KR20070090922A

KR20070090922A - 니코틴성 아세틸콜린 수용체 리간드

Info

Publication number: KR20070090922A
Application number: KR1020077013375A
Authority: KR
Inventors: 마크 챕델라인; 후이-팡 창; 케이쓰 제이. 허조그; 카레이 호클러; 에이피온 필립스
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2004-12-15
Filing date: 2005-12-13
Publication date: 2007-09-06
Also published as: CA2591430A1; JP2008524208A; IL183603A0; US20080113983A1; MX2007006743A; EP1831231A1; NO20073551L; AU2005317280A1; WO2006065209A1; BRPI0518949A2

Abstract

A, Ar¹ 및 Ar²가 본 명세서에 기재된 바와 같은 하기 화학식 I의 아세틸콜린 수용체 리간드, 그의 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물 및 그를 사용하는 방법에 관한 것이다.

<화학식 I>

아세틸콜린 수용체 리간드, 알파7 니코틴성 수용체, 니코틴, 정신병

Description

니코틴성 아세틸콜린 수용체 리간드 {NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTOR LIGANDS}

본 발명은 옥사졸리디논 또는 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물 및 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (nAChR)에 대한 리간드인 화합물에 관한 것이다.

알츠하이머병, 인지력 또는 주의력 장애, 불안증, 우울증, 금연, 신경보호, 정신분열증, 무통증, 뚜렛 증후군 및 파킨슨병과 같은 저하된 콜린성 기능을 수반하는 범주의 장애의 치료에 있어서 니코틴성 아세틸콜린 수용체와 결합하는 화합물의 용도는 문헌 [McDonald et al. (1995) "Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology", Chapter 5 in Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol. 30, pp. 41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA] 및 문헌 [Williams et al. (1994) "Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors," Drug News ＆ Perspectives, vol. 7, pp. 205-223]에서 논의된 바 있다.

<발명의 요약>

본 발명은 하기 화학식 I의 니코틴성 아세틸콜린 수용체-활성 화합물에 관한 것이다.

식 중,

A는

이고,

Ar¹ 및 Ar²는 독립적으로 0, 1 또는 2개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자를 갖는 5원 또는 6원의 방향족 또는 헤테로방향족 잔기이고,

상기 Ar¹은 비치환되거나 -C₁-C₆알킬, -C₂-C₆알케닐, -C₂-C₆알키닐, -CN, -NO₂, -CF₃, -S(O)_nR¹ (여기서, n은 0, 1 또는 2임), -NR¹R², -CH₂-NR¹R², -OR², -CH₂OR² 또는 -CO₂R²로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기를 가지며, 여기서 R¹ 및 R²는 각각 수소 또는 -C₁-C₆알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 조합된 -NR¹R²는 -(CH₂)_jG(CH₂)_k- [여기서, G는 결합, 산소, 황 또는 NR³ (여기서, R³은 수소, C₁ _-6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택됨)이고, j는 2, 3 또는 4이고, k는 0, 1 또는 2임]이고,

상기 Ar²는 비치환되거나 -C(=O)-NR¹R² 또는 -NR¹-C(=O)-R²로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기를 갖는다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 입체이성질체, 거울상이성질체, 생체내-가수분해성 전구체 및 제약상 허용되는 염, 이들을 함유하는 제약 조성물 및 제형, 이들을 단독으로 또는 다른 치료적 활성 화합물 또는 물질과 조합하여 질환 및 증상을 치료하는데 사용하는 방법, 이들을 제조하는데 사용되는 방법 및 중간체, 의약으로서의 이들의 용도, 의약 제조에서의 이들의 용도 및 진단 및 분석 목적을 위한 이들의 용도를 포괄한다.

본 발명의 화합물은 하기 화학식 I에 따른 화합물, 및 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 생체내-가수분해성 전구체 및 제약상 허용되는 염이다.

<화학식 I>

식 중,

A는

이고,

본 발명의 특정 화합물은

Ar¹이 산소 원자 1개 또는 황 원자 1개를 갖는 5원 헤테로방향족 고리이고,

Ar²가 0, 1 또는 2개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자를 갖는 6원 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 더욱 특정한 화합물은

Ar¹이 산소 원자 1개 또는 황 원자 1개를 갖는 비치환된 5원 헤테로방향족 고리이고,

Ar²가 0, 1 또는 2개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자, 및 0 또는 1개의 황 원자를 가지며 -C(=O)-NR¹R² 또는 -NR¹-C(=O)-R²로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 6원 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리이며, 여기서 R¹ 및 R²는 각각 수소 또는 -C₁-C₆알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 조합된 -NR¹R²는 -(CH₂)_jG(CH₂)_k- [여기서, G는 결합, 산소, 황 또는 NR³ (여기서, R³은 수소, C₁ _-6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택됨)이고, j는 2, 3 또는 4이고, k는 0, 1 또는 2임]인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 보다 더욱 특정한 화합물은

Ar²가 0, 1 또는 2개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자를 가지며 -C(=O)-NR¹R² 또는 -NR¹-C(=O)-R²로부터 선택되는 치환기 1개로 치환된 6원 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리이며, 여기서 R¹ 및 R²는 각각 수소 또는 -C₁-C₆알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 조합된 -NR¹R²는 -(CH₂)_jG(CH₂)_k- [여기서, G는 결합, 산소, 황 또는 NR³ (여기서, R³은 수소, C₁ _-6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택됨)이고, j는 2, 3 또는 4이고, k는 0, 1 또는 2임]인 화학식 I의 화합물이다.

Ar¹이 D이고 Ar²가 Ar인 본 발명의 다른 화합물은 하기 화학식 Ia에 따른 화합물, 및 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 생체내-가수분해성 전구체 및 제약상 허용되는 염이다.

식 중,

A는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고,

D는 질소 원자 1개 및 산소 원자 1개를 갖는 5원 헤테로방향족 잔기 또는 질소 원자 1개 및 황 원자 1개를 갖는 헤테로방향족 잔기이고,

Ar은 비치환되거나 -C₁-C₆알킬, -C₂-C₆알케닐, -C₂-C₆알키닐, -CN, -NO₂, -CF₃, -S(O)_nR¹ (여기서, n은 0, 1 또는 2임), -NR¹R², -CH₂-NR¹R², -OR², -CH₂OR² 또는 -CO₂R²로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기를 갖고, 여기서 R¹ 및 R² 는 각각 수소 또는 -C₁-C₆알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 조합된 -NR¹R²는 -(CH₂)_jG(CH₂)_k- [여기서, G는 결합, 산소, 황 또는 NR³ (여기서, R³은 수소, C₁ _- ₆알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택됨)이고, j는 2, 3 또는 4이고, k는 0, 1 또는 2임]이다.

본 발명의 특정 화합물은

D가 하기 화학식 II, III, IV 및 V에 따른 잔기로부터 선택되는 화학식 Ia의 화합물이다.

본 발명의 더욱 특정한 화합물은

Ar이 0, 1 또는 2개의 질소 원자를 가지며, -C(=O)-NR¹R² 또는 -NR¹-C(=O)-R²로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 6원 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리이고, 여기서 R¹ 및 R²는 각각 수소 또는 -C₁-C₆알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 조합된 -NR¹R²는 -(CH₂)_jG(CH₂)_k- [여기서, G는 결합, 산소, 황 또는 NR³ (여기서, R³은 수소, C₁ _- ₆알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택됨)이고, j는 2, 3 또는 4이고, k는 0, 1 또는 2임]인 화학식 Ia의 화합물이다.

본 발명의 특정 화합물은 본원에 기재된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이다.

다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 원자가 동일한 원소의 방사성 동위원소인 화학식 I 또는 Ia에 따른 화합물을 포괄한다. 본 발명의 이러한 측면의 특정 형태에서, 화학식 I 또는 Ia의 화합물은 트리튬으로 표지된다. 이러한 방사성-표지된 화합물은 방사성-표지된 출발 물질을 도입하거나, 트리튬의 경우에는 수소를 공지된 방법에 의해 트리튬으로 교환함으로써 합성된다. 공지된 방법은 (1) 친전자성 할로겐화 후, 트리튬 공급원의 존재하에서 할로겐을 환원시키는 것, 예를 들면 팔라듐 촉매의 존재하에서 트리튬 가스로 수소화하는 것, 또는 (2) 트리튬 가스 및 적합한 유기금속 (예를 들어, 팔라듐) 촉매의 존재하에 수행되는 수소를 트리튬 으로 교환하는 것을 포함한다.

트리튬으로 표지된 본 발명의 화합물은, α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합하여 항진작용, 부분 항진작용 또는 길항작용에 의해 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 활성을 조절하는 신규 의약 화합물의 발견에 유용하다. 이러한 트리튬-표지된 화합물을 이러한 화합물의 치환을 측정하는 분석법에서 사용하여 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합하는 리간드의 결합을 평가할 수 있다.

