CN115960047A - 一种3-苯基-1h-吡唑类化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如通式I所示的3‑苯基‑1H‑吡唑类衍生物或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、含有其的药物组合物，此类化合物作为cGAS‑STING通路靶向抑制剂，能够靶向抑制cGAMP激动cGAS‑STING通路，具有制备治疗和/或预防炎症性疾病和自身免疫性疾病的药物的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种3-苯基-1H-吡唑类化合物及其应用。该类化合物在稳转THP1细胞中具有较强的STING抑制活性。
背景技术
干扰素基因刺激因子(Stimulator of interferon gene，STING)是由人体TMEM173基因编码的蛋白，在固有免疫系统中起着重要调控作用。固有免疫系统经由模式识别受体(Pattern recognition receptors，PRRs)识别病原并上调免疫细胞的免疫功能，同时诱导分泌大量炎症因子和趋化因子，进而激活适应性免疫。其中模式识别受体包含STING的上游蛋白鸟苷酸-腺苷酸合成酶(Cyclic GMP-AMP synthase，cGAS)。cGAS作为细胞内DNA感受器，能够识别外源性物质或自身的胞浆双链DNA(dsDNA)，合成并释放环二核苷(cyclicdinucleotides，CDNs)类物质如c-di-GMP、c-di-AMP、3’,3’-cGAMP以及2’,3’-cGAMP等，使STING激活并从内质网转移到高尔基体中，进而招募细胞质中的TANK结合激酶-1(TANKbinding kinase-1，TBK-1)，介导TBK-1对干扰素调节因子-3(interferon regulatoryfactor-3，IRF-3)的磷酸化，诱导分泌I型干扰素，同时诱导多种炎症因子TNF、IL-6和CXCL10等分泌。此外STING还通过NF-κB通路诱导促炎因子产生。
STING的过度激活会导致一系列炎症疾病。这些疾病包括由TMEM173的功能获得性突变引起的婴儿期发病的STING相关血管病变(STING-associated vasculopathy withonset in infancy，SAVI)综合征，Aicardi-Goutières综合征(AGS)和遗传性狼疮。除了这些遗传疾病外，越来越多的证据表明STING在一系列炎症相关疾病(如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、神经损伤、肾纤维化、系统性硬化症和部分癌症转移)中具有更广泛的致病作用。因此，以小分子为基础的对STING信号通路的药物干预，对于治疗STING过度激活导致的疾病具有重要的潜力。
WO2020010155A1公开了一种STING抑制剂，该类化合物具有如下结构式：
这类化合物对STING的抑制效果为微摩尔级。因此，更多具有新结构的STING抑制剂还有待于开发。
发明内容
发明目的：本发明目的之一在于提供一种如通式I的3-苯基-1H-吡唑类化合物或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其药学上可接受的盐：
其中，
X1、X2各自独立地选自卤素或氢；
R1选自氢或甲基；
A选自R2取代的6-10元芳环、芳杂环或稠环；
R2选自氢、卤素、卤素取代或未取代的C1-C9烷基或杂化烷基、卤素取代或未取代的C1-C6脂肪环或脂肪杂环；
L选自-U1-NH-(U2)n1-(U3)n2-；
U1、U2、U3各自独立地选自-CH2-或-(C＝O)-；
n1、n2各自独立地选自0或1。
在某些优选的实施方式中，
A选自R2取代的苯环、吲哚或苯并环己烷。
在某些优选的实施方式中，
R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、三氟甲基、N,N-二甲基胺基、三氟甲硫基、正己氧基、N-甲基哌嗪基、N-甲基哌嗪基甲基或环己基。
本发明通式I的化合物优选以下化合物：
本发明涉及的上述通式I化合物还可以以其盐的形式存在，它们在体内转化为通式I化合物。例如，在本发明的范围内，按照本领域已知的工艺，将本发明化合物转化为药学上可接受的盐的形式，并且以盐形式使用它们。
本发明通式I化合物的所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子，所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
在一些优选的实施方式中，所述药学上可接受的盐包括但不限于通式I化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、醋酸、三氟乙酸、丙酮酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、苯磺酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、富马酸、水杨酸或苯基乙酸；还包括通式I化合物与无机碱形成的酸式盐或由碱性胺制成的有机盐。
本发明还提供了具有通式I的化合物的合成路线：
(1)当R1选自氢，L选自-U1-NH-(U2)n1-(U3)n2-；U1、U2、U3各自独立地选自-CH2-或-(C＝O)-、n1、n2各自独立地选自0或1时，化合物合成路线如下：
试剂与条件：(a)乙腈，氢化钠，甲苯，90℃，4h；(b)N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，90℃，3h；(c)乙醇，水合肼，70℃，3h；(d)氢化铝锂，四氢呋喃，25℃，10h；(e)A-COOH，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐，N,N-二异丙基乙胺，N,N-二甲基甲酰胺，25℃，8h；(f)A-CHO，硼氢化钠，无水二氯甲烷，无水硫酸镁，25℃，10h。
(2)当R1选自氢，L选自-U1-NH-(U2)n1-(U3)n2-；U1、U2、U3各自独立地选自-CH2-或-(C＝O)-、n1、n2选自0，X1、X2各自独立地选自氢时，化合物合成路线如下：
试剂与条件：(h)1)催化量冰醋酸，乙醇，回流，4h；2)三氟乙酸，二氯甲烷，25℃，0.5h；3)三氯氧磷，N,N-二甲基甲酰胺，冰浴1h，室温0.5h，80℃加热4h；(i)高锰酸钾，氢氧化钾，30％过氧化氢，二氧六环/水，25℃，3h；(j)A-NH2，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐，N,N-二异丙基乙胺，N,N-二甲基甲酰胺，25℃，8h；(k)硼氢化钠，无水二氯甲烷，无水硫酸镁，25℃，10h。
上述合成路线中X1、X2、A定义同通式I所示。
本发明通式I化合物可以用上述或类似上述的制备方法制备得到，根据取代基的不同和取代基位置的不同选用相应的起始原料即可。本领域技术人员应当认识到，上述路线有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容，除非另有规定，变量如同通式I中提及的一样定义。
本发明另一目的在于提供一种药物组合物，所述药物组合物包括通式I的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、水合物、溶剂化物、前药、外消旋体、代谢物以及药学上可接受的载体。
本发明的药物组合物可以采用各种已知的方式施用，例如口服、胃肠外施用、通过吸入喷雾施用或经由植入的贮库施用。本发明的药物组合物可单独给药也可与其他药物联合用药。口服组合物可以是任何口服可接受的剂型，包含但不限于片剂、胶囊剂、乳剂以及混悬剂、分散物和溶液。常用的药学上可接受的载体或赋形剂包括稳定剂、稀释剂、表面活性剂、润滑剂、抗氧化剂、粘合剂、着色剂、填充剂、乳化剂等。
无菌可注射组合物可按照本领域已知的技术使用适合的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。可以使用的药学上可接受的载体和溶剂包括水、甘露醇、氯化钠溶液等。
局部组合物可被配制成油、洗剂、乳膏剂等。用于组合物的载体包括植物油或矿物油、动物脂肪和高分子量醇等。药学上可接受的载体是活性成分在其中可溶的载体。
