HUT77364A - Helyettesített 2-(aril-karbonil-oxi-metil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk - Google Patents

Helyettesített 2-(aril-karbonil-oxi-metil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk Download PDF

Info

Publication number
HUT77364A
HUT77364A HU9701852A HU9701852A HUT77364A HU T77364 A HUT77364 A HU T77364A HU 9701852 A HU9701852 A HU 9701852A HU 9701852 A HU9701852 A HU 9701852A HU T77364 A HUT77364 A HU T77364A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
mmol
reaction mixture
dioxide
vacuo
Prior art date
Application number
HU9701852A
Other languages
English (en)
Inventor
Ranjit C. Desai
Original Assignee
Sanofi Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Sanofi Pharmaceuticals, Inc.
Publication of HUT77364A publication Critical patent/HUT77364A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/08—Bridged systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
HELYETTESÍTETT 2-(ARIL-KARBONIL-OXI-METIL)-1,2,5-TIADIAZOLIDIN-3-ON-1,1-DIOXID-SZÁRMAZÉKOK, EZEKET TARTALMAZÓ KÉSZÍTMÉNYEK ÉS ALKALMAZÁSUK
Bejelentő:
Sanofi Pharmaceuticals, Inc.,
New York, NY, Amerikai Egyesült Államok
Feltaláló:
DESAI Ranjit C., Kendall Park, NJ, Amerikai Egyesült Államok
Aktaszám: 85794-8371-SZŐ-fa
A találmány tárgyát helyettesített 2-(aril-karbonil-oxi-metil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid-származékok, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és a vegyületeknek degeneratív megbetegedések kezelésére szolgáló alkalmazása képezi.
A proteolitikus enzimeknek nem-toxikus reagensekkel való gátlását a degeneratív megbetegedések kezelésénél, így emphysema, rheumatid arthritis és hasnyálmirigygyulladás kezelésénél alkalmazzák, ezeknél a proteolízis lényeges elemet képez.
Proteáz-inhibitorokat széles körben alkalmaznak az orvosbiológiai kutatásban. A proteolitikus enzimek legszélesebb körben alkalmazott csoportját a szerin-proteázok képezik. A szerin-proteázok részben kimotripszinszerűek, részben elasztázszerüek, szubsztrát specificikusságuktól függően.
A kimotripszin és a kimotripszinszerű enzimek általában a proteinekben a peptidkötést azon az oldalon hasítják, ahol a karboxil-oldalon az aminosav maradék általában Trp, Tyr, Phe, Met, Leu vagy más aromás oldalláncot vagy hosszú szénláncú oldalláncot tartalmazó csoport.
Az elasztáz és elasztázszerű enzimek a peptidkötést általában olyan esetben hasítják, amikor a karboxil-oldalon lévő aminosavmaradék általában Alá, Val, Ser, Leu vagy más hasonló kisebb aminosav.
Mind a kimotripszinszerű, mind az elasztázszerű enzimek megtalálhatók magasabb rendű szervezetek leukocitáiban, fehérvérsejtjeiben és pankreátnedvében, és ezeket különböző
baktériumok, élesztők és paraziták választják ki.
Cha a Biochem. Pharmacol., 1975, 24, 2177-2185 irodalmi helyen kinetikai tanulmányokat mutat be az inhibitoroknak makromolekulákhoz, így enzimekhez való kötése, különböző paraméterek, így a gátlási állandó, a reakciósebesség, a kötött és nemkötött enzimkoncentrációk meghatározása vonatkozásában.
Groutas és munkatársai a Biochemical and Biophysical Research Communications 1994, 198(1), 341-349 irodalmi helyen a (XV) általános képletű vegyületeket írják le, ahol Rí jelentése H, metil-, benzilcsoport, CH2COO-terc-Bu- vagy CH2COOBzl-csoport, és ezek a vegyületek in vitro gátló hatást mutatnak humán leukocita elasztázzal szemben.
Muller és DuBois, a J. Org. Chem. 1989, 54, 4471-4473 irodalmi helyen a (XVI) általános képletű vegyületeket írja le, ahol R jelentése H, CH3, benzil- vagy (CH2)2SCH3 képletű csoport. A vegyületeket az édes íz aktivitás szempontjából vizsgálták, és azt tapasztalták, hogy nincs édesség potenciájuk, illetve édesség potenciájuk kisebb a szacharóz ilyen hatása tízszeresénél.
Lee és munkatársai a J. Org. Chem. 1989, 54, 3077-3083 irdalmi helyen a (XVII) általános képletű vegyületeket írják le, ahol R jelentése fenetil-, fenil- vagy 1-naftil-csoport. A vegyületek hasznosságáról nem történik említés.
Lee és Kohn a Journal of Pharmaceutical Sciences 1990, 79(8), 716-718 irodalmi helyen a (XVIII) általános képletű vegyületeket írja le, ahol R4 jelentése fenetil-, fenil- vagy 1- 4 -naftil-csoport, és R4 jelentése hidrogénatom vagy R4 és R4 mindegyike fenilcsoportot jelent. A vegyületeket görcsoldó hatás szempontjából vizsgálták, és négy vegyület közül háromnak nem volt görcsoldó hatásossága.
Hanewacker és munkatársai az Arch. Pharm. 1993, 326, 497-498 irodalmi helyen a (XIX) általános képletű vegyületek szintézisét írják le, ahol R jelentése CH2CH(CH3)2 képletű csoport, ciklopropil-metil-csoport, CH2Ph, (CH2)2Ph, képletű csoport, 2-furanil-metil-, 1-naftil-metil- vagy 3-indolil-etil-csoport.
Unterhalt és Hanewacker az Arch. Pharm. 1988, 321, 375-376 irodalmi helyen a (XX) általános képletű vegyületeket írják le, ahol R jelentése hidrogénatom, metil-, izopropilcsoport, CH2CH(CH3)2 képletű csoport vagy benzilcsoport, és a vegyületek semmilyen hatással nem rendelkeznek.
Unterhalt és Hanewacker az Arch. Pharm. 1988, 321, 749-751 irodalmi helyen a (XXI) általános képletű vegyületek szintézisét ismertetik, ahol R = CH3l R1 = H és R2 = 3-indolil-metil-csoport; R = CH3, R1 = H és R2 = fenil-csoport; R = = C2Hs, R1 = H és R2 = fenilcsoport; R = izopropilcsoport, R1 = = H és R2 = fenilcsoport; R = metil, R1 = CH3O(O)CCH2 és R2 = = H; R = CH3, R1 = HO(O)CCH2 és R2 = H; R = CH3, R1 = C2H5 és R2 = fenilcsoport; R = R1 = R2 = CH3; és R = C2H5, R1 = = R2 = CH3.
Aouf és munkatársai a Tetrahedron Letters 1991, 32(45), 6545-6546 irodalmi helyen a 4-(fenil-metil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid szintézisét írják le.
• · Β • Β
- 5 Dewynter és munkatársai a Tetrahedron 1993, 49(1), 65-76 irodalmi helyen a (XXII) általános képletű vegyületek szintézisét ismertetik, ahol R jelentése CH2Ph vagy
CH2CH(CH3)(C2H5) képletű csoport.
Dunlap és munkatársai az 1993. augusztus 17-én kibocsátott 5 236 917 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban 2-helyettesített szacharin-származékokat, így a 4-(1-metil-etil)-2-[(3-oxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-metil]-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-S,S,1,1-tetraoxidot, a 2-(1-metil-1 H-tetrazol-5-il-tio-metil)-szacharint és különböző 2-(halogén-metil)-szacharin-származékokat írnak le, amelyeket degeneratív megbetegedések kezelésénél való alkalmasság szempontjából vizsgáltak.
Strasser és munkatársai az 1993. június 17-én közrebocsátott 4 141 218 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi bejelentésben különböző tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid-származékoknak különböző 1,1-dioxo-[1,2,6]-tiadiazin-karboxamidok szintézisénél intermedierként való alkalmazását írják le, a végtermékek potenciális fájdalomcsillapító, lázcsillapító és gyulladásgátló hatásúak.
Subramanyam és munkatársai az 1994. április 26-án kibocsátott 5 306 818 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban különböző 4-R4-R5-2-szacharin-metil-aril-karboxilátokat és 4,5,6,7-tetrahidro-2-szacharinil-metil-aril-karboxilátokat ismertetnek, amelyek degeneratív megbetegedések kezelésénél hasznosak. Hasonló ismertetés található az 1992. július 7-én kibocsátott 5 128 339 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban.
Találmányunk tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek, ahol
Ar jelentése fenilcsoport vagy egy-háromszorosan, azonosan vagy különbözően a következő szubsztituensekkel helyettesített fenilcsoport: rövidszénláncú alkil-, perfluor-rövidszénláncú alkil-, perklór-rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, -O-(alkilén)-N = B általános képletű csoport, ahol -N = B jelentése amino-, rövidszénláncú alkil-amino-, di-(rövidszénláncú alkil-amino)-, 1-azetidinil-, 1-pirrolidinil-, 1-piperidinil-, 4-morfolinil-, 1-piperazinil-, 4-(rövidszénláncú alkil)-1-piperazinil-, 4-benzil-1-piperazinil- vagy 1-imidazolil-csoport;
R1 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, fenil-(rövidszénláncú alkil)- vagy halogén-(rövidszénláncú alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, fenil-(rövidszénláncú alkil)- vagy halogén-(rövidszénláncú alkilcsoport; és
R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport; vagy
R2 és R3 együtt -[CH(R)]n- általános képletű csoportot vagy (a) képletű csoportot jelent, ahol az R szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, és n értéke 3 vagy 4, valamint a bázikus vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sói, és ahol lehetséges, a vegyületek enantiomerjei vagy racém elegyei.
• · ··
- 7 A találmány szerinti vegyületek gátolják a szerin proteázok, különösen a humán leukocita elasztáz aktivitását, és így alkalmasak a degeneratív megbetegedések, így az emphysema, a rheumatoid arthritis, a hasnyálmirigygyulladás, a cisztikus fibrózis, a krónikus bronchitis, a felnőtt légzőrendszeri distressz-szindróma, a gyulladásos bélmegbetegedés, a pszoriázis, a pemphigus bullóza, a peridontális megbetegedés és az alfa-1-antitripszin-hiány kezelésére.
Előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, ahol Ar jelentése fenilcsoport, vagy egy-háromszorosan, azonosan vagy különbözően rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy -O-(alkilén)-N=B általános képletű csoporttal helyettesített fenilcsoport, ahol N=B jelentése 1-pirrolidinil- vagy 4-morfolinil-csoport, és R1, R2 és R3 jelentése az előzőekben megadott, valamint a bázikus vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói, és ahol lehetséges enantiomerjei és racém elegyei.
Különösen előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, ahol Ar jelentése egy-háromszorosan, azonosan vagy különbözően halogénatommal vagy -O-(alkilén)-N = B általános képletű csoporttal helyettesített fenilcsoport, ahol N = B jelentése 1-pirrolidinil vagy 4-morfolinil-csoport, R1 jelentése hidrogénatom, metil-, propil-, izopropilcsoport, (CH2)2C(CI)(CH3)2 képletű csoport, 3-metil-butiI- vagy benzilcsoport, és R2 jelentése hidrogénatom, metil-, propil-, izopropilcsoport, (CH22C(CI)(CH3)2 képletű csoport, 3-metil-butil- vagy benzilcsoport, és R3 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcso- 8 ··«« · ·« « » · · ···· · V · · • ····· · · • · ·*· ·· ··«« port, vagy R2 és R3 együtt -[CH(R)]n- általános képletű csoportot vagy (a) képletű csoportot alkot, ahol R jelentései egymástól függetlenül hidrogénatom vagy propilcsoport, és n értéke 3 vagy 4, valamint a bázikus vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói, és ahol lehetséges enantiomerjei és racém elegyei.
Előnyös (I) általános képletű vegyület a 2-(2,6-diklór-fenil-karbonil-oxi-metil)-4-propil-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid és a 2-(2,6-diklór-fenil-karbonil-oxi-metil)-4-(3-metil-butil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1 -dioxid.
Találmányunk tárgyát képezik degeneratív megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények is, amelyek gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot, segédanyagot, hígítószert tartalmaznak az (I) általános képletű vegyület proteolitikus enzim gátló hatás szempontjából hatásos mennyiségével együtt.
Találmányunk tárgyát képezi továbbá az (I) általános képletű vegyületeknek az alkalmazása degeneratív megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
A rövidszénláncú alkilcsoport lineáris vagy elágazó szénláncú, 1 - mintegy 5 szénatomos szénhidrogéncsoportot jelent, ilyenek például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil-, 3-metil-butil-, n-pentil-csoport.
A halogénatom jelentése klór-, bróm, jód- vagy fluoratom.
A rövidszénláncú alkoxicsoport lineáris vagy elágazó szénláncú, 1 - mintegy 4 szénatomos alkil-oxi-csoportot jelent,
- 9 «·**· « · - »♦> » » • · · 9 » b » « • · * 4* · · · ·· ·, · « · Λ <· • 4 · ·« » · ··«· ilyenek például a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, szek-butoxi-csoport.
Az alkiléncsoport kétértékű telített csoport, lehet elágazó szénláncú is, és 2 - mintegy 5 szénatomos, és szabad vegyértékei különböző szénatomokhoz kapcsolódnak. Ilyen csoportok például az 1,2-etilén-, az 1,3-propilén-, az 1,4-butilén-, az 1,5-pentilén-, az 1-metil-1,2-etilén-csoport.
A találmány szerinti gyűrűrendszer számozása az (la) képletnek megfelelő. A gyűrűrendszer elnevezése 1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid-csoport.
A találmány szerinti vegyületek szintézisét az a) reakcióvázlat szerint végezhetjük.
Egy megfelelően helyettesített (II) általános képletű 2-(halogén-metil)-l ,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1 -dioxid-származékot, ahol X' jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, megfelelő szerves oldószerben, így dimetil-formamidban vagy toluolban egy (III) általános képletű vegyület feleslegével kezelünk bázis, például trietil-amin vagy kálium-karbonát feleslege jelenlétében, és adott esetben katalitikus mennyiségű tetraalkil-ammónium-halogenid, előnyösen tetrabutil-ammónium-bromid jelenlétében mintegy szobahőmérséklettől az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, és így kapjuk az (I) általános képletű vegyületeket.
Az (I) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy egy (II) általános képletű vegyületet a) egy (III) általános képletű vegyület alkálifém-sójának, például céziumsójának legalább egy móljával reagáltatunk, vagy b) egy (III) általános képletű vegyület talliumsójának legalább egy móljával reagál- 10 • * *· ♦ ·*» »> · <
·«·« » k 9 » • **· · · r * · *·»··· ♦ · * * · ·« ' · · <- » tatunk megfelelő szerves oldószerben, így dimetil-formamidban, adott esetben katalitikus mennyiségű tetraalkil-ammónium-halogenid, előnyösen tetrabutil-amónium-bromid jelenlétében, mintegy szobahőmérséklettől az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten.
Az (I) általános képletű vegyületek az 1,2,5-tiazolidin-3-on-1,1-dioxid-gyűrű C-4 helyzetében aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, így előfordulhatnak enantiomerekként. Ha másként nem definiáljuk, a találmány kiterjed minden enantiomer alakra és racemátra. Bizonyos esetekben a degeneratív megbetegedések kezelésénél a nagyobb hatásosság céljából előnyösen az egyik enantiomert használjuk a másik enantiomer vagy racemát helyett. A kérdéses enantiomernek a megtalálása szakember köteles tudásához tartozik. Az egyes enantiomereket királis kiindulási vegyületekből szintetizálhatjuk, vagy a racemátokat ismert módon rezolválhatjuk, ilyen módszerek a királis kromatográfia, a diasztereomersók frakcionált kristályosítása, stb.
Az (I) általános képletű vegyületek hatásosak mind szabad bázisként, mind savaddíciós sókként, és ezek mind találmányunk tárgyát képezik. A savaddíciós sók gyakran jobban alkalmazhatók a gyakorlatban. A savaddíciós sók előállításához előnyösen olyan savakat használunk, amelyek a szabad bázissal gyógyászatilag elfogadható sókat képeznek, azaz olyan sókat, amelyeknek anionja az alkalmazott egyénre a só gyógyászati adagolási mennyiségében nem káros, és így a bázisnak az előnyös tulajdonságai az anion mellékhatása következtében nem romlanak. A találmányunk szerint előnyösen
a szabad bázisalakot vagy a hidroklorid-, fumarát-, toluolszulfonát-, metánszulfonát- vagy maleátsót használjuk. Más ásványi vagy szerves savakból képzett gyógyászatilag elfogadható sók szintén találmányunk oltalmi körébe tartoznak. A bázikus vegyületek savaddiciós sóit ismert módon állítjuk elő, például a szabad bázisnak a megfelelő savat tartalmazó vizes-alkoholos oldatban történő feloldásával, majd a sónak az oldat bepárlásával történő izolálásával, vagy a szabad bázisnak és savnak olyan szerves oldószerben történő reagáltatásával, amelyben a só rögtön kiválik, vagy pedig a sót egy második szerves oldószerrel választjuk le, vagy pedig az oldatot bepároljuk. Előnyösek a bázikus vegyületeknek a gyógyászati szempontból elfogadható sói, de minden savaddiciós só találmányunk oltalmi körébe tartozik. A savaddiciós sók alkalmasak lehetnek a szabad bázis kinyerésére, például ebben az esetben az adott só intermedier termékként szolgál, például tisztítás, azonosítás céljából, vagy pedig az intermedier sót használhatjuk gyógyászatilag elfogadható só előállítására, például ioncserélési eljárásban.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló (II) általános képletű helyettesített 2-(halogén-metil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1 -dioxidok a b) reakcióvázlat szerint állíthatók elő.
Egy (IV) általános képletű, megfelelően helyettesített 1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot, ennek ammóniumsóját vagy céziumsóját [ezt egy (IV) általános képletű vegyületnek rövidszénláncú alkanol oldószerben, például metanolban cézium-karbonáttal mintegy szobahőmérsékleten történő reagálta- 12 -
tásával állítjuk elő] megfelelő szerves oldószerben, így toluolban, dimetil-formamidban vagy ezek elegyében, feleslegben alkalmazott mennyiségű (V) általános képletű halogén-metil-fenil-szulfiddal, ahol X' jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, kezeljük katalitikus mennyiségű tetra(rövidszénláncú alkil)-ammónium-halogenid, így tetrabutil-ammónium-bromid [megjegyezzük, hogy a tetra(rövidszénláncú alkil)-ammónium-halogenid használata csak adott esetben történik, ha a (IV) általános képletű vegyület céziumsóját állítjuk elő] jelenlétében mintegy szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer vagy oldószerelegy forráspontján, és így állítjuk elő a (VI) általános képletű vegyületeket. A kapott (VI) általános képletű vegyületet ezután feleslegben alkalmazott SO2X'2 általános képletű szulfuril-halogeniddel, ahol X' jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, kezeljük megfelelő szerves oldószerben, így metilén-kloridban mintegy szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, és így állítjuk elő a (II) általános képletű vegyületeket.