또다른 측면에서 본 발명은 화학식 I 또는 Ia에 따른 화합물 및 치료에서의 그의 용도 및 그를 함유하는 조성물에 관한 것이다.

또다른 측면에서, 본 발명은 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 작용을 통해 매개되는 질환의 치료에 있어서 화학식 I 또는 Ia에 따른 화합물의 용도를 포괄한다. 본 발명의 보다 특정한 측면은 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 작용을 통해 매개되는 질환의 치료에 있어서 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 또다른 측면은 α7 니코틴성 수용체의 활성화가 이로운 질환 또는 증상을 앓고 있는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, α7 니코틴성 수용체의 활성화가 이로운 질환 또는 증상의 치료 또는 예방 방법을 포괄한다.

본 발명의 이러한 측면의 한 실시양태는 장애가 불안증, 정신분열증, 조증 또는 조울증인 치료 또는 예방 방법이다.

본 발명의 이러한 측면의 또다른 실시양태는 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 신경계 장애, 정신병적 장애 또는 지적 장애의 치료 또는 예방 방법이다.

본 발명의 이러한 측면의 또다른 실시양태는 장애가 알츠하이머병, 학습력 결핍, 인지력 결핍, 주의력 결핍, 기억 상실 또는 주의력 결핍 과잉행동 장애인 치료 또는 예방 방법이다.

본 발명의 이러한 측면의 또다른 실시양태는 장애가 파킨슨병, 헌팅턴병, 뚜렛 증후군 또는 콜린성 시냅스가 상실된 퇴행성신경 장애인 치료 또는 예방 방법이다.

본 발명의 이러한 측면의 또다른 실시양태는 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 시차 피로, 니코틴 중독, 갈망, 통증 및 궤양성 대장염의 치료 또는 예방 방법이다.

본 발명의 이러한 측면의 또다른 실시양태는 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 금연 유도 방법이다.

본 발명의 이러한 측면의 또다른 실시양태는 본 발명의 화합물, 및 제약상 허용되는 희석제, 윤활제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물이다.

본 발명의 또다른 측면은 포유동물, 바람직하게는 인간에서 니코틴성 아세틸콜린 수용체 신경전달의 기능장애로부터 유발되는 본원에서 언급된 증상 또는 장애를 치료 또는 예방하는 유효량의 화학식 I의 화합물, 그의 거울상이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 첨가제 담체를 포함하는, 상기 증상 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 유용한 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 이러한 측면의 또다른 실시양태는 α7 니코틴성 수용체의 활성화 가 이로운 인간 질환 또는 증상의 치료, 개선 또는 예방에 있어서 본 발명의 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 이러한 측면의 또다른 실시양태는 신경계 장애, 정신병적 장애 또는 지적 장애의 치료 또는 예방에 있어서 본 발명의 제약 조성물의 용도이다.

본 발명의 이러한 측면의 또다른 실시양태는 알츠하이머병, 학습력 결핍, 인지력 결핍, 주의력 결핍, 기억 상실, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 불안증, 정신분열증, 조증 또는 조울증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 뚜렛 증후군, 콜린성 시냅스가 상실된 퇴행성신경 장애, 시차 피로, 금연, 니코틴을 함유하는 제품에 노출되어 생긴 것을 비롯한 니코틴 중독, 갈망, 통증 및 궤양성 대장염의 치료 또는 예방에 있어서 본 발명의 제약 조성물의 용도이다.

본 발명의 또다른 측면은 본원에서 언급된 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명에 따른 화합물, 그의 거울상이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이다.

본 발명의 이러한 측면의 또다른 실시양태는 α7 니코틴성 수용체의 활성화가 이로운 인간 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도이다.

본 발명의 이러한 측면의 또다른 실시양태는 신경계 장애, 정신병적 장애 또는 지적 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도이다.

본 발명의 이러한 측면의 또다른 실시양태는 알츠하이머병, 학습력 결핍, 인 지력 결핍, 주의력 결핍, 기억 상실 또는 주의력 결핍 과잉행동 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도이다.

본 발명의 이러한 측면의 또다른 실시양태는 불안증, 정신분열증, 또는 조증 또는 조울증의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도이다.

본 발명의 이러한 측면의 또다른 실시양태는 파킨슨병, 헌팅턴병, 뚜렛 증후군 또는 콜린성 시냅스가 상실된 퇴행성신경 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도이다.

본 발명의 이러한 측면의 또다른 실시양태는 시차 피로, 통증 또는 궤양성 대장염의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 상기한 바와 같은 화합물의 용도이다.

본 발명의 또다른 측면은 금연, 또는 니코틴을 함유하는 제품에 노출되어 생긴 것을 비롯한 니코틴 중독 또는 갈망의 치료를 용이하게 하기 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 또다른 측면은 제약 조성물 또는 제형 중에서 다른 치료적 활성 화합물 또는 물질과 조합된 본 발명의 화합물의 용도, 질환 및 증상의 치료 방법, 의약으로서의 용도 및 의약 제조에서의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 이러한 측면의 특정 실시양태는 진정제, 수면제, 불안완화제, 항정신병약, 항불안제, 신경안정제 등으로부터 선택되는 다른 치료적 활성 화합물 또는 물질을 포함한다.

본원에서 언급된 용도, 방법, 의약 및 제약 조성물에 있어서, 사용되는 화합 물의 양 및 투여량은 물론 사용되는 화합물, 투여 방식 및 목적하는 치료에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 본 발명의 화합물이 동물 체중 1 kg 당 약 0.1 mg 내지 약 20 mg의 1일 투여량으로 투여될 때 만족스러운 결과가 얻어진다. 이러한 투여량은 1일 1 내지 4회의 분할 투여량으로 또는 서방형으로 제공될 수 있다. 인간의 경우, 총 1일 투여량은 5 mg 내지 1,400 mg, 보다 바람직하게는 10 mg 내지 100 mg 범위이고, 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 고체 또는 액체 제약학적 담체, 윤활제 및 희석제와 혼합된 화합물을 2 mg 내지 1,400 mg 포함한다.

화학식 I의 화합물, 그의 거울상이성질체 및 그의 제약상 허용되는 염은 그 자체로 또는 장관내 또는 비경구 투여에 적합한 의약 제제 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 또다른 측면에 따르면, 비활성인 제약상 허용되는 희석제, 윤활제 또는 담체와의 혼합물로 본 발명의 화합물을 바람직하게는 80 중량％ 미만, 보다 바람직하게는 50 중량％ 미만으로 포함하는 제약 조성물이 제공된다.

희석제, 윤활제 및 담체의 예는 하기와 같다:

- 정제 및 당의정의 경우: 락토스, 전분, 활석, 스테아르산;

- 캡슐제의 경우: 타르타르산 또는 락토스;

- 주사가능한 용액의 경우: 물, 알코올, 글리세린, 식물성 오일;

- 좌약의 경우: 천연 또는 경화 오일 또는 왁스.

또한 성분들을 혼합하는 것을 포함하는 이러한 제약 조성물의 제조 방법이 제공된다.

본 발명에 따른 화합물은 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 효능제이다. 이론 에 구애됨이 없이, α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (nAChR) 아형의 효능제가 신경계 장애, 정신병적 장애 및 지적 장애의 치료 또는 예방에 유용하고, α4 nAChR 아형이거나 또는 α4 nAChR 아형의 효능제인 화합물에 비해 이점을 갖는 것으로 생각된다. 따라서, α7 nAChR 아형에 대해 선택적인 화합물이 바람직하다. 본 발명의 화합물은 특히 신경계 장애, 정신병적 장애 및 지적 장애의 치료 또는 예방에 있어서 의약품으로서 나타난다. 정신병적 장애의 예로는 정신분열증, 조증 및 조울증, 및 불안증을 들 수 있다. 지적 장애의 예로는 알츠하이머병, 학습력 결핍, 인지력 결핍, 주의력 결핍, 기억 상실 및 주의력 결핍 과잉행동 장애를 들 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 통증, 만성 통증의 치료, 및 파킨슨병, 헌팅턴병, 뚜렛 증후군 및 콜린성 시냅스가 상실된 퇴행성신경 장애의 치료 또는 예방에서 진통제로서 유용할 수 있다.

또한 본 발명의 화합물은 시차 피로의 치료 또는 예방, 흡연, 갈망의 중단을 유도하는데 사용, 니코틴을 함유하는 제품에 노출되어 생긴 것을 비롯한 니코틴 중독의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.

또한 본 발명에 따른 화합물은 궤양성 대장염의 치료 및 예방에 유용한 것으로 생각된다.

본 발명의 화합물은 독성이 덜하거나, 보다 효과적이거나, 보다 장시간 작용하거나, 보다 광범위한 활성을 갖거나, 보다 효능이 있거나, 부작용을 보다 적게 일으키거나, 보다 용이하게 흡수되거나, 다른 유용한 약리학적 특성을 가질 수 있다는 이점을 가지고 있다.