可以改变本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平以获得对特定患者、组合物和施用方式而言可以有效实现所需治疗响应、对患者无毒的活性成分的量。所选择的的剂量水平取决于多种因素，包括所用的具体的本发明的化合物或其盐的活性、施用途径、施用时间、所用的具体组合物的排泄速率、治疗的持续时间、与所用的具体组合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料、所治疗的患者的年龄、性别、体重、一般健康状况和既往病史以及医学领域中公知的类似因素。
本发明另一目的在于提供通式I的化合物或其药学上可接受的盐、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体在制备治疗与STING蛋白功能相关的疾病的药物中的用途。
所述与STING蛋白功能相关的疾病是STING通路过度激活导致的疾病。
本发明另一目的在于提供通式I的化合物在制备用于预防和/或治疗炎症性疾病和自身免疫性疾病的药物中的用途。
所述与STING蛋白功能相关的疾病、炎症性疾病和自身免疫性疾病包括STING相关的婴儿期发病血管病变SAVI、Aicardi-Goutières综合征AGS、共溶体蛋白复合物α亚单位基因变异导致的COPA综合征、系统性红斑狼疮SLE、家族性冻疮性红斑狼疮FCL、帕金森症PD、肌萎缩侧索硬化症ALS、亨廷顿舞蹈症、非酒精性脂肪肝炎NASH、酒精肝、神经损伤、类风湿性关节炎、肾纤维化、系统性硬化症、椎间盘退变、肺纤维化、衰老、硬皮病，银屑病、炎症性肠病、自身免疫性结肠炎、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、克罗恩病、葡萄膜炎、粘膜炎、糖尿病、心血管疾病或神经退行性疾病。
有益效果：
本发明基于先导化合物的骨架跃迁，合成了一种3-苯基-1H-吡唑类化合物，该类化合物表现出良好的STING抑制活性，在稳转THP1细胞中具有较强的STING抑制活性，能够制备治疗与STING蛋白功能相关疾病的药物，具有制备治疗和/或预防炎症性疾病和自身免疫性疾病的药物的前景，为临床应用提供了可靠途径。
附图说明
图1为化合物5与STING蛋白的ITC滴定曲线图。
图2为化合物22与STING蛋白的ITC滴定曲线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例描述本发明通式I化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便地制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
本发明具体实施例中使用的起始原料、反应试剂等均为市售。本发明可以采用本领域常用的成盐方法制备成盐的形式，例如：室温下，将化合物溶于盐酸乙醇中进行反应，生成盐酸盐；或者向其中加入苯磺酸进行反应生成苯磺酸盐。
本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。
实施例中所有化合物的熔点经由Thomas Hoover apparatus测定。化合物的结构通过核磁共振氢谱(1HNMR)经由Bruker Avance 300MHz光谱仪测定，使用TMS作为内标，记录温度为300K。化合物纯度经由反相HPLC(Agilent 1260，Hanbang C18 4.6×150mm，5μm)评估，洗脱体系为甲醇:水＝80：20(v/v)。
实施例中无特殊说明，反应均在空气氛下进行。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20～30℃。
实施例1
4-正丁基-N-((3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯胺(1)
步骤1：化合物1-3的制备
将化合物1-1(500mg，4.17mmol)溶于乙醇(20mL)中，分别加入化合物1-2(604mg，4.58mmol)和冰醋酸(24μL，0.417mmol)，80℃加热回流4h后蒸干反应液；剩余固体溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温搅拌0.5h后，蒸干溶剂得白色固体备用。冰浴下将三氯氧磷(1mL)滴加入N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，冰浴搅拌1h，将得到的白色固体加入冰浴下的反应液中，室温搅拌0.5h，加热至80℃反应4h。反应完成后，将反应液倒入冰水中，加饱和碳酸氢钠水溶液中和至不产生二氧化碳气体。萃取(乙酸乙酯/水)三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，旋干，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝50:1–1:1，v/v)，得淡黄色固体216mg，收率30％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.96(s,1H,CHO),9.67(s,1H,N-NH),8.10(s,1H,NH-CH),7.75-7.59(m,2H,Ar-H),7.58-7.44(m,3H,Ar-H)。
步骤2：化合物1的制备
将对丁基苯胺(100mg，0.671mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，分别加入化合物1-3(138mg，0.805mmol)和无水硫酸镁(800mg，500mg/mmol)。氮气保护，室温搅拌8h。蒸干反应液，将剩余固体重溶于甲醇(5mL)中，冰浴下加入硼氢化钠(51mg，1.342mmol)，室温搅拌2h。反应完全后，加水淬灭反应，蒸干甲醇，萃取(乙酸乙酯/水)三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，旋干，硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝50:1，v/v)，得白色固体187mg，收率91.4％。熔点：96.9-98.1℃。纯度：99.65％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.24-12.64(m,1H,N-NH),7.89-7.17(m,6H,Ar-H),6.94-6.75(m,2H,Ar-H),6.62-6.39(m,2H,Ar-H),5.56(s,1H,Ar-NH),4.08(s,2H,NHCH2),2.36(m,2H,Ar-CH2),1.42(m,2H,CH2),1.23(m,2H,CH2),0.83(t,J＝7.1Hz,3H,CH3)。
实施例2
N-(4-丁基苯基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺(2)
步骤1：化合物1-4的制备
将化合物1-3(100mg，0.58mmol)溶于二氧六环(4mL)中，加入水(1mL)，冰浴下分别加入氢氧化钾(39mg，0.7mmol)和高锰酸钾(110mg，0.7mmol)，转移至室温搅拌3h。反应结束后，冰浴下缓慢滴加30％过氧化氢(2mL)。过滤沉淀，滤液用稀盐酸调pH至2，萃取(乙酸乙酯/水)三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，旋干。固体用有机溶剂打浆(石油醚：乙酸乙酯＝20：1，v/v)，过滤，滤饼在红外灯下烘干，得白色固体104mg，收率95％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.82(brs,2H,COOH,N-NH),8.14(s,1H,NH-CH),7.80-7.68(m,2H,Ar-H),7.44(m,3H,Ar-H)。
步骤2：化合物2的制备