A (II) általános képletű vegyületek előállíthatok közvetlenül is a (IV) általános képletű vegyületekből a (IV) általános képletű vegyületeknek vagy ezek alkálifémsójának, például nátriumsójának feleslegben alkalmazott mennyiségű paraformaldehiddel és feleslegben alkalmazott mennyiségű hidrogén-halogeniddel ecetsavban, előnyösen HBr-rel ecetsavban mintegy szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten történő reagáltatásával.
A (IV) általános képletű, megfelelően helyettesített 1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidok a c) reakcióvázlat szerint állíthatók elő.
Egy megfelelően helyettesített (VII) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, megfelelő rövidszénláncú alkanol-oldószerben, így metanolban vagy etanolban, feleslegben alkalmazott mennyiségű alkálifém(rövidszénláncú alkoxid)-dal, például nátrium-metoxiddal vagy nátrium-etoxiddal kezelünk mintegy szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, majd a kapott vegyületet protonforrással, így BIO-RAD® 50W-X8 H+ ioncserélő gyantával kezeljük, és így kapjuk a (IV) általános képletű vegyületeket.
Ha olyan (IV) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, ahol R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, az ilyen vegyületeket a d) reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.
Egy, R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet feleslegben alkalmazott mennyiségű (Vili) általános képletű benzil-halogeniddel, ahol X' jelentése halogénatom, előnyösen brómatom, kezelünk megfelelő szerves oldószerben, például toluolban, dimetil-formamidban vagy ezek elegyében, katalitikus mennyiségű tetra(rövidszénláncú alkil)-amónium-halogenid, előnyösen tetrabutil-ammónium-bromid jelenlétében, mintegy szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, és így kapjuk a (IX) általános képletű vegyületeket. Ezeket ezt követően feleslegben alkalmazott mennyiségű (X) általános képletű alkilezőszerrel (R3X‘) kezeljük, ahol R3 jelentése rövidszénláncú
- 14 alkilcsoport és X' jelentése halogénatom, előnyösen jódatom, megfelelő szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban, legalább 1 mól bázis, így kálium-terc-butoxid jelenlétében mintegy 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen mintegy 0 °C és mintegy szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, és így állítjuk elő a (XI) általános képletű vegyületeket. A kapott vegyületeket ezután feleslegben alkalmazott mennyiségű, megfelelő hidrogén-donor-vegyülettel, előnyösen ammónium-formiáttal debenzilezzük megfelelő katalizátor, előnyösen szénre felvitt palládium jelenlétében, megfelelő rövidszénláncú alkanol oldószerben, így metanolban mintegy szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen mintegy szobahőmérsékleten, és így állítjuk elő az R3 helyén rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket.
A (IV) általános képletű vegyületek szintézisében alkalmazott (VII) általános képletű vegyületek az e) reakcióvázlat szerint állíthatók elő.
Egy (XIII) általános képletű halogén-szulfonil-izocianátot, ahol X jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, feleslegben alkalmazott mennyiségű (XIII) általános képletű a-aminosav- észterrel, ahol R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, és X' jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, és feleslegben alkalmazott mennyiségű benzil-alkohollal kezelünk feleslegben alkalmazott mennyiségű bázis, így trietil-amin jelenlétében megfelelő szerves oldószerben, így metilén-kloridban mintegy -10 °C és mintegy szobahőmérséklet közötti hőmér- 15 -
sékleten, és így állítjuk elő a (XIV) általános képletű vegyületeket. (Kívánt esetben a halogénszulfonil-izocianát helyett használható az α-aminosav-észter.) A kapott (XIV) általános képletű vegyületeket ezután mintegy 50-60 psi nyomáson hidrogénezhetjük rövidszénláncú alkanol oldószerben, így metanolban vagy etanolban, katalizátor, előnyösen szénre felvitt palládium jelenlétében, és így állítjuk elő a (VII) általános képletű vegyületeket.
A (II) általános képletű vegyületek kereskedelemben hozzáférhetők, vagy ismert módon (például US-PS 5 306 818 és US-PS 5 128 339) vagy pedig a példákban leírt módon állíthatók elő. Az (V) általános képletű halogén-metil-fenil-szulfidok, a (Vili) általános képletű benzil-halogenidek, a (X) általános képletű alkilezőszerek (R3X'), a (XII) általános képletű halogén-szulfonil-izocianátok és a (XIII) általános képletű α-aminosav-észterek kerreskedelemben hozzáférhetők, vagy ismert módon vagy a példákban leírt módon állíthatók elő.
A találmány szerinti vegyületek szerkezetét a szintézisúttal és elemanalízissel, infravörös, magmágneses rezonancia vagy tömegspektrográfiás módon határoztuk meg. A reakciók lefolyását, a termékek azonosítását és homogenitását vékonyrétegkromatográfiásan (TLC), nagynyomású folyadékkromatográfiásán (HPLC) vagy gáz-folyadék-kromatográfiásan (GLC) értékeltük.
A következő nem-korlátozó példákkal találmányunkat szemléltetjük. Az olvadáspontokat °C-an adjuk meg, és ezek korrigálatlanok.
- 16 1. példa (a)
7,36 ml (84,9 mmól) klór-szulfonil-izocianátnak 150 ml metilén-kloridban készített oldatához keverés közben hozzáadtunk fenil-metanolt (8,82 ml, 84,7 mmól) 0-5 °C hőmérsékleten. A kapott oldatot 1,5 órán át kevertük ezen a hőmérsékleten, majd 0-5 °C hőmérsékleten hozzáadtuk 15,62 g (93,25 mmól) 2-amino-pentánsav-metil-észter-hidrokloridnak 500 ml metilén-kloridban készített, trietil-amint (25,54 g, 0,2528 mól) tartalmazó oldatát, és a kapott reakcióelegyet egy éjszakán át kevertük, majd hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Az így kapott reakcióelegyet 600 ml 10 %-os vizes HCIoldatba öntöttük, nátrium-kloriddal telítettük, és a szerves fázist elválasztottuk. A vizes fázist metilén-klorid/etil-acetát elegyével (4:1, 2x200 ml) extraháltuk, és az egyesített szerves fázist sóoldattal mostuk, szárítottuk és vákuumban bepároltuk, így 28,2 g (87,6 %) 2-(N-benzil-oxi-karbonil-amino-szulfonil)-amino-pentánsav-metil-észtert kaptunk [(XIV) általános képletű vegyület: R = CH3; R1 = H; R2 = propilcsoport; R3 = H)] szilárd anyagként, op.: 76 - 78 °C.
(b)
2-(N-Benzi l-oxi-karbon il-ami no-szu lfonil)-am ino-pentánsav-metil-észternek (26,7 g) metanolban (200 ml) készített oldatát nitrogénlégkörben lehűtöttük 0 °C hőmérsékletre, és hozzáadtunk 1,5 g 10 %-os Pd/C-t. A reakcióelegyet Parr-berendezésbe helyeztük, és 2 órán át hidrogéneztük. A ka- 17 talizátort CELITE®-en eltávolítottuk, és a szűrletet vákuumban bepároltuk, és szilikagélen flash-kromatográfiásan (4-6 % metanol metilén-kloridban) tisztítottuk, így 11,0 g (62 %) 2-(amino-szulfonil-amino)-pentánsav-metil-észtert [(VII) általános képletű vegyület: R = CH3; R1 = H; R2 = propilcsoport; R3 = = H] kaptunk szilárd anyagként, op.: 63-64 °C.
(c)
2-(Amino-szulfonil-amino)-pentánsav-metil-észternek (10,5 g, 0,05 mmól) metanolban (100 ml) készített oldatát hozzáadtuk nátrium-metoxidnak (3,78 g, 1,61 g nátriumból készült) 100 ml metanolban készített oldatához, és a kapott reakcióelegyet 18 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az így kapott reakcióelegyet lehütöttük, BIO-RAD® 50W-X8 H+ ioncserélő gyantával semlegesítettük és szűrtük. A szűrletet vákuuban bepároltuk, így olajat kaptunk, amelyet metanol/hexán elegyéből kristályosítottunk, így 6,5 g (73 %) 4-propil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot [(IV) általános képletű vegyület: R1 = H; R2 = propilcsoport; R3 = H] kaptunk.
(d)
4-Propil-1,2,5-tiadiazolidín-3-on-1,1-dioxidnak (5,1 g, 28,65 mmól) 210 ml toluolban készített szuszpenziójához hozzáadtunk fenil-tio-metil-kloridot (4,93 g, 31,49 mmól) és tetrabutil-ammónium-bromidot (0,92 g, 2,86 mmól). A kapott reakcióelegyet 18 órán át visszafolyatás közben forraltuk, lehűtöttük, szűrtük és a szűrletet vákuumban bepároltuk. A viszszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, így
- 18 5,39 g (63 %) 2-(feniI-tio-metiI)-4-propiI-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot [(VI) általános képletű vegyület; R1 = H; R2 = = propilcsoport; R3 = H] kaptunk.
(e)
2-(Fenil-tio-meti l)-4-propi 1-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1 -dioxidnak (5,23 g, 17,43 mmól) 200 ml metilén-kloridban készített oldatához hozzáadtunk szulfuril-kloridot (2,15 ml, 26,07 mmól), és a reakcióelegyet 2 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, a visszamaradó anyagot hexánban (200 ml) trituráltuk 2 órán át, a kapott szilárd anyagot kiszűrtük és hexánnal mostuk, így szárítás után 3,54 g (90 %) 2-(klór-metil)-4-propil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot [(II) általános képletű vegyület: R1 = H; R2 = propilcsoport; R3 = Η; X' = Cl] kaptunk szilárd anyagként.
(f)
2,6-Diklór-benzoesav-tallium-sót (0,96 g, 2,43 mmól, 0,46 g 2,6-diklór-benzoesavból és 0,605 g TIOC2H5-ből állítottuk elő etanolban) hozzáadtunk 2-(klór-metil)-4-propil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidnak (0,5 g, 2,21 mmól) DMF-ben (10 ml) készített, tetrabutil-ammónium-bromidot (70 mg, 0,22 mmól) tartalmazó oldatához. A reakcióelegyet 50 °C hőmérsékleten hagytuk reagálni 15 órán át, és 100 °C hőmérsékleten további egy órán át, majd lehűtöttük. Az így kapott reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan (25-30 % etil-acetát hexánban) tiszti····
- 19 tottuk, így 0,24 g (29 %) 2-[(2,6-diklór-fenil)-karbonil-oxi-metil]-4-propi 1-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot [(I) általános képletű vegyület: Ar = 2,6-CI2-fenilcsoport; R1 = H; R2 = = propilcsoport; R3 = H] kaptunk szilárd anyagként, op.: 95 - 97 °C.
2. példa (a)
7,36 ml (84,9 mmól) klór-szulfonil-izocianátnak 150 ml metilén-kloridban készített oldatához 0 °C hőmérsékleten keverés közben 35 perc alatt hozzáadtunk fenil-metanolt (8,82 ml, 84,7 mmól). A kapott oldatot 2 órán át kevertük a megadott hőmérsékleten, majd 0-5 °C hőmérsékleten hozzáadtuk 15,62 g (93,25 mmól) DL-valin-metil-észter-hidrokloridnak metilén-kloridban készített, trietil-amint (36,6 ml) tartalmazó oldatához, és a kapott reakcióelegyet egy éjszakán át kevertük, és közben hagytuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni. A kapott reakcióelegyet 600 ml 10 %-os vizes HCI-oldatba öntöttük, nátrium-kloriddal telítettük, és a szerves fázist elválasztottuk. A vizes fázist metilén-kloriddal (2x200 ml) extraháltuk, és az egyesített szerves fázist sóoldattal mostuk, szárítottuk és vákuumban bepároltuk, így 30 g N-(benzil-oxi-karbonil-amino-szulfonil)-DL-valin-metil-észtert [(XIV) általános képletű vegyület: R = CH3; R1 = H; R2 = izopropil-csoport; R3 = H] kaptunk szilárd anyagként.
(b)
N-(Benzil-oxi-karbon il-amino-szulfonil)-DL-valin-metil- 20 • · ·· ····
-észternek (28,5 g) metanolban (200 ml) készített oldatát nitrogénlégkörben lehűtöttük 0 °C hőmérsékletre, és hozzáadtunk 1,8 g 10 %-os Pd/C-t. A reakcióelegyet Parr-berendezésbe helyeztük és 2 órán át hidrogéneztük. A katalizátort CELITE®-en eltávolítottuk és a szürletet vákuumban bepároltuk és szilikagélen flash-kromatográfiásan (etil-acetát/hexán 1:1) tisztítottuk, így 17,2 g (96 %) N-(amino-szulfonil)-DL-valin-metil-észtert [(VII) általános képletű vegyület: R = CH3; R1 = H; R2 = izopropil-csoport; R3 = H] kaptunk szilárd anyagként.
(c)
Frissen készített nátrium-metoxidnak (6,41 g, 2,3 g nátriumból állítottuk elő) 100 ml metanolban készített oldatát hozzáadtuk N-(amino-szulfonil)-DL-valin-metil-észternek (10,5 g, 0,05 mmól) metanolban (150 ml) készített oldatához, és a kapott reakcióelegyet 6 órán át kevertük. Az így kapott reakcióelegyet lehűtöttük, BIO-RAD® 50W-X8 H+ ioncserélő gyantával semlegesítettük és szűrtük. A szűrletet vákuumban bepároltuk, így szilárd anyagot kaptunk, amelyet metanol/hexán elegyéből kristályosítottunk, így 16,4 g nyers 4-izopropil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot [(IV) általános képletű vegyület: R1 = H; R2 = izopropil-csoport; R3 = H] kaptunk.
(d)
4-lzopropil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidnak (7,0 g, 39,32 mmól) 150 ml toluolban készített szuszpenziójához hoz-
záadtunk fenil-tio-metil-kloridot (6,83 g, 43 mmól) és tetrabutil-ammónium-bromidot (1,26 g, 3,93 mmól). A kapott reakcióelegyet 17 órán át visszafolyatás közben forraltuk, lehűtöttük, szűrtük, és a szűrletet vákuumban bepároltuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, így 5,2 g 2-(fenil-tio-metil)-4-izopropil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot [(VI) általános képletű vegyület: R1 = H; R2 = = izopropil-csoport; R3 - H] kaptunk.
(e)
2-(Fenil-tio-metil)-4-izopropil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidnak (3,8 g) 60 ml metilén-kloridban készített oldatához hozzáadtunk szulfuril-kloridot (1,52 ml), és a reakcióelegyet 2,5 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, a visszamaradó anyagot hexánban (200 ml) trituráltuk 2 órán át, és az így kapott szilárd anyagot szűrtük és szárítottuk, így 2,7 g (94 %) 2-(klór-metil)-4-izopropil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1 -di oxi dót [(II) általános képletű vegyület: R1 = H; R2 = izopropil-csoport; R3 = Η; X' = Cl] kaptunk szilárd anyagként, op.: 71-72 °C.
(f)
2,6-Diklór-benzoesavnak (0,44 g, 2,3 mmól), 2-(klór-metil)-4-izopropil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1 -dioxidnak (0,5 g, 2,2 mmól) és trietil-aminnak (230 mg, 2,3 mmól) toluolban készített elegyét 2,5 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd lehűtöttük. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepárol- 22 tűk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen flash-kromatográfiásan (25-30 % etil-acetát hexánban) tisztítottuk, így 0,41 g (49 %) 2-[(2,6-diklór-fenil)-karbonil-oxi-metil]-4-izopropil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot [(I) általános képletű vegyület: Ar = 2,6-CI2-fenil-csoport; R1 = H; R2 = izopropil-csoport; R3 = H] kaptunk szilárd anyagként, op.: 151 - 152 °C.
3. példa (a)
7,36 ml (84,8 mmól) klór-szulfonil-izocianátnak 150 ml metilén-kloridban készített oldatához 0-5 °C hőmérsékleten keverés közben hozzáadtunk fenil-metanolt (8,82 ml, 84,7 mmól). A reakcióelegyet 1,5 órán át kevertük a megadott hőmérsékleten, majd 0-5 °C hőmérsékleten hozzáadtuk 15,62 g (93,25 mmól) 2-amino-pentánsav-metil-észter-hidrokloridnak 500 ml metilén-kloridban készített, trietil-amint (25,54 g, 252,8 mmól) tartalmazó oldatát, és a kapott reakcióelegyet egy éjszakán át kevertük, és közben hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A kapott reakcióelegyet 600 ml 10 %-os vizes HCI-oldatba öntöttük, nátrium-kloriddal telítettük, és a szerves fázist elválasztottuk. A vizes fázist metilén-klorid/etil-acetát elegyével (4:1, 2x200 ml) extraháltuk, és az egyesített szerves fázist sóoldattal mostuk, szárítottuk és vákuumban bepároltuk, így 33 g 2-(N-benzil-oxi-karbonil-amino-szulfonil)-amino-pentánsav-metil-észtert [(XIV) általános képletű vegyület: R = CH3; R1 = H; R2 = propilcsoport; R3 = H] kaptunk szilárd anyagként, op.: 76-78 °C.
- 23 (b)
2-(N-Benzil-oxi-karbonil-amino-szulfonil)-amino-pentánsav-metil-észternek (33 g) metanolban (250 ml) készített oldatát nitrogénlégkörben lehűtöttük 0 °C hőmérsékletre, és az oldathoz hozzáadtunk 1,4 g 10 %-os Pd/C-t. A reakcióelegyet Parr-berendezésbe helyeztük, és 2 órán át hidrogéneztük. A katalizátort CELITE®-en eltávolítottuk, és a szűrletet vákuumban bepároltuk, és szilikagélen flash-kromatográfiásan (50 % etil-acetát hexánban) tisztítottuk, így 13,5 g (76 %) 2-(amino-szulfonil-amino)-pentánsav-metil-észtert [(VII) általános képletű vegyület: R = CH3; R1 = H; R2 = propilcsoport; R3 = = H] kaptunk szilárd anyagként, op.: 63-64 ’C.
