JP2008509210A - 抗炎症剤 - Google Patents
抗炎症剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008509210A JP2008509210A JP2007525348A JP2007525348A JP2008509210A JP 2008509210 A JP2008509210 A JP 2008509210A JP 2007525348 A JP2007525348 A JP 2007525348A JP 2007525348 A JP2007525348 A JP 2007525348A JP 2008509210 A JP2008509210 A JP 2008509210A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino
- caprolactam
- carbon atoms
- carbon atom
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D223/08—Oxygen atoms
- C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Abstract
Description
Xは、-CO-Y-(R1)n、又はSO2-Y-(R1)nであり;
Yは、シクロアルキルもしくはポリシクロアルキル基(例えば、アダマンチル、アダマンタンメチル、ビシクロオクチル、シクロヘキシル、シクロプロピル基)であり; 又はYは、シクロアルケニル又はポリシクロアルケニル基であり;
各R1は、独立に、水素原子、及び1〜20個の炭素原子(例えば5〜20個の炭素原子、8〜20個の炭素原子、9〜20個の炭素原子、10〜18個の炭素原子、12〜18個の炭素原子、13〜18個の炭素原子、14〜18個の炭素原子、13〜17個の炭素原子)のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル又はアルキルアミノ基から選ばれ;
あるいは、各R1は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキシアルキル、アミノ、アミノアルキル及びアミノジアルキル基から選ばれ;並びに、
nは、1〜mの任意の整数であり、ここでmは、シクロ基Y上で許容される置換基の最大数である;
あるいは、R1は、ペプチド結合によって結合された1〜4個のペプチド部分を有するペプチド基(例えば、1〜4のアミノ酸残基のペプチド基)から選ばれる。]
で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
で表される化合物となる。
Xは、-CO-Y-(R1)n、又はSO2-Y-(R1)nであり;
Yは、シクロアルキルもしくはポリシクロアルキル基(例えば、アダマンチル、アダマンタンメチル、ビシクロオクチル、シクロヘキシル、シクロプロピル基)であり; 又はYは、シクロアルケニル又はポリシクロアルケニル基であり;
各R1は、独立に、水素原子、及び1〜20個の炭素原子(例えば5〜20個の炭素原子、8〜20個の炭素原子、9〜20個の炭素原子、10〜18個の炭素原子、12〜18個の炭素原子、13〜18個の炭素原子、14〜18個の炭素原子、13〜17個の炭素原子)のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル又はアルキルアミノ基から選ばれ;
あるいは、各R1は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキシアルキル、アミノ、アミノアルキル及びアミノジアルキル基から選ばれ;並びに、
nは、1〜mの任意の整数であり、ここでmは、シクロ基Y上で許容される置換基の最大数である;
あるいは、R1は、ペプチド結合によって結合された1〜4個のペプチド部分を有するペプチド基(例えば、1〜4のアミノ酸残基のペプチド基)から選ばれる。]
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤及び/又は担体を含む、医薬組成物を提供する。
で表される化合物になる。
Xは、-CO-Y-(R1)n、又はSO2-Y-(R1)nであり;
Yは、シクロアルキルもしくはポリシクロアルキル基(例えば、アダマンチル、アダマンタンメチル、ビシクロオクチル、シクロヘキシル、シクロプロピル基)であり; 又はYは、シクロアルケニル又はポリシクロアルケニル基であり;
各R1は、独立に、水素原子、及び1〜20個の炭素原子(例えば5〜20個の炭素原子、8〜20個の炭素原子、9〜20個の炭素原子、10〜18個の炭素原子、12〜18個の炭素原子、13〜18個の炭素原子、14〜18個の炭素原子、13〜17個の炭素原子)のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル又はアルキルアミノ基から選ばれ;
あるいは、各R1は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキシアルキル、アミノ、アミノアルキル及びアミノジアルキル基から選ばれ;並びに、
nは、1〜mの任意の整数であり、ここでmは、シクロ基Y上で許容される置換基の最大数である;
あるいは、R1は、ペプチド結合によって結合された1〜4個のペプチド部分を有するペプチド基(例えば、1〜4のアミノ酸残基のペプチド基)から選ばれる。]
で表される化合物及びその塩を提供する。
で表される化合物になる。
(S)-3-(シクロへキサンカルボニル)アミノ-カプロラクタム;