将化合物1-4(100mg，0.531mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，分别加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(303mg，0.796mmol)和N,N-二异丙基乙胺(139μL，103mmol)，室温搅拌0.5h后，加入对正丁基苯胺(102μL，0.637mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(3mL)，室温搅拌8h。反应结束后，向反应液中加水，萃取(乙酸乙酯/水)三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，旋干，硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝150:1–50:1，v/v)，得淡黄色固体85mg，收率50.29％。纯度：98.24％。
熔点：153.8-155.6℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.57-13.11(m,1H,N-NH),9.84(s,1H,NHCH),8.33-7.95(m,1H,CONH),7.76-7.59(m,2H,Ar-H),7.51(d,J＝7.6Hz,2H,Ar-H),7.46-7.21(m,3H,Ar-H),7.07(d,J＝7.9Hz,2H,Ar-H),2.56-2.47(m,2H,Ar-CH2),1.57-1.39(m,2H,CH2),1.33-1.16(m,2H,CH2),0.84(t,J＝7.0Hz,3H,CH2)。
实施例3
N-(4-丁基苄基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺(3)
步骤1：化合物2-2的制备
将化合物2-1(200mg，1.26mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，冰浴下分批加入氢化铝锂(238mg，6.28mmol)室温搅拌2h，反应完全后冰浴下加入水(238μL)淬灭反应，冰浴搅拌10min。冰浴下加入10％氢氧化钠水溶液(2mL)，冰浴搅拌10min。冰浴下加入水(3mL)，搅拌10min后过滤沉淀(硅藻土助滤)。将滤液中四氢呋喃旋干后，向滤液中加入乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，旋干，硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1，v/v)，得油状产物170mg，收率82.9％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.19(d,J＝7.5Hz,2H,Ar-H),7.15(d,J＝7.5Hz,2H,Ar-H),3.92(t,J＝6.7Hz,2H,NH2CH2),2.58(t,J＝7.3Hz,2H,CH2),2.16(s,2H,NH2),1.60-1.51(m,2H,CH2),1.39-1.27(m,2H,CH2),0.96(t,J＝8.0Hz,3H,CH3)。
步骤2：化合物3的制备
制备方法同实施例2中步骤2，将对正丁基苯胺换为化合物2-2(104mg，0.638mmol)，得淡黄色固体80mg，收率45.2％。熔点：134.1-136.4℃。纯度：99.27％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.49-12.98(m,1H,N-NH),8.47(s,1H,NHCH),8.21-7.86(m,1H,CONH),7.65(d,J＝2.0Hz,2H,Ar-H),7.44-7.19(m,3H,Ar-H),7.21-7.00(m,4H,Ar-H),4.29(d,J＝5.0Hz,2H,NHCH2),2.53-2.46(m,2H,Ar-CH2),1.56-1.35(m,2H,CH2),1.34-1.09(m,2H,CH2),0.82(t,J＝6.3Hz,3H,CH3)。
实施例4
(3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲胺(3-4)
步骤1：化合物3-2的制备
将化合物3-1(2g，13.79mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(5mL)中，90℃加热回流3h。反应结束后，用乙酸乙酯稀释反应液，饱和氯化钠水溶液洗涤有机相。无水硫酸钠干燥有机相，旋干，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1，v/v)，得白色固体1.5g，收率54.54％。1HNMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.95(s,1H,Ar-H),7.78(d,J＝7.0Hz,2H,Ar-H),7.55-7.37(m,3H,Ar-H),3.49(s,3H,CH3),3.29(s,3H,CH3)。
步骤2：化合物3-3的制备
将化合物3-2(1.5g，7.5mmol)溶于乙醇中(10mL)加入80％水合肼(455μL，7.5mmol)，70℃加热回流3h。反应结束后，蒸干溶剂，固体重溶于乙酸乙酯。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥有机相，旋干，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷＝2:1:1，v/v)，得淡黄色固体1g，收率78.93％。1HNMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.73(brs,1H,NH),7.99(s,1H,Ar-H),7.90-7.81(m,2H,Ar-H),7.56-7.46(m,3H,Ar-H)。
步骤3：化合物3-4的制备
制备方法同实施例3中步骤1，将化合物2-1换为化合物3-3(500mg，2.96mmol)，氢化铝锂用量为561mg(14.8mmol)。硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝100:1–20：1，v/v)。得淡黄色固体216mg，收率42.18％。1HNMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.64-7.48(m,3H,Ar-H),7.48-7.29(m,3H,Ar-H),4.80(brs,3H,NH,NH2),3.92(s,2H,CH2)。
实施例5
对正丁基苯甲醛
步骤1：对正丁基苯甲酸甲酯的制备
将对正丁基苯甲酸(500mg，2.8mmol)溶于甲醇(10mL)中，冰浴下缓慢滴加二氯亚砜(2mL,28mmol)，加毕，氮气保护，转至60℃加热回流3h。反应结束后，蒸干溶剂，冰浴下加饱和碳酸氢钠中和至无二氧化碳气体产生。萃取(乙酸乙酯/水)三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，旋干，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20:1，v/v)。得白色固体530mg，收率98.69％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.05-7.86(m,2H,Ar-H),7.35-7.17(m,2H,Ar-H),3.92(s,3H,OCH3),2.68(t,J＝7.7Hz,2H,CH2),1.63(p,J＝7.5Hz,2H,CH2),1.39(h,J＝14.8,7.3Hz,2H,CH2),0.95(t,J＝7.3Hz,3H,CH3)。
步骤2：对正丁基苄醇的制备
制备方法同实施例3中步骤1，将化合物2-1换为对正丁基苯甲酸甲酯(530mg，2.76mmol)，氢化铝锂用量为461mg(12.14mmol)。硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1，v/v)得油状产物430mg，收率95.13％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.23(d,J＝7.5Hz,2H,Ar-H),7.11(d,J＝7.5Hz,2H,Ar-H),4.64(d,J＝6.4Hz,2H,CH2),4.13-3.96(m,1H,OH),2.60(t,J＝7.0Hz,2H,CH2),1.61-1.52(m,2H,CH2),1.39-1.27(m,2H,CH2),0.96(t,J＝8.0Hz,3H,CH3)。
