TWI385163B - 吡咯啉啶化合物 - Google Patents

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Description

吡咯啉啶化合物
本發明係關於一種吡咯啉啶化合物，尤指一種適用於治療第二型糖尿病之吡咯啉啶化合物。
二肽基肽酶-IV(dipeptidyl peptidase IV,DPP-IV)係脯氨醯肽酶家族之一員，其可切割由蛋白質N端數來倒數第二個位置上的特定二肽基。二肽基肽酶-IV會導致胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)快速降解，其中，胰高血糖素樣肽-1係攝取食物時腸道內分泌L細胞(intestinal endocrine L-cells)所產生之腸道荷爾蒙。GLP-1接著會抑制胰高血糖素分泌並刺激葡萄糖依賴性胰島素由胰腺釋出(Zander M,et al. Lancet 2002,359:824-830)。已有報導指出，抑制DPP-IV會導致胰島素分泌增加，降低血糖值，及改善胰島B-細胞功能(Pederson R.A.,et al. Diabetes 1998,47:1253-1258;and Ahren B,et al. Diabetes Care 2002,25:869-875)。DPP-IV抑制劑因而成為治療第二型糖尿病之有效藥劑選擇。
近來研究指出，DPP-IV抑制劑會對二肽基肽酶VIII(DPP-VIII)產生抑制作用，其中，二肽基肽酶VIII係脯氨醯肽酶家族之另一員，而抑制DPP-VIII會導致如毒性或血小板過低的副作用(Diabetes,2005,54:2988-2994)。因此，作為治療第二型糖尿病藥劑之DPP-IV抑制劑較佳係對DPP-VIII具有極小或無抑制活性。
本發明係以發現吡咯啉啶化合物具有抑制DPP-IV功效為基礎。
本發明之一態樣係關於如下式(I)所示之吡咯啉啶化合物：
其中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 各自獨立為氫、鹵素、硝基、腈基、胺基、羥基、烷基、鹵烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷基、環基、雜環基、芳基或雜芳基；R7 為烷基或雜芳基，而R8 為氫或烷基；或R7 及R8 與其鍵結之氮原子一同形成為3-10員單環或雙環，選擇性經鹵素、CN、NO2 、-OR’、烷基、芳基、雜芳基、鹵烷基、羥烷基、烷氧烷基、-C(O)R’、-SR’、-S(O)R’、-S(O)2 R’、-NR’R”、-C(O)OR’、-C(O)NR’R”、-OC(O)R’、-NR’C(O)R”、-NR’C(O)OR”或-R’C(O)NR”R”’取代之飽和或未飽和環；R’、R”及R”’各自獨立為氫、烷基或芳基；m及n各自獨立為0、1、2或3；且X為NRa ，其中Ra 為氫、烷基或芳基。
式(I)化合物更可具有下述一或多個特徵：X為NH；m為1；n為1；每一R1 及R2 為H；每一R3 及R4 為烷基(如甲基)；每一R5 及R6 為H；及R7 及R8 為烷基，或R7 及R8 與其鍵結之氮原子一同形成為3-10員單環或雙環，選擇性經鹵素、CN、NO2 、-OR’、烷基、芳基、雜芳基、鹵烷基、羥烷基、烷氧烷基、-C(O)R’、-SR’、-S(O)R’、-S(O)2 R’、-NR’R”、-C(O)OR’、-C(O)NR’R”、-OC(O)R’、-NR’C(O)R”、-NR’C(O)OR”或-R’C(O)NR”R”’取代之飽和或未飽和環；R’、R”及R”’各自獨立為氫、烷基或芳基。所述環之舉例包括，但不限於，飽和或未飽和吡咯啉啶基(pyrrolidinyl)、噻唑烷基(thiazolidinyl)、哌啶基(piperidinyl)、嗎啉基(morpholinyl)、硫代嗎啉基(thiomorpholinyl)、哌嗪基(piperizinyl)、1,2,3,6-四氫吡啶基(1,2,3,6-tetrahydropyridinyl)、異吲哚基(isoindolinyl)及7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)。
本發明之另一態樣係關於如下式(II)所示之吡咯啉啶化合物：
其中R1 為H或CN；R2 、R3 、R4 、R5 及R6 各自獨立為氫、鹵素、硝基、腈基、胺基、羥基、烷基、鹵烷基、烷氧烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷基、環基、雜環基、芳基或雜芳基；R7 為氫、烷基、羥烷基或烷氧烷基；m為0、1、2、3、4或5；n為0、1或2；W為CRa Ra’ 、NRa 、O或S，其中Ra 及Ra’ 各自獨立為氫、鹵素、烷基或芳基；且X為O、S或CRb (NRb' Rb” )，其中Rb 、Rb’ 及Rb” 各自獨立為氫、烷基或芳基。
式(II)化合物更可包括下述一或多個特徵:W為CRa Ra’ ；R1 為CN；X為CH(NH2 )；n為1；R3 及R4 各自獨立為氫或烷基；每一R5 及R6 為H；及R7 為烷基(如甲基)、羥烷基(如羥甲基)或烷氧烷基(如甲氧甲基)。
下列為本發明示例性化合物：
「烷基」一詞係指直鏈或支鏈碳氫基團，其包括1-10個碳原子。烷基舉例包括，但不限於，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。「烷氧基」一詞係指-O-烷基。「烷氧烷基」一詞係指經一或多個烷氧基取代之烷基。「鹵烷基」一詞係指經一或多個鹵素取代之烷基。「羥烷基」一詞係指經一或多個羥基取代之烷基。
「芳基」一詞係指C6 -單環狀芳香環結構、C10 -雙環狀芳香環結構、C14 -三環狀芳香環結構，其中每一環可具有1至4個取代基。芳基舉例包括，但不限於，苯基、萘基、及蒽基。「芳氧基」一詞係指-O-芳基。「芳烷基」一詞係指經芳基取代之烷基。
「環基」一詞係指飽和或部份未飽和之環狀碳氫基團，其具有3至12個碳原子。環基舉例包括，但不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、及環辛基。
「雜芳基」一詞係指芳香性5-8員單環結構、8-12員雙環結構、或11-14員三環結構，其具有一或多個雜原子(如O、N或S)。雜芳基舉例包括吡啶基(pyridyl)、呋喃基(furyl)、咪唑基(imidazolyl)、苯並咪唑基(benzimidazolyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、噻吩基(thienyl)、喹啉基(quinolinyl)、吲哚基(indolyl)及噻唑基(thiazolyl)。「雜芳烷基」一詞係指經雜芳基取代之烷基。
「雜環基」一詞係指非芳香性5-8員單環結構、8-12員雙環結構、或11-14員三環結構，其具有一或多個雜原子(如O、N或S)。雜環基舉例包括，但不限於，哌嗪基(piperazinyl)、吡咯啉啶基(pyrrolidinyl)、二噁烷基(dioxanyl)、嗎啉基(morpholinyl)、及四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)。