(S)-3-(1'-メチルシクロヘキサンカルボニル)アミノ-カプロラクタム;
(S)-3-(シクロヘキセ-1'-エンカルボニル)アミノ-カプロラクタム;
(S)-3-(trans-4'-ペンチルシクロヘキセン-1-カルボニル)アミノ-カプロラクタム;
(S)-3-(4'-ペンチル[2,2,2]ビシクロ-オクタン-1-カルボニル)アミノ-カプロラクタム; (S)-3-(1'-アダマンタンカルボニル)アミノ-カプロラクタム;
(S)-3-(1'-アダマンタニルメタンカルボニル)アミノ-カプロラクタム;
(S)-3-(3'-クロロ-1'-アダマンタンカルボニル)アミノ-カプロラクタム;
(S)-3-(3',5'-ジメチル-1'-アダマンタンカルボニル)アミノ-カプロラクタム;
(S)-3-(3',5',7'-トリメチル-1'-アダマンタンカルボニル)アミノ-カプロラクタム;
及びその塩。
−自己免疫疾患、例えば多発性硬化症;
−卒中、冠動脈疾患、心筋梗塞症、不安定狭心症、アテローム性動脈硬化症又は血管炎、例えばベーチェット症候群、巨細胞性動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、ヴェグナー肉芽腫症、チャーグ・ストラウス血管症候群、紫斑病性腎炎及び川崎病を含む血管性疾患;
−ウイルス感染又は複製、例えば、ポックスウイルス、ヘルペスウイルス(例えば、リスザルヘルペスウイルス)、サイトメガロウイルス (CMV)もしくはレンチウイルスを含むウイルスに因る感染又はウイルスの複製;
−喘息;
−骨粗鬆症(低骨密度);
−腫瘍成長;
−リウマチ様関節炎
−例えば腎臓移植患者における、臓器移植拒絶及び/又は遅延グラフトもしくは臓器機能;
−TNF-αレベルの上昇によって特徴づけられる疾患;
−乾癬;
−皮膚損傷;
−細胞内寄生虫によって起こる疾患、例えばマラリア又は結核症;
−アレルギー;及び
−アルツハイマー病。
−ALS;
−線維症(特に肺線維症、但し、肺での線維症に特に限定されない);
−接着形成(特に腹膜及び骨盤領域);
−抗原誘導再生反応;及び
−免疫反応抑制。
一般式(I)又は(I')の全ての化合物は、当業者に公知の一般的な方法に従って容易に調製できる。しかしながら、以下の好ましい合成経路を提案する。
用語「約」は、考慮している値の前後の一定間隔を意味する。本特許出願で用いる「約X」とは、XマイナスXの10%〜XプラスXの10%の間隔、好ましくはXマイナスXの5%〜XプラスXの5%の間隔を意味する。
(R)及び(S)-3-アミノ-カプロラクタムの塩酸塩、及び(R,R)及び(S,S)-3-アミノ-カプロラクタムのヒドロ-ピロリジン-5-カルボキシレートを、文献に従って合成した(Boyle他, J. Org. Chem.,(l979), 44, 4841-4847; Rezler他, J Med. Chem. (1997), 40, 3508-3515参照)。
(S,S)-3-アミノ-カプロラクタム ヒドロ-ピロリジン-5-カルボキシレート 2 (5 mmol) 及びNa2CO3 (15 mmol) の水溶液(25 ml)を、シクロヘキサンカルボニルクロリド(5 mmol)のジクロロメタン (25 ml)溶液に周囲温度で加え、反応を12時間攪拌した。次いで、有機層を分離し、水層を追加のジクロロメタン(2 x 25 ml)で抽出した。併せた有機層をNa2CO3で乾燥し、減圧した。残渣をEtOAc/へキサンから再結晶して精製し、ラクタム(540 mg, 45%)を得た;
(S,S)-3-アミノ-カプロラクタム ヒドロ-ピロリジン-5-カルボキシレート 2 (5 mmol) 及びNa2CO3 (15 mmol) の水溶液(25 ml)を、1-メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド(5 mmol)のジクロロメタン(25 ml)溶液に周囲温度で加え、反応を12時間攪拌した。次いで、有機層を分離し、水層を追加のジクロロメタン(2 x 25 ml)で抽出した。併せた有機層をNa2CO3で乾燥し、減圧した。残渣をEtOAc/へキサンから再結晶して精製し、ラクタム(540 mg, 43%)を得た;
(S,S)-3-アミノ-カプロラクタム ヒドロ-ピロリジン-5-カルボキシレート 2 (5 mmol) 及びNa2CO3 (15 mmol) の水溶液(25 ml)を、シクロヘキセ-1-エン-1-カルボニルクロリド(5 mmol)のジクロロメタン(25 ml)溶液に周囲温度で加え、反応を12時間攪拌した。次いで、有機層を分離し、水層を追加のジクロロメタン(2 x 25 ml)で抽出した。併せた有機層をNa2CO3で乾燥し、減圧した。残渣をEtOAc/へキサンから再結晶して精製し、ラクタム(431 mg, 36%)を得た;
(S,S)-3-アミノ-カプロラクタム ヒドロ-ピロリジン-5-カルボキシレート 2 (7 mmol) 及びNa2CO3 (21 mmol) の水溶液(25 ml)を、trans-4'-ペンチルシクロへキサン-1-カルボニルクロリド(6 mmol)のジクロロメタン(25 ml)溶液に周囲温度で加え、反応を12時間攪拌した。次いで、有機層を分離し、水層を追加のジクロロメタン(2 x 25 ml)で抽出した。併せた有機層をNa2CO3で乾燥し、減圧した。残渣をEtOAc/へキサンから再結晶して精製し、ラクタム(977 mg, 53%)を得た;
