本発明の化合物の調製
トロパンタイプ化合物(式(II-1))の前駆体の調製
3-endo-トロパナミン(2)の調製:
3-endo-トロパナミン(2)。12.5mLの水中のギ酸アンモニウム(25.0g、0.40mol)の溶液を、110mLのメタノール中のトロパノン1(6.00g、43.0mmol)の溶液に添加した。この反応媒体の完全な溶解後、パラジウム炭素Pd/C(4.60g、4.30mmol)を添加し、形成された水素を逃がすように注意しながら、この反応混合物を周囲温度で12時間撹拌した。その後、セライトを通してこの反応媒体をろ過し、次いで、ろ液を減圧下で蒸発させた。結果としての得られた油を100mLのエタノール中に希釈し、次いで、0℃で、7.5mLの濃HCl(37%)溶液を少しずつ添加した。最後に、この溶液を、3-endo-トロパナミン2の完全な沈殿まで2時間撹拌した。生成物を、収率98%で白色固体の形態で真空ろ過によって回収した。Mp:>250℃;IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):1032、1068、1104、1175、1230、1356、1385、1448、1517、1532、1606、2047、2551、2551、2587、2627、2649、2764、2876; 1H NMR(250MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 2.05〜2,40(m, 6H)、2.62〜2.80(m, 5H)、3.40〜3.60(m, 1H)、3.70〜3.92(m, 2H)、8.32〜8.75(m, 3H)、10.98〜11.34(m, 1H); 13C NMR(100MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 23.2(2CH2)、31.9(2CH2)、37.9(CH3)、39.2(CH)、60.2(2CH); MS(IS): m/z=141.0 [MH]+。
アルデヒド(3〜5)からの純粋なアルキン(7〜9)の調製
一般手順A:60mLの無水メタノール中ジメチル1-ジアゾ-2-オキソプロピルホスホネート6(1.15g、6.00mmol)の溶液に、以下のもの、すなわちアルデヒド3〜5(5.00mmol)およびK2CO3(1.38g、10.0mmol)を連続的に添加した。この反応混合物を周囲温度で12時間撹拌した。減圧下で溶媒を穏やかに蒸発させた後、アルキン7〜9をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより溶出液を用いて精製した。溶出液は、良好な分離を可能にする石油エーテル/酢酸エチルの混合物であった。
5-エチニルベンゾ[b]チオフェン(7)。生成物を、一般手順Aに従うことによって、84%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.40(PE/EtOAc:99/1);Mp:55℃;IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):1050、1088、1222、1258、1324、1411、1431、3082、3101、3277; 1H NMR(250MHz, CDCl3): δ(ppm) 3.11(s, 1H)、7.31(d, 1H, J=5.5Hz)、7.43〜7.51(m, 2H)、7.83(d, 1H, J=8.4Hz)、7.99(s, 1H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 76.9(CH)、84.1(Cq)、118.1(Cq)、122.6(芳香族CH)、123.8(芳香族CH)、127.6(芳香族CH)、127.7(芳香族2CH)、139.6(Cq)、140.3(Cq); MS(IS): m/z=159.1 [MH]+。
5-エチニルベンゾ[b]フラン(8)。生成物を、一般手順Aに従うことによって、90%の収率で黄色の油の形態で単離する。Rf:0.52(PE/EtOAc:95/5);IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):882、1029、1107、1118、1195、1265、1329、1436、1460、3290; 1H NMR(250MHz, CDCl3): δ(ppm) 3.03(s, 1H)、6.75(d, 1H, J=2.2Hz)、7.43〜7.46(m, 2H)、7.64(d, 1H, J=2.2Hz)、7.77(s, 1H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 76.0(CH)、84.2(Cq)、106.7(芳香族CH)、111.7(芳香族CH)、116.8(Cq)、125.6(芳香族CH)、127.7(Cq)、128.6(芳香族CH)、146.1(芳香族CH)、155.0(Cq); MS(IS): m/z=143.1 [MH]+。
2-ブロモ-5-エチニルチオフェン(9)。生成物を、一般手順Aに従うことによって、92%の収率で黄色の油の形態で単離した。Rf:0.50(PE/EtOAc:99/1);IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):966、1048、1137、1209、1419、1519、1669、2102、3294; 1H NMR(250MHz, CDCl3): δ(ppm) 3.37(s, 1H)、6.92(d, 1H, J=3.9Hz)、7.02(d, 1H, J=3.9Hz); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 76.2(CH)、82.5(Cq)、113.7(Cq)、124.0(Cq)、130.1(芳香族CH)、133.6(芳香族CH); MS(IS): m/z=188.1 [MH]+。
Sonogashiraカップリング反応によるアルキン(13〜14)の調製
30mLの前もって脱気したトリエチルアミン中の2-フルオロ-5-ヨードピリジン10(4.00g、17.9mmol)の溶液に、以下のもの、すなわち、エチニル(トリメチル)シラン11(2.78mL、19.7mmol)、ヨウ化銅(340mg、1.79mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(1.25g、1.79mmol)を連続的に添加した。この反応混合物を周囲温度で12時間撹拌した。反応が終了後、反応媒体を100mLの水で希釈し、次いで、エチルエーテルで抽出した。有機相を無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、次いで、減圧下で濃縮した。カップリング12の生成物は、さらに精製することなくその後の反応に関与させた。
5-エチニル-2-フルオロピリジン(13)。少しずつ添加した9.00mLのフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム溶液(THF-テトラヒドロフラン中1M)の存在下、シリル誘導体12(8.97mmol)を50mLのTHF中で15分間撹拌した。反応の終了後、溶媒を蒸発させ、アルキン13をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより溶出液を用いて精製した。溶出液は、石油エーテル/酢酸エチル(95/5)の混合物であった。生成物を、82%の収率で赤色の液体の形態で単離した。Rf:0.49(PE/EtOAc:95/5);IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):927、1020、1130、1240、1365、1477、1575、3074; 1H NMR(250MHz, CDCl3): δ(ppm) 3.19(s, 1H)、6.90(dd, 1H, J=8.5Hzおよび3.0Hz)、7.85(ddd, 1H, J=8.5Hz, 7.6Hzおよび2.3Hz)、8.34(d, 1H, J=2.3Hz); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 79.2(CH)、80.7(d, Cq, J=1Hz)、109.6(d, 芳香族CH, J=38Hz)、117.3(d, Cq, J=5Hz)、144.4(d, 芳香族CH, J=8Hz)、151.4(d, 芳香族CH, J=15Hz)、163.1(d, Cq, J=243Hz); MS(IS): m/z=122.2 [MH]+。
5-エチニル-2-メトキシピリジン(14)。シリル誘導体12(17.9mmol)を、60mLのメタノール中、K2CO3(2.47g、17.9mmol)の存在下で3時間撹拌した。この反応媒体を減圧下で蒸発させ、アルキン14を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより溶出液を用いて精製した。溶出液は、石油エーテル/酢酸エチル(95/5)の混合物であった。生成物を75%の収率で黄色の液体の形態で単離した。Rf:96/4)。Rf:0.72(PE/EtOAc);IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):1021、1126、1251、1284、1305、1367、1488、1559、1600、3290; 1H NMR(250MHz, CDCl3): δ(ppm) 3.10(s, 1H)、3.94(s, 3H)、6.69(d, 1H, J=8.6Hz)、7.63(dd, 1H, J=8.6Hzおよび2.3Hz)、8.30(d, 1H, J=2.3Hz); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 53.9(CH3)、78.8(CH)、80.9(Cq)、110.9(芳香族CH)、112.1(Cq)、141.8(芳香族CH)、151.0(芳香族CH)、163.9(Cq); MS(IS): m/z=134.0 [MH]+。
トロパンタイプ化合物16〜27(式(II-1))の調製
一般手順B:アルゴン雰囲気下、3-endo-トロパナミン2(212mg、1.00mmol)および1H-イミダゾール-1-スルホニルアジド15(232mg、1.10mmol)を、6mLのメタノールに溶解させ、次いで、それに以下のもの、すなわちK2CO3(415mg、3.00mmol)および触媒量のCuSO4・5H2O(25mg、0.100mmol)を連続的に添加した。この反応媒体を、周囲温度で2時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。次いで、結果として得られた固体を10mLのエチルエーテルに再び溶解させ、真空ろ過し、その後10mLのエチルエーテルで2回洗浄した。最後に、ろ液を減圧下で蒸発させ、結果としてのこのようにして得られたアジドをさらに精製することなくその後の工程に関与させた。
後者を6mLのメタノールに溶解させ、次いで、それに以下のもの、すなわち所望のアルキン(1.00mmol)、CuSO4・5H2O(25mg、0.100mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(40mg、0.200mmol)を連続的に添加した。この反応混合物を周囲温度で12時間撹拌した。反応時間の最後に、メタノールを減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上で溶出液を用いてカラムクロマトグラフィーによりクロマトグラフにかけた。溶出液は、良好な分離を可能にするCH2Cl2/MeOH/NH4OHの混合物であった。クロマトグラフにかけたトリアゾール生成物中にしばしば存在する微量のイミダゾールを除去するために、混合物を酢酸エチルに溶解させ、水で2回洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。
Endo-3-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)トロパン(16)。生成物を、一般手順Bに従うことによって、40%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.30(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:90/10/0.1);Mp:135℃。IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):1015、1078、1116、1142、1217、1335、1411、1451、1481、2441、2934; 1H NMR(250MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.72〜1.80(m, 2H)、1.99〜2.10(m, 2H)、2.46(s, 3H)、2.66(d, 2H, J=15.0Hz)、2.80〜2.89(m, 2H)、3.40〜3.46(m, 2H)、4.70(dt, 1H, J=6.8Hzおよび3.6Hz)、7.31〜7.36(m, 1H)、7.40〜7.46(m, 2H)、7.84(d, 2H, J=8.1Hz)、7.87(s, 1H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 25.2(2CH2)、35.0(2CH2)、40.1(CH3)、51.5(CH)、60.4(2CH)、119.1(芳香族CH)、125.9(2CH 芳香族)、128.5(芳香族CH)、129.1(2CH 芳香族)、130.7(Cq)、148.2(Cq); HRMS(EI-MS): C16H21N4の計算値m/z=269.1766、実測値m/z=269.1757。
Endo-3(4-(4-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)トロパン(17)。生成物を、一般手順Bに従うことによって、31%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.28(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:90/10/0.1);Mp:254℃。IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):1014、1081、1141、1161、1224、1402、1429、1452、1496、2446、2470; 1H NMR(250MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.89〜2.19(m, 4H)、2.63(s, 3H)、2.75(d, 2H, J=15.8Hz)、3.17〜3.30(m, 2H)、3.62〜3.70(m, 2H)、4.79(t, 1H, J=7.2Hz)、7.12(t, 2H, J=8.6Hz)、7.81(dd, 2H, J=8.6Hzおよび5.3Hz)、7.88(s, 1H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 24.5(2CH2)、34.1(2CH2)、39.5(CH3)、50.6(CH)、61.3(2CH)、116.2(d, 2CH芳香族, J=22Hz)、119.1(芳香族CH)、126.7(d, Cq, J=3Hz)、127.6(d, 2CH 芳香族, J=8Hz)、147.8(Cq)、163.0(d, Cq, J=248Hz); HRMS(EI-MS): C16H20FN4の計算値m/z=287.1672、実測値m/z=287.1669。
Endo-3-(4-(4-ブロモフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)トロパン(18)。生成物を、一般手順Bに従うことによって、42%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.22(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:90/10/0.1);Mp:226℃。IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):973、1009、1068、1116、1148、1214、1232、1334、1396、1422、1450、1478、2932; 1H NMR(250MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.48〜1.57(m, 2H)、1.90〜2.00(m, 2H)、2.28(s, 3H)、2.51〜2.57(m, 4H)、3.19〜3.27(m, 2H)、4.58〜4.66(m, 1H)、7.54(d, 2H, J=8.6Hz)、7.72(d, 2H, J=8.6Hz)、7.85(s, 1H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 25.9(2CH2)、35.9(2CH2)、40.6(CH3)、52.4(CH)、59.5(2CH)、119.1(芳香族CH)、122.1(Cq)、127.4(2CH芳香族)、130.0(Cq)、132.2(2CH芳香族)、146.7(Cq); HRMS(EI-MS): C16H20BrN4の計算値m/z=347.0871、実測値m/z=347.0879。
Endo-3-(4-(4-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)トロパン(19)。生成物を、一般手順Bに従うことによって、21%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.27(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:90/10/0.1);Mp:118℃。IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):972、1018、1036、1078、1177、1219、1245、1333、1397、1497、1616、2943; 1H NMR(250MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.65(d, 2H, J=8.2Hz)、1.93〜2.03(m, 2H)、2.36(s, 3H)、2.55〜2.75(m, 4H)、3.29〜3.36(m, 2H)、3.84(s, 3H)、4.64(dt, 1H, J=6.2Hzおよび3.3Hz)、6.96(d, 2H, J=8.8Hz)、7.76(d, 2H, J=8.8Hz)、7.77(s, 1H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 25.5(2CH2)、35.4(2CH2)、40.3(CH3)、51.8(CH)、55.6(CH3)、59.9(2CH)、114.5(芳香族2CH)、118.3(CH)、123.6(Cq)、127.2(2CH芳香族)、147.8(Cq)、159.8(Cq); HRMS(EI-MS): C17H23N4Oの計算値m/z=299.1872、実測値m/z=299.1881。
(4-(1-(Endo-トロパン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)メタノール(20)。生成物を、一般手順Bに従うことによって、45%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.19(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:90/10/0.1);Mp:>250℃。IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):1013、1060、1082、1401、1431、1452、1493、1650、2506、2556、2587、3352; 1H NMR(250MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 1.47(d, 2H, J=8, 2Hz)、1.88〜2.07(m, 2H)、2.44(s, 3H)、2.60〜2.82(m, 4H)、3.50〜3.58(m, 2H)、4.56(s, 2H)、4.64〜4.75(m, 1H)、5.28(s large, 1H, OH)、7.43(d, 2H, J=8.1Hz)、7.87(d, 2H, J=8.1Hz)、8.88(s, 1H); 13C NMR(100MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 24.4(2CH2)、32.9(2CH2)、39.8(CH3)、50.7(CH)、59.4(2CH)、62.6(CH2)、120.8(芳香族CH)、124.8(2CH芳香族)、126.9(2CH芳香族)、129.2(Cq)、142.2(Cq)、146.4(Cq); HRMS(EI-MS): C17H23N4Oの計算値m/z=299.1872、実測値m/z=299.1859。
Endo-3-(4-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)トロパン(21)。生成物を、一般手順Bに従うことによって、33%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.24(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:90/10/0.1);Mp:>250℃;IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):908、1021、1123、1163、1212、1262、1345、1393、1453、1612、2932; 1H NMR(250MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.76(d, 2H, J=8.0Hz)、1.97〜2.07(m, 2H)、2.43(s, 3H)、2.61〜2.72(m, 2H)、2.76〜2.90(m, 2H)、3.35〜3.45(m, 2H)、3.93(s, 3H)、4.65〜4.75(m, 1H)、7.13〜7.20(m, 2H)、7.75〜7.82(m, 2H)、7.87〜7.94(m, 1H)、7.94(s, 1H)、8.26(s, 1H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 25.4(2CH2)、35.3(2CH2)、40.3(CH3)、51.8(CH)、55.6(CH3)、60.2(2CH)、106.0(芳香族CH)、119.0(芳香族CH)、119.5(芳香族CH)、124.5(2CH芳香族)、126.0(Cq)、217.6(芳香族CH)、129.2(Cq)、129.9(芳香族CH)、134.6(Cq)、148.2(Cq)、158.2(Cq); HRMS(EI-MS): C21H25N4Oの計算値m/z=349.2028、実測値m/z=349.2029。
Endo-3-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)トロパン(22)。生成物を、一般手順Bに従うことによって、34%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.23(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:90/10/0.1);Mp:124℃。IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):1017、1087、1156、1198、1227、1336、1416、1450、1477、1584、1620、2937、2963、3094; 1H NMR(250MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.47〜1.57(m, 2H)、1.92〜2.00(m, 2H)、2.28(s, 3H)、2.51〜2.57(m, 4H)、3.18〜3.26(m, 2H)、4.62(五重線, 1H, J=5.2Hz)、6.94〜7.09(m, 1H)、7.32〜7.42(m, 1H)、7.52〜7.65(m, 1H)、7.58(s, 1H)、7.86(s, 1H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 25.9(2CH2)、35.9(2CH2)、40.6(CH3)、52.5(CH)、59.5(2CH)、112.8(d, 芳香族CH, J=22Hz)、115.1(d, 芳香族CH, J=22Hz)、119.4(芳香族CH)、121.4(d, 芳香族CH, J=3Hz)、130.6(d, 芳香族CH, J=8Hz)、133.2(d, Cq, J=8Hz)、146.6(d, Cq, J=3Hz)、163.4(d, Cq, J=246Hz)、HRMS(EI-MS): C16H20FN4の計算値m/z=287.1672、実測値m/z=287.1671。
Endo-3-(4-(ピリジン-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)トロパン(23)。生成物を、一般手順Bに従うことによって、43%の収率で褐色固体の形態で単離した。Rf:0.12(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:90/10/0.1);Mp:146℃。IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):817、1016、1060、1082、1217、1340、1426、1610、2936; 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.48〜1.57(m, 2H)、1.89〜2.03(m, 2H)、2.30(s, 3H)、2.48〜2.66(m, 4H)、3.21〜3.30(m, 2H)、4.63(dt, 1H, J=6.8Hzおよび3.3Hz)、7.72(d, 2H, J=6.0Hz)、7.99(s, 1H)、8.64(d, 2H, J=6.0Hz); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 25.9(2CH2)、35.9(2CH2)、40.6(CH3)、52.6(CH)、59.5(2CH)、120.1(2CH芳香族)、120.6(芳香族CH)、138.3(Cq)、145.2(Cq)、150.6(2CH芳香族); HRMS(EI- MS): C15H20N5の計算値m/z=270.1719、実測値m/z=270.1711。
Endo-3-(4-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)トロパン(24)。生成物を、一般手順Bに従うことによって、22%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.32(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:90/10/0.1);Mp:136℃。IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):825、1021、1082、1117、1131、1231、1336、1423、1459、1473、2934; 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.49〜1.54(m, 2H)、1.89〜2.03(m, 2H)、2.29(s, 3H)、2.48〜2.62(m, 4H)、3.21〜3.27(m, 2H)、4.63(dt, 1H, J=6.6Hzおよび3.3Hz)、7.48(d, 1H, J=8.3Hz)、7.68(dd, 1H, J=8.3Hzおよび1.9Hz)、7.86(s, 1H)、7.92(d, 1H, J=1.9Hz); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 25.9(2CH2)、35.9(2CH2)、40.6(CH3)、52.6(CH)、59.5(2CH)、119.2(芳香族CH)、125.0(芳香族CH)、127.6(芳香族CH)、131.0(芳香族CHおよびCq)、132.0(Cq)、133.2(Cq)、145.6(Cq); HRMS(EI-MS): C16H19N4Cl2の計算値m/z=337.0987、実測値m/z=337.0980。