화학식 I 또는 Ia의 화합물은 호변이성질체 또는 거울상이성질체 형태로 존재하며, 이들 모두는 본 발명의 범주에 포함된다. 다양한 광학 이성질체가 통상적인 기술, 예를 들어 분별 결정화 또는 키랄 HPLC를 사용하는 화합물의 라세미체 혼합물의 분리에 의해 단리될 수 있다. 별법으로 각각의 거울상이성질체를 라세미화를 유발시키지 않을 반응 조건하에서의 적절한 광학 활성 출발 물질의 반응에 의해 제조할 수 있다.

달리 언급하지 않는 한, 본원에서 사용되는 "C₁ _- ₄알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, i-프로필, i-부틸, t-부틸, s-부틸 잔기를 포함하나, 이들로 한정되지는 않으며, 단독이든지 또다른 기의 일부이든지, C₁ _- ₄알킬기는 선형 또는 분지형일 수 있고, C₃ _- ₄알킬기는 시클로프로필 및 시클로부틸과 같은 시클릭 알킬 잔기를 포함한다.

달리 언급하지 않는 한, 본원에서 사용되는 "C₂ _- ₄알케닐"은 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 및 3-부테닐을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.

달리 언급하지 않는 한, 본원에서 사용되는 "C₂ _- ₄알키닐"은 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 및 3-부티닐을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.

달리 언급하지 않는 한, 본원에서 사용되는 아릴은 할로겐, C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐, C₂ _- ₄알키닐, C₁ _- ₄알킬, CN, NO₂ 및 CF₃로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기 를 가질 수 있는 페닐 고리를 지칭한다.

달리 언급하지 않는 한, 본원에서 사용되는 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 지칭하되, 헤테로방향족 고리는 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유한다.

달리 언급하지 않는 한, 본원에서 사용되는 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.

필요하다면, 히드록시기, 아미노기 또는 다른 반응성 기는 그린(Greene) 및 우츠(Wuts)의 문헌 ["Protecting groups in Organic Synthesis", 3rd Edition (1999)]에 개시된 보호기를 사용하여 보호될 수 있다.

달리 언급하지 않는 한, 반응은 비활성 대기하에서, 바람직하게는 질소 대기하에서 수행되고 통상 약 1 내지 약 3 기압, 바람직하게는 주위 압력 (약 1 기압)에서 수행된다.

본 발명의 화합물 및 중간체는 표준 기술에 의해 그들의 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.

언급될 수 있는 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 산 부가염은 무기산의 염, 예를 들면 히드로클로라이드 및 히드로브로마이드 염; 및 유기산을 사용하여 형성된 염, 예컨대 포르메이트, 아세테이트, 말레에이트, 벤조에이트, 타르트레이트 및 푸마레이트 염을 포함한다.

화학식 I 또는 Ia의 화합물의 산 부가염은 유리 염기, 또는 그의 염, 거울상 이성질체 또는 보호된 유도체를 1당량 이상의 적절한 산과 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 반응은 염이 불용성인 용매 또는 매질 중에서 또는 염이 가용성인 용매, 예를 들면 물, 디옥산, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르 중에서, 또는 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있고, 이들은 진공에서 또는 동결 건조에 의해 제거될 수 있다. 반응은 자리바꿈 과정일 수 있거나 이온 교환 수지 상에서 수행될 수 있다.

약리학

본 발명의 화합물의 약리학적 활성을 후술된 시험법을 사용하여 측정할 수 있다.

래트 해마막에 결합하는 ¹²⁵ I-α- 분가로톡신 ( bungarotoxin ) ( BTX )의 결합 측정에 의한 α ₇ nAChR 수용체에서의 친화력 분석법

해마 조직을 20배 부피의 저온 균질화 완충액 (HB; HB 구성성분의 농도 (mM): 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 50; CaCl₂ 2; MgCl₂ 1; NaCl 120; KCl 5: pH 7.4)에서 균질화함으로써 α₇ nAChR 수용체를 지니고 있는 래트 뇌세포 막을 제조할 수 있었다. 균질 현탁액을 5분 동안 1000 x g에서 원심분리하고, 상등액을 모으고, 펠렛을 재추출하고 원심분리하였다. 모은 상등액을 20분 동안 12000 x g에서 원심분리하고, 펠렛화된 막성 물질을 세척하고, HB에서 재현탁하였다. 막 (30 내지 150 ㎍)을 HB 중의 시험 화합물과 함께 3 nM [¹²⁵I]α-BTX, 1 mg/ml 소 혈청 알 부민 (BSA)을 사용하여 2시간 동안 실온에서 부드럽게 진탕하면서 인큐베이션하였다. 그 후에 막을 브란델 세포 수집기(Brandel cell harvester)를 사용하여 와트만(Whatman) 유리섬유 필터 (두께 C 또는 B) 상에서 트랩핑하고 4회 세척할 수 있었다. 필터를 수중 1％ BSA/0.01％ PEI (폴리에틸렌이민)로 3시간 동안 전처리함으로써 낮은 필터 블랭크 (분당 총 카운트의 0.07％)를 얻을 것이다. 비-특이적 결합은 100 μM (-)-니코틴에 의해 측정될 수 있었다. 전형적으로 특이적 결합은 약 75％이었다.

막에 결합하는 ¹²⁵ I-α- 분가로톡신 ( BTX )의 결합 측정에 의한 인간 α ₇ nAChR 수용체에서의 친화력 분석법

500 내지 40000 x g 막 분획을 단리함으로써 인간 α₇ 수용체를 발현하는 배양 세포로부터 막을 제조할 수 있었다. 이러한 막을 래트 뇌막에 대해 기재한 바와 같이 사용하여 화합물의 인간 α₇ 수용체에 대한 결합을 평가할 수 있었다.

래트 대뇌 피질막에 결합하는 [ ³ H]-(-)-니코틴의 결합 측정에 의한 α ₄ nAChR 수용체에서의 친화력 분석법

마르티노-바로우스(Martino-Barrows) 및 켈라(Kellar)의 방법 (문헌 [Mol Pharm (1987) 31:169-174])으로부터 변형된 절차를 사용할 수 있었다. 500 내지 12000 x g 막 분획이 제조되는 것을 제외하고는, 래트 대뇌 피질막을 [¹²⁵I]α-BTX 결합 분석법에서 기재한 바와 같이 제조하였다. 막 (30 내지 150 ㎍)을 HB 중의 시험 화합물과 함께 30 내지 100 pM의 에피바티딘 유사체 [¹²⁵I]-IPH ((+/-)-엑소-2-(2-요오도-5-피리딜)-7-아자비시클로-[2,2,1]헵탄)를 사용하여 1시간 동안 실온에서 부드럽게 진탕하면서 인큐베이션하였다. 막을 [¹²⁵I]α-BTX 결합 분석법에서 기재된 바와 같이 회수할 수 있었다. 비-특이적 결합은 100 μM 카르바콜에 의해 측정될 수 있었다. 전형적으로 특이적 결합은 약 84％이었다.

α ₇ nAChR 또는 α ₄ nAChR 수용체 분석법에서 얻어진 결합 데이터의 분석

IC₅₀ 값 및 슈도 힐(pseudo Hill) 계수 (n_H)를 비-선형 곡선 적합 프로그램 ALLFIT (문헌 [DeLean A, Munson P J and Rodbard D (1977) Am. J. Physiol., 235:E97-E102])를 사용하여 계산할 수 있었다. 비-선형 회귀 프로그램 ENZFITTER (문헌 [Leatherbarrow, R. J. (1987)])을 사용하여 포화 곡선을 1 지점 모델에 맞추어 조정하여 1.7 nM의 래트 α₇ nAChR에 결합하는 [¹²⁵I]-α-BTX에 대한 Kd 값 및 64 pM의 래트 α₄ nAChR에 결합하는 [¹²⁵I]-IPH에 대한 kd 값을 얻었다. K_i 값은 하기 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식을 사용하여 추정할 수 있었다:

식 중, n_H가 1.5 미만인 경우에는 n=1의 값을 이용하고 n_H가 1.5 이상인 경우에는 n=2의 값을 이용하였다. 변화성을 고려하여, 분석법을 3회 수행할 수 있었 고, 변화성은 전형적으로 ±5％일 것이다. K_i 값은 6 내지 11가지의 약물 농도를 사용하여 측정할 수 있었다.

유용한 치료적 활성을 가질 것으로 기대되는 본 발명의 화합물은 α₇ nAChR 수용체 또는 α₄ nAChR 수용체 분석법에서 10 μM 미만의 결합 친화력 (K_i)을 갖는 것으로 밝혀질 것이다.

본 발명의 화합물은 독성이 덜하거나, 보다 효과적이거나, 보다 장시간 작용하거나, 보다 광범위한 활성을 갖거나, 보다 효능이 있거나, 부작용을 보다 적게 일으키거나, 보다 용이하게 흡수되거나, 다른 유용한 약리학적 성질을 가질 수 있다는 이점이 있다.

