CN102603679A - 一类苯丙基哌嗪衍生物及其镇痛用途 - Google Patents
一类苯丙基哌嗪衍生物及其镇痛用途 Download PDFInfo
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Landscapes
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Abstract
本发明属于医药化学领域，具体涉及一类苯丙基哌嗪类衍生物(I)、制备方法、含有该类衍生物的药物组合物，其中R1、R2、R3、R4、R5的定义同说明书，药理试验证明，本发明化合物具有优异的镇痛效果。
Description
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及一类苯丙基哌嗪类衍生物、制备方法、含有该类衍生物的药物组合物，以及此类衍生物在镇痛方面的用途。
背景技术
寻求有效缓解慢性和非慢性疼痛的药物和治疗靶标，一直是医药研究工作者锲而不舍的努力方向。临床上应用最为广泛的镇痛药物是μ-阿片受体激动剂，一直以来都被用于治疗各种中度至严重疼痛。但大量临床实践也表明，μ-阿片受体激动剂对钝痛，特别是神经疼痛和炎症疼痛的疗效不理想。且μ-阿片受体激动剂存在上瘾和依赖性、呼吸抑制、胃肠抑制以及顽固便秘等副作用，特别是上瘾和依赖性，存在药物滥用的危险，无法达到疗效好、副作用小的用药要求。
在对κ-阿片受体激动剂进行的长达三十多年的研究发现，κ-阿片受体激动剂显示出了很强的镇痛作用，并能免除部分吗啡样副作用，对抗μ-阿片受体激动后引起的药物依赖性，但依然存在无法避免的中枢副作用，包括对运动机能的损害、镇静、中枢神经系统失调及利尿等，到目前为止，尚没有纯粹的κ-阿片受体激动剂上市。
曲马多(tramadol)和他喷他多(tapentadol)，具有抑制去甲肾上腺素(NA)再摄取活性的μ-阿片受体激动剂，因为镇痛效果显著而成瘾性低，在临床上得到了广泛的应用。互补的作用机理通过减少对μ-阿片受体激动剂的需求量，协同增强μ-阿片受体激动剂的镇痛效能并减少副作用，成功地向疗效好、副作用小的用药期望迈进了一大步。但是曲马多已经爆出了成瘾滥用的问题，我国2008年1月1日将曲马多列为精神品进行管理。
寻求能够有效缓解疼痛，而又不产生阿片类副作用的止痛剂，仍然任重而道远，市场对新的止痛剂仍然有着很大的需求。
发明内容
本发明的目的在于开发具有NA再摄取抑制活性的κ-阿片受体激动剂，充分发挥免除了部分吗啡样副作用的κ-阿片受体激动剂强大的镇痛活性的同时，与NA再摄取抑制机制互补，减少κ-阿片受体激动剂的需求量，协同增强κ-阿片受体激动剂的镇痛效能，从而减小副作用，得到适用于治疗中度至重度疼痛，而不会产生阿片类副作用的止痛剂。
本发明公开了通式(I)的苯丙基哌嗪衍生物或其药学上可接受盐：
其中：
R1表示氢、C1-C6烷基；
R2表示氢、羟基；或者R1和R2合为羰基；
R3表示氢、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R4表示芳基、芳烷基、卤素取代的芳基或卤素取代的芳烷基；芳基选自苯基、萘基或含有氮原子、硫原子或氧原子的芳杂环基；芳烷基表示苯甲基、苯乙基或含有氮原子、硫原子或氧原子的芳杂环基甲基；卤素取代是单取代、双取代或三取代；
R5表示氢、羟基或C1～C6烷氧基，R5可以是单取代、双取代或三取代。
R1优选表示甲基或乙基，R2表示氢或羟基。
R3优选是甲基。
R4优选表示苯甲基、3，4-二氯苯甲基、吲哚-3-基或苯并呋喃-3-基。
R5优选表示羟基或甲氧基。
式I的化合物可与药学上可接受的酸形成加成盐，所述酸优选盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、苯磺酸、马来酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、乳酸或乙酸。
本发明优选化合物如下：
1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(4-苯乙酰基哌嗪)-1-丙酮