(c)
2-(Amino-szulfonil-amino)-pentánsav-metil-észternek (13 g, 0,05 mmól) metanolban (150 ml) készített oldatát hozzáadtuk nátrium-metoxidnak (5,54 g, 2 g nátriumból állítottuk elő) 150 ml metanolban készített oldatához, és a kapott reakcióelegyet 18 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az így kapott reakcióelegyet lehűtöttük, BIO-RAD® 50W-X8 H* ioncserélő gyantával semlegesítettük és szűrtük. A szürletet vákuumban bepároltuk, így olajat kaptunk, amelyet metanol/ /hexán elegyéből kristályosítottunk, így 10,8 g (kvantitatív) 4-propil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot [(IV) általános képletű vegyület: R1 = H; R2 = propilcsoport; R3 = H] kaptunk.
(d)
4-Propil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidnak (5,0 g,
• ·
- 24 28,25 mmól) 150 ml tolulban készített szuszpenziójához hozzáadtunk fenil-metil-bromidot (5,32 g, 31,03 mmól) és tetrabutil-ammónium-bromidot (0,9 g, 0,28 mmól). A kapott reakcióelegyet 19 órán át visszafolyatás közben forraltuk, lehűtöttük, szűrtük és a szűrletet vákuumban bepároltuk. A viszszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan tisztítottuk, így 2,97 g (39 %) 2-(fenil-metil)-4-propil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot [(IX) általános képletű vegyület: R1 = H; R2 = propilcsoport] kaptunk szilárd anyagként, op.: 63,5-65,5 °C.
(e)
Kálium-terc-butoxidot (1,05 g, 9,37 mmól) hozzáadtunk 2-(feni l-meti l)-4-propi 1-1,2,5-t i adi azo I id i n-3-on-1,1 -dioxid nak (2,4 g, 8,95 mmól) 25 ml THF-ben készített oldatához 0 °C hőmérsékleten, és a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten kevertük egy órán át. A kapott reakcióelegyhez metil-jodidot (6,35 g, 44,73 mmól) adtunk, és az így kapott reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten kevertük 0,5 órán át és szobahőmérsékleten 4 órán át. A reakcióelegyet ezután telített ammónium-klorid-oldattal elegyítettük, etil-acetáttal extraháltuk, és a szerves fázist sóoldattal mostuk. Az így kapott szerves fázist szárítottuk, vákuumban bepároltuk, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan tisztítottuk, így 2,4 g (95 %) 2-(feni l-meti l)-4-propil-5-metil-1,2,5-tiadiazol idin-3-on-1,1-dioxidot [(XI) általános képletű vegyület: R1 = H; R2 = propilcsoport; R3 = metilcsoport] kaptunk olajként.
- 25 (f)
3,5 g 10 %-os Pd/C-nek 150 ml metanolban készített, ammónium-formiátot (14 g) tartalmazó szuszpenziójához hozzáadtuk 2-(feni l-meti l)-4-propil-5-meti 1-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidnak (8,7 g) 40 ml metanolban készített oldatát. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 15 órán át, CELITE®-en szűrtük, és a visszamaradó anyagot metanollal mostuk. Az egyesített szűrletet vákuumban bepároltuk, így 7,6 g 4-propil-5-metil-1,2,5-tiadiazol idin-3-on-1,1 -dioxidot [(IV) általános képletű vegyület: R1 = H; R2 = propilcsoport; R3 = metilcsoport] kaptunk szilárd anyagként.
(9)
4-Propil-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1 -dioxidnak (9 g), fenil-tio-metil-kloridnak (7,43 g) és tetrabutil-ammónium-bromidnak (1 g) az elegyét 200 ml toluolban szuszpendáltuk, és 8 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd lehűtöttük és vákuumban bepároltuk. A visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan (15-20 % etil-acetát hexánban) tisztítottuk, így 8,5 g (88 %) 2-(fenil-tio-metil)-4-propil-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot [(VI) általános képletű vegyület: R1 = H; R2 = propilcsoport; R3 = metilcsoport] kaptunk.
(h)
2-(Fenil-tio-metil)-4-propil-5-metil-1,2,5-tiadiazol idin-3-on-1,1-dioxidnak (8,4 g) 150 ml metilén-kloridban készített oldatához hozzáadtunk szulfuril-kloridot (3,22 ml), és a reak- 26 cióelegyet 3 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, és a visszamaradó anyagot hexánban trituráltuk (150 ml) 2 órán át. Az oldószert vákuumban eltávolítottuk, és a visszamaradó anyagot flashkromatográfiásan (szilikagél) tisztítottuk, így 3,54 g 2-(klór-metil)-4-propil-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1 -dioxidot [(II) általános képletű vegyület: R1 = H; R2 = propilcsoport; R3 = metilcsoport; X' = Cl] kaptunk szilárd anyagként.
(i)
2-(Klór-metil)-4-propil-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidnak (0,5 g, 2,08 mmól), 2,6-diklór-benzoesavnak (0,4 g, 2,09 mmól) és trietil-aminnak (0,3 ml, 2,08 mmól) 20 ml toluolban készített elegyét 90-100 °C hőmérsékleten hagytuk reagálni 15 órán át, majd 100 °C hőmérsékleten 19 órán át, majd a reakcióelegyet lehűtöttük. Az így kapott reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan tisztítottuk, így 0,66 g (80 %) 2-[(2,6-diklór-fenil)-karbonil-oxi-metil)]-4-propil-5-metil-1,2,5-t iád i azol idin-3-on-1,1-dioxidot [(I) általános képletű vegyület: Ar = 2,6-Cl2-fenilcsoport; R1 = H; R2 = propilcsoport; R3 = metilcsoport] kaptunk olajként.
4. példa (a)
Nyolc gramm (44,94 mmól) 4-izopropil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot, fenil-metil-bromidot (8,09 g, 47,2 mmól) és tetrabutil-ammónium-bromidot (1,5 g, 4,66 mmól) toluol/ • ·
- 27 • ·· /DMF elegyében (200 ml/50 ml) szuszpendáltunk, és 30 órán át hagytunk 130 °C hőmérsékleten reagálni. A kapott reakcióelegyet lehűtöttük, a feleslegben lévő toluolt vákuumban lepároltuk, és a visszamaradó anyagot 200 ml vízzel hígítottuk, és éter/etil-acetát elegyével (4:1, 700 ml) extraháltuk. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mostuk, szárítottuk és vákuumban bepároltuk, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan tisztítottuk, így 8,6 g (72 %) 2-(fenil-metil)-4-izopropil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot [(IX) általános képletű vegyület: R1 = H; R2 = izopropil-csoport] kaptunk szilárd anyagként.
(b)
Kálium-terc-butoxidnak (3,53 g, 29 mmól) THF-ben készített oldatához hozzáadtuk 2-(fenil-metil)-4-izopropil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidnak (7,7 g, 29 mmól) THF-ben készített oldatát 0 °C hőmérsékleten, és a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten kevertük 1 órán át. A kapott reakcióelegyhez metil-jodidot (20,38 g, 0,143 mól) adtunk, és az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 2,5 órán át. A reakcióelegyet ezután sóoldattal elegyítettük, éterrel extraháltuk, és a szerves fázist sóoldattal mostuk. A kapott szerves fázist szárítottuk, vákuumban bepároltuk és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan tisztítottuk, így 7,1 g (88 %) 2-(fenil-metil)-4-izopropil-5-meti 1-1,2,5-tiadiazoIidin-3-on-1,1-dioxidot [(XI) általános képletű vegyület: R1 = H; R2 = = izopropil-csoport; R3 = metilcsoport] kaptunk szilárd anyagként, op.: 52,5 - 54 °C.
- 28 (C)
3,5 g 10 %-os Pd/C-nek 150 ml metanolban készített, ammónium-formiátot (15 g) tartalmazó szuszpenziójához hozzáadtuk 2-(fenil-metil)-4-izopropil-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidnak (7,1 g) 50 ml metanolban készített oldatát nitrogénlégkörben. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 7 órán át, CELITE®-en szűrtük, és a visszamaradó anyagot metanollal mostuk. Az egyesített szűrletet vákuumban bepároltuk, így kaptuk a 4-izopropil-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid-2-ammónium-sót [(IV) általános képletű vegyület: R1 = H; R2 = izopropil-csoport; R3 = metilcsoport; NH4 +-sóként].
(d)
4-lzopropil-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1 -dioxid-2-ammónium-sónak (5,26 g, 25,2 mmól), fenil-tio-metil-kloridnak (5,6 g, 35,2 mmól) és tetrabutil-ammónium-bromidnak (0,81 g, 2,51 mmól) 200 ml toluol/DMF elegyben (3:1) készített elegyét 16 órán át visszafolyatás közben forraltuk, lehűtöttük és vákuumban bepároltuk. A visszamaradó anyagot 150 ml vízzel hígítottuk, éter/etil-acetát elegyével (5:1, 600 ml) extraháltuk, és a szerves fázist vízzel és sóoldattal mostuk és szárítottuk. A szerves fázist vákuumban bepároltuk, és a viszszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan tisztítottuk, így 6,47 g (82 %) 2-(fenil-tio-metil)-4-izopropil-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot [(VI) általános képletű vegyület: R1 = H; R2 = izopropil-csoport; R3 = metilcsoport] kaptunk szilárd anyagként, op.: 82-83 °C.
- 29 (θ)
2-(Fenil-tio-meti l)-4-izopropil-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidnak (6,38 g, 23,31 mmól) 150 ml metilén-kloridban készített oldatához hozzáadtunk szulfuril-kloridot (2,5 ml, 30,4 mmól), és a reakcióelegyet 2 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, és a visszamaradó anyagot hexánban trituráltuk, így 4,32 g (88 %) 2-(klór-metil)-4-izopropil-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot [(II) általános képletű vegyület: R1 = = H; R2 = izopropil-csoport; R3 = metilcsoport; X' = Cl] kaptunk szilárd anyagként, op.: 118,5-119,5 °C.
(f)
2-(Klór-metil)-4-izopropil-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidnak (0,5 g, 2,08 mmól) 10 ml DMF-ben készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadtunk 2,6-diklór-benzoesavat (0,44 g, 2,3 mmól), kálium-karbonátot (0,43 g, 3,1 mmól) és tetrabutil-ammónium-bromidot (67 mg, 0,21 mmól), és a kapott reakcióelegyet 60-70 °C hőmérsékleten hagytuk reagálni 2 órán át, majd lehűtöttük. Az így kapott reakcióelegyet jég/ /víz elegyével hígítottuk, éter/etil-acetát elegyével (5:1, 400 ml) extraháltuk, és a szerves fázist vízzel és sóoldattal mostuk és szárítottuk. Az így kapott szerves fázist vákuumban bepároltuk, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan tisztítottuk, így 0,51 g (62 %) 2-[(2,6-(diklór-fenil)-karboni l-oxi-meti l]-4-izopropil-5-meti 1-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot [(I) általános képletű vegyület: Ar = 2,6-CI2-fe• ·
- 30 • · · • · • * • · · · · nil-csoport; R1 = H; R2 = izopropil-csoport; R3 = metil-csoport] kaptunk szilárd anyagként, op.: 70-71,5 °C.
5. példa (a)
Kálium-terc-butoxidot (2,3 g, 2,05 mmól) hozzáadtunk 2-(fenil-metil)-4-propi 1-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1 -dioxidnak (5 g, 1,56 mmól) 100 ml THF-ben késztített oldatához 0 °C hőmérsékleten, és a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten kevertük egy órán át. A kapott reakcióelegyhez etil-joditot (11,64 g, 7,46 mmól) adtunk 0 °C hőmérsékleten, és a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 40 órán át. Az így kapott reakcióelegyet sóoldattal elegyítettük, etil-acetáttal (150 ml) extraháltuk, és a szerves fázist sóoldattal mostuk. A kapott szerves fázist szárítottuk, vákuumban bepároltuk, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan tisztítottuk, így 5,27 g 2-(fenil-metil)-4-propil-5-etil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot [(XI) általános képletű vegyület: R1 = H; R2 = = propilcsoport; R3 = etilcsoport] kaptunk olajként.
(b) g 10 %-os Pd/C-nek, ammónium-formiátnak (3,35 g) és 2-(f eni I-meti l)-4-propi l-5-et i I -1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1 -dioxidnak (5,25 g) 300 ml metanolban készített elegyét szobahőmérsékleten kevertük 20 órán át, majd CELITE®-en szűrtük, és a visszamaradó anyagot metanollal mostuk. Az egyesített szűrletet vákuumban bepároltuk, így 3,8 g 4-propil-5-etil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid-ammóniumsót [(IV) általá• · · ·
- 31 nos képletű vegyület: R1 = H; R2 = propilcsoport; R3 = etilcsoport; NHZ-sóként] kaptunk szilárd anyagként.
(c)
4-Propil-5-eti 1-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidnak (3,7 g, 16,6 mmól), fenil-tio-metil-kloridnak (2,9 g, 18,28 mmól) és tetrabutil-ammónium-bromidnak (0,53 g, 3,1 mmól) az elegyét toluol/DMF elegyében (90 ml/10 ml) szuszpendáltuk, és a reakcióelegyet 8 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd lehűtöttük és vákuumban bepároltuk. A visszamaradó anyagot vízzel hígítottuk, éter/etil-acetát elegyével (500 ml, 1:1) extraháltuk, és a szerves fázist vízzel és sóoldattal mostuk. A kapott szerves fázist szárítottuk, vákuumban bepároltuk, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan tisztítottuk, így 4,01 g 2-(feniI-tio-metil)-4-propiI-5-etiI-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot [(VI) általános képletű vegyület: R1 = H; R2 = propilcsoport; R3 = etilcsoport] kaptunk olajként.
(d)
2-(F en i I-ti o-met i l)-4-prop i l-5-eti I -1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidnak (3,97 g) és szulfuril-kloridnak (1,47 ml) 80 ml metilén-kloridban készített oldatát 3 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, és a visszamaradó anyagot hexánban trituráltuk. Az oldószert vákuumban lepároltuk, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan tisztítottuk (szilikagél), így 2,4 g (77 %) 2-(klór-metiI)-4-propiI-5-etiI-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1 -di- 32 oxidot [(II) általános képletű vegyület: R1 = H; R2 = propilcsoport; R3 = etilcsoport; X* = Cl] kaptunk olajként.
(e)
2,6-Diklór-benzoesav-cézium-sónak [0,42 g savból és cézium-karbonátból (0,36 g) állítottuk elő metanolban, majd a metanolt vákuumban lepároltuk, és a kapott terméket szárítottuk] és 2-(klór-metil)-4-propil-5-etil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidnak (0,5 g) DMF-ben készített elegyét 90-100 °C hőmérsékleten reagáltattuk 2 órán át, majd lehűtöttük. A kapott reakcióelegyet jég/víz elegyével hígítottuk, éter/etil-acetát elegyével extraháltuk, és a szerves fázist vízzel, sóoldattal mostuk és szárítottuk. A kapott szerves fázist vákuumban bepároltuk, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan tisztítottuk, így 0,64 g (80 %) 2-[(2,6-diklór-fenil)-karbonil-oxi-metil]-4-propil-5-etil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1 -dioxidot [(I) általános képletű vegyület: Ar = 2,6-CI2-fenil-csoport; R1 = H; R2 = propilcsoport; R3 = etilcsoport] kaptunk olajként.
6. példa (a)
4-Klór-benzaldehidnek (42,2 g, 0,3 mól), DL-alanin-metil-észter-hidrokloridnak (42,7 g, 0,306 mól) és 150 g magnézium-szulfátnak 1 liter metilén-kloridban készített elegyéhez keverés közben egyszerre hozzáadtunk 30,3 g (0,3 mól) trietil-amint 150 ml metilén-kloridban, és a kapott reakcióelegyet 20 órán át kevertük. Az így kapott reakcióelegyet szűrtük, a • · ·
- 33 szűrletet vákuumban bepároltuk, és a visszamaradó anyagot (szilárd és olajos anyag) feloldottuk 500 ml éterben. Az oldhatatlan szilárd anyagot (trietil-amin-hidroklorid) szűréssel eltávolítottuk, és a szűrletet vákuumban bepároltuk, így 64,01 g (94,6 %) N-(4-klór-fenil)-metilén-DL-alanin-metil-észtert kaptunk sárga olajként.
(b)
Kálium-terc-butoxidnak (24,88 g, 0,22 mól) 450 ml száraz THF-ben készített, -78 °C hőmérsékletre lehűtött oldatához nitrogénlégkörben hozzáadtuk 15 perc alatt N-(4-klór-fenil)-metilén-DL-alanin-metil-észternek (50 g, 0,222 mól) 250 ml THF-ben készített oldatát. A kapott vörös reakcióelegyhez -78 °C hőmérsékleten keverés közben propil-jodidot (38,93 g, 0,229 mól) adtunk 150 ml THF-ben, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét -60 °C és -78 °C között tartottuk. Az adagolást követően a reakcióelegyet egy éjszakán át kevertük nitrogénlégkörben szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet 250 ml 1 n HCI-oldattal elegyítettük, 1,5 órán át szobahőmérsékleten kevertük, vákuumban 700 ml térfogatra pároltuk be, és éterrel (3 x 150 ml) extraháltuk. A vizes fázist vákuumban bepároltuk, a kapott barna olajat feloldottuk metanolban (200 ml) és a metanolos oldatot szűrtük. A szűrletet vákuumban bepároltuk, és a visszamaradó barna olajat vákuumban szárítottuk, vízben feloldottuk és a kapott oldatot éterrel extraháltuk. A vizes fázist vákuumban bepároltuk, így metanol/éter elegyéből történő átkristályosítás után 40,33 g 2• · ·
- 34 -propil-DL-alanin-metil-észter-hidrokloridot kaptunk, op.: 255 - 256 °C.