Endo-3-(4-(1-ベンゾチオフェン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)トロパン(25)。生成物を、一般手順Bに従うことによって、34%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.25(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:90/10/0.1);Mp:163℃。IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):818、896、1018、1079、1114、1218、1338、1394、1439、1552、2100、2929、3036; 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.54〜1.62(m, 2H)、1.93〜2.02(m, 2H)、2.30(s, 3H)、2.54〜2.61(m, 4H)、3.20〜3.28(m, 2H)、4.64(五重線, 1H, J=5.0Hz)、7.37(d, 1H, J=5.4Hz)、7.47(d, 1H, J=5.4Hz)、7.81(dd, 1H, J=8.4Hzおよび1.2Hz)、7.91(s, 1H)、7.92(d, 1H, J=8.4Hz)、8.33(d, 1H, J=1.2Hz); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 25.8(2CH2)、35.8(2CH2)、40.5(CH3)、52.3(CH)、59.6(2CH)、119.0(芳香族CH)、120.7(芳香族CH)、122.3(芳香族CH)、123.0(芳香族CH)、124.2(芳香族CH)、127.3(Cq)、127.4(芳香族CH)、139.5(Cq)、140.2(Cq)、147.9(Cq); HRMS(EI-MS): C18H21N4Sの計算値m/z=325.1487、実測値m/z=325.1488。
Endo-3-(4-(1-ベンゾフラン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)トロパン(26)。生成物を、一般手順Bに従うことによって、35%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.23(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:90/10/0.1);Mp:104℃。IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):988、1030、1067、1108、1224、1338、1443、1457、1496、1518、2361、2873、2929、3115、3351; 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.55〜1.60(m, 2H)、1.94〜1.99(m, 2H)、2.30(s, 3H)、2.55〜2.60(m, 4H)、3.22〜3.27(m, 2H)、4.64(五重線, 1H, J=5.0Hz)、6.77〜6.83(m, 1H)、7.54(d, 1H, J=8.6Hz)、7, 64(d, 1H, J=2.1Hz)、7.76(dd, 1H, J=8.6Hz, 1.5Hz)、7.85(s, 1H)、8.10(d, 1H, J=1.5Hz); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 25.8(2CH2)、35.8(2CH2)、40.6(CH3)、52.2(CH)、59.6(2CH)、107.0(芳香族CH)、111.9(芳香族CH)、118.6(芳香族CH)、118.7(芳香族CH)、122.6(芳香族CH)、126.0(Cq)、128.1(Cq)、145.8(芳香族CH)、148.1(Cq)、155.0(Cq); HRMS(EI-MS): C18H21N4Oの計算値m/z=309.1715、実測値m/z=309.1709。
Endo-3-(4-(5-ブロモチオフェン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)トロパン(27)。生成物を、一般手順Bに従うことによって、29%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.32(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:90/10/0.1);Mp:138℃。IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):969、1016、1066、1104、1132、1228、1331、1407、1435、2913、2940、2966、3274; 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.56〜1.66(m, 2H)、1.96〜2.01(m, 2H)、2.35(s, 3H)、2.50〜2.57(m, 2H)、2.63〜2.73(m, 2H)、3.28〜3.33(m, 2H)、4.58〜4.67(m, 1H)、7.01(d, 1H, J=3.8Hz)、7.10(d, 1H, J=3.8Hz)、7.73(s, 1H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 25.8(2CH2)、35.4(2CH2)、40.3(CH3)、52.2(CH)、59.8(2CH)、112.2(Cq)、118.5(芳香族CH)、124.3(芳香族CH)、130.6(芳香族CH)、134.8(Cq)、142.3(Cq); HRMS(EI-MS): C14H18N4SBrの計算値m/z=353.0436、実測値m/z=353.0447。
オクタヒドロキノリジンタイプ化合物(式(II-3))の前駆体の調製
2-(4-エトキシ-4-オキソブチル)ピペリジン-1-エチルカルボキシレート(30)。300mLのアセトニトリル中ピペコリン酸エチル塩酸塩28(12.4g、64.0mmol)の溶液に、以下のもの、すなわち、4-ブロモブタン酸エチル29(11.0mL、76.8mmol)およびK2CO3(19.5g、140.8mmol)を添加した。次いで、この反応媒体を24時間加熱還流させた。反応時間の最後に、溶媒を減圧下で蒸発させ、次いで、残渣を酢酸エチルに再び溶解させた。有機相を水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより溶出液を用いて精製した。溶出液は、石油エーテル/酢酸エチル(4/1)の混合物であった。ジエステル30を80%の収率で無色液体の形態で単離した。Rf:0.29(PE/EtOAc:3/1);IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):1027、1123、1158、1372、1446、1730、2936; 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.22(t, 3H, J=7.1Hz)、1.24(t, 3H, J=7.1Hz)、1.31〜1.40(m, 1H)、1.55〜1.61(m, 3H)、1.73〜1.80(m, 4H)、2.14〜2.21(m, 1H)、2.24〜2.40(m, 3H)、2.50〜2.57(m, 1H)、3.00〜3.09(m, 2H)、4.11(q, 2H, J=7.1Hz)、4.17(q, 2H, J=7.1Hz); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 14.5(2CH3)、22.3(CH2)、22.8(CH2)、25.5(CH2)、29.8(CH2)、32.4(CH2)、50.5(CH2)、55.8(CH2)、60.4(CH2)、60.5(CH2)、65.3(CH)、173.8(C=O)、174.0(C=O); MS(IS): m/z=272.3 [MH]+。
ヘキサヒドロ-2H-キノリジン-1(6H)-オン(31)。100mLの無水テトラヒドロフラン(THF)中2-(4-エトキシ-4-オキソブチル)ピペリジン-1-エチルカルボキシレート30(5.00g、18.4mmol)の溶液を0℃に冷却し、次いで、それにt-BuOK(3.10g、27.6mmol)を少しずつ添加した。この反応媒体を、0℃で30分間、次いで周囲温度で2時間撹拌した。その後、THFを減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈した。有機相を水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を60mLの希塩酸(4N)に再び溶解させ、次いで、12時間加熱還流した。反応の終了後、反応媒体を固体NaHCO3の添加によって中和し、次いで、水相をCH2Cl2で抽出した。次いで、有機相を無水MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ケトン31を、74%の収率で赤色液体の形態で単離した。Rf:0.20(EtOAc);IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):1076、1145、1174、1281、1319、1344、1443、1718、2933; 1H NMR(250MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.10〜1.65(m, 4H)、1.75〜1.87(m, 1H)、1.90〜2.05(m, 3H)、2.08〜2.32(m, 2H)、2.33〜2.55(m, 3H)、2.87〜3.00(m, 2H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 24.0(CH2)、24.4(CH2)、25.6(CH2)、25.8(CH2)、39.4(CH2)、55.0(CH2)、57.1(CH2)、71.2(CH)、207.5(C=O)、MS(IS): m/z=154.1 [MH]+。
オクタヒドロ-2H-1-キノリジン-オール(32)。100mLのメタノール中のヘキサヒドロ-2H-キノリジン-1(6H)-オン31(1.70g、11.1mmol)の溶液に、0℃で、NaBH4(840mg、22.2mmol)を少しずつ添加し、この反応媒体をこの温度で1時間撹拌した。溶媒を蒸発後、残渣をジクロロメタンに再び溶解させ、次いで、有機相を水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。アルコール32をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより溶出液を用いて精製した。溶出液は、CH2Cl2/MeOH/NH4OH(90/10/0.1)の混合物であった。アルコール32は、78%の収率で白色固体の形態で単離された。Rf:0.32(CH2Cl2/MeOH:4/1);Mp:70℃。IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):968、1020、1046、1085、1107、1179、1276、1346、1442、1469、2761、2804、2856、2925、2943、3130; 1H NMR(250MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.06〜1.34(m, 3H)、1.51〜1.72(m, 5H)、1.75〜1.85(m, 2H)、1.93〜2.08(m, 3H)、2.09〜2.18(m, 1H)、2.67〜2.76(m, 1H)、2.79〜2.88(m, 1H)、3.28(ddd, 1H, J=11.1Hz, 8.8Hzおよび4.6Hz); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 23.5(CH2)、24.3(CH2)、25.9(CH2)、28.9(CH2)、34.2(CH2)、56.1(CH2)、53.3(CH2)、69.0(CH)、72.8(CH); MS(IS): m/z=156.1 [MH]+。
1-アジドオクタヒドロ-2-H-キノリジン(33)。40mLのCH2Cl2中のオクタヒドロ-2H-キノリジン-1-オール32(700mg、4.51mmol)の溶液に、0℃で、以下のもの、すなわちトリエチルアミン(760μL、5.41mmol)および塩化メシル(420μL、5.41mmol)を30分間の期間をかけて添加した。この反応媒体を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液の添加によって加水分解した。有機相を分離し、無水MgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。調製したメシル誘導体(1.05g、4.51mmol)を、30mLのDMF(ジメチルホルムアミド)中のアジ化ナトリウム(1.46g、22.6mmol)の存在下、80℃で18時間加熱した。反応の終了後、溶媒を蒸発させ、次いで、残渣をCH2Cl2に再び溶解させた。有機相を水で2回洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。アジド33をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより溶出液を用いて精製した。用いた溶出液は酢酸エチルであった。アジド33は、黄色の油の形態で、71%の収率で、(3/2)の割合の2つの分離できないジアステレオ異性体の形態で単離された。Rf:0.15(EtOAc);IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):980、1024、1113、1133、1155、1254、1444、2090、2799、2930; 1H NMR(250MHz, CDCl3): δ(ppm) 主ジアステレオ異性体d 1.11〜1.30(m, 2H)、1.56〜1.82(m, 6H)、1.95〜2.17(m, 3H)、2.30〜2.46(m, 2H)、2.70〜2.79(m, 1H)、2.94〜3.07(m, 2H)。副ジアステレオ異性体d 1.30〜1.50(m, 2H)、1.56〜1.82(m, 6H)、1.95〜2.17(m, 3H)、2.30〜2.46(m, 2H)、2.79〜2, 88(m, 1H)、2.98〜3.07(m, 1H)、3.17〜3.27(m, 1H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 主ジアステレオ異性体d 21.8(CH2)、23.5(CH2)、29.7(CH2)、31.8(CH2)、33.0(CH2)、55.8(CH2)、58.1(CH2)、68.1(CH)、68.4(CH)。副ジアステレオ異性体d 23.8(CH2)、24.3(CH2)、25.8(CH2)、29.8(CH2)、30.3(CH2)、55.8(CH2)、56.4(CH2)、63.8(CH)、66.5(CH); MS(IS): m/z=181.4 [MH]+。
オクタヒドロキノリジンタイプ化合物34〜35(式(II-3))の調製
一般手順C:アルゴン雰囲気下、アジド33(180mg、1.00mmol)を6mLのメタノール中に溶解させ、次いで、以下のもの、すなわち、アルキン(1.00mmol)、CuSO4・5H2O(25mg、0.100mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(40mg、0.200mmol)を連続的に添加した。この反応媒体を周囲温度で12時間撹拌した。反応時間の最後に、メタノールを減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンに再び溶解させた。有機相を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物34および35を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより溶出液を用いてクロマトグラフにかけた。溶出液はCH2Cl2/MeOH/NH4OH(99/1/0.1)の混合物であった。
1-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-オクタヒドロ-2H-キノリジン(34)。一般手順Cに従うことによって、生成物を、白色固体の形態で、94%の収率で、3/2の割合の2つの分離可能なジアステレオ異性体の形態で単離した。
副ジアステレオ異性体:Rf:0.46(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:99/1/0.1);Mp:150℃。IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):977、1023、1113、1219、1294、1349、1372、1434、1460、1482、2754、2804、2852、2925、3081; 1H NMR(250MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.04〜1.28(m, 3H)、1.50〜1.74(m, 3H)、1.81〜1.91(m, 2H)、1.92〜2, 15(m, 2H)、2.16〜2.30(m, 3H)、2.81〜3.04(m, 2H)、4.23〜4.35(m, 1H)、7.28〜7.36(m, 1H)、7.38〜7.46(m, 2H)、7.72(s, 1H)、7.80〜7.88(m, 2H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 24.0(CH2)、24.3(CH2)、25.7(CH2)、29.0(CH2)、32.4(CH2)、56.0(CH2)、56.5(CH2)、64.0(CH)、66.5(CH)、118.8(芳香族CH)、125.9(2CH芳香族)、128.3(芳香族CH)、129.0(2CH芳香族)、130.9(Cq)、147.6(Cq); HRMS(EI-MS): C17H23N4 m/z=の計算値283.1923、実測値m/z=283.19281。
主ジアステレオ異性体:Rf:0.52(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:99/1/0.1);Mp:140℃。IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):974、1049、1077、1134、1196、1222、1267、1433、1460、1482、2780、2862、2928; 1H NMR(250MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.39〜1.56(m, 1H)、1.60〜1.93(m, 7H)、1.95〜2.08(m, 1H)、2.20〜2.35(m, 1H)、2.41〜2.66(m, 2H)、3.02〜3.22(m, 3H)、4.36〜4.53(m, 1H)、7.28〜7.36(m, 1H)、7.38〜7.46(m, 2H)、7.74(s, 1H)、7.80〜7.89(m, 2H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 22.7(CH2)、23.4(CH2)、29.5(CH2)、30.7(CH2)、35.7(CH2)、55.3(CH2)、58.2(CH2)、67.4(CH)、67.9(CH)、118.3(芳香族CH)、125.8(2CH芳香族)、128.2(芳香族CH)、129.0(2CH芳香族)、131.0(Cq)、147.6(Cq); HRMS(EI-MS): C17H23N4の計算値m/z=283.1923、実測値m/z=283.1928。
1-[4-(4-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-オクタヒドロ-2H-キノリジン(35)。一般手順Cに従うことによって、生成物を、白色固体の形態で、94%の収率で、3/2の割合の2つの分離可能なジアステレオ異性体の形態で単離した。
副ジアステレオ異性体:Rf:0.39(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:99/1/0.1);Mp:142℃。IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):1048、1113、1158、1222、1297、1347、1449、1494、1557、1611、2754、2798、2926、3104; 1H NMR(250MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.02〜1.30(m, 3H)、1.49〜1.74(m, 3H)、1, 81〜2.05(m, 3H)、2.07〜2.30(m, 4H)、2.81〜3.02(m, 2H)、4.20〜4.38(m, 1H)、7.11(t, 2H, J=8.8Hz)、7.68(s, 1H)、7.80(dd, 2H, J=8.8Hzおよび5.3Hz); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 24.0(CH2)、24.3(CH2)、25.7(CH2)、29.0(CH2)、32.4(CH2)、55.9(CH2)、56.5(CH2)、64.0(CH)、66.5(CH)、116.0(d, 2CH 芳香族, J=22Hz)、118.6(芳香族CH)、127.1(d, Cq, J=3Hz)、127.6(d, 2CH 芳香族, J=8Hz)、146.7(Cq)、162.8(d, Cq, J=247Hz); HRMS(EI-MS): C17H22FN4の計算値m/z=301.1829、実測値m/z=301.1826。
主ジアステレオ異性体:Rf:0.50(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:99/1/0.1);Mp:136℃。IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):1050、1159、1223、1346、1448、1493、1557、1612、2794、2927、3104: 1H NMR(250MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.39〜1.57(m, 1H)、1.60〜1.95(m, 7H)、1.96〜2.09(m, 1H)、2.18〜2.38(m, 1H)、2.42〜2.66(m, 2H)、3.02〜3.23(m, 3H)、4.36〜4.53(m, 1H)、7.11(t, 2H, J=8.7Hz)、7.70(s, 1H)、7.80(d, 2H, J=8.6Hzおよび5.4Hz); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 22.7(CH2)、23.4(CH2)、29.5(CH2)、30.7(CH2)、35.7(CH2)、55.3(CH2)、58.2(CH2)、67.4(CH)、67.9(CH)、116.0(d, 2CH 芳香族, J=22Hz)、118.1(芳香族CH)、127.2(d, Cq, J=3Hz)、127.6(d, 2CH 芳香族, J=8Hz)、146.8(Cq)、162.8(d, Cq, J=247Hz); HRMS(EI-MS): C17H22FN4の計算値m/z=301.1829、実測値m/z=301.1831。
キヌクリジンタイプ化合物37〜57および80〜83(式(II-2))の調製
一般手順D:アルゴン雰囲気下、3-アミノキヌクリジン36(212mg、1.00mmol)および1H-イミダゾール-1-スルホニルアジド15(232mg、1.10mmol)を6mLのメタノールに溶解させ、次いで、それに以下のもの、すなわちK2CO3(415mg、3.00mmol)および触媒量のCuSO4・5H2O(25mg、0.100mmol)を連続的に添加した。この反応媒体を周囲温度で6時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。次いで、結果としての得られた固体を10mLのエチルエーテルに再び溶解させ、真空ろ過し、10mLのエチルエーテルで2回洗浄した。最後に、ろ液を減圧下で蒸発させ、結果としてのこのように得られたアジドをさらに精製することなく、その後の工程に関与させた。
得られたアジドを6mLのメタノールに溶解させ、次いで、それに以下のもの、すなわち、所望のアルキン(1.00mmol)、CuSO4・5H2O(25mg、0.100mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(40mg、0.200mmol)を連続的に添加した。この反応媒体を周囲温度で12時間撹拌した。反応時間の最後に、メタノールを減圧下で蒸発させ、次いで、残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより溶出液を用いてクロマトグラフにかけた。溶出液は、良好な分離を可能にするCH2Cl2/MeOH/NH4OHの混合物であった。クロマトグラフにかけたトリアゾール生成物中にしばしば存在する微量のイミダゾールを除去するために、混合物を酢酸エチルに溶解させ、水で2回洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。
(R)-3-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)キヌクリジン(37)。生成物を、一般手順Dに従うことによって、33%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.29(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:132℃。IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):973、1023、1043、10.60、1072、1211、1227、1411、1453、1482、2870、2937; 1H NMR(250MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.45〜1.61(m, 1H)、1.68〜1.79(m, 1H)、1.82〜1.92(m, 1H)、2.32(q, 1H, J=3.1Hz)、2.90〜3.10(m, 3H)、3.15〜3.35(m, 1H)、3.56(dd, 1H, J=9.9Hzおよび2.2Hz)、3.62(dd, 1H, J=9.9Hzおよび2.2Hz)、3.81(dd, 1H, J=14.4Hzおよび5.2Hz)、4.69〜4.79(m, 1H)、7.29〜7, 37(m, 1H)、7.39〜7.47(m, 2H)、7.81〜7.86(m, 2H)、7.85(s, 1H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 19.9(CH2)、25.6(CH2)、28.3(CH)、47.0(CH2)、47.4(CH2)、52.4(CH2)、58.0(CH)、119.4(芳香族CH)、125.9(2CH芳香族)、128.4(芳香族CH)、129.1(2CH芳香族)、130.7(Cq)、147.9(Cq); HRMS(EI-MS): C15H19N4の計算値m/z=255.1610、実測値m/z=255.1613。
