ES2270167T3 - Proceso de ciclizacion para derivados de benzotiazol sustituidos. - Google Patents

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Abstract

Proceso para la preparación de derivados de benzotiazol sustituidos con amino de fórmula I caracterizado porque R1, R2 y R3 independientemente uno de otro son hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno; R4 es hidrógeno, alquilo inferior, alquiloxi inferior, halógeno, o es un grupo heterociclilo no aromático de cinco o seis miembros, insustituido o sustituido por alquilo inferior o un grupo oxo, o es -NR5R6, en donde R5 y R6 cada uno independientemente uno de otro son hidrógeno, alquilo inferior, -C(O)-alquilo inferior, -(CH2)nO-alquilo inferior o bencilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior, o es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros; R1 y R2 o R2 y R3 pueden formar conjuntamente con los átomos de carbono correspondientes un anillo que contiene -O- CH2-O- o -CH=CH-CH=CH-; R es hidrógeno o -C(O)R''; R'' es un grupo heterociclilo no aromático de cinco o seis miembros, grupo heteroarilo de cinco o seis miembros o es arilo, cuyos anillos se pueden sustituir por losgrupos, seleccionados de alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, nitro, -C(O)H, -C(O)-OH o por pirrolidin-1-il- metilo; n es 1 a 4; el término "inferior" denota un grupo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; el término "heteroarilo de cinco o seis miembros" denota el siguiente grupo: pirrol-1-ilo, tetrazolilo, imidazol-1- o 2-ilo, pirazol-1-ilo, piridin-1, 2, 3 o 4-ilo, pirazinilo, piri-midinilo, piridazinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tienilo o furilo. El término "heterociclilo no aromático de cinco o seis miembros" denota los siguientes grupos: pirrolidinilo, hidro-piranilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperi- dinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tio- morfolin-1, 1-dioxo o tiomorfolinnil-1-oxo. y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde la ciclización se realiza por el tratamiento de un compuesto de fórmula con sulfóxido/HBr/solvente para producir los productos deseados de fórmula I para R es hidrógeno (fórmula IA) y para R es -C(O)R'' (fórmula IB).

Description

Proceso de ciclización para derivados de benzotiazol sustituidos.
La presente invención se refiere a un proceso de ciclización para la preparación de benzotiazoles de fórmula
1
en donde
R^{1}, R^{2} y R^{3} independientemente uno de otro son hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno;
R^{4}
es hidrógeno, alquilo inferior, alquiloxi inferior, halógeno o es un grupo heterociclilo no aromático de cinco o seis miembros, insustituido o sustituido por alquilo inferior o un grupo oxo, o es -NR^{5}R^{6}, en donde R^{5} y R^{6} cada uno independientemente uno de otro son hidrógeno, alquilo inferior, -C(O)-alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}O-alquilo inferior o bencilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior, o es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros;
R^{1} y R^{2} o R^{2} y R^{3} pueden formar conjuntamente con los átomos de carbono correspondientes un anillo que contiene -O-CH_{2}-O- o -CH=CH-CH=CH-;
R
es hidrógeno o -C(O)R';
R'
es un grupo heterociclilo no aromático de cinco o seis miembros, grupo heteroarilo de cinco o seis miembros o es arilo, cuyos anillos se pueden sustituir por los grupos, seleccionados de alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, nitro, -C(O)H, -C(O)OH o por pirrolidin-1-il-metilo;
n
es 1 a 4;
y a sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la fórmula I son compuestos conocidos, descritos en WO 01/07786.
El objeto de la presente invención es un proceso de ciclización para la preparación de derivados de benzotiazol de fórmula I para R = hidrógeno (fórmula IA) y para R = -C(O)R' (fórmula IB), con buenos rendimientos y con mínimos productos laterales.
2
Los compuestos de fórmula IA se pueden usar como intermediarios para la preparación de compuestos de fórmula IB, los compuestos son farmacéuticamente activos como ligandos de receptor de adenosina.