(c)
15,49 ml (0,178 mól) klór-szulfonil-izocianátnak metilén-kloridban készített oldatához 0-5 °C hőmérsékleten keverés közben hozzáadtunk fenil-metanolt (18,5 ml, 0,178 mól). A hideg oldatot a megadott hőmérsékleten kevertük, majd hozzáadtuk 34,9 g (0,192 mól) 2-propil-DL-alanin-metil-észter-hidrokloridnak 350 ml metilén-kloridban készített, trietil-amint (73,86 ml, 0,532 mól) tartalmazó oldatát, és a kapott reakcióelegyet 17 órán át kevertük, és hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Az így kapott reakcióelegyhez 500 ml 10 %-os vizes HCI-oldatot adtunk, nátrium-kloriddal telítettük, és a szerves fázist elválasztottuk. A vizes fázist metilén-kloriddal (2 x 100 ml) extraháltuk, az egyesített szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban bepároltuk, a viszszamaradó barna olajat flash-kromatográfiásan (30 % etil-acetát hexánban) tisztítottuk, majd éter/hexán elegyéből kristályosítottuk, így 22,35 g (35 %) N-(benzil-oxi-karbonil-amino-szulfonil)-2-propil-DL-alanin-metil-észtert [(XIV) általános képletű vegyület: R = CH3; R1 = propilcsoport; R2 = CH3; R3 = H] kaptunk fehér szilárd anyagként, op.: 97-99 °C.
(d)
N-(Benzil-oxi-karbonil-amino-szulfonil)-2-propil-DL-alanin-metil-észternek (22,35 g, 62,36 mmól), metanolnak (200 ml) és 10 %-os, szénre felvitt palládiumnak (1,0 g) az elegyét • ·
- 35 Parr hidrogénező berendezésbe vittük, és itt hidrogéneztük 60 psi nyomáson 1,5 órán át. A reakcióelegyet ezután CELITE®en vezettük át, a szűrletet vákuumban bepároltuk, így 11,16 g (79,8 %) N-(amino-szulfonil)-2-propil-DL-alanin-metil)-észtert [(VII) általános képletű vegyület: R = CH3; R1 = propilcsoport; R2 = CH3; R3 = H] kaptunk.
(e)
N-(Amino-szulfonil)-2-propil-DL-alani n-metil)-észternek (10,66 g, 47,53 mmól) metanolban (100 ml) készített oldatát egyszerre hozzáadtuk nátrium-metoxidnak (2,0 g nátriumból állítottuk elő 100 ml száraz metanolban nitrogénlégkörben) az oldatához, és a kapott reakcióelegyet 15 órán át kevertük. Az így kapott reakcióelegyet BIO-RAD® 50W-X8 H+ ioncserélő gyantával semlegesítettük keverés közben (20 perc), majd a reakcióelegyet szűrtük. A szűrletet vákuumban bepároltuk, így olajat kaptunk, amelyet vákuumban szárítottunk (4 óra), így 8,96 g (98 %) 4-metil-4-propil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1 -dioxidot [(IV) általános képletű vegyület: R1 = propilcsoport; R2 = CH3; R3 = H] kaptunk.
(f)
4-Metil-4-propil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1 -dioxidnak (8,25 g, 42,92 mmól) 80 ml száraz DMF-ben készített elegyéhez hozzáadtunk fenil-metil-bromidot (8,08 g, 47,21 mmól) és tetrabutil-ammónium-bromidot (2,08 g, 6,64 mmól) egy részletben. A kapott reakcióelegyet 120 °C hőmérsékleten melegítettük 8 órán át, majd szobahőmérsékleten kevertük egy éj- 36 -
szakán át. Az így kapott reakcióelegyet lehűtöttük, jeges vízre (400 ml) öntöttük, és az elegyet etil-acetáttal (2 x 250 ml) extraháltuk. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A visszamaradó barna olajat flash-kromatográfiásan (szilikagél; 25 % etil-acetát hexánban) tisztítottuk, így 9,34 g (77,1 %) 2-(fenil-metil)-4-metil-4-propil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1 -dioxidot [(IX) általános képletű vegyület: R1 = propilcsoport; R2 = CH3] kaptunk olajként.
(g)
Kálium-terc-butoxidot (3,93 g, 35,06 mmól) egyszerre hozzáadtunk 2-(fenil-metil)-4-metil-4-propil-1,2,5-t i ad i azol i din-3-on-1,1-dioxidnak (9 g, 31,87 mmól) 250 ml THF-ben készített oldatához 0 °C hőmérsékleten, és a reakcióelegyet nitrogénlégkörben kevertük ezen a hőmérsékleten 1 órán át. A kapott reakcióelegyhez metil-jodidot (27,14 g, 191,22 mmól) adtunk 0 °C hőmérsékleten, és az így kapott reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten kevertük fél órán át és szobahőmérsékleten 11 órán át. A reakcióelegyet ezután 400 ml telített ammónium-klorid-oldatba öntöttük, etil-acetáttal extraháltuk, a szerves fázist vízzel és sóoldattal mostuk. A kapott szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban bepároltuk, így 9,28 g (98 %) 2-(fenil-metil)-4-metil-4-propil-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1 -dioxidot [(XI) általános képletű vegyület: R1 = propilcsoport; R2 = CH3; R3 = metilcsoport] kaptunk olajként.
- 37 (h)
2-(Fenil-meti l)-4-metil-4-propil-5-meti 1-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidnak (8,78 g, 29,62 mmól) 250 ml száraz metanolban készített oldatához hozzáadtunk 1,5 g 10 %-os Pd/C-t, majd ammónium-formiátot (5,6 g, 88,68 mmól), és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 4 órán át. A kapott reakcióelegyhez további ammónium-formiátot (2x3 ekvivalens) adtunk, és a reakcióelegyet 80-90 °C hőmérsékleten melegítettük egy éjszakán át, majd lehütöttük, CELITE®-en szűrtük, és a visszamaradó anyagot metanollal mostuk. Az egyesített szűrletet vákuumban bepároltuk, így 5,7 g 4-metil-4-propil-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1 -dioxidot [(IV) általános képletű vegyület: R1 = propilcsoport; R2 = CH3; R3 = = CH3] kaptunk szilárd anyagként.
(i)
4-Metil-4-propil-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1 -dioxidnak (5,44 g, 28,31 mmól), fenil-tio-metil-kloridnak (5,39 g, 33,97 mmól) és tetrabutil-ammónium-bromidnak (0,912 g, 2,83 mmól) DMF-ben (120 ml) készített szuszpenzióját 75 °C hőmérsékleten melegítettük 23 órán át, majd lehütöttük, és 250 ml jeges vízbe öntöttük. A kapott reakcióelegyet etil-acetáttal (3 x 150 ml) extraháltuk, a szerves fázist vízzel és sóoldattal mostuk. A kapott szerves fázist szárítottuk, vákuumban bepároltuk, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan (szilikagél; 10 % etil-acetát hexánban) tisztítottuk, így 1,65 g (17,7 %) 2-(fenil-tio-metil)-4-metil-4-propil-5-metil-1,2,5-tia- 38 -
• · diazoIidiη-3-οη-1,1 -dioxidot [(VI) általános képletű vegyület: R1 = propilcsoport; R2 = CH3; R3 = CH3] kaptunk.
Az előzőek szerint kapott vizes fázist vákuumban bepároltuk, és a visszamaradó anyagot etil-acetáttal trituráltuk, a szerves fázist vákuumban bepároltuk, így 10 g nyers 4-metil-4-propil-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot kaptunk. A kapott anyagot az előzőekben ismertetett reakcióban használtuk fel, így további 5,829 g (63 %; összes kitermelés = 80,4 %) kaptunk.
(j)
2-(Fenil-tio-metil)-4-metil-4-propil-5-etil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidnak (0,96 g) és szulfuril-kloridnak (0,28 ml) 25 ml száraz metilén-kioridban készített oldatát 1,75 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, és a visszamaradó anyagot 30 ml hexánban trituráltuk, így 480 mg (64,5 %) 2-(klór-metil)-4-metil-4-propil-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot [(II) általános képletű vegyület: R1 = propilcsoport; R2 = CH3; R3 = CH3; X' = Cl] kaptunk szilárd anyagként, op.: 99-100 °C.
(k)
2,6-Diklór-benzoesavnak (206 mg, 1,08 mmól) és 112 mg (0,812 mmól) kálium-karbonátnak 20 ml DMF-ben készített elegyéhez keverés közben nitrogénlégkörben hozzáadtunk 2-(klór-metil)-4-metil-4-propil-5-metil-1,2,5-tiadiazol idi η-3-οη-1,1-dioxidot (250 mg, 0,981 mmól), és a reakcióelegyet 12
- 39 • A ·· • · ·· · · • · · órán át hagytuk szobahőmérsékleten reagálni. A kapott reakcióelegyhez további 2,6-diklór-benzoesavat (0,038 g) és 0,055 g kálium-karbonátot adtunk, és a reakcióelegyet további 12 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet víz/jég elegyével hígítottuk, etil-acetáttal extraháltuk, és a szerves fázist vízzel és sóoldattal mostuk és szárítottuk. A kapott szerves fázist vákuumban bepároltuk, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan (szilikagél; 10 % etil-acetát hexánban) tisztítottuk, így 266 mg (66 %) 2-[(2,6-dikl ór-fen il)-karbonil-oxi-metil]-4-metil-4-prop il-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot [(I) általános képletű vegyület: Ar = 2,6-CI2-fenil-csoport; R1 = propilcsoport; R2 = = CH3; R3 = CH3] kaptunk szilárd anyagként, op.: 93-95 °C.
7. példa (a)
N-terc-Butoxi-karbonil-szarkozinnak (50 g, 0,264 mól) 700 ml benzolban készített oldatához egyszerre hozzáadtunk 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-ént (DBU; 40,19 g, 0,264 mól). A kapott tiszta oldathoz egyszerre hozzáadtunk 74,84 g (0,528 mól) metil-jodidot, és a kapott tiszta oldatot 7 órán át visszafolyatás közben forraltuk. További metil-jodid (16 ml) beadagolása után a reakcióelegyet keverés és visszafolyatás közben forraltuk, majd lehűtöttük szobahőmérsékletre, és egy éjszakán át kevertük. Az így kapott reakcióelegyet szűrtük, a visszamaradó anyagot éterrel mostuk, és az egyesített szűrletet vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és só- 40 »»»· • · • 9
H 9 ' ‘ · ·* « C * * · ··· · · · · · * · «· · ·><'· oldattal mostuk. A kapott szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, és vákuumban bepároltuk, így 46,38 g (86,4 %) N-(terc-butoxi-karbonil)-szarkozin-metil-észtert kaptunk sárga olajként.
(b) m LDA-oldatot (67,61 ml, 0,135 mól) hozzáadtunk (injekciós tűvel) -78 °C hőmérsékleten nitrogénlégkörben N-terc-butoxi-karbonil-szarkozin-metil-észternek (24,96 g, 0,1279 mól) 40 ml száraz THF-ben készített oldatához, és a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten kevertük 30 percig. A kapott reakcióelegyhez -78 °C hőmérsékleten keverés közben 4-bróm-2-metil-2-butént (19,23 g, 0,129 mól) adtunk, és a kapott reakcióelegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Az így kapott reakcióelegyet 6 ml telített ammónium-klorid-oldattal elegyítettük -78 °C hőmérsékleten, 20 ml vizet adtunk hozzá, és a kapott reakcióelegyet etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk, és vákuumban bepároltuk, így sárga olajat kaptunk, amelynek egy részét szilikagélen oszlopkromatográfiásan (20 % etil-acetát hexánban) tisztítottuk. A kapott terméket feloldottuk 400 ml éteres HCI-oldatban, és 24 órán át kevertük. A kapott szilárd terméket szűrtük, a visszamaradó anyagot éterrel mostuk, vákuumban szárítottuk, így 15,69 g (61,5 %) 2-(3-metil-3-klór-butil)-szarkozin-metil-észter-hidrokloridot [(XIII) általános képletű vegyület: R = CH3; R1 = H; R2 = (CH2)2C(CI)(CH3)2; R3 = CH3; X’ = Cl ] kaptunk szilárd anyagként.
(c)
5,04 ml (58,13 mmól) klór-szulfonil-izocianátnak metilén-kloridban készített oldatához keverés közben nitrogénlégkörben 0-5 °C hőmérsékleten hozzáadtunk fenil-metanolt (6,02 ml, 58,13 mmól). A kapott oldatot 1 órán át kevertük, majd 0-5 °C hőmérsékleten hozzáadtuk 13,28 g (54,39 mmól) 2-(3-me-til-3-klór-butil)-szarkozin-metil-észter-hidrokloridnak metilén-kloridban készített, trietil-amint (24,33 ml, 173,28 mmól) készített oldatát, és a kapott reakcióelegyet egy éjszakán át kevertük és hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Az így kapott reakcióelegyet 600 ml 10 %-os vizes HCI-oldatba öntöttük, nátrium-kloriddal telítettük és a szerves fázist elválasztottuk. A vizes fázist metilén-kloriddal extraháltuk, és az egyesített szerves fázist sóoldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, és vákuumban bepároltuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiásan (30 % etil-acetát hexánban) tisztítottuk, így 24,31 g (94,3 %) N-(benzil-oxi-karbonil-amino-szulfonil)-2-(3-metil-3-klór-butil)-szarkozin-metil-észtert [(XIV) általános képletű vegyület: R = CH3; R1 = H; R2 = (CH2)2C(CI)(CH3)2; R3 = CH3] kaptunk fehér szilárd anyagként, op.: 77-78 °C.
(d)
N-(Benzi l-oxi-karbonil-ami no-szulfonil)-2-(3-meti I-3-klór-butil)-szarkozin-metil-észternek (23,61 g, 55,96 mmól) 200 ml metanolban készített oldatát nitrogénlégkörben lehűtöttük 0 °C hőmérsékletre, és hozzáadtunk 1,0 g 10 %-os Pd/C-t. A reakcióelegyet Parr-berendezésbe helyeztük, és 50 psi
nyomáson 4 órán át hidrogéneztük. A katalizátort CELITE®-en eltávolítottuk, és a szűrletet vákuumban bepároltuk, így 15,23 g (94,9 %) N-(amino-szulfonil)-2-(3-metil-3-klór-butil)-szarkozin-metil-észtert [(VII) általános képletű vegyület: R = CH3; R1 = H; R2 = (CH2)2C(CI)(CH3)2; R3 = CH3] kaptunk olajként.
(e)
N-(Amino-szulfonil)-2-(3-metil-3-klór-butil)-szarkozin-metil-észtemek (14,5 g, 50,56 mmól) metanolban (150 ml) készített oldatát hozzáadtuk nátrium-metoxidnak (Na=2,4 g) 150 ml jéghideg metanolban készített oldatához. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogénlégkörben kevertük 1,5 órán át, majd a reakcióelegyet 25 g ioncserélő gyantával (BIORAD® 50W-X8 H+) kezeltük 40 percen át, és szűrtük. A szűrletet vákuumban bepároltuk, így 12,54 g (97,4 %) 4-(3-metil-3-klór-butil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1 -di oxi dót [(IV) általános képletű vegyület: R1 = H; R2 = (CH2)2C(CI)(CH3)2; R3 = CH3] kaptunk szilárd anyagként.
(f)
4-(3-Metil-3-klór-butil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidnak (2,5 g, 9,81 mmól), fenil-tio-metil-kloridnak (2,18 g, 13,74 mmól) és tetrabutil-ammónium-bromidnak (0,369 g, 1,145 mmól) 150 ml DMF-ben készített szuszpenzióját 100 °C hőmérsékleten melegítettük 18 órán át. A reakcióelegyhez ezután TBAB-t (0,369 g) adtunk, és a kapott reakcióelegyet 95 °C hőmérsékleten kevertük 4 órán át, lehűtöttük, és jég/víz elegyébe öntöttük. A kapott reakcióelegyet
- 43 ···· · ·· ·· ·· ···· · ·· · ·· ··· ·· · ···· etil-acetáttal extraháltuk, és a szerves fázist vízzel és sóoldattal mostuk, és nátrium-szulfát felett szárítottuk. A kapott szerves fázist vákuumban bepároltuk és a visszamaradó anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiásan (15 % etil-acetát hexánban) tisztítottuk, így 1,396 g (39 %) 2-(fenil-tio-metil)-4-(3-metil-3-klór-butil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1, 1 -dioxidot [(VI) általános képletű vegyület: R1 = H; R2 = (CH2)2-C(CI)(CH3)2; R3 = CH3] kaptunk szilárd anyagként.
(9)
2-(Fenil-tio-metil)-4-(3-metil-3-klór-butil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidnak (1,396 g, 3,82 mmól) 30 ml metilén-kloridban készített oldatához szulfuril-kloridot (0,366 ml, 4,58 mmól) adtunk és a reakcióelegyet 2 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiásan (10 % etil-acetát hexánban) tisztítottuk, így 410 mg (35,4 %) 2-(klór-metil)-4-(3-metil-3-klór-butil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot [(II) általános képletű vegyület: R1 = H; R2 = (CH2)2C(CI)(CH3)2; R3 = CH3; X' = Cl] kaptunk.
(h)
2-(Klór-metil)-4-(3-metil-3-klór-butil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidnak (0,41 g, 1,35 mmól) DMF-ben készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadtunk 2,6-diklór-benzoesavat (0,283 g, 1,48 mmól) és kálium-karbonátot (0,246 g, 1,78 mmól), és a kapott oldatot szobahőmérsékleten i
• ·
- 44 hagytuk reagálni 40 órán át. Az így kapott reakcióelegyet jég/víz elegyébe öntöttük, és etil-acetáttal extraháltuk, a szerves fázist vízzel és sóoldattal mostuk és szárítottuk. Az így kapott szerves fázist vákuumban bepároltuk és a visszamaradó anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, így 62 mg (10 %) 2-[(2,6-diklór-fenil)-karbonil-oxi-metil]-4-(3-metil-3-klór-butil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1 -dioxidot [(I) általános képletű vegyület: Ar = 2,6-Cl2-feniI; R1 = = H; R2 = (CH2)2C(CI)(CH3)2; R3 = CH3 ] kaptunk gumiszerű anyagként.
8. példa (a) m LDA-oldatot (70,32 ml, 0,14 mól) hozzáadtunk (injekciós tűvel) N-terc-butoxi-karbonil-szarkozin-metil-észternek (26 g, 0,1279 mól) 40 ml száraz THF-ben készített oldatához -78 °C hőmérsékleten nitrogénlégkörben, és a kapott reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten kevertük 30 percig. Az így kapott reakcióelegyhez 4-bróm-2-metil-2-butént (20 g, 0,134 mól) adtunk -78 °C hőmérsékleten keverés közben, majd a reakcióelegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Az így kapott reakcióelegyet 6 ml telített ammónium-klorid-oldattal elegyítettük -78 °C hőmérsékleten, majd 20 ml vizet adtunk hozzá, és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk, és vákuumban bepároltuk, így sárga olajat kaptunk, amelyet szilikagélen oszlopkromatográfiásan (20 % etil-acetát hexánban) tisztítottunk, így 22,1 g (63,7 %) N-(terc-butoxi-karbo- 45 nil)-2-(3-metil-2-butenil)-szarkozin-metil-észtert kaptunk olajként.