(S,S)-3-アミノ-カプロラクタム ヒドロ-ピロリジン-5-カルボキシレート 2 (5.5 mmol) 及びNa2CO3 (16.5 mmol) の水溶液(25 ml)を、trans-4'-ペンチルシクロへキサン-1-カルボニルクロリド(4.4 mmol)のジクロロメタン(25 ml)溶液に周囲温度で加え、反応を12時間攪拌した。次いで、有機層を分離し、水層を追加のジクロロメタン(2 x 25 ml)で抽出した。併せた有機層をNa2CO3で乾燥し、減圧した。残渣をEtOAc/へキサンから再結晶して精製し、ラクタム(868 mg, 57%)を得た;
(S)-3-アミノ-カプロラクタム塩酸塩 2 (1 mmol) 及びNa2CO3 (3 mmol) の水溶液(15 ml)を、1-アダマンタンカルボ二ルクロリド(1 mmol)のジクロロメタン(15 ml)溶液に周囲温度で加え、反応を2時間攪拌した。次いで、有機層を分離し、水層を追加のジクロロメタン(2 x 25 ml)で抽出した。併せた有機層をNa2CO3で乾燥し、減圧した。残渣をCH2Cl2/へキサンから再結晶して精製し、(S)-3-(1'-アダマンタンカルボ二ル)アミノ-カプロラクタム(171 mg, 59%)を得た;
(S)-3-アミノ-カプロラクタム塩酸塩 2 (4 mmol) 及びNa2CO3 (12 mmol) の水溶液(50 ml)を、1-アダマンタンカルボ二ルクロリド(4 mmol)のジクロロメタン(50 ml)溶液に周囲温度で加え、反応を2時間攪拌した。次いで、有機層を分離し、水層を追加のジクロロメタン(2 x 25 ml)で抽出した。併せた有機層をNa2CO3で乾燥し、減圧した。残渣をEtOAc/へキサンから再結晶して精製し、(S)-3-(1'-アダマンタニルメタンカルボニル)アミノ-カプロラクタムを得、EtOAcから再結晶して白結晶(688 mg, 56%)を得た;
(S)-3-アミノ-カプロラクタム塩酸塩 2 (3 mmol) 及びNa2CO3 (9 mmol) の水溶液(15 ml)を、3-クロロ-1-アダマンタンカルボ二ルクロリド(3 mmol)のジクロロメタン(15 ml)溶液に周囲温度で加え、反応を12時間攪拌した。次いで、有機層を分離し、水層を追加のジクロロメタン(2 x 25 ml)で抽出した。併せた有機層をNa2CO3で乾燥し、減圧した。残渣をEtOAc/へキサンから再結晶して精製し、(S)-3-(3'-クロロ-1'-アダマンタンカルボニル)アミノ-カプロラクタム(621 mg, 64%)を得た;
(S)-3-アミノ-カプロラクタム塩酸塩 2 (1 mmol) 及びNa2CO3 (3 mmol) の水溶液(15 ml)を、3,5-ジメチル-1-アダマンタンカルボ二ルクロリド(1 mmol)のジクロロメタン(15 ml)溶液に周囲温度で加え、反応を12時間攪拌した。次いで、有機層を分離し、水層を追加のジクロロメタン(2 x 25 ml)で抽出した。併せた有機層をNa2CO3で乾燥し、減圧した。残渣をへキサンから再結晶して精製し、(S)-3-(3',5'-ジメチル-1'-アダマンタンカルボニル)アミノ-カプロラクタム(200 mg, 63%)を得た;
(S)-3-アミノ-カプロラクタム塩酸塩 2 (1 mmol) 及びNa2CO3 (3 mmol) の水溶液(15 ml)を、3,5,7-トリメチル-1-アダマンタンカルボニルクロリド(1 mmol)のジクロロメタン(15 ml)溶液に周囲温度で加え、反応を12時間攪拌した。次いで、有機層を分離し、水層を追加のジクロロメタン(2 x 25 ml)で抽出した。併せた有機層をNa2CO3で乾燥し、減圧した。残渣をEtOAc/へキサンから再結晶して精製し、(S)-3-(3',5',7'-トリメチル-1'-アダマンタンカルボニル)アミノ-カプロラクタム(188 mg, 56%)を得た;
MCP-1誘導白血球転移の阻害
アッセイ原理
本発明の化合物の生物活性は、ボイデン(Boyden)チャンバー及び関連トランスウェル転移アッセイ、アガロース存在下-転移アッセイ及び直接画像化チャンバー例えばダン(Dunn)チャンバーに限定されない、in vitroでの任意の広範な白血球転移の機能アッセイを用いて証明することができる。
トランスウェル転移系は、Neuroprobe, Gaithersburg, MD, USAにより製造された。使用したプレートは、ChemoTxプレート (Neuroprobe 101-8) 及び30μl透明プレート (Neuroprobe MP30)である。ゲイ平衡塩類溶液(Geys' Balanced Salt Solution)は、Sigma (Sigma G-9779)から購入した。脂肪酸を含まないBSAをSigma (Sigma A-8806)から購入した。MTTすなわち3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミドをSigma (Sigma M-5655)から購入した。フェノールレッドを含まないRPMI-1640をSigma (Sigma R-8755)から購入した。THP-1細胞株 (European Cell culture Collection) を白血球細胞集団として使用した。
MCP-1誘導白血球転移について本化合物を試験するために、以下の手法を使用した。
実施例1〜8及び10の化合物を試験し、本試験で100 nM以下のED50を有することが判った。
2種のアミノカプロラクタム群のメンバーの(S)-及び(R)-エナンチオマーを合成し、生物活性がエナンチオ選択性を示した否かを決定した。
Claims (14)
- 炎症性疾患を治療する医薬を製造するための、下記一般式(I):
Xは、-CO-Y-(R1)n、又はSO2-Y-(R1)nであり;
Yは、シクロアルキルもしくはポリシクロアルキル基(例えば、アダマンチル、アダマンタンメチル、ビシクロオクチル、シクロヘキシル、シクロプロピル基)であり; 又はYは、シクロアルケニル又はポリシクロアルケニル基であり;