실험 방법

본 발명은 이제 일반적으로 하기와 같은 실시예로 예시될 것이다:

(i) 작업은 달리 언급하지 않는 한, 주위 온도, 즉 17 내지 25℃ 범위에서 비활성 기체, 예컨대 아르곤 또는 질소의 대기하에서 수행된다.

(ii) 증발은 진공에서 회전식 증발에 의해 수행되고 워크-업(work-up) 절차는 여과의 의해 잔류 고형물을 제거한 후에 수행된다.

(iii) 컬럼 크로마토그래피 (플래시 절차에 의한) 및 중압 액체 크로마토그래피 (MPLC)는 ICN 에코크롬(Ecochrom) 60Å 실리카 겔 상에서 수행된다. 역상 고압 액체 크로마토그래피 (RP-HPLC)가 정제 방법으로서 이용되는 경우에는, 길슨 (Gilson) 기구 (215 주입기, 333 펌프 및 155 UV/Vis 검출기) 및 배리언(Varian) C8 역상 컬럼 (8 ㎛ 입자 크기로 60Å 불규칙적인 로드, 41.4 mm ID x 250 mm)이 이용될 수 있다. 구배용매 조성법이 수성 0.1％ 트리플루오로아세트산/아세토니트릴 및 0.1％ 트리플루오로아세트산을 사용하여 수행될 수 있다. 샘플 수집은 달리 언급하지 않는 한, 254 nm에서의 시그널을 기초로 한다. 정상 고압 액체 크로마토그래피 (NP-HPLC)가 필요한 경우에는, 수퍼프렙 플로우 셀(Superprep Flow Cell) 및 라이닌(Rainin) 실리카 정상 컬럼 (8 ㎛ 입자 크기로 60Å 불규칙적인 로드, 41.4 mm ID x 250 mm)을 이용하는 다이나맥스(Dynamax) 기구 (이중 SD-1 펌프 및 UV-1 UV/Vis 검출기)가 이용될 수 있다. 일정용매 조성법이 헥산 중 0.5％ 이소프로필 알코올을 사용하여 수행될 수 있다. 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)는 일반적으로 이산화탄소 중 메탄올 (0.5％ 디메틸 에틸 아민을 함유함) 및 버거 디올(Berger Diol) 컬럼 (5 마이크로미터, 60Å 공극 크기)을 이용하는 버거 오토프렙(Berger Autoprep) SFC 시스템에서 수행될 수 있다.

(iv) 수율이 제시될 때는 반드시 도달할 수 있는 최고치는 아니다.

(v) 일반적으로 화학식 I 또는 Ia의 최종 생성물의 구조는 핵자기공명 (NMR) 및/또는 질량 스펙트럼 (MS) 기술에 의해 확인된다. AP/CI 질량 스펙트럼 데이터는 워터스 플랫폼(Waters Platform) LCZ 분광계를 사용하여 얻어진 것이고, 적합하다면 양이온 데이터 또는 음이온 데이터가 수집된다. NMR 화학 변이 값은 델타 스케일 양성자 자기 공명 스펙트럼에서 측정되며, 300 MHz의 전계강도에서 작동하는 브루커 아밴스(Bruker Avance) 300 분광계를 사용하여 측정된 것이다. 하기 약어 가 사용된다: s, 단일피크; d, 이중피크; t, 삼중피크; q, 사중피크; m, 다중피크; br, 넓은 피크.

(vi) 중간체는 반드시 충분히 정제된 것은 아니지만, 그의 구조 및 순도는 박층 크로마토그래피, HPLC, 적외선(IR) 및/또는 NMR 분석에 의해 평가된다.

(vii) 융점은 보정되지 않은 것이고 멜템프(Meltemp) 3.0 융점 장치 또는 오일조 장치를 사용하여 측정되며, 화학식 I 또는 Ia의 최종 생성물의 융점은 적절한 유기용매 또는 용매 혼합물로부터 결정화 후에 측정된다.

(viii) 하기 약어가 사용된다:

DMF	N,N-디메틸포름아미드
DMSO	디메틸술폭사이드
THF	테트라히드로푸란
DMA	N,N-디메틸아세트아미드
DCM	디클로로메탄

출발 물질의 제조:

본원에서 실시예를 위한 특정 출발 물질은 시판되고 있거나 공지된 재료로부터 표준 방법에 의해 용이하게 제조된다. 하기 반응은 특정 중간체의 제조를 예시한다.

중간체 A: 4-(5-브로모-티오펜-2-일)-N,N-디메틸-벤즈아미드

4-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페닐붕소산 (415 mg, 2.15 mmole), 2,5-디브로모티오펜 (1.14 g, 4.73 mmole), 탄산세슘 (2.1 g, 6.45 mmole) 및 테트라키스(트 리페닐포스핀)팔라듐 (240 mg, 0.22 mmole)을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르/물/에탄올 (7:3:2, 20 ml) 중에서 슬러리화하였다. 혼합물을 둥근바닥 플라스크에서 80℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물로 처리하고 클로로포름으로 추출하였다 (3회). 유기층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 증발시켜 생성물을 오일로서 수득하였다. 상기 물질을 용리액으로서 헥산 중 40％ 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하였다. 화합물이 담황색 고형물로서 수득되었다 (59％ 회수).

중간체 B: N-[3-(5-브로모-티오펜-2-일)-페닐]-아세트아미드

표제 화합물을 3-아세트아미도벤젠붕소산 및 2,5-디브로모티오펜을 사용하여 중간체 A에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 화합물이 황갈색 고형물로서 수득되었다 (53％ 회수). MS m/z: 299 (M+H)⁺.

중간체 C: N-[3-(5-브로모-티오펜-2-일)-페닐]-N-메틸-아세트아미드

중간체 B인 N-[3-(5-브로모-티오펜-2-일)-페닐]-아세트아미드 (93 mg, 0.31 mmole)를 N,N-디메틸포름아미드 (8 ml)에 용해시키고 0℃에서 교반하였다. 수소화나트륨 (9 mg, 0.37 mmole)을 한번에 첨가한 후에 즉시 메틸 요오다이드 (53 mg, 0.37 mmole)를 첨가하였다. 후속 반응 과정은 HPLC이고 1시간 후에 불완전한 것으로 판명되었다. 추가의 메틸 요오다이드 (53 mg, 0.37 mmole)를 첨가하였다. 후속 반응 과정은 HPLC이고 0℃에서 추가로 15분 후에 완료된 것으로 판명되었다. 반응 혼합물을 물로 처리하고 클로로포름으로 추출하였다 (3회). 상기 물질을 용리액으로서 헥산 중 40％ 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하였다. 화합물이 담황색 고형물로서 수득되었다 (94％ 회수).

중간체 D: N-[3-(5-브로모-티오펜-2-일)-페닐]-프로피온아미드

3-(5-브로모-티오펜-2-일)-페닐아민 (168 mg, 0.68 mmole)을 중간체 A와 유사한 방식으로 수득하여 테트라히드로푸란 (10 ml)에 용해시켰다. 프로피오닐 클로라이드 (73 mg, 0.792 mmole)를 한번에 첨가하고 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 수성 수산화나트륨 (1 N)을 첨가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다 (3회). 유기층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켜 생성물을 오일로서 수득하였다. 상기 물질을 용리액으로서 핵산 중 40％ 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하였다. 화합물 이 담황색 고형물로서 수득되었다 (95％ 회수).

중간체 E: 3'-(티아졸-2-일)스피로[1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3,5'-옥사졸리딘]-2'-온

(a) 메틸 N-(티아졸-2-일) 카르바메이트

2-아미노티아졸 (10.00 g, 99.86 mmole), 트리에틸아민 (20.2 g, 200 mmol) 및 촉매량의 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘을 무수 테트라히드로푸란 (200 ml) 중에서 0℃에서 교반하였다. 메틸 클로로포르메이트 (18.9 g, 200 mmol)를 혼합물에 0℃에서 서서히 첨가하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 실온에서 수시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란을 증발시키고, 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 생성된 용액을 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과한 후에, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 구배 농도의 클로로포름 중 암모니아화 메탄올을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 N-(티아졸-2-일)카르바메이트를 담황색 고형물 (17.0 g)로서 제공하였다; m/z 159 (MH⁺).

(b) 3'-(티아졸-2-일) 스피로 [1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3,5'- 옥사졸리딘 ]-2'-온

스피로[1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3,2'-옥시란]-N1-트리히드로붕소 (3.00 g, 19.6 mmol), 메틸 N-(티아졸-2-일)-카르바메이트 (3.90 g, 23.5 mmol) 및 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드 (1.09 g, 3.92 mmol)를 물 (30 ml)에 현탁시키고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 반응 혼합물을 여과하고, 수집된 고형물을 소량의 물로 세척하였다. 그 후에, 고형물을 아세톤 (60 ml)에 용해시키고, 진한 염산 6 ml를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 혼합물로부터 증발시킨 후에, 잔류물을 수성 탄산칼륨과 클로로포름 사이에서 분배하였다. 클로로포름층을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 고형물 (3.30 g)로서 제공하였다; m/z 266 (MH⁺).

