CN115340529A - 一种rock抑制剂的酸加成盐及盐的晶型、组合物和药物用途 - Google Patents
一种rock抑制剂的酸加成盐及盐的晶型、组合物和药物用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开一种ROCK抑制剂的酸加成盐及盐的晶型、组合物和药物用途。所述酸加成盐为化合物A与下述任一种酸的酸加成盐：盐酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、马来酸、酒石酸、草酸、富马酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、琥珀酸或枸橼酸，
化合物A的酸加成盐及盐的晶型具有溶解性高、稳定性好、纯度高、杂质少、以及生物等效性高的特点，利于药物的储存、质量控制及成药性。
Description
本申请要求享有2021年5月14日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202110533087.9，发明名称为“一种ROCK抑制剂的酸加成盐及盐的晶型、组合物和药物用途”，以及2022年5月7日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202210500178.7，发明名称为“一种ROCK抑制剂的酸加成盐及盐的晶型、组合物和药物用途”的在先申请的优先权权益。所述在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种ROCK抑制剂的酸加成盐及盐的晶型、组合物和药物用途。
背景技术
特发性肺间质纤维化(Idiopathic interstitial pulmonary fibrosis，IPF)，是一种原因不明的以普通间质性肺炎为改变的慢性、弥漫性肺间质疾病，其组织病理学及影像学多显示为普通间质性肺炎的表现。因其发病机制复杂，病情呈不可逆性进展，早期诊断困难；确诊后患者生存率随时间推移显著下降，其3年生存率为50％，5年生存率仅为20％，比多数癌症(例如：白血病、乳腺癌、结肠癌、子宫瘤、肾癌等)的生存率都低，被称为“不是癌症的癌症”。目前，IPF尚无肯定显著有效的治疗药物。根据近年来的随机对照临床试验的结果，结合我国临床实际情况，可以酌情使用的药物如吡非尼酮、尼达尼布，仅推荐轻到中度肺功能障碍的IPF 患者应用尼达尼布治疗，而重度肺功能障碍的IPF患者服用尼达尼布治疗能否获益，以及药物服用疗程尚需进一步探讨。
Rho GTP酶(Rho GTPase)于1985年被发现，属于Ras超家族，与Ras有25％的同源性。目前发现的分布在哺乳动物组织细胞中的Rho GTP酶成员主要有Rho(A、B、C)、Rac(1、2、3)、Cdc42(Cdc42Hs/G25K、TC10、Tcl)、Rho D、Rho G、Chp(1、2)、Rnd(Rho E/Rnd3、 Rnd1/Rho6、Rnd2/Rho7)、Rho H/TTF、Rif、Wrch1和Rho BTB(1、2)，其中Rho(A、B、C) 是Rho GTP酶最主要的成员之一。ROCK(Rho-associated protein kinase)又称Rho激酶 (Rho-associated kinase)，属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，分子质量大约160kD，是目前功能研究最为详细的Rho下游靶效应分子。ROCK包括ROCK1(ROKβ，p160-ROCK)和ROCK2 (ROKα)亚型。两种亚型的氨基酸序列一致性为65％，在激酶结构域有高度相似性(92％一致)。ROCK分布于全身组织，相比较而言，ROCK1在非神经组织(血液、小肠、胸腺等)中有更高表达，而ROCK2在脑、心脏和结肠中有更高表达。
ROCK参与多种心脑血管疾病，包括高血压、动脉粥样硬化、缺血性脑卒中、心脏病、糖尿病肾病、眼疾病、肿瘤、神经损伤性疾病、辐射损伤以及自身免疫性疾病等的发生。例如，Rho/ROCK信号通路参与NAD(P)H氧化酶激活，诱导氧化应激，诱发心脏微血管损伤和C反应蛋白诱导的动脉粥样硬化血栓；高糖可以激活Rho/ROCK通路，诱导内脏脂肪素和I型前胶原在成心肌细胞的表达，使成心肌细胞过增殖而诱发糖尿病心肌病；Rho/ROCK信号通路激活可以调节NF-κB信号通路，上调炎症基因并诱导糖尿病肾病的发生；Rho/ROCK信号通路改变生物膜通透性影响癌细胞的转移；脊髓损伤时，Rho活化，从而诱发生长锥萎缩导致轴突再生障碍，同时诱发硫酸软骨素蛋白聚糖对神经元生长的抑制作用。
另外，Rho/ROCK信号通路还参与了纤维化疾病的发生与发展。Rho/ROCK信号通路激活可以增加局部缺血心肌纤维化水平，且急性心肌纤维化大鼠心脏组织的Rho和ROCK表达明显增高。Rho/ROCK信号通路激活可以诱导肌动蛋白磷酸化，引发细胞纤维化。体内和体外实验结果均证明，暴露于辐射一段时间后造成的心肺生理和病理损伤与Rho/ROCK通路参与诱导的纤维化有关。电离辐射导致的内皮黏附纤连蛋白和焦点黏着形成、内皮细胞迁移减少、内皮功能障碍与Rho/ROCK信号通路激活诱导的肌动蛋白骨架重组和应力纤维形成有关。
IPF的肺损伤主要以肺泡上皮细胞(ACEs)为靶点，ACEs死亡触发创伤愈合反应，包括天然免疫激活、血管渗漏和血管外凝血、成纤维细胞募集、增殖和活化、细胞外基质合成和交联、肺泡塌陷和上皮细胞再生。ROCK信号可从根本上调节这些参与愈合反应的细胞的活动，尤其是上皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞。而ROCK在这些反应中的关键作用，进一步提示了ROCK抑制剂治疗肺纤维化的潜力。
目前尚无ROCK抑制途径治疗包括纤维化在内的众多病症的药物上市。新药剂的发展要求将先导化合物的化学及生物学特性仔细地进行最佳化。进一步地，所述化合物必须具有所希望的药代动力学以及药效动力学特征。该艰巨的开发过程通常要求广泛的试验。在许多情况下，确定所述最佳化合物的过程常常需要制备数以千计的结构上相似的化合物。因此，改善ROCK激酶抑制剂，开发出具有ROCK1和/或ROCK2激酶抑制作用的新骨架化合物，对于上述疾病的治疗具有积极意义。同时，研发这些化合物适于成药的药物固体形式，例如使稳定性、吸湿性和/或药效等得到改善的固体形式，从而在制药及用药阶段取得良好效果，成为亟待解决的技术问题。
发明内容
本发明提供一种化合物A的盐，所述化合物A如下结构所示：
所述盐为酸加成盐，例如所述盐为化合物A与下述任一种酸的酸加成盐：盐酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、马来酸、酒石酸(包括L-酒石酸或R-酒石酸)、草酸、富马酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、琥珀酸或枸橼酸，优选为盐酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、马来酸、酒石酸、草酸或富马酸。
优选地，所述酸加成盐为化合物A的盐酸盐、化合物A的对甲苯磺酸盐、化合物A的苯磺酸盐、化合物A的马来酸盐、化合物A的酒石酸盐、化合物A的草酸盐、或化合物A的富马酸盐。
根据本发明的技术方案，所述化合物A的盐中，所述化合物A与酸的摩尔比为5:1～1:5，例如3:1、2:1、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3。
根据本发明的技术方案，所述化合物A的盐可以为无定型或晶型。