各R1は、独立に、水素原子、及び1〜20個の炭素原子(例えば5〜20個の炭素原子、8〜20個の炭素原子、9〜20個の炭素原子、10〜18個の炭素原子、12〜18個の炭素原子、13〜18個の炭素原子、14〜18個の炭素原子、13〜17個の炭素原子)のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル又はアルキルアミノ基から選ばれ;
あるいは、各R1は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキシアルキル、アミノ、アミノアルキル及びアミノジアルキル基から選ばれ;並びに、
nは、1〜mの任意の整数であり、ここでmは、シクロ基Y上で許容される置換基の最大数である;
あるいは、R1は、ペプチド結合によって結合された1〜4個のペプチド部分を有するペプチド基から選ばれる。]
で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。 - 活性成分として、下記式(I):
Xは、-CO-Y-(R1)n、又はSO2-Y-(R1)nであり;
Yは、シクロアルキルもしくはポリシクロアルキル基(例えば、アダマンチル、アダマンタンメチル、ビシクロオクチル、シクロヘキシル、シクロプロピル基)であり; 又はYは、シクロアルケニル又はポリシクロアルケニル基であり;
各R1は、独立に、水素原子、及び1〜20個の炭素原子(例えば5〜20個の炭素原子、8〜20個の炭素原子、9〜20個の炭素原子、10〜18個の炭素原子、12〜18個の炭素原子、13〜18個の炭素原子、14〜18個の炭素原子、13〜17個の炭素原子)のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル又はアルキルアミノ基から選ばれ;
あるいは、各R1は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキシアルキル、アミノ、アミノアルキル及びアミノジアルキル基から選ばれ;並びに、
nは、1〜mの任意の整数であり、ここでmは、シクロ基Y上で許容される置換基の最大数である;
あるいは、R1は、ペプチド結合によって結合された1〜4個のペプチド部分を有するペプチド基(例えば、1〜4のアミノ酸残基のペプチド基)から選ばれる。]
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤及び/又は担体を含む、医薬組成物。 - 下記式(I):
Xは、-CO-Y-(R1)n、又はSO2-Y-(R1)nであり;
Yは、シクロアルキルもしくはポリシクロアルキル基(例えば、アダマンチル、アダマンタンメチル、ビシクロオクチル、シクロヘキシル、シクロプロピル基)であり; 又はYは、シクロアルケニル又はポリシクロアルケニル基であり;
各R1は、独立に、水素原子、及び1〜20個の炭素原子(例えば5〜20個の炭素原子、8〜20個の炭素原子、9〜20個の炭素原子、10〜18個の炭素原子、12〜18個の炭素原子、13〜18個の炭素原子、14〜18個の炭素原子、13〜17個の炭素原子)のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル又はアルキルアミノ基から選ばれ;
あるいは、各R1は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキシアルキル、アミノ、アミノアルキル及びアミノジアルキル基から選ばれ;並びに、
nは、1〜mの任意の整数であり、ここでmは、シクロ基Y上で許容される置換基の最大数である;
あるいは、R1は、ペプチド結合によって結合された1〜4個のペプチド部分を有するペプチド基から選ばれる。]
で表される化合物。 - Yの環又は複数の環が、α-炭素原子の結合角を本質的に四面体型(すなわち、SP3ハイブリッド結合)に束縛する、請求項1〜6のいずれか1項記載の、化合物、組成物、又は一般式(I)もしくは(I')の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 前記化合物が以下:
(S)-3-(シクロへキサンカルボニル)アミノ-カプロラクタム;
(S)-3-(1'-メチルシクロヘキサンカルボニル)アミノ-カプロラクタム;
(S)-3-(シクロヘキセ-1'-エンカルボニル)アミノ-カプロラクタム;
(S)-3-(trans-4'-ペンチルシクロヘキセン-1-カルボニル)アミノ-カプロラクタム;
(S)-3-(4'-ペンチル[2,2,2]ビシクロ-オクタン-1-カルボニル)アミノ-カプロラクタム;
(S)-3-(1'-アダマンタンカルボニル)アミノ-カプロラクタム;
(S)-3-(1'-アダマンタニルメタンカルボニル)アミノ-カプロラクタム;
(S)-3-(3'-クロロ-1'-アダマンタンカルボニル)アミノ-カプロラクタム;
(S)-3-(3',5'-ジメチル-1'-アダマンタンカルボニル)アミノ-カプロラクタム;
(S)-3-(3',5',7'-トリメチル-1'-アダマンタンカルボニル)アミノ-カプロラクタム;
及びそのスルホニルアナログ;並びにその薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる、請求項1記載の使用、請求項3記載の医薬組成物、又は請求項5記載の化合物。 - 前記化合物が、(S)-3-(1'-アダマンタンカルボニル)アミノ-カプロラクタム又はその薬学的に許容される塩である、請求項1記載の使用、請求項3記載の医薬組成物、又は請求項5記載の化合物。
