包含1至10个碳原子的烷基和酰基所组成的组，并且
--NHRc、Rc基选自包含6至30个碳原子的芳基和包含1至30个碳原子的杂芳基之中；并且
-R2是选自以下之中的基团：
-卤素原子，优选地F，
--R、-OR、-C(O)O烷基、-OC(O)R、-OC(O)NHR、-O-(SO2)-R和-O-(SO2)-NHR基，其中R如上文限定，
当X是N时，R2代表H；
以及其可药用盐、其水合物或多晶形晶体结构、外消旋体、非对映异构体或对映异构体，
其中排除以下化合物：
3-(1-(2,3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)-5-(1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺；和
3-(1-(2,3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)-5-(1-(奎宁环-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺。
根据一个实施方案，RN基和RN′基，连同与它们结合的碳原子一起，形成选自莨菪烷、奎宁环和八氢喹嗪基之中的基团。
优选地，氮杂环烷烃选自以下基团之一：
Figure BDA0000440550820000081
根据一个实施方案，具有化学式(I)的化合物是这样的：
-X代表氮原子并且Y代表碳原子，和/或
-Ar基代表取代或未取代的包含6至30个碳原子的芳基，和/或
-RN基和RN′基，连同与它们结合的碳原子一起，形成选自莨菪烷、奎宁环和八氢喹嗪基之中的基团。
Ar基可以选自苯基或萘基，所述苯基或萘基可能由选自以下之中的一个或多个基团取代：-F、-Br、-Cl、-OCH3、-OH、-CH2F、-CH2Br、-CH2OH、-CF3、可能被取代的包含1至10个碳原子的烷基(优选地甲基)和可能被取代的芳基或杂芳基。
优选地，Ar基代表具有6至30个碳原子的芳基，尤其苯基，所述芳基由可能被取代的具有6至30个碳原子的芳基和/或包含1至30个碳原子的杂芳基取代。
具体而言，当代表芳基的Ar基由包含6至30个碳原子的芳基(如苯基)取代时，所述芳基可能由至少一个-CH2OH基取代。
具体而言，当代表芳基的Ar基由包含1至30个碳原子的杂芳基取代时，所述杂芳基可能由至少一个取代基取代，所述取代基选自由卤素，尤其F、-C(=O)H、-CH2OH和NO2所组成的组。
根据一个实施方案，具有化学式(I)的化合物是这样的：
-X代表氮原子并且Y代表碳原子，和/或
-Ar基代表取代或未取代的包含1至30个碳原子的杂芳基，和/或
-RN基和RN′基，连同与它们结合的碳原子一起，形成选自莨菪烷、奎宁环和八氢喹嗪基之中的基团。
Ar基尤其可以选自吡啶、噻吩、苯并噻吩和苯并呋喃基，其可能由选自以下之中的一个或多个基取代：-Br、-Cl、-F、-OMe、可能被取代的包含1至10个碳原子的烷基(优选地甲基)以及可能被取代的包含6至30个碳原子的芳基(例如苯基)或包含1至30个碳原子的杂芳基(例如噻吩、呋喃或吡啶基)。
根据一个实施方案，Ar基代表包含1至30个碳原子的杂芳基，其由可能被取代的包含6至30个碳原子的芳基和/或包含1至30个碳原子的杂芳基取代。
具体而言，当代表杂芳基的Ar基由包含6至30个碳原子的芳基(如苯基)取代时，所述芳基可能由选自由以下所组成的组中的至少一个取代基取代：
.-CH2OH；
.卤素，尤其F或Cl；
.-CH2F、-CH2Cl；
.COOCH3；
Figure BDA0000440550820000101
具体而言，当代表杂芳基的Ar基由包含6至30个碳原子的杂芳基取代时，所述杂芳基可能由选自以下所组成的组中的至少一个取代基取代：卤素，尤F或Cl，和NO2。
根据一个实施方案，具有化学式(I)的化合物是这样的：
-X代表氮原子并且Y代表碳原子，以及
-Ar基代表取代或未取代的包含6至30个碳原子的芳基。
优选地，具有化学式(I)的化合物是这样的：
-X代表氮原子并且Y代表碳原子，以及
-Ar基代表取代或未取代的包含1至30个碳原子的杂芳基。
优选地，具有化学式(I)的化合物是这样的：
-X代表碳原子并且Y代表氮原子，以及
-Ar基代表取代或未取代的包含6至30个碳原子的芳基。
优选地，具有化学式(I)的化合物是这样的：
-X代表碳原子并且Y代表氮原子，以及
-Ar基代表取代或未取代的包含1至30个碳原子的杂芳基。
根据本发明，“烷基”代表，包含1至10个碳原子，优选地1至5个碳原子的直链或支链饱和烃基(通常，它们可以由式CnH2n+1表示，n代表碳原子的数目)。作为实例，当它们是线性时，可以提到甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、辛基、壬基和癸基。具体而言，当它们为支链的或由一个或多个烷基取代时，可以提到异丙基、叔丁基、2-乙基己基、2-甲基丁基、2-甲基戊基、1-甲基戊基和3-甲基庚基。
根据本发明，“烷基”也指线性或支链的C1-C10烷基链，其由选自以下之中的一个或多个基团取代：
-卤素原子，尤其F、Cl或Br，
-包含6至30个碳原子的芳基，
-包含1至30个碳原子的杂芳基，尤其是吡啶，
--R、-OR基，尤其-OH、-SR或-SiRR′R″、R、R′和R″基独立地选自由氢原子和可能被取代的包含1至10个碳原子的线性或支链烷基所组成的组，
--NRaRb、Ra和Rb基独立地选自由氢原子和可能被取代的包含1至10个碳原子的烷基和酰基所组成的组，
--NHRc、Rc基选自可能被取代的包含1至30个碳原子的芳基和杂芳基之中。
“氮杂环烷烃”基是包括至少一个三取代内环氮原子的非芳族、饱和或部分不饱和的单环或双环烃基，其包含3至30个碳原子，优选地3至10个碳原子，其可能由C1-C10烷基或烷氧基、卤素原子(例如Br、F或Cl)、-OH基或-CH2吡啶基取代。
术语“内环氮原子”理解为指参与一个或多个碳环的氮原子。
氮杂环烷烃优选地选自以下之中的可能由一个或多个卤素原子取代的基团：可能被取代的一个或多个线性或支链的烷基或烷氧基：
Figure BDA0000440550820000111
符号“°”代表与具有化学式(I)的化合物的侧链接合的点。
氮杂环烷烃也可以含有选自O或S之中的一个或多个杂原子。
术语“芳基”理解为指单环或双环或多环的芳烃系统，其含有6至30个、优选地6至10个碳原子。在芳基当中，可以提到苯基或萘基，更具体地由至少一个卤素原子取代的苯基或萘基。
当芳基包含至少一个杂原子时，它是正在讨论的“杂芳基”基。因此，术语“杂芳基”指包含一个或多个(一般1至6，优选地1至4个)杂原子的芳族系统，所述杂原子选自单环或双环或多环氮、氧或硫，所述杂芳基包含1至30个、优选地2至20个、更优选地3至15个和有利地4至10个碳原子。
在杂芳基当中，可以提到吡嗪基、噻吩基、噁唑基、呋吖基(furazanyl)、吡咯基、1,2,4-噻二唑基、萘啶基、哒嗪基、喹噁啉基、酞嗪基、咪唑并[1.2-a]吡啶，咪唑并[2.1-b]噻唑基、噌啉基、三嗪基、苯并呋吖基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、苯并氮杂吲哚、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基、呋喃基、苯并呋喃基、咪唑基、吲哚基、三唑基、四唑基、吲嗪基、异噁唑基、异喹啉基、异噻唑基、噁二唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、1,3,4-噻二唑基、噻唑基、三嗪基、异噻唑基、咔唑基、噻吩基、苯并苯硫基，以及源自其稠合或源自与苯核稠合的相应基团。
上文提到的“烷基”、“芳基”、“杂芳基”和“环烷基”可以是由一个或多个(一般1至5个、优选地1至3个)取代基取代。在这些取代基当中，可以提到以下基团：CHO、氨基、胺、羟基、硫代、卤素(尤其F、Br或Cl)、卤代烷基、羧基、(取代或未取代的)烷基、(杂)芳基、环烷基、杂环烷基、烷芳基、烷氧基，尤其提到-OMe、烷基硫代、烷基羰基、氨基羰基、烷基羧基，尤其-COOMe、烷氨基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、三氟甲基、烷基磺酰基、硝基、羧基或羧烷基。
在杂环烷基当中，可以提到吗啉、N-甲基哌嗪和哌啶。
根据一个实施方案，“烷基”、“芳基”、“杂芳基”和“环烷基”由一个或多个卤素原子，优选地F或I取代。
根据另一个实施方案，“烷基”由一个或多个杂环烷基(包括吗啉、N-甲基哌嗪或哌啶)取代。
根据另一个实施方案，“烷基”由一个或多个-OH基取代。
根据另一个实施方案，术语“烷基”由个或多个杂芳基，尤其吡啶，取代。
在烷基当中，可以提到全氟化烷基。
在取代或不取代的芳基或杂芳基当中，可以更具体地提到以下：
Figure BDA0000440550820000131
Figure BDA0000440550820000141
Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Rj和Rk基彼此独立地选择自由以下取代基所组成的组：
-氢原子，
-卤素原子，尤其Br、Cl或F，
-如上文限定的(杂)芳基，
-包含1至10个碳原子的烷基，优选地是甲基，
所述烷基尤其可能由选自由以下取代基所组成的组中一个或多个取代基取代：
.卤素原子，
.包含2至10个碳原子的烯基或炔基，
.包含6至30个碳原子的芳基，
.包含1至30个碳原子的杂芳基，
.COR′α、COOR′α、SR′α、OR′α或NR′αRβ，R′α和Rβ基彼此独立地代表氢原子、包含1至10个碳原子的烷基或包含6至30个碳原子的芳基或包含1至30个碳原子的杂芳基，
--CHO基，
--CN基，
--NO2基，
--CF3基，
-苯基，
--SO2R′α，R′α基如上文所限定，尤其-SO2CH3基，
--O-(CH2)n-O-R′α、R′α基如上文限定，优选地代表烷基，并且n代表1至10的整数，优选地等于1，尤其-OCH2OCH3，
--CO2R′α、R′α基如上文限定，尤其-CO2H基，
--COR′α、R′α基如上文限定，尤其-COCH3基，
--SR′α或OR′α，R′α基如上文限定，尤其是-OH、-OCH3、-SH、-SCH3、-O-CH(CH3)2、-O-CH2-CH2-CH3基，
--NR′αRβ，R′α和Rβ基如上文限定，尤其是NH2基，
--CONR′αRβ，R′α和Rβ基如上文限定，尤其是
-CONH2基，
--NHCOR′α，R′α基如上文限定，并且
-2-吡啶基；
Ri基是氢原子或包含1-10个碳原子的烷基。
根据一个实施方案，“芳基”由选自由以下取代基所组成的组中的一个或多个基取代：-COOMe；-OMe；卤素，尤其F、Cl或Br；可能由-OH、卤素、或杂环烷基(如-CH2OH、-CH2F、-CH2Cl、
Figure BDA0000440550820000151
)取代的包含1至10个碳原子的烷基；可能被取代的包含1至30个碳原子的杂芳基。
在一个实施方案中，“杂芳基”由选自如下取代基所组成的组中的一个或多个基取代取代：卤素，尤其F、Cl或Br；-NO2；-C(=O)H；-CH2OH；可能被取代的包含6至30个碳原子的芳基，尤其苯基；可能被取代的包含1至30个碳原子的杂芳基。
“烯基”代表直链或线性链的烃基并且包含一个或多个烯键式不饱和。当它们仅包含一个双键时，它们可以一般由式CnH2n代表，n代表碳原子数目。在烯基当中，可以提到丙烯基或乙烯基。
“炔基”代表直链或线性链的烃基并且包含一个或多个炔键式不饱和。当它们仅包含一个叁键时，它们可以一般由式CnH2n-2代表，n代表碳原子数目。在炔基中，可以提到乙炔。
在芳基当中，可以提到：
Rd如上文限定，并且优选地选自由H、F、Br、OCH3、OH、CH2F、COOCH3、CH2Br、CH2OH和可能被取代的包含1至10个碳原子的烷基所组成的组。
在芳基当中，还可以提到：
Figure BDA0000440550820000162
Rd如上文限定。
在杂芳基当中，可以提到：
Figure BDA0000440550820000171
Rd、Re、Rg和Rh彼此独立地选自由以下取代基所组成的组：氢原子；卤素原子，尤其Br、Cl或F；包含1至10个碳原子的烷基，优选地是甲基；可能被取代的包含6至30个碳原子的芳基或可能被取代的包含1至30个碳原子的杂芳基。具体而言，Rd、Re、Rg和Rh彼此独立地选自由以下所组成的组：
-氢原子；
-包含6至30个碳原子的芳基，由选自以下取代基所组成的组中的至少一个取代基取代：
○CH2OH；
○CH2Cl；
○可能由至少一个-CH2OH基取代的包含6至30个碳原子的芳基，尤其苯基；
○可能由至少一个取代基取代的包含1至30个碳原子的杂芳基，所述取代基选自F、Cl、C(=O)H、CH2OH和NO2所组成的组。
-可能由选自以下的取代基取代的包含1至30个碳原子的杂芳基：
○卤素，尤其F，
○可能由F、Cl、CO2CH3、CH2F、CH2Cl基中至少一个取代的包含6至30个碳原子的芳基，尤其苯基，
Figure BDA0000440550820000181
○可能由至少一个NO2基取代的包含1至30个碳原子的杂芳基。
本发明的“烷氧基”是具有式-O-烷基的基团，所述烷基如上文先前限定。
术语“烷基硫代”指-S-烷基，所述烷基如上文限定。
术语“烷氨基”指-NH-烷基，所述烷基如上文限定。
术语“烷基羰基”指-CO-烷基，所述烷基如上文限定。
术语“烷基羧基”指-COO-烷基，所述烷基如上文限定。
术语“烷基磺酰基”指-SO2-烷基，所述烷基如上文限定。
在卤素原子当中，尤其可以提到氟、氯、溴和碘。
术语“芳氧基”指-O-芳基，所述芳基如上文限定。
术语“芳基烷氧基”指芳基-烷氧基，所述芳基和烷氧基如上文限定。
术语“羧烷基”指HOOC-烷基-基，所述烷基如上文限定。作为羧基的例，尤其可以提到羧甲基或羧乙基。
当烷基由芳基取代时，它是正在讨论的“芳基烷基”或“芳烷基”。“芳基烷基”或“芳烷基”是芳基-烷基，所述芳基和烷基如上文限定。在芳基烷基当中，尤其可以提到苄基或苯乙基。芳基烷基可以由一个或多个取代基取代。在这些取代基当中，可以提到以下基团：氨基、羟基、硫代、卤素，羧基、烷基、烷氧基、烷基硫代，烷基羰基、烷基羧基、烷氨基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、三氟甲基、烷基磺酰基、羧基或羧基。
术语“可药用盐”指本发明化合物的无机和有机、相对无毒的酸加成盐和碱加成盐。这些盐可以在化合物的最后分离和纯化期间原位制备。具体而言，酸加成盐可以通过使纯化的化合物以其纯粹形式分别与有机酸或无机酸反应并分离因此形成的盐来制备。酸加成盐的例子当中包括溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptanate)和乳糖酸盐、氨基磺酸盐，丙二酸盐、水杨酸盐、丙酸盐、亚甲基双-b-羟基萘甲酸盐、龙胆酸盐、羟乙基磺酸盐、二-对甲苯甲酰基酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐和奎尼酸十二烷基磺酸盐等(见例如，S M Berge等人,″PharmaceuticalSalts″J.Pharm.Sci,66:第1-19页(1977))。酸加成盐可以通过使纯化的化合物以其酸形式分别与有机碱或无机碱反应并分离因此形成的盐来制备。酸加成盐包括胺盐和金属盐。适合的金属盐包括钠、钾、钙、钡、锌、镁和铝。优选钠盐和钾盐。适合的无机碱加成盐从金属碱制备、所述金属碱包括氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁和氢氧化锌。适合的胺碱加成盐从具有足够碱度的胺制备以便形成稳定的盐，并且优选地包括因其低毒性和医学用途的可接受性而经常用于医用化学中的胺：氨、乙二胺、N-甲基葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N,N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基-苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟甲基)-氨基甲烷、四甲基氢氧化铵、三乙胺、二苄胺、二苯羟甲胺(ephenamine)、脱氢松香胺、N-乙基哌啶、苄胺、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、碱性氨基酸(例如赖氨酸和精氨酸)和二环己胺等。
本发明也涉及具通式(I)的化合物的互变异构体形式，其对映异构体、非对映异构体、差向异构体和有机或无机盐。
根据一个实施方案，本发明涉及具有式(II)的化合物：
Figure BDA0000440550820000191
其中R1、RN、RN′基如上文所限定。
在另一个实施方案中，本发明涉及具有式(II)的化合物：
Figure BDA0000440550820000192
其中：
-R1、RN和RN′基如上文所限定，并且
-Ar基代表可能由选自以下之中的一个或多个基团取代的苯基：
-卤素原子，尤其氯、溴或氟原子，
--OH基，
-可能被取代的包含1至10个碳原子的线性或支链的烷基和烷氧基，和
-可能被取代的包含6至30个碳原子的芳基和包含1至30个碳原子的杂芳基。
具体而言，具有式(II)的化合物中的烷基由至少一个-OH基或卤素(尤其氯或氟)取代。优选地，所述取代的烷基选自CH2OH、CH2Cl、CH2F之中。
具体而言，具有式(II)的化合物中的芳基由至少一种卤素，尤其氟取代，或由CH2OH基取代。
具体而言，杂芳基是未取代的。
具体而言，具有式(II)的化合物中的杂芳基由选自由以下所组成的组中至少一个取代基取代：-C(=O)H、NO2、CH2OH、卤素，如氟。
根据另一个实施方案，本发明涉及具有式(II)的化合物：
Figure BDA0000440550820000201
其中
-Ar基选自苯基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、苯并苯硫基、苯并呋喃基和萘基，其可能由选自以下之中的一个或多个取代基取代：
-卤素原子，
--OH基，
-可能被取代的包含1至10个碳原子的线性或支链烷基和烷氧基，和
-可能被取代的包含6至30个碳原子的芳基和包含1至30个碳原子的杂芳基；
-RN基和RN′基，连同与它们结合的碳原子一起，形成选自莨菪烷、奎宁环和八氢喹嗪基之中的基团；
-R1是选自以下之中的基团
-氢原子，
-卤素原子，
-可能被取代的包含6至30个碳原子的芳基和包含1至30个碳原子的杂芳基，
--NRaRb基，其中Ra和Rb如上文限定，如NH2，和
--NHRRc基，其中Rc如上文限定。
具体而言，具有式(II)的化合物中的烷基由至少一个-OH基或卤素(尤其氯、溴或氟)取代。优选地，所述取代的烷基选自CH2OH、CH2Cl、CH2F。
具体而言，具有式(II)的化合物中的芳基由选自由以下所组成的组中的一个或多个取代基取代：
卤素，尤其氟或氯；COOCH3；CH2OH；CH2F；CH2Cl；
Figure BDA0000440550820000211
具体而言，在具有式(II)的化合物中的杂芳基是未取代的。
具体而言，具有式(II)的化合物中的芳基由选自以下所组成的组中至少一个取代基取代：-C(=O)H、NO2、CH2OH、卤素如Cl或F。
根据一个实施方案，在具有式(II)的化合物中，R1代表氢原子。
在本发明的化合物当中，尤其可以提到具有以下式(II-1)的化合物：
Figure BDA0000440550820000212
其中R2和Ar基如上文所限定。
具有式(II-1)的化合物是如上文限定的化合物，其具有式(II)，其中RN和RN′基，连同与它们结合的碳原子一起，形成可能被取代的莨菪烷基。
根据一个实施方案，对于具有式(II-1)的化合物，Ar基代表可能由选自以下之中的一个或多个基团取代的苯基：
-卤素原子，
--OH基，
-可能被取代的包含1至10个碳原子的线性或支链烷基和烷氧基，和
-可能被取代的包含6至30个碳原子的芳基和包含1至30个碳原子的杂芳基。
在具有式(II-1)的这些化合物当中，因此可以提到具有以下式(II-1-1)的化合物：
其中
Figure BDA0000440550820000222
和
Figure BDA0000440550820000223
选自H、卤素原子、烷基和可能被取代的包含1至10个碳原子的线性或支链烷基和烷氧基之中。
具体而言，当
Figure BDA0000440550820000224
和/或
Figure BDA0000440550820000225
代表烷基时，所述烷基可能由选自以下所组成的组中的一个或多个取代基取代：-OH和卤素原子，如氟。
根据一个实施方案，本发明也涉及具有以下式(II-1-1-1)的化合物：
Figure BDA0000440550820000226
其中和
Figure BDA0000440550820000228
如上文在式(II-1-1)中限定。
因此，本发明涉及以下化合物：
Figure BDA0000440550820000229
根据一个实施方案，对于具有式(II-1)的化合物，Ar基代表单环或双环芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可能由选自以下之中的一个或多个基团取代：卤素、包含1至10个碳原子的线性或支链的烷基或烷氧基、可能被取代的包含6至30个碳原子的芳基和包含1至30个碳原子的杂芳基。
具体而言，当Ar基代表由杂芳基取代的单环或双环芳基或杂芳基时，所述杂芳基未被取代的。
因此，本发明涉及以下化合物：
Figure BDA0000440550820000231
在本发明的化合物当中，可以提到具有式(II-2)的化合物：
其中
-R1和Ar基如上文限定，并且
-R′2基代表包含1至10个碳原子的线性或支链烷基，其可能由可能被取代的包含6至30个碳原子的芳基和包含1至30个碳原子的杂芳基取代。
具有式(II-2)的化合物是如上文限定的化合物，其具有式(II)，其中RN和RN′基，连同与它们结合的碳原子一起，形成可能被取代的奎宁环基。
根据一个实施方案，对于具有式(II-2)的化合物，Ar基代表可能由选自以下之中的一个或多个基取代的苯基：
-卤素原子，尤其F、Cl或Br，
--OH基，
-可能被取代的包含1至10个碳原子的线性或支链烷基和烷氧基，和
-可能被取代的包含6至30个碳原子的芳基和包含1至30个碳原子的杂芳基。
具体而言，在式(II-2)中，所述烷基由至少一个-OH基或卤素原子(如F或Cl)取代。
具体而言，在式(II-2)中，所述芳基是未取代的。
具体而言，在式(II-2)中，所述芳基由至少一个CH2OH基或卤素原子(如F、Cl或Br)取代。
具体而言，在式(II-2)中，所述杂芳基是未取代的。
具体而言，在式(II-2)中，所述杂芳基由选自以下所组成的组中的至少一个取代基取代：-C(=O)H、NO2、CH2OH和卤素如F。
在具有式(II-2)的化合物当中，可以提到具有以下式(II-2-a)或(II-2-b)的化合物：
其中和
Figure BDA0000440550820000243
选自H、卤素原子、可能被取代的包含1至10个碳原子的线性或支链烷基和烷氧基之中。
在这些化合物当中，还可以提到例如以下化合物：
Figure BDA0000440550820000244
对于具有式(II-2)的化合物，R1可以代表H。
对于具有式(II-2)的化合物，R′2可以代表H。
在具有式(II-2)的化合物当中，可以因此提到具有以下式(II-2-1)的化合物：
Figure BDA0000440550820000245
其中
Figure BDA0000440550820000251
和
Figure BDA0000440550820000252
选自H、卤素原子、可能被取代的包含1至10个碳原子的线性或支链烷基和烷氧基之中。
根据一个实施方案，在式(II-2-1)中，
Figure BDA0000440550820000253
和
Figure BDA0000440550820000254
中至少一个代表由-OH基取代的烷基。具体而言，
Figure BDA0000440550820000255
和
Figure BDA0000440550820000256
中至少一个代表CH2OH。
根据一个实施方案，在式(II-2-1)中，
Figure BDA0000440550820000257
和
Figure BDA0000440550820000258
中至少一个代表由卤素取代的烷基。具体而言，
Figure BDA0000440550820000259
和
Figure BDA00004405508200002510
中至少一个代表CH2CH或F2Cl。
根据一个实施方案，在式(II-2-1)中，
Figure BDA00004405508200002511
和
Figure BDA00004405508200002512
中至少一个代表卤素，尤其是F、Cl或Br。具体而言，
Figure BDA00004405508200002513
和
Figure BDA00004405508200002514
中至少一个代表F、Cl或Br。
在一个实施方案中，在式(II-2-1)中，
Figure BDA00004405508200002515
和中至少一个代表烷氧基，尤其是甲氧基。
根据一个实施方案，本发明涉及具有以下式(II-2-1-1)的化合物：
Figure BDA00004405508200002517
其中和
Figure BDA00004405508200002519
如上文在式(II-2-1)中限定。
根据一个实施方案，本发明涉及具有如下式(II-2-1-2)的化合物：
Figure BDA00004405508200002520
其中
Figure BDA00004405508200002521
和
Figure BDA00004405508200002522
如上文在式(II-2-1)中限定。
因此，本发明涉及以下化合物：
Figure BDA00004405508200002523
Figure BDA0000440550820000261
根据一个实施方案，对于具有式(II-2)的化合物，Ar基代表单环或双环芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可能由选自以下之中的一个或多个取代基取代：卤素原子、包含1至10个碳原子的线性或支链的烷基或烷氧基和包含1至30个碳原子的芳基以及包含1至30个碳原子的杂芳基，所述芳基和杂芳基可能被取代。