Son importantes en la regulación de muchos aspectos del metabolismo celular y en la modulación de diferentes actividades del sistema nervioso central. Los compuestos de fórmula IB se pueden usar en el control y prevención de enfermedades basadas en la modulación del sistema de adenosina, tal como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, neuroprotección, esquizofrenia, ansiedad, dolor, déficit de respiración, depresión, asma, respuestas alérgicas, hipoxia, isquemia, ataque y abuso de sustancia. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles como agentes sedantes, relajantes de músculo, antisicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivos y cardio-protectores. Las indicaciones más preferidas de conformidad con la presente invención son aquellas, las cuales se basan en la actividad antagonística de receptor A_{2A} y las cuales incluyen trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de ciertos trastornos depresivos, neuroprotección y enfermedad de Parkinson. Los compuestos adicionalmente son útiles en el tratamiento de diabetes mellitus, obesidad y THDA (trastorno de hiper-actividad por déficit de atención).
\newpage
Como se usa en la presente, el término "alquilo inferior" denota un grupo alquilo de cadena recta o ramificada saturado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo inferior preferidos son grupos con 1-4 átomos de carbono.
El término "halógeno" denota cloro, yodo, flúor y bromo.
El término "alcoxi inferior" denota un grupo en donde los residuos alquilo son como se definieron anteriormente, y el cual se une vía un átomo de oxígeno.
El término "heteroarilo de cinco o seis miembros" denota el siguiente grupo: pirrol-1-ilo, tetrazolilo, imidazol-1 o 2-ilo, pirazol-1-ilo, piridin-1,2,3 ó 4-ilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, isotiazolilo, isoxa-zolilo, tienilo o furilo;
El término "heterociclilo no aromático de cinco o seis miembros" denota los siguientes grupos: pirrolidinilo, hidro-piranilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolin-1,1-dioxo o tiomorfolin-1-oxo.
El término "arilo" denota fenilo, bencilo o naftilo.
El término "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" incluye sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metan-sulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares.
En general, la preparación de compuestos de fórmula I, en donde R es hidrógeno, es bien conocida. Por ejemplo, en WO 01/97786 se describe el siguiente proceso.
Esquema de reacción 1
3
en donde los números 1-4 tienen el siguiente significado:
1
HR^{4}, Pd(OAc)_{2}, BDCP, K_{3}PO_{4}, DME (etilenglicol) dimetil éter), 80°C/24h/90%;
2
H_{2}, Pd-C, EtOH/CH_{2}Cl_{2}, TA/12h/95%;
3
PhCONCS, acetona, TA/30 min/95% y NaOMe, MeOH, TA/2h/90%;
4
SOCl_{2}, 55°C/10 min/75%;
4
BDCP es
La definición de los sustituyentes se describió anteriormente.
Se ha mostrado que la mayoría de los materiales de partida y el ligando son muy costosos y solamente están disponibles en pequeñas cantidades, y la etapa de ciclización no podrá ser en escala progresiva sin recurrir a cromatografía.
Otra vía a amino-benzotiazoles se describe en la EP 282971 como sigue:
Esquema de reacción 2
5
Se ha mostrado que esta etapa de reacción frecuentemente conduce a amono-benzotiazoles con bajos rendimientos debido a las reacciones competentes.
La EP 529600 describe un proceso para la preparación de amino-benzotiazoles que comprende la siguiente etapa:
Esquema de reacción 3
6
Se ha mostrado que las variantes de reacción, conducidas de acuerdo con la literatura precedente, tales como Br_{2}/CHCl_{3} o AcOH, I_{2}/MeOH o SOCl_{2}/CHCl_{3} frecuentemente no son adecuadas para la preparación de amino-benzotiazoles, especialmente en grandes cantidades.