- 前記炎症性疾患が、自己免疫疾患、血管疾患、ウイルス感染又は複製、喘息、骨粗鬆症(低骨密度)、腫瘍成長、リウマチ様関節炎、臓器移植拒絶及び/又は遅延グラフト又は臓器機能、TNF-αレベルの上昇によって特徴付けられる疾患、乾癬、皮膚損傷、細胞内寄生虫によって引き起こされる疾患、アレルギー、アルツハイマー病、抗原誘導再生反応、免疫反応抑制、多発性硬化症、ALS、線維症及び接着形成からなる群より選ばれる、請求項1、2、8及び9のいずれか1項記載の式(I)又は(I')の化合物の使用。
- 請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物、組成物又は医薬の抗-炎症量の、患者への投与による、(任意の薬剤に対する逆炎症反応を含む)炎症性疾患の症状の治療、緩和又は予防方法。
- 前記置換基R1が直鎖のアルキル基でない、請求項1〜11のいずれか1項記載の、化合物、組成物、一般式(I)もしくは(I')の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用、又は治療方法。
- 前記置換基R1が分枝のアルキル基である、請求項1〜11のいずれか1項記載の、化合物、医薬組成物、一般式(I)もしくは(I')の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用、又は治療方法。
- 前記置換基R1がアルキル基でない、請求項1〜11のいずれか1項記載の、化合物、医薬組成物、一般式(I)もしくは(I')の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用、又は治療方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0417863A GB2418425B (en) | 2004-08-11 | 2004-08-11 | Anti-inflammatory agents |
GB0417863.8 | 2004-08-11 | ||
PCT/GB2005/003133 WO2006016152A1 (en) | 2004-08-11 | 2005-08-10 | Anti-inflammatory agents |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012037773A Division JP2012140444A (ja) | 2004-08-11 | 2012-02-23 | 抗炎症剤 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008509210A true JP2008509210A (ja) | 2008-03-27 |
JP2008509210A5 JP2008509210A5 (ja) | 2008-08-28 |
JP4991540B2 JP4991540B2 (ja) | 2012-08-01 |
Family
ID=33017302
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007525348A Active JP4991540B2 (ja) | 2004-08-11 | 2005-08-10 | 抗炎症剤 |
JP2012037773A Pending JP2012140444A (ja) | 2004-08-11 | 2012-02-23 | 抗炎症剤 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012037773A Pending JP2012140444A (ja) | 2004-08-11 | 2012-02-23 | 抗炎症剤 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7691845B2 (ja) |
EP (1) | EP1781299B1 (ja) |
JP (2) | JP4991540B2 (ja) |
KR (1) | KR101341965B1 (ja) |
CN (1) | CN101014347B (ja) |
AT (1) | ATE492280T1 (ja) |
AU (1) | AU2005271062B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0514250A (ja) |
CA (1) | CA2576257C (ja) |
DE (1) | DE602005025493D1 (ja) |
DK (1) | DK1781299T3 (ja) |
ES (1) | ES2357588T3 (ja) |
GB (1) | GB2418425B (ja) |
HK (1) | HK1099200A1 (ja) |
IL (1) | IL181055A (ja) |
MX (1) | MX2007001626A (ja) |
NO (1) | NO20071321L (ja) |
NZ (1) | NZ553718A (ja) |
PL (1) | PL1781299T3 (ja) |
RU (2) | RU2410376C2 (ja) |
WO (1) | WO2006016152A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200700827B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013151529A (ja) * | 2005-06-15 | 2013-08-08 | Cambridge Enterprise Ltd | 抗炎症剤 |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2418425B (en) * | 2004-08-11 | 2008-09-03 | Univ Cambridge Tech | Anti-inflammatory agents |