根据一个实施方案，在式(II-2)中，代表单环或双环杂芳基的Ar基由至少一个卤素，尤其由F或Br取代。
根据另一个实施方案，在式(II-2)中，代表单环或双环杂芳基的Ar基由至少一个未取代的烷氧基，如甲氧基取代。
根据一个实施方案，在式(II-2)中，代表单环或双环杂芳基的Ar基未被取代。
根据一个实施方案，在式(II-2)中，代表单环或双环杂芳基的Ar基由包含1至30个碳原子的至少一个芳基，尤其由苯基取代，所述芳基由选自以下所组成的组中至少一个取代基取代：F、Cl、COOMe、CH2OH、CH2F、CH2Cl和CH2NRuRv，其中Ru和Rv，连同与它们结合的氮原子一起，形成包含5至10个原子的杂环，所述杂环可能含有选自O、S和N之中的另一种杂原子并且可能由包含1至10个碳原子的烷基取代。
根据一个实施方案，在式(II-2)中，代表单环或双环杂芳基的Ar基由至少一个包含6至30个碳原子的杂芳基取代，所述包含6至30个碳原子的杂芳基可能由选自由NO2或卤素(尤其F)所组成的组中的至少一个取代基取代。
因此，本发明涉及以下化合物：
Figure BDA0000440550820000271
Figure BDA0000440550820000281
Figure BDA0000440550820000291
在具有式(II-2)的化合物当中，还可以提到具有以如下式(II-2-3)的化合物：
Figure BDA0000440550820000292
其中
Figure BDA0000440550820000293
和
Figure BDA0000440550820000294
选自包含6至30个碳原子的芳基或包含1至30个碳原子的杂芳基之中，所述芳基和杂芳基可能被取代。
根据一个实施方案，在式(II-2-3)中，和
Figure BDA0000440550820000296
中至少一个代表未取代的杂芳基。
根据一个实施方案，在式(II-2-3)中，
Figure BDA0000440550820000297
和
Figure BDA0000440550820000298
中至少一个代表由选自由-C(=O)H、CH2OH、NO2和卤素(尤其F)所组成的组中的取代基取代的杂芳基。
根据一个实施方案，在式(II-2-3)中，
Figure BDA0000440550820000299
和
Figure BDA00004405508200002910
中至少一个代表由至少一个包含1至10个碳原子的烷基取代的杂芳基，所述烷基由-OH基或卤素取代。具体而言，
Figure BDA0000440550820000301
和
Figure BDA0000440550820000302
中至少一个代表由CH2OH取代的苯基。具体而言，
Figure BDA0000440550820000303
和
Figure BDA0000440550820000304
中至少一个代表由CH2F或CH2Cl取代的苯基。
因此，本发明涉及以下化合物：
Figure BDA0000440550820000305
在具有式(II-2)的些化合物当中，可以提到具有如下式(II-2-2)的化合物：
Figure BDA0000440550820000312
其中：
-
Figure BDA0000440550820000313
和
Figure BDA0000440550820000314
选自H、卤素原子、可能由羟基或卤素取代的包含1至10个碳原子的线性或支链烷基和烷氧基，并且
-R′2基代表H或包含1至10个碳原子的烷基，所述烷基可能由包含6至30个碳原子的芳基或由包含1至30个碳原子的杂芳基(例如吡啶)取代。
根据一个实施方案，本发明涉及具有如下式(II-2-2-1)的化合物：
Figure BDA0000440550820000321
优选地，对于具有式(II-2-2)或(I-2-2-1)的化合物，R′2代表-CH2吡啶基。
因此，本发明涉及以下化合物：
Figure BDA0000440550820000322
在本发明的化合物当中，尤其可以提到具有如下式(II-3)的化合物：
Figure BDA0000440550820000323
其中Ar如上文限定。
在本发明的化合物当中，尤其可以提到具有如下式(II-3-1)的化合物：
Figure BDA0000440550820000324
其中Ar如上文限定。
具有式(II-3)的化合物是如上文限定的化合物，其具有式(II)，其中RN和RN′基，连同与它们结合的碳原子一起，形成可能被取代的八氢喹嗪基。
因此，本发明涉及以下化合物：
Figure BDA0000440550820000331
根据另一个实施方案，本发明涉及具有式(III)的化合物：
Figure BDA0000440550820000332
其中R1、R2、RN、RN′和Ar基如上文限定。
根据一个实施方案，在式(III)中，R2是-H、-F或-OH。
根据另一个实施方案，本发明涉及具有式(III)的化合物，其中：
-R1、R2、RN和RN′基如上文限定，并且
-Ar基代表可能由选自以下之中的一个或多个基团取代的苯基：
-卤素原子，
--OH基，
-可能被取代的包含1至10个碳原子的线性或支链烷基和烷氧基，和
-可能被取代的包含6至30个碳原子的芳基或包含1至30个碳原子的杂芳基。
根据另一个实施方案，本发明涉及具有式(III)的化合物，其中：
-Ar基选自苯基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、苯并苯硫基、苯并呋喃基和萘基之中，可能由选自以下之中的一个或多个取代基取代：
-卤素原子，
--R和-OR基，其中R如上文限定，和
-可能被取代的包含6至30个碳原子的芳基或包含1至30个碳原子的杂芳基；
-并且RN基和RN′基，连同与它们结合的碳原子一起，形成选自莨菪烷、奎宁环和八氢喹嗪基之中的基团；以及
-R2是-H、-F或-OH。
本发明的化合物当中，可以提到具有如下式(III-1)的化合物：
其中R2和Ar基如上文限定。
具有式(III-1)的化合物是如上文限定的化合物，其具有式(III)，其中RN和RN′基，连同与它们结合的碳原子一起，形成可能被取代的奎宁环基。
根据一个实施方案，对于具有式(III-1)的化合物，Ar基代表可能由选自以下之中的一个或多个基团取代的苯基：
-卤素原子，
--OH基，
-可能被取代的包含1至10个碳原子的线性或支链烷基和烷氧基，和
-可能被取代的包含6至30个碳原子的芳基或包含1至30个碳原子的杂芳基。
在具有式(III-1)的这些化合物当中，可以提到具有如下式(III-1)的化合物：
Figure BDA0000440550820000342
其中：
-
Figure BDA0000440550820000343
和
Figure BDA0000440550820000344
基选自H、卤素原子、可能由羟基或卤素取代的包含1至10个碳原子的线性或支链烷基和烷氧基之中，并且
-R2是-H、-F或-OH。
因此，本发明涉及以下化合物：
Figure BDA0000440550820000345
Figure BDA0000440550820000351
根据一个具体实施方案，本发明的化合物包含选自由D、18F和11C或123I所组成的组中的至少一个放射性同位素。
根据一个实施方案，本发明的化合物包括选自由18F或123I所组成的组中的至少一个放射性同位素。
根据一个实施方案，本发明化合物的R2基选自由18F、11C或123I所组成的组。
根据一个实施方案，本发明化合物的R2基选自由18F或123I所组成的组。
因此，本发明尤其涉及以下化合物：
Figure BDA0000440550820000352
本发明也涉及具有化学式(I)的化合物，其中Ar基代表包含1至30个碳原子的芳基或杂芳基，例如苯基、噻吩、吡啶或呋喃基，所述芳基或杂芳基由包含1至10个碳原子的至少一个烷基取代包，所述烷基由选自由18F、11C和123I所组成的组中的至少一个放射性同位素取代，优选地由18F和123I的取代。
因此，本发明尤其以下化合物：
Figure BDA0000440550820000353
本发明也涉及具有化学式(I)的化合物，其中Ar基代表包含1至30个碳原子的芳基或杂芳基，例如苯基、噻吩、吡啶或呋喃基，所述芳基或杂芳基由包含1至30个碳原子的芳基或杂芳基(例如苯基、噻吩、吡啶或呋喃基)取代，所述包含1至30个碳原子的芳基或杂芳基由包含1至10个碳原子的至少一个烷基取代，所述烷基由选自由18F、11C和123I所组成的组中至少一个放射性同位素取代，优选地由18F和123I的取代。
本发明也特别涉及化合物1至117本身。
本发明也涉及一种药物组合物，其包含如上文限定的具有化学式(I)的化合物，或与可药用载体结合的如上文提到的任何化合物。
本发明涉及如上文限定的具有化学式(I)的化合物作为药物的用途。
本发明也涉及药物，其包含可能以可药用盐、水合物或多晶形晶体结构、外消旋体、非对映异构体或对映异构体形式的具有化学式(I)的化合物。
本发明也涉及药物组合物，其包含可能以可药用盐、水合物或多晶形晶体结构、外消旋体、非对映异构体或对映异构体的形式的具有化学式(I)的化合物和可药用的赋形剂。
本发明的药物组合物可以以用来经肠胃外、口服、直肠、透皮或透粘膜模式施用的适宜形成呈现。
因此，包含具有通式(I)的这些化合物的药物组合物将以混悬注射液或流体和溶液或多剂量小瓶或瓶的形式呈现、以素片或包衣片、糖衣片(糖衣丸)、囊剂、明胶胶囊、丸剂、扁囊剂(糯米纸囊)、粉剂、栓剂或直肠胶囊、溶液或混悬剂的形式，在极性溶剂中用于透皮使用，透粘膜使用。
据认为适用于此类施用的赋形剂是固体形式的纤维素或微晶纤维素衍生物、碱土金属碳酸盐、磷酸镁、淀粉、改性淀粉和乳糖。
对于直肠使用，可可脂或硬脂酸聚乙二醇酯是优选的赋形剂。
对于肠胃外使用，水、含水溶液、生理学血清(生理盐水溶液)、等渗溶液是最方便使用的载体。
基于治疗适应症和给药途径以及受试者的年龄和重量，剂量可以在相当宽的限值(0.5mg至1000mg)范围内变动。
本发明也涉及如上文限定的具有化学式(I)的化合物或与可药用载体结合的如上文提到的任何化合物作为α7烟碱受体(Rα7)的激动剂的用途。
本发明也涉及如上文限定的具有化学式(I)的化合物或与可药用载体结合的如上文提到的任何化合物作为α7烟碱受体(Rα7)的拮抗剂的用途。
本发明也涉及如上文限定的具有化学式(I)的化合物或与可药用载体结合的如上文提到的任何化合物在治疗或预防与胆碱能系统破坏相关并且涉及烟碱受体α7(Rα7)的疾病背景下的使用。
更具体地，所述疾病选自由中枢神经系统疾病如成瘾，精神病症如精神分裂症和注意力缺失症，神经退行性疾病如阿尔茨海默病所组成的组。
所述疾病也选自由中枢神经系统(CNS)或外周神经系统(PNS)的胆碱能病症、与平滑肌收缩相关的疾病或病症、内分泌疾病、与神经退行性疾病相关的疾病或病症、与炎症相关的疾病或病症、疼痛和与戒断被滥用的化学物质期间出现的戒断综合征联系的症状。
目的CNS的疾病为数众多并多变。就神经退行性疾病而言，将提到的例子包括与认知障碍相关的阿尔茨海默和帕金森病，所述认知障碍与胆碱能功能缺陷关联。与中枢烟碱受体的改变相关的精神病症包括精神分裂症以及抑郁和焦虑。最近可以注意到已经提出胆碱能拮抗剂作为自闭症中的新治疗方案的有益效果。胆碱能激动剂的最有前景的治疗性应用之一涉及疼痛治疗。另外，尼古丁或局部激动剂可以帮助成瘾治疗过程中的戒断(尤其对于烟草/吸烟戒断)。最后，可以提到治疗癫痫或抽动秽语综合症(也称作Tourette综合征)的潜在应用。
相对于与PNS相关的病症，对于Rα7配体的潜在应用也十分多变。将提到的例子包括与平滑肌或心肌收缩相关的疾病、内分泌疾病、与炎症相关的疾病相联系的疾病。
本发明的化合物可以用作用于预防性或治疗性目的诊断剂或可以充当用于某些疾病或病症的诊断或治疗方法的组分，在所述疾病或病症当中将提到的例子包括焦虑，认知障碍，学习能力和记忆缺失，机能障碍或病症，注意力缺陷，多动，阿尔茨海默病，帕金森病，亨廷顿氏舞蹈病，肌萎缩性脊髓侧索硬化症，抽动秽语综合症，抑郁，躁狂，躁郁症，精神病，精神分裂症，强迫性障碍，惊恐性障碍，包括坏死性厌食的进食障碍，食欲亢进和肥胖症，发作性睡病，伤害感受，AIDS痴呆，老年痴呆，认知损害，认知轻度缺陷，与老化相关的记忆损伤，皮克氏病，与路易体相关的痴呆，Down综合征，肌萎缩性脊髓侧索硬化症，亨廷顿氏舞蹈病，与创伤性脑损伤相关的脑功能减退，周围神经病，自闭症，阅读障碍，晚发性运动障碍(也称作迟发性运动障碍)，运动过度，癫痫，创伤后综合征，社交恐惧症，睡眠障碍，假性痴呆，Ganser综合征，经前综合征，晚黄体期焦虑症(LLPDD)，慢性疲劳，哑，拔毛癖，时差综合征，高血压，心率失常，包括痉挛性障碍的平滑肌收缩病症，心绞痛，抽搐，腹泻，哮喘，癫痫，晚发性运动障碍，运动过度，早泄和勃起困难，包括甲状腺中毒和嗜铬细胞增多症的内分泌系统病症，包括短暂缺氧症和神经变性的神经退行性疾病，可以为中度、严重、温和、急性/慢性或复发性的神经性疼痛、偏头痛、术后疼痛、幻痛、头痛、中枢性疼痛，与糖尿病和其他全身和神经免疫调节活动有关的糖尿病性神经病相关的疼痛的疼痛，治疗后神经痛或外周神经损伤，包括皮肤炎症、座疮和酒渣鼻、克罗恩病、肠道炎症、溃疡性结肠炎和腹泻的炎性病症，戒烟，局部缺血，败血症，伤口愈合，与戒绝或停止用使用成瘾性化学物质(包括尼古丁、海洛因、可卡因、吗啡、苯二氮平类药物、类似于酒精和苯二氮平类药物)相关的综合征。
本发明的化合物可以用作诊断工具、用于诊断方法中的监测剂，尤其以其标记或未标记形式用于体内受体的成像(神经成像)。
本发明的化合物可以用于治疗与停止使用成瘾性物质有关的成瘾相关性疾病。这些物质包括含有尼古丁的化合物如烟草，阿片类药物如海洛因、可卡因、吗啡、大麻，苯二氮卓类和苯二氮卓类衍生物和酒精。戒绝这些成瘾性物质的过程总体上是以焦虑、沮丧、注意力集中困难、发怒、激动、心率下降、食欲增加和体重增加为特征的痛苦的事情。在这个情境下，“治疗”涵盖治疗、阻止、预防和减轻戒断和因此戒绝的这些影响以及使得成瘾性物质消耗减少的治疗。
本发明也涉及如上文所限定的本发明的包含选自D、18F、11C或123I之中的至少一种放射性同位素的化合物作为放射药物标记的用途。
本发明也涉及如上文所限定的本发明的包含选自D、18F、11C或123I的至少一种放射性同位素的化合物作为早期诊断和监测中枢神经系统疾病，尤其阿尔茨海默病中的放射药物标记的用途。
本发明也涉及如上文限定的包含选自D、18F、11C或123I的至少一种放射性同位素的本发明化合物用作Rα7的放射药物标记的用途。
这类放射药物化合物作为用于监测涉及Rα7的疾病，诸如中枢神经系统疾病，尤其阿尔茨海默病的放射性同位素标记的配体，也称作放射示踪剂或放射标记物，是特别有意义。
这类化合物，尤其具有同位素18F或11C的那些，适用于早期诊断阿尔茨海默病的PET成像(正电子发射断层造影术)。
这类化合物，尤其具有同位素123I的那些，适用于早期诊断阿尔茨海默病的SPECT成像(单光子发射计算机断层扫描)。
PET是基于放射药物化合物的使用的，使得以无创伤方式体内探索生物学功能成为可能，并提供用于检测和鉴定神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)的过程中出现的脑损伤的手段。PET是特别适合实施早期诊断和监测新治疗法的有效性的技术。
PET使得以无创伤方式体内探索和监测在分子水平上发生的生理变化成为可能。这项成像技术使用对以发射正电子的放射性同位素如18F标记的分子靶标(如受体配体)特异的放射药物医药产品。
目前阿尔茨海默病的诊断基于临床标准，该临床标准仅提供基于诊断的概率。
通过分子成像技术由阿尔茨海默病引起的损害的体内可视化构成了对这种疾病敏感和特异的诊断工具。
分子成像技术(PET或SPECT)使得能在分子水平、甚至在不存在组织变化的情况下获得关于功能状态的信息。
因此，用放射性同位素标记的本发明化合物在分子成像中的应用使得能就多种疾病如阿尔茨海默病实施早期和差异性诊断以及监测各种疗法的有效性。
本发明也涉及一种用于制备如上文限定的具有式(II)的化合物的方法，
所述方法包括通过在具有下式(II-a)的化合物和具有如下式(II-b)的化合物彼此存在时，使它们结合在一起而形成1,2,3-三唑环的步骤：
Figure BDA0000440550820000391
形成1,2,3-三唑环的步骤优选地在铜盐(II)(例如CuSO4.5H2O)存在下进行。还优选地在抗坏血酸钠存在的情况下进行。优选地在室温进行20小时的时间段。
优选地，在具有式(II)的化合物中，R1=H。
在R1是除H之外的情况下，这个步骤后接着是1,2,3-三唑环的5-位置官能化的步骤，从而获得化合物(II)的R1基。
本发明也涉及用于制备具有如上文限定的式(II-a)的合成中间体化合物的另一种方法，所述方法包括以游离形式或以盐(例如盐酸盐)形式的具有如下式的化合物(II-a-1)的原位叠氮化，尤其在叠氮化试剂诸如磺基-咪唑叠氮化物存在下，例如在甲醇中在水合硫酸铜、抗坏血酸钠和碳酸钠存在下：
Figure BDA0000440550820000401
前述叠氮化步骤优选地在室温进行约20小时的时间段，并且可以原位进行。
本发明也涉及用于制备具有如上文限定的式(II-a)的合成中间体化合物的另一种方法，所述方法包括具有如下式的化合物(II-a-2)的叠氮化，尤其在140℃下，在DMF(二甲基甲酰胺)中在叠氮化试剂诸如叠氮钠存在下：
其中-GP基代表离去基团(LG)，如-OM(甲磺酸酯)或-OT(甲苯磺酸酯)基。
前述叠氮化步骤优选地在75℃进行约18小时。
本发明也涉及另一种用于制备如上文限定的具有式(II)的化合物的方法，
其中
R1代表如上文所限定-NRaRb、Ra、Rb和Rc基，所述方法包括通过在具有如上文所限定的式(II-a)的化合物和具有如下式(II-c)的化合物彼此存在时，使它们结合在一起而形成1,2,3-三唑环的步骤：
Figure BDA0000440550820000403
形成1,2,3-三唑环的步骤优选地在铜盐(II)(例如CuSO4.5H2O)存在下进行。还优选地在抗坏血酸钠存在的情况下进行。优选地在室温下进行约20小时的时间段。
优选地，在具有式(II)的化合物中，R1=-NH2。
在R1是除*NH2之外的情况下，这个步骤后接着是1,2,3-三唑环的5-位置内-NH2基的烷基化、酰化或芳基化的步骤，从而获得化合物(II)的R1基。
本发明也涉及一种用于制备如上文所限定的具有式(III)的化合物的方法，所述方法包括通过在具有下式(III-a)的化合物和具有如下式(III-b)的化合物彼此存在时，使它们结合在一起而形成1,2,3-三唑环的步骤：
Figure BDA0000440550820000411
形成1,2,3-三唑环的步骤优选地在铜盐(II)(例如CuSO4.5H2O)存在下进行。还优选地在抗坏血酸钠存在的情况下进行。优选地在室温下进行约20小时的时间段。
本发明也涉及用于制备具有如下(III-a-1)的合成中间体化合物的另一种方法，
Figure BDA0000440550820000412
所述方法包括具有以下式的化合物(II-a-2)的炔基化，尤其在-78℃在炔基化试剂诸如三甲基甲硅烷基乙炔存在下，在正丁基锂存在下：
Figure BDA0000440550820000413
在炔基化试剂是三甲基甲硅烷基乙炔的情况下，三甲基甲硅烷基可以在K2CO3存在下在室温下被还原。
本发明也涉及一种用于制备具有如下式(IF-1)的化合物的方法：
Figure BDA0000440550820000421
其中X、Y、Ar、R1、RN和RN′基如上文所限定，
所述方法包括具有如下式(I-OH-1)的化合物的氟化步骤，尤其在氟化试剂存在下：
Figure BDA0000440550820000422
氟化步骤优选地在选自四氟化硫SF4、双(2-甲氧乙基)氨基三氟化硫(Deoxo-Fluor)和三氟化二乙基氨基硫(DAST，Et2NSF3)之中的氟化试剂存在下，优选地在0℃进行约1小时。
优选地，该氟化步骤在包含放射性元素18F的氟化试剂存在下进行。
优选地，在具有式(I-F-1)和(I-OH-1)的化合物中：
-R1代表H，和/或
-RN基和RN′基，连同与它们结合的碳原子一起，形成奎宁环基，和/或
-Ar基代表可能由溴或甲氧基取代的苯基，和/或
-X代表C并且Y代表N。
本发明也涉及一种用于制备具有如下式(IF-2)的化合物的方法：
Figure BDA0000440550820000423
其中X、Y、R1、R2、RN和RN′基如上文所限定，所述方法包括具有如下式(I-OH-2)的化合物的氟化步骤，尤其在氟化试剂存在下：
Figure BDA0000440550820000424
氟化步骤优选地在选自四氟化硫SF4、双(2-甲氧乙基)氨基三氟化硫(Deoxo-Fluor)和三氟化二乙基氨基硫(DAST，Et2NSF3)之中的氟化试剂存在下，优选地在0℃进行约1小时。
优选地，这个氟化步骤在包含放射性元素18F的氟化试剂存在下以直接或间接方式进行。
优选地，在具有式(I-F-2)和(I-OH-2)的化合物中：
-R1代表H，和/或
-R2代表H，和/或
-RN基和RN′基，连同与它们结合的碳原子一起，形成奎宁环基，和/或
-X代表N并且Y代表C。
实施例
本发明化合物的制备
制备莨菪烷型化合物(式(II-1))的前体
制备3-内-莨菪烷胺(2)：
Figure BDA0000440550820000441
3-内-莨菪烷胺(2).将甲酸铵(25.0g，0.40mol)溶在12.5mL水中形成的溶液添加至品托酮1(6.00g，43.0mmol)溶在110mL甲醇中形成的溶液中。在反应介质完全溶解后，添加钯碳Pd/C(4.60g，4.30mmol)，将反应混合物在室温下搅拌12小时的时间段，同时小心释放形成的氢。此后，经Celite过滤反应介质，随后减压蒸发滤液。获得的所产生的油稀释于100mL乙醇中，随后在0℃下逐滴添加7.5mL浓HCl溶液(37%)。最后，将溶液搅拌2小时直至完全沉淀3-内-莨菪烷胺2。通过真空过滤回收白色固体形式的产物，产率为98%。Mp：>250℃；IR(ATR,Diamond)：ν(cm-1)：1032,1068,1104,1175,1230,1356,1385,1448,1517,1532,1606,2047,2551,2587,2627,2649,2764,2876；1H NMR(250MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)2.05-2,40(m,6H),2.62-2.80(m,5H),3.40-3.60(m,1H),3.70-3.92(m,2H),8.32-8.75(m,3H),10.98-11.34(m,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)23.2(2CH2),31.9(2CH2),37.9(CH3),39.2(CH),60.2(2CH)；MS(IS)：m/z=141.0[MH]+。
从醛(3-5)制备真炔烃(7-9)
一般方法A：向1-重氮基-2-氧杂丙基膦酸二甲酯6(1.15g，6.00mmol)溶在60mL无水甲醇中形成的溶液中依次添加以下物质：醛3-5(5.00mmol)和K2CO3(1.38g，10.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时的时间段。在减压下温和的蒸发溶剂后，通过硅胶柱层析法纯化炔烃7-9，所用的洗脱剂是能够良好分离的石油醚/乙酸乙酯的混合物。
5-乙炔基苯并[b]噻吩(7).通过按照一般方法A，白色固体形式的产物被分离，产率为84%。Rf：0.40(PE/EtOAc:99/1)；Mp:55℃；IR(ATR,Diamond)：ν(cm-1)：1050,1088,1222,1258,1324,1411,1431,3082,3101,3277；1H NMR(250MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.11(s,1H),7.31(d,1H,J=5.5Hz),7.43-7.51(m,2H),7.83(d,1H,J=8.4Hz),7.99(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ(ppm)76.9(CH),84.1(Cq),118.1(Cq),122.6(芳族CH),123.8(芳族CH),127.6(芳族CH),127.7(芳族2CH),139.6(Cq),140.3(Cq)；MS(IS)：m/z=159.1[MH]+。
5-乙炔基苯并[b]呋喃(8).通过按照一般方法A，黄色油形式的产物被分离，产率为90%。Rf：0.52(PE/EtOAc:95/5)；IR(ATR,Diamond)：ν(cm-1)：882,1029,1107,1118,1195,1265,1329,1436,1460,3290；1H NMR(250MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.03(s,1H),6.75(d,1H,J=2.2Hz),7.43-7.46(m,2H),7.64(d,1H,J=2.2Hz),7.77(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ(ppm)76.0(CH),84.2(Cq),106.7(芳族CH),111.7(芳族CH),116.8(Cq),125.6(芳族CH),127.7(Cq),128.6(芳族CH),146.1(芳族CH),155.0(Cq)；MS(IS)：m/z=143.1[MH]+。
2-溴-5-乙炔基噻吩(9).通过按照一般方法A，黄色油形式的产物被分离，产率为92%。Rf：0.50(PE/EtOAc:99/1)；IR(ATR,Diamond)：ν(cm-1)：966,1048,1137,1209,1419,1519,1669,2102,3294；1H NMR(250MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.37(s,1H),6.92(d,1H,J=3.9Hz),7.02(d,1H,J=3.9Hz)；13C NMR(100MHz,CDCl3)：
Figure BDA0000440550820000451
.(ppm)76.2(CH),82.5(Cq),113.7(Cq),124.0(Cq),130.1(芳 族CH),133.6(芳族CH)；MS(IS)：m/z=188.1[MH]+.