1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-3-[4-(3，4-二氯苯乙酰基)哌嗪]-1-丙酮
1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-3-[4-(1H-吲哚-3-甲酰基)哌嗪]-1-丙酮
1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-3-[4-(苯并呋喃-3-甲酰基)哌嗪]-1-丙酮
1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-3-[4-(萘-2-甲酰基)哌嗪]-1-丙酮
1-(4-苯乙酰基哌嗪)-2-甲基-3-(3-甲氧基苯基)戊-3-醇
1-[4-(3，4-二氯苯乙酰基)哌嗪]-2-甲基-3-(3-甲氧基苯基)戊-3-醇
1-[4-(1H-吲哚-3-甲酰基)哌嗪]-2-甲基-3-(3-甲氧基苯基)戊-3-醇
1-[4-(苯并呋喃-3-甲酰基)哌嗪]-2-甲基-3-(3-甲氧基苯基)戊-3-醇
1-[4-(萘-1-甲酰基)哌嗪]-2-甲基-3-(3-甲氧基苯基)戊-3-醇
1-[4-(1H-吲哚-3-甲酰基)哌嗪]-2-甲基-3-(3-羟基苯基)戊烷
本发明的部分化合物可用下列方法制备：
由化合物a制备b，是在碱的作用下，将化合物a与甲醛在溶剂中反应而得。碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、氨水等，优选碳酸钾、碳酸钠。反应溶剂选自醇、水、DMSO、DMF以及它们的混合物，优选醇与水的混合物。
由化合物b制备c，是在碱性溶剂中，与羟基活化试剂反应得到。碱性溶剂选自加有适量三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠或碳酸铯的无水二氯甲烷溶液，无水氯仿溶液，无水四氢呋喃溶液或无水乙酸乙酯溶液，优选加有适量三乙胺的无水二氯甲烷溶液。羟基活化试剂选自甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、酸酐、酰氯，优选甲磺酰氯和对甲苯磺酰氯。
由化合物c制备d，是将化合物c在缚酸剂作用下，与哌嗪衍生物通过亲核反应得到。缚酸剂选自三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠，优选三乙胺或碳酸钾、碳酸钠。
由化合物d制备e，是将化合物d进行还原得到。还原剂选自硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化锌、四氢铝锂、氢气/钯碳，优选硼氢化钠和氢气/钯碳。
由化合物d制备f，是将化合物d按照格式反应的条件，与不同的格式试剂反应得到。反应溶剂优选无水四氢呋喃、乙二醇二甲醚或无水乙醚。反应温度15℃以下，优选0℃～5℃。
由化合物f制备g，是将化合物f与羟基活化试剂成酯后，在氢气中脱去酯基得到的。羟基活化试剂选自甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯，酸酐，酰氯，优选三氟乙酸酐和酰氯。
本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，其包括药物有效剂量的本发明的化合物或其盐和药学上可接受的载体。
本发明所述的化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。
本发明所述的化合物在临床上的给药方式可以采用口服、注射等方式。
本发明的化合物临床所用剂量为0.01mg～1000mg/天，也可根据病情的轻重或剂型的不同偏离此范围。
下面是本发明部分化合物的药效学试验及结果：
1实验方法
小鼠福尔马林实验
2材料
ICR小鼠：雌雄各半，18～22g。
3实验设计
首先将对照品他喷他多的剂量设定为15mg/kg、10mg/kg、5mg/kg、1mg/kg，以剂量和镇痛抑制率作图，线性回归，得出ED50。然后其他药物的测定均先以此剂量求出抑制率，再调整剂量确定ED50。
4镇痛抑制率
镇痛抑制率＝(模型组舔足时间-给药组舔足时间)/模型组舔足时间。
本发明测得的化合物的镇痛抑制率ED50数据见表1.