GB2418427A (en) | 2004-09-02 | 2006-03-29 | Univ Cambridge Tech | Ligands for G-protein coupled receptors |
WO2006134384A1 (en) * | 2005-06-15 | 2006-12-21 | Cambridge Enterprise Limited | Anti-inflammatory agents |
GB2430674B (en) * | 2005-08-10 | 2010-11-17 | Univ Cambridge Tech | Anti-inflammatory agents |
GB2451451A (en) * | 2007-07-30 | 2009-02-04 | Inion Ltd | Osteogenic compounds |
GB2452696B (en) | 2007-08-02 | 2009-09-23 | Cambridge Entpr Ltd | 3-(2',2'-dimethylpropanoylamino)-tetrahydropyridin-2-one and its use in pharmaceutical compositions |
US7662967B2 (en) | 2007-08-02 | 2010-02-16 | Cambridge Enterprise Limited | Anti-inflammatory compounds and compositions |
GB2455539B (en) * | 2007-12-12 | 2012-01-18 | Cambridge Entpr Ltd | Anti-inflammatory compositions and combinations |
GB201009603D0 (en) * | 2010-06-08 | 2010-07-21 | Cambridge Entpr Ltd | Anti-inflammatory agent |
CN105367495B (zh) * | 2014-08-29 | 2019-07-23 | 中国人民解放军第二军医大学 | 含有七元内酰胺环的荜拔酰胺类似物及其制备与应用 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02258765A (ja) * | 1989-01-09 | 1990-10-19 | Harbor Branch Oceanographic Inst Inc | セスキテルペン化合物および該化合物を含む薬剤学的組成物 |
JPH04230266A (ja) * | 1990-06-21 | 1992-08-19 | Sigma Tau Ind Farmaceut Riunite Spa | 学習および記憶力増進剤としての1−アルキル−3−(アシルアミノ)−ε−カプロラクタム類およびそれらを含む医薬組成物 |
JPH04297459A (ja) * | 1990-12-03 | 1992-10-21 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ヘキサヒドロアゼピン誘導体 |
JPH10265761A (ja) * | 1997-03-24 | 1998-10-06 | Jsr Corp | オイルゲル化剤 |
WO2005077900A1 (ja) * | 2004-02-18 | 2005-08-25 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | ビシクロアミド誘導体 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2758822A1 (de) * | 1977-12-30 | 1979-07-05 | Diehl Gmbh & Co | Verfahren zur herstellung eines kupfer-zink-werkstoffs |
DE3217373A1 (de) * | 1982-05-08 | 1983-11-10 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Sulfinyl- und sulfonyl-azacycloheptan-2-one, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als futterzusatzstoffe |
JP3633060B2 (ja) | 1995-09-22 | 2005-03-30 | Jsr株式会社 | 低結晶性エチレン系ランダム共重合体およびその組成物 |
WO1998028300A1 (en) * | 1996-12-20 | 1998-07-02 | Astra Pharmaceuticals Ltd. | Triazolo[4,5-d]pyrimidinyl derivatives and their use as medicaments |
JP2003146972A (ja) * | 2001-11-14 | 2003-05-21 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | カルボスチリル誘導体 |