通过Sonogashira偶联反应制备炔烃(13-14)
Figure BDA0000440550820000461
向2-氟-5-碘吡啶10(4.00g，17.9mmol)溶在30mL事先脱气的三乙胺中形成的溶液中依次添加以下物质：乙炔基(三甲基)硅烷11(2.78mL，19.7mmol)、碘化铜(340mg，1.79mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(1.25g，1.79mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时的时间段。一旦反应结束，将反应介质用100mL水稀释并随后用乙醚萃取。将有机相在无水MgSO4上干燥，过滤并且随后减压浓缩。偶联产物12在不作进一步纯化的情况下参与后续反应。
5-乙炔基-2-氟吡啶(13).将甲硅烷基衍生物12(8.97mmol)在被逐滴添加的9.00mL四正丁基氟化铵溶液(在THF-四氢呋喃中浓度为1M)存在下在50mLTHF中搅拌15分钟。一旦反应结束，将溶剂蒸发并且通过硅胶柱层析法纯化炔烃13，所用的洗脱剂是石油醚/乙酸乙酯(95/5)的混合物。红色液体形式的产物被分离，产率为82%。Rf：0.49(PE/EtOAc:95/5)；IR(ATR,Diamond)：ν(cm-1)：927,1020,1130,1240,1365,1477,1575,3074；1H NMR(250MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.19(s,1H),6.90(dd,1H,J=8.5Hz和3.0Hz),7.85(ddd,1H,J=8.5Hz,7.6Hz和2.3Hz),8.34(d,1H,J=2.3Hz)；13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ(ppm)79.2(CH),80.7(d,Cq,J=1Hz),109.6(d,芳族CH,J=38Hz),117.3(d,Cq,J=5Hz),144.4(d,芳族CH,J=8Hz),151.4(d,芳族CH,J=15Hz),163.1(d,Cq,J=243Hz)；MS(IS)：m/z=122.2[MH]+。
5-乙炔基-2-甲氧基吡啶(14).将甲硅烷基衍生物12(17.9mmol)在K2CO3(2.47g，17.9mmol)存在下在60mL甲醇中搅拌3小时。将反应介质减压蒸发并且通过硅胶柱层析法纯化炔烃14，所用的洗脱剂是石油醚/乙酸乙酯(95/5)的混合物。黄色液体形式的产物被分离，产率为75%。Rf：96/4).Rf：0.72(PE/EtOAc:IR(ATR,Diamond)：ν(cm-1)：1021,1126,1251,1284,1305,1367,1488,1559,1600,3290；1H NMR(250MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.10(s,1H),3.94(s,3H),6.69(d,1H,J=8.6Hz),7.63(dd,1H,J=8.6Hz和2.3Hz),8.30(d,1H,J=2.3Hz)；13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ(ppm)53.9(CH3),78.8(CH),80.9(Cq),110.9(芳族CH),112.1(Cq),141.8(芳族CH),151.0(芳族CH),163.9(Cq)；MS(IS)：m/z=134.0[MH]+。
制备莨菪烷型化合物16-27(式(II-1))
Figure BDA0000440550820000471
一般方法B：在氩气氛下，将3-内-莨菪烷胺2(212mg，1.00mmol)和1H-咪唑-1-磺酰叠氮化物15(232mg，1.10mmol)溶解于6mL甲醇中，随后依次添加以下物质：K2CO3(415mg，3.00mmol)和催化量的CuSO45H2O(25mg，0.100mmol)。将反应介质在室温下搅拌2小时,随后减压浓缩。将获得的所产生的固体随后再次溶解于10mL乙醚中，经真空过滤并随后用10mL乙醚洗涤两次。最后，将滤液减压蒸发，如此获得的所产生的叠氮化物在不作任何进一步纯化的情况下参与后续步骤。
将所述叠氮化物溶解于6mL甲醇中，随后依次添加以下物质：所需的炔烃(1.00mmol)，CuSO45H2O(25mg，0.100mmol)和抗坏血酸钠(40mg，0.200mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。在反应时间结束时，将甲醇减压蒸发并且通过硅胶柱层析法将残余物层析，所用的洗脱剂是能良好分离的CH2Cl2/MeOH/NH4OH的混合物。为了除去经常存在于层析的三唑产物中的痕量咪唑，将混合物溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤两次，在无水MgSO4上干燥并蒸发至干燥。
内-3-(4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)莨菪烷(16).通过按照一般方法B白色固体形式的产物被分离，产率为40%。Rf:0.30(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:90/10/0.1);Mp:135℃.IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):1015,1078,1116,1142,1217,1335,1411,1451,1481,2441,2934;1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)1.72–1.80(m,2H),1.99–2.10(m,2H),2.46(s,3H),2.66(d,2H,J=15.0Hz),2.80–2.89(m,2H),3.40–3.46(m,2H),4.70(dt,1H,J=6.8Hz and3.6Hz),7.31–7.36(m,1H),7.40–7.46(m,2H),7.84(d,2H,J=8.1Hz),7.87(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)25.2(2CH2),35.0(2CH2),40.1(CH3),51.5(CH),60.4(2CH),119.1(芳族CH),125.9(2CH芳族),128.5(芳族CH),129.1(2CH芳族),130.7(Cq),148.2(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C16H21N4m/z=269.1766,观察到的m/z=269.1757。
内-3(4-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)莨菪烷(17).通过按照一般方法B，白色固体形式的产物被分离，产率为31%。Rf:0.28(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:90/10/0.1);Mp:254℃.IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):1014,1081,1141,1161,1224,1402,1429,1452,1496,2446,2470;1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)1.89–2.19(m,4H),2.63(s,3H),2.75(d,2H,J=15.8Hz),3.17–3.30(m,2H),3.62–3.70(m,2H),4.79(t,1H,J=7.2Hz),7.12(t,2H,J=8.6Hz),7.81(dd,2H,J=8.6Hz and5.3Hz),7.88(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)24.5(2CH2),34.1(2CH2),39.5(CH3),50.6(CH),61.3(2CH),116.2(d,2CH芳族,J=22Hz),119.1(芳族CH),126.7(d,Cq,J=3Hz),127.6(d,2CH芳族,J=8Hz),147.8(Cq),163.0(d,Cq,J=248Hz);HRMS(EI-MS):计算的C16H20FN4m/z=287.1672,观察到的m/z=287.1669。
内-3-(4-(4-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)莨菪烷(18).通过按照一般方法B，白色固体形式的产物被分离，产率为42%。Rf:0.22(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:90/10/0.1);Mp:226℃.IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):973,1009,1068,1116,1148,1214,1232,1334,1396,1422,1450,1478,2932;1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)1.48–1.57(m,2H),1.90–2.00(m,2H),2.28(s,3H),2.51–2.57(m,4H),3.19–3.27(m,2H),4.58–4.66(m,1H),7.54(d,2H,J=8.6Hz),7.72(d,2H,J=8.6Hz),7.85(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)25.9(2CH2),35.9(2CH2),40.6(CH3),52.4(CH),59.5(2CH),119.1(芳族CH),122.1(Cq),127.4(2CH芳族),130.0(Cq),132.2(2CH芳族),146.7(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C16H20BrN4m/z=347.0871,观察到的m/z=347.0879。
内-3-(4-(4-甲氧基苯)-1H-1,2,3-三唑-1-基)莨菪烷(19).通过按照一般方法B，白色固体形式的产物被分离，产率为21%。Rf:0.27(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:90/10/0.1);Mp:118℃.IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):972,1018,1036,1078,1177,1219,1245,1333,1397,1497,1616,2943;1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)1.65(d,2H,J=8.2Hz),1.93–2.03(m,2H),2.36(s,3H),2.55–2.75(m,4H),3.29–3.36(m,2H),3.84(s,3H),4.64(dt,1H,J=6.2Hz and3.3Hz),6.96(d,2H,J=8.8Hz),7.76(d,2H,J=8.8Hz),7.77(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)25.5(2CH2),35.4(2CH2),40.3(CH3),51.8(CH),55.6(CH3),59.9(2CH),114.5(芳族2CH),118.3(CH),123.6(Cq),127.2(2CH芳族),147.8(Cq),159.8(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C17H23N4O m/z=299.1872,观察到的m/z=299.1881。
(4-(1-(内-莨菪烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)甲醇(20).通过按照一般方法B，白色固体形式的产物被分离，产率为45%。Rf:0.19(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:90/10/0.1);Mp:>250℃.IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):1013,1060,1082,1401,1431,1452,1493,1650,2506,2556,2587,3352;1H NMR(250MHz,DMSO-d6):δ(ppm)1.47(d,2H,J=8,2Hz),1.88–2.07(m,2H),2.44(s,3H),2.60–2.82(m,4H),3.50–3.58(m,2H),4.56(s,2H),4.64–4.75(m,1H),5.28(s large,1H,OH),7.43(d,2H,J=8.1Hz),7.87(d,2H,J=8.1Hz),8.88(s,1H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)24.4(2CH2),32.9(2CH2),39.8(CH3),50.7(CH),59.4(2CH),62.6(CH2),120.8(芳族CH),124.8(2CH芳族),126.9(2CH芳族),129.2(Cq),142.2(Cq),146.4(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C17H23N4O m/z=299.1872,观察到的m/z=299.1859。
内-3-(4-(6-甲氧基萘-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)莨菪烷(21)。通过按照一般方法B，白色固体形式的产物被分离，产率为33%。Rf:0.24(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:90/10/0.1);Mp:>250℃;IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):908,1021,1123,1163,1212,1262,1345,1393,1453,1612,2932;1HNMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)1.76(d,2H,J=8.0Hz),1.97–2.07(m,2H),2.43(s,3H),2.61–2.72(m,2H),2.76–2.90(m,2H),3.35–3.45(m,2H),3.93(s,3H),4.65–4.75(m,1H),7.13–7.20(m,2H),7.75–7.82(m,2H),7.87–7.94(m,1H),7.94(s,1H),8.26(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)25.4(2CH2),35.3(2CH2),40.3(CH3),51.8(CH),55.6(CH3),60.2(2CH),106.0(芳族CH),119.0(芳族CH),119.5(芳族CH),124.5(2CH芳族),126.0(Cq),217.6(芳族CH),129.2(Cq),129.9(芳族CH),134.6(Cq),148.2(Cq),158.2(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C21H25N4O m/z=349.2028,观察到的m/z=349.2029。
内-3-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)莨菪烷(22).通过按照一般方法B，白色固体形式的产物被分离，产率为34%。Rf:0.23(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:90/10/0.1);Mp:124℃.IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):1017,1087,1156,1198,1227,1336,1416,1450,1477,1584,1620,2937,2963,3094;1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)1.47–1.57(m,2H),1.92–2.00(m,2H),2.28(s,3H),2.51–2.57(m,4H),3.18–3.26(m,2H),4.62(quint,1H,J=5.2Hz),6.94–7.09(m,1H),7.32–7.42(m,1H),7.52–7.65(m,1H),7.58(s,1H),7.86(s,1H);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)25.9(2CH2),35.9(2CH2),40.6(CH3),52.5(CH),59.5(2CH),112.8(d,芳族CH,J=22Hz),115.1(d,芳族CH,J=22Hz),119.4(芳族CH),121.4(d,芳族CH,J=3Hz),130.6(d,芳族CH,J=8Hz),133.2(d,Cq,J=8Hz),146.6(d,Cq,J=3Hz),163.4(d,Cq,J=246Hz),HRMS(EI-MS):计算的C16H20FN4m/z=287.1672,观察到的m/z=287.1671。
内-3-(4-(吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)莨菪烷(23).通过按照一般方法B，棕色固体形式的产物被分离，产率为43%。Rf:0.12(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:90/10/0.1);Mp:146℃.IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):817,1016,1060,1082,1217,1340,1426,1610,2936;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)1.48–1.57(m,2H),1.89–2.03(m,2H),2.30(s,3H),2.48–2.66(m,4H),3.21–3.30(m,2H),4.63(dt,1H,J=6.8Hz and3.3Hz),7.72(d,2H,J=6.0Hz),7.99(s,1H),8.64(d,2H,J=6.0Hz);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)25.9(2CH2),35.9(2CH2),40.6(CH3),52.6(CH),59.5(2CH),120.1(2CH芳族),120.6(芳族CH),138.3(Cq),145.2(Cq),150.6(2CH芳族);HRMS(EI-MS):计算的C15H20N5m/z=270.1719,观察到的m/z=270.1711。
内-3-(4-(3,4-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)莨菪烷(24).通过按照一般方法B，白色固体形式的产物被分离，产率为22%。Rf:0.32(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:90/10/0.1);Mp:136℃.IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):825,1021,1082,1117,1131,1231,1336,1423,1459,1473,2934;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)1.49–1.54(m,2H),1.89–2.03(m,2H),2.29(s,3H),2.48–2.62(m,4H),3.21–3.27(m,2H),4.63(dt,1H,J=6.6Hz and3.3Hz),7.48(d,1H,J=8.3Hz),7.68(dd,1H,J=8.3Hz and1.9Hz),7.86(s,1H),7.92(d,1H,J=1.9Hz);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)25.9(2CH2),35.9(2CH2),40.6(CH3),52.6(CH),59.5(2CH),119.2(芳族CH),125.0(芳族CH),127.6(芳族CH),131.0(芳族CH and Cq),132.0(Cq),133.2(Cq),145.6(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C16H19N4Cl2m/z=337.0987,观察到的m/z=337.0980。
内-3-(4-(1-苯并噻吩-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)莨菪烷(25).通过按照一般方法B，白色固体形式的产物被分离，产率为34%。Rf:0.25(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:90/10/0.1);Mp:163℃.IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):818,896,1018,1079,1114,1218,1338,1394,1439,1552,2100,2929,3036;1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)1.54–1.62(m,2H),1.93–2.02(m,2H),2.30(s,3H),2.54–2.61(m,4H),3.20–3.28(m,2H),4.64(quint,1H,J=5.0Hz),7.37(d,1H,J=5.4Hz),7.47(d,1H,J=5.4Hz),7.81(dd,1H,J=8.4Hz and1.2Hz),7.91(s,1H),7.92(d,1H,J=8.4Hz),8.33(d,1H,J=1.2Hz);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)25.8(2CH2),35.8(2CH2),40.5(CH3),52.3(CH),59.6(2CH),119.0(芳族CH),120.7(芳族CH),122.3(芳族CH),123.0(芳族CH),124.2(芳族CH),127.3(Cq),127.4(芳族CH),139.5(Cq),140.2(Cq),147.9(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C18H21N4S m/z=325.1487,观察到的m/z=325.1488。
内-3-(4-(1-苯并呋喃-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)莨菪烷(26).通过按照一般方法B，白色固体形式的产物被分离，产率为35%。Rf:0.23(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:90/10/0.1);Mp:104℃.IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):988,1030,1067,1108,1224,1338,1443,1457,1496,1518,2361,2873,2929,3115,3351;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)1.55–1.60(m,2H),1.94–1.99(m,2H),2.30(s,3H),2.55–2.60(m,4H),3.22–3.27(m,2H),4.64(quint,1H,J=5.0Hz),6.77–6.83(m,1H),7.54(d,1H,J=8.6Hz),7,64(d,1H,J=2.1Hz),7.76(dd,1H,J=8.6Hz,1.5Hz),7.85(s,1H),8.10(d,1H,J=1.5Hz);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)25.8(2CH2),35.8(2CH2),40.6(CH3),52.2(CH),59.6(2CH),107.0(芳族CH),111.9(芳族CH),118.6(芳族CH),118.7(芳族CH),122.6(芳族CH),126.0(Cq),128.1(Cq),145.8(芳族CH),148.1(Cq),155.0(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C18H21N4O m/z=309.1715,观察到的m/z=309.1709。
内-3-(4-(5-溴噻吩-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)莨菪烷(27).通过按照一般方法B，白色固体形式的产物被分离，产率为29%。Rf:0.32(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:90/10/0.1);Mp:138℃.IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):969,1016,1066,1104,1132,1228,1331,1407,1435,2913,2940,2966,3274;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)1.56–1.66(m,2H),1.96–2.01(m,2H),2.35(s,3H),2.50–2.57(m,2H),2.63–2.73(m,2H),3.28–3.33(m,2H),4.58–4.67(m,1H),7.01(d,1H,J=3.8Hz),7.10(d,1H,J=3.8Hz),7.73(s,1H);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)25.8(2CH2),35.4(2CH2),40.3(CH3),52.2(CH),59.8(2CH),112.2(Cq),118.5(芳族CH),124.3(芳族CH),130.6(芳族CH),134.8(Cq),142.3(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C14H18N4SBr m/z=353.0436,观察到的m/z=353.0447。
制备八氢喹嗪型化合物的前体(式(II-3))
Figure BDA0000440550820000531
2-(4-乙氧基-4-氧杂丁基)哌啶-1-羧酸乙酯(30).向哌啶甲酸乙酯盐酸盐28(12.4g，64.0mmol)溶在300mL乙腈中形成的溶液中添加以下物质：4-溴丁酸乙酯29(11.0mL，76.8mmol)和K2CO3(19.5g，140.8mmol)。随后将反应介质加热回流持续24小时。在反应时间结束时，溶剂被减压蒸发，随后将残余物再次溶解于乙酸乙酯中。将有机相用水洗涤，在无水MgSO4上干燥并且在真空下浓缩。通过硅胶柱层析法纯化粗产物，所用的洗脱剂是石油醚/乙酸乙酯(4/1)的混合物。无色液体形式的二酯30被分离，产率为80%。Rf:0.29(PE/EtOAc:3/1);IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):1027,1123,1158,1372,1446,1730,2936;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)1.22(t,3H,J=7.1Hz),1.24(t,3H,J=7.1Hz),1.31–1.40(m,1H),1.55–1.61(m,3H),1.73–1.80(m,4H),2.14–2.21(m,1H),2.24–2.40(m,3H),2.50–2.57(m,1H),3.00–3.09(m,2H),4.11(q,2H,J=7.1Hz),4.17(q,2H,J=7.1Hz);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)14.5(2CH3),22.3(CH2),22.8(CH2),25.5(CH2),29.8(CH2),32.4(CH2),50.5(CH2),55.8(CH2),60.4(CH2),60.5(CH2),65.3(CH),173.8(C=O),174.0(C=O);MS(IS):m/z=272.3[MH]+。
六氢-2H-喹嗪-1(6H)-酮(31).将2-(4-乙氧基-4-氧杂丁基)哌啶-1-乙基羧酸酯30(5.00g，184mmol)溶在100mL无水四氢呋喃(THF)中形成的溶液冷却至0℃，随后向其逐份添加t-BuOK(3.10g，27.6mmol)。反应介质在0℃搅拌30分钟，随后在室温下搅拌2小时。此后，将THF减压蒸发并且将残余物用乙酸乙酯稀释。有机相用水洗涤，在无水MgSO4上干燥并且在真空下浓缩。将残余物再次溶解于60mL稀盐酸(4N)中并随后加热回流持续12小时。一旦反应结束，通过添加固体NaHCO3中和反应介质，随后用CH2Cl2萃取水相。随后有机相在无水MgSO4上干燥并且减压浓缩。红色液体形式的酮31被分离，产率为74%。Rf:0.20(EtOAc);IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):1076,1145,1174,1281,1319,1344,1443,1718,2933;1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)1.10–1.65(m,4H),1.75–1.87(m,1H),1.90–2.05(m,3H),2.08–2.32(m,2H),2.33–2.55(m,3H),2.87–3.00(m,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)24.0(CH2),24.4(CH2),25.6(CH2),25.8(CH2),39.4(CH2),55.0(CH2),57.1(CH2),71.2(CH),207.5(C=O),MS(IS):m/z=154.1[MH]+。
八氢-2H-1-喹嗪-醇(32).在0℃向六氢-2H-喹嗪-1(6H)-酮31(1.70g，11.1mmol)溶在100mL甲醇中形成的溶液中逐份添加NaBH4(840mg，22.2mmol)，反应介质在这个温度搅拌1小时。在蒸发溶剂后，将残余物再次溶解于二氯甲烷中，随后将有机相用水洗涤，在无水MgSO4上干燥并且减压浓缩。通过硅胶柱层析法纯化醇32，所用的洗脱剂是CH2Cl2/MeOH/NH4OH(90/10/0.1)的混合物。其以白色固体形式被分离，产率为78%。Rf:0.32(CH2Cl2/MeOH:4/1);Mp:70℃.IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):968,1020,1046,1085,1107,1179,1276,1346,1442,1469,2761,2804,2856,2925,2943,3130;1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)1.06–1.34(m,3H),1.51–1.72(m,5H),1.75–1.85(m,2H),1.93–2.08(m,3H),2.09–2.18(m,1H),2.67–2.76(m,1H),2.79–2.88(m,1H),3.28(ddd,1H,J=11.1Hz,8.8Hz and4.6Hz);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)23.5(CH2),24.3(CH2),25.9(CH2),28.9(CH2),34.2(CH2),56.1(CH2),53.3(CH2),69.0(CH),72.8(CH);MS(IS):m/z=156.1[MH]+。
1-叠氮基八氢2-H-喹嗪(33).在0℃向八氢2H-喹嗪-1-醇32(700mg，4.51mmol)溶在40mL CH2Cl2形成的溶液中添加以下物质，添加时间持续30分钟：三乙胺(760μL，5.41mmol)和甲磺酰氯(420μL，5.41mmol)。在0℃搅拌反应介质2小时。反应混合物采用添加饱和NaHCO3溶液来水解。有机相被分离，在无水MgSO4上干燥并且减压蒸发。在80℃在叠氮钠(1.46g，22.6mmol)存在下将制备的甲磺酰基衍生物(1.05g，4.51mmol)在30mLDMF(二甲基甲酰胺)中加热18小时。当反应结束时，将溶剂蒸发，随后将残余物再次溶解于CH2Cl2中。将有机相用水洗涤两次，在无水MgSO4上干燥并且减压浓缩。通过硅胶柱层析法纯化叠氮化物33，所用的洗脱剂是乙酸乙酯。其以黄色油形式且以比例为3/2的两种不可分离的对映异构体的形式被分离，产率为71%。Rf:0.15(EtOAc);IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):980,1024,1113,1133,1155,1254,1444,2090,2799,2930;1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)大部分非对映异构体d1.11–1.30(m,2H),1.56–1.82(m,6H),1.95–2.17(m,3H),2.30–2.46(m,2H),2.70–2.79(m,1H),2.94–3.07(m,2H).少部分非对映异构体d1.30–1.50(m,2H),1.56–1.82(m,6H),1.95–2.17(m,3H),2.30–2.46(m,2H),2.79–2,88(m,1H),2.98–3.07(m,1H),3.17–3.27(m,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)大部分非对映异构体d21.8(CH2),23.5(CH2),29.7(CH2),31.8(CH2),33.0(CH2),55.8(CH2),58.1(CH2),68.1(CH),68.4(CH).少部分非对映异构体d23.8(CH2),24.3(CH2),25.8(CH2),29.8(CH2),30.3(CH2),55.8(CH2),56.4(CH2),63.8(CH),66.5(CH);MS(IS):m/z=181.4[MH]+。
制备八氢喹嗪型化合物34-35(式II-3))
一般方法C：在氩气氛下，将叠氮化物33(180mg，1.00mmol)溶解于6mL甲醇中，随后依次添加以下物质：所述炔烃(1.00mmol)，CuSO45H2O(25mg，0.100mmol)和抗坏血酸钠(40mg，0.200mmol)。将反应介质在室温下搅拌12小时。在反应时间结束时，将甲醇减压蒸发并且将残余物再次溶解于二氯甲烷中。将有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，在无水MgSO4上干燥并且减压浓缩。通过硅胶柱层析法纯化产物34和35，所用的洗脱剂是CH2Cl2/MeOH/NH4OH(99/1/0.1)的混合物。
1-(4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-八氢-2H-喹嗪(34).通过按照一般方法C，产物以白色固体形式，以比例为3/2的两个可分离的对映异构体的形式被分离，产率为72%。