在此所述之烷基、環基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、烷氧基及芳氧基可包括經取代及未經取代之基團。取代基舉例包括，但不限於，鹵素、羥基、胺基、腈基、硝基、硫醇基(mercapto)、烷氧羰基(alkoxycarbonyl)、醯胺基(amido)、羧基(carboxy)、烷基磺醯基(alkanesulfonyl)、烷羰基(alkylcarbonyl)、脲基(carbamido)、氨甲醯基(carbamyl)、硫脲基(thioureido)、氰硫基(thiocyanato)、磺醯胺基(sulfonamide)、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基、環基、雜環基，其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基、環基及雜環基可再進一步被取代。
在此所述之單環為經取代或未經取代，但不可與另一芳香性或非芳香性環稠合。
若適當的話，上述吡咯啉啶化合物包括其醫藥可接受鹽類及前驅藥。此鹽類可在吡咯啉啶化合物中之正電基團(如銨基)與陰離子(如三氟醋酸根)間形成。同樣地，吡咯啉啶化合物中之負電基團(如羧基)亦可與陽離子(如鈉、鉀、鈣或鎂)形成鹽類。吡咯啉啶化合物可包括一非芳香性雙鍵及一或多個不對稱中心。因此，其可為外消旋體(racemic mixtures)、單一鏡像異構物、個別非鏡像異構物、非鏡像體混合物、以及順式(cis-)或反式(trans-)異構物。所有異構物皆考慮其內。
上述吡咯啉啶化合物可用於抑制DPP-IV。據此，本發明另一態樣係關於一種利用一或多種吡咯啉啶化合物抑制DPP-IV之方法。由於抑制DPP-IV可使血糖值下降及胰島素分泌增加，故本發明化合物亦可用於治療第二型糖尿病。因此，本發明更涵蓋一種治療第二型糖尿病之方法，其係將一有效劑量之一或多種吡咯啉啶化合物，投予一所需之試體。
本發明之範疇亦包含一種包括一或多種上述吡咯啉啶化合物之醫藥組成物，使用該類組成物治療第二型糖尿病，及使用該類組成物製得前述治療用之藥劑。
本發明之諸多實施例細節將於下揭示。本發明之其他特徵、目的及優點將由各說明與專利申請範圍中闡明。
本發明之吡咯啉啶化合物可藉由本領域熟知之方法合成。合成該些化合物之示例性方法如下流程圖1-3所示。
流程圖1顯示式(I)化合物之合成流程。起始物(A)為N端受保護之β-胺基酸，其係於偶合劑(如，1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺，EDC)的存在下與胺(W)進行反應，接著進行去保護，以製得胺(B)，其具有不受保護的胺基。接著，胺(B)與吡咯啉啶(C)偶合，以形成目標化合物(D)。N端受保護的β-胺基酸(A)及吡咯啉啶(C)可藉由已知方法製備。請見，如J. Med. Chem. 2006,49,373;J. Med. Chem. 1988,31,92;J. Med. Chem. 2002,45,2362.;andBioorg. Med. Chem. 2004,12,6053。
流程圖2顯示式(II)化合物之合成流程。於此流程圖中，起始物為胺取代之二羧酸(K)，其中胺基及兩個羧基之其中一者係受保護。化合物(K)與胺進行偶合，以製得化合物(L)，再經水解而獲得酸(M)。酸(M)與L-脯氨醯胺進行偶合，以獲得化合物(N)。化合物(N)進行脫水反應後，再將胺保護基移除，以獲得目標產物(O)。上述合成中所使用之某些化合物可藉由本領域熟知方法製備。請見，如Bioorg. Med. Chem. 2004,12,6053。
上述流程圖僅作為示例說明用。熟習本項技藝者可修改或不修改流程圖之流程，以合成本發明所有吡咯啉啶化合物。用於合成吡咯啉啶化合物之合成化學轉形以及保護基方法論(保護作用與去保護作用)係該領域中之習知。請見：R. Larock,Comprehensive Organic Transformations ,VCH Publishers(1989);T.W. Greene與P.G.M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis ,3nd Ed.,John Wiley and Sons(1999);L. Fieser與M. Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis ,John Wiley and Sons(1994);L. Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis ,John Wiley and Sons(1995)及其後續版本。
所製得之吡咯啉啶化合物可再藉由管柱層析法、高壓液態層析法或結晶法進行純化。
本發明涵蓋抑制DPP-IV之方法，其係藉由投予一有效劑量之上述一種或多種吡咯啉啶化合物。本發明亦涵蓋一種治療第二型糖尿病之方法，其係將一有效劑量之上述一種或多種吡咯啉啶化合物，投予一所需之試體。「治療」一詞是指將吡咯啉啶化合物應用或投予一患有第二型糖尿病、具有第二型糖尿病症狀、或易患第二型糖尿病之體質試體，以達成治癒、痊癒、緩和、減輕、改變、去除、改善、增進或影響第二型糖尿病、第二型糖尿病症狀、或易患第二型糖尿病之體質。「有效劑量」一詞係指可對投藥試體產生治療效果之吡咯啉啶化合物劑量。如熟習此項技藝者所知，有效劑量會依投藥路徑、賦形劑之使用、及合併使用其他治療(如使用其他活性劑)之可能而改變。
為實行本發明所述之治療方法，具有一或多種上述吡咯啉啶化合物之醫藥組成物可經由非腸胃型、口服、經鼻、經直腸、局部或舌下等方式投藥。「非腸胃型投藥」在此可包括皮下，皮內，靜脈注射，肌肉注射，關節腔內注射，主動脈注射，關節液內注射，胸腔注射，脊髓內注射，疾病部位內注射，顱內注射，或其他適合的輸注技術。
無菌可注射的組成物可為溶液或是懸浮於無毒的靜脈注射稀釋液或溶劑中，此類溶劑如1,3-丁二醇。於可接受的載體與溶劑種類中，可以使用的包括甘露醇(mannitol)及水。除此之外，固定油類則為一般習用於溶劑或是懸浮介質(例如：合成單或雙甘油酯)。脂肪酸，如油酸(Oleic Acid)與其甘油酯衍生物皆可作為製備可注射並為自然醫藥可接受之用油，如橄欖油或蓖麻油等，特別是其多氧乙基化之型態。這些油類溶液或懸浮液可包含長鏈酒精稀釋液或分散劑、羧甲基纖維素或類似的分散劑。其他一般使用的介面活性劑如Tweens或是Spans或其他相似的乳化劑或是一般醫藥製造業所使用於醫藥可接受之固態、液態或其他可用於劑型開發目的之劑量型式。
用於口服投藥之組合物是任何一種口服可接受的劑型，型式包括：膠囊、錠片、乳化劑與液狀懸浮液、分散劑與溶劑。以錠片為例，一般所使用的載體為乳糖或是玉米澱粉。潤滑劑，如硬脂酸鎂，也為基本之添加物。以口服膠囊型式投藥，有效的稀釋液包括乳糖與乾燥玉米澱粉。當以液狀懸浮液或乳化劑經口投藥時，活性物質可以懸浮或是溶解於結合乳化劑或懸浮劑的油狀介面中。如果需要，可添加適度的甜味劑，風味劑或是色素。
鼻用氣化噴霧劑或吸入劑組成物可根據已知的醫藥劑型技術進行製備。例如，此組成物可製備於生理食鹽水中，應用苯甲醇(benzyl alcohol)或其他適合的防腐劑、增強生物可利用性之促吸收劑、碳氟化合物、及/或其他技藝中已知之溶解劑或分散劑。具有活性吡咯啉啶化合物之組成物亦可以栓劑方式進行直腸投藥。