Debido a la densidad de electrones relativa alta dentro del anillo de fenilo sustituido con amino en algunos casos específicos requeridos para los presentes propósitos, las reacciones competentes en este anillo antes o después de la ciclización siempre ocurren a unos ciertos grados. Otros procedimientos tales como el uso de NH_{4}Br ac y H_{2}SO_{4} (EP 529600) o tratamiento de la anilina directamente con NaSCN/Br_{2}/AcOH (Synthesis, 970, 31, 2000) fallan para ofrecer alguna mejora.
Una vía más sutil de activación del átomo de azufre de tiona se encuentra en la oxidación por transferencia catalizada de ácido de tioureas con DMSO (J. Heterocyclic Chem., 63, 37, 2000). Pero en la ausencia de agentes de captura adecuados una reacción de dimerización toma lugar para dar iminotiadiazoles no deseados.
Todos los métodos, descritos en la literatura, no producen los productos finales deseados de fórmula IA y IB con buenos rendimientos sin productos secundarios incalculables.
Para superar este problema, se ha encontrado que el tratamiento de compuestos de fórmulas
7
con sulfóxido/HBr/solvente produce los productos deseados de fórmulas
8
con un buen rendimiento de hasta 90% y con mínimas o ninguna de las reacciones laterales.
Como un sulfóxido, por ejemplo, es adecuado DMSO, puesto que es comercialmente disponible, barato y no tóxico.
Se puede usar HBr en cualquier forma, incluyendo gaseosa, o por ejemplo en la forma de una sal de bromuro preparada in situ y un ácido fuerte. HBr-AcOH es adecuado, puesto que representa una forma conveniente de HBr concentrado "líquido".
Como un solvente se puede usar, por ejemplo, CH_{2}Cl_{2}, CH_{3}CN, THF, AcOH o EtOAc. Los solventes preferidos son AcOH o EtOAc.
Con más detalle, las reacciones se pueden describir como sigue:
Esquema de reacción 4
9
Una tiourea de fórmula II o III se suspendió con agitación vigorosa en acetato de etilo (EtOAc) a 80°C. Se adicionó por goteo bromuro de hidrógeno (HBr = 33%) en ácido acético dentro de 0,2 h, seguido por la adición de dimetilsulfóxido en una porción. La suspensión se sometió a reflujo por 4 h. Luego la mezcla de reacción se enfrió a TA y después de 0,2 h se filtró. El producto se lavó en porciones con acetato de etilo. El aminobenzotiazol IA o la benzamida correspondiente de fórmula IB luego se purificó liberándolo de la sal de HBr cruda. Este se disolvió en etanol, se diluyó con agua y se calentó a 55°C. La solución obtenida se basificó con amoníaco acuoso a pH 9-10, formando una suspensión la cual se agitó y se dejó enfriar a TA durante la noche (16 h). Los productos se filtraron y se lavaron en porciones con etanol acuoso y luego se secaron por 14 h a 45°C. Rendimiento \sim90%.
Además, se ha mostrado que el tratamiento de una tiourea de fórmulas II o III con DMSO/HBr/AcOH suministra el producto deseado de fórmula IA o IB (rendimiento: \sim60-80%), pero siempre se realiza por cantidades no predecibles de iminotiazoles (\sim5 - 25%). La formación del producto lateral se atribuye a la solubilidad parcial de las tioureas protonadas de fórmula II o III en AcOH caliente. También es efectivo el HBr acuoso, pero induce alguna transformación de urea a tiourea. Dos equivalentes de HBr son necesarios para completar la conversión en los casos donde una unidad básica se une al anillo arilo. La reacción procede mejor a >70°C, pero es rápida y claramente exotérmica a esta temperatura. El material de partida rápidamente se disuelve en la adición de DMSO y el producto casi se precipita completamente inmediatamente después.