少部分非对映异构体：Rf:0.46(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:99/1/0.1);Mp:150℃.IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):977,1023,1113,1219,1294,1349,1372,1434,1460,1482,2754,2804,2852,2925,3081;1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)1.04–1.28(m,3H),1.50–1.74(m,3H),1.81–1.91(m,2H),1.92–2,15(m,2H),2.16–2.30(m,3H),2.81–3.04(m,2H),4.23–4.35(m,1H),7.28–7.36(m,1H),7.38–7.46(m,2H),7.72(s,1H),7.80–7.88(m,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)24.0(CH2),24.3(CH2),25.7(CH2),29.0(CH2),32.4(CH2),56.0(CH2),56.5(CH2),64.0(CH),66.5(CH),118.8(芳族CH),125.9(2CH芳 族),128.3(芳族CH),129.0(2CH芳族),130.9(Cq),147.6(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C17H23N4m/z=283.1923,观察到的m/z=283.19281。
大部分非对映异构体：Rf:0.52(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:99/1/0.1);Mp:140℃.IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):974,1049,1077,1134,1196,1222,1267,1433,1460,1482,2780,2862,2928;1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)1.39–1.56(m,1H),1.60–1.93(m,7H),1.95–2.08(m,1H),2.20–2.35(m,1H),2.41–2.66(m,2H),3.02–3.22(m,3H),4.36–4.53(m,1H),7.28–7.36(m,1H),7.38–7.46(m,2H),7.74(s,1H),7.80–7.89(m,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)22.7(CH2),23.4(CH2),29.5(CH2),30.7(CH2),35.7(CH2),55.3(CH2),58.2(CH2),67.4(CH),67.9(CH),118.3(芳族CH),125.8(2CH芳族),128.2(芳 族CH),129.0(2CH芳族),131.0(Cq),147.6(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C17H23N4m/z=283.1923,观察到的m/z=283.1928。
1-[4-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-八氢-2H-喹嗪(35).通过按照一般方法C，该产物以白色固体形式，以比例为3/2的两个可分离的非对映异构体的形式被分离，产率为72%。
少部分非对映异构体：Rf:0.39(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:99/1/0.1);Mp:142℃.IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):1048,1113,1158,1222,1297,1347,1449,1494,1557,1611,2754,2798,2926,3104;1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)1.02–1.30(m,3H),1.49–1.74(m,3H),1,81–2.05(m,3H),2.07–2.30(m,4H),2.81–3.02(m,2H),4.20–4.38(m,1H),7.11(t,2H,J=8.8Hz),7.68(s,1H),7.80(dd,2H,J=8.8Hz and5.3Hz);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)24.0(CH2),24.3(CH2),25.7(CH2),29.0(CH2),32.4(CH2),55.9(CH2),56.5(CH2),64.0(CH),66.5(CH),116.0(d,2CH芳族,J=22Hz),118.6(芳族CH),127.1(d,Cq,J=3Hz),127.6(d,2CH芳族,J=8Hz),146.7(Cq),162.8(d,Cq,J=247Hz);HRMS(EI-MS):计算的C17H22FN4m/z=301.1829,观察到的m/z=301.1826。
大部分非对映异构体：Rf:0.50(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:99/1/0.1);Mp:136℃.IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):1050,1159,1223,1346,1448,1493,1557,1612,2794,2927,3104;1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)1.39–1.57(m,1H),1.60–1.95(m,7H),1.96–2.09(m,1H),2.18–2.38(m,1H),2.42–2.66(m,2H),3.02–3.23(m,3H),4.36–4.53(m,1H),7.11(t,2H,J=8.7Hz),7.70(s,1H),7.80(d,2H,J=8.6Hz and5.4Hz);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)22.7(CH2),23.4(CH2),29.5(CH2),30.7(CH2),35.7(CH2),55.3(CH2),58.2(CH2),67.4(CH),67.9(CH),116.0(d,2CH芳族,J=22Hz),118.1(芳族CH),127.2(d,Cq,J=3Hz),127.6(d,2CH芳族,J=8Hz),146.8(Cq),162.8(d,Cq,J=247Hz);HRMS(EI-MS):计算的C17H22FN4m/z=301.1829,观察到的m/z=301.1831。
制备奎宁环型化合物37-57和80-83(式(II-2))
Figure BDA0000440550820000571
Figure BDA0000440550820000581
一般方法D：在氩气氛下，3-氨基奎宁环36(212mg，1.00mmol)和1H-咪唑-1-磺酰叠氮化物15(232mg，1.10mmol)溶解于6mL甲醇中，随后向其依次添加以下物质：K2CO3(415mg，3.00mmol)和催化量的CuSO45H2O(25mg，0.100mmol)。反应介质在室温下搅拌6小时，随后减压浓缩。随后将获得的所产生的固体再次溶解于10mL乙醚中，经真空过滤并用10mL乙醚洗涤两次。最后，将滤液减压蒸发，如此获得的所产生的叠氮化物在不作任何进一步纯化的情况下参与后续步骤。
将所述叠氮化物溶解于6mL甲醇中，随后依次添加以下物质：所需的炔烃(1.00mmol)，CuSO45H2O(25mg，0.100mmol)和抗坏血酸钠(40mg，0.200mmol)。反应介质在室温下搅拌12小时。在反应时间结束时，减压蒸发甲醇，随后通过硅胶柱层析法对残余物进行层析，所用的洗脱剂是能良好分离的CH2Cl2/MeOH/NH4OH的混合物。为了除去经常存在于层析的三唑产物中的痕量咪唑，将混合物溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤两次，在无水MgSO4上干燥并蒸发至干燥。
(R)-3-(4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)奎宁环(37).通过按照一般方法D，白色固体形式的产物被分离，产率为33%。Rf:0.29(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:132℃.IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):973,1023,1043,10.60,1072,1211,1227,1411,1453,1482,2870,2937;1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)1.45–1.61(m,1H),1.68–1.79(m,1H),1.82–1.92(m,1H),2.32(q,1H,J=3.1Hz),2.90–3.10(m,3H),3.15–3.35(m,1H),3.56(dd,1H,J=9.9Hz and2.2Hz),3.62(dd,1H,J=9.9Hz and2.2Hz),3.81(dd,1H,J=14.4Hz and5.2Hz),4.69–4.79(m,1H),7.29–7,37(m,1H),7.39–7.47(m,2H),7.81–7.86(m,2H),7.85(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)19.9(CH2),25.6(CH2),28.3(CH),47.0(CH2),47.4(CH2),52.4(CH2),58.0(CH),119.4(芳族CH),125.9(2CH芳族),128.4(芳族CH),129.1(2CH芳族),130.7(Cq),147.9(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C15H19N4m/z=255.1610,观察到的m/z=255.1613。
(R)-(4-(1-(奎宁环-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)甲醇(38).通过按照一般方法D，白色固体形式的产物被分离，产率为32%。Rf:0.11(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:200℃.IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):978,1017,1041,1059,1221,1337,1428,1450,1610,2878,2939,3127,3353;1H NMR(250MHz,DMSO-d6):δ(ppm)1.39–1.56(m,2H),1.71–1.82(m,2H),2.22(q,1H,J=3.0Hz),2.77–2.87(m,3H),2.95–3,08(m,1H),3.34–3.55(m,3H),4.56(d,1H,J=4.4Hz),4.74–4.83(m,1H),5.25(t,1H,J=4.4Hz),7.42(d,2H,J=8.3Hz),7.87(d,2H,J=8.3Hz),8,74(s,1H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)19.6(CH2),25.3(CH2),27.6(CH),46.3(CH2),46.6(CH2),51.9(CH2),57.4(CH),62.6(CH2),120.6(芳族CH),124.9(2CH芳族),126.8(2CH芳族),129.3(Cq),142.1(Cq),146.1(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C16H21N4O m/z=285.1715,观察到的m/z=285.1702。
(R)-3-(4-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)奎宁环(39).通过按照一般方法D，白色固体形式的产物被分离，产率为28%。Rf:0.41(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:144℃.IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):971,1014,1060,1092,1190,1202,1324,1401,1433,1452,1468,1484,2868,2939,3110;1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)1.40–1.50(m,1H),1.60–1.73(m,1H),1.73–1.87(m,2H),2.28(sext,1H,J=3.1Hz),2.84–3.00(m,3H),3.08–3.22(m,1H),3.49(ddd,1H,J=14.3Hz,9.9Hz and2.2Hz),370(dd,1H,J=14.3Hz and5.0Hz),4.55–4.71(m,1H),7.40(d,2H,J=8.7Hz),7,77(d,2H,J=8.7Hz),7.80(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)20.2(CH2),26.2(CH2),28.4(CH),47.1(CH2),47.5(CH2),52.9(CH2),58.7(CH),119.2(芳族CH),127.1(2CH芳族),129.3(2CH芳族),129.4(Cq),134.1(Cq),146.7(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C15H18N4Cl m/z=289.1220,观察到的m/z=289.1211。
(R)-3-(4-(3,4-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)奎宁环(40).通过按照一般方法D，白色固体形式的产物被分离，产率为17%。Rf:0.33(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:108℃.IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):986,1029,1044,1133,1231,1324,1457,1561,1606,2871,2942,3385;1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)1.41–1.57(m,1H),1,59–1.74(m,1H),1.76–1.87(m,2H),2.28(q,1H,J=3.0Hz),2.86–3.00(m,3H),3.08–3.22(m,1H),3.44–3.57(m,1H),3.70(dd,1H,J=14.4Hz and5.0Hz),4.61–4.71(m,1H),7.48(d,1H,J=8.4Hz),7.65(dd,1H,J=8.4Hz and1.9Hz),7.84(s,1H),7.91(d,1H,J=1.9Hz);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)20.1(CH2)26.0(CH2),28.3(CH),47.1(CH2),47.4(CH2),52.7(CH2),58.7(CH),119.7(芳族CH),125.0(芳 族CH),127.6(芳族CH),130.9(Cq),131.0(芳族CH),132.1(Cq),133.2(Cq),145.6(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C15H17N4Cl2m/z=323.0830,观察到的m/z=323.0827。
(R)-3-(4-(4-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)奎宁环(41).通过按照一般方法D，白色固体形式的产物被分离，产率为23%。Rf:0.32(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:158℃.IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):972,1009,1043,1060,1070,1186,1218,1315,1424,1451,1479,2867,2936;1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)1.40–1.57(m,1H),1.60–1.72(m,1H),1.72–1.86(m,2H),2.28(q,1H,J=3.1Hz),2.86–3.00(m,3H),3.07–3.22(m,1H),3.49(ddd,1H,J=14.5Hz,9.8Hz and2.2Hz),3.69(dd,1H,J=14.4Hz and5.0Hz),4.58–4.71(m,1H),7.54(d,2H,J=8.6Hz),7.71(d,2H,J=8.6Hz),7.81(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)20.2(CH2),26.2(CH2),28.4(CH),47.1(CH2),47.5(CH2),52.9(CH2),58.7(CH),119.3(芳族CH),122.2(Cq),127.4(2CH芳族),129.8(Cq),132.2(2CH芳族),146.8(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C15H18N4Br m/z=333.0715,观察到的m/z=333.0722。
(R)-3-(4-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)奎宁环(42).通过按照一般方法D，白色固体形式的产物被分离，产率为29%。Rf:0.37(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:180℃.IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):973,1014,1044,1060,1160,1225,1453,1495,1560,2375,2869,2936;1H NMR(250MHz,DMSO-d6):δ(ppm)1.49–1.62(m,2H),1.81–1.94(m,2H),2.31–2.36(m,1H),2.94–3.08(m,3H),3.12–3.26(m,1H),3.57–3.71(m,2H),3.91–5.02(m,1H),7.34(t,2H,J=8.6Hz),7.94(dd,2H,J=8.6Hz and5.3Hz),8.83(s,1H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)19.7(CH2),23.8(CH2),27.1(CH),45.9(CH2),46.1(CH2),50.8(CH2),56.3(CH),115.8(d,2CH芳族,J=22Hz),121.0(芳族CH),127.1(d,2CH芳族,J=8Hz),127.3(d,Cq,J=3Hz),145.4(Cq),161.7(d,Cq,J=244Hz),HRMS(EI-MS):计算的C15H18FN4m/z=273.1516,观察到的m/z=273.1508。
(R)-3-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)奎宁环(43).通过按照一般方法D，白色固体形式的产物被分离，产率为29%。Rf:0.31(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:120℃.IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):1041,1061,1148,1214,1266,1315,1345,1449,1487,1589,1620,2869,2936;1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)1.40–1.55(m,1H),1.60–1.72(m,1H),1.72–1.86(m,2H),2.28(q,1H,J=3.1Hz),2.84–3.00(m,3H),3.08–3.22(m,1H),3.50(ddd,1H,J=14.5Hz,9.8Hz and2.0Hz),3.70(dd,1H,J=14.5Hz and5.0Hz),4.60–4.70(m,1H),7.03(td,1H,J=8.3Hz and2.3Hz),7.33–7.44(m,1H),7.52–7.63(m,1H),7.59(s,1H),7.82(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)20.2(CH2),26.2(CH2),28.4(CH),47.1(CH2),47.5(CH2),52.9(CH2),58.8(CH),112.8(d,芳 族CH,J=22Hz),115.1(d,芳族CH,J=22Hz),119.6(芳族CH),121.5(d,芳族CH,J=3Hz),130.6(d,芳族CH,J=8Hz),133.0(d,Cq,J=8Hz),146.8(d,Cq,J=3Hz),163.4(d,C q,J=246Hz);HRMS(EI-MS):计算的C15H18FN4m/z=273.1516,观察到的m/z=273.1516。
(R)-3-(4-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)奎宁环(44).通过按照一般方法D，白色固体形式的产物被分离，产率为22%。Rf:0.42(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:94℃.IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):970,1045,1068,1227,1328,1452,1487,1644,2932,3142,3352;1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)1.41–1.55(m,1H),1.63–1.74(m,1H),1.76–1.88(m,2H),2.30(q,1H,J=3.1Hz),2.87-3.00(m,3H),3.10-3.24(m,1H),3.50(ddd,1H,J=14.4Hz,9.8Hz and2.2Hz),3.75(dd,1H,J=14.4Hz and4.7Hz),4.63–4.72(m,1H),7.09–7.18(m,1H),7.22–7.34(m,2H),7.98(d,1H,J=3.7Hz),8.32(dd,1H,J=7.5Hz and2.2Hz);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)20.2(CH2),26.2(CH2),28.4(CH),47.1(CH2),47.5(CH2),52.8(CH2)58.6(CH),115.8(d,芳族CH,J=22Hz),118.8(d,Cq,J=13Hz),122.4(d,芳族CH,J=13Hz),124.8(d,芳族CH,J=3Hz),128.0(d,芳族CH,J=3Hz),129.5(d,芳族CH,J=8Hz),141.2(Cq),159.4(d,Cq,J=248Hz);HRMS(EI-MS):计算的C15H18FN4m/z=273.1516,观察到的m/z=273.1529。
(R)-3-(4-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)奎宁环(45).通过按照一般方法D，白色固体形式的产物被分离，产率为24%。Rf:0.33(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:122℃.IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):969,989,1025,1045,1059,1207,1281,1449,1508,1606,2869,2942;1H NMR(250MHz,DCl3):δ(ppm)1.40–1.55(m,1H),1.59–1.74(m,1H),1.74–1.88(m,2H),2.26(sext,1H,J=3.1Hz),2.85–2.99(m,3H),3.07–3.20(m,1H),3.48(ddd,1H,J=14.4Hz,9.7Hz and2.1Hz),3.69(dd,1H,J=14.4Hz and4.8Hz),4.59–4.68(m,1H),7.14–7.26(m,1H),7.50–7.57(m,1H),7.66(ddd,1H,J=11.2Hz,7.6Hz and2.1Hz),7.78(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)20.2(CH2),26.2(CH2),28.4(CH),47.1(CH2),47.5(CH2),52.8(CH2)58.8(CH),114.9(d,芳族CH,J=18Hz),117.9(d,芳族CH,J=18Hz),119.4(芳族CH),121.9(q,芳族CH,J=6Hz and4Hz),128.0(q,Cq,J=6Hz and4Hz),146.0(Cq),150.3(q,Cq,J=248Hz and13Hz),150.8(q,Cq,J=248Hz and13Hz);HRMS(EI-MS):计算的C15H17F2N4m/z=291.1421,观察到的m/z=291.1423。
(R)-3-(4-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)奎宁环(46).通过按照一般方法D，白色固体形式的产物被分离，产率为21%。Rf:0.33(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:122℃.IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):1029,1060,1106,1177,1249,1307,1454,1497,1561,1618,2870,2937,3399;1H NMR(250MHz,DMSO-d6):δ(ppm)1.38–1.50(m,2H),1.72–1.82(m,2H),2.19–2.26(m,1H),2.74–2.92(m,3H),2.96–3.17(m,1H),3.33–3.62(m,2H),3.83(s,3H),4.74–4.83(m,1H),7.05(d,2H,J=8.5Hz),7.83(d,2H,J=8.6Hz),8.66(s,1H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)19.6(CH2),25.2(CH2),27.6(CH),46.3(CH2),46.6(CH2),51.8(CH2),55.1(CH3),57.2(CH),114.2(2CH芳族),119.9(芳族CH),123.5(Cq),126.5(2CH芳族),146.1(Cq),158.9(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C16H21N4O m/z=285.1715,观察到的m/z=285.1726。
(R)-3-(4-(3-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)奎宁环(47).通过按照一般方法D，淡黄色油形式的产物被分离，产率为32%。Rf:0.45(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):1040,1158,1243,1282,1321,1455,1483,1584,1610,2872,2942;1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)1.39–1.54(m,1H),1.61–1.72(m,1H),1.72–1.85(m,2H),2.27(sext,1H,J=3.1Hz),2.84–2.98(m,3H),3.08–3.22(m,1H),3.48(ddd,1H,J=14.5Hz,9.8Hz and2.2Hz),3.71(dd,1H,J=14.5Hz and4.8Hz),3.85(s,3H),4.59–4.68(m,1H),6.85–6.90(m,1H)7.28–7.38(m,2H),7.44–7.47(m,1H),7.80(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)20.2(CH2)26.2(CH2),28.3(CH),47.1(CH2),47.5(CH2),52.8(CH2),55.6(CH3),58.6(CH),110.9(芳 族CH),114.4(芳族CH),118.2(芳族CH),119.4(芳族CH),130.1(芳族CH),132.1(Cq),147.6(Cq),160.2(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C16H21N4O m/z=285.1715,观察到的m/z=285.1719。
(R)-3-(4-(2-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)奎宁环(48).通过按照一般方法D，白色固体形式的产物被分离，产率为28%。Rf:0.50(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:120℃.IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):969,1017,1043,1067,1120,1240,1322,1434,1488,1583,2864,2927;1H NMR(250MHz,DCl3):δ(ppm)1.37–1.52(m,1H),1.63–1.74(m,1H),1.74–1.85(m,2H),2.28(sext,1H,J=3.1Hz),2.85–2.99(m,3H),3.10–3.24(m,1H),3.46(ddd,1H,J=14.3Hz,9.8Hz and2.2Hz),3.75(dd,1H,J=14.3Hz and5.2Hz),3.94(s,3H),4.59–4.68(m,1H),6.97(d,1H,J=8.3Hz),7.08(td,1H,J=7.6Hzand 1.1Hz),7.31(ddd,1H,J=8.3Hz,7.6Hz and1.8Hz),8.08(s,1H),8.35(dd,1H,J=7.6Hz and1.8Hz);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)20.3(CH2),26.2(CH2),28.4(CH),47.2(CH2),47.5(CH2),52.8(CH2),55.6(CH3),58.4(CH),111.0(芳族CH),120.0(Cq),121.3(芳族CH),122.7(芳族CH),127.8(芳族CH),129.0(芳 族CH),143.1(Cq),155.8(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C16H21N4O m/z=285.1723,观察到的m/z=285.1715。
(R)-3-(4-(6-甲氧基萘-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)奎宁环(49).通过按照一般方法D，白色固体形式的产物被分离，产率为21%。Rf:0.29(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:186℃.IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):906,1025,1123,1162,1210,1262,1344,1394,1454,1479,1612,1630,2869,2932;1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)1.42–1.56(m,1H),1.65–1.76(m,1H),1.76–1.88(m,2H),2.31(q,1H,J=3.1Hz),2.86–302(m,3H),3.10–3.24(m,1H),3.52(ddd,1H,J=14.4Hz,9.7Hz and2.1Hz),3.73(dd,1H,J=14.4Hzand 5.2Hz),3.93(s,3H),4.58–4.75(m,1H),7.15(s,1H),7.14–7.20(m,1H),7.79(d,2H,J=9.2Hz),7.89(s,1H),7.91(dd,1H,J=8.6Hz and1.7Hz),8.26(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)20.3(CH2),26.2(CH2)28.4(CH),47.2(CH2),47.5(CH2),52.9(CH2),55.6(CH3),58.7(CH),106.0(CHaro),119.0(芳 族CH),119.5(芳族CH),124.5(芳族CH),124.6(芳族CH),126.1(Cq),127.6(芳族CH),129.2(Cq),129.9(芳族CH),134.6(Cq),148.0(Cq),158.1(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C20H23N4O m/z=335.1872,观察到的m/z=335.1866。
(R)-3-(4-(吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)奎宁环(50).通过按照一般方法D，棕色固体形式的产物被分离，产率为30%。Rf:0.21(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:150℃.IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):991,1041,1058,1073,1208,1227,1325,1413,1430,1562,1613,2869,2935;1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)1.42–1.56(m,1H),1.60–1.76(m,1H),1.76–1.88(m,2H),2.29(q,1H,J=3.1Hz),2.86–3.00(m,3H),3.07–3.25(m,1H),3.50(ddd,1H,J=14.5Hz,9.7Hz and2.1Hz),3.71(dd,1H,J=14.4Hz and5.0Hz),4.63–4.72(m,1H),7.73(d,2H,J=6.0Hz),7.95(s,1H),8.66(d,2H,J=6.0Hz);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)20.2(CH2),26.2(CH2),28.4(CH),47.1(CH2),47.5(CH2),52.9(CH2),59.0(CH),120.1(2CH芳族),120.7(芳族CH),138.2(Cq),145.3(Cq),150.7(2CH芳族);HRMS(EI-MS):计算的C14H18N5m/z=256.1562,观察到的m/z=256.1550。