例如，化合物A的盐酸盐可以为所述化合物A的盐酸盐的无定型或晶型，化合物A的对甲苯磺酸盐可以为所述化合物A的对甲苯磺酸盐的无定型或晶型，化合物A的苯磺酸盐可以为所述化合物A的苯磺酸盐的无定型或晶型，化合物A的马来酸盐可以为所述化合物A的马来酸盐的无定型或晶型，化合物A的酒石酸盐可以为化合物A的酒石酸盐的无定型或晶型，化合物A 的草酸盐可以为所述化合物A的草酸盐的无定型或晶型，化合物A的富马酸盐可以为所述化合物A的富马酸盐的无定型或晶型。
优选地，所述化合物A的酸加成盐选自所述化合物A的盐酸盐晶型、所述化合物A的对甲苯磺酸盐晶型、所述化合物A的苯磺酸盐晶型、所述化合物A的马来酸盐晶型、所述化合物A 的酒石酸盐晶型、所述化合物A的草酸盐晶型或所述化合物A的富马酸盐晶型。
根据本发明的技术方案，所述化合物A的盐酸盐为晶型，命名为盐酸盐晶型I，所述盐酸盐晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.93±0.20°、14.92±0.20°、 24.07±0.20°处具有特征峰。
优选地，所述盐酸盐晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.93±0.20°、11.96±0.20°、14.92±0.20°、17.98±0.20°、24.07±0.20°、26.61±0.20°、27.18±0.20°处具有特征峰。
还优选地，所述盐酸盐晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.93±0.20°、11.96±0.20°、12.56±0.20°、14.92±0.20°、17.98±0.20°、18.96±0.20°、21.02±0.20°、 24.07±0.20°、25.53±0.20°、26.61±0.20°、27.18±0.20°、31.66±0.20°处具有特征峰。
优选地，所述盐酸盐晶型I具有如表5’所示的以2θ角度表示的X-射线粉末衍射特征峰，误差范围±0.2°。
优选地，所述盐酸盐晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射如图1中(b) 所示，误差范围±0.20°。
根据本发明的技术方案，所述盐酸盐晶型I具有基本如图1中(a)所示的XRPD谱图。
根据本发明的技术方案，所述盐酸盐晶型I中化合物A与盐酸的摩尔比为1:1。
根据本发明的技术方案，所述盐酸盐晶型I为水合物，优选为一水合物。
根据本发明的技术方案，所述盐酸盐晶型I在室温至约110℃约有5.4％的失重。
在一些实施方案中，所述盐酸盐晶型I在室温至110±3℃有5.4±2％的失重。
根据本发明的技术方案，所述盐酸盐晶型I在峰值温度约为97℃具有宽大吸热峰，优选峰值温度为97±5℃，例如为97±2℃。
根据本发明的技术方案，所述盐酸盐晶型I具有基本如图2所示的DSC和TGA图谱。
根据本发明的技术方案，所述盐酸盐晶型I中无有机溶剂。
根据本发明的技术方案，所述化合物A的对甲苯磺酸盐为晶型，命名为对甲苯磺酸盐晶型I，所述对甲苯磺酸盐晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.55±0.20°、 8.61±0.20°、14.75±0.20°、15.99±0.20°、23.38±0.20°处具有特征峰。
优选地，所述对甲苯磺酸盐晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在 7.55±0.20°、8.61±0.20°、14.75±0.20°、15.99±0.20°、19.64±0.20°、19.91±0.20°、23.38±0.20°、 24.02±0.20°、24.60±0.20°处具有特征峰。
还优选地，所述对甲苯磺酸盐晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在 5.49±0.20°、7.55±0.20°、8.61±0.20°、9.14±0.20°、10.05±0.20°、14.39±0.20°、14.75±0.20°、 15.99±0.20°、19.64±0.20°、19.91±0.20°、20.67±0.20°、23.38±0.20°、24.02±0.20°、24.60±0.20°处具有特征峰。
优选地，所述对甲苯磺酸盐晶型I具有如表8’所示的以2θ角度表示的X-射线粉末衍射特征峰，误差范围±0.2°。
优选地，所述对甲苯磺酸盐晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射如图4 中(b)所示，误差范围±0.20°。
根据本发明的技术方案，所述对甲苯磺酸盐晶型I具有基本如图4中(a)所示的XRPD谱图。
根据本发明的技术方案，所述对甲苯磺酸盐晶型I中化合物A与对甲苯磺酸的摩尔比为 1:1。
根据本发明的技术方案，所述对甲苯磺酸盐晶型I为水合物，优选为一水合物。
根据本发明的技术方案，所述对甲苯磺酸盐晶型I在室温至约105℃约有2.5％的失重。
在一些实施方案中，所述对甲苯磺酸盐晶型I在室温至105±3℃有2.5±2％的失重。
根据本发明的技术方案，所述对甲苯磺酸盐晶型I具有两个吸收峰，第一个吸收峰的峰值温度约为89℃(峰形呈现宽大吸热峰)，第二个吸收峰的峰值温度约为127℃。
在一些实施方案中，所述对甲苯磺酸盐晶型I具有两个吸收峰，第一个吸收峰的峰值温度为89℃±5℃，例如为89±2℃；第二个吸收峰的峰值温度为127±5℃，例如为127±2℃。
根据本发明的技术方案，所述对甲苯磺酸盐晶型I具有基本如图5所示的DSC和TGA图谱。
根据本发明的技术方案，所述对甲苯磺酸盐晶型I中含有有机溶剂，优选有机溶剂的含量低于1％，还优选低于0.6％。其中，所述有机溶剂选自如下有机溶剂中的一种、两种或更多种：乙醇(EtOH)、甲基叔丁基醚(MTBE)、乙酸乙酯(EA)、乙腈(ACN)、二氯甲烷(DCM)等。示例性地，所述对甲苯磺酸盐晶型I中含有0.5％乙醇(EtOH)和0.1％甲基叔丁基醚(MTBE)。
根据本发明的技术方案，所述化合物A的苯磺酸盐为晶型，命名为苯磺酸盐晶型I，所述苯磺酸盐晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.96±0.20°、9.00±0.20°、 15.80±0.20°、20.49±0.20°、24.61±0.20°处具有特征峰。
优选地，所述苯磺酸盐晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.96±0.20°、9.00±0.20°、15.28±0.20°、15.80±0.20°、19.97±0.20°、20.49±0.20°、24.61±0.20°处具有特征峰。
还优选地，所述苯磺酸盐晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在 7.96±0.20°、9.00±0.20°、9.79±0.20°、10.30±0.20°、14.48±0.20°、15.28±0.20°、15.80±0.20°、 17.09±0.20°、17.29±0.20°、19.24±0.20°、19.97±0.20°、20.49±0.20°、23.29±0.20°、24.61±0.20°、 25.24±0.20°处具有特征峰。
优选地，所述苯磺酸盐晶型I具有如表10’所示的以2θ角度表示的X-射线粉末衍射特征峰，误差范围±0.2°。
优选地，所述苯磺酸盐晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射如图7中(b) 所示，误差范围±0.20°。
根据本发明的技术方案，所述苯磺酸盐晶型I具有基本如图7中(a)所示的XRPD谱图。
根据本发明的技术方案，所述苯磺酸盐晶型I中化合物A与苯磺酸的摩尔比为1:1。
根据本发明的技术方案，所述苯磺酸盐晶型I为水合物，优选为一水合物。
根据本发明的技术方案，所述苯磺酸盐晶型I在室温至约117℃约有3.0％的失重。