(R)-(4-(1-(キヌクリジン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)メタノール(38)。生成物を、一般手順Dに従うことによって、32%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.11(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:200℃。IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):978、1017、1041、1059、1221、1337、1428、1450、1610、2878、2939、3127、3353; 1H NMR(250MHz,DMSO-d6): δ(ppm) 1.39〜1.56(m, 2H)、1.71〜1.82(m, 2H)、2.22(q, 1H, J=3.0Hz)、2.77〜2.87(m, 3H)、2.95〜3, 08(m, 1H)、3.34〜3.55(m, 3H)、4.56(d, 1H, J=4.4Hz)、4.74〜4.83(m, 1H)、5.25(t, 1H, J=4.4Hz)、7.42(d, 2H, J=8.3Hz)、7.87(d, 2H, J=8.3Hz)、8, 74(s, 1H); 13C NMR(100MHz,DMSO-d6): δ(ppm) 19.6(CH2)、25.3(CH2)、27.6(CH)、46.3(CH2)、46.6(CH2)、51.9(CH2)、57.4(CH)、62.6(CH2)、120.6(芳香族CH)、124.9(2CH 芳香族)、126.8(2CH芳香族)、129.3(Cq)、142.1(Cq)、146.1(Cq); HRMS(EI-MS): C16H21N4Oの計算値m/z=285.1715、実測値m/z=285.1702。
(R)-3-(4-(4-クロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)キヌクリジン(39)。生成物を、一般手順Dに従うことによって、28%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.41(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:144℃。IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):971、1014、1060、1092、1190、1202、1324、1401、1433、1452、1468、1484、2868、2939、3110; 1H NMR(250MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.40〜1.50(m, 1H)、1.60〜1.73(m, 1H)、1.73〜1.87(m, 2H)、2.28(六重線, 1H, J=3.1Hz)、2.84〜3.00(m, 3H)、3.08〜3.22(m, 1H)、3.49(ddd, 1H, J=14.3Hz, 9.9Hzおよび2.2Hz)、3 70(dd, 1H, J=14.3Hzおよび5.0Hz)、4.55〜4.71(m, 1H)、7.40(d, 2H, J=8.7Hz)、7, 77(d, 2H, J=8.7Hz)、7.80(s, 1H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 20.2(CH2)、26.2(CH2)、28.4(CH)、47.1(CH2)、47.5(CH2)、52.9(CH2)、58.7(CH)、119.2(芳香族CH)、127.1(2CH芳香族)、129.3(2CH 芳香族)、129.4(Cq)、134.1(Cq)、146.7(Cq); HRMS(EI-MS): C15H18N4Clの計算値m/z=289.1220、実測値m/z=289.1211。
(R)-3-(4-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)キヌクリジン(40)。生成物を、一般手順Dに従うことによって、17%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.33(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:108℃。IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):986、1029、1044、1133、1231、1324、1457、1561、1606、2871、2942、3385; 1H NMR(250MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.41〜1.57(m, 1H)、1, 59〜1.74(m, 1H)、1.76〜1.87(m, 2H)、2.28(q, 1H, J=3.0Hz)、2.86〜3.00(m, 3H)、3.08〜3.22(m, 1H)、3.44〜3.57(m, 1H)、3.70(dd, 1H, J=14.4Hzおよび5.0Hz)、4.61〜4.71(m, 1H)、7.48(d, 1H, J=8.4Hz)、7.65(dd, 1H, J=8.4Hzおよび1.9Hz)、7.84(s, 1H)、7.91(d, 1H, J=1.9Hz); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 20.1(CH2) 26.0(CH2)、28.3(CH)、47.1(CH2)、47.4(CH2)、52.7(CH2)、58.7(CH)、119.7(芳香族CH)、125.0(芳香族CH)、127.6(芳香族CH)、130.9(Cq)、131.0(芳香族CH)、132.1(Cq)、133.2(Cq)、145.6(Cq); HRMS(EI-MS): C15H17N4Cl2の計算値m/z=323.0830、実測値m/z=323.0827。
(R)-3-(4-(4-ブロモフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)キヌクリジン(41)。生成物を、一般手順Dに従うことによって、23%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.32(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:158℃。IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):972、1009、1043、1060、1070、1186、1218、1315、1424、1451、1479、2867、2936; 1H NMR(250MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.40〜1.57(m, 1H)、1.60〜1.72(m, 1H)、1.72〜1.86(m, 2H)、2.28(q, 1H, J=3.1Hz)、2.86〜3.00(m, 3H)、3.07〜3.22(m, 1H)、3.49(ddd, 1H, J=14.5Hz, 9.8Hzおよび2.2Hz)、3.69(dd, 1H, J=14.4Hzおよび5.0Hz)、4.58〜4.71(m, 1H)、7.54(d, 2H, J=8.6Hz)、7.71(d, 2H, J=8.6Hz)、7.81(s, 1H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 20.2(CH2)、26.2(CH2)、28.4(CH)、47.1(CH2)、47.5(CH2)、52.9(CH2)、58.7(CH)、119.3(芳香族CH)、122.2(Cq)、127.4(2CH芳香族)、129.8(Cq)、132.2(2CH芳香族)、146.8(Cq); HRMS(EI-MS): C15H18N4Brの計算値m/z=333.0715、実測値m/z=333.0722。
(R)-3-(4-(4-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)キヌクリジン(42)。生成物を、一般手順Dに従うことによって、29%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.37(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:180℃。IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):973、1014、1044、1060、1160、1225、1453、1495、1560、2375、2869、2936; 1H NMR(250MHz,DMSO-d6): δ(ppm) 1.49〜1.62(m, 2H)、1.81〜1.94(m, 2H)、2.31〜2.36(m, 1H)、2.94〜3.08(m, 3H)、3.12〜3.26(m, 1H)、3.57〜3.71(m, 2H)、3.91〜5.02(m, 1H)、7.34(t, 2H, J=8.6Hz)、7.94(dd, 2H, J=8.6Hzおよび5.3Hz)、8.83(s, 1H); 13C NMR(100MHz,DMSO-d6): δ(ppm) 19.7(CH2)、23.8(CH2)、27.1(CH)、45.9(CH2)、46.1(CH2)、50.8(CH2)、56.3(CH)、115.8(d, 2CH芳香族, J=22Hz)、121.0(芳香族CH)、127.1(d, 2CH芳香族, J=8Hz)、127.3(d, Cq, J=3Hz)、145.4(Cq)、161.7(d, Cq, J=244Hz)、HRMS(EI-MS): C15H18FN4の計算値m/z=273.1516、実測値m/z=273.1508。
(R)-3-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)キヌクリジン(43)。生成物を、一般手順Dに従うことによって、29%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.31(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:120℃。IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):1041、1061、1148、1214、1266、1315、1345、1449、1487、1589、1620、2869、2936; 1H NMR(250MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.40〜1.55(m, 1H)、1.60〜1.72(m, 1H)、1.72〜1.86(m, 2H)、2.28(q, 1H, J=3.1Hz)、2.84〜3.00(m, 3H)、3.08〜3.22(m, 1H)、3.50(ddd, 1H, J=14.5Hz, 9.8Hzおよび2.0Hz)、3.70(dd, 1H, J=14.5Hzおよび5.0Hz)、4.60〜4.70(m, 1H)、7.03(td, 1H, J=8.3Hzおよび2.3Hz)、7.33〜7.44(m, 1H)、7.52〜7.63(m, 1H)、7.59(s, 1H)、7.82(s, 1H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 20.2(CH2)、26.2(CH2)、28.4(CH)、47.1(CH2)、47.5(CH2)、52.9(CH2)、58.8(CH)、112.8(d, 芳香族CH, J=22Hz)、115.1(d, 芳香族CH, J=22Hz)、119.6(芳香族CH)、121.5(d, 芳香族CH, J=3Hz)、130.6(d, 芳香族CH, J=8Hz)、133.0(d, Cq, J=8Hz)、146.8(d, Cq, J=3Hz)、163.4(d, C q, J=246Hz); HRMS(EI-MS): C15H18FN4の計算値m/z=273.1516、実測値m/z=273.1516。
(R)-3-(4-(2-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)キヌクリジン(44)。生成物を、一般手順Dに従うことによって、22%の収率で白色固体の形態で単離する。Rf:0.42(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:94℃。IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):970、1045、1068、1227、1328、1452、1487、1644、2932、3142、3352; 1H NMR(250MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.41〜1.55(m, 1H)、1.63〜1.74(m, 1H)、1.76〜1.88(m, 2H)、2.30(q, 1H, J=3.1Hz)、2.87〜3.00(m, 3H)、3.10〜3.24(m, 1H)、3.50(ddd, 1H, J=14.4Hz, 9.8Hzおよび2.2Hz)、3.75(dd, 1H, J=14.4Hzおよび4.7Hz)、4.63〜4.72(m, 1H)、7.09〜7.18(m, 1H)、7.22〜7.34(m, 2H)、7.98(d, 1H, J=3.7Hz)、8.32(dd, 1H, J=7.5Hzおよび2.2Hz); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 20.2(CH2)、26.2(CH2)、28.4(CH)、47.1(CH2)、47.5(CH2)、52.8(CH2) 58.6(CH)、115.8(d, 芳香族CH, J=22Hz)、118.8(d, Cq, J=13Hz)、122.4(d, 芳香族CH, J=13Hz)、124.8(d, 芳香族CH, J=3Hz)、128.0(d, 芳香族CH, J=3Hz)、129.5(d, 芳香族CH, J=8Hz)、141.2(Cq)、159.4(d, Cq, J=248Hz); HRMS(EI-MS): C15H18FN4の計算値m/z=273.1516、実測値m/z=273.1529。
(R)-3-(4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)キヌクリジン(45)。生成物を、一般手順Dに従うことによって、24%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.33(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:122℃。IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):969、989、1025、1045、1059、1207、1281、1449、1508、1606、2869、2942; 1H NMR(250MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.40〜1.55(m, 1H)、1.59〜1.74(m, 1H)、1.74〜1.88(m, 2H)、2.26(六重線, 1H, J=3.1Hz)、2.85〜2.99(m, 3H)、3.07〜3.20(m, 1H)、3.48(ddd, 1H, J=14.4Hz, 9.7Hzおよび2.1Hz)、3.69(dd, 1H, J=14.4Hzおよび4.8Hz)、4.59〜4.68(m, 1H)、7.14〜7.26(m, 1H)、7.50〜7.57(m, 1H)、7.66(ddd, 1H, J=11.2Hz, 7.6Hzおよび2.1Hz)、7.78(s, 1H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 20.2(CH2)、26.2(CH2)、28.4(CH)、47.1(CH2)、47.5(CH2)、52.8(CH2) 58.8(CH)、114.9(d, 芳香族CH, J=18Hz)、117.9(d, 芳香族CH, J=18Hz)、119.4(芳香族CH)、121.9(q, 芳香族CH, J=6Hzおよび4Hz)、128.0(q, Cq, J=6Hzおよび4Hz)、146.0(Cq)、150.3(q, Cq, J=248Hzおよび13Hz)、150.8(q, Cq, J=248Hzおよび13Hz); HRMS(EI-MS): C15H17F2N4の計算値m/z=291.1421、実測値m/z=291.1423。
(R)-3-(4-(4-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)キヌクリジン(46)。生成物を、一般手順Dに従うことによって、21%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.33(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:122℃。IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):1029、1060、1106、1177、1249、1307、1454、1497、1561、1618、2870、2937、3399; 1H NMR(250MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 1.38〜1.50(m, 2H)、1.72〜1.82(m, 2H)、2.19〜2.26(m, 1H)、2.74〜2.92(m, 3H)、2.96〜3.17(m, 1H)、3.33〜3.62(m, 2H)、3.83(s, 3H)、4.74〜4.83(m, 1H)、7.05(d, 2H, J=8.5Hz)、7.83(d, 2H, J=8.6Hz)、8.66(s, 1H); 13C NMR(100MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 19.6(CH2)、25.2(CH2)、27.6(CH)、46.3(CH2)、46.6(CH2)、51.8(CH2)、55.1(CH3)、57.2(CH)、114.2(2CH芳香族)、119.9(芳香族CH)、123.5(Cq)、126.5(2CH芳香族)、146.1(Cq)、158.9(Cq); HRMS(EI-MS): C16H21N4Oの計算値m/z=285.1715、実測値m/z=285.1726。
(R)-3-(4-(3-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)キヌクリジン(47)。生成物を、一般手順Dに従うことによって、32%の収率で黄色がかった油の形態で単離した。Rf:0.45(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):1040、1158、1243、1282、1321、1455、1483、1584、1610、2872、2942; 1H NMR(250MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.39〜1.54(m, 1H)、1.61〜1.72(m, 1H)、1.72〜1.85(m, 2H)、2.27(六重線, 1H, J=3.1Hz)、2.84〜2.98(m, 3H)、3.08〜3.22(m, 1H)、3.48(ddd, 1H, J=14.5Hz, 9.8Hzおよび2.2Hz)、3.71(dd, 1H, J=14.5Hzおよび4.8Hz)、3.85(s, 3H)、4.59〜4.68(m, 1H)、6.85〜6.90(m, 1H) 7.28〜7.38(m, 2H)、7.44〜7.47(m, 1H)、7.80(s, 1H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 20.2(CH2) 26.2(CH2)、28.3(CH)、47.1(CH2)、47.5(CH2)、52.8(CH2)、55.6(CH3)、58.6(CH)、110.9(芳香族CH)、114.4(芳香族CH)、118.2(芳香族CH)、119.4(芳香族CH)、130.1(芳香族CH)、132.1(Cq)、147.6(Cq)、160.2(Cq); HRMS(EI-MS): C16H21N4Oの計算値m/z=285.1715、実測値m/z=285.1719。
(R)-3-(4-(2-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)キヌクリジン(48)。生成物を、一般手順Dに従うことによって、28%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.50(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:120℃。IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):969、1017、1043、1067、1120、1240、1322、1434、1488、1583、2864、2927; 1H NMR(250MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.37〜1.52(m, 1H)、1.63〜1.74(m, 1H)、1.74〜1.85(m, 2H)、2.28(六重線, 1H, J=3.1Hz)、2.85〜2.99(m, 3H)、3.10〜3.24(m, 1H)、3.46(ddd, 1H, J=14.3Hz, 9.8Hzおよび2.2Hz)、3.75(dd, 1H, J=14.3Hzおよび5.2Hz)、3.94(s, 3H)、4.59〜4.68(m, 1H)、6.97(d, 1H, J=8.3Hz)、7.08(td, 1H, J=7.6Hzおよび1.1Hz)、7.31(ddd, 1H, J=8.3Hz, 7.6Hzおよび1.8Hz)、8.08(s, 1H)、8.35(dd, 1H, J=7.6Hzおよび1.8Hz); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 20.3(CH2)、26.2(CH2)、28.4(CH)、47.2(CH2)、47.5(CH2)、52.8(CH2)、55.6(CH3)、58.4(CH)、111.0(芳香族CH)、120.0(Cq)、121.3(芳香族CH)、122.7(芳香族CH)、127.8(芳香族CH)、129.0(芳香族CH)、143.1(Cq)、155.8(Cq); HRMS(EI-MS): C16H21N4Oの計算値m/z=285.1723、実測値m/z=285.1715。
(R)-3-(4-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)キヌクリジン(49)。生成物を、一般手順Dに従うことによって、21%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.29(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:186℃。IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):906、1025、1123、1162、1210、1262、1344、1394、1454、1479、1612、1630、2869、2932; 1H NMR(250MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.42〜1.56(m, 1H)、1.65〜1.76(m, 1H)、1.76〜1.88(m, 2H)、2.31(q, 1H, J=3.1Hz)、2.86〜3 02(m, 3H)、3.10〜3.24(m, 1H)、3.52(ddd, 1H, J=14.4Hz, 9.7Hzおよび2.1Hz)、3.73(dd, 1H, J=14.4Hzおよび5.2Hz)、3.93(s, 3H)、4.58〜4.75(m, 1H)、7.15(s, 1H)、7.14〜7.20(m, 1H)、7.79(d, 2H, J=9.2Hz)、7.89(s, 1H)、7.91(dd, 1H, J=8.6Hzおよび1.7Hz)、8.26(s, 1H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 20.3(CH2)、26.2(CH2) 28.4(CH)、47.2(CH2)、47.5(CH2)、52.9(CH2)、55.6(CH3)、58.7(CH)、106.0(CHaro)、119.0(芳香族CH)、119.5(芳香族CH)、124.5(芳香族CH)、124.6(芳香族CH)、126.1(Cq)、127.6(芳香族CH)、129.2(Cq)、129.9(芳香族CH)、134.6(Cq)、148.0(Cq)、158.1(Cq); HRMS(EI-MS): C20H23N4Oの計算値m/z=335.1872、実測値m/z=335.1866。
(R)-3-(4-(ピリジン-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)キヌクリジン(50)。生成物を、一般手順Dに従うことによって、30%の収率で褐色固体の形態で単離した。Rf:0.21(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:150℃。IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):991、1041、1058、1073、1208、1227、1325、1413、1430、1562、1613、2869、2935; 1H NMR(250MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.42〜1.56(m, 1H)、1.60〜1.76(m, 1H)、1.76〜1.88(m, 2H)、2.29(q, 1H, J=3.1Hz)、2.86〜3.00(m, 3H)、3.07〜3.25(m, 1H)、3.50(ddd, 1H, J=14.5Hz, 9.7Hzおよび2.1Hz)、3.71(dd, 1H, J=14.4Hzおよび5.0Hz)、4.63〜4.72(m, 1H)、7.73(d, 2H, J=6.0Hz)、7.95(s, 1H)、8.66(d, 2H, J=6.0Hz); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 20.2(CH2)、26.2(CH2)、28.4(CH)、47.1(CH2)、47.5(CH2)、52.9(CH2)、59.0(CH)、120.1(2CH芳香族)、120.7(芳香族CH)、138.2(Cq)、145.3(Cq)、150.7(2CH 芳香族); HRMS(EI-MS): C14H18N5の計算値m/z=256.1562、実測値m/z=256.1550。
(R)-3-(4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)キヌクリジン(51)。生成物を、一般手順Dに従うことによって、18%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.32(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:147℃。IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):976、1024、1044、1060、1237、1316、1429、1471、1552、1593、2870、2935; 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.45〜1.54(m, 1H)、1 63〜1.72(m, 1H)、1.74〜1.90(m, 2H)、2.29(q, 1H, J=3.1Hz)、2.87〜3.02(m, 3H)、3.11〜3.20(m, 1H)、3.51(ddd, 1H, J=14.4Hz, 9.8Hzおよび2.0Hz)、3.71(dd, 1H, J=14.4Hzおよび5.1Hz)、4.63〜4.69(m, 1H)、7.02(dd, 1H, J=8.5Hzおよび2.9Hz)、7.87(s, 1H)、8.28〜8.37(m, 1H)、8.60(d, 1H, J=2.5Hz); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 20.2(CH2)、26.2(CH2)、28.4(CH)、47.1(CH2)、47.5(CH2)、52.9(CH2)、58, 9(CH)、110.1(d, 芳香族CH, J=38Hz)、119.4(芳香族CH)、125.3(d, Cq, J=5Hz)、138.7(d, 芳香族CH, J=8Hz)、143.8(Cq)、144.9(d, 芳香族CH, J=15Hz)、163.5(d, Cq, J=240Hz); HRMS(EI- MS): C14H17N5Fの計算値m/z=274.1468、実測値m/z=274.1465。