중간체 F: 3'-(5-브로모티아졸-2-일)스피로[1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3,5'-옥사졸리딘]-2'-온

방법 I

N,N-디메틸포름아미드 (15 ml) 중의 3'-(티아졸-2-일)스피로[1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3,5'-옥사졸리딘]-2'-온 (2.80 g, 10.55 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (3.90 g, 21.86 mmole)를 함유하는 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 포화 수성 탄산칼륨으로 세척한 후에, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 이어서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 구배 농도의 클로로포름 중 암모니아화 메탄올을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 고형물 (1.70 g)로서 제공하였다; m/z 343, 345 (MH⁺).

방법 II

(a) 메틸 N-(5- 브로모티아졸 -2-일) 카르바메이트

표제 화합물을 2-아미노-5-브로모티아졸로부터 제조법 1(a)와 유사한 방법으로 제조하였다. 표제 화합물 (4.10 g)이 황색 고형물로서 수득되었다; m/z 237, 239 (MH⁺).

(b) 3'-(5- 브로모티아졸 -2-일) 스피로 [1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3,5'- 옥사졸리딘 ]-2'-온

표제 화합물을 스피로[1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3,2'-옥시란]-N1-트리히드로붕소 및 메틸 N-(5-브로모티아졸-2-일)카르바메이트로부터 제조법 1(b)에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 표제 화합물 (650 g)이 고형물로서 수득되었다; m/z 344, 346 (MH⁺).

표제 화합물을 키랄 팩(Chiral Pak) AS-H 컬럼 상에서 용리액으로서 0.5％ 디메틸 에틸 아민을 함유하는 1:1의 이소프로판올과 초임계 이산화탄소를 사용하여 수행된 키랄 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 그의 거울상이성질체로 분리하여 각각 무색 고형물로서 m/z 343 (MH⁺)인 표제 화합물을 제공하였다.

중간체 G: (3R)-3'-(5-브로모티아졸-2-일)스피로[1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3,5'-옥사졸리딘-2'-온]

수소화나트륨 (광유 중 60％ 현탁액) (15 mg, 0.36 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (0.8 ml) 중 (3S)-스피로[1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3,5'-옥사졸리딘-2'-온] (55 mg, 0.30 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 2,5-디브로모티아졸 (87 mg, 0.36 mmole)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 50℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시킨 후에, 포화 수성 염화암모늄을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 포화 수성 탄산칼륨으로 세척한 후에 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 구배 농도의 클로로포름 중 암모니아화 메탄올을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (11 mg)로서 제공하였다; m/z 344, 346 (MH⁺).

중간체 H: (3R)-3'-(5-브로모-티아졸-2-일)스피로[1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3,5'-옥사졸리딘-2'-온] 및 (3S)-3'-(5-브로모-티아졸-2-일스피로[1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3,5'-옥사졸리딘-2'-온]

표제 화합물 (화합물 각각 500 mg)은, 제조법 2에서 제조된 라세미체 화합물을 용리액으로서 0.5％ 디메틸 에틸 아민 첨가제를 함유하는 12％ 메탄올과 88％ 초임계 유체 이산화탄소를 사용하여 키랄 팩 AS-H 컬럼 (250 x 19 mm, 5μ) 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 분리한 것으로 2가지의 회백색 고형물을 제공하였고, 각각 m/z 344, 346 (MH⁺)이었다.

실시예 1 : 4-[5-((R)-5-1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-티오펜-2-일]-N,N-디메틸- 벤즈아미드

(3S)-스피로[1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3,5'-옥사졸리딘]-2'-온 (100 mg, 0.55 mmole), 4-(5-브로모-티오펜-2-일)-N,N-디메틸-벤즈아미드 (중간체 A, 310 mg, 0.66 mmole), 구리 요오다이드 (209 mg, 1.10 mmole), 탄산칼륨 (152 mg, 1.10 mmole) 및 에탄-1,2-디아민 (66 mg, 1.10 mmole)을 반응 바이알에서 합하여 1,4-디옥산 (2 ml)을 사용하여 슬러리화하였다. 반응 바이알을 밀봉하고 110℃에서 밤새 가열하였다. 휘발물질을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 메탄올 중에 취하여 실리카 겔의 C18 역상 플러그를 통해 러닝하였다. 그 후에, 생성된 잔류물을 클로 로포름 중 5％ 7 N 암모니아화 메탄올을 사용하여 실리카 겔에 의해 정제하였다. 화합물이 황갈색 고형물로서 수득되었다 (47％ 회수).

실시예 2 : 3-[5-((R)-5-1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-티오펜-2-일]-N,N-디메틸- 벤즈아미드

중간체 A와 유사한 방식으로 제조된 티오펜 중간체를 사용하여 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 22％ 수율로 황갈색 고형물로서 수득하였다.

실시예 3 : N-{3-[5-((R)-5-1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-티오펜-2-일]- 페닐 }- 아세트아미드

중간체 B 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 수득된 티오펜 중간체를 사용하여 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 35％ 수율로 황갈색 고형물로서 수득하였다.

실시예 4: N-{4-[5-((R)-5-1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-티오펜-2-일]- 페닐 }- 아세트아미드

중간체 B를 사용하여 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 28％ 수율로 황갈색 고형물로서 수득하였다.

실시예 5 : 5-(R)-1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일-3-{5-[3-( 피롤리딘 -1-카르보닐 )- 페닐 ]-티오펜-2-일}- 옥사졸리딘 -2-온

중간체 A의 제조와 유사한 방식으로 2,5-디브로모티오펜을 시판되고 있는 붕소산과 반응시킴으로써 제조된 티오펜 중간체를 사용하여 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 51％ 수율로 백색 고형물로서 수득하였다.

실시예 6: N-{3-[5-((R)-5-1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-티오펜-2-일]- 페닐 }- 프로피온아미드

중간체 D 제조에 사용된 것과 유사한 방법에 의해 수득된 티오펜 중간체를 사용하여 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 47％ 수율로 백색 고형물로서 수득하였다.

실시예 7: N-{3-[5-((R)-5-1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-티오펜-2-일]- 페닐 }-N- 메틸 - 아세트아미드

중간체 C 제조에 사용된 것과 유사한 방법에 의해 수득된 티오펜 중간체를 사용하여 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 50％ 수율로 백색 고형물로서 수득하였다.

실시예 8: N-{3-[5-((R)-5-1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-티오펜-2-일]- 페닐 }-N- 메틸 - 프로피온아미드

중간체 D를 사용하여 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 56％ 수율로 백색 고형물로서 수득하였다.

실시예 9: N-{4-[5-((R)-5-1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-티오펜-2-일]- 페닐 }-N- 메틸 - 아세트아미드

중간체 C를 사용하여 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 58％ 수율로 백색 고형물로서 수득하였다.

실시예 10: 5-(R)-1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일-3-{5-[3-(모르폴린-4-카르보닐)- 페닐 ]-티오펜-2-일}- 옥사졸리딘 -2-온

중간체 A의 제조와 유사한 방식으로 2,5-디브로모티오펜을 시판되고 있는 붕소산과 반응시킴으로서 제조된 중간체를 사용하여 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 68％ 수율로 백색 고형물로서 수득하였다.

실시예 11: N-{3-[5-((R)-5-1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-푸란-2-일]- 페닐 }- 프로피온아미드

중간체 D를 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 2,5-디브로모푸란을 사용하여 제조된 중간체를 사용하여 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 75％ 수율로 백색 고형물로서 수득하였다.

실시예 12: 5-(R)-1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일-3-{5-[3-( 피롤리딘 -1-카르보닐)- 페닐 ]-푸란-2-일}- 옥사졸리딘 -2-온

중간체 A 제조와 유사한 방식으로 시판되고 있는 붕소산과 반응시킨 2,5-디브로모푸란으로부터 제조된 중간체를 사용하여 실시예 5의 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 40％ 수율로 황갈색 고형물로서 수득하였다.

실시예 13: 5-(R)-1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일-3-{5-[3-(모르폴린-4-카르보닐)- 페닐 )- 페닐 ]-푸란-2-일}- 옥사졸리딘 -2-온

2,5-디브로모푸란 및 시판되고 있는 붕소산을 사용하여 실시예 10의 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 77％ 수율로 황갈색 고형물로서 수득하였다.

실시예 14: (3R)-3'-{5-[4-( 피롤리딘 -1-카르보닐)피리딘-2-일]-티오펜-2-일} 스피로 (1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3,5'- 옥사졸리딘 -2'-온)

(a) 2- 브로모 -4-( 피롤리딘 -1-카르보닐)피리딘

2-브로모-2-피리딘카르복실산 (1.00 g, 5.0 mmol)을 염화메틸렌 (15 ml)에 0 ℃에서 현탁하였다. 염화옥살릴 (754 mg, 5.0 mmol)을 용액에 0℃에서 서서히 첨가한 후에, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 트리에틸아민 (1.21 g, 9.9 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (121 mg, 0.99 mmol), 이어서 피롤리딘 (528 mg, 7.43 mmol)을 서서히 첨가하였다. 첨가하는 동안, 온도는 0 내지 5℃이었다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 다시 1시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 구배 농도의 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 부-표제 화합물을 오일로서 제공하였다; m/z 255, 257 (MH⁺).