醫藥組成物中之載體必須為「可接受性」，即其必須與組成物中活性主成分相容(更佳的是，具有穩定活性主成分的功能)，並且不能對被治療之試體造成傷害。一種或多種溶解劑可作為傳送活性吡咯啉啶化合物的醫藥性賦形劑。其他載體舉例包括氧化矽膠、硬脂酸鎂、纖維素、硫酸月桂酸鈉與D&C Yellow # 10。
本發明之吡咯啉啶化合物可單獨或與另一治療第二型糖尿病之糖尿病藥物合併使用。糖尿病藥物舉例包括，但不限於，胰島素促泌劑(磺醯尿素或安息香酸衍生物)、胰島素增敏劑(噻唑烷二酮)、雙胍類或α-葡萄糖苷酶抑製劑。
本發明之吡咯啉啶化合物可經由體外分析，針對其一或多種治療活性(如抑制DPP-IV)進行初步篩選。初步篩選中具有高活性之化合物可再經由體內分析，對其功效進行篩選。例如，可將一測試化合物投予患有第二型糖尿病之動物體(如老鼠模式)，以獲得其治療效果。根據試驗結果，亦可評估適合的劑量範圍及投遞途徑。
下列特定具體實施例僅解釋為說明性，無論以任何方式皆不限制本揭示之其餘者。無需進一步詳述，相信熟習本項技藝者皆可基於本文敘述而完全實施本發明。將本文所引述之所有發表文獻全部併入本文以供參考。
實施例1 合成(2S,4S )-1-[2-(1,1-二甲基-3-氧代-3-吡咯啉啶-1-基-丙基胺基)-乙醯基]-4-氟代-2-氰基-吡咯啉啶[(2S,4S)-1-[2-(1,1-dimethyl-3-oxo-3-pyrrolidin-1-yl-propyla mino)-acetyl]-4-fluoro-pyrrolidine-2-carbonitrile，化合物1]
(1)製備3-胺基-3-甲基-1-吡咯啉啶-1-基-丁-1-酮三氟醋酸[3-amino-3-methyl-1-pyrrolidin-1-yl-butan-1-one trifluoro acetic acid]
將N -乙基-N’ -(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC,0.77g,4mmol)加至3-(叔丁氧羰基胺基)-3-甲基丁酸(3-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methylbutanoic acid,0.87g,4mmol)、吡咯啉啶(0.28g,4mmol)及1-羥基苯並三唑水合物(HOBt水合物，0.54g,4mmol)於CH2 Cl2 (10mL)之混合物中。該反應混合物於環境溫度下攪拌12小時，並以CH2 Cl2 (40mL)稀釋，再利用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)、0.5N檸檬酸水溶液(20mL)及食鹽水(20mL)洗滌。分離有機層，並以硫酸鎂乾燥，進行過濾，於減壓條件下進行濃縮，以獲得稠油狀之粗產物。利用快速層析法(矽膠，40%乙酸乙酯/己烷)，純化該油狀粗產物，以獲得無色油狀之N -Boc(保護基)胺(1.03g)。
上述胺溶液(於2mL三氟醋酸中,TFA)於室溫下攪拌10分鐘，並於真空條件下進行濃縮，以獲得無色油狀物之3-胺基-3-甲基-1-吡咯啉啶-1-基-丁-1-酮三氟醋酸(3-amino-3-methyl-1-pyrrolidin-1-yl-butan-1-one trifluoro acetic acid,1.08g,總產率為95%)，其無需進一步純化即可於下一步驟中使用。
(2)製備(2S,4S )-1-[2-(1,1-二甲基-3-氧代-3-吡咯啉啶-1-基-丙基胺基)-乙醯基]-4-氟代-2-氰基-吡咯啉啶[(2S,4S )-1-[2-(1,1-dimethyl-3-oxo-3-pyrrolidin-1-yl-propyla mino)-acetyl]4-fluoro-pyrrolidine-2-carbonitrile，化合物1]
將碳酸鉀(0.55g,4mmol)加至溶於無水四氫呋喃(5mL)中之3-胺基-3-甲基-1-吡咯啉啶-1-基-丁-1-酮三氟醋酸(0.28g,1mmol)攪拌溶液中。於室溫下攪拌1小時後，藉由矽藻土(Celite pad)過濾該混合物，再利用乙酸乙酯(5mL)清洗。將(2S,4S)-1-(2-溴乙醯基)-4-氟代-2-氰基-吡咯啉啶((2S,4S)-1-(2-bromoacetyl)-4-fluoropyrrolidine-2-carbonitri le,0.12g,0.5mmol)加至濾液中，並於氮氣室溫下，攪拌該反應混合物12小時。於減壓條件下，移除大部分的溶劑，而殘留物則利用CH2 Cl2 (20mL)及H2 O(5mL)進行分相。水層再利用CH2 Cl2 (10mL)進行萃取。收集有機層，並以硫酸鎂進行乾燥，再進行過濾，並於減壓條件下濃縮，以獲得稠油狀之粗產物。利用層析法(矽膠,4至10%CH3 OH/CH2 Cl2 梯度)，純化該油狀粗產物，以獲得白色固體之化合物1(0.12g,總產率為74%)。
1 H NMR(CDCl3 ,300MHz,δ):(反式(trans-)/順式(cis-)醯胺同分異構物之2/1混合物)5.53(d,J =9.0Hz,1/3H),5.49(t,J =3.3Hz,1/3H),5.40(t,J =3.3Hz,1/6H),5.32(t,J =3.3Hz,1/3H),5.22(t,J =3.3Hz,1/6H),4.95(d,J =9.0Hz,2/3H),4.04-3.52(m,2H),3.48-3.39(m,6H),2.70(t,J =15.9Hz,1/3H),2.62(t,J =15.9Hz,2/3H),2.44-2.26(m,3H,overlapped singlet at 2.39),1.98-1.79(m,4H),1.22(s,6H);
MS(ES+ )m/z calcd. for C16 H25 FN4 O2 :324.39;found:325.2(M+H),347.2(M+Na).
實施例2 合成(2S,4S )-1-[2-(1,1-二甲基-3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙基胺基)-乙醯基]-4-氟代-2-氰基-吡咯啉啶[(2S,4S )-1-[2-(1,1-dimethyl-3-morpholin-4-yl-3-oxo-propyla mino)-acetyl]-4-fluoro-pyrrolidine-2-carbonitrile,化合物2]
化合物2之製備方法與實施例1所述類似。
1 H NMR(CDCl3 ,300MHz,δ):(反式(trans-)/順式(cis-)醯胺同分異構物之2/1混合物)5.50(t,J =3.3Hz,1/3H),5.42(t,J =3.3Hz,1/6H),5.38(d,J =9.0Hz,1/3H),5.32(t,J =3.3Hz,1/3H),5.23(t,J =3.3Hz,1/6H),4.94(d,J =9.0Hz,2/3H),4.12-3.35(m,12H,overlapped singlet at 3.41),2.70(t,J =15.6Hz,1/3H),2.65(t,J =15.6Hz,2/3H),2.50-2.18(m,3H),1.20(s,6H);
MS(ES+ )m/z calcd. for C16 H25 FN4 O3 :340.39;found:341.2(M+H),363.2(M+Na).