在一些实施方案中，所述苯磺酸盐晶型I在室温至117±3℃有3.0±2％的失重。
根据本发明的技术方案，所述苯磺酸盐晶型I具有峰值温度约为114℃的宽大重叠吸热峰。
在一些实施方案中，所述苯磺酸盐晶型I具有峰值温度为114±5℃，例如为114±2℃的宽大重叠吸热峰。
根据本发明的技术方案，所述苯磺酸盐晶型I具有基本如图8所示的DSC和TGA图谱。
根据本发明的技术方案，所述苯磺酸盐晶型I中含有有机溶剂，优选有机溶剂的含量低于 1％，还优选低于0.6％。其中，所述有机溶剂选自如下所示的有机溶剂中的一种、两种或更多种：乙醇(EtOH)、甲基叔丁基醚(MTBE)、乙酸乙酯(EA)、乙腈(ACN)、二氯甲烷(DCM)等。示例性地，所述苯磺酸盐晶型I中含有0.4％乙醇(EtOH)和0.2％甲基叔丁基醚(MTBE)。
根据本发明的技术方案，所述化合物A的马来酸盐为晶型，命名为马来酸盐晶型I，所述马来酸盐晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.22±0.20°、7.29±0.20°、 16.13±0.20°、17.19±0.20°、26.07±0.20°处具有特征峰。
优选地，所述马来酸盐晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.22±0.20°、7.29±0.20°、12.25±0.20°、14.68±0.20°、15.34±0.20°、16.13±0.20°、17.19±0.20°、 19.21±0.20°、22.59±0.20°、26.07±0.20°处具有特征峰。
优选地，所述马来酸盐晶型I具有如表12’所示的以2θ角度表示的X-射线粉末衍射特征峰，误差范围±0.2°。
优选地，所述马来酸盐晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射如图10中 (b)所示，误差范围±0.20°。
根据本发明的技术方案，所述马来酸盐晶型I具有基本如图10中(a)所示的XRPD谱图。
根据本发明的技术方案，所述马来酸盐晶型I中化合物A与马来酸的摩尔比为1:1。
根据本发明的技术方案，所述马来酸盐晶型I在室温至约100℃约有8.4％的失重。
在一些实施方案中，所述马来酸盐晶型I在室温至100±3℃有8.4±2％的失重。
根据本发明的技术方案，所述马来酸盐晶型I具有峰值温度约为83℃的宽大重叠吸热峰。
在一些实施方案中，所述马来酸盐晶型I具有峰值温度为83±5℃，例如为83±2℃的宽大重叠吸热峰。
根据本发明的技术方案，所述马来酸盐晶型I具有基本如图12所示的DSC和TGA图谱。
根据本发明的技术方案，所述马来酸盐晶型I中含有有机溶剂，优选有机溶剂的含量低于 20％，还优选低于15％，示例性为14％、13％、12％、10％。其中，所述有机溶剂选自如下所示的有机溶剂中的一种、两种或更多种：乙醇(EtOH)、甲基叔丁基醚(MTBE)、乙酸乙酯 (EA)、乙腈(ACN)、二氯甲烷(DCM)等，优选为乙酸乙酯(EA)。示例性地，所述马来酸盐晶型I中含有13％的乙酸乙酯(EA)。
在一些实施方案中，所述马来酸盐晶型I为溶剂合物，其中所述溶剂的含量低于20％，还优选低于15％，示例性为14％、13％、12％、10％。优选的，所述马来酸盐晶型I为乙酸乙酯溶剂合物。
根据本发明的技术方案，所述化合物A的马来酸盐为晶型，命名为马来酸盐晶型II，所述马来酸盐晶型II使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.99±0.20°、20.17±0.20°处具有特征峰。
优选地，所述马来酸盐晶型II使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在3.96±0.20°、7.99±0.20°、20.17±0.20°、24.23±0.20°、28.31±0.20°处具有特征峰。
还优选地，所述马来酸盐晶型II使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在 3.96±0.20°、7.99±0.20°、9.25±0.20°、11.19±0.20°、13.25±0.20°、20.17±0.20°、23.85±0.20°、 24.23±0.20°、27.47±0.20°、28.31±0.20°处具有特征峰。
优选地，所述马来酸盐晶型II具有如表12”所示的以2θ角度表示的X-射线粉末衍射特征峰，误差范围±0.2°。
优选地，所述马来酸盐晶型II使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射如图11 中(b)所示，误差范围±0.20°。
根据本发明的技术方案，所述马来酸盐晶型II具有基本如图11中(a)所示的XRPD谱图。
根据本发明的技术方案，所述马来酸盐晶型II中化合物A与马来酸的摩尔比为1:1。
根据本发明的技术方案，所述马来酸盐晶型II在室温至约104℃约有3.0％的失重。
在一些实施方案中，所述马来酸盐晶型II在室温至104±3℃有3.0±2％的失重。
根据本发明的技术方案，所述马来酸盐晶型II具有峰值温度约为108℃的宽大重叠吸热峰。
在一些实施方案中，所述马来酸盐晶型II具有峰值温度为108±5℃，例如为108±2℃的宽大重叠吸热峰。
根据本发明的技术方案，所述马来酸盐晶型II具有基本如图13所示的DSC和TGA图谱。
根据本发明的技术方案，所述马来酸盐晶型II中含有有机溶剂，优选有机溶剂的含量低于20％，还优选低于15％，示例性为14％、13％、12％、10％。其中，所述有机溶剂选自如下所示的有机溶剂中的一种、两种或更多种：乙醇(EtOH)、甲基叔丁基醚(MTBE)、乙酸乙酯(EA)、乙腈(ACN)、二氯甲烷(DCM)、甲醇(MeOH)等，例如为甲基叔丁基醚(MTBE)。示例性地，所述马来酸盐晶型II中含有2％的MTBE。
在一些实施方案中，所述马来酸盐晶型II为溶剂合物和/或水合物，其中所述溶剂的含量低于20％，还优选低于15％，示例性为14％、13％、12％、10％。优选的，所述马来酸盐晶型 II为甲基叔丁基醚(MTBE)溶剂合物和/或水合物。
根据本发明的技术方案，所述化合物A的草酸盐为晶型，命名为草酸盐晶型I，所述草酸盐晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.26±0.20°、12.24±0.20°、 25.75±0.20°处具有特征峰。
优选地，所述草酸盐晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.94±0.20°、 5.26±0.20°、7.25±0.20°、12.24±0.20°、14.77±0.20°、16.55±0.20°、20.95±0.20°、25.75±0.20°处具有特征峰。
还优选地，所述草酸盐晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.94±0.20°、5.26±0.20°、7.25±0.20°、12.24±0.20°、14.17±0.20°、14.77±0.20°、16.03±0.20°、 16.55±0.20°、20.21±0.20°、20.95±0.20°、25.75±0.20°、30.87±0.20°具有特征峰。
优选地，所述草酸盐晶型I具有如表14’所示的以2θ角度表示的X-射线粉末衍射特征峰，误差范围±0.2°。
优选地，所述草酸盐晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射如图15中(b) 所示，误差范围±0.20°。
根据本发明的技术方案，所述草酸盐晶型I具有基本如图15中(a)所示的XRPD谱图。