表1化合物的镇痛抑制率ED50
| 化合物 | ED50(X±SD)mg/kg | 化合物 | ED50(X±SD)mg/kg |
| 盐酸他喷他多 | 4.26±0.88 | 实施例10 | 3.84±0.60 |
| 实施例11 | 5.83±0.37 | 实施例12 | 2.28±0.48 |
| 实施例13 | 1.46±0.67 | 实施例14 | 6.07±3.99 |
| 实施例15 | 19.67±1.17 | 实施例16 | 13.04±3.48 |
| 实施例17 | 4.59±0.09 | 实施例18 | 6.34±0.89 |
由表1可见，本发明的化合物均具有镇痛作用。
具体实施方式
实施例1
1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-3-羟基-1-丙酮的合成
称取间甲氧基苯丙酮20.1g(122.4mmol)于500ml茄形瓶中，加入甲醇160ml，水80ml，搅拌下加入37％甲醛水溶液29.8g(367.3mmol)，碳酸50.69g(367.3mmol)，室温搅拌2h，旋除甲醇后乙酸乙酯萃取(3×50ml)，合并有机层，饱和食盐水洗涤(3×50ml)，无水硫酸镁干燥。过滤旋干得棕色油状物19.4g，产率81.8％，直接投下一步。
1H-NMR(300MHz，CDCL3)，δ(ppm)：1.20(3H，d，J＝7.1Hz，CH3)，2.95(1H，brs，OH)，3.64～3.67(1H，m，CH)，3.67(1H，dd，J1＝10.8Hz，J2＝4.4Hz，CH2)，3.83(3H，s，OCH3)，3.92(1H，dd，J1＝10.8Hz，J2＝7.0Hz，CH2)，7.11(1H，dd，J1＝8.1Hz，J2＝2.4Hz，ArH)，7.36(1H，t，J＝8.1Hz，ArH)，7.48(1H，s，ArH)，7.54(1H，d，J＝7.8Hz，ArH).
实施例2
4-甲基苯磺酸2-甲基-3-(3-甲氧基苯基)-3-氧代丙酯的合成
称3-羟基-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酮19.4g(100.1mmol)于500ml茄性瓶中，加入无水二氯甲烷150ml溶解，搅拌下加入三乙胺14.7ml(200.2mmol)。称对甲苯磺酰氯28.5g(150.1mmol)溶于50ml无水二氯甲烷中，室温下缓慢将对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶于滴入反应瓶中，滴毕室温继续搅拌12h，饱和食盐水洗涤(3×100ml)，无水硫酸镁干燥。过滤旋干得棕色油状物57.8g。快速柱层析得浅黄色油状物14.7g，产率42.3％。
1H-NMR(300MHz，CDCL3)，δ(ppm)：1.16(3H，d，J＝7.2Hz，CH3)，2.40(3H，s，CH3)，3.77～3.84(1H，m，CH)，3.81(3H，s，OCH3)，4.08(1H，dd，J1＝9.6Hz，J2＝6.6Hz，CH2)，4.31～4.37(1H，dd，J1＝9.6Hz，J2＝7.2Hz，CH2)，7.09(1H，dd，J1＝7.9Hz，J2＝1.5Hz，ArH)，7.23～7.43(5H，m，ArH)，7.70～7.73(2H，m，ArH).
实施例3
1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(4-苯乙酰基哌嗪-1-基)-1-丙酮的合成
称3-对家苯磺酰基-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酮5.2g(15.0mmol)于50ml茄形瓶中，加二氯甲烷15ml溶解，碳酸钾4.2g(30.0mmol)，苯乙酰基哌嗪3.7g(18.Ommol)，升温回流48h。冷却至室温，加入二氯甲烷40ml，饱和食盐水洗涤(3×30ml)，无水硫酸镁干燥。过滤，蒸除溶剂，得粗品9.2g，二氯甲烷∶甲醇＝180∶1柱层析纯化得浅黄色油状物4.2g，产率73.9％，其盐酸盐为浅黄色固体，熔点172-174℃。
1H-NMR(300MHz，CDCL3)，δ(ppm)：1.16(3H，d，J＝6.9Hz，CH3)，2.23～2.27(2H，t，J＝5.1Hz，piperapine CH2)，2.34～2.43(3H，m，N-CH2，piperapine CH2)，2.82(1H，dd，J1＝12.6Hz，J2＝8.1Hz，N-CH2)，3.33(2H，t，J＝4.8Hz，piperapi-neCH2)，3.50～3.65(3H，m，CH，piperapine CH2)，3.69(2H，s，CH2)，3.85(3H，s，OCH3)，7.10(1H，dd，J1＝8.1Hz，J2＝2.1Hz，ArH)，7.19～7.39(6H，m，ArH)，7.46～7.49(2H，m，ArH).