實施例3 合成3-[2-((2S,4S )-2-腈基-4-氟代-吡咯啉啶-1-基)-2-氧代-乙基胺基]-3-甲基-N-吡啶-3-基-丁醯胺[3-[2-((2S,4S )-2-cyano-4-fluoro-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethylamino]-3-methyl-N-pyridin-3-yl-butyramide,化合物3]
化合物3之製備方法與實施例1所述類似。
1 H NMR(CDCl3 ,300MHz,δ):(反式(trans-)/順式(cis-)醯胺同分異構物之3/1混合物)11.12(brs,3/4H),11.01(brs,1/4H),8.66-8.63(m,1H),8.28(d,J =4.5Hz,1H),8.22-8.14(m,1H),7.26-7.21(m,1H),5.53(t,J =3.3Hz,3/8H),5.46(t,J =3.3Hz,1/8H),5.36(t,J =3.3Hz,3/8H),5.29(t,J =3.3Hz,1/8H),4.98(d,J =9.3Hz,3/4H),4.80(d,J =9.3Hz,1/4H),3.97-3.61(m,2H),3.46(q like,J =16.8Hz,2H),2.79(t,J =15.3Hz,1/4H),2.71(t,J =15.3Hz,3/4H),2.50-2.39(m,3H,overlapped 2 singlet at 2.45,2.44),1.26(s,3H),1.24(s,3H);
MS(ES+ )m/z calcd. for C17 H22 FN5 O2 :347.39;found:348.2(M+H),370.2(M+Na).
實施例4 合成(2S,4S )-4-氟代-1-{2-[3-((R)-3-羥基-吡咯啉啶-1-基)-1,1-二甲基-3-氧代-丙基胺基]-乙醯基}-2-氰基-吡咯啉啶[(2S,4S )-4-fluoro-1-{2-[3-((R)-3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-1,1-dimethyl-3-oxo-propylamino]-acetyl}-p yrrolidine-2-carbonitrile，化合物4]
化合物4之製備方法與實施例1所述類似。
1 H NMR(CDCl3 ,300MHz,δ):(反式(trans-)/順式(cis-)醯胺同分異構物之2/1混合物)5.50(t,J =3.3Hz,1/3H),5.40(t,J =3.3Hz,1/6H),5.38(d,J =9.0Hz,1/3H),5.32(t,J =3.3Hz,1/3H),5.23(t,J =3.3Hz,1/6H),4.94(d,J =9.0Hz,2/3H),4.47-4.21(m,1H),3.99-3.22(m,8H),2.84(brs,OH),2.69(t,J =15.3Hz,1/3H),2.61(t,J =15.3Hz,2/3H),2.50-2.15(m,3H),2.04-1.89(m,2H),1.21(s,3H),1.18(s,3H);
MS(ES+ )m/z calcd. for C16 H25 FN4 O3 :340.39;found:341.2(M+H),363.2(M+Na).
實施例5 合成(2S,4S )-4-氟代-1-(2-(2-甲基-4-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁-2-基胺基)乙醯基)-2-氰基-吡咯啉啶[(2S,4S )-4-fluoro-1-(2-(2-methyl-4-(4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl)-4-oxobutan-2-ylamino)acetyl)pyrrolidine-2-carbonitrile，化合物5]
化合物5之製備方法與實施例1所述類似。
實施例6 合成(2S,4S )-4-氟代-1-(2-(4-((R)-3-氟代吡咯啉啶-1-基)-2-甲基-4-氧代丁-2-基胺基)乙醯基)-2-氰基-吡咯啉啶[(2S,4S )-4-fluoro-1-(2-(4-((R )-3-fluoropyrrolidin-1-yl)-2-methyl-4-oxobutan-2-ylamino)acetyl)pyrrolidine-2-carbonitr ile，化合物6]
化合物6之製備方法與實施例1所述類似。
1 H NMR(CDCl3 ,300MHz,δ):(反式(trans-)/順式(cis-)醯胺同分異構物之3/1混合物)5.50(t,J =3.0Hz,3/8H),5.41(t,J =3.0Hz,1/8H),5.3(t,J =3.0Hz,3/8H),5.25(t,J =3.0Hz,1/8H),5.23(d,J =9.3Hz,1/4H),4.92(d,J =9.3Hz,3/4H),4.00-3.40(m,8H,overlapped singlet at 3.46),3.31-3.20(m,4H),2.80(s,9/4H),2.78(s,3/4H),2.69(t,J =15.6Hz,1/4H),2.64(t,J =15.6Hz,3/4H),2.54-2.23(m,3H,overlapped singlet at 2.51),1.24(s,6H);
MS(ES+ )m/z calcd. for C17 H28 FN5 O4 S:417.50;found:418.2(M+H),440.1(M+Na).
實施例7 合成3-[2-((2S,4S )-2-腈基-4-氟代-吡咯啉啶-1-基)-2-氧代-乙基胺基]-3-甲基-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丁醯胺[3-[2-((2S,4S )-2-cyano-4-fluoro-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethylamino]-3-methyl-N-(5-methyl-thiazol-2-yl)-butyramide,化合物7]
化合物7之製備方法與實施例1所述類似。
1 H NMR(CDCl3 ,300MHz,δ):(反式(trans-)/順式(cis-)醯胺同分異構物之3/1混合物)6.48(s,1H),5.53(t,J =3.3Hz,3/8H),5.45(t,J =3.3Hz,1/8H),5.36(t,J =3.3Hz,3/8H),5.32(t,J =3.3Hz,1/8H),4.89(d,J =9.0Hz,3/4H),4.87(d,J =9.0Hz,1/4H),4.12-3.63(m,2H),3.52-3.39(m,2H),2.75(t,J =15.6Hz,1/4H),2.70(t,J =15.6Hz,3/4H),2.60-2.26(m,6H,overlapped doublet at 2.51,J =2.4Hz and a singlet at 2.31),1.25(s,3H),1.22(s,3H);
MS(ES+ )m/z calcd. for C16 H22 FN5 O2 S:367.44;found:368.1(M+H),390.1(M+Na).
實施例8 合成3-[2-((2S,4S )-2-腈基-4-氟代-吡咯啉啶-1-基)-2-氧代-乙基胺基]-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-丁醯胺[3-[2-((2S,4S )-2-cyano-4-fluoro-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethylamino]-N-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-3-methyl-butyrami de，化合物8]
化合物8之製備方法與實施例1所述類似。
1 H NMR(CDCl3 ,300MHz,δ):(反式(trans-)/順式(cis-)醯胺同分異構物之3/1混合物)10.76(brs,3/4H),10.59(brs,1/4H),8.29-8.26(m,1H),7.96(dd,J =9.0,3.0Hz,1H),6.70(d,J =9.0Hz,1H),5.54(t,J =3.6Hz,3/8H),5.46(t,J =3.6Hz,1/8H),5.36(t,J =3.6Hz,3/8H),5.29(t,J =3.6Hz,1/8H),4.98(d,J =9.0Hz,3/4H),4.80(d,J =9.0Hz,1/4H),4.13-3.55(m,5H,overlapped singlet at 3.89),3.45(q like,J =16.2Hz,2H),2.79(t,J =15.3Hz,1/4H),2.71(t,J =15.3Hz,3/4H),2.49-2.23(m,3H,overlapped 2 singlet at 2.44,2.42),1.26(s,3H),1.24(s,3H);
MS(ES+ )m/z calcd. for C18 H24 FN5 O3 :377.41;found:378.2(M+H),400.1(M+Na).