(R)-3-(4-(6-氟吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)奎宁环(51).通过按照一般方法D，白色固体形式的产物被分离，产率为18%。Rf:0.32(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:147℃.IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):976,1024,1044,1060,1237,1316,1429,1471,1552,1593,2870,2935;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)1.45–1.54(m,1H),163–1.72(m,1H),1.74–1.90(m,2H),2.29(q,1H,J=3.1Hz),2.87–3.02(m,3H),3.11–3.20(m,1H),3.51(ddd,1H,J=14.4Hz,9.8Hz and2.0Hz),3.71(dd,1H,J=14.4Hz and5.1Hz),4.63–4.69(m,1H),7.02(dd,1H,J=8.5Hz and2.9Hz),7.87(s,1H),8.28–8.37(m,1H),8.60(d,1H,J=2.5Hz);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)20.2(CH2),26.2(CH2),28.4(CH),47.1(CH2),47.5(CH2),52.9(CH2),58,9(CH),110.1(d,芳族CH,J=38Hz),119.4(芳族CH),125.3(d,Cq,J=5Hz),138.7(d,芳 族CH,J=8Hz),143.8(Cq),144.9(d,芳族CH,J=15Hz),163.5(d,Cq,J=240Hz);HRMS(EI-MS):计算的C14H17N5F m/z=274.1468,观察到的m/z=274.1465。
(R)-3-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)奎宁环(52).通过按照一般方法D，白色固体形式的产物被分离，产率为28%。Rf:0.28(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:155℃.IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):973,1027,1215,1254,1282,1325,1420,1481,1555,1614,1729,2869,2938;1HNMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)1.40–1.55(m,1H),1.62–1.74(m,1H),1.74–1.88(m,2H),2.27(q,1H,J=3.0Hz),2.84–3.00(m,3H),3.08–3.22(m,1H),3.42–3.56(m,1H),3.72(dd,1H,J=14.3Hz and4.3Hz),3.97(s,3H),4.58–4.69(m,1H),6.81(d,1H,J=8.6Hz),7.77(s,1H),8.07(dd,1H,J=8.6Hz and2.2Hz),8.56(d,1H,J=2.2Hz);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)20.3(CH2),26.2(CH2),28.4(CH),47.2(CH2),47.5(CH2),52.9(CH2),53.8(CH3),58.8(CH),111.3(芳族CH),118.7(芳族CH),120.5(Cq),136.5(芳族CH),144.3(芳族CH),145.0(Cq),164.2(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C15H20N5O m/z=286.1668,观察到的m/z=286.1681。
(R)-3-(4-(噻吩-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)奎宁环(53).通过按照一般方法D，棕色固体形式的产物被分离，产率为38%。Rf:0.42(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:137℃.IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):931,973,1027,1042,1062,1159,1212,1295,1316,1432,1451,2867,2937,3074;1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)1.38–1.53(m,1H),1.59–1.72(m,1H),1.72–1.85(m,2H),2.26(q,1H,J=3.1Hz),2.83–2.98(m,3H),3.06–3.20(m,1H),3.47(ddd,1H,J=14.5Hz,9.7Hz and2.0Hz),3.68(dd,1H,J=14.5Hz and5.0Hz),4.57–4.66(m,1H),7.07(dd,1H,J=5.1Hz and3.6Hz),7.25–7.30(m,1H),7.38(dd,1H,J=3.6Hz and 1.1Hz),7.73(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)20.2(CH2),26.2(CH2),28.3(CH),47.1(CH2),47.4(CH2),52.8(CH2),58.7(CH),118.7(芳族CH),124.3(芳族CH),125.2(芳族CH),127.8(芳族CH),133.2(Cq),142.9(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C13H17N4S m/z=261.1174,观察到的m/z=261.1185。
(R)-3-(4-(5-溴噻吩-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)奎宁环(54).通过按照一般方法D，白色固体形式的产物被分离，产率为42%。Rf:0.46(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:146℃.IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):972,1041,1057,1215,1322,1433,1496,1645,2867,2934,3356;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)1.44–1.51(m,1H),1.59–1.69(m,1H),1.71–1.87(m,2H),2.25(q,1H,J=3.0Hz),2.83–2.99(m,3H),3.07–3.16(m,1H),3.47(ddd,1H,J=14.4Hz,9.8Hz and2.2Hz),3.66(ddd,1H,J=14.4Hz,5.1Hz and 1.6Hz),4.57–4.63(m,1H),7.00(d,1H,J=3.8Hz),7.08(d,1H,J=3.8Hz),7.69(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)20.1(CH2),26.1(CH2),28.3(CH),47.0(CH2),47.4(CH2),52.7(CH2),58.7(CH),112.1(Cq),118.7(芳族CH),124.3(芳 族CH),130.6(芳族CH),134.8(Cq),142.1(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C13H16N4SBr m/z=339.0279,观察到的m/z=339.0283。
(R)-3-(4-苯并[b](噻吩-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)奎宁环(55).通过按照一般方法D，白色固体形式的产物被分离，产率为32%。Rf:0.32(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:178℃.IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):1023,1047,1202,1223,1323,1440,2866,2933;1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)1.44–1.53(m,1H),1.66–1.76(m,1H),1.76–1.88(m,2H),2.30(q,1H,J=3.0Hz),2.86–3.00(m,3H),3.11–3.21(m,1H),3.50(ddd,1H,J=14.5Hz,9.8Hz and2.1Hz),3.70(dd,1H,J=14.5Hz and5.0Hz),4.62–4.69(m,1H),7.37(d,1H,J=5.4Hz),7.47(d,1H,J=5.4Hz),7.80(dd,1H,J=8.4Hz and1.1Hz),7.86(s,1H),7.92(d,1H,J=8.4Hz),8.33(d,1H,J=1.1Hz);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)20.3(CH2),26.2(CH2),28.4(CH),47.2(CH2),47.5(CH2),52.9(CH2),58.6(CH),119.1(芳族CH),120.8(芳族CH),122.4(CH芳族),123.1(芳族CH),124.2(芳族CH),127.2(Cq),127.4(芳族CH),139.6(Cq),140.2(Cq),147.9(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C17H19N4S m/z=311.1330,观察到的m/z=311.1322。
(R)-3-(4-(苯并呋喃-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)奎宁环(56).通过按照一般方法D，白色固体形式的产物被分离，产率为34%。Rf:0.34(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:178℃.IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):989,1029,1042,1062,1109,1194,1221,1321,1455,1497,2870,2935;1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)1.44–1.53(m,1H),1.67–1.77(m,1H),1.77–1.89(m,2H),2.30(q,1H,J=3.0Hz),2.88–3.00(m,3H),3.12–3.22(m,1H),3.46–3.55(m,1H),3.73(dd,1H,J=14.3Hz and4.3Hz),4.63–4.69(m,1H),6.81(d,1H,J=2.1Hz),7.54(d,1H,J=8.6Hz),7.64(d,1H,J=2.1Hz),7.76(dd,1H,J=8.6Hz and1.6Hz),7.82(s,1H),8.10(d,1H,J=1.6Hz);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)20.3(CH2),26.2(CH2),28.4(CH),47.2(CH2),47.5(CH2),52.9(CH2),58.6(CH),107.0(芳族CH),111.9(芳族CH),118.6(芳族CH),118.8(芳族CH),122.6(芳族CH),125.9(Cq),128.2(Cq),145.9(芳族CH),148.2(Cq),155.1(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C17H19N4O m/z=295.1559,观察到的m/z=295.1557。
(S)-3-(4-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)奎宁环(57).通过按照一般方法D，白色固体形式的产物被分离，产率为33%。Rf:0.37(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:139℃.IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):974,1022,1042,1060,1160,1225,1330,1400,1452,1494,1560,1612,2869,2936;1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)1.39–1.54(m,1H),1.60–1.74(m,1H),1.74–1.88(m,2H),2.26(sext,1H,J=3.1Hz),2.84–2.98(m,3H),3.07–3.21(m,1H),3.48(ddd,1H,J=14.4Hz,9.8Hz and2.3Hz),3.70(dd,1H,J=14.4Hz and5.1Hz),4.59–4.68(m,1H),7.11(t,2H,J=8.6Hz),7.77(s,1H),7.77–7.84(m,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)20.3(CH2),26.2(CH2),28.4(CH),47.2(CH2),47.5(CH2),52.9(CH2),58.7(CH),116.0(d,2CHaro,J=22Hz),118.9(芳族CH),127.1(d,Cq,J=3Hz),127.6(d,2CHaro,J=8Hz),146.9(Cq),162.8(d,Cq,J=247Hz);HRMS(EI-MS):计算的C15H18N4F m/z=273.1516,观察到的m/z=273.1509。
(R)-3-[4-(5-溴-2-呋喃基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]奎宁环(80).通过按照一般方法D，白色固体形式的产物被分离，产率为38%。Rf:0.26(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:95/5/1);Mp:144℃;IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):972,1047,1057,1228,1343,1476,1530,1624,2869,2937,3126;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)1.44–1.51(m,1H),1.59–1.67(m,1H),1.73–1.87(m,2H),2.25(q,1H,J=3.2Hz),2.85–3.00(m,3H),3.07–3.15(m,1H),3.49(ddd,1H,J=14.4Hz,10.0Hz and2.4Hz),3.64(dd,1H,J=14.4Hz,4.0Hz),4.63–4.66(m,1H),6.40(d,1H,J=3.6Hz),6.82(d,1H,J=3.6Hz),7.8(s,1H);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)19.9(CH2),25.9(CH2),28.0(CH),46.9(CH2),47.2(CH2),52.6(CH2),58.5(CH),108.8(CH),113.2(CH),118.6(CH),121.4(Cq),139.4(Cq),148.3(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C13H16N4OBr m/z=323.05020,观察到的m/z=323.05015。
(R)-3-[4-(4-溴-2-噻吩基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]奎宁环(81).通过按照一般方法D，白色固体形式的产物被分离，产率为50%。Rf:0.24(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:98/2/1);Mp:106℃;IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):786,988,1054,1226,1326,1452,1497,2870,2938,3107;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)1.45-1.52(m,1H),1.61-1.69(m,1H),1.76-1.85(m,2H),2.26(q,1H,J=3.2Hz),2.85-3.00(m,3H),3.09-3.16(m,1H),3.49(ddd,1H,J=14.4Hz,10.0Hz and2.1Hz),3.66(dd,1H,J=14.4Hz and5.2Hz),4.60-4.65(m,1H),7.19(s,1H),7.26(s,1H),7.74(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)19.9(CH2),25.9(CH2),28.1(CH),46.9(CH2),47.2(CH2),52.6(CH2),58.6(CH),110.2(Cq),118.7(CH),122.1(CH),126.4(CH),134.3(Cq),141.5(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C13H16N4SBr m/z=339.02766,观察到的m/z=339.02736。
(R)-3-[4-(4-溴-2-呋喃基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]奎宁环(82).通过按照一般方法D，白色固体形式的产物被分离，产率为43%。Rf:0.22(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:98/2/1);Mp:129℃;IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):785,980,1042,1210,1325,1452,1534,2869,2940,3115;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)1.43-1.50(m,1H),1.58-1.67(m,1H),1.72-1.87(m,2H),2.26(q,1H,J=2.8Hz),2.85-2.99(m,3H),3.07-3.14(m,1H),3.48(ddd,1H,J=14.4Hz,10.0Hz and2.2Hz),3.65(dd,1H,J=14.4Hz and3.6Hz),4.62-4.65(m,1H),6.87(s,1H),7.44(s,1H),7.78(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)19.9(CH2),25.9(CH2),28.0(CH),46.8(CH2),47.2(CH2),52.6(CH2),58.5(CH),101.3(Cq),109.7(CH),119.0(CH),139.3(Cq),140.1(CH),147.2(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C13H16N4OBr m/z=323.05045,观察到的m/z=323.05020。
(R)-3-[4-(3-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]奎宁环(83)。通过按照一般方法D，白色固体形式的产物被分离，产率为50%。Rf:0.18(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:97/3/1);Mp:188℃.IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):970,1020,1041,1060,1069,1233,1341,142371455,1470,1603,2868,2938;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)1.44-1.50(m,1H),1.61-1.65(m,1H),1.73-1.87(m,2H),2.27(q,1H,J=3.2Hz),2.86-3.00(m,3H),3.09-3.17(m,1H),3.49(ddd,1H,J=14.4Hz,9.8Hz and2.2Hz),3.68(dd,1H,J=14.4Hz and3.6Hz),4.63-4.65(m,1H),7.29(t,1H,J=7.6Hz),7.45(d,1H,J=8.0Hz),7.78(d,1H,J=8.0Hz),7.83(s,1H),7.98(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)20.0(CH2),26.0(CH2),28.1(CH),46.9(CH2),47.2(CH2),52.6(CH2),58.5(CH),119.3(CH),122.9(Cq),124.1(CH),128.6(CH),130.4(CH),131.0(CH),132.6(Cq),146.1(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C15H18N4.Br m/z=333.07111,观察到的m/z=333.07094。
醇38的氟化
Figure BDA0000440550820000701
(R)-3-(4-(4-(氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)奎宁环(58).将醇38(140mg，0.500mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，随后在0℃向它逐滴添加二乙基氨基三氟化硫(92μL，0.700mmol)。在0℃搅拌反应混合物1小时，随后采用添加饱和NaHCO3溶液来水解。有机相在无水MgSO4上干燥，过滤并且减压浓缩。通过硅胶柱层析法纯化氟化的化合物58，所用的洗脱剂是CH2Cl2/MeOH/NH4OH(90/10/0.1)的混合物。白色固体形式的产物58被分离，产率为51%。Rf:0.41(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:138℃;IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):974,1010,1043,1060,1212,1317,1382,1407,1453,1500,2870,2940;1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)1.41–1.56(m,1H),1.62–1.74(m,1H),1.74–1.94(m,2H),2.30(q,1H,J=3.1Hz),2.86–3.00(m,3H),3.09–3.24(m,1H),3.50(ddd,1H,J=14.6Hz,9.6Hz and 2.0Hz),3.72(dd,1H,J=14.5Hz and 5.1Hz),4.61–4.70(m,1H),5.41(d,2H,J=47.8Hz),7.44(dd,2H,J=8.6Hz and1.6Hz),7.84(s,1H),7.88(dd,2H,J=8.6Hz and 1.0Hz);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)20.3(CH2),26.2(CH2),28.4(CH),47.1(CH2),47.5(CH2),52,9(CH2),58.7(CH),84.5(d,CH2,J=166Hz),119.4(芳族CH),126.1(2CH芳族),128.2(d,2CHaro,J=6Hz),131.4(d,Cq,J=3Hz),136.2(d,Cq,J=17Hz),147.3(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C16H20N4F m/z=287.1672,观察到的m/z=287.1660。
制备包含在位置4和5取代的三唑环的奎宁环型化合物60
Figure BDA0000440550820000711
(R)-4-苯基-1-(奎宁环-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-胺(60)。在氩气氛下，3(R)-氨基奎宁环36(400mg，2.00mmol)和1H-咪唑-1-磺酰叠氮化物15(464mg，2.20mmol)溶解于12mL甲醇中，随后向其依次添加以下物质：K2CO3(830mg，6.00mmol)和催化量的CuSO45H2O(50mg，0.200mmol)。反应介质在室温下搅拌6小时，随后减压浓缩。随后将获得的所产生的固体再次溶解于20mL乙醚中，经真空过滤并随后用20mL乙醚洗涤两次。在减压下蒸发滤液后，叠氮化物59在不作任何进一步纯化的情况下参与后续步骤。
在室温下向叠氮化物59(2.00mmol)溶在10mL无水THF中形成的溶液中添加以下物质：苯基乙腈(0.28mL，2.40mmol)和t-BuOK(337mg，3.00mmol)。在室温下在氩气氛下搅拌反应介质12小时。此后，将溶剂蒸发，随后将残余物再次溶解于二氯甲烷中，并用水洗涤。有机相在无水MgSO4上干燥，过滤，减压蒸发。通过硅胶柱层析法纯化该产物，所用的洗脱剂是CH2Cl2/MeOH/NH4OH(90/10/0.1)的混合物，随后CH2Cl2/MeOH/NH4OH(70/30/0.1)的混合物。白色固体形式的胺60被分离，产率为43%。Rf:0.11(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:70/30/0.1);Mp:120℃.IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):982,1007,1056,1266,1323,1360,1445,1510,1585,1607,1633,2870,2940,3175,3307;1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)1.33–1.48(m,1H),1.72–2.00(m,3H),2.12(q,1H,J=3.1Hz),2.82–3.01(m,3H),3.26–3.40(m,2H),3.71–3.80(m,2H),4.01(dd,1H,J=14.2Hz,4.8Hz),4.23–4,32(m,1H),7.27-7.35(m,1H),7.41–7.49(m,2H),7.67–7.72(m,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)19.9(CH2),26.1(CH2),26.9(CH),47.2(CH2),47.4(CH2)51.5(CH2),54.7(CH),125.9(2CH芳族),127.2(芳族CH),129.2(2CH芳族),131.7(Cq),131.9(Cq),137.3(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C15H20N5m/z=270.1719,观察到的m/z=270.1732。
制备奎宁环型化合物61-63和84-111
Figure BDA0000440550820000721
一般方法E1：向选自化合物54、41和80-83之中的溴化衍生物(50mg，0.147mmol)溶在1.5mL甲苯和0.5ml乙醇的混合物中形成的溶液中添加以下物质：所需的硼酸(0.176mmol)、K2CO3(41mg，0.294mmol)和四(三苯基膦)钯(17mg，0.0147mmol)。在脱气后，反应混合物用微波在150℃照射10分钟。随后蒸发溶剂，通过硅胶柱层析法纯化残余物，所用的洗脱剂是CH2Cl2/MeOH/NH4OH(80/20/0.1)的混合物。
(R)-3-(4-(2,2′-双噻吩-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)奎宁环(61).通过按照一般方法E1，棕色固体形式的产物被分离，产率为73%。Rf:0.25(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:182℃.IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):1042,1067,1210,1340,1425,1454,1503,1584,2867,2937;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)1.44–1.54(m,1H),1.63–1,74(m,1H),1.76–1.88(m,2H),2.26–2.30(m,1H),2.86–3.00(m,3H),3.10–3.20(m,1H),3.45–3.54(m,1H),3.70(dd,1H,J=14.3Hz and4.6Hz)4.60–467(m,1H),7.03(dd,1H,J=4.9Hzand 3.8Hz),7.14(d,1H,J=3.6Hz),7.19–7.24(m,2H),7.28(d,1H,J=3.6Hz),7.73(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)20.1(CH2),26.1(CH2),28.3(CH),47.1(CH2),47.4(CH2),52.7(CH2),58.7(CH),118.6(芳族CH),124.0(芳 族CH),124.3(芳族CH),124.7(芳族CH),124.8(芳族CH),128.1(芳族CH),131.8(Cq),137.1(Cq),137.3(Cq),142.6(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C17H19N4O2m/z=343.1051,观察到的m/z=343.1055。
(R)-3-(4-(5-(呋喃-2-基)噻吩-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)奎宁环(62).通过按照一般方法E1，白色固体形式的产物被分离，产率为83%。Rf:0.27(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:180℃.IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):977,1070,1442,1647,2939,3243;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)1.44–1.53(m,1H),1.64–1.73(m,1H),1.76–1.88(m,2H),2.28(q,1H,J=3.0Hz),2.87–3.01(m,3H),3.10–3.20(m,1H),3.49(ddd,1H,J=14.4Hz,9.8Hz and2.1Hz),3.68(ddd,1H,J=14.4Hz,5.0Hz and1,5Hz),4.61–4.66(m,1H),6.46(dd,1H,J=3.4Hz and1.8Hz),6.54(d,1H,J=3.4Hz),7.21(d,1H,J=3.8Hz),7.31(d,1H,J=3.8Hz),7.41-7.42(m,1H),7.73(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)20.1(CH2),26.1(CH2),28.3(CH),47.1(CH2),47.4(CH2),52.8(CH2),58.7(CH),105.6(芳族CH),112.0(芳族CH),118.6(CH芳族),123.1(芳族CH),124.8(芳族CH),131.8(Cq),133.4(Cq),142.0(芳族CH),142.6(Cq),149.3(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C17H19N4OS m/z=327.1280,观察到的m/z=327.1284。
(R)-(4-(5-(1-(奎宁环-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)噻吩-2-基)苯基)甲醇(63).通过按照一般方法E1，白色固体形式的产物被分离，产率为72%。Rf:0.17(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:253℃.IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):983,1041,1214,1306,1355,1416,1454,1502,2823,2872,2941,3110;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)1.38–1.52(m,2H),1.72–1.80(m,2H),2.20–2.26(m,1H),2.76–2.85(m,3H),2.96–3.05(m,1H),3.34–3.51(m,2H),4.56(d,2H,J=4.8Hz),4.76–7.82(m,1H),5.27(t,1H,J=4.8Hz),7.41(d,2H,J=7.8Hz),7.47(d,1H,J=3.1Hz),7.54(d,1H,J=3.1Hz),7.69(d,2H,J=7.8Hz),8.72(s,1H);13NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)19.6(CH2),25.3(CH2),27.6(CH),46.3(CH2),46.6(CH2),51.9(CH2),57.6(CH),62.5(CH2),120.3(芳 族CH),123.9(芳族CH),124.9(2CH芳族),125.1(芳族CH),127.1(2CH芳族),131.9(Cq),132.1(Cq),141.4(Cq),142.2(2Cq);HRMS(EI-MS):计算的C20H23N4OS m/z=367.1593,观察到的m/z=367.1609。