根据本发明的技术方案，所述草酸盐晶型I中化合物A与马来酸的摩尔比为1:1。
根据本发明的技术方案，所述草酸盐晶型I为无水合物。
根据本发明的技术方案，所述草酸盐晶型I在室温至约150℃约有0.5％的失重。
在一些实施方案中，所述草酸盐晶型I在室温至150±3℃有0.5±0.4％的失重。
根据本发明的技术方案，所述草酸盐晶型I具有峰值温度约为206℃的尖锐吸热峰。
在一些实施方案中，所述草酸盐晶型I具有峰值温度为206±5℃，例如为206±2℃的尖锐吸热峰。
根据本发明的技术方案，所述草酸盐晶型I具有基本如图16所示的DSC和TGA图谱。
根据本发明的技术方案，所述草酸盐晶型I中不含有机溶剂。
根据本发明的技术方案，所述化合物A的富马酸盐包括化合物A与富马酸按照摩尔比为 1:1或2:1形成的盐(即化合物A的一富马酸盐或化合物A的半富马酸盐)。
根据本发明的技术方案，所述富马酸盐的晶型可选自富马酸盐晶型I、富马酸盐晶型II。
根据本发明的技术方案，所述富马酸盐晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在3.90±0.20°、13.93±0.20°、16.86±0.20°、26.37±0.20°处具有特征峰。
优选地，所述富马酸盐晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在3.90±0.20°、10.45±0.20°、13.93±0.20°、16.86±0.20°、17.73±0.20°、21.39±0.20°、23.68±0.20°、 26.37±0.20°、27.40±0.20°、27.87±0.20°处具有特征峰。
优选地，所述富马酸盐晶型I具有如表19’所示的以2θ角度表示的X-射线粉末衍射特征峰，误差范围±0.2°。
优选地，所述富马酸盐晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射如图21中 (b)所示，误差范围±0.20°。
根据本发明的技术方案，所述富马酸盐晶型I具有基本如图21中(a)所示的XRPD谱图。
根据本发明的技术方案，所述富马酸盐晶型I中化合物A与富马酸的摩尔比为2:1。
根据本发明的技术方案，所述富马酸盐晶型I为无水合物。
根据本发明的技术方案，所述富马酸盐晶型I在室温至约150℃几乎无失重。
在一些实施方案中，所述富马酸盐晶型I在室温至150±3℃无失重。
根据本发明的技术方案，所述富马酸盐晶型I具有峰值温度约为157℃的尖锐吸热峰。
在一些实施方案中，所述富马酸盐晶型I具有峰值温度为157±5℃，例如为157±2℃的尖锐吸热峰。
根据本发明的技术方案，所述富马酸盐晶型I具有基本如图22所示的DSC和TGA图谱。
根据本发明的技术方案，所述富马酸盐晶型I中不含有机溶剂。
根据本发明的技术方案，所述化合物A的富马酸盐晶型，命名为富马酸盐晶型II，所述富马酸盐晶型II使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在22.06±0.20°、25.20±0.20°处具有特征峰。
优选地，所述富马酸盐晶型II使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在22.06±0.20°、22.50±0.20°、25.20±0.20°、27.54±0.20°处具有特征峰。
还优选地，所述富马酸盐晶型II使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在11.44±0.20°、13.74±0.20°、22.06±0.20°、22.50±0.20°、24.60±0.20°、25.20±0.20°、27.54±0.20°、 28.78±0.20°处具有特征峰。
优选地，所述富马酸盐晶型II具有如表20’所示的以2θ角度表示的X-射线粉末衍射特征峰，误差范围±0.2°。
优选地，所述富马酸盐晶型II使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射如24中(b) 所示，误差范围±0.20°。
根据本发明的技术方案，所述富马酸盐晶型II具有基本如图24中(a)所示的XRPD谱图。
根据本发明的技术方案，所述富马酸盐晶型II中化合物A与富马酸的摩尔比为2:1。
根据本发明的技术方案，所述富马酸盐晶型II为无水合物。
根据本发明的技术方案，所述富马酸盐晶型II在室温至约100℃几乎无失重。
在一些实施方案中，所述富马酸盐晶型II在室温至100±3℃的失重小于0.1％。
根据本发明的技术方案，所述富马酸盐晶型II具有峰值温度约为181℃的尖锐吸热峰。
在一些实施方案中，所述富马酸盐晶型II具有峰值温度为181±5℃，例如为181±2℃的尖锐吸热峰。
根据本发明的技术方案，所述富马酸盐晶型II具有基本如图25所示的TGA图谱和图26所示的DSC图谱。
根据本发明的技术方案，所述富马酸盐晶型II中含有机溶剂，所述有机溶剂的含量低于 0.5％，例如低于0.2％，示例性为0.1％。其中，所述有机溶剂选自如下所示的有机溶剂中的一种、两种或更多种：乙醇(EtOH)、甲基叔丁基醚(MTBE)、乙酸乙酯(EA)、乙腈(ACN)、二氯甲烷(DCM)、丙酮等，示例性为丙酮。
根据本发明的技术方案，所述化合物A的酒石酸盐为晶型，命名为酒石酸盐晶型I，所述酒石酸盐晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在16.98±0.20°、17.85±0.20°、 19.66±0.20°、25.58±0.20°处具有特征峰。
优选地，所述酒石酸盐晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在13.38±0.20°、16.98±0.20°、17.85±0.20°、18.53±0.20°、19.66±0.20°、25.58±0.20°、26.72±0.20°处具有特征峰。
优选地，所述酒石酸盐晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在13.38±0.20°、16.98±0.20°、17.27±0.20°、17.85±0.20°、18.53±0.20°、19.66±0.20°、20.46±0.20°、 22.86±0.20°、25.58±0.20°、26.08±0.20°、26.72±0.20°处具有特征峰。
优选地，所述酒石酸盐晶型I具有如表22’所示的以2θ角度表示的X-射线粉末衍射特征峰，误差范围±0.2°。
优选地，所述酒石酸盐晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射如图33中 (b)所示，误差范围±0.20°。
根据本发明的技术方案，所述酒石酸盐晶型I具有基本如图33中(a)所示的XRPD谱图。
根据本发明的技术方案，所述酒石酸盐晶型I中化合物A与酒石酸的摩尔比为1:1。
根据本发明的技术方案，所述酒石酸盐晶型I为无水合物。
根据本发明的技术方案，所述酒石酸盐晶型I在室温至约150℃失重约0.8％。
在一些实施方案中，所述就是酸盐晶型I在室温至150±3℃有0.8±0.2％的失重。
根据本发明的技术方案，所述酒石酸盐晶型I具有峰值温度约为135℃的尖锐吸热峰。
在一些实施方案中，所述就是酸盐晶型I具有峰值温度为135±5℃，例如为135±2℃的尖锐吸热峰。
根据本发明的技术方案，所述酒石酸盐晶型I具有基本如图34所示的DSC和TGA图谱。
根据本发明的技术方案，所述酒石酸盐晶型I中含有机溶剂。其中，所述有机溶剂选自如下所示的有机溶剂中的一种、两种或更多种：乙醇(EtOH)、甲基叔丁基醚(MTBE)、乙酸乙酯(EA)、乙腈(ACN)、二氯甲烷(DCM)等，例如为MTBE。示例性地，所述酒石酸盐晶型I中含有0.8％的MTBE。
本发明还提供上述ROCK抑制剂化合物A的盐的制备方法，包括所述化合物A与酸成盐，所述酸选自盐酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、马来酸、酒石酸、草酸、富马酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、琥珀酸或枸橼酸，优选为盐酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、马来酸、酒石酸、草酸或富马酸。
根据本发明的技术方案，所述盐的制备方法包括如下步骤：将所述化合物A与酸在溶剂中反应成盐，搅拌至沉淀析出，干燥，得到所述盐；
若搅拌无沉淀析出，则向体系中加入反溶剂，待沉淀析出后，干燥，得到所述盐。
根据本发明的技术方案，所述溶剂可以选自EA(乙酸乙酯)、2-Me-THF(2-甲基-四氢呋喃)、ACN(乙腈)、DCM(二氯甲烷)、EtOH(乙醇)、MeOH(甲醇)、IPA(异丙醇)、THF (四氢呋喃)、IPAc(乙酸异丙酯)、MTBE中的一种、两种或更多种，或者上述任意一种、两种或更多种溶剂与MTBE(甲基叔丁基醚)的混合溶剂；例如选自EA、2-Me-THF、ACN、 DCM、MeOH、MTBE、IPA、EtOH，EA和MeOH的混合溶剂，或者MeOH、THF和ACN的混合溶剂。
根据本发明的技术方案，所述反溶剂可以选自MTBE(甲基叔丁基醚)和/或ACN(乙腈)。
根据本发明的技术方案，所述化合物A的质量与溶剂的体积之比为1g:(5-50)mL，例如为1g:(6-40)mL，示例性为1g:4.5mL、1g:6.7mL、1g:7mL、1g:10mL、1g:12.5mL、1g:15mL、1g:17mL、1g:20mL、1g:24mL、1g:30mL、1g:36mL。
根据本发明的技术方案，所述化合物A与所述酸的摩尔比为5:1～1:5，例如为1:(0.55-2.5)，示例性为1:0.55、1:0.7、1:0.75、1:0.9、1:1、1:1.1、1:1.2、1:2.2。
根据本发明的技术方案，所述反溶剂与所述溶剂的体积比为(1-5):1，例如2:1、3:1、 4:1。
根据本发明的技术方案，所述搅拌的温度为15-35℃，优选为20-25℃。
根据本发明的技术方案，所述搅拌的时间为1-100h，例如3-80h，示例性为3h、5h、10h、 15h、20h、30h、50h、72h。
根据本发明的一些实施方案，在以15-35℃温度搅拌前，还可以进行高温搅拌；例如，所述高温为60-70℃；例如，所述高温搅拌的时间为0.5-2h。
根据本发明的技术方案，所述干燥为真空干燥。干燥的时间本领域技术人员可根据需要进行调整，优选的，所述干燥的时间为3-15h，更优选地，所述干燥的时间为3-10h，例如为 5-8h。优选地，所述干燥的温度为40-60℃，例如为50℃。
根据本发明优选的技术方案，所述制备方法包括如下步骤：将所述化合物A溶解或悬浮于所述溶剂中，向体系中加入酸反应成盐，搅拌至沉淀析出，干燥，得到所述盐；
若搅拌无沉淀析出，则向体系中加入反溶剂，待沉淀析出后，干燥，得到所述盐；
所述酸选自盐酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、马来酸、酒石酸、草酸或富马酸；
所述化合物A的质量与溶剂的体积之比为1g:(5-50)mL；
所述化合物A与所述酸的摩尔比为1:(0.5-2.5)。
本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物含有上述盐。
根据本发明的技术方案，所述药物组合物还可以含有药学上可接受的载体。其中，所述药学上可接受的载体可以选自本领域已知载体，例如包括但不限于赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、无机盐、溶剂、溶解助剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲液、防腐剂、抗氧剂、着色剂、起泡剂和调味剂等中的一种、两种或更多种。
根据本发明的技术方案，所述药物组合物还可以含有第二活性成分，例如所述第二活性成分为其他ROCK抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、酪氨酸酶抑制剂、促纤维化细胞因子抑制剂、血清淀粉样蛋白P抑制剂、自溶素-卵磷脂酸通路抑制剂、GPR40激动剂、GPR84拮抗剂、抗酸药物和抗生素中的一种、两种或更多种。
本发明还提供上述盐或药物组合物在制剂制备中的应用。
本发明还提供一种制剂，含有所述的盐；
优选地，所述制剂还含有药学上可接受的载体；
优选地，所述制剂含有所述的药物组合物。
根据本发明的技术方案，所述制剂可以为散剂、片剂(例如包衣片剂、缓释或控释片剂)、锭剂、胶囊剂(例如软胶囊或硬胶囊)、颗粒剂、丸剂、可分散粉末、混悬剂、溶液剂、乳剂、酏剂、糖浆剂、气雾剂、霜剂、软膏剂、凝胶、注射剂、冻干粉针剂或栓剂等剂型。
根据本发明的技术方案，所述制剂可以以下述任一种方式施用：口服、口腔给药、舌下、吸入、局部涂敷，经胃肠外给药的静脉内、皮下、穴位或肌内注射，直肠给药。
根据本发明的技术方案，所述制剂为ROCK拮抗剂。优选地，所述ROCK拮抗剂用于预防和/或治疗一种或多种ROCK的高表达或ROCK的过度激活导致的疾病。
例如，所述疾病选自心脑血管疾病、神经系统疾病、纤维化疾病、眼疾病、肿瘤、动脉血栓形成病症、辐射损伤、呼吸系统疾病、代谢性疾病、以及自身免疫性疾病，比如所述疾病包括动脉粥样硬化、急性冠脉综合征、高血压、脑血管痉挛、脑缺血、缺血性脑卒中、再狭窄、心脏病、心脏衰竭、心肌肥厚、心肌缺血再灌注损伤、糖尿病、糖尿病肾病、癌症、神经元变性、神经损伤性疾病、脊髓损伤、勃起功能障碍、血小板凝聚、白细胞聚集、青光眼、眼部高血压、哮喘、骨质疏松症、肺纤维化(如特发性肺纤维化)、肝纤维化、肾脏纤维化、COPD、肾透析、肾小球硬化症、脂肪性肝病、脂肪性肝炎或神经元变性炎症。
本发明还提供一种预防和/或治疗ROCK的高表达或ROCK的过度激活导致的疾病的方法，包括将治疗有效量的所述化合物A的盐、盐的晶型、药物组合物或制剂施用于受试者。
术语说明
术语“晶型”指具有相同化学组成但有不同的形成结晶的分子和/或离子的空间排布的晶型。
术语“无定型”指不是结晶的分子和/或离子的固体形式。无定型固体不显示确定的具有清晰最大值的X-射线粉末衍射图形。
化合物A即为“游离碱”，“游离碱晶型”即为“化合物A晶型”。
术语“基本如图所示的X-射线粉末衍射图谱”是指X-射线粉末衍射图所示的主要峰中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰出现在X-射线粉末衍射图中；其主要峰指以最高峰作为参照(最高峰的相对强度指定为100％)，相对强度大于10％、优选大于20％、更优选大于30％的峰。
本领域技术人员可以理解，化合物可存在多个成盐位点，因此，本发明化合物的盐不仅包括化合物其中1个成盐位点上形成的盐，而且还可以包括其中2、3或全部成盐位点上形成的盐。为此，化合物与成盐所需的酸的根离子(阴离子)的摩尔比可以在较大的范围内变化，例如可以是5:1～1:5，如3:1、2:1、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3等。
本发明的“对象”、“患者”、“受试者”具有相同含义，指具有人或其他温血哺乳动物。本发明作为“对象”的人包括成人和婴幼儿、儿童，其他温血哺乳动物包括但不限于非人类的灵长类动物、例如黑猩猩、其他类人猿或猴，以及其他动物园动物、家养哺乳动物或实验室动物，例如猫、猪、狗、牛、羊、小鼠、大鼠和豚鼠等。优选地，本发明的“对象”为人。
术语“有效量”或者“治疗有效量”可以根据本领域具有临床执业资格的医生所掌握的方法确定足以实现预期应用(包括但不限于上述定义的疾病治疗)的本发明所述晶型I、II中的任一种或两种的任意比例的混合物、药物组合物或制剂的量。确定治疗有效剂量是本领域临床医生或研究人员力所能及的，可以因以下因素而改变：预期应用(体外或者体内)，或者所治疗的受试者和疾病病症如受试者的体重和年龄、一般健康状况、疾病病症的严重性、给药方式以及其他影响疗效的因素例如药物过敏史等。具体施用剂量将取决于以下因素而改变：所选择的特定化合物或晶型、所依据的给药方案、是否与其它化合物联合给药、给药的时间安排、所给药的组织和所承载的物理递送系统。
术语“室温”指温度为15-30℃，优选为20-25℃。
术语“水合物”可以包括半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物。
本发明的化合物A的晶型包括化合物A的非溶剂合物(无水合物)以及溶剂合物(含溶剂合物)的晶型形式。
本文中用术语“约”来指大致上、粗略地、大约或在…区域。在术语“约”与数字范围结合使用时，它通过在所示数值之上和之下扩展边界来修饰该范围。通常，本文中用术语“约”来修饰所述值在该类参数按照本领域技术人员理解的合理浮动范围内变化。具体的，当“约”与温度的范围结合使用时，指温度在例如±5℃、±4℃、±3℃、±2℃、±1℃范围内浮动。当“约”与表示失重质量的范围结合使用时，视情况指质量在例如±5％、±4％、±3％、± 2％、±1％、±0.4％范围内浮动。
本文中“几乎无失重”指失重质量百分比小于0.2％，优选小于0.1％。
本文中有机溶剂的“％”含量指有机溶剂的质量百分比含量。
附图说明
图1为盐酸盐晶型I的XRPD图谱(a)和图谱解析(b)。
图2为盐酸盐晶型I的DSC和TGA图谱。
图3为盐酸盐晶型I的1H-NMR图。
图4为对甲苯磺酸盐晶型I的XRPD图谱(a)和图谱解析(b)。
图5为对甲苯磺酸盐晶型I的DSC和TGA图谱。
图6为对甲苯磺酸盐晶型I的1H-NMR图。
图7为苯磺酸盐晶型I的XRPD图谱(a)和图谱解析(b)。
图8为苯磺酸盐晶型I的DSC和TGA图谱。
图9为苯磺酸盐晶型I的1H-NMR图。
图10为马来酸盐晶型I的XRPD图谱(a)和图谱解析(b)。
图11为马来酸盐晶型II的XRPD图谱(a)和图谱解析(b)。
图12为马来酸盐晶型I的DSC和TGA图谱。
图13为马来酸盐晶型II的DSC和TGA图谱。
图14为马来酸盐晶型I的1H-NMR图。
图15为马来酸盐晶型II的1H-NMR图。
图16为草酸盐晶型I的XRPD图谱(a)和图谱解析(b)。
图17为草酸盐晶型I的DSC和TGA图谱。
图18为草酸盐晶型I的1H-NMR图。
图19为放大制备得到的草酸盐晶型I的XRPD图。
图20为放大制备得到的草酸盐晶型I的DSC和TGA叠加图。
图21为放大制备得到的草酸盐晶型I的1H-NMR图。
图22为富马酸盐晶型I的XRPD图谱(a)和图谱解析(b)。
图23为富马酸盐晶型I的DSC和TGA图谱。
图24为富马酸盐晶型I的1H-NMR图。
图25为富马酸盐晶型II的XRPD图谱(a)和图谱解析(b)。
图26为富马酸盐晶型II的TGA图谱。
图27为富马酸盐晶型II的DSC图谱。
图28为富马酸盐晶型II的1H-NMR图。
图29为实施例8中组1得到的富马酸盐晶型II的HPLC纯度测试。
图30为实施例8中组4得到的富马酸盐晶型II的HPLC纯度测试。
图31为实施例9放大制备得到的富马酸盐晶型I的XRPD图。
图32为放大制备得到的富马酸盐晶型I的DSC和TGA叠加图。
图33为放大制备得到的富马酸盐晶型I的1H-NMR图。
图34为酒石酸盐的XRPD图谱(a)和图谱解析(b)。
图35为酒石酸盐晶型I的DSC和TGA图谱。
图36为酒石酸盐晶型I的1H-NMR图。
图37为游离碱晶型I的XRPD图谱(a)和图谱解析(b)。
图38为游离碱晶型I的DSC和TGA图谱。
图39为游离碱晶型I的1H-NMR图。
图40为游离碱晶型II的XRPD图谱(a)和图谱解析(b)。
图41为游离碱晶型II的DSC和TGA图谱。
图42为游离碱晶型II的1H-NMR图。
图43为游离碱晶型II的DVS图谱。
图44为草酸盐晶型I的DVS图谱。
图45为富马酸盐晶型I的DVS图谱。
图46为富马酸盐晶型II的DVS图谱。
图47为富马酸盐晶型II的DVS测试前后的XRPD谱图。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
下述实施例中涉及的表征与测试：
X射线粉末衍射仪(XRPD)
利用配备了PIXcel1D检测器的X射线粉末衍射仪PANalytical Empyrean对实验中所得到的固体产品进行固体形态分析。仪器X射线管靶材采用的是铜靶(K-Alpha
)。光管电压和电流分别为45kV和40mA。样品扫描范围从3°2θ到40°2θ，步长为0.013°2θ。样品盘转速和测试速度分别是60rpm和0.164°2θ/s。
差示扫描量热分析(DSC)
利用Discovery DSC 250(TA Instruments,US)对样品进行了热分析。称取适量样品置于 DSC样品盘中并扎孔。将样品在25℃平衡后以10℃/min的速率加热至最终温度。
热重分析(TGA)
利用TGA 55(TA Instruments,US)对样品进行了热重分析。将样品置于已去皮的闭口铝制样品盘中，样品质量在TGA加热炉内自动称量后，将样品以10℃/min的速率从室温加热至最终温度。
核磁共振氢谱分析(1H-NMR)
样品的氢谱信息经1H-NMR确认。1H-NMR分析采用的仪器是配备有Sample Xpress60 自动进样系统的Bruker AVANCE III HD 300/400。
动态水分吸附脱附分析(DVS)
利用Vsorp(ProUmid GmbH&Co.KG,Germany)水分吸附分析仪对样品进行水分吸附/ 脱附测试。将样品置于去皮后的样品盘中，并记录25℃下样品质量随湿度的变化(0-90％RH)，具体的DVS测试参数如下表1所示。
表1.DVS测试引湿性方法
| 平衡条件 | 0.01％/45min |
| 循环称重时间 | 10min |
| 最小时间间隔 | 50min |
| 最大时间间隔 | 2.0h |
| 平衡条件 | 40℃@0％RH(相对湿度)6h |
| 测样温度 | 25℃ |
| 吸附湿度 | 0,10,20,30,40,50,60,70,80,90％RH |
| 脱附湿度 | 80,70,60,50,40,30,20,10,0％RH |
高效液相色谱分析(HPLC)
HPLC分析采用的仪器为Agilent HPLC 1260 series。溶解度所用的HPLC方法如表1-1所示。稳定性试验所用的HPLC方法如表2和表3所示。
表1-1.溶解度测试的HPLC方法
表2. 7天稳定性测试的HPLC方法
表3. 14天稳定性测试的HPLC方法
离子色谱(IC)
IC分析采用的仪器为Thermo ICS-6000。离子色谱测试所用的方法如表4所示。
表4.离子色谱测试方法参数(Cl-和C2O4 2-)
| 仪器 | Thermo ICS-6000 |
| 工作站 | Chomeleon Workstation |
| 淋洗液发生器 | EGC 500KOH |
| 抑制器 | Dionx ASRS 300 4mm |
| 保护柱 | Dionex IonPacTMAG11-HC(4*50mm) |
| 色谱柱 | Dionex IonPacTMAG11-HC(4*250mm) |
| 电导池温度 | 35.0℃ |
| 淋洗液浓度 | 30mm |
| 抑制器工作模式 | 外部模式(External Mode) |
| 抑制器电流 | 75mA |
| 柱温 | 30.0℃ |
| 流速 | 1.0mL/min |