MS(ESI(+)70V)m/z 381.2[M+H]+。
实施例4
1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-3-[4-(3，4-二氯苯乙酰基)哌嗪-1-基]-1-丙酮的合成
利用类似于实施例3的方法制备目标化合物，产率83.1％，其盐酸盐为类白色固体，熔点140-142℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO)，δ(ppm)：1.08(3H，d，J＝6.6Hz，CH3)，2.30～2.36(5H，m，piperapine，CH2)，2.64～2.70(1H，dd，J1＝7.5Hz，J2＝12.1Hz，CH2)，3.38～3.40(4H，m，piperapine)，3.72(2H，s，PhCH2)，3.83(3H，s，OCH3)，3.86～3.91(1H，m，CH)，7.18～7.23(2H，m，ArH)，7.43～7.55(4H，m，ArH)，7.60～7.62(1H，m，ArH)。
MS(ESI(+)70V)m/z 449.1[M+H]+。
实施例5
1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-3-[4-(1H-吲哚-3-甲酰基)哌嗪-1-基]-1-丙酮的合成
利用类似于实施例3的方法制备目标化合物，产率56.1％，其盐酸盐为粉红色固体，熔点为158-160℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO)，δ(ppm)：1.08(3H，d，J＝6.7Hz，CH3)，2.08(4H，s，piperapine)，2.27～2.36(1H，m，CH2)，2.66～2.73(1H，m，CH2)，3.52(4H，s，piperapine)，3.85(3H，s，OCH3)，3.86～3.93(1H，m，CH)，7.05～7.17(2H，m，ArH)，7.22(1H，d，J＝8.2Hz，ArH)，7.41～7.49(3H，m，ArH)，7.60～7.74(3H，m，ArH)。
MS(ESI(+)70V)m/z 406.2[M+H]+。
实施例6
1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-3-[4-(苯并呋喃-3-甲酰基-1-基)哌嗪]-1-丙酮的合成
利用类似于实施例3的方法制备目标化合物，产率60.3％，其盐酸盐为类白色固体，熔点182-184℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO)，δ(ppm)：1.09(3H，d，J＝6.7Hz，CH3)，2.36(1H，dd，J1＝12.3Hz，J2＝6.4Hz，CH2)，2.39(4H，m，piperapine)，2.71(1H，dd，J1＝12.2Hz，J2＝7.5Hz，CH2)，3.52(4H，bs，piperapine)，3.83(3H，s，OCH3)，3.86～3.93(1H，m，CH)，7.22(1H，dd，J1＝8.2Hz，J2＝1.9Hz，ArH)，7.30～7.49(4H，m，ArH)，7.60～7.68(3H，m，ArH)，8.35(1H，s，ArH).
MS(ESI(+)70V)m/z 407.2[M+H]+。
实施例7
1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-3-[4-(萘-2-甲酰基)哌嗪-1-基]-1-丙酮的合成
利用类似于实施例3的方法制备目标化合物，产率63.2％，其盐酸盐为白色粉末状固体，熔点179-180℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO)，δ(ppm)：1.09(3H，d，J＝6.7Hz，CH3)，2.36(1H，dd，J1＝12.2Hz，J2＝6.4Hz，CH2)2.33～2.43(4H，bs，piperapine)，2.71(1H，dd，J1＝12.2Hz，J2＝7.5Hz，CH2)，3.31～3.58(4H，m，piperapine)，3.83(3H，s，OCH3)，3.87～3.90(1H，m，CH)，7.22(1H，dd，J1＝8.1Hz，J2＝2.1Hz，ArH)，7.44～7.49(3H，m，ArH)，7.57～7.62(3H，m，ArH)，7.96～8.00(4H，m，ArH)。
MS(ESI(+)70V)m/z 417.3[M+H]+。
实施例8
1-(3-羟基苯基)-2-甲基-3-(4-苯乙酰基哌嗪-1-基)-1-丙酮的合成