(R)-[4-[5-[1-[奎宁环-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-基]-2-呋喃基]-苯基]-甲醇(84).通过按照一般方法E1，白色固体形式的产物被分离，产率为72%。Rf:0.17(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:96/4/1);Mp:209℃;IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):792,980,1042,1201,1327,1413,1457,1502,2879,2946,3116;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)1.31-1.46(m,2H),1.65-1.77(m,2H),2.20-2.22(m,1H),2.71-2.78(m,3H),2.93-3.01(m,1H),3.34-3.50(m,2H),4.51(d,2H,J=5.5Hz),4.72-4.81(m,1H),5.23(t,1H,J=5.5Hz),6.88(d,2H,J=3.2Hz),7.02(d,1H,J=3.2Hz),7.38(d,1H,J=8.2Hz),7.74(d,2H,J=8.2Hz),8.67(s,1H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)20.0(CH2),25.7(CH2),28.1(CH),46.8(CH2),47.0(CH2),52.1(CH2),57.9(CH),63.0(CH2),107.6(CH),108.7(CH),121.0(CH),123.6(2CH),127.3(2CH),128.9(Cq),139.3(Cq),142.5(Cq),146.0(Cq),152.9(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C20H23N4O2m/z=351.18155,观察到的m/z=351.18154。
(R)-[3-[5-[1-[奎宁环-3-基]-1H2,3-三唑-4-基]-2-噻吩基]苯基]甲醇(85).通过按照一般方法E1，白色固体形式的产物被分离，产率为75%。Rf:0.17(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:98/2/1);Mp:181℃;IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):796,988,1040,1226,1323,1452,1488,2870,2938,3108;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)1.35-1.50(m,2H),1.66-1.81(m,2H),2.20-2.22(m,1H),2.72-2.87(m,3H),2.93-3.05(m,1H),3.34-3.51(m,2H),4.57(s,2H),4.74-4.81(m,1H),5.33(bl,1H),7.28(d,1H,J=12.0Hz),7.39(t,1H,J=12.0Hz),7.46(d,1H,J=6.0Hz),7.53(d,1H,J=6.0Hz),7.58(d,1H,J=12.0Hz),7.65(s,1H),8.70(s,1H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)20.0(CH2),25.7(CH2),28.0(CH),46.7(CH2),47.0(CH2),52.2(CH2),57.9(CH),63.0(CH2),120.8(CH),123.5(CH),123.9(CH),124.6(CH),125.6(CH),126.2(CH),129.3(CH),132.8(Cq),133.6(Cq),141.8(Cq),142.8(Cq),144.0(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C20H23N4OS m/z=367.15871,观察到的m/z=367.15904。
(R)-[4-[5-[1-[奎宁环-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-基]-3-噻吩基]苯基]甲醇(86)。通过按照一般方法E1以白色固体形式的产物被分离，产率为72%。Rf:0.18(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:98/2/1);Mp:196℃;IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):749,785,981,1042,1061,1211,1325,1413,1452,1534,2870,2941,3116;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)1.34-1.50(m,2H),1.66-1.78(m,2H),2.19(q,1H,J=2.8Hz),2.74-2.83(m,3H),2.94-3.01(m,1H),3.40(d,2H,J=7.2Hz),4.51(s,2H),4.75-4.79(m,1H),5.20(bl,1H),7.35(d,2H,J=8.2Hz),7.68(d,2H,J=8.2Hz),7.80(d,1H,J=0.8Hz),7.89(d,1H,J=0.8Hz),8.70(s,1H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)19.9(CH2),25.6(CH2),28.0(CH),46.7(CH2),47.0(CH2),52.3(CH2),57.8(CH),63.0(CH2),120.1(CH),120.7(CH),123.3(CH),126.0(2CH),127.4(2CH),133.7(Cq),134.3(Cq),142.0(Cq),142.1(Cq),142.2(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C20H23N4OS m/z=367.15871,观察到的m/z=367.15889。
(R)-3-[4-[5-(6-氟-3-吡啶基)-2-噻吩基]-1H,1,2,3-三唑-1-基]奎宁环(87).通过按照一般方法E1，白色固体形式的产物被分离，产率为80%。Rf:0.20(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:98/2/1);Mp:163℃;IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):784,801,986,1077,1241,1320,1387,1447,1526,1581,2871,2939,3127;1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)1.46-1.52(m,1H),1.64-1.71(m,1H),1.74-1.87(m,2H),2.28(q,1H,J=2.8Hz),2.86-3.00(m,3H),3.10-3.14(m,1H),3.46(ddd,1H,J=14.4Hz,10.0Hz and2.0Hz),3.66(dd,1H,J=14.4Hz,4.0Hz),4.63-4.65(m,1H),6.96(dd,1H,J=8.4Hz and2.4Hz),7.26(d,1H,J=3.8Hz),7.35(d,1H,J=3.8Hz),7.78(s,1H),7.97(td,1H,J=8.4Hz and2.2Hz),8.46(d,1H,J=2.2Hz);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)20.0(CH2),25.9(CH2),28.1(CH),46.9(CH2),47.2(CH2),52.6(CH2),58.6(CH),109.7(d,CH,J=38Hz),118.6(CH),124.7(CH),124.9(CH),128.4(d,Cq,J=5Hz),133.6(Cq),138.2(d,CH,J=8Hz),138.3(Cq),142.1(Cq),144.3(d,CH,J=14Hz),162.8(d,Cq,J=239Hz);HRMS(EI-MS):计算的C18H19N5S m/z=356.13397,观察到的m/z=356.13432。
(R)-3-[4-[4-(6-氟-3-吡啶基)-2-噻吩基]-1H-1,2,3-三唑-1-基]奎宁环(88)。通过按照一般方法E1，白色固体形式的产物被分离，产率为79%。Rf:0.20(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:98/2/1);Mp:136℃;IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):793,972,1055,1219,1310,1402,1459,1589,2868,2938,3115;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)1.46-1.53(m,1H),1.65-1.73(m,1H),1.77-1.87(m,2H),2.30(q,1H,J=2.8Hz),2.87-3.01(m,3H),3.11-3.18(m,1H),3.51(ddd,1H,J=14.4Hz,10.0Hz and2.0Hz),3.70(dd,1H,J=14.4Hz and4.0Hz),4.65-4.68(m,1H),6.98(dd,1H,J=8.4Hz and2.8Hz),7.41(s,1H),7.63(s,1H),7.81(s,1H),7.98(td,1H,J=8.4Hz and2.8Hz),8.46(d,1H,J=1.6Hz);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)19.9(CH2),25.9(CH2),28.1(CH),46.9(CH2),47.2(CH2),52.6(CH2),58.6(CH),109.6(d,CH,J=38Hz),118.7(CH),120.7(CH),122.5(CH),129.5(d,Cq,J=5Hz),134.7(Cq),138.0(Cq),138.8(d,CH,J=7Hz),142.1(Cq),145.0(d,CH,J=15Hz)162.8(d,Cq,J=238Hz);HRMS(EI-MS):计算的C18H19N5SF m/z=356.13397,观察到的m/z=356.13430。
(R)-[3-[5-[1-[奎宁环-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-基]-3-噻吩基]苯基]甲醇(89).通过按照一般方法E1，白色固体形式的产物被分离，产率为77%。Rf:0.21(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:98/2/1);Mp:211℃;IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):787,996,1041,1162,1233,1324,1437,1455,1603,2868,2937,3367;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)1.43-1.58(m,1H),1.62-1.90(m,3H),2.26-2.32(m,1H),2.47(bl,1H),2.83-3.01(m,3H),3.09-3.19(m,1H),3.46(ddd,1H,J=15.6Hz,12.0Hz and 3.6Hz),3.66(dd,1H,J=15.6Hz and 7.6Hz),4.60-4.69(m,1H),4.76(s,2H),7.32(d,1H,J=12.2Hz),7.38-7.44(m,2H),7.56(dd,1H,J=12.2Hz and 2.2Hz),7.66(s,1H),7.70(d,1H,J=2.2Hz),7.78(s,1H);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)19.9(CH2),25.8(CH2),28.0(CH),46.8(CH2),47.1(CH2),52.5(CH2),58.4(CH),65.0(CH2),118.5(CH),119.9(CH),123.2(CH),124.8(CH),125.3(CH),125.8(CH),129.0(CH),133.7(Cq),135.7(Cq),141.8(Cq),142.5(2Cq);HRMS(EI-MS):计算的C20H23N4OS m/z=367.15871,观察到的m/z=367.15909。
(R)-[4-[5-[1-[奎宁环-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-基]-3-呋喃基]苯基]甲醇(90).通过按照一般方法E1，白色固体形式的产物被分离，产率为71%。Rf:0.2(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:96/4/1);Mp:202℃;IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):795,986,1039,1163,1273,1351,1462,1528,1579,2185,2946;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)1.34-1.46(m,2H),1.69-1.73(m,2H),2.19(q,1H,J=2.8Hz),2.74-2.83(m,3H),2.94-3.01(m,1H),3.35-3.51(m,3H),4.49(s,2H),4.76-4.80(m,1H),7.250(s,1H),7.33(d,2H,J=8.2Hz),7.62(d,2H,J=8.2Hz),7.24(s,1H),8.59(s,1H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)19.9(CH2),25.5(CH2),28.0(CH),46.7(CH2),46.9(CH2),52.0(CH2),57.8(CH),63.1(CH2),105.2(CH),121.3(CH),125.7(2CH),127.3(2CH),127.7(Cq),130.3(Cq),139.1(CH),139.2(Cq),141.9(Cq),147.5(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C20H23N4O2m/z=351.18155,观察到的m/z=351.18173。
(R)-3-[4-[4-(6-氟-3-吡啶基)-2-呋喃基]-1H-1,2,3-三唑-1-基]奎宁环(91).通过按照一般方法E1，白色固体形式的产物被分离，产率为73%。Rf:0.22(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:96/4/1);Mp:210℃;IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):791,986,1058,1247,1310,1418,1491,1564,2872,2944,3091;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)1.45-1.53(m,1H),1.62-1.68(m,1H),1.76-1.89(m,2H),2.29(q,1H,J=3.2Hz),2.87-3.01(m,3H),3.10-3.18(m,1H),3.51(ddd,1H,J=14.4Hz,10.0Hz and3.2Hz),3.70(dd,1H,J=14.4Hz and4.8Hz),4.66-4.69(m,1H),6.98(dd,1H,J=8.4Hz and2.8Hz),7.13(s,1H),7.74(s,1H),7.85(s,1H),7.90(td,1H,J=8.4Hz and2.4Hz),8.40(d,1H,J=2.4Hz);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)19.9(CH2),25.9(CH2),28.1(CH),46.9(CH2),47.2(CH2),52.7(CH2),58.6(CH),105.0(CH),109.7(d,CH,J=38Hz),118.9(CH),124.0(Cq),126.1(d,Cq,J=4Hz),137.8(CH),138.4(d,CH,J=8Hz),139.7(Cq),144.6(d,CH,J=15Hz),148.0(Cq),162.8(d,Cq,J=238Hz);HRMS(EI-MS):计算的C18H19N5FO m/z=340.15681,观察到的m/z=340.15696。
(R)-[3-[5-[1-[奎宁环-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-基]-3-呋喃基]苯基]甲醇(92).通过按照一般方法E1，白色固体形式的产物被分离，产率为72%。Rf:0.19(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:96/4/1);Mp:212℃;IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):798,970,1041,1205,1343,1438,1455,1567,2868,2939,3397;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)1.40-1.53(m,1H),1.60-1.66(m,1H),1.74-1.84(m,2H),2.26(q,1H,J=2.8Hz),2.82-2.96(m,3H),3.03-3.10(m,2H),3.44(ddd,1H,J=15.6Hz,12.0Hz and3.6Hz),3.58(dd,1H,J=15.6Hz and7.6Hz),4.62-4.64(m,1H),4.71(s,2H),7.15(s,1H),7.28(d,1H,J=7.6Hz),7.56(t,1H,J=7.6Hz),7.43(d,1H,J=7.6Hz),7.54(s,1H),7.73(s,1H),7.78(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)19.8(CH2),25.8(CH2),27.9(CH),46.7(CH2),47.0(CH2),52.4(CH2),58.3(CH),64.8(CH2),105.5(CH),118.7(CH),124.3(CH),124.8(CH),125.8(CH),128.0(Cq),129.0(CH),132.1(Cq),137.9(CH),140.0(Cq),142.0(Cq),147.2(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C20H23N4O2m/z=351.18155,观察到的m/z=351.18165。
(R)-[4-[4-[1-[奎宁环-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-基]苯基]苯基]甲醇(93).通过按照一般方法E1，白色固体形式的产物被分离，产率为81%。Rf:0.18(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:97/3/1);Mp:250℃;IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):798,973,1042,1223,1344,1429,1451,1661,2869,2938,3119;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)1.36-1.49(m,2H),1.69-1.75(m,2H),2.20(q,1H,J=2.8Hz),2.73-2.80(m,3H),2.96-3.03(m,1H),3.35-3.49(m,2H),4.54(d,2H,J=3.2Hz),4.75-4.77(m,1H),5.21(bl,1H),7.40(d,2H,J=8.2Hz),7.68(d,2H,J=8.2Hz),7.76(d,2H,J=8.4Hz),7.96(d,2H,J=8.4Hz),8.78(s,1H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)20.0(CH2)25.7(CH2),28.1(CH),46.8(CH2),47.0(CH2),52.3(CH2),57.8(CH),63.0(CH2),121.3(CH),126.1(2CH),126.6(2CH),127.3(2CH),127.4(2CH),130.2(Cq),138.3(Cq),139.7(Cq),142.3(Cq),146.2(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C22H25N4O m/z=361.20229,观察到的m/z=361.20277。
(R)-3-[4-[4-(6-氟-3-吡啶基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-1-基]奎宁环(94).通过按照一般方法E1，黄色固体形式的产物被分离，产率为85%。Rf:0.22(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:97/3/1);Mp:181℃;IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):811,987,1039,1253,1372,1474,1590,2871,2942,3115;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)1.47-1.53(m,1H),1.67-1.85(m,3H),2.30(q,1H,J=3.2Hz),2.88-3.02(m,3H),3.13-3.20(m,1H),3.51(ddd,1H,J=14.2Hz,9.8Hz and2.2Hz),3.72(dd,1H,J=14.2Hz and4.0Hz),4.66-4.69(m,1H),7.01(dd,1H,J=8.4Hz and2.8Hz),7.61(d,2H,J=8.2Hz),7.88(s,1H),7.95(d,2H,J=8.4Hz),8.01(td,1H,J=8.2Hz and2.4Hz),8.45(d,1H,J=2.4Hz);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)20.0(CH2),26.0(CH2),28.1(CH),46.9(CH2)47.3(CH2),52.7(CH2),58.5(CH),109.5(d,CH,J=37Hz),119.2(CH),126.3(2CH),127.4(2CH),130.6(Cq),134.2(d,Cq,J=4Hz),136.2(Cq),139.5(d,CH,J=8Hz),145.6(d,CH,J=15Hz),146.8(Cq),163.1(d,Cq,J=238Hz);HRMS(EI-MS):计算的C20H21N5F m/z=350.17755,观察到的m/z=350.17782。
(R)-[3-[4-[1-[奎宁环-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-基]苯基]苯基]甲醇(95).通过按照一般方法E1，白色固体形式的产物被分离，产率为80%。Rf:0.18(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:97/3/1);Mp:207℃;IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):792,982,1038,1225,1324,1437,1455,1603,2874,2941,3367;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)1.32-1.52(m,2H),1.67-1.74(m,2H),2.20(q,1H,J=2.8Hz),2.73-2.80(m,3H),2.96-3.05(m,1H),3.36-3.50(m,2H),4.58(s,2H),4.76-4.78(m,1H),5.25(bl,1H),7.32(d,1H,J=7.2Hz),7.43(t,1H,J=7.6Hz),7.58(d,1H,J=7.6Hz),7.67(s,1H),7.75(d,2H,J=8.2Hz),7.97(d,2H,J=8.2Hz),8.79(s,1H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)20.0(CH2),25.7(CH2),28.1(CH),46.8(CH2),47.0(CH2),52.2(CH2),57.8(CH),63.3(CH2),121.4(CH),124.9(CH),125.2(CH),126.1(3CH),127.4(2CH),129.1(CH),130.4(Cq),139.8(Cq),139.9(Cq),143.7(Cq),146.2(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C22H25N4O m/z=361.20229,观察到的m/z=361.20262。
(R)-[4-[3-[1-[奎宁环-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-基]苯基]苯基]甲醇(98).通过按照一般方法E1，白色固体形式的产物被分离，产率为87%。Rf:0.18(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:97/3/1);Mp:214℃;IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):793,972,1041,1222,1320,1451,1481,1660,2868,2939,3077;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)1.31-1.49(m,2H),1.70-1.74(m,2H),2.20(q,1H,J=2.8Hz),2.74-2.78(m,3H),2.94-3.01(m,1H),3.38-3.46(m,2H),4.55(s,2H),4.74-4.78(m,1H),5.23(bl,1H),7.42(d,2H,J=7.6Hz),7.51(t,1H,J=7.6Hz),7.61(d,1H,J=7.6Hz),7.69(d,2H,J=7.6Hz),7.87(d,1H,J=7.6Hz),8.14(s,1H),8.85(s,1H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)20.0(CH2),25.7(CH2),28.1(CH),46.8(CH2),47.0(CH2),52.3(CH2),57.8(CH),63.0(CH2),121.5(CH),123.7(CH),124.3(CH),126.3(CH),126.8(2CH),127.4(2CH)129.9(CH),131.9(Cq),138.6(Cq),141.0(Cq),142.5(Cq),146.5(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C22H25N4O m/z=361.20229,观察到的m/z=361.20237。
(R)-[3-[3-[1-[奎宁环-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-基]苯基]苯基]甲醇(99).通过按照一般方法E1，白色固体形式的产物被分离，产率为80%。Rf:0.18(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:97/3/1);Mp:201℃;IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):793,984,1042,1262,1326,1423,1436,1612,1697,1719,2870,2943,3133;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)1.34-1.48(m,2H),1.69-1.75(m,2H),2.20(q,1H,J=2.8Hz),2.75-2.79(m,3H),2.94-3.01(m,1H),3.35-3.48(m,2H),4.58(d,2H,J=5.6Hz),4.72-4.79(m,1H),5.25(d,1H,J=5.6Hz),7.34(d,1H,J=7.6Hz),7.44(t,1H,J=7.6Hz),7.51-7.63(m,3H),7.66(s,1H),7.87(d,1H,J=7.6Hz),8.14(s,1H),8.85(s,1H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)20.0(CH2),25.7(CH2),28.1(CH),46.8(CH2),47.0(CH2),52.2(CH2),57.8(CH),63.3(CH2),121.5(CH),123.8(CH),124.5(CH),125.2(CH),125.5(CH),126.2(CH),126.5(CH),129.1(CH),129.9(CH),131.9(Cq),140.1(Cq),141.3(Cq),143.7(Cq),146.5(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C22H25N4O m/z=361.20229,观察到的m/z=361.20245。
(R)-3-[4-[3-(6-氟-3-吡啶基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-1-基]奎宁环(100).通过按照一般方法E1,白色固体形式的产物被分离，产率为82%。Rf:0.23(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:97/3/1);Mp:164℃;IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):789,980,1061,1208,1344,1454,1473,1590,2865,2940,3059;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)1.42-1.55(m,1H),1.65-1.70(m,1H),1.75-1.87(m,2H),2.30(q,1H,J=3.2Hz),2.88-2.97(m,3H),3.12-3.19(m,1H),3.51(ddd,1H,J=14.4Hz,9.8Hz and2.2Hz),3.72(dd,1H,J=14.4Hz and4.0Hz),4.66-4.68(m,1H),7.01(dd,1H,J=8.4Hz and2.8Hz),7.48-7.54(m,2H),7.82(d,1H,J=7.2Hz),7.89(s,1H),8.01-8.06(m,2H),8.46(d,1H,J=2.0Hz);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)20.0(CH2),25.9(CH2),28.1(CH),46.9(CH2),47.2(CH2),52.6(CH2),58.5(CH),109.4(d,CH,J=37Hz),119.2(CH),124.3(CH),125.3(CH),126.7(CH),129.6(CH),131.6(Cq),134.5(d,Cq,J=4Hz),137.4(Cq),139.8(d,CH,J=8Hz),145.8(d,CH,J=15Hz),147.0(Cq),163.2(d,Cq,J=238Hz);HRMS(EI-MS):计算的C20H21N5F m/z=350.17755,观察到的m/z=350.17766。
(R)-3-[4-(5-苯基-2-噻吩基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]奎宁环(106).通过按照一般方法E1，白色固体形式的产物被分离，产率为80%。Rf:0.25(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:98/2/1);Mp:184℃;IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):789,982,1060,1209,1323,1404,1455,1498,1590,2866,2940,3059;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)1.43-1.55(m,1H),1.62-1.80(m,3H),2.28(q,1H,J=2.8Hz),2.85-3.03(m,3H),3.12-3.19(m,1H),3.50(ddd,1H,J=14.4Hz,10.0Hz and2.8Hz),4.70(dd,1H,J=14.4Hz and4.0Hz),4.62-4.65(m,1H),7.27-7.32(m,2H),7.35-7.41(m,3H),7.63(t,2H,J=7.6Hz),7.75(s,1H);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)20.0(CH2),26.0(CH2),28.1(CH),46.9(CH2),47.2(CH2),52.6(CH2),58.3(CH),118.4(CH),123.5(CH),124.9(CH),125.6(2CH),127.6(CH),128.9(2CH),132.2(Cq),134.0(Cq),142.6(Cq),143.8(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C19H21N4S m/z=337.148144,观察到的m/z=337.148472。
Figure BDA0000440550820000821
一般方法E2：向溴化衍生物(化合物41、54、80、81、82或83)(1.0mmol)溶在3mL甲苯和1mL乙醇的混合物中形成的溶液中添加以下物质：所需的硼酸(1.2mmol)、K2CO3(2.0mmol)和[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)PdCl2(dppf)(0.01mmol)。在脱气后，反应混合物由微波在70℃照射50分钟。蒸发溶剂，随后通过硅胶柱层析法纯化残余物，所用的洗脱剂是CH2Cl2/MeOH/NH4OH的混合物。
(R)-3-[4-[4-(2-噻吩基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-1-基]奎宁环(96).通过按照一般方法E2，白色固体形式的产物被分离，产率为86%。Rf:0.17(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:97/3/1);Mp:214℃C;IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):791,988,1042,1222,1314,1404,1450,1493,2867,2937,3120;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)1.45-1.54(m,1H),1.65-1.83(m,3H),2.29(q,1H,J=2.8Hz),2.87-3.01(m,3H),3.12-3.20(m,1H),3.50(ddd,1H,J=14.4Hz,10.0Hz and3.2Hz),3.72(dd,1H,J=14.4Hz and3.2Hz),4.64-4.66(m,1H),7.10(dd,1H,J=5.0Hz and3.6Hz),7.29(dd,1H,J=5.0Hz and1.2Hz),7.33-7.37(m,1H),7.68(d,2H,J=8.4Hz),7.83-7.87(m,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)20.0(CH2)26.0(CH2),28.1(CH),46.9(CH2),47.3(CH2),52.6(CH2),58.4(CH),118.9(CH),123.2(CH),124.9(CH),126.0(2CH),126.2(2CH),128.1(CH),129.6(Cq),134.1(Cq),143.9(Cq),147.1(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C19H21N4S m/z=337.14814,观察到的m/z=337.14848。