(R)-3-(4-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)キヌクリジン(52)。生成物を、一般手順Dに従うことによって、28%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.28(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:155℃;IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):973、1027、1215、1254、1282、1325、1420、1481、1555、1614、1729、2869、2938; 1H NMR(250MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.40〜1.55(m, 1H)、1.62〜1.74(m, 1H)、1.74〜1.88(m, 2H)、2.27(q, 1H, J=3.0Hz)、2.84〜3.00(m, 3H)、3.08〜3.22(m, 1H)、3.42〜3.56(m, 1H)、3.72(dd, 1H, J=14.3Hzおよび4.3Hz)、3.97(s, 3H)、4.58〜4.69(m, 1H)、6.81(d, 1H, J=8.6Hz)、7.77(s, 1H)、8.07(dd, 1H, J=8.6Hzおよび2.2Hz)、8.56(d, 1H, J=2.2Hz); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 20.3(CH2)、26.2(CH2)、28.4(CH)、47.2(CH2)、47.5(CH2)、52.9(CH2)、53.8(CH3)、58.8(CH)、111.3(芳香族CH)、118.7(芳香族CH)、120.5(Cq)、136.5(芳香族CH)、144.3(芳香族CH)、145.0(Cq)、164.2(Cq); HRMS(EI-MS): C15H20N5Oの計算値m/z=286.1668、実測値m/z=286.1681。
(R)-3-(4-(チオフェン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)キヌクリジン(53)。生成物を、一般手順Dに従うことによって、38%の収率で褐色固体の形態で単離した。Rf:0.42(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:137℃。IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):931、973、1027、1042、1062、1159、1212、1295、1316、1432、1451、2867、2937、3074; 1H NMR(250MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.38〜1.53(m, 1H)、1.59〜1.72(m, 1H)、1.72〜1.85(m, 2H)、2.26(q, 1H, J=3.1Hz)、2.83〜2.98(m, 3H)、3.06〜3.20(m, 1H)、3.47(ddd, 1H, J=14.5Hz, 9.7Hzおよび2.0Hz)、3.68(dd, 1H, J=14.5Hzおよび5.0Hz)、4.57〜4.66(m, 1H)、7.07(dd, 1H, J=5.1Hzおよび3.6Hz)、7.25〜7.30(m, 1H)、7.38(dd, 1H, J=3.6Hzおよび1.1Hz)、7.73(s, 1H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 20.2(CH2)、26.2(CH2)、28.3(CH)、47.1(CH2)、47.4(CH2)、52.8(CH2)、58.7(CH)、118.7(芳香族CH)、124.3(芳香族CH)、125.2(芳香族CH)、127.8(芳香族CH)、133.2(Cq)、142.9(Cq); HRMS(EI-MS): C13H17N4Sの計算値m/z=261.1174、実測値m/z=261.1185。
(R)-3-(4-(5-ブロモチオフェン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)キヌクリジン(54)。生成物を、一般手順Dに従うことによって、42%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.46(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:146℃。IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):972、1041、1057、1215、1322、1433、1496、1645、2867、2934、3356; 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.44〜1.51(m, 1H)、1.59〜1.69(m, 1H)、1.71〜1.87(m, 2H)、2.25(q, 1H, J=3.0Hz)、2.83〜2.99(m, 3H)、3.07〜3.16(m, 1H)、3.47(ddd, 1H, J=14.4Hz, 9.8Hzおよび2.2Hz)、3.66(ddd, 1H, J=14.4Hz, 5.1Hzおよび1.6Hz)、4.57〜4.63(m, 1H)、7.00(d, 1H, J=3.8Hz)、7.08(d, 1H, J=3.8Hz)、7.69(s, 1H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 20.1(CH2)、26.1(CH2)、28.3(CH)、47.0(CH2)、47.4(CH2)、52.7(CH2)、58.7(CH)、112.1(Cq)、118.7(芳香族CH)、124.3(芳香族CH)、130.6(芳香族CH)、134.8(Cq)、142.1(Cq); HRMS(EI-MS): C13H16N4SBrの計算値m/z=339.0279、実測値m/z=339.0283。
(R)-3-(4ベンゾ[b](チオフェン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)キヌクリジン(55)。生成物を、一般手順Dに従うことによって、32%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.32(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:178℃。IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):1023、1047、1202、1223、1323、1440、2866、2933; 1H NMR(250MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.44〜1.53(m, 1H)、1.66〜1.76(m, 1H)、1.76〜1.88(m, 2H)、2.30(q, 1H, J=3.0Hz)、2.86〜3.00(m, 3H)、3.11〜3.21(m, 1H)、3.50(ddd, 1H, J=14.5Hz, 9.8Hzおよび2.1Hz)、3.70(dd, 1H, J=14.5Hzおよび5.0Hz)、4.62〜4.69(m, 1H)、7.37(d, 1H, J=5.4Hz)、7.47(d, 1H, J=5.4Hz)、7.80(dd, 1H, J=8.4Hzおよび1.1Hz)、7.86(s, 1H)、7.92(d, 1H, J=8.4Hz)、8.33(d, 1H, J=1.1Hz); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 20.3(CH2)、26.2(CH2)、28.4(CH)、47.2(CH2)、47.5(CH2)、52.9(CH2)、58.6(CH)、119.1(芳香族CH)、120.8(芳香族CH)、122.4(CH芳香族)、123.1(芳香族CH)、124.2(芳香族CH)、127.2(Cq)、127.4(芳香族CH)、139.6(Cq)、140.2(Cq)、147.9(Cq); HRMS(EI-MS): C17H19N4Sの計算値m/z=311.1330、実測値m/z=311.1322。
(R)-3-(4-(ベンゾフラン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)キヌクリジン(56)。生成物を、一般手順Dに従うことによって、34%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.34(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:178℃。IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):989、1029、1042、1062、1109、1194、1221、1321、1455、1497、2870、2935; 1H NMR(250MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.44〜1.53(m, 1H)、1.67〜1.77(m, 1H)、1.77〜1.89(m, 2H)、2.30(q, 1H, J=3.0Hz)、2.88〜3.00(m, 3H)、3.12〜3.22(m, 1H)、3.46〜3.55(m, 1H)、3.73(dd, 1H, J=14.3Hzおよび4.3Hz)、4.63〜4.69(m, 1H)、6.81(d, 1H, J=2.1Hz)、7.54(d, 1H, J=8.6Hz)、7.64(d, 1H, J=2.1Hz)、7.76(dd, 1H, J=8.6Hzおよび1.6Hz)、7.82(s, 1H)、8.10(d, 1H, J=1.6Hz); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 20.3(CH2)、26.2(CH2)、28.4(CH)、47.2(CH2)、4 7.5(CH2)、52.9(CH2)、58.6(CH)、107.0(芳香族CH)、111.9(芳香族CH)、118.6(芳香族CH)、118.8(芳香族CH)、122.6(芳香族CH)、125.9(Cq)、128.2(Cq)、145.9(芳香族CH)、148.2(Cq)、155.1(Cq); HRMS(EI-MS): C17H19N4Oの計算値m/z=295.1559、実測値m/z=295.1557。
(S)-3-(4-(4-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)キヌクリジン(57)。生成物を、一般手順Dに従うことによって、33%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.37(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:139℃。IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):974、1022、1042、1060、1160、1225、1330、1400、1452、1494、1560、1612、2869、2936; 1H NMR(250MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.39〜1.54(m, 1H)、1.60〜1.74(m, 1H)、1.74〜1.88(m, 2H)、2.26(六重線, 1H, J=3.1Hz)、2.84〜2.98(m, 3H)、3.07〜3.21(m, 1H)、3.48(ddd, 1H, J=14.4Hz, 9.8Hzおよび2.3Hz)、3.70(dd, 1H, J=14.4Hzおよび5.1Hz)、4.59〜4.68(m, 1H)、7.11(t, 2H, J=8.6Hz)、7.77(s, 1H)、7.77〜7.84(m, 2H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 20.3(CH2)、26.2(CH2)、28.4(CH)、47.2(CH2)、47.5(CH2)、52.9(CH2)、58.7(CH)、116.0(d, 2CHaro, J=22Hz)、118.9(芳香族CH)、127.1(d, Cq, J=3Hz)、127.6(d, 2CHaro, J=8Hz)、146.9(Cq)、162.8(d, Cq, J=247Hz); HRMS(EI-MS): C15H18N4Fの計算値m/z=273.1516、実測値m/z=273.1509。
(R)-3-[4-(5-ブロモ-2-フリル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]キヌクリジン(80)。生成物を、一般手順Dに従うことによって、38%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.26(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:95/5/1);Mp:144℃;IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):972、1047、1057、1228、1343、1476、1530、1624、2869、2937、3126; 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.44〜1.51(m, 1H)、1.59〜1.67(m, 1H)、1.73〜1.87(m, 2H)、2.25(q, 1H, J=3.2Hz)、2.85〜3.00(m, 3H)、3.07〜3.15(m, 1H)、3.49(ddd, 1H, J=14.4Hz, 10.0Hzおよび2.4Hz)、3.64(dd, 1H, J=14.4Hz, 4.0Hz)、4.63〜4.66(m, 1H)、6.40(d, 1H, J=3.6Hz)、6.82(d, 1H, J=3.6Hz)、7.8(s, 1H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 19.9(CH2)、25.9(CH2)、28.0(CH)、46.9(CH2)、47.2(CH2)、52.6(CH2)、58.5(CH)、108.8(CH)、113.2(CH)、118.6(CH)、121.4(Cq)、139.4(Cq)、148.3(Cq); HRMS(EI-MS): C13H16N4OBrの計算値m/z=323.05020、実測値m/z=323.05015。
(R)-3-[4-(4-ブロモ-2-チエニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]キヌクリジン(81)。生成物を、一般手順Dに従うことによって、50%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.24(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:98/2/1);Mp:106℃;IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):786、988、1054、1226、1326、1452、1497、2870、2938、3107; 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.45〜1.52(m, 1H)、1.61〜1.69(m, 1H)、1.76〜1.85(m, 2H)、2.26(q, 1H, J=3.2Hz)、2.85〜3.00(m, 3H)、3.09〜3.16(m, 1H)、3.49(ddd, 1H, J=14.4Hz, 10.0Hzおよび2.1Hz)、3.66(dd, 1H, J=14.4Hzおよび5.2Hz)、4.60〜4.65(m, 1H)、7.19(s, 1H)、7.26(s, 1H)、7.74(s, 1H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 19.9(CH2)、25.9(CH2)、28.1(CH)、46.9(CH2)、47.2(CH2)、52.6(CH2)、58.6(CH)、110.2(Cq)、118.7(CH)、122.1(CH)、126.4(CH)、134.3(Cq)、141.5(Cq); HRMS(EI-MS): C13H16N4SBrの計算値m/z=339.02766、実測値m/z=339.02736。
(R)-3-[4-(4-ブロモ-2-フリル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]キヌクリジン(82)。生成物を、一般手順Dに従うことによって、43%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.22(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:98/2/1);Mp:129℃;IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):785、980、1042、1210、1325、1452、1534、2869、2940、3115; 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.43〜1.50(m, 1H)、1.58〜1.67(m, 1H)、1.72〜1.87(m, 2H)、2.26(q, 1H, J=2.8Hz)、2.85〜2.99(m, 3H)、3.07〜3.14(m, 1H)、3.48(ddd, 1H, J=14.4Hz, 10.0Hzおよび2.2Hz)、3.65(dd, 1H, J=14.4Hzおよび3.6Hz)、4.62〜4.65(m, 1H)、6.87(s, 1H)、7.44(s, 1H)、7.78(s, 1H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 19.9(CH2)、25.9(CH2)、28.0(CH)、46.8(CH2)、47.2(CH2)、52.6(CH2)、58.5(CH)、101.3(Cq)、109.7(CH)、119.0(CH)、139.3(Cq)、140.1(CH)、147.2(Cq); HRMS(EI-MS): C13H16N4OBrの計算値m/z=323.05045、実測値m/z=323.05020。
(R)-3-[4-(3-ブロモフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]キヌクリジン(83)。生成物を、一般手順Dに従うことによって、50%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.18(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:97/3/1);Mp:188℃。IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):970、1020、1041、1060、1069、1233、1341、14237、1455、1470、1603、2868、2938; 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.44〜1.50(m, 1H)、1.61〜1.65(m, 1H)、1.73〜1.87(m, 2H)、2.27(q, 1H, J=3.2Hz)、2.86〜3.00(m, 3H)、3.09〜3.17(m, 1H)、3.49(ddd, 1H, J=14.4Hz, 9.8Hzおよび2.2Hz)、3.68(dd, 1H, J=14.4Hzおよび3.6Hz)、4.63〜4.65(m, 1H)、7.29(t, 1H, J=7.6Hz)、7.45(d, 1H, J=8.0Hz)、7.78(d, 1H, J=8.0Hz)、7.83(s, 1H)、7.98(s, 1H); 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ(ppm) 20.0(CH2)、26.0(CH2)、28.1(CH)、46.9(CH2)、47.2(CH2)、52.6(CH2)、58.5(CH)、119.3(CH)、122.9(Cq)、124.1(CH)、128.6(CH)、130.4(CH)、131.0(CH)、132.6(Cq)、146.1(Cq); HRMS(EI-MS): C15H18N4.Brの計算値m/z=333.07111、実測値m/z=333.07094。
アルコール38のフッ素化
(R)-3-(4-(4-(フルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)キヌクリジン(58)。アルコール38(140mg、0.500mmol)を10mLのジクロロメタンに溶解させ、次いで、0℃でそれに、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(92μL、0.700mmol)を少しずつ添加した。この反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、飽和NaHCO3溶液の添加によって加水分解した。有機相を無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フッ素化化合物58をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより溶出液を用いて精製した。溶出液は、CH2Cl2/MeOH/NH4OH(90/10/0.1)の混合物であった。生成物58を、51%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.41(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:138℃;IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):974、1010、1043、1060、1212、1317、1382、1407、1453、1500、2870、2940; 1H NMR(250MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.41〜1.56(m, 1H)、1.62〜1.74(m, 1H)、1.74〜1.94(m, 2H)、2.30(q, 1H, J=3.1Hz)、2.86〜3.00(m, 3H)、3.09〜3.24(m, 1H)、3.50(ddd, 1H, J=14.6Hz, 9.6Hzおよび2.0Hz)、3.72(dd, 1H, J=14.5Hzおよび5.1Hz)、4.61〜4.70(m, 1H)、5.41(d, 2H, J=47.8Hz)、7.44(dd, 2H, J=8.6Hzおよび1.6Hz)、7.84(s, 1H)、7.88(dd, 2H, J=8.6Hzおよび1.0Hz); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 20.3(CH2)、26.2(CH2)、28.4(CH)、47.1(CH2)、47.5(CH2)、52, 9(CH2)、58.7(CH)、84.5(d, CH2, J=166Hz)、119.4(芳香族CH)、126.1(2CH芳香族)、128.2(d, 2CHaro, J=6Hz)、131.4(d, Cq, J=3Hz)、136.2(d, Cq, J=17
Hz)、147.3(Cq); HRMS(EI -MS): C16H20N4Fの計算値m/z=287.1672、実測値m/z=287.1660。
4位および5位で置換されたトリアゾール環を含むキヌクリジンタイプ化合物60の調製
(R)-4-フェニル-1-(キヌクリジン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-アミン(60)。アルゴン雰囲気下、3(R)-アミノキヌクリジン36(400mg、2.00mmol)および1H-イミダゾール-1-スルホニルアジド15(464mg、2.20mmol)を12mLのメタノールに溶解させ、次いでそれに、以下のもの、すなわち、K2CO3(830mg、6.00mmol)および触媒量のCuSO4・5H2O(50mg、0.200mmol)を連続的に添加した。この反応媒体を周囲温度で6時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。次いで、結果としての得られた固体を20mLのエチルエーテルに再び溶解させ、真空ろ過し、次いで、20mLのエチルエーテルで2回洗浄した。ろ液を減圧下で蒸発させた後、アジド59をさらに精製することなく、その後の工程に関与させた。
10mLの無水THF中のアジド59(2.00mmol)の溶液に、以下のもの、すなわちフェニルアセトニトリル(0.28mL、2.40mmol)およびt-BuOK(337mg、3.00mmol)を周囲温度で添加した。この反応媒体をアルゴン雰囲気下周囲温度で12時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、次いで、残渣をジクロロメタンに再び溶解させ、水で洗浄した。有機相を無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより溶出液を用いて精製した。溶出液は、CH2Cl2/MeOH/NH4OH(90/10/0.1)、次いで(70/30/0.1)の混合物であった。アミン60を43%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.11(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:70/30/0.1);Mp:120℃。IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):982、1007、1056、1266、1323、1360、1445、1510、1585、1607、1633、2870、2940、3175、3307; 1H NMR(250MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.33〜1.48(m, 1H)、1.72〜2.00(m, 3H)、2.12(q, 1H, J=3.1Hz)、2.82〜3.01(m, 3H)、3.26〜3.40(m, 2H)、3.71〜3.80(m, 2H)、4.01(dd, 1H, J=14.2Hz, 4.8Hz)、4.23〜4, 32(m, 1H)、7.27〜7.35(m, 1H)、7.41〜7.49(m, 2H)、7.67〜7.72(m, 2H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 19.9(CH2)、26.1(CH2)、26.9(CH)、47.2(CH2)、47.4(CH2) 51.5(CH2)、54.7(CH)、125.9(2CH芳香族)、127.2(芳香族CH)、129.2(2CH芳香族)、131.7(Cq)、131.9(Cq)、137.3(Cq); HRMS(EI-MS): C15H20N5の計算値m/z=270.1719、実測値m/z=270.1732。
キヌクリジンタイプ化合物61〜63および84〜111の調製
一般手順E1:1.5mLのトルエンと0.5mlのエタノールとの混合物中における化合物54、41および80〜83のうちから選択した臭素化誘導体(50mg、0.147mmol)の溶液に、以下のもの、すなわち、所望のホウ酸(0.176mmol)、K2CO3(41mg、0.294mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(17mg、0.0147mmol)を添加した。脱気後、この反応混合物にマイクロ波を150℃で10分間照射した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより溶出液を用いて精製した。溶出液は、CH2Cl2/MeOH/NH4OH(80/20/0.1)の混合物であった。