称实施例3所得物0.5g(1.3mmol)于25ml茄形瓶中，加入无水二氯甲烷5ml溶解，0℃下滴加三溴化硼的无水二氯甲烷溶液6.5ml(6.5mmol)，滴毕，室温搅拌0.5h，加冰水，二氯甲烷萃取(3×15ml)，饱和食盐水洗涤(3×15ml)，无水硫酸镁干燥。过滤，旋除溶剂得黄色油状物0.67g，石油醚∶丙酮＝3∶1柱层析得到浅黄色油状物0.39g，产率68.4％，其盐酸盐为白色粉末状固体，熔点98-100℃。
1H-NMR(300MHz，CDCL3)，δ(ppm)：1.12(3H，d，J＝6.8Hz，CH3)，2.26(2H，s，piperapine)，2.32～2.38(3H，m，CH2，piperapine)，2.82～2.89(1H，dd，J1＝12.5Hz，J2＝8.2Hz，CH2)，3.34(2H，s，piperapine)，3.48～3.55(2H，m，piperapine)，3.61～3.66(1H，m，CH)，3.70(2H，s，CH2)，7.02(1H，d，J＝7.6Hz，ArH)，7.17～7.23(6H，m，ArH)，7.27～7.39(2H，m，ArH)。
MS(ESI(+)70V)m/z 365.2[M-H]+。
实施例9
1-(3-羟基苯基)-2-甲基-3-[4-(3，4-二氯苯乙酰基哌嗪-1-基)]-1-丙酮的合成
以实施例4所得物为原料，利用类似于实施例8的方法制得目标化合物，其盐酸盐为白色粉末状固体，熔点142-144℃。
1H-NMR(300MHz，CDCL3)，δ(ppm)：1.08(3H，d，J＝6.9Hz，CH3)，2.35～2.46(5H，m，CH2，piperapine)，2.87～2.94(1H，dd，J1＝12.5Hz，J2＝8.4Hz，CH2)，3.33(2H，s，piperapine)，3.49(2H，s，piperapine CH2)，3.56(2H，s，CH2)，3.62～3.70(1H，m，CH)，6.95～6.98(2H，m，ArH)，7.19～7.38(5H，m，ArH)。
MS(ESI(+)70V)m/z 435.1[M+H]+。
实施例10
1-(4-苯乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-(3-甲氧基苯基)戊-3-醇的合成
称40目镁粒0.8g(32.4mmol)于50ml三颈瓶中，加入少许碘，无水四氢呋喃10ml。量溴乙烷2.4ml(32.4mmol)溶于6ml无水四氢呋喃中，先加入溴乙烷的无水四氢呋喃溶液约2ml，待反应引发后继续滴加溴乙烷的无水四氢呋喃溶液，滴毕回流0.5h。称实施例3所得物4.1g(10.8mmol)溶于12ml无水四氢呋喃溶液中，0℃下滴入制得的格式试剂中，滴毕继续搅拌5min，加入冰水25ml，硅藻土过滤，旋除溶剂后，乙酸乙酯萃取(3×30ml)，有机层合并，饱和食盐水洗涤(3×30ml)，无水硫酸镁干燥。过滤，旋干得浅黄色油状物3.5g，石油醚∶丙酮＝6∶1柱层析得浅黄色油状物1.8g，产率41.2％，其盐酸盐为白色粉末状固体，熔点134-136℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO)，δ(ppm)：0.62(3H，t，J＝7.1Hz，CH3)，0.68(3H，d，J＝6.6Hz，CH3)，1.75(1H，dd，J1＝13.8Hz，J2＝7.2Hz，CH2)，1.85～1.95(2H，m，CH2，CH2)，2.03～2.16(2H，m，CH，CH2)，2.18～2.34(4H，m，pipera-pine)，3.50(4H，bs，piperapine)，3.71(2H，s，PhCH2)，3.73(3H，s，OCH3)，6.77(1H，d，J＝7.9Hz，ArH)，6.88～6.92(2H，m，ArH)，7.19～7.28(6H，m，ArH)。
MS(ESI(+)70V)m/z 433.2[M+Na]+。
实施例11
1-[4-(3，4-二氯苯乙酰基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-(3-甲氧基苯基)戊-3-醇的合成
以实施例4所得物为原料，利用类似于实施例13的方法制备目标化合物，产率33.7％，其盐酸盐为白色粉末状固体，熔点144-146℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO)，δ(ppm)：0.64(3H，t，J＝7.1Hz，CH3)，0.69(3H，d，J＝6.6Hz，CH3)，1.76(1H，dd，J1＝13.9Hz，J2＝7.1Hz，CH2)，1.83～1.99(2H，m，CH2，CH2)，2.05～2.12(1H，m，CH)，2.16～2.20(1H，m，CH2之一)，2.22～2.42(4H，m，piperapine)，3.53(4H，s，piperapine)，3.74(3H，s，OCH3)，6.77(1H，d，J＝6.9Hz，ArH)，6.89～6.92(2H，m，ArH)，7.20～7.25(2H，m，ArH)，7.49～7.57(2H，m，ArH).