步骤3：对正丁基苯甲醛的制备
将对正丁基苄醇(430mg，2.62mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，滴加入氯铬酸吡啶盐(1.13g，5.24mmol)的无水二氯甲烷溶液(5mL)中，氮气保护，室温搅拌2h。反应结束后，过滤，滤液加水萃取，分别用1M氢氧化钠溶液和1M稀盐酸洗涤有机相。旋干有机相，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20:1，v/v)。得油状产物400mg，收率94.34％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.97(s,1H,-CHO),7.80(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.34(d,2H,Ar-H),2.69(t,2H,CH2),1.63(p,J＝7.5Hz,2H,CH2),1.36(h,J＝7.3Hz,2H,CH2),0.93(t,J＝7.3Hz,3H,CH3)。
实施例6
N-(4-丁基苄基)-1-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲胺(4)
制备方法同实施例1中步骤2，将对丁基苯胺换为化合物3-4(100mg，0.578mmol)，将化合物1-3换为对正丁基苯甲醛(112mg，0.693mmol)。硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1，v/v)得白色固体162mg，收率88.04％。熔点：83.0-58.2℃。纯度：96.10％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.13-12.63(m,1H,N-NH),7.71(s,3H,Ar-H,NHCH),7.47-7.27(m,3H,Ar-H),7.24(d,J＝7.8Hz,2H,Ar-H),7.12(d,2H,Ar-H),3.70(s,2H,Ar-CH2-NH),3.61(s,2H,Ar-CH2-NH),2.60-2.51(m,2H,Ar-CH2),2.38(brs,1H,CH2-NH),1.61-1.45(m,2H,CH2),1.36-1.21(m,2H,CH2),0.88(t,J＝7.3Hz,2H,CH3)。
实施例7
4-丁基-N-((3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲酰胺(5)
制备方法同实施例2中步骤2，将对正丁基苯胺换为化合物3-4(100mg，0.578mmol)，将化合物1-4换为对正丁基苯甲酸(85mg，0.481mmol)。得淡黄色固体112mg，收率70％。熔点：167.5-169.8℃。纯度：95.50％。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.64(s,1H,NHCH),7.62-7.53(m,4H,Ar-H).7.47-7.32(m,3H,Ar-H),7.19(d,J＝7.9Hz,2H,Ar-H),6.91(brs,1H,N-NH),6.28(t,J＝5.2Hz,1H,CONH),4.65(d,J＝5.1Hz,2H,CH2NH),2.62(m,2H,CH2),1.58(m,2H,CH2),1.33(m,2H,CH2),0.91(t,J＝7.3Hz,3H,CH3)。
实施例8
4-(叔丁基)-N-((3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲酰胺(6)
制备方法同实施例2中步骤2，将对正丁基苯胺换为化合物3-4(80mg，0.462mmol)，将化合物1-4换为对叔丁基苯甲酸(69mg，0.385mmol)。得白色固体67mg，收率52.34％。熔点：203.6-206.4℃。纯度：99.62％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.80(t,J＝4.9Hz,1H,CONH),7.86-7.76(m,2H,Ar-H),7.67(dd,J＝9.3,1.8Hz,3H,Ar-H),7.53-7.42(m,4H,Ar-H),7.42-7.31(m,1H,Ar-H),4.48(d,J＝5.3Hz,2H,NHCH2),1.30(s,9H,(CH3)3C)。
实施例9
4-异丙基-N-((3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲酰胺(7)
制备方法同实施例2中步骤2，将对正丁基苯胺换为化合物3-4(64mg，0.366mmol)，将化合物1-4换为对异丙基苯甲酸(50mg，0.305mmol)。得白色固体53mg，收率54.63％。熔点：195.1-196.7℃。纯度：99.62％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.11-2.78(m,1H,NNH),8.80(s,1H,CONH),7.81(d,J＝8.2Hz,2H,Ar-H),7.74-7.62(m,2H,Ar-H),7.54-7.24(m,6H,Ar-H),4.48(s,2H,NHCH2),2.94(p,J＝6.9Hz,1H,(CH3)2CH),1.22(d,J＝6.9Hz,6H,(CH3)2CH)。
实施例10
4-异丁基-N-((3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲酰胺(8)
制备方法同实施例2中步骤2，将对正丁基苯胺换为化合物3-4(53mg，0.308mmol)，将化合物1-4换为对异丁基苯甲酸(50mg，0.280mmol)。得白色固体47mg，收率50.53％。熔点：213.6-216.0℃。纯度：99.20％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.11-12.73(m,1H,NNH),8.78(s,1H,CONH),7.78(d,J＝8.2Hz,2H,Ar-H),7.74-7.28(m,6H,Ar-H),7.23(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),4.47(s,2H,NHCH2),2.49-2.45(m,2H,Ar-CH2),1.85(dp,J＝13.6,6.5Hz,1H,CH),0.85(d,J＝6.6Hz,6H,CH(CH3)2)。
实施例11
N-((3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-丙基苯甲酰胺(9)
制备方法同实施例2中步骤2，将对正丁基苯胺换为化合物3-4(63mg，0.365mmol)，将化合物1-4换为对正丙基苯甲酸(50mg，0.304mmol)。得白色固体56mg，收率57.73％。熔点：183.9-186.0℃。纯度：99.62％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.10-12.67(m,1H,NNH),8.72(s,1H,CONH),7.72(d,J＝8.2Hz,2H,Ar-H),7.69-7.25(m,6H,Ar-H),7.20(d,J＝8.2Hz,2H,Ar-H),4.42(s,2H,NHCH2),2.53(t,J＝7.5Hz,2H,Ar-CH2),1.54(h,J＝7.3Hz,2H,CH2),0.83(t,J＝7.3Hz,3H,CH3)。
实施例12
4-乙基-N-((3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲酰胺(10)
制备方法同实施例2中步骤2，将对正丁基苯胺换为化合物3-4(66mg，0.383mmol)，将化合物1-4换为对乙基苯甲酸(50mg，0.333mmol)。得白色固体41mg，收率40.59％。熔点：189.6-192.9℃。纯度：99.79％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.10-12.67(m,1H,NNH),8.72(s,1H,CONH),7.72(d,J＝8.2Hz,2H,Ar-H),7.69-7.25(m,6H,Ar-H),7.20(d,J＝8.2Hz,2H,Ar-H),4.42(s,2H,NHCH2),2.53(t,J＝7.5Hz,2H,Ar-CH2),1.54(h,J＝7.3Hz,2H,CH2),0.83(t,J＝7.3Hz,3H,CH3)。