(b)
N-(terc-butoxi-karbonil)-2-(3-metil-2-butenil)-szarkozin-metil-észternek (22,1 g, 81,44 mmól) 400 ml metanolban készített oldatát nitrogénlégkörben lehűtöttük 0 °C hőmérsékletre, és hozzáadtunk 1,5 g 10 %-os Pd/C-t. A kapott reakcióelegyet Parr-berendezésbe helyeztük és 50 psi nyomáson hidrogéneztük 6 órán át. A katalizátort CELITE®-en eltávolítottuk, és a szürletet vákuumban bepároltuk, így 22,04 g (99 %) N-(terc-butoxi-karbonil)-2-(3-metil-butil)-szarkozin-metil-észtert kaptunk olajként.
(c)
N-(terc-Butoxi-karbonil)-2-(3-metil-butil)-szarkozin-metil-észternek (22,04 g, 80,62 mmól) 360 ml éteres HCI-oldatban készített elegyét szobahőmérsékleten kevertük 3 napon át. A kapott reakcióelegyet lehűtöttük jégfürdőn, majd az oldószert vákuumban lepároltuk, így szárítás után 13,17 g (78 %) 2-(3-metil-butil)-szarkozin-metil-észter-hidrokloridot [(XIII) általános képletű vegyület: R = CH3; R1 = H; R2 = (ΟΗ2)2ΟΗ(ΟΗ3)2; R3 = CH3; X' = Cl' ] kaptunk, amelyet metanol/éter elegyéből átkristályosítottunk, op.: 110-111 °C.
(d)
5,77 ml (66,78 mmól) klór-szulfonil-izocianátnak metilén-kloridban készített oldatához 0-10 °C hőmérsékleten keverés ··* ’ 4' L.· te « « * ♦ te » « » r » » * » *· ·· ' · « »
- 46 közben nitrogénlégkörben hozzáadtunk fenil-metanolt (6,89 ml, 66,57 mmól). A reakcióelegyet 1 órán át kevertük, majd 0-10 °C hőmérsékleten hozzáadtuk 13,166 g (62,78 mmól) 2-(3-metil-butil)-szarkozin-metil-észter-hidrokloridnak metilén-kloridban készített, trietil-amint (27,33 ml, 194,62 mmól) tartalmazó oldatát, és a kapott reakcióelegyet egy éjszakán át kevertük, és hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Az így kapott reakcióelegyet 600 ml 10 %-os vizes HCI-oldatba öntöttük, nátrium-kloriddal telítettük, és a szerves fázist elválasztottuk. A vizes fázist metilén-kloriddal extraháltuk, és az egyesített szerves fázist sóoldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, és vákuumban bepároltuk, így 21,22 g (87,2 %) N-(benzil-oxi-karbonil-amino-szulfonil)-2-(3-metil-butil)-szarkozin-metil-észtert [(XIV) általános képletű vegyület: R = CH3; R1 = H; R2 = (CH2)2CH(CH3)2; R3 = CH3] kaptunk olajként szilikagélen oszlopkromatográfiásan (20 % etil-acetát hexánban) végzett tisztítás után.
(e)
N-(Benzi l-oxi-karbon il-ami no-szulfoni l)-2-(3-meti l-butil)-szarkozin-metil-észternek (20,6 g, 53,17 mmól) 200 ml metanolban készített oldatát nitrogénlégkörben lehűtöttük 0 °C hőmérsékletre, és hozzáadtunk 10 %-os Pd/C-t. A reakcióelegyet Parr-berendezésbe helyeztük, és 3,5 órán át hidrogéneztük. A katalizátort CELITE®-en kiszűrtük, és a szűrletet vákuumban bepároltuk, így 13,24 g (98,6 %) N-(amino-szulfonil)-2-(3-metil-butil)-szarkozin-metil-észtert [(VII) általános kép- 47 letű vegyület: R = CH3; R1 = H; R2 = (CH2)2CHCH3)2; R3 = = CH3] kaptunk olajként.
(f)
N-(Amino-szulfonil)-2-(3-metil-butil)-szarkozin-metil-észternek (12,28 g, 48,67 mmól) metanolban (150 ml) készített oldatát nitrogénlégkörben hozzáadtuk nátrium-metoxidnak (Na=2,1 g, 95,71 mmól) 150 ml jéghideg metanolban készített oldatához. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogénlégkörben kevertük 1,5 órán át, majd 25 g ioncserélő gyantával (BIO-RAD® 50W-X8 H+) kezeltük 40 percig, és szűrtük. A szűrletet vákuumban bepároltuk, így 10,7 g (99,8 %) 4-(3-meti I-buti l)-5-met i I-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot [(IV) általános képletű vegyület: R1 = H; R2 = (CH2)2-CH(CH3)2; R3 = CH3] kaptunk szilárd anyagként, op.: 212-214 °C.
(9)
4-(3-Metil-butil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1 -dioxid-cézium-sónak [7,7 g (34,95 mmól) dioxidból állítottuk elő metanolban 5,13 g Cs2CO3-mal, majd az oldószer eltávolításával] és fenil-tio-metil-kloridnak (6,65 g, 41,94 mmól) DMF-ben készített szuszpenzióját 17 órán át 85 °C hőmérsékleten melegítettük. A kapott reakcióelegyet lehűtöttük, és 300 ml jég/ /víz elegybe öntöttük. Az így kapott reakcióelegyet etil-acetáttal (háromszor) extraháltuk, és a szerves fázist vízzel és sóoldattal mostuk, majd nátrium-szulfát felett szárítottuk. Az így kapott szerves fázist vákuumban bepároltuk, és a vissza- 48 maradó anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiásan (10 % etil-acetát hexánban) tisztítottuk, így 8,15 g (70,6 %) 2-(fenil-tio-metil)-4-(3-metil-butil)-5-metil-1,2,5-tiadiazoiidin-3-on-1,1-dioxidot [(VI) általános képletű vegyület: R1 = H; R2 = = (CH2)2CH(CH3)2; R3 = CH3] kaptunk olajként.
(h)
2-(Fenil-tio-metil)-4-(3-metil-butil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidnak (8,15 g, 24,66 mmól) 200 ml metilén-kloridban készített oldatához nitrogénlégkörben egyszerre hozzáadtunk szulfuril-kloridot (2,36 ml, 29,6 mmól), és a reakcióelegyet 3,5 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, és a visszamaradó anyagot hexánban trituráltuk, így 4,64 g (70 %) 2-(klór-m et i l)-4-(3-meti l-but i I )-5-m et i I -1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1 -dioxidot [(II) általános képletű vegyület: R1 = H; R2 = (CH2)2CH-(CH3)2; R3 = CH3; X' = Cl] kaptunk szilárd anyagként, op.: 59-60 °C.
(')
2,6-Diklór-benzoesav-cézium-sónak [a savnak (0,462 g, 2,42 mmól) metanolban Cs2CO3-mal (0,414 g) lefolytatott reakciójával, majd az oldószer eltávolításával állítottuk elő] 25 ml DMF-ben készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadtunk 2-(klór-metil)-4-(3-metil-butil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot (0,5 g, 1,86 mmól). A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten hagytuk reagálni 26 órán át nitrogénlégkörben. Az így kapott reakcióelegyet vákuumban be- 49 pároltuk, és a visszamaradó anyagot feloldottuk etil-acetátban, és szilikagél oszlopon történő átvezetéssel, majd flash-kromatográfiásan (15 % etil-acetát hexánban) tisztítottuk, így 610 mg (77,5 %) 2-[(2,6-diklór-fenil)-karbonil-oxi-metil]-4-(3-metil-butil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot [(I) általános képletű vegyület: Ar = 2,6-CI2-fenil-csoport; R1 = H; R2 = (CH2)2CH(CH3)2; R3 = CH3] kaptunk gumiszerű anyagként.
9. példa (a)
2,6-Diklór-3-hidroxi-benzoesav-metil-észternek (38,77 g, 0,176 mól) DMF-ben készített oldatához nitrogénlégkörben keverés közben egyszerre hozzáadtunk 60,95 g (0,441 mól) kálium-karbonátot. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 15 percig, majd egyszerre hozzáadtunk 35,87 g (0,211 mól) 1 -(2-klór-etil)-pirrolidin-hidrokloridot, és a reakcióelegyet gőzfürdőn 2 órán át melegítettük. Az így kapott reakcióelegyet 900 ml jég/víz elegybe öntöttük, etil-acetáttal (3 x 450 ml) extraháltuk, és a szerves fázist 5 %-os NaOHoldattal (125 ml), vízzel (125 ml) és sóoldattal (125 ml) mostuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítottuk, vákuumban bepároltuk, és a kapott barna visszamaradó anyagot (95,01 g) feloldottuk 55 ml éterben, és éteres HCI-oldattal (4,3 n) kezeltük keverés közben. A kapott szilárd anyagot kiszűrtük és éterrel mostuk, így 26,221 g (54,4 %) 2,6-diklór-3-(2-pirrolidino-etoxi)-benzoesav-metil-észter-hidrokloridot kaptunk szürke szilárd anyagként.
- 50 • ·· · (b)
NaOH-nak (2,73 g, 68,25 mmól) 80 ml vízben és 40 ml metanolban készített oldatához egyszerre hozzáadtunk 8 g (22,56 mmól) 2,6-diklór-3-(2-pirrolidino-etoxi)-benzoesav-metil-észter-hidrokloridot, és a reakcióelegyet 15 órán át 90 °C hőmérsékleten melegítettük. Az így kapott reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, így a metanolt eltávolítottuk, és a vizes fázist 20 ml tömény HCI-oldattal megsavanyítottuk, majd a kiváló fehér szilárd anyagot kiszűrtük. Ezt feloldottuk forró vízben, szűrtük, és a szűrletet 15 ml tömény HCI-oldattal kezeltük. A kapott szilárd terméket metanol/éter elegyéből átkristályosítottuk, így 6,53 g (85 %) 2,6-dikiór-3-(2-pirroIidino-etoxi)-benzoesav-hidrokloridot [(III) általános képletű vegyület: Ar = 2,6-Cl2-3-(OCH2CH2-1 -pirrolidinil)-fenil-csoport] kaptunk fehér kristályos szilárd anyagként, op.: 257-259 °C.
(c)
2,6-Diklór-3-(2-pirrolidino-etoxi)-benzoesav-cézium-sónak [a savnak (1,045 g, 3,069 mmól) 30 ml metanolban Cs2CO3-mal (1,2 g) történő reagáltatásával, majd az oldószer eltávolításával állítottuk elő] DMF-ben készített oldatához hozzáadtunk szobahőmérsékleten 2-(klór-metil)-4-(3-metil-butil)-5-meti 1-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1 -dioxidot (0,75 g, 1,86 mmól). A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten hagytuk reagálni 17 órán át nitrogénlégkörben. Az így kapott reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, és a visszamaradó anyagot feloldottuk 70 %-os éteres etil-acetátban, majd szűrtük, és * · * · A · - * • *. ί ί”,: : .· ·· ··· ♦» · ··*·
- 51 nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, majd nátriumszulfát felett szárítottuk. A szerves fázist bepároltuk, és a visszamaradó tiszta olajat feloldottuk 40 ml éterben, majd éter/HCI-oldat elegyével kezeltük. A kapott sót metanol/éter elegyével tisztítottuk, így kaptuk a 2-(2,6-diklór-3-(2-pirrolidino-etoxi)-fenil-karbonil-oxi-metil)-4-(3-metil-butil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid-hidrokloridot [(I) általános képletű vegyület: Ar = 2,6-CI2-3-(OCH2CH2-1 -pirroIidiniI)-fenil-csoport; R1 = H; R2 = (CH2)2CH(CH3)2; R3 = CH3; hidroklorid-sóként] szilárd anyagként, op.: 161-162 °C.
10. példa (a)
NaOH-nak (115,2 g) 800 ml víz/metanol elegyben készített oldatához egyszerre hozzáadtunk 48,1 g (0,115 mól) 2,6-diklór-3-[2-(4-morfolino)-etoxi]-benzoesav-metil-észter-hidrokloridot és a reakcióelegyet gőzfürdőn melegítettük 24 órán át. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, így a metanolt eltávolítottuk, és a visszamaradó anyaghoz 220 ml etanolt adtunk, és lehűtöttük (5 °C). A kiváló szilárd anyagot szűrtük, majd etil-acetáttal mostuk, így 43 g 2,6-dikiór-3-[2-(4-morfolino)-etoxi]-benzoesavat [(III) általános képletű vegyület: Ar = 2,6-CI2-3-(CH2CH2-4-morfolinil)-fenil-csoport] kaptunk fehér kristályos anyagként, op.: 254-255 °C.
(b)
2,6-Diklór-3-[2-(4-morfolino)-etoxi]-benzoesav-cézium-sónak [a savnak (0,775 g, 2,42 mmól) 30 ml száraz metanol*»···
- 52 » 99*9 bán Cs2CO3-mal (0,414 g, 1,27 mmól) történő reagáltatásával, majd az oldószer eltávolításával állítottuk elő] DMF-ben készített oldatához hozzáadtunk 2-(klór-metil)-4-(3-metil-butil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot (0,5 g, 1,86 mmól) szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten hagytuk reagálni nitrogénlégkörben 17 órán át. Az így kapott reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, a visszamaradó anyagólt feloldottuk 150 ml etil-acetátban, és a szerves fázist vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mostuk, majd nátrium-szulfát felett szárítottuk. A szerves fázist bepároltuk, a visszamaradó tiszta olajat éteres HCI-oldattal kezeltük, az oldószert vákuumban lepároltuk, és a visszamaradó szilárd anyagot metanol/éter elegyéből kristályosítottuk, így 1,095 g (45,3 %) 2-(2,6-diklór-3-[2-(4-morfolino)-etoxi]-fenil-karbonil-oxi-metil)-4-(3-metil-butil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot [(I) általános képletű vegyület: Ar = = 2,6-CI2-3-(OCH2CH2-4-morfolinil)-fenil-csoport; R1 = H; R2 = = (CH2)2-CH-(CH3)2; R3 = CH3; HCI-sóként] kaptunk szilárd anyagként, op.: 114-117 °C.
11. példa (a)
21,19 ml (244 mmól) klór-szulfonil-izocianátnak 1000 ml metilén-kloridban készített oldatához keverés közben 0 °C hőmérsékleten nitrogénlégkörben hozzácsepegtettünk fenil-metanolt (25,41 ml, 244 mmól). A reakcióelegyet 1,5 órán át kevertük 0 °C hőmérsékleten, majd 0 °C hőmérsékleten keverés
- 53 közben hozzácsepegtettük 50 g (232 mmól) DL-fenil-alanin-metil-észter-hidrokloridnak 500 ml metilén-kloridban készített, trietil-amint (72,75 g, 719 mmól) tartalmazó oldatát, és a kapott reakcióelegyet 3,5 órán át kevertük, és hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Az így kapott reakcióelegyet 500 ml 10 %-os HCI-oldattal mostuk, nátrium-kloriddal telítettük, és a szerves fázist elválasztottuk. A kapott szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítottuk, és vákuumban bepároltuk. A visszamaradó olajos terméket feloldottuk etil-acetátban, és szilikagélen vezettük át, majd az oldószert vákuumban eltávolítottuk, így 91,04 g N-(benzil-oxi-karbonil-amino-szulfonil)-DL-fenil-alanin-metil-észtert [(XIV) általános képletű vegyület: R = CH3; R1 = H; R2 = CH2Ph; R3 = H] kaptunk olajként.
(b)
2-N-(Benzil-oxi-karbonil-amino-szulfonil)-DL-fenil-alanin-metil-észternek (42,76 g, 109 mmól) etanolban (250 ml) készített oldatát nitrogénlégkörben lehűtöttük 0 °C hőmérsékletre, és hozzáadtunk 2,5 g 10 %-os Pd/C-t. A kapott reakcióelegyet Parr-berendezésbe helyeztük, és 4 órán át 50 psi nyomással hidrogéneztük. További 10 %-os Pd/C (2 g) beadagolása után a reakcióelegyet további 3 órán át hidrogéneztük. A katalizátort CELITE®-en kiszűrtük, és a szűrletet vákuumban bepároltuk, és szilikagélen flash-kromatográfiásan tisztítottuk, így 26,8 g (95,2 %) N-(amino-szulfonil)-DL-fenil-alanin-metil-észtert [(VII) általános képletű vegyület: R = CH3; R1 = H; R2 = CH2Ph; R3 = H] kaptunk fehér szilárd anyagként.
(C)
Nátrium-metoxidnak (4,18 g Na-ból állítottuk elő) 182 mmól metanolban készített oldatához szobahőmérsékleten nitrogénlégkörben egyszerre hozzáadtunk 2-(amino-szulfonil)-DL-fenil-alanin-metil-észtert (26,1 g, 101 mmól), és a kapott reakcióelegyet 3,5 órán át kevertük. Az így kapott reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, a visszamaradó fehér szilárd anyagot 1 n HCI-oldattal kezeltük, és a szilárd anyagot kiszűrtük. A vizes szűrletet etil-acetáttal extraháltuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítottuk, és vákuumban bepároltuk, így 19,27 g (84,7 %) 4-(fenil-metil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot [(IV) általános képletű vegyület: R1 = H; R2 = = CH2Ph; R3 = H] kaptunk fehér szilárd anyagként.
(d)
4-(Feni l-met il)-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1 -dioxid-cézium-sónak [11,43 g (50,52 mmól) dioxidnak metanolban 8,23 g (25,26 mmól) Cs2CO3-mal történő reagáltatásával, majd az oldószer eltávolításával állítottuk elő] 150 ml DMF-ben készített elegyéhez hozzáadtunk egyszerre fenil-tio-metil-kloridot (8,82 g, 55,57 mmól), és a reakcióelegyet 80-90 °C hőmérsékleten nitrogénlégkörben melegítettük 17 órán át. A kapott reakcióelegyet lehűtöttük, és 600 ml jég/víz elegybe öntöttük. Az így kapott reakcióelegyet etil-acetáttal (háromszor) extraháltuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A visszamaradó sárga olajat szilikagélen oszlopkromatográfiásan (5-10 % etil-acetát hexánban) tisztítottuk, így 16,88 g (95,9 %) 2-(fenil-tio-metil)-4-(fenil-metil)-1,2,5-tia- 55 diazolidin-3-on-1,1 -dioxidot [(VI) általános képletű vegyület: R1 = H; R2 = CH2Ph; R3 = H] kaptunk sárga olajként.