MS(ESI(+)70V)m/z 479.2[M+H]+。
实施例12
1-[4-(1H-吲哚-3-甲酰基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-(3-甲氧基苯基)戊-3-醇的合成
以实施例5所得物为原料，利用类似于实施例13的方法制备目标化合物，产率50％，其盐酸盐为粉色粉末状固体，熔点106-108℃。
1H-NMR(300MHz，CDCL3)，δ(ppm)：0.63～0.71(6H，m，2×CH3)，1.73～1.80(1H，dd，J1＝13.8Hz，J2＝7.1Hz，CH2)，1.88～1.92(1H，m，CH2)，1.95～2.01(1H，m，CH2)，2.02～2.12(1H，m，CH)，2.18～2.30(1H，m，CH2之一)，2.32～2.41(4H，m，piperapine)，3.66(4H，s，piperapine)，3.74(3H，s，OCH3)，6.76～6.78(1H，d，J＝7.4Hz，ArH)，6.89～6.93(2H，m，ArH)，7.07～7.25(3H，m，ArH)，7.43～7.45(1H，d，J＝7.6Hz，ArH)，7.63～7.76(2H，m，ArH)。
MS(ESI(+)70V)m/z 436.3[M+H]+。
实施例13
1-[4-(苯并呋喃-3-甲酰基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-(3-甲氧基苯基)戊-3-醇的合成
以实施例6所得物为原料，利用类似于实施例13的方法制备目标化合物，产率34.8％，其盐酸盐为浅黄色固体，熔点220-221℃。
1H-NMR(500MHz，DMSO)，δ(ppm)：0.65(3H，t，J＝7.3Hz，CH3)，0.71(3H，d，J＝6.9Hz，CH3)，1.78(1H，dd，J1＝13.8Hz，J2＝7.2Hz，CH2)，1.87～1.90(1H，m，CH2)，1.98～2.02(1H，m，CH2)，2.08～2.10(2H，m，CH，OH)，2.23～2.25(1H，m，CH2)，2.35～2.40(2H，m，piperap-ine，CH2)，2.49～2.50(2H，m，piperapine，CH2)，3.64(4H，bs，piperapine)，3.74(3H，s，OCH3)，6.76～6.78(1H，m，ArH)，6.90～6.94(2H，m，ArH)，7.22(1H，t，J＝7.9Hz，ArH)，7.32～7.35(1H，m，ArH)，7.37～7.41(1H，m，ArH)，7.65～7.71(2H，m，ArH)，8.33(1H，s，ArH).