实施例13
4-(二甲氨基)-N-((3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲酰胺(11)
制备方法同实施例2中步骤2，将对正丁基苯胺换为化合物3-4(63mg，0.363mmol)，将化合物1-4换为对二甲氨基苯甲酸(50mg，0.303mmol)。得白色固体56mg，收率57.75％。熔点：216.3-219.6℃。纯度：95.57％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.13-12.67(m,1H,NNH),8.60-8.37(m,1H,CONH),7.74(d,J＝8.9Hz,2H,Ar-H),7.71-7.29(m,6H,Ar-H),6.74-6.64(m,2H,Ar-H),4.59-4.31(m,2H,NHCH2),2.96(s,6H,(CH3)2N)。
实施例14
4-甲基-N-((3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲酰胺(12)
制备方法同实施例2中步骤2，将对正丁基苯胺换为化合物3-4(76mg，0.44mmol)，将化合物1-4换为对甲基苯甲酸(50mg，0.367mmol)。得白色固体58mg，收率54.35％。熔点：181.2-185.4℃。纯度：99.57％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.13-12.73(m,1H,NNH),8.77(s,1H,CONH),7.76(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),7.73-7.29(m,6H,Ar-H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),4.46(s,2H,NHCH2),2.34(s,3H,CH3)。
实施例15
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-((3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲酰胺(13)
制备方法同实施例2中步骤2，将对正丁基苯胺换为化合物3-4(47mg，0.271mmol)，将化合物1-4换为对甲基哌嗪基苯甲酸(50mg，0.226mmol)。得淡黄色固体46mg，收率54.25％。熔点：183.2-186.1℃。纯度：96.91％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.11-12.72(m,1H,NNH),8.56(s,1H,CONH),7.75(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),7.72-7.29(m,6H,Ar-H),6.94(d,J＝8.9Hz,2H,Ar-H),4.45(s,2H,NHCH2),3.28-3.18(m,4H,Ar-N(CH2)2),2.49-2.40(m,4H,CH3N(CH2)2),2.23(s,3H,CH3)。
实施例16
4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-((3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲酰胺(14)
制备方法同实施例2中步骤2，将对正丁基苯胺换为化合物3-4(45mg，0.256mmol)，将化合物1-4换为对甲基哌嗪基甲基苯甲酸(50mg，0.213mmol)。得淡黄色固体41mg，收率49.51％。熔点：164.5-167.9℃。纯度：96.10％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.17-12.73(m,1H,NNH),8.82(s,1H,CONH),7.83(d,J＝7.9Hz,2H,Ar-H),7.78-7.27(m,8H,Ar-H),4.49(s,2H,NHCH2),3.52(s,2H,Ph-CH2),2.42(s,8H,Pip(CH2)4),2.25(s,3H,CH3)。
实施例17
4-戊基-N-((3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲酰胺(15)
制备方法同实施例2中步骤2，将对正丁基苯胺换为化合物3-4(54mg，0.312mmol)，将化合物1-4换为对正戊基苯甲酸(50mg，0.26mmol)。得淡黄色固体61mg，收率67.61％。熔点：140.0-143.5℃。纯度：99.47％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.19-12.74(m,1H,NNH),8.76(s,1H,CONH),7.78(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),7.74-7.30(m,6H,Ar-H),7.26(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),4.47(s,2H,NHCH2),2.61(t,J＝7.6Hz,2H,Ar-CH2),1.57(p,J＝7.3Hz,2H,CH2),1.40-1.15(m,4H,(CH2)2),0.85(t,J＝6.8Hz,3H,CH3)。
实施例18
4-庚基-N-((3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲酰胺(16)
制备方法同实施例2中步骤2，将对正丁基苯胺换为化合物3-4(47mg，0.272mmol)，将化合物1-4换为对正庚基苯甲酸(50mg，0.227mmol)。得淡黄色固体41mg，收率48.14％。熔点：132.7-137.3℃。纯度：99.00％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.14-12.73(m,1H,NNH),8.79(t,J＝4.6Hz,1H,CONH),7.78(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),7.67(d,J＝7.4Hz,3H,Ar-H),7.52-7.31(m,3H,Ar-H),7.26(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),4.47(d,J＝4.9Hz,2H,NHCH2),2.60(t,J＝7.5Hz,2H,Ar-CH2),1.56(p,J＝7.6,6.8Hz,2H,CH2),1.33-1.17(m,8H,(CH2)4),0.85(t,J＝6.5Hz,3H,CH3)。
实施例19
4-环己基-N-((3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲酰胺(17)
制备方法同实施例2中步骤2，将对正丁基苯胺换为化合物3-4(51mg，0.294mmol)，将化合物1-4换为对环己基苯甲酸(50mg，0.245mmol)。得淡黄色固体51mg，收率57.95％。熔点：224.6-231.3℃。纯度：98.99％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.18-12.73(m,1H,NNH),8.75(s,1H,CONH),7.78(d,J＝8.2Hz,2H,Ar-H),7.74-7.32(m,6H,Ar-H),7.29(d,J＝8.2Hz,2H,Ar-H),4.47(s,2H,CH2),2.62-2.53(m,1H,Ar-CH),1.85-1.64(m,5H,CH2),1.50-1.18(m,5H,CH2)。
实施例20
N-((3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(三氟甲硫基)苯甲酰胺(18)