Se ha encontrado que después del enfriamiento y filtración, los benzotiazoles de fórmulas IA o IB se pueden aislar con buena pureza. Conduciendo la reacción completamente en EtOAc, el problema de dimerización competitiva finalmente se supera puesto que las sales de HBr tanto del reactivo como producto son apenas solubles en este solvente previniendo así todas las reacciones laterales adicionales.
Los compuestos de fórmula IA luego se pueden usar para la preparación y productos finales de fórmula IB como se describe en el siguiente esquema de reacción:
Esquema de reacción 5
10
Esta reacción se describe con más detalle en WO 01/97786.
Los compuestos de partida de fórmula II y III se pueden preparar como se describe en el siguiente esquema reacción anterior:
Esquema de reacción 6
11
Los compuestos de fórmula III se pueden preparar como sigue:
Un compuesto de fórmula IV se disolvió en ácido sulfúrico, manteniendo una temperatura entre 0-10°C. La solución obtenida se enfrió a alrededor de -5°C. En un matraz separado, se adicionó ácido nítrico a ácido sulfúrico y se preenfrió a alrededor de 10°C. Esta mezcla luego se adicionó a la solución anterior dentro de 1 h asegurando que la temperatura permanezca a <0°C. La mezcla de reacción se apagó en hielo y a la solución acuosa se adicionó amoníaco acuoso. La suspensión se diluyó con agua y se agitó a TA durante 0,2 h antes de ser filtrada. El producto obtenido de fórmula V se lavó con agua y se secó. Este compuesto luego se suspendió en metanol y se adicionó diclorometano para generar una solución. Se adicionó Pd-C y la reducción se comenzó a TA bajo hidrógeno con agitación. La reacción se completó después de 1,5. La mezcla se filtró, el residuo se enjuagó con MeOH y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se adicionó agua y la suspensión resultante se calentó de nuevo a 60°C para separar el MeOH residual. El producto obtenido de fórmula VI se filtró, se lavó con MeOH acuoso y se secó.
Se disolvió tioacianato de amonio en acetona a TA y se adicionó cloruro de benzoilo para crear PhCONCS in situ. La mezcla de reacción se calentó a reflujo y luego se trató con una solución caliente de un compuesto de fórmula VI en acetona durante 0,25 h. Después de 2,5 h, el solvente se separó por destilación a presión ambiental con la adición continuada de agua. Después del enfriamiento de la suspensión a TA, el producto de fórmula III se filtró, se lavó con agua y se secó.
La benzoiltiourea de fórmula III se suspendió en metanol a TA y se adicionó metóxido de sodio durante 0,75 h. La suspensión se agitó por 2,75 h. La mezcla de reacción se enfrió a \sim0°C y se agitó por 1 h antes de ser filtrada. El producto obtenido de fórmula II se lavó con metanol y se secó. La conversión adicional de los compuestos de fórmula II a IB y II a IA se describió anteriormente.
Los siguientes ejemplos se describen para ilustrar la presente invención sin limitarla:
Ejemplo 1 N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-metil-isoni-cotinamida a) 4-(metoxi-3-nitro-fenil)-morfolina
12
Se disolvieron 60,0 g de arilmorfolina (0,31 mol) en 273 ml de ácido sulfúrico al 95% (4,84 mol, 15,6 eq.), mientras se mantuvo a temperatura entre 0-10°C. La agitación a 10°C se continuó por 0,5 h para producir una solución marrón la cual se enfrió a casi -5°C. En un matraz separado, se adicionaron 20,9 ml de ácido nítrico al 65% (0,34 mol, 0,98 eq.) a 30 ml de ácido sulfúrico al 95% (0,53 mol, 1,7 eq.) preenfriado a casi 10°C. Esta mezcla nitrante luego se adicionó a la solución anterior dentro de 1 h asegurando que la temperatura permanezca a <0°C. La mezcla de reacción parda oscura luego se preparó de una manera convencional (70 g, \sim95%).