(R)-3-(4-(2,2'-ビチオフェン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)キヌクリジン(61)。生成物を、一般手順E1に従うことによって、73%の収率で褐色固体の形態で単離した。Rf:0.25(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:182℃。IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):1042、1067、1210、1340、1425、1454、1503、1584、2867、2937; 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.44〜1.54(m, 1H)、1.63〜1, 74(m, 1H)、1.76〜1.88(m, 2H)、2.26〜2.30(m, 1H)、2.86〜3.00(m, 3H)、3.10〜3.20(m, 1H)、3.45〜3.54(m, 1H)、3.70(dd, 1H, J=14.3Hzおよび4.6Hz) 4.60〜4.67(m, 1H)、7.03(dd, 1H, J=4.9Hzおよび3.8Hz)、7.14(d, 1H, J=3.6Hz)、7.19〜7.24(m, 2H)、7.28(d, 1H, J=3.6Hz)、7.73(s, 1H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 20.1(CH2)、26.1(CH2)、28.3(CH)、47.1(CH2)、47.4(CH2)、52.7(CH2)、58.7(CH)、118.6(芳香族CH)、124.0(芳香族CH)、124.3(芳香族CH)、124.7(芳香族CH)、124.8(芳香族CH)、128.1(芳香族CH)、131.8(Cq)、137.1(Cq)、137.3(Cq)、142.6(Cq); HRMS(EI-MS): C17H19N4O2の計算値m/z=343.1051、実測値m/z=343.1055。
(R)-3-(4-(5-(フラン-2-イル)チオフェン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)キヌクリジン(62)。生成物を、一般手順E1に従うことによって、83%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.27(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:180℃。IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):977、1070、1442、1647、2939、3243; 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.44〜1.53(m, 1H)、1.64〜1.73(m, 1H)、1.76〜1.88(m, 2H)、2.28(q, 1H, J=3.0Hz)、2.87〜3.01(m, 3H)、3.10〜3.20(m, 1H)、3.49(ddd, 1H, J=14.4Hz, 9.8Hzおよび2.1Hz)、3.68(ddd, 1H, J=14.4Hz, 5.0Hzおよび1, 5Hz)、4.61〜4.66(m, 1H)、6.46(dd, 1H, J=3.4Hzおよび1.8Hz)、6.54(d, 1H, J=3.4Hz)、7.21(d, 1H, J=3.8Hz)、7.31(d, 1H, J=3.8Hz)、7.41〜7.42(m, 1H)、7.73(s, 1H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 20.1(CH2)、26.1(CH2)、28.3(CH)、47.1(CH2)、47.4(CH2)、52.8(CH2)、58.7(CH)、105.6(芳香族CH)、112.0(芳香族CH)、118.6(CH芳香族)、123.1(芳香族CH)、124.8(芳香族CH)、131.8(Cq)、133.4(Cq)、142.0(芳香族CH)、142.6(Cq)、149.3(Cq); HRMS(EI-MS): C17H19N4OSの計算値m/z=327.1280、実測値m/z=327.1284。
(R)-(4-(5-(1-(キヌクリジン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)チオフェン-2-イル)フェニル)メタノール(63)。生成物を、一般手順E1に従うことによって、72%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.17(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:253℃。IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):983、1041、1214、1306、1355、1416、1454、1502、2823、2872、2941、3110; 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 1.38〜1.52(m, 2H)、1.72〜1.80(m, 2H)、2.20〜2.26(m, 1H)、2.76〜2.85(m, 3H)、2.96〜3.05(m, 1H)、3.34〜3.51(m, 2H)、4.56(d, 2H, J=4.8Hz)、4.76〜7.82(m, 1H)、5.27(t, 1H, J=4.8Hz)、7.41(d, 2H, J=7.8Hz)、7.47(d, 1H, J=3.1Hz)、7.54(d, 1H, J=3.1Hz)、7.69(d, 2H, J=7.8Hz)、8.72(s, 1H); 13C NMR(100MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 19.6(CH2)、25.3(CH2)、27.6(CH)、46.3(CH2)、46.6(CH2)、51.9(CH2)、57.6(CH)、62.5(CH2)、120.3(芳香族CH)、123.9(芳香族CH)、124.9(2CH芳香族)、125.1(芳香族CH)、127.1(2CH芳香族)、131.9(Cq)、132.1(Cq)、141.4(Cq)、142.2(2Cq); HRMS(EI-MS): C20H23N4OSの計算値m/z=367.1593、実測値m/z=367.1609。
(R)-[4-[5-[1-[キヌクリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-2-フリル]-フェニル]-メタノール(84)。生成物を、一般手順E1に従うことによって、72%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.17(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:96/4/1);Mp:209℃;IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):792、980、1042、1201、1327、1413、1457、1502、2879、2946、3116; 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 1.31〜1.46(m, 2H)、1.65〜1.77(m, 2H)、2.20〜2.22(m, 1H)、2.71〜2.78(m, 3H)、2.93〜3.01(m, 1H)、3.34〜3.50(m, 2H)、4.51(d, 2H, J=5.5Hz)、4.72〜4.81(m, 1H)、5.23(t, 1H, J=5.5Hz)、6.88(d, 2H, J=3.2Hz)、7.02(d, 1H, J=3.2Hz)、7.38(d, 1H, J=8.2Hz)、7.74(d, 2H, J=8.2Hz)、8.67(s, 1H); 13C NMR(100MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 20.0(CH2)、25.7(CH2)、28.1(CH)、46.8(CH2)、47.0(CH2)、52.1(CH2)、57.9(CH)、63.0(CH2)、107.6(CH)、108.7(CH)、121.0(CH)、123.6(2CH)、127.3(2CH)、128.9(Cq)、139.3(Cq)、142.5(Cq)、146.0(Cq)、152.9(Cq); HRMS(EI-MS) : C20H23N4O2の計算値m/z=351.18155、実測値m/z=351.18154。
(R)-[3-[5-[1-[キヌクリジン-3-イル]-1H2,3-トリアゾール-4-イル]-2-チエニル]フェニル]メタノール(85)。生成物を、一般手順E1に従うことによって、75%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.17(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:98/2/1);Mp:181℃;IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):796、988、1040、1226、1323、1452、1488、2870、2938、3108; 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 1.35〜1.50(m, 2H)、1.66〜1.81(m, 2H)、2.20〜2.22(m, 1H)、2.72〜2.87(m, 3H)、2.93〜3.05(m, 1H)、3.34〜3.51(m, 2H)、4.57(s, 2H)、4.74〜4.81(m, 1H)、5.33(bl, 1H)、7.28(d, 1H, J=12.0Hz)、7.39(t, 1H, J=12.0Hz)、7.46(d, 1H, J=6.0Hz)、7.53(d, 1H, J=6.0Hz)、7.58(d, 1H, J=12.0Hz)、7.65(s, 1H)、8.70(s, 1H); 13C NMR(100MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 20.0(CH2)、25.7(CH2)、28.0(CH)、46.7(CH2)、47.0(CH2)、52.2(CH2)、57.9(CH)、63.0(CH2)、120.8(CH)、123.5(CH)、123.9(CH)、124.6(CH)、125.6(CH)、126.2(CH)、129.3(CH)、132.8(Cq)、133.6(Cq)、141.8(Cq)、142.8(Cq)、144.0(Cq); HRMS(EI-MS): C20H23N4OSの計算値m/z=367.15871、実測値m/z=367.15904。
(R)-[4-[5-[1-[キヌクリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-3-チエニル]フェニル]メタノール(86)。生成物を、一般手順E1に従うことによって、72%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.18(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:98/2/1);Mp:196℃;IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):749、785、981、1042、1061、1211、1325、1413、1452、1534、2870、2941、3116; 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 1.34〜1.50(m, 2H)、1.66〜1.78(m, 2H)、2.19(q, 1H, J=2.8Hz)、2.74〜2.83(m, 3H)、2.94〜3.01(m, 1H)、3.40(d, 2H, J=7.2Hz)、4.51(s, 2H)、4.75〜4.79(m, 1H)、5.20(bl, 1H)、7.35(d, 2H, J=8.2Hz)、7.68(d, 2H, J=8.2Hz)、7.80(d, 1H, J=0.8Hz)、7.89(d, 1H, J=0.8Hz)、8.70(s, 1H); 13C NMR(100MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 19.9(CH2)、25.6(CH2)、28.0(CH)、46.7(CH2)、47.0(CH2)、52.3(CH2)、57.8(CH)、63.0(CH2)、120.1(CH)、120.7(CH)、123.3(CH)、126.0(2CH)、127.4(2CH)、133.7(Cq)、134.3(Cq)、142.0(Cq)、142.1(Cq)、142.2(Cq); HRMS(EI-MS): C20H23N4OSの計算値m/z=367.15871、実測値m/z=367.15889。
(R)-3-[4-[5-(6-フルオロ-3-ピリジル)-2-チエニル]-1H,1,2,3-トリアゾール-1-イル]キヌクリジン(87)。生成物を、一般手順E1に従うことによって、80%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.20(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:98/2/1);Mp:163℃;IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):784、801、986、1077、1241、1320、1387、1447、1526、1581、2871、2939、3127; 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.46〜1.52(m, 1H)、1.64〜1.71(m, 1H)、1.74〜1.87(m, 2H)、2.28(q, 1H, J=2.8Hz)、2.86〜3.00(m, 3H)、3.10〜3.14(m, 1H)、3.46(ddd, 1H, J=14.4Hz, 10.0Hzおよび2.0Hz)、3.66(dd, 1H, J=14.4Hz, 4.0Hz)、4.63〜4.65(m, 1H)、6.96(dd, 1H, J=8.4Hzおよび2.4Hz)、7.26(d, 1H, J=3.8Hz)、7.35(d, 1H, J=3.8Hz)、7.78(s, 1H)、7.97(td, 1H, J=8.4Hzおよび2.2Hz)、8.46(d, 1H, J=2.2Hz); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 20.0(CH2)、25.9(CH2)、28.1(CH)、46.9(CH2)、47.2(CH2)、52.6(CH2)、58.6(CH)、109.7(d, CH, J=38Hz)、118.6(CH)、124.7(CH)、124.9(CH)、128.4(d, Cq, J=5Hz)、133.6(Cq)、138.2(d, CH, J=8Hz)、138.3(Cq)、142.1(Cq)、144.3(d, CH, J=14Hz)、162.8(d, Cq, J=239Hz); HRMS(EI-MS): C18H19N5Sの計算値m/z=356.13397、実測値m/z=356.13432。
(R)-3-[4-[4-(6-フルオロ-3-ピリジル)-2-チエニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]キヌクリジン(88)。生成物を、一般手順E1に従うことによって、79%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.20(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:98/2/1);Mp:136℃;IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):793、972、1055、1219、1310、1402、1459、1589、2868、2938、3115; 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.46〜1.53(m, 1H)、1.65〜1.73(m, 1H)、1.77〜1.87(m, 2H)、2.30(q, 1H, J=2.8Hz)、2.87〜3.01(m, 3H)、3.11〜3.18(m, 1H)、3.51(ddd, 1H, J=14.4Hz, 10.0Hzおよび2.0Hz)、3.70(dd, 1H, J=14.4Hzおよび4.0Hz)、4.65〜4.68(m, 1H)、6.98(dd, 1H, J=8.4Hzおよび2.8Hz)、7.41(s, 1H)、7.63(s, 1H)、7.81(s, 1H)、7.98(td, 1H, J=8.4Hzおよび2.8Hz)、8.46(d, 1H, J=1.6Hz); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 19.9(CH2)、25.9(CH2)、28.1(CH)、46.9(CH2)、47.2(CH2)、52.6(CH2)、58.6(CH)、109.6(d, CH, J=38Hz)、118.7(CH)、120.7(CH)、122.5(CH)、129.5(d, Cq, J=5Hz)、134.7(Cq)、138.0(Cq)、138.8(d, CH, J=7Hz)、142.1(Cq)、145.0(d, CH, J=15Hz) 162.8(d, Cq, J=238Hz); HRMS(EI-MS): C18H19N5SFの計算値m/z=356.13397、実測値m/z=356.13430。
(R)-[3-[5-[1-[キヌクリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-3-チエニル]フェニル]メタノール(89)。生成物を、一般手順E1に従うことによって、77%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.21(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:98/2/1);Mp:211℃;IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):787、996、1041、1162、1233、1324、1437、1455、1603、2868、2937、3367; 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.43〜1.58(m, 1H)、1.62〜1.90(m, 3H)、2.26〜2.32(m, 1H)、2.47(bl, 1H)、2.83〜3.01(m, 3H)、3.09〜3.19(m, 1H)、3.46(ddd, 1H, J=15.6Hz, 12.0Hzおよび3.6Hz)、3.66(dd, 1H, J=15.6Hzおよび7.6Hz)、4.60〜4.69(m, 1H)、4.76(s, 2H)、7.32(d, 1H, J=12.2Hz)、7.38〜7.44(m, 2H)、7.56(dd, 1H, J=12.2Hzおよび2.2Hz)、7.66(s, 1H)、7.70(d, 1H, J=2.2Hz)、7.78(s, 1H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 19.9(CH2)、25.8(CH2)、28.0(CH)、46.8(CH2)、47.1(CH2)、52.5(CH2)、58.4(CH)、65.0(CH2)、118.5(CH)、119.9(CH)、123.2(CH)、124.8(CH)、125.3(CH)、125.8(CH)、129.0(CH)、133.7(Cq)、135.7(Cq)、141.8(Cq)、142.5(2Cq); HRMS(EI-MS): C20H23N4OSの計算値m/z=367.15871、実測値m/z=367.15909。
(R)-[4-[5-[1-[キヌクリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-3-フリル]フェニル]メタノール(90)。生成物を、一般手順E1に従うことによって、71%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.2(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:96/4/1);Mp:202℃;IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):795、986、1039、1163、1273、1351、1462、1528、1579、2185、2946; 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 1.34〜1.46(m, 2H)、1.69〜1.73(m, 2H)、2.19(q, 1H, J=2.8Hz)、2.74〜2.83(m, 3H)、2.94〜3.01(m, 1H)、3.35〜3.51(m, 3H)、4.49(s, 2H)、4.76〜4.80(m, 1H)、7.250(s, 1H)、7.33(d, 2H, J=8.2Hz)、7.62(d, 2H, J=8.2Hz)、7.24(s, 1H)、8.59(s, 1H); 13C NMR(100MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 19.9(CH2)、25.5(CH2)、28.0(CH)、46.7(CH2)、46.9(CH2)、52.0(CH2)、57.8(CH)、63.1(CH2)、105.2(CH)、121.3(CH)、125.7(2CH)、127.3(2CH)、127.7(Cq)、130.3(Cq)、139.1(CH)、139.2(Cq)、141.9(Cq)、147.5(Cq); HRMS(EI-MS): C20H23N4O2の計算値m/z=351.18155、実測値m/z=351.18173。
(R)-3-[4-[4-(6-フルオロ-3-ピリジル)-2-フリル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]キヌクリジン(91)。生成物を、一般手順E1に従うことによって、73%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.22(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:96/4/1);Mp:210℃;IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):791、986、1058、1247、1310、1418、1491、1564、2872、2944、3091; 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.45〜1.53(m, 1H)、1.62〜1.68(m, 1H)、1.76〜1.89(m, 2H)、2.29(q, 1H, J=3.2Hz)、2.87〜3.01(m, 3H)、3.10〜3.18(m, 1H)、3.51(ddd, 1H, J=14.4Hz, 10.0Hzおよび3.2Hz)、3.70(dd, 1H, J=14.4Hzおよび4.8Hz)、4.66〜4.69(m, 1H)、6.98(dd, 1H, J=8.4Hzおよび2.8Hz)、7.13(s, 1H)、7.74(s, 1H)、7.85(s, 1H)、7.90(td, 1H, J=8.4Hzおよび2.4Hz)、8.40(d, 1H, J=2.4Hz); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 19.9(CH2)、25.9(CH2)、28.1(CH)、46.9(CH2)、47.2(CH2)、52.7(CH2)、58.6(CH)、105.0(CH)、109.7(d, CH, J=38Hz)、118.9(CH)、124.0(Cq)、126.1(d, Cq, J=4Hz)、137.8(CH)、138.4(d, CH, J=8Hz)、139.7(Cq)、144.6(d, CH, J=15Hz)、148.0(Cq)、162.8(d, Cq, J=238Hz); HRMS(EI-MS): C18H19N5FOの計算値m/z=340.15681、実測値m/z=340.15696。
(R)-[3-[5-[1-[キヌクリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-3-フリル]フェニル]メタノール(92)。生成物を、一般手順E1に従うことによって、72%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.19(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:96/4/1);Mp:212℃;IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):798、970、1041、1205、1343、1438、1455、1567、2868、2939、3397; 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.40〜1.53(m, 1H)、1.60〜1.66(m, 1H)、1.74〜1.84(m, 2H)、2.26(q, 1H, J=2.8Hz)、2.82〜2.96(m, 3H)、3.03〜3.10(m, 2H)、3.44(ddd, 1H, J=15.6Hz, 12.0Hzおよび3.6Hz)、3.58(dd, 1H, J=15.6Hzおよび7.6Hz)、4.62〜4.64(m, 1H)、4.71(s, 2H)、7.15(s, 1H)、7.28(d, 1H, J=7.6Hz)、7.56(t, 1H, J=7.6Hz)、7.43(d, 1H, J=7.6Hz)、7.54(s, 1H)、7.73(s, 1H)、7.78(s, 1H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 19.8(CH2)、25.8(CH2)、27.9(CH)、46.7(CH2)、47.0(CH2)、52.4(CH2)、58.3(CH)、64.8(CH2)、105.5(CH)、118.7(CH)、124.3(CH)、124.8(CH)、125.8(CH)、128.0(Cq)、129.0(CH)、132.1(Cq)、137.9(CH)、140.0(Cq)、142.0(Cq)、147.2(Cq); HRMS(EI-MS): C20H23N4O2の計算値m/z=351.18155、実測値m/z=351.18165。
(R)-[4-[4-[1-[キヌクリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]フェニル]フェニル]メタノール(93)。生成物を、一般手順E1に従うことによって、81%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.18(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:97/3/1);Mp:250℃;IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):798、973、1042、1223、1344、1429、1451、1661、2869、2938、3119; 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 1.36〜1.49(m, 2H)、1.69〜1.75(m, 2H)、2.20(q, 1H, J=2.8Hz)、2.73〜2.80(m, 3H)、2.96〜3.03(m, 1H)、3.35〜3.49(m, 2H)、4.54(d, 2H, J=3.2Hz)、4.75〜4.77(m, 1H)、5.21(bl, 1H)、7.40(d, 2H, J=8.2Hz)、7.68(d, 2H, J=8.2Hz)、7.76(d, 2H, J=8.4Hz)、7.96(d, 2H, J=8.4Hz)、8.78(s, 1H); 13C NMR(100MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 20.0(CH2) 25.7(CH2)、28.1(CH)、46.8(CH2)、47.0(CH2)、52.3(CH2)、57.8(CH)、63.0(CH2)、121.3(CH)、126.1(2CH)、126.6(2CH)、127.3(2CH)、127.4(2CH)、130.2(Cq)、138.3(Cq)、139.7(Cq)、142.3(Cq)、146.2(Cq); HRMS(EI-MS): C22H25N4Oの計算値m/z=361.20229、実測値m/z=361.20277。