制备方法同实施例2中步骤2，将对正丁基苯胺换为化合物3-4(50mg，0.289mmol)，将化合物1-4换为对三氟甲硫基苯甲酸(54mg，0.241mmol)。得淡黄色固体52mg，收率57.23％。熔点：182.8-186.1℃。纯度：99.70％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.95(s,1H,NNH),9.11-9.00(m,1H,CONH),7.89(dd,J＝46.5,7.9Hz,4H,Ar-H),7.66(d,J＝7.3Hz,3H,Ar-H),7.53-7.30(m,3H,Ar-H),4.50(d,J＝4.5Hz,2H,CH2)。
实施例21
N-((3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(19)
制备方法同实施例2中步骤2，将对正丁基苯胺换为化合物3-4(50mg，0.289mmol)，将化合物1-4换为间三氟甲基苯甲酸(46mg，0.241mmol)。得淡黄色固体46mg，收率55.31％。熔点：119.5-129.3℃。纯度：98.49％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.20-12.78(m,1H,NNH),9.12(t,J＝5.3Hz,1H,CONH),8.16(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),7.90(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),7.79-7.58(m,4H,Ar-H),7.46(t,J＝7.5Hz,2H,Ar-H),7.41-7.30(m,1H,Ar-H),4.51(d,J＝5.1Hz,2H,CH2)。
实施例22
N-((3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-1-甲酰胺(20)
制备方法同实施例2中步骤2，将对正丁基苯胺换为化合物3-4(50mg，0.289mmol)，将化合物1-4换为5,6,7,8-四氢-1-萘甲酸(43mg，0.241mmol)。得淡黄色固体41mg，收率51.39％。熔点：172.7-177.4℃。纯度：96.59％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.15-12.68(m,1H,NNH),8.70-8.47(m,1H,CONH),7.66(d,J＝7.6Hz,3H,Ar-H),7.41(dt,J＝26.6,7.1Hz,3H,Ar-H),7.13-7.06(m,2H,Ar-H),7.06-6.98(m,1H,Ar-H),4.43(d,J＝5.3Hz,2H,NHCH2),2.80-2.62(m,4H,2×Ar-CH2),1.68(p,J＝3.5Hz,4H,(CH2)2)。
实施例23
5,6-二氟-N-((3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(21)
制备方法同实施例2中步骤2，将对正丁基苯胺换为化合物3-4(50mg，0.289mmol)，将化合物1-4换为5,6-二氟吲哚-2-羧酸(48mg，0.241mmol)。得白色固体45mg，收率53.04％。熔点：206.1-212.8℃。纯度：98.32％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.16-12.79(m,1H,NNH),11.81(s,1H,Indole-NH),9.04-8.83(m,1H,CONH),7.83-7.55(m,4H,Ar-H),7.53-7.28(m,4H,Ar-H),7.19(s,1H,Ar-H),4.64-4.39(m,2H,NHCH2)。
实施例24
4-己基-N-((3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲酰胺(22)
制备方法同实施例2中步骤2，将对正丁基苯胺换为化合物3-4(50mg，0.289mmol)，将化合物1-4换为对正己基苯甲酸(50mg，0.241mmol)。得白色固体44mg，收率50.57％。熔点：136.1-140.9℃。纯度：98.38％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.15-12.73(m,1H,NNH),8.79(s,1H,CONH),7.78(d,J＝7.8Hz,2H,Ar-H),7.67(d,J＝7.0Hz,3H,Ar-H),7.52-7.31(m,3H,Ar-H),7.26(d,J＝7.7Hz,2H,Ar-H),4.47(d,J＝4.1Hz,2H,CH2),2.61(t,J＝7.2Hz,2H,Ar-CH2),1.65-1.48(m,2H,CH2),1.34-1.20(m,6H,(CH2)3),0.93-0.76(m,3H,CH2)。
实施例25
4-辛基-N-((3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲酰胺(23)
制备方法同实施例2中步骤2，将对正丁基苯胺换为化合物3-4(50mg，0.289mmol)，将化合物1-4换为对正辛基苯甲酸(57mg，0.241mmol)。得白色固体54mg，收率57.60％。熔点：143.8-146.1℃。纯度：97.79％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.16-12.71(m,1H,NNH),8.93-8.63(m,1H,CONH),7.78(d,J＝7.8Hz,2H,Ar-H),7.67(d,J＝7.6Hz,3H,Ar-H),7.51-7.30(m,3H,Ar-H),7.26(d,J＝7.9Hz,2H,Ar-H),4.47(d,J＝5.2Hz,2H,NHCH2),2.60(t,J＝7.6Hz,2H,Ar-CH2),1.65-1.49(m,2H,CH2),1.31-1.18(m,10H,(CH2)5),0.92-0.78(m,3H,CH3)。
实施例26
4-(己氧基)-N-((3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲酰胺(24)
制备方法同实施例2中步骤2，将对正丁基苯胺换为化合物3-4(50mg，0.289mmol)，将化合物1-4换为对正己氧基苯甲酸(54mg，0.241mmol)。得白色固体60mg，收率66.03％。熔点：127.3-131.7℃。纯度：96.06％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.20-12.65(m,1H,NNH),8.94-8.44(m,1H,CONH),7.83(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.66(d,J＝6.9Hz,3H,Ar-H),7.53-7.41(m,2H,Ar-H),7.40-7.30(m,1H,Ar-H),6.96(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),4.59-4.33(m,2H,NHCH2),4.00(t,J＝6.2Hz,2H,OCH2),1.70(p,J＝6.7Hz,2H,CH2),1.46-1.21(m,6H,(CH2)3),0.94-0.80(m,3H,CH3)。
实施例27
N-((3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-己基苯甲酰胺(25)
步骤1：化合物4-2的制备
制备方法同实施例4中步骤1，将化合物3-1换为化合物4-1(2g，12.3mmol)。得白色固体1.5g，收率55.93％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.91(s,1H,C＝CH),7.78-7.63(m,2H,Ar-H),7.30(t,J＝8.9Hz,2H,Ar-H),3.38(s,J＝3.3Hz,3H,CH3),3.29(s,3H,CH3)。
步骤2：化合物4-3的制备
制备方法同实施例4中步骤2，将化合物3-2换为化合物4-2(1.5g，6.89mmol)。得白色固体1g，收率77.64％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.93(s,1H,NNH),8.70(s,1H,NHCH),7.91(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H,Ar-H),7.56-7.22(m,2H,Ar-H)。
步骤3：化合物4-4的制备
制备方法同实施例4中步骤3，将化合物3-3换为化合物4-3(500mg，2.67mmol)。得淡黄色固体207mg，收率40.59％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.86-7.71(m,2H,Ar-H),7.64(s,1H,NHCH),7.27(t,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),3.72(s,2H,CH2)。
步骤4：化合物25的制备
制备方法同实施例2中步骤2，将对正丁基苯胺换为化合物4-4(100mg，0.523mmol)，将化合物1-4换为对正己基苯甲酸(90mg，0.436mmol)。得白色固体98mg，收率59.39％。熔点：156.4-158.9℃。纯度：98.85％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.20-12.69(m,1H,NNH),8.79(t,J＝5.4Hz,1H,CONH),7.94-7.51(m,5H,Ar-H),7.43-7.10(m,4H,Ar-H),4.44(d,J＝5.3Hz,2H,CH2),2.61(t,J＝7.7Hz,2H,CH2),1.56(t,J＝7.4Hz,2H,CH2),1.39-1.13(m,6H,(CH2)3),0.97-0.72(m,3H,CH3)。
实施例28
N-((3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-己基苯甲酰胺(26)
步骤1：化合物5-2的制备
制备方法同实施例4中步骤1，将化合物3-1换为化合物5-1(2g，11.2mmol)。得白色固体1.5g，收率57.23％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.90(s,1H,C＝CH),7.63(d,J＝8.2Hz,2H,Ar-H),7.53(d,J＝8.2Hz,2H,Ar-H),3.37(s,3H,CH3),3.29(s,3H,CH3)。
步骤2：化合物5-3的制备
制备方法同实施例4中步骤2，将化合物3-2换为化合物5-2(1.5g，6.89mmol)。得白色固体1g，收率76.91％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ14.41-13.74(m,1H,NNH),8.74(s,1H,NHCH),7.91(d,J＝8.3Hz,2H,Ar-H),7.61(d,J＝8.2Hz,2H,Ar-H)。
步骤3：化合物5-4的制备
制备方法同实施例4中步骤3，将化合物3-3换为化合物5-3(500mg，2.46mmol)。得淡黄色固体210mg，收率41.25％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.81-7.60(m,3H,Ar-H,NNH),7.51-7.39(m,2H,Ar-H),7.39 -7.27(m,1H,Ar-H),3.76(s,2H,CH2)。
步骤4：化合物26的制备
制备方法同实施例2中步骤2，将对正丁基苯胺换为化合物5-4(100mg，0.483mmol)，将化合物1-4换为对正己基苯甲酸(83mg，0.402mmol)。得白色固体100mg，收率62.94％。熔点：130.3-133.0℃。纯度：99.11％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.24-12.66(m,1H,NNH),8.80(t,J＝5.4Hz,1H,CONH),7.78(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.74-7.60(m,2H,Ar-H),7.56-7.41(m,2H,Ar-H),7.37(d,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),7.26(d,J＝7.9Hz,2H,Ar-H),4.47(d,J＝5.3Hz,2H,CH2),2.61(t,J＝7.6Hz,2H,CH2),1.71-1.43(m,2H,CH2),1.41-1.11(m,6H,(CH2)3),0.95-0.75(m,3H,CH3)。
实施例29
N-((3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-己基苯甲酰胺(27)
步骤1：化合物6-2的制备
制备方法同实施例4中步骤1，将化合物3-1换为化合物6-1(1.3g，7.99mmol)。得白色固体0.9g，收率51.66％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.96(s,1H,C＝CH),7.58(d,J＝7.7Hz,1H,Ar-H),7.51-7.34(m,2H,Ar-H),7.23-7.10(m,1H,Ar-H),3.50(s,3H,CH3),3.31(s,3H,CH3)。
步骤2：化合物6-3的制备
制备方法同实施例4中步骤2，将化合物3-2换为化合物6-2(0.9g，4.13mmol)。得白色固体541mg，收率70.07％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ14.05(s,1H,NNH),8.69(s,1H,NHCH),7.75(d,J＝7.7Hz,1H,Ar-H),7.70-7.55(m,2H,Ar-H),7.40-7.21(m,1H,Ar-H)。
步骤3：化合物6-4的制备
制备方法同实施例4中步骤3，将化合物3-3换为化合物6-3(541mg，2.89mmol)。得淡黄色固体183mg，收率33.11％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.77(s,1H,NHCH),7.60-7.44(m,3H,Ar-H),7.26-7.13(m,1H,Ar-H),4.56(brs,2H,NH2),3.84(s,2H,CH2),3.44(brs,1H,NNH)。
步骤4：化合物27的制备
制备方法同实施例2中步骤2，将对正丁基苯胺换为化合物6-4(100mg，0.523mmol)，将化合物1-4换为对正己基苯甲酸(90mg，0.436mmol)。得白色固体106mg，收率64.23％。熔点：135.4-138.2℃。纯度：99.04％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.29-12.77(m,1H,NNH),8.75(s,1H,CONH),7.77(d,J＝7.7Hz,3H,Ar-H),7.51(dd,J＝15.0,9.2Hz,3H,Ar-H),7.26(d,J＝7.6Hz,2H,Ar-H),7.17(s,1H,Ar-H),4.48(d,J＝6.1Hz,2H,CH2),2.61(t,J＝7.6Hz,2H,CH2),1.66-1.48(m,2H,CH2),1.37-1.16(m,6H,(CH2)3),0.93-0.72(m,3H,CH3)。
实施例30
N-((3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-己基苯甲酰胺(28)
步骤1：化合物7-2的制备
制备方法同实施例4中步骤1，将化合物3-1换为化合物7-1(2g，11.2mmol)。得白色固体1.5g，收率57.23％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.96(s,1H,C＝CH),7.75-7.64(m,2H,Ar-H),7.46(ddd,J＝8.0,2.1,1.2Hz,1H,Ar-H),7.36(t,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),3.50(s,3H,CH3),3.32(s,3H,CH3)。
步骤2：化合物7-3的制备
制备方法同实施例4中步骤2，将化合物3-2换为化合物7-2(1.5g，6.89mmol)。得白色固体1g，收率76.91％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ14.06(s,1H,NNH),8.74(s,1H,NHCH),7.90(t,J＝1.8Hz,1H,Ar-H),7.88-7.80(m,1H,Ar-H),7.65-7.51(m,2H,Ar-H)。
步骤3：化合物7-4的制备
制备方法同实施例4中步骤3，将化合物3-3换为化合物7-3(500mg，2.46mmol)。得淡黄色固体176mg，收率34.57％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.76-7.64(m,2H,Ar-H),7.54-7.21(m,3H,Ar-H),3.78(s,2H,CH2)。
步骤4：化合物28的制备
制备方法同实施例2中步骤2，将对正丁基苯胺换为化合物7-4(70mg，0.338mmol)，将化合物1-4换为对正己基苯甲酸(55mg，0.282mmol)。得白色固体46mg，收率41.29％。熔点：135.9-138.9℃。纯度：95.06％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.17-12.59(m,1H,NNH),8.80-8.64(m,1H,CONH),7.77(d,J＝7.8Hz,2H,Ar-H),7.66(d,J＝7.7Hz,2H,Ar-H),7.52-7.40(m,2H,Ar-H),7.40-7.31(m,1H,Ar-H),7.25(d,J＝7.8Hz,2H,Ar-H),4.47(d,J＝5.3Hz,2H,CH2),2.61(t,J＝7.7Hz,2H,CH2),1.68-1.43(m,2H,CH2),1.27(s,6H,(CH2)3),0.97-0.70(m,3H,CH3)。
实施例31生物学活性
通过荧光素酶方法检测化合物对THP1-Dual细胞中cGAMP激动STING通路的抑制作用，方法如下：
(1)将处于对数生长期的THP1-Dual细胞4*104个/孔种于96孔板中，加入不同浓度的化合物，DMSO组作为空白对照。
(2)细胞转染10μg/mL cGAMP与lipofectamine 2000(Invitrogen)复合物培养24h。
(3)采用QUANTI-LucTM试剂检测荧光素酶活性。取10μL细胞培养液上清加入96孔板中，再加入50μL QUANTI-LucTM试剂，用多功能酶标仪进行读值(Thermo)。
相对荧光素酶活性计算方法：lipofectamine 2000作用的细胞作为空白对照，lipofectamine 2000：cGAMP复合物作用的细胞作为阴性对照。
相对荧光素酶活性＝(RLU-RLU blackcontrol)/(RLU negativecontrol-RLUblackcontrol)，RLU代表原始荧光素酶数值。
测得化合物IC50，并与阳性对照药H151进行比较如表1：
表1化合物IC50
从上表可知：本发明的上述化合物对cGAS-STING通路具有较好的抑制作用，可为制备治疗与STING蛋白功能相关疾病的药物提供依据，具有制备治疗和/或预防炎症性疾病和自身免疫性疾病的药物的前景，为临床应用提供了可靠途径。
实施例32等温滴定量热法(ITC)对化合物5和22与STING的结合能力的评价
ITC实验是采用MicroCal ITC 200仪器测定蛋白与配体的结合亲和力。ITC实验能够通过检测蛋白溶液和小分子(配体)溶液相互作用时的热量变化(吸热或放热)来拟合定量计算结合热力学参数，包括结合位点数(n)、结合常数(Ka)、反应焓变(ΔH)、熵变(ΔS)等。
通过提取、透析及超滤等步骤获得高浓度、高纯度的STING-CTD蛋白，在透析过程中尽量保留与蛋白成分体系一致的缓冲液，首先准备400μL STING-CTD蛋白(1μM)和100μL化合物(10μM)，其中蛋白和化合物中DMSO含量需要一致。然后使用等温滴定量热仪(MicroCal iTC200)，设置运行参数：温度25℃；转速750rpm。清洗样品池及滴定针，将200μL左右STING-CTD蛋白缓慢加入样品池中，50μL左右化合物吸入滴定针，以每滴2μL滴入样品池中，每滴间隔2.5min，共滴19次。实验结束后，使用MicroCal.Origin version 7.0软件进行数据处理分析得到化合物与STING-CTD蛋白结合的熵变ΔS、焓变ΔH和自由能ΔG变化，从而处理得到KA值和KD值(KD＝1/KA)，KD值越小，化合物与蛋白的结合强度和选择性越好。
测定的化合物5表现出对STING的结合作用，结果如图1所示，化合物5的结合亲和力常数KD为53nM。
测定的化合物22表现出对STING的结合作用，结果如图2所示，化合物22的结合亲和力常数KD为163nM。
如上所述，尽管参照特定的优选实施例已经表示和表述了本发明，但其不得解释为对本发明自身的限制。在不脱离所附权利要求定义的本发明的精神和范围前提下，可对其在形式上和细节上作出各种变化。
Claims (9)
1.一种通式I的3-苯基-1H-吡唑类化合物或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐：
其中，
X1、X2各自独立地选自卤素或氢；
R1选自氢或甲基；
A选自R2取代的6-10元芳环、芳杂环或稠环；
R2选自氢、卤素、卤素取代或未取代的C1-C9烷基或杂化烷基、卤素取代或未取代的C1-C6脂肪环或脂肪杂环；
L选自-U1-NH-(U2)n1-(U3)n2-；
U1、U2、U3各自独立地选自-CH2-或-(C＝O)-；
n1、n2各自独立地选自0或1。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，A选自R2取代的苯环、吲哚或苯并环己烷。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、三氟甲基、N,N-二甲基胺基、三氟甲硫基、正己氧基、N-甲基哌嗪基、N-甲基哌嗪基甲基或环己基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于选自：
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括通式I化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、醋酸、三氟乙酸、丙酮酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、苯磺酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、富马酸、水杨酸或苯基乙酸；还包括通式I化合物与无机碱形成的酸式盐或由碱性胺制成的有机盐。
6.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、水合物、溶剂化物、前药、外消旋体、代谢物以及药学上可接受的载体。
7.根据权利要求1-5任一项所述的化合物在制备治疗与STING蛋白功能相关的疾病的药物中的用途。
8.根据权利要求1-5任一项所述的化合物在制备用于预防和/或治疗炎症性疾病和自身免疫性疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求7或8所述的用途，其特征在于，所述与STING蛋白功能相关的疾病、炎症性疾病和自身免疫性疾病包括STING相关的婴儿期发病血管病变SAVI、Aicardi-Goutières综合征AGS、共溶体蛋白复合物α亚单位基因变异导致的COPA综合征、系统性红斑狼疮SLE、家族性冻疮性红斑狼疮FCL、帕金森症PD、肌萎缩侧索硬化症ALS、亨廷顿舞蹈症、非酒精性脂肪肝炎NASH、酒精肝、神经损伤、类风湿性关节炎、肾纤维化、系统性硬化症、椎间盘退变、肺纤维化、衰老、硬皮病，银屑病、炎症性肠病、自身免疫性结肠炎、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、克罗恩病、葡萄膜炎、粘膜炎、糖尿病、心血管疾病或神经退行性疾病。
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