MS(ESI(+)70V)m/z 437.3[M+H]+。
实施例14
1-[4-(萘-1-甲酰基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-(3-甲氧基苯基)戊-3-醇的合成
以实施例7所得物为原料，利用类似于实施例13的方法制备目标化合物，产率48.9％，其盐酸盐为白色粉末状固体，熔点222-224℃。
1H-NMR(300MHz，CDCL3)，δ(ppm)：0.65(3H，t，J＝7.2Hz，CH3)，0.70(3H，d，J＝6.6Hz，CH3)，1.77(1H，dd，J1＝13.8Hz，J2＝7.2Hz，CH2)，1.84～1.92(1H，m，CH2)，1.94～2.12(2H，m，CH2)，2.22～2.28(1H，m，CH)，2.42(4H，brs，piperapine)，3.34～3.44(4H，m，piperapine)，3.73(3H，s，OCH3)，6.75(1H，dd，J1＝7.9Hz，J2＝1.8Hz，ArH)，6.89～6.93(2H，m，ArH)，7.22(1H，t，J＝7.9Hz，ArH)，7.51(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.57～7.60(2H，m，ArH)，7.96～7.97(4H，m，ArH)。
MS(ESI(+)70V)m/z 447.3[M+H]+。
实施例15
1-(3-羟基苯基)-2-甲基-3-(4-苯乙酰基哌嗪-1-基)-1-丙醇的合成
称实施例8所得物1.5g(4.1mmol)于50ml茄形瓶中，加入无水甲醇10ml溶解，称硼氢化钠0.38g(8.2mmol)溶于无水甲醇5ml中，0℃下滴入反应瓶中，滴毕，室温搅拌10mim，加入冰水，旋除甲醇，乙酸乙酯萃取(3×10ml)，饱和食盐水洗涤(3×10ml)，无水硫酸镁干燥。过滤，旋除溶剂得浅黄色油状物1.4g，石油醚∶丙酮＝2∶1柱层析得到浅棕色油状物0.83g，产率55.3％，其盐酸盐为白色粉末状固体，熔点122-124℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO)，δ(ppm)：0.76/0.83(2.2H/0.8H，d，J＝6.3Hz/J＝6.3Hz，CH3/CH 3 (两套氢))，2.08～2.25(1H，m，CH2)，2.97(3H，m，CH2，piperapineCH2)，3.22～3.25(2H，m，piperapineCH2)，3.54(2H，m，piperapineCH2)，3.73～3.79(3H，m，piperapine，CH)，4.10(1H，brs，PhCH2)，4.39(1H，brs，PhCH2)，4.79(1H，brs，CH)，6.62～6.68(1H，m，ArH)，6.77～6.80(2H，m，ArH)，7.08～7.13(1H，m，ArH)，7.21～7.35(5H，m，ArH)，9.33/9.42(0.6H/0.25H，s，OH/OH，(两套氢)).
MS(ESI(+)70V)m/z 369.2[M+H]+。
实施例16
1-(3-羟基苯基)-2-甲基-3-[4-(3，4-二氯苯乙酰基)哌嗪-1-基]-1-丙醇的合成
以实施例9所得物为原料，利用类似于实施例23的方法制备目标化合物，产率60.0％，其盐酸盐为白色粉末状固体，熔点68-70℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO)，δ(ppm)：0.78(3H，d，J＝6.3Hz，CH3)，2.26～227(1H，m，CH2)，2.96～3.07(3H，m，CH2，piperapineCH2)，3.26～3.42(3H，m，CH，piperapineCH2)，3.55(2H，m，piperapineCH2)，3.77～3.82(3H，m，piperapine CH2，CH)，4.1(1H，brs，PhCH2)，4.4(1H，m，PhCH2)，4.81(1H，brs，CHOH)，6.64(1H，d，J＝7.6Hz，ArH)，6.79～7.82(2H，m，ArH)，7.10(1H，t，J＝7.6Hz，ArH)，7.22(1H，dd，J1＝8.2Hz，J2＝1.8Hz，ArH)，7.50～7.59(2H，m，ArH)，9.3(1H，s，OH).
MS(ESI(+)70V)m/z 437.1[M+H]+。
实施例17
1-[4-(1H-吲哚-3-甲酰基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-(3-甲氧基苯基)戊烷的合成
称实施例15所得物1.61g(3.7mmol)于50ml茄形瓶中，加入无水四氢呋喃4ml溶解，0℃下滴加三氟醋酐1.65ml(11.1mmol)，滴毕，室温搅拌0.5h，加入10％Pd/C 0.2g，通入氢气常压下反应24h，过滤，饱和碳酸钠水溶液调PH至10左右，旋除四氢呋喃，乙酸乙酯萃取(3×30ml)，饱和食盐水洗涤(3×30ml)，无水硫酸镁干燥。过滤，旋除溶剂得棕色油状物1.37g，石油醚∶丙酮＝4∶1柱层析得到浅棕色油状物0.39g，产率25.0％，其盐酸盐为粉色粉末状固体，熔点124-126℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO)，δ(ppm)：0.65(3H，t，J＝7.1Hz，CH3)，0.92(3H，d，J＝5.1Hz，CH3)，1.50～1.64(1H，m，CH2)，1.65～1.78(1H，m，CH2)，1.92～1.98(3H，m，CH2，CH)，2.18～2.20(2H，m，piperapineCH2)，2.27～2.34(3H，m，CH，piperapine CH2)，3.57(4H，brs，piperapine)，3.73(3H，s，OCH3)，6.69～6.76(3H，m，ArH)，7.05～7.20(3H，m，ArH)，7.42(1H，d，J＝7.6Hz，ArH)，7.61～7.65(2H，m，ArH).