(R)-3-[4-[4-(6-フルオロ-3-ピリジル)フェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]キヌクリジン(94)。生成物を、一般手順E1に従うことによって、85%の収率で黄色固体の形態で単離した。Rf:0.22(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:97/3/1);Mp:181℃;IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):811、987、1039、1253、1372、1474、1590、2871、2942、3115; 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.47〜1.53(m, 1H)、1.67〜1.85(m, 3H)、2.30(q, 1H, J=3.2Hz)、2.88〜3.02(m, 3H)、3.13〜3.20(m, 1H)、3.51(ddd, 1H, J=14.2Hz, 9.8Hzおよび2.2Hz)、3.72(dd, 1H, J=14.2Hzおよび4.0Hz)、4.66〜4.69(m, 1H)、7.01(dd, 1H, J=8.4Hzおよび2.8Hz)、7.61(d, 2H, J=8.2Hz)、7.88(s, 1H)、7.95(d, 2H, J=8.4Hz)、8.01(td, 1H, J=8.2Hzおよび2.4Hz)、8.45(d, 1H, J=2.4Hz); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 20.0(CH2)、26.0(CH2)、28.1(CH)、46.9(CH2) 47.3(CH2)、52.7(CH2)、58.5(CH)、109.5(d, CH, J=37Hz)、119.2(CH)、126.3(2CH)、127.4(2CH)、130.6(Cq)、134.2(d, Cq, J=4Hz)、136.2(Cq)、139.5(d, CH, J=8Hz)、145.6(d, CH, J=15Hz)、146.8(Cq)、163.1(d, Cq, J=238Hz); HRMS(EI-MS): C20H21N5Fの計算値m/z=350.17755、実測値m/z=350.17782。
(R)-[3-[4-[1-[キヌクリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]フェニル]フェニル]メタノール(95)。生成物を、一般手順E1に従うことによって、80%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.18(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:97/3/1);Mp:207℃;IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):792、982、1038、1225、1324、1437、1455、1603、2874、2941、3367; 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 1.32〜1.52(m, 2H)、1.67〜1.74(m, 2H)、2.20(q, 1H, J=2.8Hz)、2.73〜2.80(m, 3H)、2.96〜3.05(m, 1H)、3.36〜3.50(m, 2H)、4.58(s, 2H)、4.76〜4.78(m, 1H)、5.25(bl, 1H)、7.32(d, 1H, J=7.2Hz)、7.43(t, 1H, J=7.6Hz)、7.58(d, 1H, J=7.6Hz)、7.67(s, 1H)、7.75(d, 2H, J=8.2Hz)、7.97(d, 2H, J=8.2Hz)、8.79(s, 1H); 13C NMR(100MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 20.0(CH2)、25.7(CH2)、28.1(CH)、46.8(CH2)、47.0(CH2)、52.2(CH2)、57.8(CH)、63.3(CH2)、121.4(CH)、124.9(CH)、125.2(CH)、126.1(3CH)、127.4(2CH)、129.1(CH)、130.4(Cq)、139.8(Cq)、139.9(Cq)、143.7(Cq)、146.2(Cq); HRMS(EI-MS): の計算値C22H25N4Oの計算値m/z=361.20229、実測値m/z=361.20262。
(R)-[4-[3-[1-[キヌクリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]フェニル]フェニル]メタノール(98)。生成物を、一般手順E1に従うことによって、87%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.18(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:97/3/1);Mp:214℃;IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):793、972、1041、1222、1320、1451、1481、1660、2868、2939、3077; 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 1.31〜1.49(m, 2H)、1.70〜1.74(m, 2H)、2.20(q, 1H, J=2.8Hz)、2.74〜2.78(m, 3H)、2.94〜3.01(m, 1H)、3.38〜3.46(m, 2H)、4.55(s, 2H)、4.74〜4.78(m, 1H)、5.23(bl, 1H)、7.42(d, 2H, J=7.6Hz)、7.51(t, 1H, J=7.6Hz)、7.61(d, 1H, J=7.6Hz)、7.69(d, 2H, J=7.6Hz)、7.87(d, 1H, J=7.6Hz)、8.14(s, 1H)、8.85(s, 1H); 13C NMR(100MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 20.0(CH2)、25.7(CH2)、28.1(CH)、46.8(CH2)、47.0(CH2)、52.3(CH2)、57.8(CH)、63.0(CH2)、121.5(CH)、123.7(CH)、124.3(CH)、126.3(CH)、126.8(2CH)、127.4(2CH) 129.9(CH)、131.9(Cq)、138.6(Cq)、141.0(Cq)、142.5(Cq)、146.5(Cq); HRMS(EI-MS): C22H25N4Oの計算値m/z=361.20229、実測値m/z=361.20237
(R)-[3-[3-[1-[キヌクリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]フェニル]フェニル]メタノール(99)。生成物を、一般手順E1に従うことによって、80%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.18(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:97/3/1);Mp:201℃;IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):793、984、1042、1262、1326、1423、1436、1612、1697、1719、2870、2943、3133; 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 1.34〜1.48(m, 2H)、1.69〜1.75(m, 2H)、2.20(q, 1H, J=2.8Hz)、2.75〜2.79(m, 3H)、2.94〜3.01(m, 1H)、3.35〜3.48(m, 2H)、4.58(d, 2H, J=5.6Hz)、4.72〜4.79(m, 1H)、5.25(d, 1H, J=5.6Hz)、7.34(d, 1H, J=7.6Hz)、7.44(t, 1H, J=7.6Hz)、7.51〜7.63(m, 3H)、7.66(s, 1H)、7.87(d, 1H, J=7.6Hz)、8.14(s, 1H)、8.85(s, 1H); 13C NMR(100MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 20.0(CH2)、25.7(CH2)、28.1(CH)、46.8(CH2)、47.0(CH2)、52.2(CH2)、57.8(CH)、63.3(CH2)、121.5(CH)、123.8(CH)、124.5(CH)、125.2(CH)、125.5(CH)、126.2(CH)、126.5(CH)、129.1(CH)、129.9(CH)、131.9(Cq)、140.1(Cq)、141.3(Cq)、143.7(Cq)、146.5(Cq); HRMS(EI-MS): C22H25N4Oの計算値m/z=361.20229、実測値m/z=361.20245。
(R)-3-[4-[3-(6-フルオロ-3-ピリジル)フェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]キヌクリジン(100)。生成物を、一般手順E1に従うことによって、82%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.23(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:97/3/1);Mp:164℃;IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):789、980、1061、1208、1344、1454、1473、1590、2865、2940、3059; 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.42〜1.55(m, 1H)、1.65〜1.70(m, 1H)、1.75〜1.87(m, 2H)、2.30(q, 1H, J=3.2Hz)、2.88〜2.97(m, 3H)、3.12〜3.19(m, 1H)、3.51(ddd, 1H, J=14.4Hz, 9.8Hzおよび2.2Hz)、3.72(dd, 1H, J=14.4Hzおよび4.0Hz)、4.66〜4.68(m, 1H)、7.01(dd, 1H, J=8.4Hzおよび2.8Hz)、7.48〜7.54(m, 2H)、7.82(d, 1H, J=7.2Hz)、7.89(s, 1H)、8.01〜8.06(m, 2H)、8.46(d, 1H, J=2.0Hz); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 20.0(CH2)、25.9(CH2)、28.1(CH)、46.9(CH2)、47.2(CH2)、52.6(CH2)、58.5(CH)、109.4(d, CH, J=37Hz)、119.2(CH)、124.3(CH)、125.3(CH)、126.7(CH)、129.6(CH)、131.6(Cq)、134.5(d, Cq, J=4Hz)、137.4(Cq)、139.8(d, CH, J=8Hz)、145.8(d, CH, J=15Hz)、147.0(Cq)、163.2(d, Cq, J=238Hz); HRMS(EI-MS): C20H21N5Fの計算値m/z=350.17755、実測値m/z=350.17766。
(R)-3-[4-(5-フェニル-2-チエニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]キヌクリジン(106)。生成物を、一般手順E1に従うことによって、80%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.25(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:98/2/1);Mp:184℃;IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):789、982、1060、1209、1323、1404、1455、1498、1590、2866、2940、3059; 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.43〜1.55(m, 1H)、1.62〜1.80(m, 3H)、2.28(q, 1H, J=2.8Hz)、2.85〜3.03(m, 3H)、3.12〜3.19(m, 1H)、3.50(ddd, 1H, J=14.4Hz, 10.0Hzおよび2.8Hz)、4.70(dd, 1H, J=14.4Hzおよび4.0Hz)、4.62〜4.65(m, 1H)、7.27〜7.32(m, 2H)、7.35〜7.41(m, 3H)、7.63(t, 2H, J=7.6Hz)、7.75(s, 1H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 20.0(CH2)、26.0(CH2)、28.1(CH)、46.9(CH2)、47.2(CH2)、52.6(CH2)、58.3(CH)、118.4(CH)、123.5(CH)、124.9(CH)、125.6(2CH)、127.6(CH)、128.9(2CH)、132.2(Cq)、134.0(Cq)、142.6(Cq)、143.8(Cq); HRMS(EI-MS): C19H21N4Sの計算値m/z=337.148144、実測値m/z=337.148472。
一般手順E2:3mLのトルエンと1mLのメタノールとの混合物中における臭素化誘導体(化合物41、54、80、81、82または83)(1.0mmol)の溶液に、以下のもの、すなわち、所望のホウ酸(1.2mmol)、K2CO3(2.0mmol)および[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)PdCl2(dppf)(0.01mmol)を添加した。脱気後、反応混合物にマイクロ波を70℃で50分間照射した。溶媒を蒸発させ、次いで、残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより溶出液を用いて精製した。溶出液は、CH2Cl2/MeOH/NH4OHの混合物であった。
(R)-3-[4-[4-(2-チエニル)フェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]キヌクリジン(96)。生成物を、一般手順E2に従うことによって、86%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.17(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:97/3/1);Mp:214℃;IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):791、988、1042、1222、1314、1404、1450、1493、2867、2937、3120; 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.45〜1.54(m, 1H)、1.65〜1.83(m, 3H)、2.29(q, 1H, J=2.8Hz)、2.87〜3.01(m, 3H)、3.12〜3.20(m, 1H)、3.50(ddd, 1H, J=14.4Hz, 10.0Hzおよび3.2Hz)、3.72(dd, 1H, J=14.4Hzおよび3.2Hz)、4.64〜4.66(m, 1H)、7.10(dd, 1H, J=5.0Hzおよび3.6Hz)、7.29(dd, 1H, J=5.0Hzおよび1.2Hz)、7.33〜7.37(m, 1H)、7.68(d, 2H, J=8.4Hz)、7.83〜7.87(m, 3H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 20.0(CH2) 26.0(CH2)、28.1(CH)、46.9(CH2)、47.3(CH2)、52.6(CH2)、58.4(CH)、118.9(CH)、123.2(CH)、124.9(CH)、126.0(2CH)、126.2(2CH)、128.1(CH)、129.6(Cq)、134.1(Cq)、143.9(Cq)、147.1(Cq); HRMS(EI-MS): C19H21N4Sの計算値m/z=337.14814、実測値m/z=337.14848。
(R)-5-[4-[1-[キヌクリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]フェニル]チオフェン-2-カルバルデヒド(97)。生成物を、一般手順E2に従うことによって、83%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.19(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:97/3/1);Mp:228℃;IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):806、972、1041、1223、1315、1404、1450、1660、2868、2938、3117; 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.42〜1.54(m, 1H)、1.65〜1.74(m, 1H)、1.77〜1.88(m, 2H)、2.29(q, 1H, J=3.2Hz)、2.86〜3.00(m, 3H)、3.11〜3.18(m, 1H)、3.50(ddd, 1H, J=14.4Hz, 10.0Hzおよび3.6Hz)、3.71(dd, 1H, J=14.4Hzおよび3.6Hz)、4.64〜4.67(m, 1H)、7.42(d, 1H, J=4.0Hz)、7.71〜7.74(m, 3H)、7.88〜7.91(m, 3H)、9.88(s, 1H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 20.0(CH2)、26.0(CH2)、28.1(CH)、46.9(CH2)、47.2(CH2)、52.6(CH2)、58.5(CH)、119.4(CH)、124.1(CH)、126.2(2CH)、126.8(2CH)、131.7(Cq)、132.6(Cq)、137.4(CH)、142.4(Cq)、146.6(Cq)、153.6(Cq)、182.7(CH); HRMS(EI-MS): C20H21N4SOの計算値m/z=365.14306、実測値m/z=365.14334。
(R)-5-[3-[1-[キヌクリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]フェニル]チオフェン-2-カルバルデヒド(101)。生成物を、一般手順E2に従うことによって、80%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.24(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:97/3/1);Mp:150℃;IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):792、986、1070、1223、1316、1405、1450、1659、2868、2938、3120; 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.46〜1.56(m, 1H)、1.66〜1.90(m, 3H)、2.29(q, 1H, J=2.8Hz)、2.88〜3.02(m, 3H)、3.13〜3.20(m, 1H)、3.50(ddd, 1H, J=14.4Hz, 10.0Hzおよび3.6Hz)、3.71(dd, 1H, J=14.4Hzおよび4.2Hz)、4.67〜4.69(m, 1H)、7.47〜7.51(m, 2H)、7.63(d, 1H, J=7.2Hz)、7.76(d, 1H, J=4.2Hz)、7.85(d, 1H, J=8.0Hz)、7.91(s, 1H)、8.17(s, 1H)、9.91(s, 1H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 20.0(CH2)、25.9(CH2)、28.1(CH)、46.9(CH2)、47.2(CH2)、52.6(CH2)、58.5(CH)、119.4(CH)、123.5(CH)、124.5(CH)、126.0(CH)、126.5(CH)、129.7(CH)、131.7(Cq)、133.6(Cq)、137.3(CH)、142.6(Cq)、146.7(Cq)、153.7(Cq)、182.7(CH); HRMS(EI-MS): C20H21N4SOの計算値m/z=365.14306、実測値m/z=365.14324。
(R)-4-[4-[5-[1-[キヌクリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-2-チエニル]フェニル]メチル]モルホリン(102)。生成物を、一般手順E2に従うことによって、83%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.21(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:97/3/1);Mp:222℃;IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):791、987、1040、1220、1345、1451、1498、1662、2803、2868、2938; 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.41〜1.53(m, 1H)、1.62〜1.86(m, 3H)、2.27(q, 1H, J=2.8Hz)、2.45〜2.28(m, 4H)、2.28〜3.00(m, 3H)、3.10〜3.19(m, 1H)、3.46〜3.50(m, 3H)、3.66〜3.72(m, 5H)、4.61〜4.64(m, 1H)、7.27(d, 1H, J=8.0Hz)、7.33〜7.36(m, 3H)、7.57(d, 2H, J=8.0Hz)、7.73(s, 1H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 20.0(CH2)、26.0(CH2)、28.1(CH)、46.9(CH2)、47.2(CH2)、52.6(CH2)、53.6(2CH2)、58.5(CH)、63.0(CH2)、37.0(2CH2)、118.3(CH)、123.4(CH)、124.9(CH)、125.5(2CH)、129.7(2CH)、132.0(Cq)、133.0(Cq)、137.4(Cq)、142.6(Cq)、143.6(Cq); HRMS(EI-MS): C24H30N5OSの計算値m/z=436.216558、実測値m/z=436.216563。
(R)-3-[4-[5-[4-(1-ピペリジルメチル)フェニル]-2-チエニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]キヌクリジン(103)。生成物を、一般手順E2に従うことによって、80%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.21(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:97/3/1);Mp:230℃;IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):792、995、1103、1215、1366、1415、1451、1662、2866、2934、3120; 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.38〜1.52(m, 3H)、1.56〜1.62(m, 4H)、1.64〜1.88(m, 3H)、2.28(q, 1H, J=2.8Hz)、2.32〜2.49(m, 4H)、2.86〜3.01(m, 3H)、3.11〜3.18(m, 1H)、3.45〜3.52(m, 3H)、3.69(dd, 1H, J=14.4Hzおよび5.2Hz)、4.62〜4.64(m, 1H)、7.27(d, 1H, J=8.0Hz)、7.33〜7.35(m, 3H)、7.57(d, 2H, J=8.0Hz)、7.74(s, 1H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 20.0(CH2)、24.3(CH2)、25.9(2CH2)、26.0(CH2)、28.1(CH)、46.9(CH2)、47.2(CH2)、52.6(CH2)、54.5(2CH2)、58.5(CH)、63.4(CH2)、118.3(CH)、123.2(CH)、124.9(CH)、125.4(2CH)、129.7(2CH)、131.8(Cq)、132.6(Cq)、138.3(Cq)、142.6(Cq)、143.8(Cq); HRMS(EI-MS): C25H32N5Sの計算値m/z=434.237293、実測値m/z=434.237451。
(R)-3-[4-[5-[4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル]-2-チエニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]キヌクリジン(104)。生成物を、一般手順E2に従うことによって、75%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.20(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:97/3/1);Mp:214℃;IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):792、973、1040、1222、1347、1450、1661、2869、2939、3120; 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.42〜1.53(m, 1H)、1.62〜1.85(m, 3H)、2.27〜2.70(m, 12H)、2.84〜3.00(m, 3H)、3.10〜3.18(m, 1H)、3.45〜3.52(m, 3H)、3.69(dd, 1H, J=14.4Hzおよび5.2Hz)、4.61〜4.64(m, 1H)、7.27(d, 1H, J=8.0Hz)、7.33〜7.35(m, 3H)、7.57(d, 2H, J=8.0Hz)、7.74(s, 1H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 20.0(CH2)、26.0(CH2)、28.1(CH)、46.0(CH3)、46.9(CH2)、47.2(CH2)、52.6(2CH2)、53.1(2CH2)、55.1(CH2)、58.5(CH)、62.6(CH2)、118.3(CH)、123.3(CH)、124.9(CH)、125.5(2CH)、129.7(2CH)、131.9(Cq)、132.8(Cq)、137.9(Cq)、142.6(Cq)、143.7(Cq); HRMS(EI-MS): C25H33N6Sの計算値m/z=449.248193、実測値m/z=449.248404。
メチル-2-フルオロ-4-[5-[1-[(3R)-キヌクリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-2-チエニル]安息香酸塩(105)。生成物を、一般手順E2に従うことによって、85%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.20(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:97/3/1);Mp:250℃;IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):785、926、1090、1262、1326、1422、1472、1612、1703、1718、2870、2943、3133; 1H NMR(250MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.30〜1.52(m, 2H)、1.63〜1.81(m, 2H)、2.20(q, 1H, J=2.8Hz)、2.71〜3.03(m, 4H)、3.33〜3.50(m, 2H)、3.87(s, 3H)、4.71〜4.83(m, 1H)、7.51(d, 1H, J=3.5Hz)、7.62(d, 1H, J=8.0Hz)、7.70〜7.81(m, 2H)、7.93(t, 1H, J=8.0Hz)、8.76(s, 1H); 13C NMR(62.5MHz, CDCl3): δ(ppm) 19.6(CH2)、25.4(CH2)、27.9(CH)、46.5(CH2)、46.8(CH2)、51.8(CH2)、52.3(CH3)、58.3(CH)、113.2(d, CH, J=38Hz)、116.7(d, Cq, J=10Hz)、119.5(CH)、120.9(d, CH, J=6Hz)、125.5(CH)、125.9(CH)、132.8(CH)、134.1(Cq)、140.4(d, Cq, J=15Hz)、140.9(d, Cq, J=3Hz)、142.2(Cq)、162.3(d, Cq, J=258Hz)、164.7(d, Cq, J=4Hz); HRMS(EI-MS): C21H22N4O2FSの計算値m/z=413.144202、実測値m/z=413.144364。
メチル-2-クロロ-4-[5-[1-[(3R)-キヌクリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-2-チエニル]安息香酸塩(107)。生成物を、一般手順E2に従うことによって、79%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.20(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:97/3/1);Mp:200℃;IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):792、988、1028、1131、1283、1433、1446、1594、1701、2867、2936、3134; 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.43〜1.55(m, 1H)、1.62〜1.88(m, 3H)、2.28(q, 1H, J=2.8Hz)、2.87〜3.00(m, 3H)、3.08〜3.20(m, 1H)、3.48(ddd, 1H, J=14.4Hz, 10.0Hzおよび2.8Hz)、3.69(dd, 1H, J=14.4Hzおよび4.2Hz)、3.92(s, 3H)、4.64〜4.67(m, 1H)、7.36(s, 2H)、7.51(dd, 1H, J=8.0Hzおよび1.2Hz)、7.67(s, 1H)、7.78(s, 1H)、7.87(d, 1H, J=8.0Hz); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 19.9(CH2)、25.8(CH2)、28.1(CH)、46.9(CH2)、47.2(CH2)、52.4(CH3)、52.5(CH2)、58.5(CH)、118.8(CH)、123.3(CH)、125.1(CH)、125.6(CH)、127.6(CH)、127.8(Cq)、132.3(CH)、134.4(Cq)、134.7(Cq)、138.4(Cq)、140.5(Cq)、142.1(Cq)、165.5(Cq); HRMS(EI-MS): C21H22N4ClO2Sの計算値m/z429.114651、実測値m/z=429.114907。
(R)-3-[4-[3-(6-クロロ-3-ピリジル)フェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]キヌクリジン(108)。生成物を、一般手順E2に従うことによって、20%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.17(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:98/2/1);Mp(分解):80℃;IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):831、987、1039、1233、1343、1403、1455、1581、2865、2938、3053; 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.43〜1.56(m, 1H)、1.66〜1.70(m, 1H)、1.77〜1.90(m, 2H)、2.31(q, 1H, J=3.0Hz)、2.88〜3.02(m, 3H)、3.11〜3.21(m, 1H)、3.51(ddd, 1H, J=14.4Hz, 9.8Hzおよび2.2Hz)、3.72(dd, 1H, J=14.4Hzおよび3.6Hz)、4.67〜4.69(m, 1H)、7.42(d, 1H, J=8.4Hz)、7.52〜7.56(m, 2H)、7.82(dt, 1H, J=8.4Hzおよび1.2Hz)、7.90〜7.93(m, 2H)、8.08(s, 1H)、8.66(d, 1H, J=2.4Hz); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 20.0(CH2)、25.9(CH2)、28.1(CH)、46.9(CH2)、47.2(CH2)、52.6(CH2)、58.5(CH)、119.3(CH)、124.2(CH)、124.3(CH)、125.6(CH)、126.7(CH)、129.7(CH)、131.6(Cq)、135.3(Cq)、137.1(Cq)、137.2(CH)、146.9(Cq)、147.9(CH)、150.5(Cq); HRMS(EI-MS): C20H21N5Clの計算値m/z=366.1480、実測値m/z=366.148142。
(R)-3-[4-[5-[3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル]-2-チエニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]キヌクリジン(109)。生成物を、一般手順E2に従うことによって、83%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.20(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:97/3/1);Mp:155℃;IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):788、923、1013、1279、1347、1453、1506、2793、2870、2938、3306; 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.42〜1.60(m, 1H)、1.65〜1.92(m, 3H)、2.24〜2.32(m, 4H)、2.37〜2.73(m, 8H)、2.86〜2.99(m, 3H)、3.08〜3.22(m, 1H)、3.45〜3.56(m, 3H)、3.70(dd, 1H, J=14.5Hzおよび5.2Hz)、4.60〜4.70(m, 1H)、7.26〜7.38(m, 4H)、7.54(d, 1H, J=7.5Hz)、7.61(m, 1H)、7.76(s, 1H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 20.0(CH2)、26.0(CH2) 28.1(CH)、46.0(CH3)、46.9(CH2)、47.2(CH2)、52.6(CH2)、53.1(2CH2)、55.1(2CH)、58.5(CH)、62.8(CH2)、118.3(CH)、123.6(CH)、124.4(CH)、124.8(CH)、126.3(CH)、128.4(CH)、128.8(CH)、132.1(Cq)、133.9(Cq)、139.1(Cq)、142.6(Cq)、143.8(Cq); HRMS(EI-MS): C25H33N6Sの計算値m/z=449.248193、実測値m/z=449.247898
(R)-3-[4-[5-(6-ニトロ-3-ピリジル)-2-チエニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]キヌクリジン(110)。生成物を、一般手順E2に従うことによって、77%の収率で、白色固体として単離した。Rf:0.19(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:98/2/1);Mp:160℃;IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):788、987、1013、1216、1278、1347、1413、1453、1528、2794、2938、3307; 1H NMR(250MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.48〜1.57(m, 1H)、1.65〜1.69(m, 1H)、1.73〜1.90(m, 2H)、2.30(q, 1H, J=2.8Hz)、2.85〜3.02(m, 3H)、3.09〜3.19(m, 1H)、3.49(ddd, 1H, J=14.4Hz, 10.0Hzおよび2.8Hz)、3.70(dd, 1H, J=14.4Hzおよび4.4Hz)、4.63〜4.71(m, 1H)、7.45(d, 1H, J=3.2Hz)、7.54(d, 1H, J=3.2Hz)、7.84(s, 1H)、8.17(d, 1H, J=8.2Hz)、8.31(d, 1H, J=8.2Hz)、8.88(s,1H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 20.0(CH2)、26.0(CH2)、28.1(CH)、46.9(CH2)、47.2(CH2)、52.6(CH2)、58.3(CH)、118.5(CH)、119.0(CH)、125.4(CH)、127.3(CH)、135.2(CH)、135.7(Cq)、136.6(Cq)、136.7(Cq)、141.6(Cq)、145.0(CH)、155.0(Cq); HRMS(EI-MS): C18H19N6O2Sの計算値m/z=383.128471、実測値m/z=383.128544。
(R)-3-[4-[3-(6-ニトロ-3-ピリジル)フェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]キヌクリジン(111)。生成物を、一般手順E2に従うことによって、80%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.23(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:98/2/1);Mp:180℃;IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):793、984、1016、1159、1346、1455、1526、2795、2870、2938; 1H NMR(250MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.45〜1.64(m, 1H)、1.67〜1.94(m, 3H)、2.33(q, 1H, J=2.8Hz)、2.88〜3.02(m, 3H)、3.12〜3.22(m, 1H)、3.55(ddd, 1H, J=14.5Hz, 10.0Hzおよび2.8Hz)、3.76(dd, 1H, J=14.5Hzおよび4.4Hz)、4.65〜4.77(m, 1H)、7.63(d, 2H, J=4.5Hz)、7.95(s, 2H)、8.22〜8.40(m, 3H)、8.92(s, 1H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 20.0(CH2)、26.0(CH2) 28.2(CH)、46.9(CH2)、47.2(CH2)、52.6(CH2)、58.6(CH)、118.2(CH)、119.4(CH)、124.6(CH)、126.7(CH)、127.0(CH)、130.0(CH)、132.0(Cq)、136.0(Cq)、137.9(CH)、142.1(Cq)、146.5(Cq)、147.2(CH)、155.8(Cq); HRMS(EI-MS): C20H21N6O2の計算値m/z=377.172050、実測値m/z=377.172021。
アルコール63および85のフッ素化
一般手順H:アルコール誘導体63または85(0.500mmol)を10mLのジクロロメタンに溶解させ、次いで、0℃で、その中に三フッ化ジエチルアミノ硫黄(0.700mmol)を少しずつ添加した。この反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、飽和NaHCO3溶液の添加によって加水分解した。有機相を無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、次いで、減圧下で濃縮した。対応するフッ素化化合物(112または113)をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより溶出液を用いて精製した。溶出液は、CH2Cl2/MeOH/NH4OHの混合物であった。
(R)-3-[4-[5-[4-(フルオロメチル)フェニル]-2-チエニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]キヌクリジン(112)。生成物を、一般手順Hに従うことによって、45%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.25(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:98/2/1);Mp:199℃;IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):962、1042、1060、1219、1376、1414、1454、1502、1601、2163、2321、2937; 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.45〜1.54(m, 1H)、1.66〜1.70(m, 1H)、1.77〜1.90(m, 2H)、2.30(q, 1H, J=3.2Hz)、2.88〜2.98(m, 3H)、3.12〜3.19(m, 1H)、3.50(ddd, 1H, J=14.4Hz, 9.6Hzおよび2.0Hz)、3.71(dd, 1H, J=14.4Hzおよび3.6Hz)、4.64〜4.67(m, 1H)、5.40(d, 2H, J=47.6Hz)、7.31(d, 1H, J=3.6Hz)、7.36(d, 1H, J=3.6Hz)、7.40(dd, 2H, J=8.0Hzおよび1.2Hz)、7.64(d, 2H, J=8.0Hz)、7.75(s, 1H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 20.0(CH2)、25.9(CH2)、28.1(CH)、46.9(CH2)、47.2(CH2)、52.6(CH2)、58.5(CH)、84.2(d, CH2, J=166Hz)、118.4(CH)、123.9(CH)、124.9(CH)、125.8(2CH)、128.2(d, 2 CH, J=6Hz)、132.6(Cq)、134.5(d, Cq, J=4Hz)、135.4(d, Cq, J=17Hz)、142.5(Cq)、143.1(Cq); HRMS(EI-MS): C20H22N4FSの計算値m/z=369.15437、実測値m/z=369.15433。
(R)-3-[4-[5-[3-(フルオロメチル)フェニル]-2-チエニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]キヌクリジン(113)。生成物を、一般手順Hに従うことによって、39%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.25(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:98/2/1);Mp:144℃;IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):792、971、1041、1211、1364、1452、1588、1606、2165、2869、2939; 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.46〜1.54(m, 1H)、1.65〜1.80(m, 3H)、2.27〜2.31(m, 1H)、2.88〜2.98(m, 3H)、3.11〜3.18(m, 1H)、3.50(ddd, 1H, J=14.4Hz, 9.6Hzおよび2.0Hz)、3.71(dd, 1H, J=14.4Hzおよび3.6Hz)、4.62〜4.66(m, 1H)、5.43(d, 2H, J=47.6Hz)、7.29〜7.31(m, 2H)、7.36(d, 1H, J=3.6Hz)、7.42(t, 1H, J=7.6Hz)、7.61〜7.63(m, 2H)、7.76(s, 1H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 20.0(CH2)、26.0(CH2)、28.1(CH)、46.9(CH2)、47.2(CH2)、52.6(CH2)、58.5(CH)、84.3(d, CH2, J=166Hz)、118.5(CH)、123.9(CH)、124.5(d, CH, J=6Hz)、124.9(CH)、125.9(d, CH, J=3Hz)、126.4(d, CH, J=6Hz)、129.2(CH)、132.6(Cq)、134.4(Cq)、137.0(d, Cq, J=17Hz)、142.5(Cq)、143.1(Cq); HRMS(EI-MS): C20H22N4FSの計算値m/z=369.154372、実測値m/z=369.154471。
アルデヒド97または101の還元
一般手順I:4mLのジクロロメタンと2mLのメタノールとの混合物中アルデヒド誘導体(1.0mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(1.2mmol)を0℃でゆっくりと添加した。次いで、この反応混合物を周囲温度で15分間撹拌し、次いで、5mLの水の添加によって加水分解した。次いで、この媒体に10mLのジクロロメタンを添加し、2相を分離させた。水相を2×5mLのジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせて、無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。このようにして得た残渣を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより溶出液を用いて精製した。溶出液は、CH2Cl2/MeOH/NH4OHの混合物であった。
(R)-[5-[4-[1-[キヌクリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]フェニル]-2-チエニル]メタノール(114)。生成物を、一般手順Iに従うことによって、85%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.12(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:97/3/1);Mp:234℃;IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):791、979、1032、1204、1328、1447、1500、1661、2871、2939、3124; 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.34〜1.47(m, 2H)、1.68〜1.74(m, 2H)、2.29(q, 1H, J=2.8Hz)、2.71〜2.78(m, 3H)、2.93〜3.02(m, 1H)、3.38(m, 2H)、4.62(d, 2H, J=5.2Hz)、4.72〜4.75(m, 1H)、5.51(t, 1H, J=5.2Hz)、6.95(d, 1H, J=3.6Hz)、7.38(d, 1H, J=3.6Hz)、7.69(d, 2H, J=8.4Hz)、7.89(d, 2H, J=8.4Hz)、8.75(m, 1H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 20.0(CH2)、25.8(CH2)、28.1(CH)、46.8(CH2)、47.0(CH2)、52.3(CH2)、57.9(CH)、58.8(CH2)、121.3(CH)、123.6(CH)、125.7(CH)、125.9(2CH)、126.1(2CH)、130.2(Cq)、133.7(Cq)、142.1(Cq)、146.1(Cq)、146.6(Cq); HRMS(EI-MS): C20H23N4SOの計算値m/z=367.15871、実測値m/z=367.15900。
(R)-[5-[3-[1-[キヌクリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]フェニル]-2-チエニル]-メタノール(115)。生成物を、一般手順Iに従うことによって、82%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.16(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:97/3/1);Mp:176℃;IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):795、981、1029、1206、1373、1416、1450、1608、2877、2942、3070; 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.32〜1.51(m, 2H)、1.65〜1.82(m, 2H)、2.29(q, 1H, J=2.8Hz)、2.73〜2.80(m, 3H)、2.95〜3.02(m, 1H)、3.39〜3.49(m, 2H)、4.65(s, 2H)、4.72〜4.81(m, 1H)、5.54(bl, 1H)、6.98(d, 1H, J=3.6Hz)、7.42(d, 1H, J=3.6Hz)、7.47(t, 1H, J=7.8Hz)、7.57(d, 1H, J=7.8Hz)、7.80(d, 1H, J=7.8Hz)、8.11(s, 1H)、8.85(s, 1H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 20.0(CH2)、25.7(CH2)、28.1(CH)、46.8(CH2)、47.0(CH2)、52.3(CH2)、57.8(CH)、58.8(CH2)、121.6(CH)、122.0(CH)、123.8(CH)、124.4(CH)、124.8(CH)、125.6(CH)、130.1(CH)、132.0(Cq)、135.0(Cq)、142.1(Cq)、146.1(Cq)、146.8(Cq); HRMS(EI-MS): C20H23N4SOの計算値m/z=367.15871、実測値m/z=367.15892。
アルコール63および38の塩素化
一般手順J:アルコール誘導体63または38(0.500mmol)を、10mLのジクロロメタンに溶解させ、次いで、0℃で、その中に塩化チオニル(1.0mmol)、続いて触媒量のジメチルホルムアミドを少しずつ添加した。次いで、この反応混合物を周囲温度で一晩にわたって撹拌した。溶媒の蒸発後、反応混合物をジエチルエーテル(5×10mL)で洗浄した。このようにして形成された沈殿物をろ過し、次いで、真空下で乾燥させた。
(R)-3-[4-[5-[4-(クロロメチル)フェニル]-2-チエニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]キヌクリジン塩酸塩(116)。生成物を、一般手Jに従うことによって、96%の収率でベージュ色の固体の形態で単離した。Rf:0.3(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:98/2/1);Mp:255℃;IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):797、973、1042、1229、1319、1455、1600、1694、2880、3392; 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 1.56〜1.87(m, 2H)、1.95〜2.14(m, 2H)、2.52〜2.55(m, 1H)、3.20〜3.50(m, 4H)、3.87〜3.06(m, 2H)、4.80(s, 2H)、5.16〜5.32(m, 1H)、7.42〜7.60(m, 4H)、7.67〜7.78(m, 2H)、8.87(s, 1H)、11.20(bl, 1H); 13C NMR(100MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 17.5(CH2)、21.6(CH2)、26.7(CH)、45.6(CH2)、45.8(CH2)、46.3(CH2)、49.3(CH2)、55.1(CH)、121.5(CH)、125.3(CH)、125.9(2CH)、126.0(CH)、130.2(2CH)、132.8(Cq)、133.8(Cq)、137.5(Cq)、142.2(Cq)、142.3(Cq); HRMS(EI-MS): C20H22N4SClの計算値m/z=385.124822、実測値m/z=385.124944。
(R)-3-[4-[4-(クロロメチル)フェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]キヌクリジン塩酸塩(117)。一般手順Jに従うことによって、生成物を90%の収率でベージュ色の固体の形態で単離した。Rf:0.3(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:98/2/1);Mp:240℃;IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):807、973、1040、1210、1319、1455、1613、2560、2956、3398; 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 1.56〜1.88(m, 2H)、1.99〜2.11(m, 2H)、2.54〜2.55(m, 1H)、3.28〜3.46(m, 4H)、3.87〜3.05(m, 2H)、4.81(s, 2H)、5.19〜5.30(m, 1H)、7.54(d, 2H, J=8.2Hz)、7.98(d, 2H, J=8.2Hz)、8.94(s, 1H)、11.24(bl, 1H); 13C NMR(100MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 17.5(CH2)、21.6(CH2)、26.7(CH)、45.6(CH2)、45.8(CH2)、46.4(CH2)、49.3(CH2)、54.9(CH)、122.2(CH)、125.8(2CH)、129.9(2CH)、130.9(Cq)、137.8(Cq)、146.6(Cq); HRMS(EI- MS): C16H20N4Clの計算値m/z=303.137101、実測値m/z=303.1373213。
キヌクリジンタイプ化合物(式(III-1))の前駆体の調製
3-エチニル-3-ヒドロキシキヌクリジン(67)。30mLのTHF中エチニル(トリメチル)シラン65(4.44mL、31.4mmol)の溶液を-10℃に冷却し、次いで、その中に12.6mLのn-BuLi溶液(ヘキサン中2.5M)を少しずつ添加した。-10℃で10分間撹拌後、この反応媒体を-78℃に冷却し、その中に70mLのTHF中3-キヌクリドン64(3.74g、29.9mmol)の溶液を添加した。添加の終了後、冷浴を取り除き、反応混合物を周囲温度に戻させた。さらに1時間の反応後、それを飽和NaCl溶液で加水分解した。2相を分離させ、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。