(e)
Kálium-terc-butoxidot (5,65 g, 50,35 mmól) hozzáadtunk 2-(fen i l-t i o-meti l)-4-(f eni l-meti I)-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1 -dioxidnak (14,61 g, 41,93 mmól) 250 ml THF-ben készített oldatához 0 °C hőmérsékleten, és a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten kevertük fél órán át. A kapott reakcióelegyhez metil-jodidot (35,69 g, 251,58 mmól) adtunk 0 °C hőmérsékleten, és az így kapott reakcióelegyet 4,5 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután telített ammónium-klorid-oldattal elegyítettük, etil-acetáttal extraháltuk, és a szerves fázist sóoldattal mostuk. A kapott szerves fázist szárítottuk, vákuumban bepároltuk, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan tisztítottuk, így 12,53 g (82,4 %) 2-(feni l-tio-meti l)-4-(feni l-meti l)-5-meti 1-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot kaptunk sárga szilárd anyagként.
(f)
2-(Fenil-tio-metil)-4-(fenil-metil)-5-metil-1,2,5-t iád i azol idin-3-on-1,1-dioxidnak (11,78 g, 33,05 mmól) 200 ml metilén-kloridban készített oldatához nitrogénlégkörben egyszerre hozzáadtunk szulfuril-kloridot (3,15 ml, 39,66 mmól) és a reakcióelegyet 3,5 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, és a visszamaradó anyagot hexánban trituráltuk, majd flash-kromatográfiásan (20 % etil-acetát hexánban) tisztítottuk, így 8,82 g • ··· ·
- 56 (92,4 %) 2-(klór-metil)-4-(fenil-metil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot [(II) általános képletű vegyület: R1 = H; R2 = CH2Ph; R3 = CH3; X' = Cl] kaptunk olajként.
(9)
2.6- Diklór-benzoesav-cézium-sónak [a savnak (1,98 g, 10,39 mmól) metanolban Cs2CO3-mal (1,69 g, 5,19 mmól) történő reagáltatásával, majd az oldószer eltávolításával állítottuk elő] 25 ml DMF-ben készített oldatához hozzáadtunk 2-(kl ór-met i l)-4-(fen i l-meti l)-5-meti I -1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot (2 g, 6,93 mmól) szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten hagytuk reagálni nitrogénlégkörben 26 órán át. Az így kapott reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, a visszamaradó anyagot feloldottuk etil-acetátban, és szilikagélen flash-kromatográfiásan (30 % etil-acetát hexánban) tisztítottuk, így metanol/víz, majd éter/hexán elegyéből történő átkristályosítás után 2,78 g (90,6 %) 2-[(2,6-d i ki ór-fen i I )-ka rbon i l-oxi-meti l]-4-fen i I-met i I-5-m et i I-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot [(I) általános képletű vegyület: Ar = 2,6-CI2-fenil-csoport; R1 = H; R2 = CH2Ph; R3 = CH3] kaptunk szilárd anyagként, op.: 96-98 °C.
12. példa
2.6- Diklór-3-[2-(4-morfolino)-etoxi]-benzoesav-cézium-sónak [a savnak (2,1 g, 6,56 mmól) száraz metanolban Cs2CO3-mal (1,06 g, 3,25 mmól) történő reagáltatásával, majd az oldószer lepárlásával állítottuk elő] 30 ml DMF-ben készített szuszpenziójához hozzáadtunk 2-(klór-metil)-4-propil-5- 57 etil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot (1,2 g, 4,71 mmól) szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet 80 °C hőmérsékleten nitrogénlégkörben hagytuk reagálni 2,5 órán át. Az így kapott reakcióelegyet jég/víz elegyébe öntöttük, éter/etil-acetát elegyével (4:1, 300 ml) extraháltuk, és a szerves fázist vízzel és sóoldattal mostuk, majd nátrium-szulfát felett szárítottuk. Az így kapott szerves fázist vákuumban bepároltuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen flash-kromatográfiásan tisztítottuk, így 1 g (39 %) 2-{2,6-diklór-3-[2-(4-morfolino)-etoxi]-fen i l-karbon i l-oxi-meti l}-4-propi l-5-eti 1-1,2,5-t iadi azol idin-3-on-1,1-dioxidot kaptunk olajként. A szabad bázist (1 g) a megfelelő mezilátsóvá alakítottuk izopropanolban, és éter/ /hexán elegyébol átkristályosítottuk, így 0,74 g 2-{2,6-diklór-3-[2-(4-morf öli no)-etoxi]-fenil-ka rboni l-oxi-meti l}-4-propil-5-etil-1,2,5-tiadiazol idin-3-on-1,1 -dioxid-metán-szulfonátot [(I) általános képletű vegyület: Ar = 2,6-CI2-3-(OCH2CH2-4-morfoIinil)-fenil-csoport; R1 = H; R2 = propilcsoport; R3 = etilcsoport; CH3SO3H sóként] kaptunk szilárd anyagként, op.: 142-145 °C.
13. példa (a)
7,36 ml (85 mmól) klór-szulfonil-izocianátnak 180 ml metilén-kloridban készített oldatához 0 °C hőmérsékleten 35 perc alatt keverés közben hozzáadtunk fenil-metanolt (8,82 ml, 85 mmól). A reakcióelegyet 2 órán át kevertük a megadott hőmérsékleten, majd 0-5 °C hőmérsékleten hozzáadtuk 16,65 g (93 mmól) 2-piperidin-karbonsav-metil-észter-hidrokloridnak metilén-kioridban (500 ml) készített oldatát, és a kapott reakció- 58 -
elegyet egy éjszakán át kevertük, majd hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Az így kapott reakcióelegyet 600 ml 10 %-os vizes HCI-oldatba öntöttük, nátrium-kloriddal telítettük, és a szerves fázist elválasztottuk. A szerves fázist metilén-kloriddal (2 x 200 ml) extraháltuk, és az egyesített szerves fázist sóoldattal mostuk, szárítottuk, és vákuumban bepároltuk, így 31 g N-(benzil-oxi-karbonil-amino-szulfonil)-2-piperidin-karbonsav-metil-észtert [(XIV) általános képletű vegyület: R = CH3; R1 = H; R2 és R3 együtt = -(CH2)4- ] kaptunk szilárd anyagként.
(b)
N-(Benzi l-oxi-karbonil-ami no-szulfoni l)-2-pi peri din-karbonsav-metil-észternek (28,8 g) metanolban (300 ml) készített oldatát nitrogénlégkörben lehütöttük 0 °C hőmérsékletre, és hozzáadtunk 1,8 g 10 %-os Pd/C-t. A reakcióelegyet Parr-berendezésbe helyeztük és 2 órán át 55 psi nyomáson hidrogéneztük. A katalizátort CELITE®-en eltávolítottuk, és a szűrletet vákuumban bepároltuk, és szilikagélen flash-kromatográfiásan (35-40 % etil-acetát/hexán) tisztítottuk, így 17 g (90 %) N-(amino-szulfonil)-2-piperidin-karbonsav-metil-észtert [(VII) általános képletű vegyület: R = CH3; R1 = H; R2 és R3 együtt = -(CH2)4- ] kaptunk szilárd anyagként, op.: 72-74 °C.
(c)
Frissen készített nátrium-metoxidnak (6,05 g, 2,1 g Na-ból állítottuk elő) 150 ml metanolban készített oldatához hozzáadtuk N-(amino-szulfonil)-2-piperidin-karbonsav-metil-ész- 59 •·*· ·» ·· ·· ·· • · · · · · · ·· · · temek (15 g, 0,067 mmól) metanolban (100 ml) készített oldatát, és az így kapott reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A kapott reakcióelegyet lehűtöttük, BIO-RAD® 50W-X8 H* ioncserélő gyantával semlegesítettük és szűrtük. A szűrletet vákuumban bepároltuk, így 14,4 g 1,2,5-tiadiazolo[2,3-a]-3,3a,4,5,6,7-hexahidropiridin-3-on-1,1 -dioxidot [(IV) általános képletű vegyület: R1 = H; R2 és R3 együtt = = -(CH2)4-] kaptunk.
(d)
1,2,5-Tiadiazolo[2,3-a]-3,3a,4,5,6,7-hexahidropiridin-3-on-1,1-dioxidnak (10,0 g, 52,6 mmól) 400 ml toluolban készített szuszpenziójához hozzáadtunk fenil-tio-metil-kloridot (10,85 g, 68,4 mmól) és tetrabutil-ammónium-bromidot (1,69 g). A kapott reakcióelegyet 6 órán át visszafolyatás közben forraltuk, lehűtöttük, szűrtük és a szürletet vákuumban bepároltuk. A visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan (25 % etil-acetát hexánban) tisztítottuk, így 12,83 g (78 %) 2-(fenil-tio-metil)-1,2,5-tiadiazolo[2,3-a]-313a,4,5,6,7-hexahidropiridin-3-on-1,1-dioxidot [(VI) általános képletű vegyület: R1 = H; R2 és R3 együtt = -(CH2)4-] kaptunk olajként.
(e)
2-(Fenil-tio-metil)-1,2,5-tiadiazolo[2,3-a]-3,3a,4,5,6,7-hexahidropiridin-3-on-1,1-dioxidnak (12 g) 250 ml metilén-kloridban készített oldatához hozzáadtunk szulfuril-kloridot (4,63 ml) és a reakcióelegyet 3 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, a
- 60 ···· · *·· *♦ ·· ···· Μ · · · • ···«· · · • · · ·· · · » ··«· visszamaradó anyagot hexánban (200 ml) trituráltuk 2 órán át, a kapott szilárd anyagot kiszűrtük és hexánnal mostuk, így szárítás után 8,1 g (88 %) 2-(klór-metil)-1,2,5-tiadiazolo[2,3-a]-3,3a,4,5,6,7-hexahidropiridin-3-on-1,1-dioxidot [(II) általános képletű vegyület: R1 = H; R2 és R3 együtt = -(CH2)<-; X' = = Cl] kaptunk szilárd anyagként, op.: 124-125,5 °C.
(f)
2,6-Diklór-benzoesavnak (0,404 g), 2-(klór-metil)-1,2,5-tiadiazolo[2,3-a]-3,3a,4,5,6,7-hexahidropiridin-3-on-1,1-dioxidnak (0,5 g) és trietil-aminnak (0,21 g) toluolban (15 ml) készített elegyét 6 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd lehűtöttük. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítottuk, így 0,43 g (52 %) 2-[(2,6-diklór-fenil)-karbonil-oxi-metil]-1,2,5-tiadiazolo[2,3-a]-3,3a,4,5,6,7-hexahidropiridin-3-on-1,1-dioxidot [(I) általános képletű vegyület: Ar = = 2,6-CI2-fenil-csoport; R1 = H; R2 és R3 együtt = -(CH2)4-] kaptunk szilárd anyagként, op.: 104,5-106 °C.
14. példa (a)
7,36 ml (84,8 mmól) klór-szulfonil-izocianátnak 180 ml metilén-kloridban készített oldatához 0 °C hőmérsékleten 35 perc alatt keverés közben hozzáadtunk fenil-metanolt (8,82 ml, 84,9 mmól). A reakcióelegyet 2 órán át kevertük ezen a hőmérsékleten, majd hozzáadtuk 0-5 °C hőmérsékleten 15,54 g (93,28 mmól) L-prolin-metil-észter-hidrokloridnak 500 ml
metilén-kloridban készített, trietil-amint (35,5 ml) tartalmazó oldatát, és a kapott reakcióelegyet egy éjszakán át kevertük, és hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Az így kapott reakcióelegyet 600 ml 10 %-os HCI-oldatba öntöttük, nátrium-kloriddal telítettük, és a szerves fázist elválasztottuk. A vizes fázist metilén-kloriddal (2 x 200 ml) extraháltuk, és az egyesített szerves fázist sóoldattal mostuk, szárítottuk és vákuumban bepároltuk, így 31 g N-(benzil-oxi-karbonil-amino-szulfonil)-L-prolin-metil-észtert [(XIV) általános képletű vegyület: R = CH3; R1 = H; R2 és R3 együtt = -(CH2)3-j kaptunk olajként.
(b)
N-(Benzil-oxi-karbonil-amino-szulfonil)-L-prolin-metil-észternek (29 g) metanolban (200 ml) készített oldatát nitrogénlégkörben lehűtöttük 0 °C hőmérsékletre, és hozzáadtunk 1,7 g 10 %-os Pd/C-t. A kapott reakcióelegyet Parr-berendezésbe helyeztük, és 2 órán át 50 psi nyomáson hidrogéneztük. A katalizátort CELITE®-en eltávolítottuk, és a szűrletet vákuumban bepároltuk, így metanolból történő kristályosítás után 10,85 g N-(amino-szulfonil)-L-prolidin-metil-észtert [(VII) általános képletű vegyület: R = CH3; R1 = H; R2 és R3 együtt = = -(CH2)3-j kaptunk szilárd anyagként.
(c)
Frissen készített nátrium-metoxidnak (4,3 g, 1,54 g Naból állítottuk elő) 150 ml metanolban készített oldatához hozzáadtunk N-(amino-szulfonil)-L-prolin-metil-észtert (10 g,
- 62 0,067 mmól) metanolban (200 ml) és a kapott reakcióelegyet 70 °C hőmérsékleten melegítettük 4 órán át. Az így kapott reakcióelegyet lehűtöttük, BIO-RAD® 50W-X8 H* ioncserélő gyantával semlegesítettük és szűrtük. A szűrletet vákuumban bepároltuk, így izopropanolból történő átkristályosítás után 6,0 g tetrahidropirrolo-[1,2-b]-1,2,5-tiadiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxidot [(IV) általános képletű vegyület: R1 = H; R2 és R3 együtt = -(CH2)3-] kaptunk szilárd anyagként.
(d)
Tetrahidropirrolo-[1,2-b] -1,2,5-tiadiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxidnak (5,0 g, 28,4 mmól) 150 ml toluolban készített szuszpenziójához hozzáadtunk fenil-tio-metil-kloridot (6,76 g, 42,6 mmól) és tetrabutil-ammónium-bromidot (0,91 g). A kapott reakcióelegyet 6 órán át visszafolyatás közben forraltuk, lehűtöttük, szűrtük és a szűrletet vákuumban bepároltuk. A viszszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan (25-30 % etil-acetát hexánban) tisztítottuk, így 5,58 g (66 %) 2-(fenil-tio-metil)-tetrahidropirrolo-[1,2-b]-1,2,5-tiadiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxidot [(VI) általános képletű vegyület: R1 = H; R2 és R3 együtt = = -(CH2)3-] kaptunk szilárd anyagként, op.: 90,5-91,5 °C.
(e)
2-(Fenil-tio-metil)-tetrahidropirrolo-[1,2-b]-1,2,5-tiadiazol-3(2H)-on-1,1-dioxidnak (5 g) 130 ml metilén-kloridban készített oldatához hozzáadtunk szulfuril-kloridot (2,02 ml) és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, a visszamara- 63 ·· ·· ·· • · · · dó anyagot hexánban (2 x 150 ml, 75 ml) trituráltuk keverés közben, és az oldószert dekantáltuk, majd a szilárd anyagot kiszűrtük és szárítottuk, így 2,96 g (92 %) 2-(klór-metil)-tetrahidropirrolo-[1,2-b]-1,2,5-tiadiazol-3(2H)-on-1,1-dioxidot [(II) általános képletű vegyület: R1 = H; R2 és R3 együtt = = -(CH2)3-; X' = Cl] kaptunk szilárd anyagként, op.: 46,5-47,5 °C.
(f)
Cs2CO3-nak (0,47 g, 1,44 mmól) 10 ml metanolban készített oldatához hozzáadtunk 0,55 g (2,88 mmól) 2,6-diklór-benzoesavat, és a kapott reakcióelegyet nitrogénlégkörben kevertük szobahőmérsékleten 3 órán át. Az így kapott reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, így a feleslegben lévő metanolt eltávolítottuk, majd a visszamaradó anyagot 10 ml DMFben szuszpendáltuk, és hozzáadtunk 2-(klór-metil)-tetrahidropirrolo-[1,2-b]-1,2,5-tiadiazol-3(2H)-on-1,1-dioxidot (0,5 g, 2,6 mmól). A kapott reakcióelegyet 90 °C hőmérsékleten hagytuk reagálni 3 órán át, majd lehűtöttük. A reakcióelegyet ezután jég/víz elegyébe öntöttük, éter/etil-acetát elegyével (3:1, 250 ml) extraháltuk, a szerves fázist vízzel és sóoldattal mostuk, és szárítottuk. A szerves fázist ezután vákuumban bepároltuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen flash-kromatográfiásan (35 % etil-acetát hexánban) tisztítottuk, így 0,6 g (61 %) 2-[(2,6-diklór-fenil)-karbonil-oxi-metil]-tetrahidropirrolo-[1,2-b]-1,2,5-tiadiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxidot [(I) általános képletű vegyület: Ar = 2,6-CI2-fenil-csoport; R1 =
- 64 = H; R2 és R3 együtt = -(CH2)3-] kaptunk szilárd anyagként, op.: 92-93,5 °C.
15. példa (a)
Etil-dietoxi-acetátnak (45 g, 255,38 mmól), glioxilsavnak (23,45 g, 246,69 mmól) és p-toluol-szulfonsavnak (0,347 g, 1,82 mmól) az elegyét nitrogénlégkörben 25 órán át 90 °C hőmérsékleten melegítettük. A kapott reakcióelegyet lehűtöttük -10 °C hőmérsékletre jég/metanol fürdővel, majd részletekben hozzáadtunk 24,3 g P20s-t, és a kapott reakcióelegyet 2 órán át 90 °C hőmérsékleten melegítettük. Az így kapott reakcióelegyet vákuumban desztilláltuk, így 33,55 g (67 %) etil-glioxilátot kaptunk olajként.
(b)
Magnézium-szulfátnak (150 g) és 1-metil-fenil-metil-aminnak (37,87 g, 32,9 mmól) metilén-kloridban készített szuszpenziójához hozzácsepegtettük etil-glioxilátnak (33,55 g, 32,9 mmól) metilén-kloridban készített oldatát, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 2 órán át. A kapott reakcióelegyet szűrtük, a szűrletet vákuumban bepároltuk, így 67,5 g (kvantitatív) N-[(1 -metil)-fenil-metil]-imino-ecetsav-etil-észtert kaptunk olajként.