El producto crudo fue suficientemente puro para ser usado directamente en la siguiente etapa.
b) 2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenilamina
13
Se suspendieron 40,2 g de nitroanisol (0,169 mmol) en 402 ml de metanol y se adicionaron 65 ml de diclorometano para generar una solución. Se adicionaron 2,0 g de Pd-C al 5% y la reducción se comenzó a TA bajo hidrógeno. La reacción se completó después de 1,5 h. La mezcla de reacción luego se preparó de una manera convencional. El producto crudo fue suficientemente puro para ser usado directamente en la siguiente etapa. 32,8 g (93%).
c) 1-benzoil-3-(2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-tiourea
14
Se suspendieron 13,1 g de tiocianato de amonio (AmSCN) (142 mmol, 1,1 eq.) en 135 ml de acetona a TA. Se adicionaron 22,7 g de cloruro de benzoilo (160 mmol, 1,02 eq.) en una porción. La mezcla de reacción se calentó a reflujo (\sim60°C) durante 0,5 h y luego se trató con una solución caliente (\sim40°C) de 32,5 g de anilina (156 mmol) en 260 ml de acetona durante 0,25 h. El calentamiento se continuó por 2,5 h. La preparación se realizó de una manera convencional. El producto crudo fue suficientemente puro para ser usado directamente en la siguiente etapa. 54,8 g (94%).
d) (2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-tiourea
15
Se suspendieron 212 g de benzoiltiourea (571 mmol) en 1.270 ml de metanol a TA y se adicionaron 155 ml de metóxido de sodio metanólico al 30% (861 mmol, 1,5 eq.) durante 0,75 h. La suspensión se agitó por 2,75 h, se enfrió a \sim0°C y se agitó durante 1 h antes de ser filtrada. El producto crudo fue suficientemente puro para ser usado directamente en la siguiente etapa. 148,7 g (97%).
e) 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina
16
Se suspendieron 50 g (187 mmol) de tiourea con agitación vigorosa en 560 ml de acetato de etilo. La suspensión gris clara se puso a reflujo y se adicionaron por goteo 1,8 g de bromuro de hidrógeno (33% en ácido acético, 65,5 ml, 374 mmol, 2,0 eq.) dentro de 2 h, seguido de 0, h después, 17,5 g de dimetilsulfóxido (224 mmol, 15,9 ml, 1,2 eq.) en una porción. La suspensión se sometió a reflujo por 4 h durante lo cual el color cambió de oscuro a amarillo claro. La mezcla de reacción se enfrió a TA y después de 0,2 h se filtró. El producto se lavó en porciones con 190 ml de acetato de etilo. El aminobenzotiazol se purificó liberándolo de la sal de HBr crudo sin secar. Ésta se disolvió en 450 ml de etanol, se diluyó con 600 ml de agua y se calentó a 55°C. La solución roja se basificó con 50 ml de amoníaco acuoso al 25% a pH 9-10, formando una suspensión la cual se agitó y se dejó enfriar a TA durante la noche (16 h). El producto se filtró y se lavó en porciones con 140 ml de etanol acuoso al 50% y luego se secó por 24 h a 45°C/1 mb. 45,1 g (90%).
^{1}H-RMN: (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,05 (m, 4H), 3,86 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 5,14 (bs, 2H), 6,73 (d, 2H), 6,78 (d, 2H).
EM: 266 (M + H^{+}).
f) N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-metil-isonicotinamida
17
Se suspendieron 20,0 g de ácido de piridina (115 mmol) a TA en 100 ml de diclorometano. Se adicionaron 0,5 m de dimetilformamida (6,5 mmol) y después de 0,2 h, se adicionaron 14,9 g de cloruro de oxalilo (10,2 ml, 115 mmol) durante 2 min. El embudo de goteo se enjuagó con 4 ml de diclorometano. La suspensión parda se agitó a TA durante 3 h. Luego se adicionaron 200 ml de tetrahidrofurano originando que el cloruro ácido precipitara parcialmente. Después de 0,2 h, se adicionaron 24,3 g de aminobenzotiazol (IA) (92 mmol) en una porción a TA. Directamente después, se adicionaron 56,0 ml de N-etildiisopropilamina (42 g, 321 mmol) durante 0,1 h y la mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche (\sim17 h). Los contenidos se calentaron a reflujo (\sim60°C) y se adicionaron 300 ml de agua mientras se mantuvo el volumen casi constante en todo el proceso de destilación hasta que la temperatura interna alcanzó 90°C. Una vez que toda el agua se adicionó, el calentamiento se incrementó a 110°C y se recogió un total de 280 ml de destilado. Unos 320 ml adicionales de agua se adicionaron en una porción y la temperatura se incrementó a 120°C por lo cual la temperatura interna y de destilado se elevaron a \sim70°C. Alrededor de 20 ml más de solvente se removieron y después de 0,1 h, las temperaturas interna y de destilado alcanzaron 90°C y 75°C respectivamente. Los contenidos de reacción se dejaron enfriar a TA (casi 1,2 h) luego la agitación se continuó durante 1,5 h para completar la precipitación del producto. Éste se filtró y se lavó en porciones de 30 ml con un total de 150 ml de agua. La purificación adicional se realizó de manera convencional.
Rendimiento: 30,4 g (86% de amina).
Ejemplo 2 N-(7-acetilamino-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-benzamida
18
A una suspensión de 15,0 g (43,7 mmol) de N-[3-(3-benzoil-tioureido)-4-metoxi-fenil]-acetamida en 200 ml de ácido acético glacial se adicionaron 7,65 ml (43,6 mmol) de una solución 5,7 M de HBr en ácido acético y la mezcla se calentó a 90°C por 1 h. Luego se adicionaron 2,5 ml (48,0 mmol) de DMSO y la agitación se continuó a 90°C por 1,5 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió sobre 1.000 ml de agua destilada y la suspensión resultante se agitó durante 15 min. La mezcla luego se filtró, y la torta de filtración se lavó con agua, luego se secó in vacuo a 50°C produciendo 12,8 g (86%) de N-(7-acetilamino-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-benzamida como un sólido pardo claro.
ER-EM m/e (%): 342 (M + H^{+}, 100).
De una manera análoga se obtuvieron:
Ejemplo 3 4-(2-amino-4-metoxi-benzotiazol-7-il)-metil-piperazin-2-ona
19
A partir de [2-metoxi-5-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)-fenil]-tiourea con HBr-AcOH (4 equivalentes) y DMSO (2,4 equivalentes) en AcOH. ER-EM m/e (%): 293 (M + H^{+}, 100).
Ejemplo 4 N{7-[Bis-(4-metil-bencil)-amino]-4-metoxi-benzotiazol-2-il}benzamida
20
A partir de 1-benzoil-3-{5-[bis-(4-metil-bencil)-amino]-2-metoxi-fenil}-tiourea con HBr-AcOH (2 equivalentes) y DMSO (1,1 equivalentes) en AcOH. ER-EM m/e (%): 508 (M + H^{+}, 100).
Ejemplo 5 N-{4-metoxi-7-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-benzotiazol-2-il}-benzamida
21
A partir de 1-benzoil-3-{2-metoxi-5-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-fenil}-tiourea con HBr-AcOH (2 equivalentes) y DMSO (1,1 equivalentes) en AcOH. ER-EM m/e (%): 372 (M + H^{+}, 100).
Ejemplo 6 4-metoxi-N7-(2-metoxi-etil)-N7-metil-benzotiazol-2,7-diamina
22
A partir de {2-metoxi-5-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-fenil}-tiourea con HBr-AcOH (2 equivalentes) y DMSO (1,1 equivalentes) en AcOH. ER-EM m/e (%): 268 (M + H^{+}, 100).
Ejemplo 7 2-amino-6-metil-benzotiazol
23
Se adicionó (4-metilfenil)tiourea (2 mmol) a AcOH (4 ml) y la suspensión se calentó a 80°C. A la solución formada se adicionó HBr al 33% en AcOH (4 mmol) seguido por DMSO (2,1 mmol). Después de la agitación a 80°C por 1 h, la mezcla de reacción se enfrió a 50°C, se diluyó con EtOAc (10 ml) y se filtró. El producto (como sal de HBr) se tomó en H_{2}O (5 ml) y se trató con NaHCO_{3} ac. 1M (2 ml). La agitación se continuó por 0,2 h, el aminobenzotiazol precipitado luego se filtró, se lavó con H_{2}O (10 ml) y se secó (16 h a 45°C/20 mb); rendimiento 67%.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 2,31 (s, 3H, CH_{3}), 7,00 (d, 1H, ArH-5), 7,21 (d, 1H, ArH-4), 7,31 (bs, 2H, NH_{2}), 7,44 (s, 1H, ArH-7).
EM: 165 (M + H^{+}).
Ejemplo 8 4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina
24
Se trató [2-metoxi-5-(tetrahidropiran-4-il)-fenil]-tio-urea de la misma manera como en el ejemplo 7; rendimiento 64%.
^{1}H-RMN: (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,74 (m, 4H), 2,68 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 6,84 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 7,62 (bs, 1H).
EM: 265 (M + H^{+}).
Ejemplo 9 N-(4-metil-benzotiazol-2-il)-benzamida
25
Se trató 1-benzoil-3-o-tolil-tiourea de la misma manera como en el ejemplo 7; rendimiento 52%.
^{1}H-RMN (400 NHz, DMSO-d_{6}): \delta = 2,64 (s, 3H, CH_{3}), 7,26 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,67 (m, 1H), 7,83 (dd, 1H), 8,15 (dd, 1H), 12,9 (bs, 1H).
EM: 269 (M + H^{+}).
Ejemplo 10 N-(6-metil-benzotiazol-2-il)-benzamida
26
Se trató 1-benzol-3-p-tolil-tiourea de la misma manera como en el ejemplo 7; rendimiento 37%.
^{1}H-RMN: (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 2,44 (s, 3H, CH_{3}), 7,29 (dd, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,81 (d, 1H), 8,13 (m, 2H), 12,7 (bs, 1H), EM: 269 (M + H^{+}).
Ejemplo 11 N-(4,7-dimetil-benzotiazol-2-il)-benzamida
27
Se trató 1-benzoil-3-(2,5-dimetil-fenil)-tiourea de la misma manera como en el ejemplo 7; rendimiento 76%.
EM: 283 (M + H^{+}).
Ejemplo 12 N-(5,7-dimetil-benzotiazol-2-il)-benzamida
28
Se trató 1-benzoil-3-(3,5-dimetil-fenil)-tiourea de la misma manera como en el ejemplo 7; rendimiento 83%.
EM: 283 (M + H^{+}).
Ejemplo 13 N-(4-nitro-7-metil-benzotiazol-2-il)-benzamida
29
Se trató 1-(2-nitro-5-metil-fenil)-3-benzoil-tiourea de la misma manera como en el ejemplo 7; rendimiento 34%.
^{1}H-RMN: (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 2,67 (s, 3H, CH_{3}), 7,36 (d, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,18 (m, 2H), 13,4 (bs, 1H).
EM: 314 (M + H^{+}), 336 (M + Na^{+}).
Ejemplo 14 N-(4-metoxi-7-morfolin-benzotiazol-2-il)-benzamida
30
Se trató 1-benzoil-3-(2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-tiourea en CH_{2}cl_{2} (5 ml) de la misma manera como en el ejemplo 7. Una elaboración extractiva con CH_{2}Cl_{2}/NaHCO_{3} ac. Proporcionó el producto crudo el cual se trituró en TBME (4 ml) a 50°C, se enfrió a TA y se filtró, rendimiento 68%.
^{1}H-RMN: (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,08 (m, 4H); 3,80 (s, 3H), 3,86 (m, 4H), 6,73 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,88 (d, 2H).
EM: 370 (M + H^{+}), 392 (M + Na^{+}).
Ejemplo 15 N-(5,7-dimetoxi-benzotiazol-2-il)-benzamida
31
Se trató 1-benzoil-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-tiourea de la misma manera como en el ejemplo 7; rendimiento 90%.
EM: 315 (M + H^{+}).
Ejemplo 16 N-nafto[2,1-d]tiazol-2-il-benzamida
32
Se trató 1-benzoil-3-naftalen-2-il-tiourea en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) de la misma manera como en el ejemplo 7; rendimiento 96%.
^{1}H-RMN: (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 7,60 (m, 3H), 7,67 (m, 2H), 7,93 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,10 (m, 2H), 8,18 (m, 2H), 13,0 (bs, 1H).
EM: 305 (M + H^{+}).

Claims (8)

1. Proceso para la preparación de derivados de benzotiazol sustituidos con amino de fórmula I
33
caracterizado porque
R^{1}, R^{2} y R^{3} independientemente uno de otro son hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno;
R^{4}
es hidrógeno, alquilo inferior, alquiloxi inferior, halógeno, o es un grupo heterociclilo no aromático de cinco o seis miembros, insustituido o sustituido por alquilo inferior o un grupo oxo, o es -NR^{5}R^{6}, en donde R^{5} y R^{6} cada uno independientemente uno de otro son hidrógeno, alquilo inferior, -C(O)-alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}O-alquilo inferior o bencilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior, o es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros;
R^{1} y R^{2} o R^{2} y R^{3} pueden formar conjuntamente con los átomos de carbono correspondientes un anillo que contiene -O-CH_{2}-O- o -CH=CH-CH=CH-;
R
es hidrógeno o -C(O)R';
R'
es un grupo heterociclilo no aromático de cinco o seis miembros, grupo heteroarilo de cinco o seis miembros o es arilo, cuyos anillos se pueden sustituir por los grupos, seleccionados de alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, nitro, -C(O)H, -C(O)-OH o por pirrolidin-1-il-metilo;
n
es 1 a 4;
el término "inferior" denota un grupo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono;
el término "heteroarilo de cinco o seis miembros" denota el siguiente grupo: pirrol-1-ilo, tetrazolilo, imidazol-1- o 2-ilo, pirazol-1-ilo, piridin-1,2,3 o 4-ilo, pirazinilo, piri-midinilo, piridazinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tienilo o furilo.
El término "heterociclilo no aromático de cinco o seis miembros" denota los siguientes grupos: pirrolidinilo, hidropiranilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tio-morfolin-1,1-dioxo o tiomorfolinnil-1-oxo.
y sus sales farmacéuticamente aceptables,
en donde la ciclización se realiza por el tratamiento de un compuesto de fórmula
34
con sulfóxido/HBr/solvente para producir los productos deseados de fórmula I para R es hidrógeno (fórmula IA) y para R es -C(O)R' (fórmula IB).
35
2. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sulfóxido es dimetil sulfóxido.
3. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque HBr es una sal de bromuro preparada in situ y un ácido fuerte.
4. Proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la sal de bromuro preparada in situ y el ácido fuerte es HBr-AcOH.
5. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el solvente es CH_{2}Cl_{2}, CH_{3}CN, THF, AcOH o EtOAc.
6. Proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el solvente es AcOH o EtOAc.
7. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque un compuesto de fórmula II o III se suspende en un solvente y luego se trata con HBr y un sulfóxido.
8. Proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque a una suspensión de un compuesto de fórmula II o III en acetato de etilo o ácido acético se adiciona bromuro de hidrógeno en ácido acético y luego se adiciona dimetilsulfóxido.
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