(R)-5-[4-[1-[奎宁环-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-基]苯基]噻吩-2-甲醛(97).通过按照一般方法E2，白色固体形式的产物被分离，产率为83%。Rf:0.19(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:97/3/1);Mp:228℃;IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):806,972,1041,1223,1315,1404,1450,1660,2868,2938,3117;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)1.42-1.54(m,1H),1.65-1.74(m,1H),1.77-1.88(m,2H),2.29(q,1H,J=3.2Hz),2.86-3.00(m,3H),3.11-3.18(m,1H),3.50(ddd,1H,J=14.4Hz,10.0Hz and3.6Hz),3.71(dd,1H,J=14.4Hz and3.6Hz),4.64-4.67(m,1H),7.42(d,1H,J=4.0Hz),7.71-7.74(m,3H),7.88-7.91(m,3H),9.88(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)20.0(CH2),26.0(CH2),28.1(CH),46.9(CH2),47.2(CH2),52.6(CH2),58.5(CH),119.4(CH),124.1(CH),126.2(2CH),126.8(2CH),131.7(Cq),132.6(Cq),137.4(CH),142.4(Cq),146.6(Cq),153.6(Cq),182.7(CH);HRMS(EI-MS):计算的C20H21N4SO m/z=365.14306,观察到的m/z=365.14334。
(R)-5-[3-[1-[奎宁环-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-基]苯基]噻吩-2-甲醛(101).通过按照一般方法E2，白色固体形式的产物被分离，产率为80%。Rf:0.24(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:97/3/1);Mp:150℃;IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):792,986,1070,1223,1316,1405,1450,1659,2868,2938,3120;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)1.46-1.56(m,1H),1.66-1.90(m,3H),2.29(q,1H,J=2.8Hz),2.88-3.02(m,3H),3.13-3.20(m,1H),3.50(ddd,1H,J=14.4Hz,10.0Hz and 3.6Hz),3.71(dd,1H,J=14.4Hz and 4.2Hz),4.67-4.69(m,1H),7.47-7.51(m,2H),7.63(d,1H,J=7.2Hz),7.76(d,1H,J=4.2Hz),7.85(d,1H,J=8.0Hz),7.91(s,1H),8.17(s,1H),9.91(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)20.0(CH2),25.9(CH2),28.1(CH),46.9(CH2),47.2(CH2),52.6(CH2),58.5(CH),119.4(CH),123.5(CH),124.5(CH),126.0(CH),126.5(CH),129.7(CH),131.7(Cq),133.6(Cq),137.3(CH),142.6(Cq),146.7(Cq),153.7(Cq),182.7(CH);HRMS(EI-MS):计算的C20H21N4SO m/z=365.14306,观察到的m/z=365.14324。
(R)-4-[4-[5-[1-[奎宁环-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4yl]-2-噻吩基]苯基]甲基]吗啉(102).通过按照一般方法E2，白色固体形式的产物被分离，产率为83%。Rf:0.21(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:97/3/1);Mp:222℃;IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):791,987,1040,1220,1345,1451,1498,1662,2803,2868,2938;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)1.41-1.53(m,1H),1.62-1.86(m,3H),2.27(q,1H,J=2.8Hz),2.45-2.28(m,4H),2.28-3.00(m,3H),3.10-3.19(m,1H),3.46-3.50(m,3H),3.66-3.72(m,5H),4.61-4.64(m,1H),7.27(d,1H,J=8.0Hz),7.33-7.36(m,3H),7.57(d,2H,J=8.0Hz),7.73(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)20.0(CH2),26.0(CH2),28.1(CH),46.9(CH2),47.2(CH2),52.6(CH2),53.6(2CH2),58.5(CH),63.0(CH2),37.0(2CH2),118.3(CH),123.4(CH),124.9(CH),125.5(2CH),129.7(2CH),132.0(Cq),133.0(Cq),137.4(Cq),142.6(Cq),143.6(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C24H30N5OS m/z=436.216558,观察到的m/z=436.216563。
(R)-3-[4-[5-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]-2-噻吩基]-1H-1,2,3-三唑-1-基]奎宁环(103).通过按照一般方法E2，白色固体形式的产物被分离，产率为80%。Rf:0.21(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:97/3/1);Mp:230℃;IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):792,995,1103,1215,1366,1415,1451,1662,2866,2934,3120;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)1.38-1.52(m,3H),1.56-1.62(m,4H),1.64-1.88(m,3H),2.28(q,1H,J=2.8Hz),2.32-2.49(m,4H),2.86-3.01(m,3H),3.11-3.18(m,1H),3.45-3.52(m,3H),3.69(dd,1H,J=14.4Hz and5.2Hz),4.62-4.64(m,1H),7.27(d,1H,J=8.0Hz),7.33-7.35(m,3H),7.57(d,2H,J=8.0Hz),7.74(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)20.0(CH2),24.3(CH2),25.9(2CH2),26.0(CH2),28.1(CH),46.9(CH2),47.2(CH2),52.6(CH2),54.5(2CH2),58.5(CH),63.4(CH2),118.3(CH),123.2(CH),124.9(CH),125.4(2CH),129.7(2CH),131.8(Cq),132.6(Cq),138.3(Cq),142.6(Cq),143.8(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C25H32N5S m/z=434.237293,观察到的m/z=434.237451。
(R)-3-[4-[5-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基甲基]苯基]-2-噻吩基]-1H-1,2,3-三唑-1-基]奎宁环(104).通过按照一般方法E2，白色固体形式的产物被分离，产率为75%。Rf:0.20(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:97/3/1);Mp:214℃;IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):792,973,1040,1222,1347,1450,1661,2869,2939,3120;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)1.42-1.53(m,1H),1.62-1.85(m,3H),2.27-2.70(m,12H),2.84-3.00(m,3H),3.10-3.18(m,1H),3.45-3.52(m,3H),3.69(dd,1H,J=14.4Hz and 5.2Hz),4.61-4.64(m,1H),7.27(d,1H,J=8.0Hz),7.33-7.35(m,3H),7.57(d,2H,J=8.0Hz),7.74(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)20.0(CH2),26.0(CH2),28.1(CH),46.0(CH3),46.9(CH2),47.2(CH2),52.6(2CH2),53.1(2CH2),55.1(CH2),58.5(CH),62.6(CH2),118.3(CH),123.3(CH),124.9(CH),125.5(2CH),129.7(2CH),131.9(Cq),132.8(Cq),137.9(Cq),142.6(Cq),143.7(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C25H33N6S m/z=449.248193,观察到的m/z=449.248404。
甲基-2-氟-4-[5-[1-[(3R)-奎宁环-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-基]-2-噻吩基]苯甲酸甲酯(105).通过按照一般方法E2，白色固体形式的产物被分离，产率为85%。Rf:0.20(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:97/3/1);Mp:250℃;IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):785,926,1090,1262,1326,1422,1472,1612,1703,1718,2870,2943,3133;1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)1.30-1.52(m,2H),1.63-1.81(m,2H),2.20(q,1H,J=2.8Hz),2.71-3.03(m,4H),3.33-3.50(m,2H),3.87(s,3H),4.71-4.83(m,1H),7.51(d,1H,J=3.5Hz),7.62(d,1H,J=8.0Hz),7.70-7.81(m,2H),7.93(t,1H,J=8.0Hz),8.76(s,1H);13C NMR(62.5MHz,CDCl3):δ(ppm)19.6(CH2),25.4(CH2),27.9(CH),46.5(CH2),46.8(CH2),51.8(CH2),52.3(CH3),58.3(CH),113.2(d,CH,J=38Hz),116.7(d,Cq,J=10Hz),119.5(CH),120.9(d,CH,J=6Hz),125.5(CH),125.9(CH),132.8(CH),134.1(Cq),140.4(d,Cq,J=15Hz),140.9(d,Cq,J=3Hz),142.2(Cq),162.3(d,Cq,J=258Hz),164.7(d,Cq,J=4Hz);HRMS(EI-MS):计算的C21H22N4O2FS m/z=413.144202,观察到的m/z=413.144364。
甲基-2-氯-4-[5-[1-[(3R)-奎宁环-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-基]-2-噻吩基]苯甲酸甲酯(107).通过按照一般方法E2，白色固体形式的产物被分离，产率为79%。Rf:0.20(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:97/3/1);Mp:200℃;IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):792,988,1028,1131,1283,1433,1446,1594,1701,2867,2936,3134;1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)1.43-1.55(m,1H),1.62-1.88(m,3H),2.28(q,1H,J=2.8Hz),2.87-3.00(m,3H),3.08-3.20(m,1H),3.48(ddd,1H,J=14.4Hz,10.0Hz and 2.8Hz),3.69(dd,1H,J=14.4Hz and 4.2Hz),3.92(s,3H),4.64-4.67(m,1H),7.36(s,2H),7.51(dd,1H,J=8.0Hz and1.2Hz),7.67(s,1H),7.78(s,1H),7.87(d,1H,J=8.0Hz);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)19.9(CH2),25.8(CH2),28.1(CH),46.9(CH2),47.2(CH2),52.4(CH3),52.5(CH2),58.5(CH),118.8(CH),123.3(CH),125.1(CH),125.6(CH),127.6(CH),127.8(Cq),132.3(CH),134.4(Cq),134.7(Cq),138.4(Cq),140.5(Cq),142.1(Cq),165.5(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C21H22N4ClO2S m/z429.114651,观察到的m/z=429.114907。
(R)-3-[4-[3-(6-氯-3-吡啶基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-1-基]奎宁环(108).通过按照一般方法E2，白色固体形式的产物被分离，产率为20%。Rf:0.17(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:98/2/1);Mp(decom):80℃;IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):831,987,1039,1233,1343,1403,1455,1581,2865,2938,3053;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)1.43-1.56(m,1H),1.66-1.70(m,1H),1.77-1.90(m,2H),2.31(q,1H,J=3.0Hz),2.88-3.02(m,3H),3.11-3.21(m,1H),3.51(ddd,1H,J=14.4Hz,9.8Hz and 2.2Hz),3.72(dd,1H,J=14.4Hz and 3.6Hz),4.67-4.69(m,1H),7.42(d,1H,J=8.4Hz),7.52-7.56(m,2H),7.82(dt,1H,J=8.4Hz and 1.2Hz),7.90-7.93(m,2H),8.08(s,1H),8.66(d,1H,J=2.4Hz);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)20.0(CH2),25.9(CH2),28.1(CH),46.9(CH2),47.2(CH2),52.6(CH2),58.5(CH),119.3(CH),124.2(CH),124.3(CH),125.6(CH),126.7(CH),129.7(CH),131.6(Cq),135.3(Cq),137.1(Cq),137.2(CH),146.9(Cq),147.9(CH),150.5(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C20H21N5Cl m/z=366.1480,观察到的m/z=366.148142。
(R)-3-[4-[5-[3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]-2-噻吩]-1H-1,2,3-三唑-1-基]奎宁环(109).通过按照一般方法E2，白色固体形式的产物被分离，产率为83%。Rf:0.20(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:97/3/1);Mp:155℃;IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):788,923,1013,1279,1347,1453,1506,2793,2870,2938,3306;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)1.42-1.60(m,1H),1.65-1.92(m,3H),2.24-2.32(m,4H),2.37-2.73(m,8H),2.86-2.99(m,3H),3.08-3.22(m,1H),3.45-3.56(m,3H),3.70(dd,1H,J=14.5Hz and5.2Hz),4.60-4.70(m,1H),7.26-7.38(m,4H),7.54(d,1H,J=7.5Hz),7.61(m,1H),7.76(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)20.0(CH2),26.0(CH2)28.1(CH),46.0(CH3),46.9(CH2),47.2(CH2),52.6(CH2),53.1(2CH2),55.1(2CH),58.5(CH),62.8(CH2),118.3(CH),123.6(CH),124.4(CH),124.8(CH),126.3(CH),128.4(CH),128.8(CH),132.1(Cq),133.9(Cq),139.1(Cq),142.6(Cq),143.8(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C25H33N6S m/z=449.248193,观察到的m/z=449.247898。
(R)-3-[4-[5-(6-硝基-3-吡啶基)-2-噻吩基]-1H-1,2,3-三唑-1-基]奎宁环(110).通过按照一般方法E2，该产物作为白色固体分离，产率为77%。Rf:0.19(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:98/2/1);Mp:160℃;IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):788,987,1013,1216,1278,1347,1413,1453,1528,2794,2938,3307;1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)1.48-1.57(m,1H),1.65-1.69(m,1H),1.73-1.90(m,2H),2.30(q,1H,J=2.8Hz),2.85-3.02(m,3H),3.09-3.19(m,1H),3.49(ddd,1H,J=14.4Hz,10.0Hz and2.8Hz),3.70(dd,1H,J=14.4Hz and4.4Hz),4.63-4.71(m,1H),7.45(d,1H,J=3.2Hz),7.54(d,1H,J=3.2Hz),7.84(s,1H),8.17(d,1H,J=8.2Hz),8.31(d,1H,J=8.2Hz),8.88(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)20.0(CH2),26.0(CH2),28.1(CH),46.9(CH2),47.2(CH2),52.6(CH2),58.3(CH),118.5(CH),119.0(CH),125.4(CH),127.3(CH),135.2(CH),135.7(Cq),136.6(Cq),136.7(Cq),141.6(Cq),145.0(CH),155.0(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C18H19N6O2S m/z=383.128471,观察到的m/z=383.128544。
(R)-3-[4-[3-(6-硝基-3-吡啶基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-1-基]奎宁环(111).通过按照一般方法E2，白色固体形式的产物被分离，产率为80%。Rf:0.23(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:98/2/1);Mp:180℃;IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):793,984,1016,1159,1346,1455,1526,2795,2870,2938;1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)1.45-1.64(m,1H),1.67-1.94(m,3H),2.33(q,1H,J=2.8Hz),2.88-3.02(m,3H),3.12-3.22(m,1H),3.55(ddd,1H,J=14.5Hz,10.0Hz and2.8Hz),3.76(dd,1H,J=14.5Hz and 4.4Hz),4.65-4.77(m,1H),7.63(d,2H,J=4.5Hz),7.95(s,2H),8.22-8.40(m,3H),8.92(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)20.0(CH2),26.0(CH2)28.2(CH),46.9(CH2),47.2(CH2),52.6(CH2),58.6(CH),118.2(CH),119.4(CH),124.6(CH),126.7(CH),127.0(CH),130.0(CH),132.0(Cq),136.0(Cq),137.9(CH),142.1(Cq),146.5(Cq),147.2(CH),155.8(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C20H21N6O2m/z=377.172050,观察到的m/z=377.172021。
醇63和85的氟化
Figure BDA0000440550820000891
一般方法H：将醇衍生物63或85(0.500mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，随后在0℃，在其中逐滴添加二乙基氨基三氟化硫(92μL，0.700mmol)。在0℃搅拌反应混合物1小时，随后通过添加饱和NaHCO3溶液来水解。有机相在无水MgSO4上干燥，过滤，随后减压浓缩。通过硅胶柱层析法纯化相应的氟化化合物(112或113)，所用的洗脱剂是CH2Cl2/MeOH/NH4OH的混合物。
(R)-3-[4-[5-[4-(氟甲基)苯基]-2-噻吩基]-1H-1,2,3-三唑-1-基]奎宁环(112).通过按照一般方法H，白色固体形式的产物被分离，产率为45%。Rf:0.25(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:98/2/1);Mp:199℃;IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):962,1042,1060,1219,1376,1414,1454,1502,1601,2163,2321,2937;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)1.45-1.54(m,1H),1.66-1.70(m,1H),1.77-1.90(m,2H),2.30(q,1H,J=3.2Hz),2.88-2.98(m,3H),3.12-3.19(m,1H),3.50(ddd,1H,J=14.4Hz,9.6Hz and2.0Hz),3.71(dd,1H,J=14.4Hz and3.6Hz),4.64-4.67(m,1H),5.40(d,2H,J=47.6Hz),7.31(d,1H,J=3.6Hz),7.36(d,1H,J=3.6Hz),7.40(dd,2H,J=8.0Hz and1.2Hz),7.64(d,2H,J=8.0Hz),7.75(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)20.0(CH2),25.9(CH2),28.1(CH),46.9(CH2),47.2(CH2),52.6(CH2),58.5(CH),84.2(d,CH2,J=166Hz),118.4(CH),123.9(CH),124.9(CH),125.8(2CH),128.2(d,2CH,J=6Hz),132.6(Cq),134.5(d,Cq,J=4Hz),135.4(d,Cq,J=17Hz),142.5(Cq),143.1(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C20H22N4FS m/z=369.15437,观察到的m/z=369.15433。
(R)-3-[4-[5-[3-(氟甲基)苯基]-2-噻吩基]-1H-1,2,3-三唑-1-基]奎宁环(113).通过按照一般方法H，白色固体形式的产物被分离，产率为39%。Rf:0.25(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:98/2/1);Mp:144℃;IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):792,971,1041,1211,1364,1452,1588,1606,2165,2869,2939;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)1.46-1.54(m,1H),1.65-1.80(m,3H),2.27-2.31(m,1H),2.88-2.98(m,3H),3.11-3.18(m,1H),3.50(ddd,1H,J=14.4Hz,9.6Hzand2.0Hz),3.71(dd,1H,J=14.4Hz and3.6Hz),4.62-4.66(m,1H),5.43(d,2H,J=47.6Hz),7.29-7.31(m,2H),7.36(d,1H,J=3.6Hz),7.42(t,1H,J=7.6Hz),7.61-7.63(m,2H),7.76(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)20.0(CH2),26.0(CH2),28.1(CH),46.9(CH2),47.2(CH2),52.6(CH2),58.5(CH),84.3(d,CH2,J=166Hz),118.5(CH),123.9(CH),124.5(d,CH,J=6Hz),124.9(CH),125.9(d,CH,J=3Hz),126.4(d,CH,J=6Hz),129.2(CH),132.6(Cq),134.4(Cq),137.0(d,Cq,J=17Hz),142.5(Cq),143.1(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C20H22N4FS m/z=369.154372,观察到的m/z=369.154471。
醛97或101的还原
Figure BDA0000440550820000901
Figure BDA0000440550820000911
一般方法I：在0℃向醛衍生物(1.0mmol)溶在4mL二氯甲烷和2mL甲醇的混合物中形成的溶液中缓慢添加硼氢化钠(1.2mmol)。随后反应混合物在室温下搅拌15分钟，随后采用添加5mL水来水解。随后将10mL二氯甲烷添加至该介质中并分离两相。水相用2×5mL二氯甲烷萃取。将有机相合并，在无水MgSO4上干燥，过滤并且减压蒸发。通过硅胶柱层析法纯化由此获得的残余物，所用的洗脱剂是CH2Cl2/MeOH/NH4OH的混合物。
(R)-[5-[4-[1-[奎宁环-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-基]苯基]-2-噻吩基]甲醇(114).通过按照一般方法I，白色固体形式的产物被分离，产率为85%。Rf:0.12(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:97/3/1);Mp:234℃;IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):791,979,1032,1204,1328,1447,1500,1661,2871,2939,3124;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)1.34-1.47(m,2H),1.68-1.74(m,2H),2.29(q,1H,J=2.8Hz),2.71-2.78(m,3H),2.93-3.02(m,1H),3.38(m,2H),4.62(d,2H,J=5.2Hz),4.72-4.75(m,1H),5.51(t,1H,J=5.2Hz),6.95(d,1H,J=3.6Hz),7.38(d,1H,J=3.6Hz),7.69(d,2H,J=8.4Hz),7.89(d,2H,J=8.4Hz),8.75(m,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)20.0(CH2),25.8(CH2),28.1(CH),46.8(CH2),47.0(CH2),52.3(CH2),57.9(CH),58.8(CH2),121.3(CH),123.6(CH),125.7(CH),125.9(2CH),126.1(2CH),130.2(Cq),133.7(Cq),142.1(Cq),146.1(Cq),146.6(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C20H23N4SO m/z=367.15871,观察到的m/z=367.15900。
(R)-[5-[3-[1-[奎宁环-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-基]苯基]-2-噻吩基]-甲醇(115).通过按照一般方法I，白色固体形式的产物被分离，产率为82%。Rf:0.16(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:97/3/1);Mp:176℃;IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):795,981,1029,1206,1373,1416,1450,1608,2877,2942,3070;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)1.32-1.51(m,2H),1.65-1.82(m,2H),2.29(q,1H,J=2.8Hz),2.73-2.80(m,3H),2.95-3.02(m,1H),3.39-3.49(m,2H),4.65(s,2H),4.72-4.81(m,1H),5.54(bl,1H),6.98(d,1H,J=3.6Hz),7.42(d,1H,J=3.6Hz),7.47(t,1H,J=7.8Hz),7.57(d,1H,J=7.8Hz),7.80(d,1H,J=7.8Hz),8.11(s,1H),8.85(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)20.0(CH2),25.7(CH2),28.1(CH),46.8(CH2),47.0(CH2),52.3(CH2),57.8(CH),58.8(CH2),121.6(CH),122.0(CH),123.8(CH),124.4(CH),124.8(CH),125.6(CH),130.1(CH),132.0(Cq),135.0(Cq),142.1(Cq),146.1(Cq),146.8(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C20H23N4SO m/z=367.15871,观察到的m/z=367.15892。
63和38的氯化
Figure BDA0000440550820000921
一般方法J：将醇衍生物63或38(0.500mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，随后在0℃，在其中逐滴添加亚硫酰氯(1.0mmol)，接着添加催化量的二甲基甲酰胺。随后反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂后，反应混合物用二乙醚(5x10mL)洗涤。将因此形成的沉淀物过滤，随后在真空下干燥。