(b) 2-(티오펜-2-일)-4-( 피롤리딘 -1-카르보닐)피리딘

2-브로모-4-(피롤리딘-1-카르보닐)피리딘 (609 mg, 2.39 mmol), 2-트리-n-부틸스탄닐 티오펜 (1.43 g, 3.82 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O) (277 mg, 0.24 mmol)을 톨루엔 (6 ml) 중에서 환류하에 밤새 가열하였다. 용액을 냉각시킨 후 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 구배 농도의 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고형물 (600 mg)로서 제공하였다; m/z 259 (MH⁺).

(c) 2-(5- 브로모티오펜 -2-일)-4-( 피롤리딘 -1-카르보닐)피리딘

2-(티오펜-2-일)-4-(피롤리딘-1-카르보닐)피리딘 (579 mg, 2.24 mmol)을 디메틸포름아미드 (2 ml)에 용해시켰다. N-브로모숙신이미드 (479 mg, 2.69 mmol)를 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척한 후에, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 구배 농도의 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 부-표제 화합물을 점성 오일 (792 mg)로서 제공하였다; m/z 337, 339 (MH⁺).

(d) (3R)-3'-{5-[4-( 피롤리딘 -1-카르보닐)피리딘-2-일]티오펜-2-일} 스피로 (1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3,5'- 옥사졸리딘 -2'-온)

(3S)-스피로(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3,5'-옥사졸리딘-2'-온) (100 mg, 0.54 mmol), 2-(5-브로모티오펜-2-일)-4-(피롤리딘-1-카르보닐)피리딘 (208 mg, 0.61 mmol), 제1구리 요오다이드 (514 mg, 2.70 mmol), 에틸렌디아민 (162 mg, 2.70 mmol) 및 탄산칼륨 (149 mg, 1.08 mmol)을 1,4-디옥산 (5 ml) 중에서 110℃에 서 밤새 교반하였다. 용액을 냉각시킨 후, 여과하고, 수성 수산화암모늄으로 세척하고 증발시켰다. 잔류물을 구배 농도의 클로로포름 중 암모니아화 메탄올을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 플래시 크로마토그래피로부터 수득된 고형물을 용리액으로서 구배 농도의 5 내지 45％ 아세토니트릴/물 (각각 완충액으로서 0.1％ 포름산을 함유하는 용매)을 사용하여 폴라(Polar) RP C18 컬럼 (250 x 30 mm, 4μ) 상에서 역상 HPLC에 의해 더욱 정제하였다. 생성물-함유 분획을 증발시켰다. 잔류물을 포화 수성 탄산칼륨 중에 취하고, 클로로포름으로 추출하여 표제 화합물을 옅은 색의 고형물 (41 mg)로서 제공하였다; m/z 439 (MH⁺).

실시예 15: (3R)-3'-{5-[6-( 피롤리딘 -1-카르보닐)피리딘-2-일]티오펜-2-일} 스피로 [1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3,5'- 옥사졸리딘 -2'-온]

(a) 2- 브로모 -6-( 피롤리딘 -1-카르보닐)-피리딘

6-브로모피리딘-2-카르복실산 및 피롤리딘으로부터 2-브로모-4-(피롤리딘-1-카르보닐)피리딘의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 부-표제 화합물을 제조하여 오일로서 수득하였다; m/z 255,257 (MH⁺).

(b) 2-(티오펜-2-일)-6-( 피롤리딘 -1-카르보닐)피리딘

2-브로모-6-(피롤리딘-1-카르보닐)피리딘 및 2-(트리-n-부틸스탄닐)티오펜으로부터 2-(티오펜-2-일)-4-(피롤리딘-1-카르보닐)피리딘의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 부-표제 화합물을 제조하여, 검으로서 수득하였다; m/z 259 (MH⁺).

(c) 2-(5- 브로모티오펜 -2-일)-6-( 피롤리딘 -1-카르보닐)피리딘

2-(티오펜-2-일)-6-(피롤리딘-1-카르보닐)피리딘으로부터 2-(5-브로모티오펜-2-일)-4-(피롤리딘-1-카르보닐)피리딘의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 부-표제 화합물을 제조하여 검으로서 수득하였다; m/z 337, 339 (MH⁺).

(d) (3R)-3'-{5-[6-( 피롤리딘 -1-카르보닐)피리딘-2-일]티오펜-2-일} 스피로 [1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3,5'- 옥사졸리딘 -2'-온]

(3S)-스피로[1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3,5'-옥사졸리딘-2'-온] 및 2-(5-브로모티오펜-2-일)-6-(피롤리딘-1-카르보닐)피리딘으로부터 (3R)-3'-{5-[4-(피롤리딘-1-카르보닐)피리딘-2-일]티오펜-2-일}스피로[1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3,5'-옥사졸리딘-2'-온]의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하여 옅은 색의 고형물로서 수득하였다; m/z 439 (MH⁺).

실시예 16: (3R)-3'-{5-[4-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘-2-일]티오펜-2-일} 스피로 [1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3,5'- 옥사졸리딘 -2'-온]

(a) 2- 브로모 -4-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘

2-브로모피리딘-4-카르복실산 (1.00 g, 4.96 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.85 g, 5.56 mmol), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (1.81 g, 5.64 mmol), (N,N-디메틸아미노)피리딘 (20 mg), N,N-디이소프로필에틸아민 (3.5 ml, 2.59 g, 20 mmol) 및 모르폴린 (0.87 ml, 0.87 g, 10 mmol)을 디메틸포름아미드 (15 ml) 중에서 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 증발시키고 잔류물을 클로로포름과 물 사이에서 분배하였다. 유기 추출물을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 구배 농도의 0 내지 100％ 에틸 아세테이트와 헥산을 사용하여 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피에 의 해 정제하여 부-표제 화합물을 오일로서 제공하였다; m/z 271, 273 (MH⁺).

(b) 2-(티오펜-2-일)-4-(4-모르폴린-카르보닐)피리딘

2-브로모-4-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘 및 2-(트리-n-부틸스탄닐)티오펜으로부터 2-(티오펜-2-일)-4-(피롤리딘-1-카르보닐)피리딘의 제조에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 부-표제 화합물을 제조하여 밝은 황색 고형물로서 수득하였다; m/z 275 (MH⁺).

(c) 2-(5- 브로모 -티오펜-2-일)-4-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘

2-(티오펜-2-일)-4-(4-모르폴린-카르보닐)피리딘으로부터 2-(5-브로모티오펜-2-일)-4-(피롤리딘-1-카르보닐)피리딘의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 부-표제 화합물을 제조하여 검으로서 수득하였다; m/z 353, 355 (MH⁺).

(d) (3R)-3'-{5-[4-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘-2-일]티오펜-2-일} 스피로 [1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3,5'- 옥사졸리딘 -2'-온]

(3S)-스피로[1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3,5'-옥사졸리딘-2'-온] 및 2-(5-브로모티오펜-2-일)-4-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘으로부터 (3R)-3'-{5-[4-(피롤리딘-1-카르보닐)피리딘-2-일]-티오펜-2-일}스피로(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3,5'-옥사졸리딘-2'-온)의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하여 황색 고형물로서 수득하였다; m/z 455 (MH⁺).

실시예 17: (3R)-3'-{5-[6-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘-2-일]티오펜-2-일} 스피로 [1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3,5'- 옥사졸리딘 -2'-온]

(a) 2- 브로모 -6-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘

6-브로모피리딘-2-카르복실산으로부터 2-브로모-4-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 부-표제 화합물을 제조하여 오일로서 수득하였다; m/z 271, 273 (MH⁺).

(b) 2-(티오펜-2-일)-6-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘

2-브로모-6-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘 및 2-(트리-n-부틸스탄닐)티오펜으로부터 2-(티오펜-2-일)-4-(피롤리딘-1-카르보닐)피리딘의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 부-표제 화합물을 제조하여 밝은 황색의 고형물로서 수득하였다; m/z 275 (MH⁺).

(c) 2-(5- 브로모티오펜 -2-일)-6-(4-모르폴린-4-카르보닐)피리딘

2-(티오펜-2-일)-6-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘으로부터 2-(5-브로모티오펜-2-일)-4-(피롤리딘-1-카르보닐)피리딘의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 부-표제 화합물을 제조하여 검으로서 수득하였다; m/z 353, 355 (MH⁺).