(c)
N-[(1 -Metil)-feni l-meti l]-imino-ecetsav-etil-észternek
- 65 (67,5 g, 328,9 mmól) és ciklopentadiénnek (43,48 g, 657,8 mmól) száraz DMF-ben készített elegyéhez 0 °C hőmérsékleten argonlégkörben részletekben (5 ml-es részletekben) hozzáadtunk 37,5 g (328,9 mmól) TFA-t, majd vizet (0,057 ml), és a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 22 órán át. Az így kapott reakcióelegyet jégbe öntöttük, 80 %-os, etil-acetátban készített hexán-oldattal extraháltuk (a feleslegben lévő ciklopentadién eltávolítására), és a vizes fázist nátrium-hidrogén-karbonáttal lassan semlegesítettük (pH = 8 értékre). A vizes fázist etil-acetáttal extraháltuk, és a szerves fázist elválasztottuk, és nátrium-szulfát felett szárítottuk. A szerves oldószert vákuumban lepároltuk, így 52,6 g (62 %) etil-2-(1 -fen i I-éti l)-2-azabici ki o [2,2,1 ]hept-5-én-3-karboxi látót kaptunk.
(d)
Et i 1-2-(1 -fenil-éti l)-2-azabiciklo[2,2,1 ]hept-5-én-3-karboxilátnak (26,84 g, 103,9 mmól) etanolban készített oldatát nitrogénlégkörben lehütöttük 0 °C hőmérsékletre, és hozzáadtunk 3 g Pd(OH)2-t. A reakcióelegyet Parr-berendezésbe helyeztük, és 5 órán át 60 psi nyomáson hidrogéneztük. A katalizátort CELITE®-en kiszűrtük, és a szűrletet vákuumban bepároltuk, így metanolból való kristályosítás után 17,58 g (kvantitatív) etil-2-azabiciklo[2,2,1 ]heptán-3-karboxilátót kaptunk szilárd anyagként.
(e)
16,61 ml (191,31 mmól) klór-szulfonil-izocianátnak meti• ·
- 66 lén-kloridban készített oldatához 0 °C hőmérsékleten keverés közben hozzáadtunk fenil-metanolt (19,92 ml, 191,31 mmól). A reakcióelegyet 2 órán át kevertük a megadott hőmérsékleten, majd 0 °C hőmérsékleten hozzáadtuk 30,84 g (182,2 mmól) etil-2-azabiciklo[2,2,1 ]heptán-3-karboxilátnak metilén-kloridban készített, trietil-amint (42,92 ml) tartalmazó oldatát, és a reakcióelegyet egy éjszakán át kevertük és hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A kapott reakcióelegyet 500 ml 10 %-os vizes HCI-oldatba öntöttük, nátrium-kloriddal telítettük, és a szerves fázist elválasztottuk. A vizes fázist metilén-kloriddal extraháltuk, az egyesített szerves fázist vákuumban bepároltuk és flash-kromatográfiásan (30 % etil-acetát hexánban) tisztítottuk, így 40,75 g (58,5 %) etil-N-(benzil-oxi-karbonil-amino-szulfonil)-2-azabiciklo[2,2,1 ]heptán-3-karboxilátot [(XIV) általános képletű vegyület: R = etil; R1 = H; R2 és R3 együtt = (a) képletű csoport ] kaptunk olajként.
(f)
Etil-N-(benzil-oxi-karbonil-amino-szulfonil)-2-azabiciklo[2,2,1 ]heptán-3-karboxilátnak (40,35 g, 105,51 mmól) metanolban (300 ml) készített oldatát nitrogénlégkörben lehűtöttük 0 °C hőmérsékletre, és hozzáadtunk 2,5 g 10 %-os Pd/C-t. A reakcióelegyet Parr-berendezésbe helyeztük, és 3 órán át 50 psi nyomáson hidrogéneztük. A katalizátort CELITE®-en való szűréssel eltávolítottuk és a szűrletet vákuumban bepároltuk, majd szilikagélen flash-kromatográfiásan (35-40 % etil-acetát/ /hexán) tisztítottuk, így 22,79 g (87 %) etil-N-(amino-szul- 67 -
fonil)-2-azabiciklo[2,2,1 ]heptán-3-karboxilátót [(VII) általános képletű vegyület; R = etilcsoport; R1 = H; R2 és R3 együtt = (a) képletű csoport] kaptunk szilárd anyagként.
(g)
Frissen készített nátrium-metoxidnak (3,34 g nátriumból állítottuk elő) 400 ml metanolban készített oldatához egyszerre hozzáadtunk etil-N-(amino-szulfonil)-2-azabiciklo[2,2,1 ]heptán-3-karboxilátot (20,045 g, 80,73 mmól), és a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 17 órán át. A reakcióelegyet ezután lehűtöttük, BIO-RAD® 50W-X8 H* ioncserélő gyantával (30 g) semlegesítettük, 1,5 órán át kevertük és szűrtük. A szűrletet vákuumban bepároltuk, így 17,57 g (97,1 %) 1,2,5-tiadiazolo[2,3-b]-2-azabiciklo[2,2,1 ]heptán-3-on-1,1-dioxidot [(IV) általános képletű vegyület: R1 = H; R2 és R3 együtt = (a) képletű csoport] kaptunk fehér szilárd anyagként.
(h)
1,2,5-Tiadiazolo[2,3-b]-2-azabiciklo[2,2,1 ]-heptán-3-on1,1-dioxid-nátrium-sónak (6 g, 26,76 mmól) ecetsavban (25 ml) készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadtunk 4,014 g (133,8 mmól) paraformaldehidet. A kapott reakcióelegyhez 57 ml (133,8 mmól) ecetsavas HBr-oldatot (33 %-os) adtunk, és az így kapott reakcióelegyet 4 órán át hagytuk 65 °C hőmérsékleten reagálni. A reakcióelegyet ezután 700 ml jég/víz elegybe öntöttük, kevertük, és a kiváló szilárd anyagot szűrtük és szárítottuk (etanollal azeotrop), így 4,79 g (69,1 %)
- 68 2-(bróm-metil)-1,2,5-tiadiazolo[2,3-b]-2-azabiciklo[2,2,1 ]heptán-3-on-1,1-dioxidot [(II) általános képletű vegyület: R1 = H; R2 és R3 együtt = (a) képletű csoport; X’ = Br] kaptunk fehér szilárd anyagként, op.: 121-123 °C.
(i)
2,6-Diklór-benzoesav-cézium-sónak (0,777 g savból állítottuk elő metanolban 663 mg cézium-karbonáttal, majd az oldószer eltávolításával) 25 ml DMF-ben készített oldatához hozzáadtunk 2-(bróm-metil)-1,2,5-tiadiazolo[2,3-b]-2-azabiciklo[2,2,1 ]heptán-3-on-1,1-dioxidot (0,8 g ,2,71 mmól), és a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 17 órán át. Az így kapott reakcióelegyet jég/víz elegyébe öntöttük, szűrtük, és a kiváló szilárd anyagot vízzel mostuk és szárítottuk, így 1,06 g (96,4 %) 2-[(2,6-diklór-fenil)-karbonil-oxi-metil]-1,2,5-tiadiazolo[2,3-b]-2-azabiciklo[2,2,1 ]heptán-3-on-1,1 -dioxidot [(I) általános képletű vegyület: Ar = 2,6-Cl2-fenil; R1 = H; R2 és R3 együtt = (a) képletű csoport] kaptunk szilárd anyagként, op.: 108-111 °C.
16. példa (a)
3-Bróm-piridinnek (52,3 g, 0,33 mól) 200 ml jégecetben készített oldatához hozzáadtunk 37,4 ml (0,33 mól) 30 %-os hidrogén-peroxid-oldatot, és a reakcióelegyet 48 órán át viszszafolyatás közben forraltuk. További peroxid (40 ml, 30 %-os) beadagolása után a reakcióelegyet egy éjszakán át visszafolyatás közben forraltuk. A kapott reakcióelegyet lehűtöttük,
- 69 vákuumban bepároltuk, a visszamaradó olajat feloldottuk 700 ml etil-acetátban, és a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítottuk. Az így kapott szerves fázist vákuumban bepároltuk, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan (etil-acetát, majd 10 % metanol etil-acetátban) tisztítottuk, így 26,09 g (45 %) 3-bróm-piridin-N-oxidot kaptunk olajként.
(b)
3-Bróm-piridin-N-oxidnak (26,09 g, 150 mmól), trimetil-szilil-cianidnak (50 g, 504 mmól) és trietil-aminnak (30,36 g, 300 mmól) száraz acetonitrilben készített elegyét nitrogénlégkörben visszafolyatás közben forraltuk 20 órán át. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, a visszamaradó anyagot megosztottuk metilén-klorid (600 ml) és 3 n nátrium-karbonát-oldat (250 ml) között, és a vizes fázist 200 ml metilén-kloriddal extraháltuk. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítottuk, vákuumban bepároltuk, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan (25 % etil-acetát hexánban) tisztítottuk, így 17,65 g (64,5 %) 3-bróm-2-ciano-piridint kaptunk szilárd anyagként, op.: 93-95 °C.
(c)
3-Bróm-2-ciano-piridinnek (13,53 g, 73,93 mmól) 150 ml metanolban készített elegyéhez hozzáadtunk 25 %-os NaOH-oldatot (250 ml), és a kapott reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd lehűtöttük és vákuumban bepároltuk. A visszamaradó anyagot feloldottuk 350 ml metanolban, lehűtöttük 0 °C hőmérsékletre, részletekben hozzáadtunk
- 70 250 ml metanolos HCI-oldatot, majd a reakcióelegyet 17 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A kapott reakcióelegyet lehűtöttük 0 °C hőmérsékletre, trietil-aminnal semlegesítettük, vákuumban bepároltuk, és a visszamaradó anyagot megosztottuk etil-acetát (800 ml) és víz (300 ml) között. A szerves fázist sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban bepároltuk, így 12,85 g (80,5 %) metil-3-bróm-piridin-2-karboxilátot kaptunk.
(d)
Metil-3-bróm-piridin-2-karboxilátnak (11,06 g, 51,2 mmól), Pd[PPh3]2CI2-nek (1,09 g, 1,55 mmól) és alIil-tributiI-ónnak (20,34 g, 61,44 mmól) DMF-ben készített elegyét nitrogénlégkörben melegítettük 90 °C hőmérsékleten 9,5 órán át, majd szobahőmérsékleten kevertük egy éjszakán át (17 óra). A kapott reakcióelegyet jég/víz elegyébe (450 ml) öntöttük, és éterrel (négyszer) extraháltuk. A szerves fázist sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A visszamaradó anyagot (sárga olaj) flash-kromatográfiásan (20-40 % etil-acetát hexánban) tisztítottuk, így 10,13 g metil-3-alli!-piridin-2-karboxilátot kaptunk olajként, amelyet a megfelelő HCI-sóvá alakítottunk, op.: 116-119 °C.
(e)
Metil-3-alIil-piridin-2-karboxilát-hidrokloridnak (6,685 g, 39,42 mmól) etanolban (150 ml) készített oldatát nitrogénlégkörben lehűtöttük 0 °C hőmérsékletre, és hozzáadtunk 6,5 g PtO2-t. A reakcióelegyet Parr-berendezésbe helyeztük, és 24
- 71 órán át 50 psi nyomáson hidrogéneztük. A katalizátort CELITE®-en eltávolítottuk, és a szűrletet vákuumban bepároltuk, így etil-acetátból történő kristályosítás után 7,28 g metil-3-propil-piperidin-2-karboxilát-hidrokloridot kaptunk szilárd anyagként, op.: 130-132 °C.
(0
3,01 ml (34,72 mmól) klór-szulfonil-izocianátnak 200 ml száraz metilén-kloridban készített oldatához keverés közben 0 °C hőmérsékleten hozzáadtunk fenil-metanolt (3,61 ml, 34,72 mmól). A reakcióelegyet 1 órán át kevertük a megadott hőmérsékleten, majd hozzáadtuk 0 °C hőmérsékleten 7,3 g (33,07 mmól) metil-3-propil-piperidin-2-karboxilát-hidrokloridnak metilén-kloridban készített, trietil-amint (13,75 ml, 99,21 mmól) készített oldatát, és az így kapott reakcióelegyet egy éjszakán át (17 óra) kevertük, és hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakcióelegyet ezután azonos térfogatnyi metilén-kloriddal és 200 ml 10 %-os vizes HCI-oldattal hígítottuk, nátrium-kloriddal telítettük, és a szerves fázist elválasztottuk. A vizes fázist metilén-kloriddal extraháltuk, és az egyesített szerves fázist sóoldattal mostuk, szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A visszamaradó olajat flash-kromatográfiásan (30 % etil-acetát hexánban) tisztítottuk, így 11,43 g (86,7 %) N-(benzi I-oxi-karbonil-ami no-szulfonil )-3-propil-2-pi peri din-karbonsav-metil-észtert [(XIV) általános képletű vegyület: R = = CH3; R1 = H; R2 és R3 együtt = -[CH-(propil)-(CH2)3-] kaptunk olajként.
- 72 • · · • · • · ► · ·· « (g)
N-(Benzil-oxi-karbonil-amino-szulfonil)-3-propil-2-piperidin-karbonsav-metil-észternek (10,6 g, 26,6 mmól) metanolban készített oldatát nitrogénlégkörben lehűtöttük 0 °C hőmérsékletre, és hozzáadtunk 1,2 g 10 %-os Pd/C-t. A reakcióelegyet Parr-berendezésbe helyeztük, és 4 órán át 50 psi nyomáson hidrogéneztük. A katalizátort CELITE®-en kiszűrtük, és a szűrletet vákuumban bepároltuk, majd szilikagélen flash-kromatográfiásan (etil-acetát/hexán) tisztítottuk, így 6,52 g (93,1 %) N-(amino-szulfonil)-3-propil-2-piperidin-karbonsav-metil-észtert [(VII) általános képletű vegyület: R = CH3; R1 = = H; R2 és R3 együtt = -(CH2)3] kaptunk szilárd anyagként.
(h)
Frissen készített nátrium-metoxidnak (0,958 g Na-ból állítottuk elő; 41,69 mmól) metanolban készített oldatához egyszerre hozzáadtunk N-(amino-szulfonil)-3-propil-2-piperidin-karbonsav-metil-észtert (6,1 g, 23,16 mmól), és a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 17 órán át. Az így kapott reakcióelegyet lehűtöttük, vákuumban lepároltuk, a visszamaradó anyagot megosztottuk 1 n HCI-oldat (50 ml) és etil-acetát között, és a vizes fázist etil-acetáttal (kétszer) extraháltuk. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban bepároltuk, így 5,38 g (elméleti) 4-propil-1,2,5-tiadiazolo[2,3-a]-3,3a,4,5,6,7-hexahidropiridin-3-on-1,1-dioxidot [(IV) általános képletű vegyület: R1 = H; R2 és R3 együtt = -[CH(propil)(CH2)3]-] kaptunk.
• · «· » · · · · · · · • · ····♦♦ • « ··♦ ·· · ···
- 73 (ί)
4-Propil-1,2,5-tiadiazolo[2,3-a]-3,3a,4,5,6,7-hexahidropiridin-3-on-1,1-dioxidnak (0,5 g, 2,15 mmól) 15 ml jégecetben készített szuszpenziójához hozzáadtunk paraformaldehidet (0,323 g, 10,75 mmól), majd HBr/ecetsav oldatot (1,52 g, 33 %-os), és a reakcióelegyet 80 °C hőmérsékleten melegítettük 6 órán át, lehűtöttük, és jég/víz elegyébe öntöttük. A kapott reakcióelegyet metilén-kloriddal (háromszor) extraháltuk, a szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, és nátrium-szulfát felett szárítottuk. A szerves oldószert vákuumban lepároltuk, így 0,604 g (86,4 %) 2-(bróm-metil)-4-propil-1,2,5-tiadiazolo[2,3-a]-3,3a,4,5,6,7-hexahidropiridin-3-on-1,1-dioxidot [(II) általános képletű vegyület: R1 = H; R2 és R3 együtt = -[CH(propil)(CH2)3]-; X’ = Br] kaptunk olajként.
(j)
2,6-Diklór-benzoesav-céziumsónak (0,441 g savból metanolban 378 mg cézium-karbonáttal állítottuk elő) DMF-ben készített elegyéhez hozzáadtunk 2-(bróm-metil)-4-propil-1,2,5tiadiazolo[2,3-a]-3,3a,4,5,6,7-hexahidropiridin-3-on-1,1 -dioxidot (0,5 g, 1,54 mmól), és a reakcióelegyet nitrogénlégkörben kevertük szobahőmérsékleten 17 órán át. A kapott reakcióelegyet 150 ml jég/víz elegybe öntöttük, etil-acetáttal (háromszor) extraháltuk, a szerves fázist sóoldattal mostuk és nátrium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert vákuumben lepároltuk, és a visszamaradó anyagot sziliikagélen kromatográfiásan tisztítottuk, így éter/hexán elegyből történő kristályosítás
- 74 • « '> 4 4 -· * · * * *
4*44 * ·· · » ·«!)>«* 4 * ·« «44 4 4 után 0,586 g (87,5 %) 2-[(2,6-d i klór-f en i l)-karbo n i I-oxi - meti I ]-4-propi 1-1,2,5-tiadiazolo[2,3-a]-3,3a,4,5,6,7-hexahidropiridin-3-on-1,1-dioxidot [(I) általános képletű vegyület: Ar = 2,6-Cb-fenil-csoport; R1 = H; R2 és R3 együtt = -[CH(propiI)(CH2)3]-] kaptunk szilárd anyagként, op.: 102-103 °C.
A 10 (b) példában leírtak szerint 2,6-diklór-3-[2-(4-morfolino)-etoxi]-benzoesav helyett a megfelelő (III) általános képletű céziumsót és a 2-(klór-metil)-4-(3-metil-butil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid helyett a megfelelő (II) általános képletű vegyüeltet használva állítottuk elő az I. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket.