KR100606102B1 (ko) * | 2002-08-03 | 2006-07-28 | 삼성전자주식회사 | 방송/통신 통합형 수동 광네트웍 시스템 |
WO2004022536A1 (en) * | 2002-09-04 | 2004-03-18 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | New heterocyclic amide compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US7326677B2 (en) | 2003-07-11 | 2008-02-05 | The Procter & Gamble Company | Liquid laundry detergent compositions comprising a silicone blend of non-functionalized and amino-functionalized silicone polymers |
GB2418425B (en) * | 2004-08-11 | 2008-09-03 | Univ Cambridge Tech | Anti-inflammatory agents |
US20120040160A1 (en) * | 2007-01-29 | 2012-02-16 | Guardian Industries Corp. | Method of making heat treated and ion-beam etched/milled coated article using diamond-like carbon (dlc) protective film |
US20120015196A1 (en) * | 2007-01-29 | 2012-01-19 | Guardian Industries Corp. | Method of making heat treated coated article using diamond-like carbon (dlc) coating and protective film on acid-etched surface |
US20120015195A1 (en) * | 2007-01-29 | 2012-01-19 | Guardian Industries Corp. and C.R.V.C. | Method of making heat treated and ion-beam etched/milled coated article using diamond-like carbon (dlc) coating and protective film |
-
2004
- 2004-08-11 GB GB0417863A patent/GB2418425B/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-08-10 NZ NZ553718A patent/NZ553718A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-08-10 DK DK05794153.6T patent/DK1781299T3/da active
- 2005-08-10 RU RU2007104519/04A patent/RU2410376C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-08-10 JP JP2007525348A patent/JP4991540B2/ja active Active
- 2005-08-10 AU AU2005271062A patent/AU2005271062B2/en not_active Revoked
- 2005-08-10 CA CA2576257A patent/CA2576257C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-08-10 BR BRPI0514250-4A patent/BRPI0514250A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-08-10 PL PL05794153T patent/PL1781299T3/pl unknown
- 2005-08-10 AT AT05794153T patent/ATE492280T1/de active
- 2005-08-10 US US11/573,637 patent/US7691845B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-08-10 CN CN2005800301864A patent/CN101014347B/zh not_active Withdrawn - After Issue
- 2005-08-10 ES ES05794153T patent/ES2357588T3/es active Active
- 2005-08-10 MX MX2007001626A patent/MX2007001626A/es active IP Right Grant
- 2005-08-10 WO PCT/GB2005/003133 patent/WO2006016152A1/en active Application Filing
- 2005-08-10 DE DE602005025493T patent/DE602005025493D1/de active Active