(R)-3-[4-[5-[4-(氯甲基)苯基]-2-噻吩基]-1H-1,2,3-三唑-1-基]奎宁环，盐酸盐(116).通过按照一般方法J，米色固体形式的产物被分离，产率为96%。Rf:0.3(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:98/2/1);Mp:255℃;IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):797,973,1042,1229,1319,1455,1600,1694,2880,3392;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)1.56-1.87(m,2H),1.95-2.14(m,2H),2.52-2.55(m,1H),3.20-3.50(m,4H),3.87-3.06(m,2H),4.80(s,2H),5.16-5.32(m,1H),7.42-7.60(m,4H),7.67-7.78(m,2H),8.87(s,1H),11.20(bl,1H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)17.5(CH2),21.6(CH2),26.7(CH),45.6(CH2),45.8(CH2),46.3(CH2),49.3(CH2),55.1(CH),121.5(CH),125.3(CH),125.9(2CH),126.0(CH),130.2(2CH),132.8(Cq),133.8(Cq),137.5(Cq),142.2(Cq),142.3(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C20H22N4SCl m/z=385.124822,观察到的m/z=385.124944。
(R)-3-[4-[4-(氯甲基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-1-基]奎宁环，盐酸盐(117).通过按照一般方法J，米色固体形式的产物被分离，产率为90%。Rf:0.3(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:98/2/1);Mp:240℃;IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):807,973,1040,1210,1319,1455,1613,2560,2956,3398;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)1.56-1.88(m,2H),1.99-2.11(m,2H),2.54-2.55(m,1H),3.28-3.46(m,4H),3.87-3.05(m,2H),4.81(s,2H),5.19-5.30(m,1H),7.54(d,2H,J=8.2Hz),7.98(d,2H,J=8.2Hz),8.94(s,1H),11.24(bl,1H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)17.5(CH2),21.6(CH2),26.7(CH),45.6(CH2),45.8(CH2),46.4(CH2),49.3(CH2),54.9(CH),122.2(CH),125.8(2CH),129.9(2CH),130.9(Cq),137.8(Cq),146.6(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C16H20N4Clm/z=303.137101,观察到的m/z=303.1373213。
制备奎宁环型化合物的前体(式III))
3-乙炔基-3-羟基奎宁环(67).将乙炔基(三甲基)硅烷65(4.44mL，31.4mmol)溶在30mLTHF中形成的溶液冷却至-10℃，随后在其中逐滴添加12.6mL正丁基锂溶液(在己烷中浓度为2.5M)。在-10℃搅拌10分钟后，将反应介质冷却至-78℃并在其中添加3-奎宁环酮64(3.74g，29.9mmol)溶在70mLTHF中形成的溶液。一旦添加结束，移除冷浴并且使反应混合物返回室温下。在另外的1小时反应后，将它用饱和NaCl溶液水解。分离两相并且用乙酸乙酯萃取水相。将有机相合并，在无水MgSO4上干燥，过滤，减压蒸发。
通过在K2CO3(3.89g，28.1mmol)存在下在60ml甲醇中搅拌3小时，由此制备的甲硅烷基衍生物66(28.1mmol)直接参与脱保护反应。将反应介质减压蒸发并且通过硅胶柱层析法纯化残余物，所用的洗脱剂是CH2Cl2/MeOH/NH4OH(80/20/0.1)的混合物。白色固体形式的产物67被分离，产率为43%。Rf:0.35(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:201℃;IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):989,1024,1048,1071,1138,1154,1317,1455,2596,2754,2873,2934,2950,2965,3216;1H NMR(250MHz,MeOD):δ(ppm)1.38–1.53(m,1H),1.61–1.75(m,1H),1.93–2.10(m,3H),2.73–2.84(m,4H),2.88(d,1H,J=13.8Hz),2.89(s,1H),3.13(d,1H,J=13.8Hz);13C NMR(100MHz,MeOD):δ(ppm)203(CH2),24.2(CH2),34.2(CH),46.9(CH2),47.0(CH2),65.0(CH2),67.4(Cq);MS(IS):m/z=152.8[MH]+。
制备奎宁环型化合物68-69(式III-1))
Figure BDA0000440550820000941
一般方法F：将炔烃67(151mg，1.00mmol)溶解于6mL甲醇中，随后依次添加以下物质：所需的叠氮化物(1.00mmol)，CuSO45H2O(25mg，0.100mmol)和抗坏血酸钠(40mg，0.200mmol)。反应介质在室温下搅拌12小时。在反应时间结束时，将甲醇减压蒸发并且通过硅胶柱层析法对残余物进行层析，所用的洗脱剂是CH2Cl2/MeOH/NH4OH(80/20/01)的混合物。
3-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)奎宁环-3-醇(68).通过按照一般方法F，白色固体形式的产物被分离，产率为87%。Rf:0.22(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:174℃;IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):992,1049,1133,1231,1251,1305,1439,1517,2873,2928,2998,3112,3348;1HNMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)1.42–1.58(m,3H),2.17–2.31(m,2H),2.76–2.95(m,3H),2.95–3.14(m,2H),3.20–3.43(m,1H),6.61(dd,1H,J=14.4Hzand1.6Hz),3.86(s,3H),7.00(d,2H,J=8.9Hz),7.62(d,2H,J=8.9Hz),7.89(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)21.2(CH2),23.3(CH2),33.7(CH),46.5(CH2),47.1(CH2),55.8(CH3),62.4(CH2),69.7(Cq),115.0(2CH芳族),119.2(芳 族CH),122.4(2CH芳族),130.7(Cq),154.5(Cq),160.0(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C16H20N4O2m/z=301.1665,观察到的m/z=301.1669。
3-(1-(4-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)奎宁环-3-醇(69).通过按照一般方法F，白色固体形式的产物被分离，产率为91%。Rf:0.22(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:214℃;IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):994,1040,1214,1320,1445,1496,2871,2927,3112;1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)1.42–1.58(m,3H),2.15–2.31(m,2H),2.72–3.04(m,4H),3.08(d,1H,J=14.3Hz),3.32(s,1H),3.62(dd,1H,J=14.3Hz and1.3Hz),7.59–7.68(m,4H),7.99(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)21.8(CH2),23.1(CH2),33.7(CH),46.4(CH2),47.1(CH2),62.3(CH2)69.7(Cq),119.0(芳族CH),122.1(2CH芳族),122.7(Cq),133.1(2CH芳族),136.1(Cq),155,1(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C15H17BrN4Om/z=349.0664,观察到的m/z=349.0657。
制备奎宁环型化合物70-71(式III-1))
Figure BDA0000440550820000951
一般方法G：将醇68-69(0.500mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，随后在0℃，在其中逐滴添加二乙基氨基三氟化硫(92μL，0.700mmol)。反应混合物在0℃搅拌1小时并采用添加饱和NaHCO3溶液来水解。有机相在无水MgSO4上干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱层析法纯化氟化的化合物70-71，所用的洗脱剂是CH2Cl2/MeOH/NH4OH(80/20/0.1)的混合物。
3-氟-3-(1-(4-甲氧基苯)-1H-1,2,3-三唑-4-基)奎宁环(70).通过按照一般方法G，淡黄色油形式的产物被分离，产率为64%。Rf:0.54(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):992,1043,1110,1175,1254,1306,1462,1518,1611,2961,3392;1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)1.45–1.64(m,2H),1.62–1.82(m,1H),2.02–2.19(m,1H),2.28–2.36(m,1H),2.74–2.90(m,1H),2.90–3.04(m,3H),3.28(dd,1H,J=30.5Hz and15.2Hz),3.75–3.93(m,1H),3.85(s,3H),7.01(d,2H,J=8.9Hz),7.62(d,2H,J=8.9Hz),7.93(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)20.7(d,CH2,J=8Hz),22.4(d,CH2,J=8Hz),32.9(d,CH,J=24Hz),46.5(CH2),47.0(CH2),55.8(CH3),59.7(d,CH2,J=24Hz),93.4(d,Cq,J=175Hz),115.0(2CH芳族),119.9(d,CH,J=4Hz),122.4(2CH芳族),130.6(Cq),150.4(d,Cq,J=32Hz),160.1(Cq);19F NMR(376MHz,CDCl3):δ(ppm)-136.59(s,1F);HRMS(EI-MS):计算的C16H19FN4O m/z=303.1621,观察到的m/z=303.1623。
3-氟-3-(1-(4-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)奎宁环(71).通过按照一般方法G，白色固体形式的产物被分离，产率为64%。Rf:0.52(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:127℃;IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):991,1018,1038,1075,1222,1246,1321,1453,1497,2869,2933;1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)1.46–1.68(m,2H),1.68–1.84(m,1H),2.05–1.19(m,1H),2.28–2.35(m,1H),2.76–2.92(m,1H),2.92–3.06(m,3H),3.29(dd,1H,J=30.5Hz and15.2Hz),3.82(dd,1H,J=24.8Hz and15.2Hz),7.59–7.69(m,4H),8.01(s,1H);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)20.6(d,CH2,J=8Hz),22.3(d,CH2,J=6Hz),32.9(d,CH,J=24Hz),46.5(CH2),47.0(CH2),59.7(d,CH2,J=24Hz),93.4(d,Cq,J=177Hz),119.6(d,芳族CH,J=5Hz),122.1(2CH芳族),122.8(Cq),133.1(2CH芳族),136.0(Cq),151.0(d,Cq,J=32Hz),19F NMR(376MHz,CDCl3):δ(ppm)-136.65(s,1F);HRMS(EI-MS):计算的C15H17BRFN4m/z=351.0621,观察到的m/z=351.0637。
制备奎宁环型化合物79(式(II-2))
Figure BDA0000440550820000971
2-(吡啶-3-基亚甲基)奎宁环-3-酮(74).向奎宁环酮72(2.00g，12.4mmol)溶在20mL甲醇中形成的溶液中添加NaOH(1.04g，26.0mmol)。在室温下搅拌30分钟后，在其中逐滴添加3-吡啶甲醛73(1.28mL，13.6mmol)并且搅拌反应混合物16小时。采用添加最小量的水来水解反应直至介质中存在的盐完全溶解。将反应介质置于冰箱中直至获得总沉淀物，随后将悬液在真空下过滤。黄色固体形式的酮74被分离，产率为79%。Rf:0.72(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:90/10/0.1);Mp:113℃;IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):972,1031,1095,1168,1186,1218,1244,1332,1409,1451,1627,1704,2869,2937,2957;1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)1.99(td,4H,J=7.9Hz and2.8Hz),2.60(p,1H,J=3.0Hz),2.87–3.02(m,2H),3.07–3.21(m,2H),6.93(s,1H),7.25(dd,1H,J=8.0Hz and 4.8Hz),8.45(dt,1H,J=8.Hz and 1.8Hz),8.50(dd,1H,J=4.8Hz and1.8Hz),8,99(d,1H,J=2,1Hz);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)25.8(2CH2),40.2(CH),47.5(2CH2),121.5(芳族CH),123.4(芳族CH),130.1(Cq),138.6(芳族CH),146.6(Cq),150.0(芳族CH),153.0(芳族CH),205.7(C=O);HRMS(EI-MS):计算的C13H15N2O m/z=215.1184,观察到的m/z=215.1192。
2-(吡啶-3-基甲基)奎宁环-3-酮(75).在氢气氛下，通过添加催化量的Pd/C10%(124mg，0.117mmol)还原在20mL甲醇中的酮73(500mg，2.33mmol)，并在室温下搅拌时间12小时。一旦反应结束，反应介质经Celite过滤，并减压蒸发滤液。通过硅胶柱层析法纯化该产物，所用的洗脱剂是CH2Cl2MeOH(9/1)的混合物。白色固体形式的化合物75被分离，产率为63%。Rf:0.23(CH2Cl2/MeOH:9/1);Mp:95℃;IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):984,1028,1053,1071,1096,1185,1328,1422,1459,1477,1576,1715,2869,2962;1HNMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)1.93–2.07(m,4H),2.47(p,1H,J=3.0Hz),2.75(dd,1H,J=14.9Hz and 10.8Hz),2.82–2.93(m,2H),3.03–3.24(m,3H),3.31(dd,1H,J=10.8Hz and 4.0Hz),7.20(dd,1H,J=7.8Hz and 4.8Hz),7.59(dt,1H,J=7.8Hz and1.7Hz),8.45(d,1H,J=3.8Hz),8.51(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)25.1(CH2),27.1(CH2),30.8(CH2),40.2(CH),41.2(CH2),49.0(CH2),71.0(CH),123.5(芳族CH),134.7(Cq),136.4(芳族CH),148.0(芳 族CH),150.4(芳族CH and Cq);HRMS(EI-MS):计算的C13H17N2O m/z=217.1341,观察到的m/z=217.1350。
2-(吡啶-3-基甲基)奎宁环-3-酮(76).酮75(450mg，2.08mmol)溶在40mL甲醇中形成的溶液用冰浴冷却至0℃，向其中逐份添加过量的NaBH4(236mg，6.24mmol)。在搅拌两小时后，将甲醇蒸发并且残余物再次溶解于二氯甲烷中。有机相用水洗涤，在无水MgSO4上干燥，过滤并且减压蒸发。醇76以白色固体形式且以比例1/1的两种不可分离的非对映异构体的形式被分离，产率为93%。Rf:0.26(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):981,1025,1042,1066,1093,1130,1168,1193,1311,1344,1422,1454,1480,1575,2364,2871,2940,3143;1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)1.26–1.40(m,2H),1.42–1.56(m,2H),1.58–1.72(m,2H),1.77–2.01(m,4H),2.58–2.92(m,10H),2.95–3.25(m,6H),3.47–3.53(m,1H),3.83–3.91(m,1H),7.14–7.23(m,2H),7.57–7.65(m,2H),8.30–8.55(m,4H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)18.7(CH2),19.1(CH2),24.7(CH2),25.7(CH2),29.5(CH),30.5(CH),31.0(CH2),36.5(CH2),41.0(CH2),41.8(CH2),48.9(CH2),50.0(CH2),62.2(CH),67.3(CH),68.4(CH),74.1(CH),123.5(芳族CH),123.6(芳族CH),135.2(Cq),136.5(Cq),137.0(2CH芳族),147.2(芳族CH),147.6(芳族CH),150.3(芳族CH),150.6(芳 族CH);HRMS(EI-MS):计算的C13H19N2O m/z=219.1497,观察到的m/z=219.1491。
2-(吡啶-3-基甲基)奎宁环-3-基甲磺酸甲酯(77).在室温下向醇76(360mg，1.65mmol)溶在15mL二氯甲烷中形成的溶液中添加以下物质：甲磺酰氯(150μL，1.98mmol)和三乙胺(350μL，2.48mmol)。反应介质在室温下搅拌12小时，随后采用添加饱和NaHCO3溶液来水解该反应。有机相被分离，在无水MgSO4上干燥并过滤，减压蒸发。通过硅胶柱层析法纯化该产物，所用的洗脱剂是CH2Cl2/MeOH/NH4OH(90/10/0.1)的混合物。甲磺酰化的化合物77以黄色固体形式，以比例1/1的两种不可分离的非对映异构体的形式被分离，产率为70%。Rf:0.35(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:90/10/0.1);IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):890,937,989,1027,1166,1321,1342,1428,1461,1479,2873,2943;1HNMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)1.35–1,95(m,8H),2.19–2.31(m,2H),2.62–3.15(m,13H),2.74(s,3H),2.91(s,3H),3.23–3.33(m,1H),4.44–4.49(m,1H),4.89–4.95(m,1H),7.17–7.26(m,2H),7.52–7.62(m,2H),8.41–8.53(m,4H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)18.3(CH2),19.2(CH2),24.1(CH2),25.1(CH2),28.0(CH),28.5(CH),30.7(CH2)35.7(CH2),38.4(CH3),38.5(CH3),40.6(CH2),41.3(CH2),48.7(CH2),49.8(CH2),60.2(CH),64.3(CH),80.7(CH),84.1(CH),123.4(芳族CH),123.6(芳族CH),134.1(Cq),135.0(Cq),136.5(芳族CH),136.8(芳族CH),147.8(芳族CH),148.1(芳族CH),150.6(芳族CH),150.7(芳族CH);HRMS(EI-MS):计算的C14H21N2O3S m/z=297.1273,观察到的m/z=297.1281。
3-(4-(3-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(吡啶-3-基甲基)奎宁环(79).将在10mLDMF(二甲基甲酰胺)中的甲磺酰衍生物77(300mg，1.01mmol)和叠氮钠(330mg，5.05mmol)加热至140℃持续12小时。当反应结束时，将溶剂蒸发，随后将残余物再次溶解于CH2Cl2中。有机相用水洗涤两次，在无水MgSO4上干燥并且减压浓缩。通过硅胶柱层析法纯化叠氮化物78，所用的洗脱剂是CH2Cl2/MeOH/NH4OH(90/10/0.1)的混合物。
将叠氮化物78(110mg，0.452mmol)溶解于4mL甲醇中，随后依次添加以下物质：3-乙炔基苯甲醚(60μL，0.452mmol)、CuSO45H2O(11mg，0.045mmol)和抗坏血酸钠(18mg，0.090mmol)。反应介质在室温下搅拌12小时。一旦反应时间结束，将甲醇减压蒸发，随后通过硅胶柱层析法对残余物进行层析，所用的洗脱剂是CH2Cl2/MeOH/NH4OH(90/10/0.1)的混合物。产物79以黄色油形式，以单一非对映异构体形式被分离，产率为48%。Rf:0.24(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:90/10/0.1);IR(ATR,Diamond):ν(cm-1):986,1037,1074,1157,1244,1282,1320,1424,1458,1479,1583,1609,2872,2943;1HNMR(250MHz,DMSO-d6,80℃):δ(ppm)1.36–1.51(m,1H),1.62–1.96(m,3H),2.21(q,1H,J=2.8Hz),2.67–3.25(m,6H),3.75–3.84(m,1H),3.87(s,3H),4.48(d,1H,J=7.0Hz),6.89–7.01(m,1H),7.22(dd,1H,J=7.8Hz and4.8Hz),7.35–7.48(m,3H),7.64(dt,1H,J=7.8Hz and1.9Hz),8.34(d,1H,J=3.4Hz),8.49(s,1H),8.54(s,1H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6,80℃):δ(ppm)19.1(CH2),25.8(CH2),29.2(CH),34.9(CH2),40.0(CH2),48.5(CH2),54.8(CH3),61.2(CH),63.7(CH),110.5(芳族CH),113.1(芳族CH),117.3(芳族CH),120.4(芳族CH),122.5(芳族CH),129.4(芳族CH),132.0(Cq),134.1(Cq),135.8(芳族CH),145.6(Cq),146.7(芳族CH),149.7(芳族CH),159.4(Cq);HRMS(EI-MS):计算的C22H25N5Om/z=375.2059,观察到的m/z=376.21334。
本发明化合物的生物化学活性
确定本发明化合物对烟碱受体Rα7的亲和力
根据略作修饰的Davies等人(1999)描述的方案，，已经测试本发明的化合物在参考配体[125I]α-银环蛇毒素竞争下在大鼠脑膜制备物上对Rα7的亲和力。
膜制备
根据当前生效的与动物实验相关的规定，使用体重250g的Wistar系雄性大鼠(Centre d′élevage R.Janvier/R.Janvier繁育中心,圣贝特万)。在断头后(每个实验2只动物)，迅速摘除脑，在冰上收集，并且解剖出额皮质并称重。组织在2ml冷缓冲液(Hepes缓冲液15mM[(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸]，含有120mM NaCl，5.4mM KCl，0.8mM MgCl2和1.8mMCaCl2，pH7.4)中研磨(Janke& Kunkel Ultra Turrax T25，9500转/分钟)并且随后在45,000×g于4℃离心(Beckman J2-21M/E离心机)10分钟。移出上清液，将沉淀物再次溶解于2ml相同的缓冲液中并随后重悬。
根据Bradford(1976)开发的方法对沉淀物实施蛋白质的分析(Spectronic20
Figure BDA0000440550820001011
-基因TM)。所述沉淀物随后按这样的方式稀释于缓冲液中，从而获得0.25g/ml的蛋白质。
结合研究
使用的参考配体是[125I]α-环蛇毒素(Perkin Elmer，比活性81.4TBq/mmol)。准备一式两份的管。每管(BD真空采血管，AES Chemunex)含有0.4ml 50mMTris-HCl缓冲液(所述缓冲液含有120mM NaCl、5mM KCl、1mM MgCl2、2.5mM CaCl2，pH7.4)，向其中添加以下物质：0.2ml蛋白质悬液、0.2ml[125I]α-环蛇毒素的溶液(浓度为2nM)稀释于Tris缓冲液中形成的溶液和0.2ml从10-6至10-10M的各种浓度的含有待测试化合物的溶液。在10-6Mα-环蛇毒素(Tocris)存在下测定非特异性结合。管在22℃的烘箱中孵育3小时。
随后将管的内容物稀释于3ml Tris缓冲液中，该Tris缓冲液在4℃补充有0.1%BSA(牛血清白蛋白)，在补充有0.05%聚乙烯亚胺的冷Tris缓冲液中预浸泡的GF/C滤器(Whatman)上过滤(HoeferTMFH225V滤器多支管，FisherScientific)，并且随后用2ml冷缓冲液淋洗3次。
通过计数测量滤液的残余放射性性(Cobra5020,Beckman)，以图形方式确定IC50并计算Ki(Ki=IC50/(1+[L*]/Kd)(Cheng和Prussof1973)。
Figure BDA0000440550820001012
Figure BDA0000440550820001031
Figure BDA0000440550820001041
Figure BDA0000440550820001051
Figure BDA0000440550820001061
Figure BDA0000440550820001071
Figure BDA0000440550820001081
确定本发明化合物对烟碱受体Rα7的特异性
体外评价对Rα7显示显著亲和力的氟化化合物(相对于[125I]α-银环蛇毒素的Ki≤20nM)相对于α4β2烟碱受体(参考示踪剂[3H]金雀花碱，Pabreza等人,1991)、毒蕈毒碱受体(参考示踪剂[3H]QNB，Richards,1990)和血清素5-HT3受体(参考示踪剂[3H]BRL-43694，Hope等人,1996)的亲和力。
参考文献
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Pabreza等人(1991)Mol Pharmacol39:9-12.
Richards等人(1990)Br J.Pharmacol99:753-761.

Claims (15)

1.一种化合物，具有如下通式(I)以及其可药用盐、其水合物或多晶形晶体结构、外消旋体、非对映异构体或对映异构体：
Figure FDA0000440550810000011
其中：
X代表C并且Y代表N；或
X代表N并且Y代表C；
Ar基选自包含6至30个碳原子的芳基和包含1至30个碳原子的杂芳基之中，可能由选自以下之中的一个或多个基团取代：
卤素原子，
-OH基，
可能被取代的，包含1至10个碳原子的线性或支链烷基和烷氧基，和
可能被取代的，包含6至30个碳原子的芳基和包含1至30个碳原子的杂芳基，
RN基和RN′基，连同与它们结合的碳原子一起，形成单环或双环氮杂环烷烃基，所述单环或双环氮杂环烷烃基包含至少一个可能为季铵形式的三取代内环氮原子，选自以下之中的：
所述氮杂环烷烃基可能由选自以下之中的一个或多个基团取代：
卤素原子，
-OH基，和
可能被取代的，包含1至10个碳原子的线性或支链烷基和烷氧基，R1是选自以下之中的基团：
卤素原子，
可能被取代的，包含6至30个碳原子的芳基和包含1至30个碳原子的杂芳基，
-R、-OR或-SiRR′R″、R、R′和R″基独立地选自由如下所组成的组中：氢原子和可能被取代的，包含1至10个碳原子的线性或支链烷基，
-NRaRb、Ra和Rb基独立地选自由如下所组成的组中：氢原子和可能被取代的，包含1至10个碳原子的烷基和酰基，以及
-NHRc、Rc基选自包含6至30个碳原子的芳基和包含1至30个碳原子的杂芳基之中；以及
R2是选自以下之中的基团：
卤素原子，优选地F，
-R、-OR、-C(O)O烷基、-OC(O)R、-OC(O)NHR、-O-(SO2)-R和-O-(SO2)-NHR基，其中R如上述限定，
当X是N时，R2代表H；
其中，排除以下化合物：
3-(1-(2,3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)-5-(1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺；和
3-(1-(2,3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)-5-(1-(奎宁环-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中RN基和RN′基，连同与它们结合的碳原子一起，形成选自莨菪烷、奎宁环和八氢喹嗪基之中的基团。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，具有如下的通式(II)：
Figure FDA0000440550810000021
其中：
Ar基选自苯基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、苯并苯硫基、苯并呋喃基和萘基，可能由选自以下之中的一个或多个取代基取代：
卤素原子，
-OH基，
可能被取代的，包含1至10个碳原子的线性或支链烷基和烷氧基，和
可能被取代的，包含6至30个碳原子的芳基和包含1至30个碳原子的杂芳基；
RN基和RN′基，连同与它们结合的碳原子一起，形成选自莨菪烷、奎宁环和八氢喹嗪基之中的基团；
R1是选自以下之中的基团：
氢原子，
卤素原子，
可能被取代的，包含6至30个碳原子的芳基和包含1至30个碳原子的杂芳基，
-NRaRb基，其中Ra和Rb如权利要求1中所限定，和
-NHRc基，其中Rc如权利要求1中所限定。
4.根据权利要求3所述的化合物，具有如下的通式(II-1)：
Figure FDA0000440550810000031
其中Ar如权利要求2中所限定。
5.根据权利要求3所述的化合物，具有如下的通式(II-2)：
Figure FDA0000440550810000032
其中
R′2基代表包含1至10个碳原子的线性或支链烷基，可能由可能被取代的包含6至30个碳原子的芳基或由包含1至30个碳原子的杂芳基取代，以及
R1和Ar基如权利要求2中所限定。
6.根据权利要求3所述的化合物，具有如下的通式(II-3)：
Figure FDA0000440550810000041
其中Ar如权利要求3中所限定。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，具有如下的通式(III)：
Figure FDA0000440550810000042
其中：
Ar基选自苯基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、苯并苯硫基、苯并呋喃基和萘基之中，可能由选自以下之中的一个或多个取代基取代：
卤素原子，
-R和-OR基，其中R如权利要求1中所限定，和
可能被取代的，包含6至30个碳原子的芳基或包含1至30个碳原子的杂芳基；
并且RN基和RN′基，连同与它们结合的碳原子一起，形成选自莨菪烷、奎宁环和八氢喹嗪基之中的基团；并且
R2是-H、-F或-OH。
8.根据权利要求7所述的化合物，具有如下的通式(III-1)：
其中R2和Ar基如权利要求6中所限定。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，包含选自D、18F、11C或123I之中的至少一种放射性同位素，优选地作为R2基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物作为药物的应用。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物作为α7烟碱受体的激动剂或拮抗剂的应用。
12.根据权利要求10所述化合物的应用，其中所述化合物用于治疗或预防与胆碱能系统破坏相关并涉及α7烟碱受体的疾病。
13.根据权利要求11或12中任一项所述化合物的应用，其中所述化合物用于治疗或预防中枢神经系统的疾病。
14.根据权利要求9所述的化合物作为放射药物标记的应用。
15.根据权利要求9所述化合物的应用，其中所述化合物用于中枢神经系统疾病的早期诊断和监测。
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