(d) (3R)-3'-{5-[6-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘-2-일]티오펜-2-일} 스피로 [1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3,5'- 옥사졸리딘 -2'-온]

(3S)-스피로[1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3,5'-옥사졸리딘-2'-온] 및 2-(5-브로모-티오펜-2-일)-6-(4-모르폴린-카르보닐)-피리딘으로부터 (3R)-3'-{5-[4-(피롤리딘-1-카르보닐)피리딘-2-일]-티오펜-2-일}스피로(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3,5'-옥사졸리딘-2'-온)의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물 을 제조하여 황색 고형물로서 수득하였다; m/z 327 (MH⁺).

실시예 18: (3R)-3'-[5-(4- 피리딜 ) 옥사졸 -2-일] 스피로 [1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3,5'-옥 사졸 리딘-2'-온]

(a) 5-(4- 피리딜 ) 옥사졸

4-피리딘카르복스알데히드 (1.12 g, 10.5 mmol), 토실메틸 이소시아나이드 (2.05 g, 10.5 mmol) 및 탄산칼륨 (1.45 g, 10.5 mmol)을 메탄올 (30 ml) 중에서 환류하 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시킨 후, 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 포화 수성 탄산칼륨으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 구배 농도의 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 황색의 고형물 (1.10 g)로서 부-표제 화합물을 제공하였다; m/z 147 (MH⁺).

(b) 2- 요오도 -5-(4- 피리딜 ) 옥사졸

5-(4-피리딜)옥사졸 (960 mg, 6.6 mmol)을 무수 에테르 (80 ml)에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 8.54 ml, 8.54 mmol)를 생성된 현탁액에 서서히 첨가한 후에, 반응 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 이어서 무수 에테르 (20 ml) 중 1,2-디요오도에탄 (2.40 g, 8.54 mmol)의 용액을 -78℃에서 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 다시 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 젖은 에테르, 이어서 포화 탄산칼륨 수용액으로 켄칭한 후에, 에테르로 추출하였다. 합한 유기층 추출물을 수성 나트륨 티오술페이트로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 구배 농도의 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 부-표제 화합물을 고형물로서 제공하였다; m/z 273 (MH⁺).

(c) (3R)-3'-[5-(4- 피리딜 ) 옥사졸 -2-일] 스피로 [1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3,5'- 옥사졸리딘 -2'-온]

수소화나트륨 (66 mg, 1.65 mmol)을 디메틸포름아미드 (2 ml) 중 (3S)-스피로[1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3,5'-옥사졸리딘-2'-온] (200 mg, 1.10 mmol)의 용액에 실온에서 첨가한 후에, 반응 혼합물을 30분 동안 50℃로 가열하였다. 디메틸포름아미드 (3 ml) 중 2-요오도-5-(4-피리딜)옥사졸 (449 mg, 1.65 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 이를 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 큰 부피의 클로로포름으로 희석하고, 포 화 수성 탄산칼륨으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 구배 농도의 클로로포름 중 암모니아화 메탄올을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 황갈색 고형물을 제공하였다. 플래시 크로마토그래피로부터 수득된 고형물을 용리액으로서 구배 농도의 5 내지 45％ 아세토니트릴/물 (각각 완충액으로서 0.1％ 포름산을 함유하는 용매)을 사용하여 폴라 RP C18 컬럼 (250 x 30 mm, 4μ) 상에서 역상 HPLC에 의해 더욱 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시키고 잔류물을 포화 수성 탄산칼륨으로 세척한 후에 클로로포름으로 추출하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시켜 표제 화합물 (71 mg)을 고형물로서 제공하였다; m/z 327 (MH⁺).

실시예 19: (3R)-3'-[5-(3- 피리딜 ) 옥사졸 -2-일] 스피로 [1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3,5'-옥 사졸 리딘-2'-온]

(a) 2- 요오도 -5-(3- 피리딜 ) 옥사졸

5-(3-피리딜)옥사졸로부터 2-요오도-5-(4-피리딜)옥사졸의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 부-표제 화합물을 제조하여 황색 고형물로서 수득하였다; m/e 273 (MH⁺).

(b) (3R)-3'-[5-(3- 피리딜 ) 옥사졸 -2-일] 스피로 [1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3,5'- 옥사졸리딘 -2'-온]

(3S)-스피로[1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3,5'-옥사졸리딘-2'-온] 및 2-요오도-5-(3-피리딜)-옥사졸로부터 (3R)-3'-[5-(4-피리딜)옥사졸-2-일]스피로[1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3,5'-옥사졸리딘-2'-온]의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하여 밝은 황색의 고형물을 수득하였다; m/z 327 (MH⁺).

실시예 20: (3R)-3'-(5-(2- 피리딜 ) 옥사졸 -2-일) 스피로 [1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3,5'-옥 사졸 리딘-2'-온]

(a) 5-(2- 피리딜 ) 옥사졸

2-피리딘카르복스알데히드로부터 5-(4-피리딜)옥사졸의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 부-표제 화합물을 제조하여 밝은 황색의 오일로서 수득하였다; m/z 147 (MH⁺).

(b) 2- 요오도 -5-(2- 피리딜 ) 옥사졸

5-(2-피리딜)옥사졸로부터 2-요오도-5-(4-피리딜)옥사졸의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 부-표제 화합물을 제조하여 황색 고형물로서 수득하였다; m/z 273 (MH⁺).

(c) (3R)-3'-[5-(2- 피리딜 ) 옥사졸 -2-일] 스피로 [1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3,5'- 옥사졸리딘 -2'-온]

(3S)-스피로[1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3,5'-옥사졸리딘-2'-온] 및 2-요오도-5-(2-피리딜)옥사졸로부터 (3R)-3'-[5-(4-피리딜)옥사졸-2-일]스피로[1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3,5'-옥사졸리딘-2'-온]의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물의 히드로클로라이드 염을 고형물로서 수득하였다; m/z 327 (MH⁺).

실시예 21: (3R)-3'-(5-(2- 피리딜 )티아졸-2-일) 스피로 [1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3,5'-옥 사졸 리딘-2'-온]

톨루엔 (5 ml) 중의 (3R)-3'-(5-브로모티아졸-2-일)스피로[1-아자비시클로 [2.2.2]옥탄-3,5'-옥사졸리딘-2'-온] (200 mg, 0.58 mmol), 3-트리-n-부틸스탄닐피리딘 (755 mg, 1.74 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O) (67 mg, 0.06 mmol)을 함유하는 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 여과한 후에 용리액으로서 클로로포름 중의 0 내지 5％ 암모니아화 메탄올을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이어서 용리액으로서 0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는, 구배 농도의 물과 아세토니트릴을 사용하여 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시킨 후, 탄산칼륨 수용액과 클로로포름 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시켜 표제 화합물 (76 mg)을 고형물로서 제공하였다; m/z 343 (MH⁺).

실시예 22: (3R)-3'-(5-(3- 피리딜 )티아졸-2-일) 스피로 [1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3,5'-옥 사졸 리딘-2'-온]

(3R)-3'-(5-브로모티아졸-2-일)스피로[1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3,5'-옥사졸리딘-2'-온] 및 3-트리-n-부틸스탄닐피리딘으로부터 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물 (76 mg)을 고형물로서 수득하였다; m/z 343 (MH⁺).

Claims

하기 화학식 I에 따른 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 생체내-가수분해성 전구체 및 제약상 허용되는 염.

<화학식 I>

식 중,

A는
이고,

Ar¹ 및 Ar²는 독립적으로 0, 1 또는 2개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자를 갖는 5원 또는 6원의 방향족 또는 헤테로방향족 잔기이고,

상기 Ar¹은 비치환되거나 -C₁-C₆알킬, -C₂-C₆알케닐, -C₂-C₆알키닐, -CN, -NO₂, -CF₃, -S(O)_nR¹ (여기서, n은 0, 1 또는 2임), -NR¹R², -CH₂-NR¹R², -OR², -CH₂OR² 또는 -CO₂R²로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기를 가지며, 여기서 R¹ 및 R²는 각각 수소 또는 -C₁-C₆알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 조합된 -NR¹R²는 -(CH₂)_jG(CH₂)_k- [여기서, G는 결합, 산소, 황 또는 NR³ (여기서, R³은 수소, C₁ _-6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택됨)이고, j는 2, 3 또는 4이고, k는 0, 1 또는 2임]이고,

상기 Ar²는 비치환되거나 -C(=O)-NR¹R² 또는 -NR¹-C(=O)-R²로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기를 갖는다.
제1항에 있어서,

Ar¹이 산소 원자 1개 또는 황 원자 1개를 갖는 5원 헤테로방향족 고리이고,

Ar²가 0, 1 또는 2개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자, 및 0 또는 1개의 황 원자를 갖는 6원 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리인 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 생체내-가수분해성 전구체 및 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서,