MS(ESI(+)70V)m/z 420.3[M+H]+；
实施例18
1-[4-(1H-吲哚-3-甲酰基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-(3-羟基苯基)戊烷的合成
称实施例25所得物0.2g(0.5mmol)于25ml茄形瓶中，加入二氯甲烷4ml溶解，冰浴下滴加0.5g/L的三溴化硼二氯甲烷溶液1.2ml(2.4mmol)，滴毕室温搅拌1h。加水2ml，饱和碳酸钠水溶液调节PH至9-10，二氯甲烷萃取(4×10ml)，饱和食盐水洗涤(3×20ml)，无水硫酸镁干燥。过滤，旋干得粗品0.2g，石油醚∶丙酮＝2∶1柱层析得到浅棕色固体0.15g，熔点76-78℃，产率77.7％。
1H-NMR(300MHz，DMSO)，δ(ppm)：0.65(3H，t，J＝6.9Hz，CH3)，0.90(3H，d，J＝5.8Hz，CH3)，1.45～1.56(1H，m，CH2之一)，1.62～1.76(1H，m，CH2之一)，1.86～1.98(2H，m，CH，CH2之一)，2.04～2.08(1H，m，CH2之一)，2.14～2.30(3H，m，piperapineCH2，CH)，2.32～2.42(2H，m，piperapineCH2)，3.58(4H，brs，pipera-pine)，6.55～6.58(3H，m，ArH)，7.04～7.17(3H，m，ArH)，7.41～7.44(1H，d，J＝7.7Hz，ArH)，7.62～7.65(2H，m，ArH).
MS(ESI(+)70V)m/z 404.2[M-H]+。
Claims (8)
1.一种通式(I)的苯丙基哌嗪衍生物或其药学上可接受盐：
其中：
R1表示氢、C1-C6烷基；
R2表示氢、羟基；或者R1和R2合为羰基；
R3表示氢、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R4表示芳基、芳烷基、卤素取代的芳基或卤素取代的芳烷基；芳基选自苯基、萘基或含有氮原子、硫原子或氧原子的芳杂环基；芳烷基表示苯甲基、苯乙基、萘甲基或含有氮原子、硫原子或氧原子的芳杂环基甲基；卤素取代是单取代、双取代或三取代；
R5表示氢、羟基或C1～C6烷氧基，是单取代、双取代或三取代。
2.权利要求1的苯丙基哌嗪衍生物或其药学上可接受盐，其中R1表示甲基或乙基，R2表示氢或羟基。
3.权利要求1的苯丙基哌嗪衍生物或其药学上可接受盐，其中R3是甲基。
4.权利要求1的苯丙基哌嗪衍生物或其药学上可接受盐，其中R4表示苯甲基、3，4-二氯苯甲基、吲哚-3-基或苯并呋喃-3-基。
5.权利要求1的苯丙基哌嗪衍生物或其药学上可接受盐，其中R5表示羟基或甲氧基。
6.权利要求1的苯丙基哌嗪衍生物或其药学上可接受盐，其中通式(I)化合物与药学上可接受的酸形成加成盐，所述酸是盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、苯磺酸、马来酸、酒石酸、苹果酸或乙酸。
7.一种用于镇痛的药物组合物，其中含有权利要求1的苯丙基哌嗪衍生物或其药学上可接受盐及药学上可接受的载体
8.权利要求1至6中任一项的苯丙基哌嗪衍生物或其药学上可接受盐用于制备镇痛药物的用途。
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|---|---|---|---|---|
| CN112294816A (zh) * | 2020-11-18 | 2021-02-02 | 四川大学华西医院 | 一种乙基苯甲酰胺类化合物在制备局部麻醉药中的应用 |
Citations (1)
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| CN1381449A (zh) * | 2002-05-22 | 2002-11-27 | 上海医药工业研究院 | 芳烷酮哌嗪衍生物及其应用 |
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