實施例9 合成(2S,4S )-1-{2-[3-(3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-1,1-二甲基-3-氧代-丙基胺基]-乙醯基}-4-氟代-2-氰基-吡咯啉啶[(2S,4S )-1-{2-[3-(3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl)-1,1-dimethyl-3-oxo-propylamino]-acetyl}-4-fluoro-pyrrolidi ne-2-carbonitrile，化合物9]
化合物9之製備方法與實施例1所述類似。1 H NMR(CDCl3 ,300MHz,δ):(反式(trans-)/順式(cis-)醯胺同分異構物之2/1混合物)5.89-5.77(m,1H),5.69-5.60(m,1H),5.49(t,J =3.3Hz,1/3H),5.46(d,J =9.3Hz,1/3H),5.40(t,J =3.3Hz,1/6H),5.31(t,J =3.3Hz,1/3H),5.22(t,J =3.3Hz,1/6H),4.92(d,J =9.3Hz,2/3H),4.02-3.39(m,8H),2.67(t,J =15.3Hz,1/3H),2.61(t,J =15.3Hz,2/3H),2.48-2.12(m,5H),1.19(s,3H),1.18(s,3H);
MS(ES+ )m/z calcd. for C17 H25 FN4 O2 :336.40;found:337.2(M+H),359.2(M+Na).
實施例10 合成(2S,4S )-1-[2-(1,1-二甲基-3-氧代-3-噻唑-3-基-丙基胺基)-乙醯基]-4-氟代-2-氰基-吡咯啉啶[(2S,4S )-1-[2-(1,1-dimethyl-3-oxo-3-thiazolidin-3-yl-propyl amino)-acetyl]-4-fluoro-pyrrolidine-2-carbonitrile，化合物10]
化合物10之製備方法與實施例1所述類似。
1 H NMR(CDCl3 ,300MHz,δ):(反式(trans-)/順式(cis-)醯胺同分異構物之2/1混合物)5.52(t,J =3.3Hz,1/3H),5.43(t,J =3.3Hz,1/6H),5.36(t,J =3.3Hz,1/3H),5.33(d,J =9.0Hz,1/3H),5.25(t,J =3.3Hz,1/6H),4.96(d,J =9.0Hz,2/3H),4.57(s,1H),4.51(s,1H),4.02-3.04(m,6H,overlapped singlet at 3.43),3.10(t,J =6.3Hz,1H),3.00(t,J =6.3Hz,1H),2.75(t,J =15.6Hz,1/3H),2.64(t,J =15.6Hz,2/3H),2.51-2.24(m,3H,overlapped 2 singlet at 2.47,2.46),1.23(s,6H);
MS(ES+ )m/z calcd. for C15 H23 FN4 O2 S:342.43;found:343.1(M+H),365.1(M+Na).
實施例11 合成(2S,4S )-1-[2-(1,1-二甲基-3-氧代-3-哌啶-1-基-丙基胺基)-乙醯基]-4-氟代-2-氰基-吡咯啉啶[(2S,4S )-1-[2-(1,1-dimethyl-3-oxo-3-piperidin-1-yl-propyla mino)-acetyl]-4-fluoro-pyrrolidine-2-carbonitrile，化合物11]
化合物11之製備方法與實施例1所述類似。
1 H NMR(CDCl3 ,300MHz,δ):(反式(trans-)/順式(cis-)醯胺同分異構物之2/1混合物)5.48(t,J =3.3Hz,1/3H),5.45(d,J =9.3Hz,1/3H),5.39(t,J =3.3Hz,1/6H),5.30(t,J =3.3Hz,1/3H),5.22(t,J =3.3Hz,1/6H),4.93(d,J =9.3Hz,2/3H),4.00-3.35(m,8H),2.67(t,J =15.6Hz,1/3H),2.60(t,J =15.6Hz,2/3H),2.50-2.20(m,3H,overlapped singlet at 2.41),1.64-1.44(m,6H),1.18(s,6H);
MS(ES+ )m/z calcd. for C17 H27 FN4 O2 :338.42;found:339.2(M+H),361.2(M+Na).
實施例12 合成4-{3-[2-((2S,4S )-2-腈基-4-氟代-吡咯啉啶-1-基)-2-氧代-乙基胺基]-3-甲基-丁醯基}-哌嗪-1-羧酸乙酯[4-{3-[2-((2S,4S )-2-cyano-4-fluoro-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethylamino]-3-methyl-butyryl}-piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester，化合物12]
化合物12之製備方法與實施例1所述類似。
1 H NMR(CDCl3 ,300MHz,δ):(反式(trans-)/順式(cis-)醯胺同分異構物之2/1混合物)5.51(t,J =3.3Hz,1/3H),5.42(t,J =3.3Hz,1/6H),5.36(d,J =9.0Hz,1/3H),5.34(t,J =3.3Hz,1/3H),5.25(t,J =3.3Hz,1/6H),4.96(d,J =9.0Hz,2/3H),4.16(q,J =6.9Hz,2H),4.19-3.38(m,12H),2.72(t,J =15.3Hz,1/3H),2.65(t,J =15.3Hz,2/3H),2.53-2.22(m,3H,overlapped 2 singlet at 2.46,2.43),1.27(t,J =6.9Hz,3H),1.22(s,6H).
MS(ES+ )m/z calcd. for C19 H30 FN5 O4 :411.47;found:412.2(M+H),434.2(M+Na).
實施例13 合成3-[2-((2S,4S )-2-腈基-4-氟代-吡咯啉啶-1-基)-2-氧代-乙基胺基]-N-環戊基-3-甲基-丁醯胺[3-[2-((2S,4S )-2-cyano-4-fluoro-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethyl amino]-N-cyclopentyl-3-methyl-butyramide，化合物13]
化合物13之製備方法與實施例1所述類似。
1 H NMR(CDCl3 ,300MHz,δ):(反式(trans-)/順式(cis-)醯胺同分異構物之4/1混合物)7.94(d,J=7.2Hz,4/5H),7.59(d,J=7.2Hz,1/5H),5.51(t,J =3.3Hz,2/5H),5.4(t,J =3.3Hz,1/10H),5.34(t,J =3.3Hz,2/5H),5.25(t,J =3.3Hz,1/10H),5.02(d,J =9.0Hz,1/5H),4.92(d,J =9.0Hz,4/5H),4.20-4.07(m,1H),4.03-3.27(m,4H),2.73(t,J =15.6Hz,1/5H),2.65(t,J =15.6Hz,4/5H),2.44-2.10(m,3H),1.91-1.82(m,2H),1.68-1.48(m,4H),1.43-1.31(m,2H),1.15(s,6H).
MS(ES+ )m/z calcd. for C17 H27 FN4 O2 :338.42;found:339.4(M+H),361.4(M+Na).
實施例14 合成(2S,4S )-4-氟代-1-{2-[3-((S )-2-羥基甲基-吡咯啉啶-1-基)-1,1-二甲基-3-氧代-丙基胺基]-乙醯基}-2-氰基-吡咯啉啶[(2S,4S )-4-fluoro-1-{2-[3-((S)-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-1,1-dimethyl-3-oxo-propyla mino]-acetyl}-pyrrolidine-2-carbonitrile，化合物14]
化合物14之製備方法與實施例1所述類似。
1 H NMR(CDCl3 ,300MHz,δ):(反式(trans-)/順式(cis-)醯胺同分異構物之2/1混合物)5.50(t,J =3.3Hz,1/3H),5.41(t,J =3.3Hz,1/6H),5.37(d,J =9.3Hz,1/3H),5.32(t,J =3.3Hz,1/3H),5.22(t,J =3.3Hz,1/6H),4.95(d,J =9.0Hz,2/3H),4.26-4.19(m,1H),4.03-3.37(m,8H,overlapped singlet at 3.43),2.70(t,J =15.6Hz,1/3H),2.63(t,J =15.6Hz,2/3H),2.55(brs,OH),2.52-2.21(m,3H,overlapped singlet at 2.42),2.07-1.79(m,3H),1.69-1.57(m,1H),1.22(s,6H);
MS(ES+ )m/z calcd. for C17 H27 FN4 O3 :354.42;found:355.2(M+H),377.2(M+Na).