このように調製したシリル誘導体66(28.1mmol)を、K2CO3(3.89g、28.1mmol)の存在下で60mlのメタノール中で3時間撹拌することによって脱保護反応に直接関与させた。この反応媒体を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより溶出液を用いて精製した。溶出液は、CH2Cl2/MeOH/NH4OH(80/20/0.1)の混合物であった。生成物67を、43%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.35(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:201℃;IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):989、1024、1048、1071、1138、1154、1317、1455、2596、2754、2873、2934、2950、2965、3216; 1H NMR(250MHz, MeOD): δ(ppm) 1.38〜1.53(m, 1H)、1.61〜1.75(m, 1H)、1.93〜2.10(m, 3H)、2.73〜2.84(m, 4H)、2.88(d, 1H, J=13.8Hz)、2.89(s, 1H)、3.13(d, 1H, J=13.8Hz); 13C NMR(100MHz, MeOD): δ(ppm) 20 3(CH2)、24.2(CH2)、34.2(CH)、46.9(CH2)、47.0(CH2)、65.0(CH2)、67.4(Cq); MS(IS): m/z=152.8 [MH]+。
キヌクリジンタイプ化合物68〜69(式(III-1))の調製
一般手順F:アルキン67(151mg、1.00mmol)を6mLのメタノールに溶解させ、次いでそれに、以下のもの、すなわち、所望のアジド(1.00mmol)、CuSO4・5H2O(25mg、0.100mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(40mg、0.200mmol)を連続的に添加した。この反応媒体を周囲温度で12時間撹拌した。反応時間の最後に、メタノールを減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより溶出液を用いてクロマトグラフにかけた。溶出液は、CH2Cl2/MeOH/NH4OH(80/20/0.1)の混合物であった。
3-(1-(4-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)キヌクリジン-3-オール(68)。生成物を、一般手順Fに従うことによって、87%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.22(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:174℃;IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):992、1049、1133、1231、1251、1305、1439、1517、2873、2928、2998、3112、3348; 1H NMR(250MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.42〜1.58(m, 3H)、2.17〜2.31(m, 2H)、2.76〜2.95(m, 3H)、2.95〜3.14(m, 2H)、3.20〜3.43(m, 1H)、6.61(dd, 1H, J=14.4Hzおよび1.6Hz)、3.86(s, 3H)、7.00(d, 2H, J=8.9Hz)、7.62(d, 2H, J=8.9Hz)、7.89(s, 1H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 21.2(CH2)、23.3(CH2)、33.7(CH)、46.5(CH2)、47.1(CH2)、55.8(CH3)、62.4(CH2)、69.7(Cq)、115.0(2CH芳香族)、119.2(芳香族CH)、122.4(2CH芳香族)、130.7(Cq)、154.5(Cq)、160.0(Cq); HRMS(EI-MS): C16H20N4O2の計算値m/z=301.1665、実測値m/z=301.1669。
3-(1-(4-ブロモフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)キヌクリジン-3-オール(69)。生成物を、一般手順Fに従うことによって、91%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.22(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:214℃;IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):994、1040、1214、1320、1445、1496、2871、2927、3112; 1H NMR(250MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.42〜1.58(m, 3H)、2.15〜2.31(m, 2H)、2.72〜3.04(m, 4H)、3.08(d, 1H, J=14.3Hz)、3.32(s, 1H)、3.62(dd, 1H, J=14.3Hzおよび1.3Hz)、7.59〜7.68(m, 4H)、7.99(s, 1H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 21.8(CH2)、23.1(CH2)、33.7(CH)、46.4(CH2)、47.1(CH2)、62.3(CH2) 69.7(Cq)、119.0(芳香族CH)、122.1(2CH芳香族)、122.7(Cq)、133.1(2CH芳香族)、136.1(Cq)、155, 1(Cq); HRMS(EI-MS): C15H17BrN4Oの計算値m/z=349.0664、実測値m/z=349.0657。
キヌクリジンタイプ化合物70〜71(式(III-1))の調製
一般手順G:アルコール68〜69(0.500mmol)を10mLのジクロロメタンに溶解させ、次いで、0℃で、その中に三フッ化ジエチルアミノ硫黄(92μL、0.700mmol)を少しずつ添加した。この反応混合物を0℃で1時間撹拌し、飽和NaHCO3溶液の添加によって加水分解した。有機相を無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フッ素化化合物70〜71を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより溶出液を用いて精製した。溶出液は、CH2Cl2/MeOH/NH4OH(80/20/0.1)の混合物であった。
3-フルオロ-3-(1-(4-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)キヌクリジン(70)。生成物を、一般手順Gに従うことによって、64%の収率で黄色がかった油の形態で単離した。Rf:0.54(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):992、1043、1110、1175、1254、1306、1462、1518、1611、2961、3392; 1H NMR(250MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.45〜1.64(m, 2H)、1.62〜1.82(m, 1H)、2.02〜2.19(m, 1H)、2.28〜2.36(m, 1H)、2.74〜2.90(m, 1H)、2.90〜3.04(m, 3H)、3.28(dd, 1H, J=30.5Hzおよび15.2Hz)、3.75〜3.93(m, 1H)、3.85(s, 3H)、7.01(d, 2H, J=8.9Hz)、7.62(d, 2H, J=8.9Hz)、7.93(s, 1H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 20.7(d, CH2, J=8Hz)、22.4(d, CH2, J=8Hz)、32.9(d, CH, J=24Hz)、46.5(CH2)、47.0(CH2)、55.8(CH3)、59.7(d, CH2, J=24Hz)、93.4(d, Cq, J=175Hz)、115.0(2CH芳香族)、119.9(d, CH, J=4Hz)、122.4(2CH芳香族)、130.6(Cq)、150.4(d, Cq, J=32Hz)、160.1(Cq); 19F NMR(376MHz, CDCl3): δ(ppm) -136.59(s, 1F); HRMS(EI-MS): C16H19FN4Oの計算値m/z=303.1621、実測値m/z=303.1623。
3-フルオロ-3-(1-(4-ブロモフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)キヌクリジン(71)。生成物を、一般手順Gに従うことによって、64%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.52(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);Mp:127℃;IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):991、1018、1038、1075、1222、1246、1321、1453、1497、2869、2933; 1H NMR(250MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.46〜1.68(m, 2H)、1.68〜1.84(m, 1H)、2.05〜1.19(m, 1H)、2.28〜2.35(m, 1H)、2.76〜2.92(m, 1H)、2.92〜3.06(m, 3H)、3.29(dd, 1H, J=30.5Hzおよび15.2Hz)、3.82(dd, 1H, J=24.8Hzおよび15.2Hz)、7.59〜7.69(m, 4H)、8.01(s, 1H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 20.6(d, CH2, J=8Hz)、22.3(d, CH2, J=6Hz)、32.9(d, CH, J=24Hz)、46.5(CH2)、47.0(CH2)、59.7(d, CH2, J=24Hz)、93.4(d, Cq, J=177Hz)、119.6(d, 芳香族CH, J=5Hz)、122.1(2CH芳香族)、122.8(Cq)、133.1(2CH芳香族)、136.0(Cq)、151.0(d, Cq, J=32Hz)、19F NMR(376MHz, CDCl3): δ(ppm) -136.65(s, 1F); HRMS(EI-MS): C15H17BRFN4の計算値m/z=351.0621、実測値m/z=351.0637。
キヌクリジンタイプ化合物79(式(II-2))の調製
2-(ピリジン-3-イルメチレン)キヌクリジン-3-オン(74)。20mLのメタノール中のキヌクリドン72(2.00g、12.4mmol)の溶液に、NaOH(1.04g、26.0mmol)を添加した。周囲温度で30分間撹拌後、その中に3-ピリジンカルボキシアルデヒド73(1.28mL、13.6mmol)を少しずつ添加し、この反応混合物を16時間撹拌した。媒体中に存在する塩が完全に溶解するまで最小量の水の添加によって、反応物を加水分解した。全体の沈殿が得られるまで、反応媒体を冷蔵庫に入れ、次いで、この懸濁液を真空下でろ過した。ケトン74を、79%の収率で黄色固体の形態で単離した。Rf:0.72(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:90/10/0.1);Mp:113℃;IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):972、1031、1095、1168、1186、1218、1244、1332、1409、1451、1627、1704、2869、2937、2957; 1H NMR(250MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.99(td, 4H, J=7.9Hzおよび2.8Hz)、2.60(p, 1H, J=3.0Hz)、2.87〜3.02(m, 2H)、3.07〜3.21(m, 2H)、6.93(s, 1H)、7.25(dd, 1H, J=8.0Hzおよび4.8Hz)、8.45(dt, 1H, J=8.Hzおよび1.8Hz)、8.50(dd, 1H, J=4.8Hzおよび1.8Hz)、8,99(d, 1H, J=2,1Hz); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 25.8(2CH2)、40.2(CH)、47.5(2CH2)、121.5(芳香族CH)、123.4(芳香族CH)、130.1(Cq)、138.6(芳香族CH)、146.6(Cq)、150.0(芳香族CH)、153.0(芳香族CH)、205.7(C=O); HRMS(EI-MS): C13H15N2Oの計算値m/z=215.1184、実測値m/z=215.1192。
2-(ピリジン-3-イルメチル)キヌクリジン-3-オン(75)。水素雰囲気下、20mLのメタノール中のケトン73(500mg、2.33mmol)を触媒量のPd/C10%(124mg、0.117mmol)の添加によって還元し、周囲温度で12時間撹拌した。反応の終了後、セライトを通してこの反応媒体をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより溶出液を用いて精製した。溶出液は、CH2Cl2/MeOH(9/1)の混合物であった。化合物75を、63%の収率で白色固体の形態で単離した。Rf:0.23(CH2Cl2/MeOH:9/1);Mp:95℃;IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):984、1028、1053、1071、1096、1185、1328、1422、1459、1477、1576、1715、2869、2962; 1H NMR(250MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.93〜2.07(m, 4H)、2.47(p, 1H, J=3.0Hz)、2.75(dd, 1H, J=14.9Hzおよび10.8Hz)、2.82〜2.93(m, 2H)、3.03〜3.24(m, 3H)、3.31(dd, 1H, J=10.8Hzおよび4.0Hz)、7.20(dd, 1H, J=7.8Hzおよび4.8Hz)、7.59(dt, 1H, J=7.8Hzおよび1.7Hz)、8.45(d, 1H, J=3.8Hz)、8.51(s, 1H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 25.1(CH2)、27.1(CH2)、30.8(CH2)、40.2(CH)、41.2(CH2)、49.0(CH2)、71.0(CH)、123.5(芳香族CH)、134.7(Cq)、136.4(芳香族CH)、148.0(芳香族CH)、150.4(芳香族CHおよびCq); HRMS(EI-MS): C13H17N2Oの計算値m/z=217.1341、実測値m/z=217.1350。
2-(ピリジン-3-イルメチル)キヌクリジン-3-オール(76)。40mLのメタノール中のケトン75(450mg、2.08mmol)の溶液を、氷浴を用いて0℃に冷却し、過剰のNaBH4(236mg、6.24mmol)を少しずつ添加した。2時間撹拌後、メタノールを蒸発させ、残渣をジクロロメタンに再び溶解させた。有機相を水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。アルコール76を、白色固体の形態で、93%の収率で、1/1の割合の2つの分離できないジアステレオ異性体の形態で単離した。Rf:0.26(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.1);IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):981、1025、1042、1066、1093、1130、1168、1193、1311、1344、1422、1454、1480、1575、2364、2871、2940、3143; 1H NMR(250MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.26〜1.40(m, 2H)、1.42〜1.56(m, 2H)、1.58〜1.72(m, 2H)、1.77〜2.01(m, 4H)、2.58〜2.92(m, 10H)、2.95〜3.25(m, 6H)、3.47〜3.53(m, 1H)、3.83〜3.91(m, 1H)、7.14〜7.23(m, 2H)、7.57〜7.65(m, 2H)、8.30〜8.55(m, 4H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 18.7(CH2)、19.1(CH2)、24.7(CH2)、25.7(CH2)、29.5(CH)、30.5(CH)、31.0(CH2)、36.5(CH2)、41.0(CH2)、41.8(CH2)、48.9(CH2)、50.0(CH2)、62.2(CH)、67.3(CH)、68.4(CH)、74.1(CH)、123.5(芳香族CH)、123.6(芳香族CH)、135.2(Cq)、136.5(Cq)、137.0(2CH芳香族)、147.2(芳香族CH)、147.6(芳香族CH)、150.3(芳香族CH)、150.6(芳香族CH); HRMS(EI-MS): C13H19N2Oの計算値m/z=219.1497、実測値m/z=219.1491。
2-(ピリジン-3-イルメチル)キヌクリジン-3-イルメタンスルホネート(77)。15mLのジクロロメタン中のアルコール76(360mg、1.65mmol)の溶液に、周囲温度で、以下のもの、すなわち塩化メシル(150μL、1.98mmol)およびトリエチルアミン(350μL、2.48mmol)を添加した。この反応媒体を周囲温度で12時間撹拌し、次いで、反応物を飽和NaHCO3溶液を添加して加水分解した。有機相を分離させ、無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、用いた溶出液は、CH2Cl2/MeOH/NH4OH(90/10/0.1)の混合物であった。メシル化化合物77を、黄色固体の形態で、70%の収率で、1/1の割合で2つの分離できないジアステレオ異性体の形態で単離した。Rf:0.35(CH2Cl2/MeOH/NH4OH;90/10/0.1);IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):890、937、989、1027、1166、1321、1342、1428、1461、1479、2873、2943; 1H NMR(250MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.35〜1, 95(m, 8H)、2.19〜2.31(m, 2H)、2.62〜3.15(m, 13H)、2.74(s, 3H)、2.91(s, 3H)、3.23〜3.33(m, 1H)、4.44〜4.49(m, 1H)、4.89〜4.95(m, 1H)、7.17〜7.26(m, 2H)、7.52〜7.62(m, 2H)、8.41〜8.53(m, 4H); 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ(ppm) 18.3(CH2)、19.2(CH2)、24.1(CH2)、25.1(CH2)、28.0(CH)、28.5(CH)、30.7(CH2) 35.7(CH2)、38.4(CH3)、38.5(CH3)、40.6(CH2)、41.3(CH2)、48.7(CH2)、49.8(CH2)、60.2(CH)、64.3(CH)、80.7(CH)、84.1(CH)、123.4(芳香族CH)、123.6(芳香族CH)、134.1(Cq)、135.0(Cq)、136.5(芳香族CH)、136.8(芳香族CH)、147.8(芳香族CH)、148
.1(芳香族CH)、150.6(芳香族CH)、150.7(芳香族CH); HRMS(EI-MS): C14H21N2O3Sの計算値m/z=297.1273、実測値m/z=297.1281。
3-(4-(3-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-(ピリジン-3-イルメチル)キヌクリジン(79)。メシル誘導体77(300mg、1.01mmol)およびアジ化ナトリウム(330mg、5.05mmol)を、10mLのDMF(ジメチルホルムアミド)中、140℃に12時間加熱した。反応の終了後、溶媒を蒸発させ、次いで、残渣をCH2Cl2に再び溶解させた。有機相を水で2回洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。アジド78を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより溶出液を用いて精製した。溶出液は、CH2Cl2/MeOH/NH4OH(90/10/0.1)の混合物であった。
アジド78(110mg、0.452mmol)を4mLのメタノールに溶解させ、次いでそれに以下のもの、すなわち、3-エチニルアニソール(60μL、0.452mmol)、CuSO4・5H2O(11mg、0.045mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(18mg、0.090mmol)を連続的に添加した。この反応媒体を周囲温度で12時間撹拌した。反応時間の終了後、メタノールを減圧下で蒸発させ、次いで、残渣を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより溶出液を用いてクロマトグラフにかけた。溶出液は、CH2Cl2/MeOH/NH4OH(90/10/0.1)の混合物であった。生成物79を、黄色の油の形態で、48%の収率で、単一のジアステレオ異性体の形態で単離した。Rf:0.24(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:90/10/0.1);IR(ATR、Diamond):ν(cm-1):986、1037、1074、1157、1244、1282、1320、1424、1458、1479、1583、1609、2872、2943; 1H NMR(250MHz, DMSO-d6, 80℃): δ(ppm) 1.36〜1.51(m, 1H)、1.62〜1.96(m, 3H)、2.21(q, 1H, J=2.8Hz)、2.67〜3.25(m, 6H)、3.75〜3.84(m, 1H)、3.87(s, 3H)、4.48(d, 1H, J=7.0Hz)、6.89〜7.01(m, 1H)、7.22(dd, 1H, J=7.8Hzおよび4.8Hz)、7.35〜7.48(m, 3H)、7.64(dt, 1H, J=7.8Hzおよび1.9Hz)、8.34(d, 1H, J=3.4Hz)、8.49(s, 1H)、8.54(s, 1H); 13C NMR(100MHz, DMSO-d6, 80℃): δ(ppm) 19.1(CH2)、25.8(CH2)、29.2(CH)、34.9(CH2)、40.0(CH2)、48.5(CH2)、54.8(CH3)、61.2(CH)、63.7(CH)、110.5(芳香族CH)、113.1(芳香族CH)、117.3(芳香族CH)、120.4(芳香族CH)、122.5(芳香族CH)、129.4(芳香族CH)、132.0(Cq)、134.1(Cq)、135.8(芳香族CH)、14
5.6(Cq)、146.7(芳香族CH)、149.7(芳香族CH)、159.4(Cq); HRMS(EI-MS): C22H25N5Oの計算値m/z=375.2059、実測値m/z=376.21334。
本発明の化合物の生化学活性
ニコチン性受容体Rα7に対する本発明の化合物の親和性の測定
本発明の化合物は、わずかに修正したDaviesら(1999)に記載されたプロトコルに従って、ラット脳膜調製物で、基準リガンド、[125I]α-ブンガロトキシンとの競合においてRα7とそれらとの親和性について試験した。
膜調製物
体重250gのWistar系の雄ラット(Centre d'elevage R. Janvier/R. Janvier飼育センター、Saint Berthevin)を、現在効力のある動物実験に関した規則に従って用いた。切頭後(実験当たり2匹の動物)、脳を迅速に取り出し、氷上に集め、前頭皮質を解剖および秤量した。組織を2mlの冷緩衝液(HEPES緩衝液[4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸]15mM、120mMのNaCl、5.4mMのKCl、0.8mMのMgCl2および1.8mMのCaCl2を含有する、pH7.4)中で粉砕し(Janke & Kunkel Ultra Turrax T25、9500回転/分)、次いで、45000×gにおいて4℃で10分間遠心分離にかけた(Beckman J2-21M/E遠心分離機)。上清を除去し、ペレットを2mlの同じ緩衝液で取出し、次いで、再懸濁させた。タンパク質のアッセイを、Bradford(1976)により開発された方法に従って、微量について行った(Spectronic20(登録商標)-Genesys(商標))。次いで、それを0.25g/mlのタンパク質を得るような仕方で緩衝液に希釈した。
結合性試験
用いた基準リガンドは、[125I]α-ブンガロトキシン(Perkin Elmer、比活性81.4TBq/mmol)であった。チューブは、二つ調製した。
0.4mlの50mMTris-HCl緩衝液(120mMのNaCl、5mMのKCl、1mMのMgCl2、2.5mMのCaCl2を含有する、pH7.4)が入っているそれぞれのチューブ(BD Vacutainer、AES Chemunex)に、以下のもの、すなわち、0.2mlのタンパク質懸濁液、Tris緩衝液に希釈した0.2mlの[125I]α-ブンガロトキシン溶液(2nMの濃度である)、および10-6から10-10Mの範囲の様々な濃度で試験する化合物を含有する0.2mlの溶液を添加した。非特異的結合は、10-6Mのα-ブンガロトキシン(Tocris)の存在下で決定した。チューブは、オーブン中22℃で3時間インキュベートした。
その後、チューブの内容物を、0.1%BSA(ウシ血清アルブミン)で補給した3mlのTris緩衝液に4℃で希釈し、GF/Cフィルタ(Whatman)でろ過し(Hoefer(商標)FH225V Filter Manifold、Fisher Scientific)、0.05%ポリエチレンイミンで補給した冷Tris緩衝液に予備浸漬し、次いで、2mlの冷緩衝液で3回すすぎ洗いした。
フィルタの残留放射能は、計数することにより測定し(Cobra5020、Beckman)、IC50は、グラフによって決定し、Kiを計算した(Ki=IC50/(1+[L*]/Kd)(ChengおよびPrussof 1973)。
ニコチン性受容体Rα7に対する本発明の化合物の特異性の測定
Rα7に対して顕著な親和性を示すフッ素化化合物([125I]α-ブンガロトキシンに対するKi≦20nM)を、α4β2ニコチン性受容体(基準トレーサ[3H]シチシン、Pabrezaら1991年)、ムスカリン性受容体(基準トレーサ[3H]QNB、Richards、1990年)およびセロトニン5-HT3受容体(基準トレーサ[3H]BRL-43694、Hopeら、1996年)に対するそれらの親和性についてインビトロで評価した。
(参考文献)
Bradford et al. (1976) Anal Biochem 72:248-254.
Cheng et al. (1973) Biochem Pharmacol 22:3099-3108.
Davies et al. (1999) Neuropharmacology 38:679-690.
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