| 洗脱梯度 | 等度洗脱(Isocratic elution) |
| 运行时间 | 10min |
| 进样体积 | 25μL |
| 外接水循环流速 | 1.5mL/min |
偏折光显微镜分析(PLM)
PLM所用到的仪器为Polarizing Microscope ECLIPSE LV100POL(Nikon,JPN)。
激光粒度分析仪(PSD)
PSD分析采用的仪器为Mastersizer3000。测试所用的方法如表4’所示。
表4’.激光粒度测试方法参数
制备例化合物A的制备
化合物5-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-N-(3-甲氧基苄基)二氢吲哚-1-甲酰胺(化合物A) 的制备
(1)化合物4-硝基苯基-5-溴-6-氟二氢吲哚-1-羧酸酯(M001)的制备
将4-硝基氯甲酸苯酯(CAS号:7693-46-1，6.21g)溶于二氯甲烷(40mL)中，将所得溶液降温至0℃，滴加5-溴-6-氟二氢吲哚(6.00g)和吡啶(8.86g)的二氯甲烷(50mL)溶液；将混合物升温至室温搅拌过夜(15h)。向反应液中加入二氯甲烷(100mL)稀释，然后用饱和食盐水(50mL ×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，取滤液浓缩，所得粗品经硅胶柱层析分离(石油醚(PE)：二氯甲烷＝3:1，体积比)，得到灰色固体7.20g，记为化合物M001，收率68％。LC-MS[M+H] +＝380.9。
(2)化合物5-溴-6-氟-N-(3-甲氧基苄基)二氢吲哚-1-甲酰胺(M009-1)的制备
将化合物M001(1600mg)和3-甲氧基卞胺(1150mg)加入到THF(四氢呋喃，20mL)中，后在室温搅拌下向所得溶液加入N,N-二异丙基乙胺(2714mg)，所得反应液油浴75℃搅拌15小时。反应完全后，反应液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1，体积比) 纯化得到1500mg黄色固体，记为化合物M009-1，产率94.2％，LC-MS[M+H]+＝381.1。
(3)化合物6-氟-N-(3-甲氧基苄基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-1-甲酰胺(M009)的制备
氮气保护下，将化合物M009-1(1500mg)，联硼酸频那醇酯(CAS：73183-34-3，2010mg)，醋酸钾(AcOK，1940mg)和(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(Pd(dppf)Cl2，579mg)，加入到1,4-二氧六环(1,4-dioxane，20mL)中，将所得反应液油浴90℃搅拌5小时。反应完全后，将反应液浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1，体积比)得到黄色油状物800 mg，记为化合物M009，产率47.4％，LC-MS[M+H]+＝427.1。
(4)4-溴-3-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(M002)的合成
称取4-溴-3-硝基-1H-吡唑(CAS号:89717-64-6，40g)，溶于THF(400mL)；将所得溶液降温并保持温度0-5℃，分2-4批加入NaH(12.5g)；将混合物在0-5℃保温0.5h，滴加 2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(SEM-Cl)(41.6g)。然后将反应液升至室温保温反应2h。向反应液中加水(600mL)，用EA(500mL)萃取1次，用EA(300mL)萃取两次，取有机相，用氯化铵溶液(300mL)、饱和食盐水(300mL)各洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得粗品70.2g。向粗品中加入正庚烷(50mL)室温打浆3h，PE(50mL)漂洗得白色固体51.2g，记为化合物M002，收率76％，HPLC纯度为96.8％，LC-MS[M+H]+＝322.0。
(5)化合物6-氟-N-(3-甲氧基苄基)-5-(3-硝基-1-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H- 吡唑-4-基)二氢吲哚-1-甲酰胺(A-1)的制备
氮气保护下，将化合物M009(800mg)，4-溴-3-硝基-1-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(544mg)，无水碳酸钾(1040mg)和(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(137mg) 加入到1,4-二氧六环:水(20:1，10mL)中。将所得反应液油浴80℃搅拌2小时。反应完全后向反应液中加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相；所得有机相用饱和食盐水 (20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝20:1，体积比)得到黄色油状物650mg，记为化合物A-1，产率63.9％，LC-MS [M+H]+＝542.1。
(6)化合物6-氟-N-(3-甲氧基苄基)-5-(3-硝基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-甲酰胺(A-2) 的制备
将化合物A-1(650mg)溶于乙醇(10mL)中，向所得溶液中加入浓盐酸(1mL，38％)。将所得反应液80℃油浴回流搅拌5h，反应完全后，得到化合物A-2，不处理直接进行下一步。LC-MS[M+H]+＝412.1。
(7)化合物5-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-N-(3-甲氧基苄基)二氢吲哚-1-甲酰胺(化合物 A)的制备
冰水浴下将活化后的锌粉(Zn，798mg)加入到步骤(6)所得的反应液中，后加入乙酸 (AcOH，3mL)，将所得反应液恢复至室温搅拌2小时后减压浓缩，然后加入饱和碳酸氢钠(10 mL)，所得混合物用乙酸乙酯(5mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇20：1)纯化。得到98mg化合物A，为白色固体，两步产率21.4％，LC-MS[M+H]+＝382.2；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.69(s,1H),7.61(d,J＝12.9Hz,1H),7.46(s,1H),7.31 (dd,J＝11.5,6.1Hz,2H),7.24(t,J＝8.0Hz,1H),6.93–6.87(m,2H),6.80(dd,J＝7.3,1.9Hz, 1H),4.59(s,2H),4.31(d,J＝5.8Hz,2H),3.99(t,J＝8.7Hz,2H),3.74(s,3H),3.12(t,J＝8.5Hz, 2H).
实施例1：盐酸盐的制备
分别称取适量(20-30mg)的化合物A，室温下置于样品瓶中，然后分别加入0.2mL表5 所示的不同溶剂，再加入1M的盐酸成盐，室温下搅拌3-6小时。如果没有沉淀析出，则加入反溶剂(MTBE)促使沉淀析出。若有固体，则过滤收集样品并在50℃下抽真空干燥约3小时，进行XRPD、TGA、DSC和1H-NMR表征。原料具体信息和结果罗列于表5。组1制备得到盐酸盐晶型I的XRPD图谱及解析如图1、表5’所示。
表5.盐酸盐的制备
表5’盐酸盐晶型I的XRPD解析