實施例15 合成(2S,4S )-1-{2-[1,1-二甲基-3-((R )-2-甲基-吡咯啉啶-1-基)-3-氧代-丙基胺基]-乙醯基}-4-氟代-2-氰基-吡咯啉啶[(2S,4S )-1-{2-[1,1-dimethyl-3-((R )-2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-3-oxo-propylamino]-acetyl}-4-fluoro-pyrrol idine-2-carbonitrile，化合物15]
化合物15之製備方法與實施例1所述類似。
1 H NMR(CDCl3 ,300MHz,δ):(反式(trans-)/順式(cis-)醯胺同分異構物之2/1混合物)5.52-5.47(m,2/3H),5.39(t,J =3.3Hz,1/6H),5.31(t,J =3.3Hz,1/3H),5.22(t,J =3.3Hz,1/6H),4.92(d,J =9.3Hz,2/3H),4.19-3.31(m,6H,overlapped singlet at 3.39),2.78-2.19(m,5H),2.02-1.83(m,3H),1.68-1.49(m,1H),1.19-1.12(m,9H);
MS(ES+ )m/z calcd. for C17 H27 FN4O2 :338.42;found:339.4(M+H),361.4(M+Na).
實施例16 合成(2S,4S )-1-{2-[3-(1,3-二氫-異吲哚-2-基)-1,1-二甲基-3-氧代-丙基胺基]-乙醯基}-4-氟代-2-氰基-吡咯啉啶[(2S,4S )-1-{2-[3-(1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-1,1-dimethyl-3-oxo-propylamino]-acetyl}-4-fluoro-pyrrolidine-2-carbonitrile,化合物16]
化合物16之製備方法與實施例1所述類似。
1 H NMR(CDCl3 ,300MHz,δ):(反式(trans-)/順式(cis-)醯胺同分異構物之3/1混合物)7.30-7.16(m,4H),5.52(d,J =9.3Hz,1/4H),5.50(t,J =3.3Hz,3/8H),5.40(t,J =3.3Hz,1/8H),5.31(t,J =3.3Hz,3/8H),5.23(t,J =3.3Hz,1/8H),4.94(d,J =9.Hz,3/4H),4.83(s,2H),4.78(s,2H),4.15-3.35(m,4H,overlapped singlet at 3.45),2.70(t,J =15.3Hz,1/4H),2.64(t,J =15.3Hz,3/4H),2.59-2.18(m,3H),1.22(s,6H);
MS(ES+ )m/z calcd. for C20 H25 FN4 O2 :372.44;found:373.2(M+H),395.2(M+Na).
實施例17-20 合成化合物17-20
化合物17-20之製備方法與實施例1所述類似。
實施例21 合成(2S )-1-[2-胺基-5-((S )-2-甲氧甲基-吡咯啉啶-1-基)-5-氧代-戊醯基]-2-氰基-吡咯啉啶三氟醋酸[(2S )-1-[2-amino-5-((S )-2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-5-oxo-pentanoyl]-pyrrolidine-2-carbonitrile trifluoroacetic acid，化合物21]
(1)製備2-叔丁氧羰基胺基-5-((S )-2-甲氧甲基-吡咯啉啶-1-基)-5-氧代-戊酸甲基酯[2-tert -butoxycarbonylamino-5-((S)-2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-5-oxo-pentanoic acidmethyl ester]
將N -乙基-N’ -(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC,0.77g,4mmol)加至4-(叔丁氧羰基胺基)-5-甲氧基-5-氧代戊酸(4-(tert -butoxycarbonylamino)-5-methoxy-5-oxopentanoicacid,1.05g,4mmol)、(S)-2-(甲氧甲基)-吡咯啉啶(0.46g,4mmol)及1-羥基苯並三唑水合物(HOBt水合物,0.54g,4mmol)於CH2 Cl2 (10mL)之混合物中。該反應混合物於環境溫度下攪拌12小時，並以CH2 Cl2 (40mL)稀釋，再依序以飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)、0.5N檸檬酸水溶液(20mL)及食鹽水(20mL)洗滌，利用硫酸鎂乾燥，再進行過濾，並於減壓條件下濃縮，以獲得稠油狀之粗產物。利用快速層析法(矽膠，50%乙酸乙酯/己烷)，純化該油狀粗產物，以獲得無色油狀之目標化合物(1.36g,95%)。
(2)製備2-叔丁氧羰基胺基-5-((S )-2-甲氧甲基-吡咯啉啶-1-基)-5-氧代-戊酸[2-tert -butoxycarbonylamino-5-((S )-2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-5-oxo-pentanoic acid]
將2N氫氧化鈉水溶液(20mL)加至溶於20mL甲醇(CH3 OH)中之2-叔丁氧羰基胺基-5-((S )-2-甲氧甲基-吡咯啉啶-1-基)-5-氧代-戊酸甲基酯(2-tert -butoxycarbonylamino-5-((S )-2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-y1)-5-oxo-pentanoic acid methyl ester,0.72g,2mmol)攪拌溶液中。於室溫下攪拌12小時後，於0℃下，加入6N鹽酸水溶液，使該混合物酸化至pH=4。於減壓條件下，移除大部分溶劑，而殘留物則利用CH2 Cl2 (20mL)及H2 O(5mL)進行分相。水層再利用CH2 Cl2 (20mL)進行萃取。收集有機層，並以硫酸鎂進行乾燥，再進行過濾，並於減壓條件下濃縮，以獲得泡沫狀固體之目標化合物(0.54g,79%)，其無需進一步純化即可於下一步驟中使用。
(3)製備叔丁基-1-((S )-2-氨基甲醯基吡咯啉啶-1-基)-5-((S )-2-(甲氧甲基)吡咯啉啶-1-基)-1,5-二氧代戊-2-基氨基甲酸酯[tert -butyl-1-((S )-2-carbamoylpyrrolidin-1-yl)-5-((S)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl)-1,5-dioxopentan-2-ylcarbamate]
將N -乙基-N’ -(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC,0.19g,1mmol)加至2-叔丁氧羰基胺基-5-((S )-2-甲氧甲基-吡咯啉啶-1-基)-5-氧代-戊酸(2-tert -butoxy carbonylamino-5-((S )-2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-5-oxo-pentanoic acid,0.34g,1mmol)、L-脯氨醯胺(0.11g,1mmol)及HOBt水合物(0.14g,1mmol)於CH2 Cl2 (5mL)之混合物中。該反應混合物於環境溫度下攪拌12小時，並以CH2 Cl2 (20mL)稀釋，並依序以飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)、0.5N檸檬酸水溶液(10mL)及食鹽水(10mL)洗滌，利用硫酸鎂乾燥，過濾，並於減壓條件下進行濃縮，以獲得稠油狀之粗產物。利用快速層析法(矽膠,2至8%CH3 OH/CH2 Cl2 梯度)，純化該油狀粗產物，以獲得泡沫狀固體之目標化合物(0.36g,81%)。
(4)製備(2S )-1-[2-胺基-5-((S )-2-甲氧甲基-吡咯啉啶-1-基-5-氧代-戊醯基]-2-氰基-吡咯啉啶三氟醋酸[(2S )-1-[2-amino-5-((S )-2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-5-oxo-pentanoyl]-pyrrolidine-2-carbonitrile trifluoroacetic acid,化合物21]
於-20℃下，將磷醯氯(phosphoryl chloride,0.32g,2.1mmol)加至叔丁基-1-((S)-2-氨基甲醯基吡咯啉啶-1-基)-5-((S)-2-(甲氧甲基)吡咯啉啶-1-基)-1,5-二氧代戊-2-基氨基甲酸酯(tert -butyl-1-((S )-2-carbamoylpyrrolidin-1-yl)-5-((S)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl)-1,5-dioxopentan-2-ylcarbamate,0.36g,0.8mmol)及咪唑(0.68g,1mmol)於吡啶(4mL)之混合物中。於-20℃下，攪拌該漿狀混合物1小時，再升至室溫，並進行真空濃縮。殘留物則利用CH2 Cl2 (20mL)及0.5N檸檬酸水溶液(10mL)進行分相。水層再利用CH2 Cl2 (10mL)進行萃取。收集有機層，並以硫酸鎂進行乾燥，過濾，並於減壓條件下濃縮，以獲得淡黃色油狀物。利用層析法(矽膠，50%乙酸乙酯/二氯甲烷)，純化該油狀粗產物，以獲得無色油狀物。
上述油狀物之溶液(於1mL三氟醋酸中，TFA)於室溫下攪拌10分鐘，並於真空條件下進行濃縮，以獲得泡沫狀固體之化合物21(0.27g,77%)。
MS(ES+ )m/z calcd. for C16 H26 N4 O3 :322.40;found:323.6(M+H),345.6(M+Na).