I. táblázat
(I) általános képletű vegyületek
A példa száma Ar R1 R2 R3
17 2,6-(CH3)2- -fenil H propil H
18 2,6-(CF3)2- -fenil H izopropil H
19 2,4(CH3O)3- -fenil H propil ch3
20 2,6-CI2-3- -[O(CH2)2N(CH3)2]~ fenil H izopropil propil
21 2,6-CI2-3-[O(CH2)2-1 -pi perid i ni l]-f en i I H propil etil
22 2,6-CI2-3-[O(CH2)21 -azét idi n i l]-f e η i I propil ch3 ch3
- 75 ··»*« S,· *· • ·· « * * ' * • «?·>*·* » · «···«·· • 5 «04 ·» · ·* ·
I. táblázat folytatása
A példa száma Ar R1 R2 R3
23 2,6-CI2-4-[O(CH2)2-1 -pi perazin i l]-feni I H (CH2)2CH- (CH3)2 CH3
24 2,6-CI2-4-[O(CH2)2-1 -im idazol i l]-f eni I H CH2Ph ch3
Biológiai vizsgálati eredmények
A találmány szerinti vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. A vegyületek gátolják a szerin proteázok, különösen a humán leukocita elasztáz aktivitását, és így alkalmasak degeneratív megbetegedések, így az emphysema, a reumatoid arthritis, a hasnyálmirigygyulladás, a cisztikus fibrózis, a krónikus bronchitis, a felnőtt légzőrendszeri distressz-szindróma, a gyulladásos bélszindróma, a pszoriázis, a pemphigus bullóza, a peridontális megbetegedés és az alfa-1-antitripszin-hiány kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai tulajdonságait a következő ismert in vitro biológiai vizsgálattal határoztuk meg.
A vizsgált vegyületeket (inhibitorokat) feloldottuk DMSOban fiolában, így az inhibitor törzsoldatát készítettük el, amelynek koncentrációja 200-1000 pmól. Az inhibitor törzsoldatát hígítottuk (1:4, 1:16 és 1:64 arányban) vizsgálati fiolákban (1., 2., illetve 3. fiola), amelyek 2,4 ml pufferoldatot (50 mmól N-(2-hidroxi-etil)-piperazin-N’-(2-etánszulfonsav)/NaOH, 500 mmól NaCI, pH = 7,8 25 °C hőmérsékleten) tartalmaztak, • · • ·
- 76 majd a fiolákba DMSO-t adtunk fiolánként 3,2 ml össztérfogatig. Az 1. vizsgálati fiolából 70 μΙ, 50 μΙ, 35 μΙ és 25 μΙ inhibitort egy 96 mélyedést tartalmazó mikrotitráló lemez négy mélyedésébe helyeztünk, és ezeket 25 % DMSO/puffer-oldat adagolásával 90 μΙ össztérfogatra egészítettük ki. A 2. és 3. vizsgálati fiolából az inhibitort hasonló módon vettük ki és helyeztük az 5.-12. mélyedésekbe, így összesen 12 különböző inhibitor-koncentrációt kaptunk. Négy mélyedésbe (13.-16. számú mélyedések) csak 90 μΙ 25 %-os DMSO/puffer-oldatot helyeztünk, ezek nem tartalmaztak inhibitort, és a vizsgálatban kontrollként szolgáltak. A 16 mélyedés mindegyikébe 150 μΙ szubsztrát-oldatot [500 μΙ humán leukocita elasztáz (HLE) MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-pNA-szubsztrátumnak (18,7 mmól DMSO-ban) 19,5 ml puffer-oldathoz való adagolásával állítottuk elő] adagoltunk, és az oldatokat alaposan összekevertük.
A 96 mélyedést tartalmazó mikrotitráló lemezt Microplate Reader #89815A spektrofotométerbe helyeztük, és minden mélyedésbe 110 μΙ enzim-oldatot [a következők szerint állítottuk elő: 20 μΙ puffer-oldatot és 20 mg szarvasmarha szérum albumint szcintiIlációs fiolában óvatosan örvényeltettünk, és mind a 16 mélyedésbe 5 μΙ HLE törzsoldatot (1 mg/ml oldott anyag ionmentesített vízben) adtunk]. A mélyedésekben lévő oldatokat alaposan összekevertük, majd 410 nmól abszorbanciánál felvettük az idő függvényében az abszorbancia adatokat a vizsgálat végéig. Ezt a vizsgálatot lehet manuálisan csinálni, előnyös azonban Hewlett Packard MicroAssay System Robot-ot használni.
- 77 Az abszorbancia-görbe az idő függvényében emelkedő görbét ad, amely a végén lefelé halad, és ez megfelel a végső állandósuló sebességnek (VF). ENZFITTER programot (Elsevier software) használva a négy kontroli-vizsgálat ([l]=0) emelkedő görbéjéből lineáris regresszióval meghatároztuk az enzim reakciósebességét inhibitor nélkül (Vo), amelyet átlagolva kaptunk egy rögzített értéket. A K, (nmól) gátlási állandót az [I]
-----értéknek a Vo/Vf
1-VF/V0 érték függvényében felvett görbéjéből kapjuk, amely lineáris görbe, és ennek meredeksége egyenlő:
ahol [S] jelentése a szubsztrátum koncentrációja, és Km a Michaelis-féle állandó.
A találmány szerinti vegyületeknek humán leukocita elasztáz gátló hatásának vizsgálati eredményeit a II. táblázatban adjuk meg.
II. táblázat
A példa száma Ki (nanomól)
1· (0 12
2. (f) 350
• ·
- 78 II. táblázat folytatása
A példa száma Kj (nanomól)
3. (i) 0,11
4. (f) 25
5. (e) 0,5
6. (k) 120
7. (h) 4,4
8. (i) 0,06
9- (c) 0,26
10· (b) 0,20
11· (g) 0,62
12. 0,45
13. (f) 22
14. (f) 170
15. (i) 3700
16. (j) 9,6
A találmány szerinti vegyületeket ismert módon gyógyászati készítményekké alakíthatjuk, ezek a találmány szerinti vegyületeket, vagy ezeknek gyógyászati szempontból elfogadható sóit tartalmazzák egy vagy több fiziológiai szempontból elfogadható hordozóanyaggal, segédanyaggal vagy hígítóanyaggal. Lehetnek orális adagolásra szolgáló szilárd vagy folyékony készítmények, parenterális adagolásra szolgá• · · ·
- 79 ló, topikus adagolásra szolgáló vagy aeroszolos inhalálással alkalmazott készítmények.
Az orális adagolásra szolgáló szilárd készítmények lehetnek tabletták, pilulák, porok és granulátumok. Az ilyen szilárd készítményekben a hatóanyagot legalább egy inért hígítószerrel, így keményítővel, kalcium-karbonáttal, szacharózzal vagy laktózzal keverjük össze. A készítmények tartalmazhatnak más inért hígítószert is, például sikosítóanyagot, így magnézium-sztearátot vagy talkumot.
Az orális adagolásra szolgáló folyékony készítmények lehetnek gyógyászati szempontból elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok és elixírek, amelyek szokásos inért hígítószereket, így vizet vagy folyékony paraffint tartalmaznak. Az inért hígítószerek mellett ezek a készítmények tartalmazhatnak segédanyagokat, így nedvesítőszereket, szuszpendálószereket, édesítőszereket, ízesítőanyagot, illatanyagot és konzerválószert. A találmányunk szerint az orális adagolásra szolgáló vegyületek lehetnek abszorbeálható anyagból készített kapszulában is, így zselatinkapszulában, amely a hatóanyagot további hígítószer vagy segédanyag nélkül, vagy ezekkel együtt tartalmazza.
A parenterális adagolásra alkalmas találmány szerinti készítmények lehetnek steril vizes, vizes-szerves vagy szerves oldatok, szuszpenziók és emulziók. A szerves oldószerek és szuszpendálószerek lehetnek például propiIén-gIikoI, polietilén-glikol, növényi olajok, így olívaolaj, vagy injektálható szerves észterek, így etil-oleát. A készítmények tartalmazhatnak segédanyagokat is, így stabilizálószereket, konzerváló- 80 szereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket és diszpergálószereket.
A topikus adagolásra szolgáló vagy aeroszolos inhalálással adagolásra kerülő készítmények a találmány szerinti vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagban, így vízben, vizes alkoholban, glikolban, olajos oldatban, olaj-a-víz emulzióban oldott vagy szuszpendált állapotban tartalmazzák.
Kívánt esetben a találmány szerinti vegyületeket késleltetett vagy szabályozott hatóanyagleadású rendszerekbe, így polimer mátrixokba, liposzómákba vagy mikroszférákba is bevihetjük.
A készítményekben a hatóanyag mennyiségét úgy változtatjuk, hogy megfelelő adagolási mennyiséget érjünk el. Az adagolási mennyiség az orvos megítélésétől függ, több szempont figyelembevételével, ilyenek az adagolás módja, az adagolás időtartama, a beteg testtömege, fizikai állapota, a vegyület hatásossága és a betegnek erre adott válasza. A hatóanyag hatásos mennyiségét az orvos minden szempont figyelembevételével könnyen meg tudja határozni.

Claims (20)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletű vegyületek, ahol
    Ar jelentése fenilcsoport vagy egy-háromszorosan, azonosan vagy különbözően a következő szubsztituensekkel helyettesített fenilcsoport: rövidszénláncú alkil-, perfluor-rövidszénláncú alkil-, perklór-rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-csoport, halogénatom, hidroxilcsoport, -0-(alkilén)-N = B általános képletű csoport, ahol N = B jelentése amino-, rövidszénláncú alkil-amino-, di-(rövidszénláncú alkil-amino)-, 1-azetidinil-, 1-pirrolidinil-, 1-piperidiníl-, 4-morfolinil-, 1-piperazinil-, 4-(rövidszénláncú alkil-1-piperazinil)-, 4-benzil-1-piperazinil-vagy 1 -imidazolil-csoport;
    R1 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, fenil-(rövidszénláncú alkil)- vagy halogén-(rövidszénláncú alkilcsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, fenil-(rövidszénláncú alkil)- vagy halogén-(rövidszénláncú alkilcsoport; és
    R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport; vagy
    R2 és R3 együtt -[CH(R)]n- általános képletű csoportot vagy (a) képletű csoportot jelent, ahol az R szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, és n értéke 3 vagy 4,
    - 82 a bázikus vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói, és ahol lehetséges, a vegyületek enantiomerjei és racém elegyei.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol Ar jelentése fenilcsoport vagy egy-háromszorosan, azonosan vagy különbözően rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal, -O-(alkilén)-N = B általános képletű csoporttal, ahol N=B jelentése 1 -pírrólidinilvagy 4-morfolinil-csoport, helyettesített fenilcsoport.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol Ar jelentése fenilcsoport, amely egy-háromszorosan, azonosan vagy különbözően halogénatommal vagy -O-(alkilén)-N = B általános képletű csoportal helyettesített.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, ahol R1 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, izopropilcsoport, (CH2)2C(CI)(CH3)2 képletű csoport, 3-metil-butiI- vagy benzilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, metil-, propil-, izipropilcsoport, (CH2)2C(CI)-(CH3)2 képletű csoport, 3-metil-butil- vagy benzilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport vagy R2 és R3 együtt -[CH(R)]„- általános képletű csoport vagy (a) képletű csoport, ahol R jelentései egymástól függetlenül hidrogénatom vagy propilcsoport, és n értéke 3 vagy 4.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti vegyületek, ahol Ar jelentése fenilcsoport, amely egy-háromszorosan, azonosan vagy különbözően klóratommal, -O-(CH2)2-1 -pirrolidiniI- vagy -O(CH2)2-4-morfolinil-csoporttal helyettesített.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, amelyek • · · 9
    - 83 2-[(2,6-d i ki ór-fen i l)-karbon i l-oxi-meti l]-4-propil-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid; és
    2-[(2,6-d iklór-feni l)-karboni l-oxi-meti l]-4-(3-meti l-butil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid.
  7. 7. Degeneratív megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény, amely gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot, segédanyagot vagy hígítószert tartalmaz az 1. igénypont szerinti vegyület proteolitikus enzim gátló hatás szempontjából hatásos mennyiségével együtt.
  8. 8. Degeneratív megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény, amely gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot, segédanyagot vagy hígítószert tartalmaz a 2. igénypont szerinti vegyület proteolitikus enzim gátló hatás szempontjából hatásos mennyiségével együtt.
  9. 9. Degeneratív megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény, amely gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot, segédanyagot vagy hígítószert tartalmaz a 3. igénypont szerinti vegyület proteolitikus enzim gátló hatás szempontjából hatásos mennyiségével együtt.
  10. 10. Degeneratív megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény, amely gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot, segédanyagot vagy hígítószert tartalmaz a 4. igénypont szerinti vegyület proteolitikus enzim gátló hatás szempontjából hatásos mennyiségével együtt.
  11. 11. Degeneratív megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény, amely gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot, segédanyagot vagy hígítószert tar• *
    84 talmaz az 5. igénypont szerinti vegyület proteolitikus enzim gátló hatás szempontjából hatásos mennyiségével együtt.
  12. 12. Degeneratív megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény, amely gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot, segédanyagot vagy hígítószert tartalmaz a 6. igénypont szerinti vegyület proteolitikus enzim gátló hatás szempontjából hatásos mennyiségével együtt.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása degeneratív megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
  14. 14. A 2. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása degeneratív megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
  15. 15. A 3. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása degeneratív megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
  16. 16. A 4. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása degeneratív megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
  17. 17. Az 5. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása degeneratív megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
  18. 18. A 6. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása degeneratív megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
  19. 19. A 13. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a degeneratív megbetegedés emphysema, rheumatoid arthitis, hasnyálmirigygyulladás, cisztikus fibrózis, krónikus bronchitis,
    - 85 felnőtt légzőrendszeri distressz-szindróma, gyulladásos bélmegbetedés, pszoriázis, pemphigus bullóza, perdontális megbetegedés és alfa-1-antitripszin-hiány.
  20. 20. A 19. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a degeneratív megbetegedés emphysema, cisztikus fibrózis, krónikus bronchitis és felnőtt légzőrendszeri distressz-szindróma.
HU9701852A 1994-12-02 1995-11-30 Helyettesített 2-(aril-karbonil-oxi-metil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk HUT77364A (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/349,341 US5556909A (en) 1994-12-02 1994-12-02 Substituted 2-arylcarbonyloxymethyl-1,2,5-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxide derivatives and compositions and method of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT77364A true HUT77364A (hu) 1998-03-30

Family

ID=23371974

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9701852A HUT77364A (hu) 1994-12-02 1995-11-30 Helyettesített 2-(aril-karbonil-oxi-metil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5556909A (hu)
EP (1) EP0801648A4 (hu)
JP (1) JPH10509979A (hu)
CN (1) CN1173175A (hu)
AU (1) AU703622B2 (hu)
CA (1) CA2205837A1 (hu)
FI (1) FI972306A (hu)
HU (1) HUT77364A (hu)
MX (1) MX9704034A (hu)
NO (1) NO972449L (hu)
NZ (1) NZ298266A (hu)
WO (1) WO1996016951A1 (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6420401B1 (en) * 1997-08-22 2002-07-16 Wichita State University 1,2,5, thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxide derivatives
GT200000203A (es) 1999-12-01 2002-05-24 Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y elongacion de neuronas.
US7405234B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
GB0225986D0 (en) * 2002-11-07 2002-12-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7632858B2 (en) * 2002-11-15 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function
ATE432074T1 (de) * 2002-12-30 2009-06-15 Vertex Pharma Sulfhydantoine als phosphatisostere zur verwendung als phosphatasehemmer bei der behandlung von krebs und autoimmunerkrankungen
US7256208B2 (en) * 2003-11-13 2007-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic N-Aryl hydantoin modulators of androgen receptor function
US20050182105A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-18 Nirschl Alexandra A. Method of using 3-cyano-4-arylpyridine derivatives as modulators of androgen receptor function
US7820702B2 (en) * 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US7625923B2 (en) * 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7696241B2 (en) * 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7388027B2 (en) * 2004-03-04 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US20220227717A1 (en) * 2019-04-23 2022-07-21 The Clevland clinic Foundatio Allosteric activators of the alpha1a-adrenergic receptor

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5128339A (en) * 1990-11-01 1992-07-07 Sterling Winthrop Inc. Proteolytic enzyme inhibition method
US5236917A (en) * 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
US5306818A (en) * 1990-11-01 1994-04-26 Sterling Winthrop Inc. Tetrahydro 2-saccharinylmerthyl aryl carboxylates
DE4141218A1 (de) * 1991-12-13 1993-06-17 Luitpold Werk Chem Pharm Thiadiazincarbonsaeureamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
US5378720A (en) * 1991-12-19 1995-01-03 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
US5550139A (en) * 1994-01-03 1996-08-27 The Wichita State University Serine protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
FI972306A0 (fi) 1997-05-30
MX9704034A (es) 1998-02-28
NO972449L (no) 1997-07-22
CN1173175A (zh) 1998-02-11
WO1996016951A1 (en) 1996-06-06
AU703622B2 (en) 1999-03-25
JPH10509979A (ja) 1998-09-29
AU4371096A (en) 1996-06-19
NZ298266A (en) 1998-11-25
US5556909A (en) 1996-09-17
FI972306A (fi) 1997-05-30
EP0801648A1 (en) 1997-10-22
EP0801648A4 (en) 1998-01-28
CA2205837A1 (en) 1996-06-06
NO972449D0 (no) 1997-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT77086A (hu) 2-(Heterociklusos oxi- és tio-metil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó, degeneratív megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények
AU777859B2 (en) N-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives
AU692044B2 (en) Substituted oxazolidine calpain and/or cathepsin B inhibitors
HUT77364A (hu) Helyettesített 2-(aril-karbonil-oxi-metil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
MXPA97004030A (es) 1,1-dioxidos de 2-heterocicliloxi y tiometil-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona y composiciones y metodo de uso de los mismos
US5512576A (en) 2-substituted 1,2,5,-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof
CN106163521A (zh) 有效的可溶性环氧化物水解酶抑制剂
MXPA97004034A (en) Derivatives and compositions of 1,1-dioxido of 2-arilcarboniloximethyl-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona substituted and method of
US7144899B2 (en) Thrombin inhibitors
HUT77091A (hu) 2-(2,3,5,6-tetrafluor-4-piridil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid-származékok, ezeket tartalmazó készítmények és alkalmazásuk degeneratív megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
US5541168A (en) Substituted 2-(phosphinyloxymethyl)-1,2,5-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof
MXPA97004035A (es) 1,1-dioxidos de 2-(fosfiniloximetil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona substituidos y composiciones y metodo de uso de los mismos
MXPA97004036A (es) 1,1-dioxidos y composiciones de 2-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-piridil)-1,2,5-thiadizaolidin-3-ona y metodo de uso

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary prot. cancelled due to non-payment of fee