Ar¹이 산소 원자 1개 또는 황 원자 1개를 갖는 비치환된 5원 헤테로방향족 고리이고

Ar²가 0, 1 또는 2개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자를 가지며 -C(=O)-NR¹R² 또는 -NR¹-C(=O)-R²로부터 선택되는 1 또는 2개의 치 환기로 치환된 6원 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리이며, 여기서 R¹ 및 R²는 각각 수소 또는 -C₁-C₆알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 조합된 -NR¹R²는 -(CH₂)_jG(CH₂)_k- [여기서, G는 결합, 산소, 황 또는 NR³ (여기서, R³은 수소, C₁ _- ₆알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택됨)이고, j는 2, 3 또는 4이고, k는 0, 1 또는 2임]인 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 생체내-가수분해성 전구체 및 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서,

Ar¹이 산소 원자 1개 또는 황 원자 1개를 갖는 비치환된 5원 헤테로방향족 고리이고,

Ar²가 0, 1 또는 2개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자를 가지며 -C(=O)-NR¹R² 또는 -NR¹-C(=O)-R²로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 6원 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리이며, 여기서 R¹ 및 R²는 각각 수소 또는 -C₁-C₆알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 조합된 -NR¹R²는 -(CH₂)_jG(CH₂)_k- [여기서, G는 결합, 산소, 황 또는 NR³ (여기서, R³은 수소, C₁ _- ₆알킬, 아릴 또는 헤테 로아릴로부터 선택됨)이고, j는 2, 3 또는 4이고, k는 0, 1 또는 2임]인 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 생체내-가수분해성 전구체 및 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서,

4-[5-((R)-5-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-티오펜-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드;

3-[5-((R)-5-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-티오펜-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드;

N-{3-[5-((R)-5-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-티오펜-2-일]-페닐}-아세트아미드;

N-{4-[5-((R)-5-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-티오펜-2-일]-페닐}-아세트아미드;

5-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-3-{5-[3-(피롤리딘-1-카르보닐)-페닐]-티오펜-2-일}-옥사졸리딘-2-온;

N-{3-[5-((R)-5-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-티오펜-2-일]-페닐}-프로피온아미드;

N-{3-[5-((R)-5-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-티오펜-2-일]-페닐}-N-메틸-아세트아미드;

N-{3-[5-((R)-5-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)- 티오펜-2-일]-페닐}-N-메틸-프로피온아미드;

N-{4-[5-((R)-5-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-티오펜-2-일]-페닐}-N-메틸-아세트아미드;

5-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-3-{5-[3-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-티오펜-2-일}-옥사졸리딘-2-온;

N-{3-[5-((R)-5-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-푸란-2-일]-페닐}-프로피온아미드;

5-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-3-{5-[3-(피롤리딘-1-카르보닐)-페닐]-푸란-2-일}-옥사졸리딘-2-온;

5-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-3-{5-[3-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐)-페닐]-푸란-2-일}-옥사졸리딘-2-온;

(3R)-3'-{5-[4-(피롤리딘-1-카르보닐)피리딘-2-일]-티오펜-2-일}스피로(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3,5'-옥사졸리딘-2'-온);

(3R)-3'-{5-[6-(피롤리딘-1-카르보닐)피리딘-2-일]티오펜-2-일}스피로[1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3,5'-옥사졸리딘-2'-온];

(3R)-3'-{5-[4-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘-2-일]티오펜-2-일}스피로[1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3,5'-옥사졸리딘-2'-온];

(3R)-3'-{5-[6-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘-2-일]티오펜-2-일}스피로[1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3,5'-옥사졸리딘-2'-온];

(3R)-3'-[5-(4-피리딜)옥사졸-2-일]스피로[1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3,5'- 옥사졸리딘-2'-온];

(3R)-3'-[5-(3-피리딜)옥사졸-2-일]스피로[1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3,5'-옥사졸리딘-2'-온];

(3R)-3'-(5-(2-피리딜)옥사졸-2-일)스피로[1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3,5'-옥사졸리딘-2'-온];

(3R)-3'-(5-(2-피리딜)티아졸-2-일)스피로[1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3,5'-옥사졸리딘-2'-온], 및

(3R)-3'-(5-(3-피리딜)티아졸-2-일)스피로[1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3,5'-옥사졸리딘-2'-온]

으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 생체내-가수분해성 전구체 및 제약상 허용되는 염.
하기 화학식 Ia에 따른 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 생체내-가수분해성 전구체 및 제약상 허용되는 염.

<화학식 Ia>

식 중,

A는
이고,

D는 질소 원자 1개 및 산소 원자 1개를 갖는 5원 헤테로방향족 잔기 또는 질소 원자 1개 및 황 원자 1개를 갖는 헤테로방향족 잔기이고,

Ar은 비치환되거나 -C₁-C₆알킬, -C₂-C₆알케닐, -C₂-C₆알키닐, -CN, -NO₂, -CF₃, -S(O)_nR¹ (여기서, n은 0, 1 또는 2임), -NR¹R², -CH₂-NR¹R², -OR², -CH₂OR² 또는 -CO₂R²로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기를 가지며, 여기서 R¹ 및 R²는 각각 수소 또는 -C₁-C₆알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 조합된 -NR¹R²는 -(CH₂)_jG(CH₂)_k- [여기서, G는 결합, 산소, 황 또는 NR³ (여기서, R³은 수소, C₁ _- ₆알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택됨)이고, j는 2, 3 또는 4이고, k는 0, 1 또는 2임]이다.
제6항에 있어서, D가 하기 화학식 II, III, IV 및 V에 따른 잔기로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 생체내-가수분해성 전구체 및 제약상 허용되는 염.

<화학식 II>

<화학식 III>

<화학식 IV>

<화학식 V>
제6항에 있어서,

Ar이 0, 1 또는 2개의 질소 원자를 가지며, -C(=O)-NR¹R² 또는 -NR¹-C(=O)-R²로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 6원 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리이며, 여기서 R¹ 및 R²는 각각 수소 또는 -C₁-C₆알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 조합된 -NR¹R²는 -(CH₂)_jG(CH₂)_k- [여기서, G는 결합, 산소, 황 또는 NR³ (여기서, R³은 수소, C₁ _- ₆알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택됨)이고, j는 2, 3 또는 4이고, k는 0, 1 또는 2임]인 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질 체, 생체내-가수분해성 전구체 및 제약상 허용되는 염.
치료 유효량의 제1항 또는 제6항에 따른 화합물을 α7 니코틴성 수용체의 활성화가 이로운 질환 또는 증상을 앓고 있는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, α7 니코틴성 수용체의 활성화가 이로운 질환 또는 증상의 치료 또는 예방 방법.
제9항에 있어서, 상기 질환 또는 증상이 불안증, 정신분열증, 조증 또는 조울증인 방법.
치료 유효량의 제1항 또는 제6항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 신경계 장애, 정신병적 장애 또는 지적 장애의 치료 또는 예방 방법.
제11항에 있어서, 상기 장애가 알츠하이머병, 학습력 결핍, 인지력 결핍, 주의력 결핍, 기억 상실, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 파킨슨병, 헌팅턴병, 뚜렛 증후군, 콜린성 시냅스가 상실된 퇴행성신경 장애, 시차 피로, 니코틴 중독, 갈망, 통증 또는 궤양성 대장염인 방법.
유효량의 제1항 또는 제6항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 금연 유도 방법.
제1항 또는 제6항에 따른 화합물, 및 제약상 허용되는 희석제, 윤활제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
치료 유효량의 제1항 또는 제6항에 따른 제약 조성물을 α7 니코틴성 수용체의 활성화가 이로운 질환 또는 증상을 앓고 있는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, α7 니코틴성 수용체의 활성화가 이로운 질환 또는 증상의 치료 또는 예방 방법.
제15항에 있어서, 상기 질환 또는 증상이 불안증, 정신분열증, 조증 또는 조울증인 방법.
치료 유효량의 제14항에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 신경계 장애, 정신병적 장애 또는 지적 장애의 치료 또는 예방 방법.
제17항에 있어서, 상기 장애가 알츠하이머병, 학습력 결핍, 인지력 결핍, 주의력 결핍, 기억 상실, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 파킨슨병, 헌팅턴병, 뚜렛 증후군, 콜린성 시냅스가 상실된 퇴행성신경 장애, 시차 피로, 니코틴 중독, 갈망, 통증 또는 궤양성 대장염인 방법.
유효량의 제14항에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는 금연 유도 방법.
신경계 장애, 정신병적 장애, 지적 장애, 알츠하이머병, 학습력 결핍, 인지력 결핍, 주의력 결핍, 기억 상실, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 불안증, 정신분열증, 조증 또는 조울증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 뚜렛 증후군, 또는 콜린성 시냅스가 상실된 퇴행성신경 장애로부터 선택되는, α7 니코틴성 수용체의 활성화가 이로운 인간 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 또는 제6항에 따른 화합물, 그의 거울상이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
시차 피로, 통증 또는 궤양성 대장염의 치료 또는 예방을 위한 의약, 또는 금연 또는 니코틴을 함유하는 제품에 노출되어 생긴 것을 비롯한 니코틴 중독 또는 갈망의 치료를 용이하게 하기 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 또는 제6항에 따른 화합물의 용도.