實施例22 合成(2S )-1-[2-胺基-5-((S )-2-羥基甲基-吡咯啉啶-1-基)-5-氧代-戊醯基]-2-氰基-吡咯啉啶三氟醋酸[(2S )-1-[2-amino-5-((S )-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-5-oxo-pentanoyl]-pyrrolidine-2-carbonitrile trifluoroacetic acid，化合物22]
化合物22之製備方法與實施例21所述類似。
MS(ES+ )m/z calcd. for C15 H24 N4 O3 :308.38;found:309.1(M+H),331.1(M+Na).
實施例23 合成(2S )-1-[2-胺基-5-((S )-2-甲氧甲基-吡咯啉啶-1-基)-3,3-二甲基-5-氧代-戊醯基]-2-氰基-吡咯啉啶三氟醋酸[(2S )-1-[2-amino-5-((S )-2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-3,3-dimethyl-5-oxo-pentanoyl]-pyrrolidine-2-carbonit rile trifluoroacetic acid,化合物23]
化合物23之製備方法與實施例21所述類似。
MS(ES+ )m/z calcd. for C18 H30 N4 O3 :350.46;found:351,6(M+H),373.7(M+Na).
實施例24 合成(2S )-1-[2-胺基-5-((R )-2-甲基-吡咯啉啶-1-基)-5-氧代-戊醯基]-2-氰基-吡咯啉啶三氟醋酸[(2S )-1-[2-amino-5-((R )-2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-5-oxo-pentanoyl]-pyrrolidine-2-carbonitrile trifluoroacetic acid,化合物24]
化合物24之製備方法與實施例21所述類似。
MS(ES+ )m/z calcd. for C13 H30 N4 O3 :292.38;found:293.6(M+H),315.6(M+Na).
實施例25 合成(2S )-1-(2-胺基-5-((S )-2-(羥基甲基)吡咯啉啶-1-基)-3,3-二甲基-5-氧代戊醯基)-2-氰基-吡咯啉啶三氟醋酸[(2S )-1-(2-amino-5-((S )-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl)-3,3-dimethyl-5-oxopentanoyl)pyrrolidine-2-carbonitri le trifluoroacetic acid，化合物25]
化合物25之製備方法與實施例21所述類似。
實施例26
利用類似於Biochemistry ,2006,45:7006-7012中所述方法，由人類血清及昆蟲細胞純化出DPP-IV。
利用類似於J. Biol. Chem. 2006,28:138653-138662中所述方法，由桿狀病毒感染之sf9細胞純化出DPP-III。
藉由SDS-PAGE，檢視DPP-IV或DPP-VIII的純度，接著以考馬斯亮藍(commassie blue)染色或銀染。DPP-IV以及DPP-VIII之濃度則是以Bradford方法進行檢測，其係使用BSA作為標準(Bradford,M.M.(1976)Anal. Biochem. 72, 248-254.)。
測試化合物1-24對DPP-IV之抑制功效，如下所述：
製備使用每一化合物之八種連續稀釋液(最終濃度：0.0046-10μmol/l)。將40μl的DPP-IV(於Tris中，40mM,pH 8.3)及10μl測試化合物(於含有1% DMSO之Tris中)於37℃培養皿中培養10分鐘。將50 μl的Gly-Pro-7-胺基-4-甲基香豆素加至上述溶液中(最終濃度為150μM)，並於37℃下培養1小時。持續觀察96孔螢光盤(Victor2 V)中7-胺基-4-甲基香豆素的釋放，並紀錄抑制反應終點之數據。根據其結果，估得IC50 值。
同樣地，測試化合物1-24對DPP-VIII之抑制功效。將PBS(137 mM NaCl,2.7 mM KCl,1.4 mM KH2 PO4 ,4.3 mM Na2 HPO4 ,pH 7.4)中的DPP-III及DMSO中的1μl測試化合物於37℃下培養10分鐘。加入0.5 μl的Gly-Pro-對硝基苯胺(最終濃度為2.5 mM)。所得溶液於37℃下培養30-45分鐘。反應係於OD 405 nm下進行觀察與量測。根據其結果，估得IC50 值。
所有測試化合物對於抑制DPP-IV(源自人類血清或昆蟲細胞)均有低的IC50 值，而對於抑制DPP-VIII(桿狀病毒感染之sf9細胞)則具有高的IC50 值。某些測試化合物則具有相當高的IC50 比值(抑制DPP-VIII之IC50 值比上抑制DPP-IV之IC50 值)，如100，甚至更高的比值。因此，化合物1-24對於抑制DPP-IV具有更甚於抑制DPP-VIII的極高選擇性。
其他實施例
本說明書中所揭示之全部特徵可以任何方式組合。本說明書中所揭示之特徵可被相同、相當、或類似目的之另一種特徵所取代。因此，除非另有指明，否則所揭示之各特徵僅為一般性之相當或類似特徵之實例。
由上所述，熟習此項技藝者能夠輕易確定本發明之基本特徵，及在不背離本發明之精神與範疇下，能夠對本發明有種種改變及修飾，以適用於種種用途與情況。因此其他具體實施例亦在本申請專利範圍內。例如，結構上與本發明吡咯啉啶化合物類似者可被製備，篩選其抑制DPP-IV之活性，以及治療第二型糖尿病並用以實現本發明者，因此，其餘之實施例亦包括於申請專利範圍中。

Claims (22)

  1. 一種如下式所示之化合物： 其中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 各自獨立為氫、鹵素、硝基、腈基、胺基、羥基、C1-C10烷基、C1-C10鹵烷基、C1-C10烷氧基、C1-C4芳烷基、或C3-C10環基；R7 為C1-C10烷基或雜芳基，而R8 為氫或C1-C10烷基；或R7 及R8 與其鍵結之氮原子一同形成為3-10員單環或雙環，選擇性經鹵素、CN、NO2 、-OR’ 、C1-C10烷基、C1-C10鹵烷基、C1-C10羥烷基、C1-C10烷氧烷基、-C(O)R’ 、-SR’ 、-S(O)R’ 、-S(O)2 R’ 、-NR’ R” 、或-C(O)OR’ 取代之飽和或未飽和環；R’ 及R” 各自獨立為氫、或C1-C10烷基；m及n各自獨立為0、1、2或3；且X為NH。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，每一R3 及R4 為C1-C10烷基。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中，每一R3 及R4 為甲基。
  4. 如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中，每一m及n為1，且每一R1 、R2 、R5 及R6 為H。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之化合物，其中，每一R7 及R8 為C1-C10烷基。
  6. 如申請專利範圍第4項所述之化合物，其中，R7 及R8 與其鍵結之氮原子一同形成為3-10員單環或雙環，選擇性經鹵素、CN、NO2 、-OR’ 、C1-C10烷基、C1-C10鹵烷基、C1-C10羥烷基、C1-C10烷氧烷基、-C(O)R’ 、-SR’ 、-S(O)R’ 、-S(O)2 R’ 、-NR’ R” 、或-C(O)OR’ 取代之飽和或未飽和環，且R’ 及R” 各自獨立為氫、或C1-C10烷基。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，m為1，且每一R1 及R2 為H。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，n為1，且每一R5 及R6 為H。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，每一R7 及R8 為C1-C10烷基。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，R7 及R8 與其鍵結之氮原子一同形成為3-10員單環或雙環，選擇性經鹵素、CN、NO2 、-OR’ 、C1-C10烷基、C1-C10鹵烷基、C1-C10羥烷基、C1-C10烷氧烷基、-C(O)R’ 、-SR’ 、-S(O)R’ 、-S(O)2 R’ 、-NR’ R” 、或-C(O)OR’ 取代之飽和或未飽和環，且R’ 及R” 各自獨立為氫、及C1-C10烷基。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，該化合物為化合物1至12以及14-20之其中一者：