- 2005-08-10 EP EP05794153A patent/EP1781299B1/en active Active
-
2007
- 2007-01-29 ZA ZA200700827A patent/ZA200700827B/xx unknown
- 2007-01-30 IL IL181055A patent/IL181055A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-02-15 KR KR1020077003701A patent/KR101341965B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2007-03-12 NO NO20071321A patent/NO20071321L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-05-14 HK HK07105048.4A patent/HK1099200A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-03-17 US US12/726,311 patent/US8497261B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-10-15 RU RU2010142847/04A patent/RU2010142847A/ru not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-02-23 JP JP2012037773A patent/JP2012140444A/ja active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02258765A (ja) * | 1989-01-09 | 1990-10-19 | Harbor Branch Oceanographic Inst Inc | セスキテルペン化合物および該化合物を含む薬剤学的組成物 |
JPH04230266A (ja) * | 1990-06-21 | 1992-08-19 | Sigma Tau Ind Farmaceut Riunite Spa | 学習および記憶力増進剤としての1−アルキル−3−(アシルアミノ)−ε−カプロラクタム類およびそれらを含む医薬組成物 |
JPH04297459A (ja) * | 1990-12-03 | 1992-10-21 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ヘキサヒドロアゼピン誘導体 |
JPH10265761A (ja) * | 1997-03-24 | 1998-10-06 | Jsr Corp | オイルゲル化剤 |
WO2005077900A1 (ja) * | 2004-02-18 | 2005-08-25 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | ビシクロアミド誘導体 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013151529A (ja) * | 2005-06-15 | 2013-08-08 | Cambridge Enterprise Ltd | 抗炎症剤 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4991540B2 (ja) | 抗炎症剤 | |
JP5209471B2 (ja) | 抗炎症剤 | |
JP5662505B2 (ja) | 抗炎症剤 | |
JP2008509974A (ja) | 抗炎症剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080707 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080707 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110823 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20111122 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20111130 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120223 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120403 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120507 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150511 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S801 | Written request for registration of abandonment of right |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R311801 |
|
ABAN | Cancellation due to abandonment | ||
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |