RU2644944C1 - Способ получения (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата - Google Patents

Способ получения (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата Download PDF

Info

Publication number
RU2644944C1
RU2644944C1 RU2017111733A RU2017111733A RU2644944C1 RU 2644944 C1 RU2644944 C1 RU 2644944C1 RU 2017111733 A RU2017111733 A RU 2017111733A RU 2017111733 A RU2017111733 A RU 2017111733A RU 2644944 C1 RU2644944 C1 RU 2644944C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
carboxylate
ethyl
methyl
phenylthiophene
butanamido
Prior art date
Application number
RU2017111733A
Other languages
English (en)
Inventor
Максим Викторович Дмитриев
Екатерина Евгеньевна Степанова
Артем Валентинович Червяков
Ирина Владимировна Машевская
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" filed Critical Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет"
Priority to RU2017111733A priority Critical patent/RU2644944C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2644944C1 publication Critical patent/RU2644944C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата формулы
Figure 00000005
путем взаимодействия 3-(4-хлорбензоил)пирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона и этил 2-амино-5-метил-4-фенил-4,5-дигидротиофен-3-карбоксилата в безводной уксусной кислоте.
Технический результат - новый способ получения (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата, позволяющий сократить время проведения реакции, избежать использования дорогостоящего растворителя (ацетонитрила) для проведения синтеза и перекристаллизации соединения и увеличить выход целевого продукта, который может быть использован для лечения сахарного диабета второго типа. 2 з.п. ф-лы, 2 пр.

Description

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способам получения (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата
Figure 00000001
обладающего выраженной противодиабетической активностью и низкой токсичностью.
Известен способ получения (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата, принятый за прототип (Патент РФ №2606230; МПК C07D 409/12, А61K 31/519, А61K 31/381, А61Р 3/10; 10.01.2017), согласно которому соединение получают путем добавления к кипящему раствору 3-(4-хлорбензоил)пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона в сухом ацетонитриле раствора этил 2-амино-5-метил-4-фенил-4,5-дигидротиофен-3-карбоксилата в сухом ацетонитриле, кипячения реакционной смеси в течение 30 минут, дальнейшего охлаждения реакционной массы и выдерживания ее при комнатной температуре в течение суток. Недостатками данного способа являются относительно невысокие выходы целевого продукта, длительное время протекания реакции, необходимость перекристаллизации для получения чистого продукта, использование дорогостоящего растворителя (ацетонитрила) для проведения синтеза и для перекристаллизации продукта.
Задачей заявляемого изобретения является разработка способа синтеза (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата, лишенного вышеперечисленных недостатков.
Технический результат - новый способ получения (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата, позволяющий сократить время проведения реакции, избежать использования дорогостоящего растворителя (ацетонитрила) для проведения синтеза и перекристаллизации соединения и увеличить выход целевого продукта, который может быть использован для лечения сахарного диабета второго типа.
Поставленная задача решается использованием в новом способе получения (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата формулы
Figure 00000002
уксусной кислоты в качестве более дешевого растворителя для проведения синтеза.
Предлагаемое соединение получают путем смешивания суспензии 3-(4-хлорбензоил)пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона в безводной уксусной кислоте и раствора этил 2-амино-5-метил-4-фенил-4,5-дигидротиофен-3-карбоксилата в безводной уксусной кислоте при температуре 20-110°С, нагревания реакционной смеси в течение 30-60 минут при температуре 100-110°С, охлаждения реакционной массы и последующей очистки отмывкой галогенсодержащим органическим растворителем, например дихлорметаном.
Схема реакции.
Figure 00000003
При этом (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилат может быть использован для лечения сахарного диабета второго типа. Изобретение иллюстрируется нижеприведенными примерами.
Пример 1. Способ получения (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата - вариант 1.
В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, капельной воронкой и механической мешалкой, помещают 11,19 г 3-(4-хлорбензоил)пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона и 350 мл безводной уксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают при перемешивании до 100-110°С. При перемешивании в течение 15 минут к реакционной смеси прикапывают раствор 8,29 г этил 2-амино-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата в 140 мл безводной уксусной кислоты, после чего реакционную смесь в течение 30 минут интенсивно перемешивают при 100-110°С до полного исчезновения темно-фиолетового осадка. По истечении времени реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выпавший оранжевый осадок отфильтровывают. Для дополнительной очистки полученный оранжевый осадок отмывают дихлорметаном. Для этого осадок помещают в стакан, приливают к нему 700 мл дихлорметана, суспензию перемешивают с помощью мешалки при комнатной температуре 30 минут и отфильтровывают осадок. Ярко-оранжевое кристаллическое вещество. Выход 14.02 г (72%), т.пл. 243-245°С (плавится с разложением). ИК спектр (ФСМ-120, вазелиновое масло, ν, см-1): 3205, 3180 (NHCO), 3152 (NH), 1693 (СОО), 1682 (CONHгетероцикла), 1670 (CONHбоковой цепи), 1660 (COAr), 1611 ш (С2=O), 1549 (амид II).
Спектр ЯМР 1Н (Bruker АМ-400 [рабочая частота 400 МГц] в ДМСО-d6, внутренний стандарт - ТМС. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1.39 т (3Н, СН 3СН2, J 7.0 Гц), 2.35 с (3Н, СН3), 4.40 к (2Н, СН3CH 2, J 7.0 Гц), 7.23-7.48 м (10Н, НAr), 7.75-7.83 м (3Н, НAr), 12.32 с (1H, N4'H), 12.36 с (1Н, NHамид.), 14.95 уш.с (1H, N1'H).
Найдено, %: С 62.67; Н 3.98; N 6.75; S 5.10. C32H24O6N3ClS. Вычислено, %: С 62.59; Н 3.94; N 6.84; S 5.22.
Пример 2. Способ получения (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата - вариант 2.
В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой и механической мешалкой, помещают 11,19 г 3-(4-хлорбензоил)пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона и 350 мл безводной уксусной кислоты. При перемешивании к реакционной смеси при комнатной температуре приливают раствор 8,29 г этил 2-амино-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата в 140 мл безводной уксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают при перемешивании до 100-110°С и интенсивно перемешивают при этой температуре 30-60 минут до полного исчезновения темно-фиолетового осадка. По истечении времени реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выпавший оранжевый осадок отфильтровывают. Для дополнительной очистки полученный оранжевый осадок отмывают дихлорметаном. Для этого осадок помещают в стакан, приливают к нему 700 мл дихлорметана, суспензию перемешивают с помощью мешалки при комнатной температуре 30 минут и отфильтровывают осадок. Ярко-оранжевое кристаллическое вещество. Выход 15.79 г (81%), т.пл. 243-245°С (плавится с разложением). Спектральные характеристики полученного продукта аналогичны описанным выше в примере 1.
Таким образом, использование в синтезе (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата в качестве растворителя более дешевой по сравнению с ацетонитрилом уксусной кислоты позволяет сократить время проведения реакции, увеличить выход целевого продукта, для очистки которого не требуется перекристаллизации.

Claims (5)

1. Способ получения (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата формулы
Figure 00000004
характеризующийся тем, что суспензию 3-(4-хлорбензоил)пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона в безводной уксусной кислоте смешивают с раствором этил 2-амино-5-метил-4-фенил-4,5-дигидротиофен-3-карбоксилата в безводной уксусной кислоте, нагревают реакционную смесь в течение 30-60 минут при температуре 100-110°С, после чего охлаждают реакционную массу.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что смешивание суспензии и раствора исходных реагентов проводят при температуре 20-100°С.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что полученный целевой продукт дополнительно очищают путем отмывки галогенсодержащим органическим растворителем, например дихлорметаном.
RU2017111733A 2017-04-06 2017-04-06 Способ получения (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата RU2644944C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2017111733A RU2644944C1 (ru) 2017-04-06 2017-04-06 Способ получения (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2017111733A RU2644944C1 (ru) 2017-04-06 2017-04-06 Способ получения (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2644944C1 true RU2644944C1 (ru) 2018-02-15

Family

ID=61226947

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017111733A RU2644944C1 (ru) 2017-04-06 2017-04-06 Способ получения (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2644944C1 (ru)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007032556A1 (ja) * 2005-09-14 2007-03-22 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. グルココルチコイド受容体結合活性を有する新規１，２−ジヒドロキノリン誘導体
US20150145092A1 (en) * 2013-11-27 2015-05-28 Renesas Electronics Corporation Semiconductor device and manufacturing method thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007032556A1 (ja) * 2005-09-14 2007-03-22 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. グルココルチコイド受容体結合活性を有する新規１，２−ジヒドロキノリン誘導体
US20150145092A1 (en) * 2013-11-27 2015-05-28 Renesas Electronics Corporation Semiconductor device and manufacturing method thereof

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
2015145092 A1, 20.10.2015. *
A1, 20.10.2015. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230121825A1 (en) Modulators of the prostacyclin (pgi2) receptor useful for the treatment of disorders related thereto
JP2011515396A5 (ru)
TW201625633A (zh) 科帕利普（ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ）及其二鹽酸鹽之合成
RU2523793C2 (ru) Способ получения [4-(2- хлор-4- метокси-5- метилфенил)-5- метилтиазоло-2- ил] [2-циклопропил-1- (3- фтор-4- метилфенил) - этил ]- амина
RU2360914C1 (ru) Анальгетическое средство
RU2644944C1 (ru) Способ получения (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата
TWI284127B (en) Cyclization process for substituted benzothiazole derivatives
RU2635352C2 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АМИНО-5,8-ДИМЕТОКСИ[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-c]ПИРИМИДИНА ИЗ 4-ХЛОР-2,5-ДИМЕТОКСИПИРИМИДИНА
Petrov et al. Synthesis of 2, 4 (1 H, 3 H)-quinazolinedione and 3-substituted 2, 4 (1 H, 3 H)-quinazolinediones
RU2744470C1 (ru) Способ получения изотиобарбамина
RU2412189C1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-(4-ОКСО-2-ТИОКСО-1,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-2Н-ХРОМЕНО[2,3-d]ПИРИМИДИН-5-ИЛ)-2-ТИОКСОДИГИДРОПИРИМИДИН-4,6(1Н,5Н)-ДИОНА
Mkrtchyan et al. Derivatives of condensed thieno [2, 3-d]-pyrimidines. 20. Synthesis of 2-substituted 5, 6-dihydro-8H-pyrano [4′, 3′: 4, 5] thieno [2, 3-d] pyrimidin-4 (3H)-ones and 5, 6, 7, 8-tetrahydrobenzo-[b] thieno [2, 3-d] pyrimidin-4-ones
KR20050003080A (ko) 3,4-디히드로퀴나졸린 유도체 및 그의 제조 방법
JPH01226875A (ja) ヒダントイン及びヒダントイン酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20200407