  12. 一種如下式所示之化合物： 其中，R1 為H或CN；R2 、R3 、R4 、R5 及R6 各自獨立為氫、鹵素、硝基、腈基、胺基、羥基、C1-C10烷基、C1-C10鹵烷基、C1-C10烷氧烷基、或C1-C10烷氧基；R7 為氫、C1-C10烷基、C1-C10羥烷基、或C1-C10烷氧烷基；m為0、1、2、3、4或5；n為0、1或2；W為CRa Ra’ ，其中Ra 及Ra’ 各自獨立為氫、鹵素、C1-C10烷基、或芳基；且X為CH(NH2 )或CH(NH3 + TFA- )。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之化合物，其中，n為1，且每一R5 及R6 為H。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之化合物，其中，R7 為C1-C10烷基、C1-C10羥烷基或C1-C10烷氧烷基。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之化合物，其中，R3 及R4 各自獨立為H或C1-C10烷基。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之化合物，其中，W為CRa Ra’ 且R1 為CN。
  17. 如申請專利範圍第12項所述之化合物，其中，R7 為C1-C10烷基、C1-C10羥烷基或C1-C10烷氧烷基。
  18. 如申請專利範圍第17項所述之化合物，其中，W為CRa Ra’ 且R1 為CN。
  19. 如申請專利範圍第12項所述之化合物，其中，R3 及R4 各自獨立為H或C1-C10烷基。
  20. 如申請專利範圍第12項所述之化合物，其中，該化合物為化合物21至25之其中一者：
  21. 一種用於治療第二型糖尿病之醫藥組成物，包括一或多種如申請專利範圍第1項所述之吡咯啉啶化合物。
  22. 一種用於治療第二型糖尿病之醫藥組成物，包括一或多種如申請專利範圍第12項所述之吡咯啉啶化合物。
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
IN2015DN03795A (zh) 2012-10-24 2015-10-02 Inserm Inst Nat De La Santé Et De La Rech Médicale
EP3116469B1 (en) 2014-03-10 2018-10-03 Mary Kay, Inc. Skin lightening compositions
CN104447478B (zh) * 2015-01-13 2016-04-13 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含腈基金刚烷和酰胺结构的衍生物、其制备方法和用途
CN104496877B (zh) * 2015-01-13 2016-06-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种腈基金刚烷酰胺衍生物、其制备方法和用途
CN104478778B (zh) * 2015-01-13 2016-03-16 佛山市赛维斯医药科技有限公司 金刚烷酰胺类衍生物、其制备方法和用途
CN104447479B (zh) * 2015-01-13 2016-03-23 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含金刚烷和酰胺类衍生物、其制备方法和用途
CN104529855B (zh) * 2015-01-13 2016-04-13 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含羟基金刚烷和酰胺结构的衍生物、其制备方法和用途
US10426818B2 (en) 2015-03-24 2019-10-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetes
WO2021136491A1 (zh) * 2019-12-31 2021-07-08 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种二肽基肽酶iv抑制剂的晶型及其制备方法和用途
CN114641277B (zh) * 2019-12-31 2023-06-13 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种二肽基肽酶4抑制剂的药物组合物及其制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004043940A1 (en) * 2002-11-07 2004-05-27 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US20070093492A1 (en) * 2004-03-09 2007-04-26 Weir-Torn Jiaang Pyrrolidine derivatives

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2293651T3 (es) 1995-11-28 2008-03-16 Cephalon, Inc. Inhibidores de cisteina y serina proteasas derivados de aminoacidos d.
JP2000264882A (ja) * 1999-03-18 2000-09-26 Nippon Shokubai Co Ltd 有機アミド化合物およびその製造方法
GB9928330D0 (en) * 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
TWI243162B (en) 2000-11-10 2005-11-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
CN100430386C (zh) * 2002-11-07 2008-11-05 默克公司 苯丙氨酸衍生物作为二肽基肽酶抑制剂用于治疗或预防糖尿病
JP2004203526A (ja) 2002-12-24 2004-07-22 Sharp Corp 記録装置
PT1595866T (pt) 2003-01-31 2016-09-14 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Cianopirrolidinas úteis para o tratamento entre outras de síndrome metabólica
JP2007511467A (ja) 2003-05-14 2007-05-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
CN1942186B (zh) * 2004-03-09 2010-10-06 国家卫生研究院 吡咯烷化合物
EP1760076A1 (en) * 2005-09-02 2007-03-07 Ferring B.V. FAP Inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004043940A1 (en) * 2002-11-07 2004-05-27 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US20070093492A1 (en) * 2004-03-09 2007-04-26 Weir-Torn Jiaang Pyrrolidine derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Edmondson et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2005, 15, p3048-3052 *

Also Published As

Publication number Publication date
MY155630A (en) 2015-11-13
US8022096B2 (en) 2011-09-20
HK1149261A1 (en) 2011-09-30
AU2009222198B2 (en) 2014-05-08
EP2252582A2 (en) 2010-11-24
EP2252582B1 (en) 2014-07-23
RU2010140627A (ru) 2012-04-10
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