本实施例得到一个盐酸盐晶型，命名为盐酸盐晶型I。TGA、DSC、1H-NMR和IC表征结果汇总于表6和图2-图3。
盐酸盐晶型I在110℃之前约有5.4％的失重。1H-NMR分析样品无有机溶残，因此TGA失重归结为脱水所致(约1当量H2O)。DSC图谱上存在多重热力学事件，其中峰值温度约为97℃宽大吸热峰归结为脱水所致。IC分析该样品含有约1当量的氯离子，故成盐比例为1/1。盐酸盐晶型I判断为水合物。
表6.盐酸盐晶型I的固态表征结果
表7.盐酸盐晶型I的IC数据
| 样品 | 质量(mg) | 理论浓度(μg/mL) | IC峰面积(μS*min) | 备注 |
| 盐酸盐晶型I | 2.84 | 9.6 | 2.2061 | 约1当量Cl<sup>-</sup> |
实施例2：对甲苯磺酸盐的制备
分别称取适量(20-30mg)化合物A，室温下置于样品瓶中，然后分别溶解或悬浮于0.2mL 表8所选溶剂，再加入对甲苯磺酸固体或1M对甲苯磺酸甲醇溶液反应成盐，溶液或悬浊液在室温搅拌5-15小时。如果没有沉淀析出，则加入反溶剂促使沉淀析出。若有固体，则过滤、洗涤收集样品并在50℃下抽真空干燥约3小时，进行XRPD、TGA、DSC和1H-NMR表征。具体信息和结果罗列于表8。组1制备得到的对甲苯磺酸盐晶型I的XRPD图谱及解析如图4、表8’所示。
表8.对甲苯磺酸盐的制备
表8’对甲苯磺酸盐晶型I的XRPD解析
本实施例得到一种对甲苯磺酸盐晶型，为对甲苯磺酸盐晶型I。TGA、DSC和1H-NMR表征结果汇总于表9和图5-6。
对甲苯磺酸盐晶型I在105℃之前约有2.5％的失重，1H-NMR分析样品含有0.5％EtOH和0.1 ％MTBE有机溶剂，因此TGA失重归结为水和有机溶剂的脱去。DSC图谱上的出现两个重热力学事件，峰值温度约为89℃的宽大吸热峰归结为脱水所致，第二个吸热峰峰值约为127℃，判断为熔融所致。因此对甲苯磺酸盐晶型I判断为水合物。
表9.对甲苯磺酸盐晶型I的固态表征结果
实施例3：苯磺酸盐的制备
分别称取适量(20-30mg)化合物A碱室温下置于样品瓶中，然后分别溶解或悬浮于0.2mL 表10所选溶剂，再加入苯磺酸固体或1M苯磺酸甲醇溶液反应成盐，溶液或悬浊液在室温搅拌 5-15小时。如果没有沉淀析出，则加入反溶剂促使沉淀析出。若有固体，则过滤收集样品并在50℃下抽真空干燥约3小时，进行XRPD、TGA、DSC和1H-NMR表征。具体信息和结果罗列于表10。组1制备得到苯磺酸盐晶型I的XRPD图谱及解析如图7、表10’所示。
表10.苯磺酸盐的制备
表10’苯磺酸盐晶型I的XRPD解析
本实施例得到了一个苯磺酸盐晶型，命名为苯磺酸盐晶型I。对苯磺酸盐晶型I进行1H-NMR、TGA和DSC表征，相关表征结果汇总于表11和图8-图9。
苯磺酸盐晶型I在117℃之前约有3.0％的失重，1H-NMR分析样品含有0.4％EtOH和0.2％ MTBE有机溶剂，因此TGA失重归结为水和有机溶残的脱去。DSC图谱上峰值温度约为114℃的宽大重叠吸热峰的归结为脱水所致(约1当量H2O)。苯磺酸盐晶型I判断为水合物。
表11.苯磺酸盐晶型I的固态表征结果
实施例4：马来酸盐的制备
分别称取30mg化合物A，室温下置于样品瓶中，然后分别溶解或悬浮于0.2mL表12所选溶剂，再加入马来酸固体或1M马来酸甲醇溶液反应成盐，溶液或悬浊液在室温搅拌15小时。如果没有沉淀析出，则加入反溶剂促使沉淀析出。若有固体，则过滤收集样品并在50℃下抽真空干燥约3小时，得产物，对产物进行XRPD、TGA、DSC和1H-NMR表征。具体信息和结果汇总于表12。组2和组1制备得到马来酸盐晶型I和马来酸盐晶型II的XRPD图谱及解析分别如图10和表12’、图11和表12”所示。
表12.马来酸盐的制备
表12’马来酸盐晶型I的XRPD解析
表12”马来酸盐晶型II的XRPD解析
本实施例中得到两个马来酸盐晶型，分别鉴别并命名为马来酸盐晶型I和II。对马来酸盐样品进行1H-NMR、TGA和DSC表征，相关表征结果汇总于表13和图12、图13、图14、图15。
马来酸盐晶型I在100℃之前约有8.4％的失重，1H-NMR分析样品含有约13％EA，因此 TGA失重归结为EA脱去。DSC图谱上出现一个峰值温度约为83℃的宽大重叠吸热峰的归结为脱有机溶剂所致。马来酸盐晶型I判断为EA溶剂合物。
马来酸盐晶型II在104℃之前约有3.0％的失重，1H-NMR分析样品含有约2.0％MTBE，因此TGA失重归结为MTBE及水脱去所致。DSC图谱上存在一个峰值温度约为108℃的宽大重叠吸热峰的归结为脱有机溶剂和水所致。
表13.马来酸盐晶型的固态表征结果
实施例5：草酸盐的制备
分别称取30mg化合物A，室温下置于样品瓶中，然后分别溶解或悬浮于0.2mL表14所选溶剂，再加入1M草酸甲醇溶液反应成盐，溶液或悬浊液在室温搅拌约15小时。如果没有沉淀析出，则加入反溶剂促使沉淀析出。若有固体，则过滤收集样品并在50℃下抽真空干燥约5 小时，进行XRPD、TGA、DSC和1H-NMR表征。具体信息和结果罗列于表14。组3制备得到草酸盐晶型I的XRPD图谱及解析如图16、表14’所示。
表14.草酸盐的制备
表14’草酸盐晶型I的XRPD解析
本实施例中得到一个草酸盐晶型，命名为草酸盐晶型I。对组3草酸盐样品进行1H-NMR、 TGA和DSC、IC表征，相关表征结果汇总于表15-16和图17-图18。
草酸盐晶型I在150℃之前约有0.5％的失重，1H-NMR分析样品无有机溶剂残留，因此TGA 失重归结为吸附水脱去。DSC图谱上出现一个峰值温度约为206℃的尖锐吸热峰的归结为样品熔融伴随分解所致。IC结果显示样品的酸碱比约为1/1。草酸盐晶型I判断为无水物。
表15.草酸盐晶型I的固态表征结果
表16.草酸盐晶型I的IC数据
实施例6：草酸盐晶型I放大
称取约300mg的化合物A溶解于100μL MeOH中，再加入78mg草酸。然后再加入2mL2-Me-THF，混悬液搅拌3天。将过滤收集样品并在50℃下抽真空干燥约15小时，进行XRPD、IC、TGA、DSC和1H-NMR表征。
制备得到了约200mg的草酸盐晶型I，收率约53％，对样品进行了XRPD、DSC、TGA、DVS和1H-NMR分析。IC结果显示草酸盐的酸碱比例为1比1。TGA数据显示在150℃之前约有1.9％的失重。核磁分析样品含有2.1％的2-Me-THF。在DSC图谱上有一个峰值温度为203℃的吸热峰，归结为样品熔融伴随分解所致。详细的表征结果见表17和图19-图21。
表17.草酸盐晶型I的表征结果
实施例7：富马酸盐及其晶型I的制备
分别称取适量的化合物A，室温下置于样品瓶中，然后分别溶解或悬浮于0.2mL表18所选溶剂，再加入富马酸固体反应成盐，溶液或悬浊液在室温搅拌一定时间(约3-15小时)。如果没有沉淀析出，则加入反溶剂促使沉淀析出。若有固体，则过滤收集样品并在50℃下抽真空干燥约5小时，进行XRPD、TGA、DSC和1H-NMR表征。具体信息和结果罗列于表18。
表18.富马酸盐的制备
根据组4制备得到的富马酸盐晶型产品的XRPD及解析图谱如图22、表19’所示。对其进行1H-NMR、TGA和DSC表征，相关表征结果汇总于表19和图23-图24。
所述富马酸盐晶型I在150℃之前几乎无失重，1H-NMR分析样品含0.5当量富马酸(即所述富马酸盐是化合物A与富马酸按摩尔比1:0.5形成的盐)。DSC图谱上出现一个峰值温度约为157℃的尖锐吸热峰的归结为样品熔融伴随分解所致。富马酸盐晶型I判断为无水物。
表19’富马酸盐晶型I的XRPD解析
表19.富马酸盐晶型I的固态表征结果
实施例8：富马酸盐晶型II的制备
化合物A粗品6.56g，加入体积比ACN:THF＝2:1的混合溶剂46mL，升温至60-70℃回流后固体未出现溶解迹象，加入富马酸1.10g(0.55eq)后固体仍未溶解，60-70℃搅拌1h，自然降温至10-20℃搅拌16h，过滤，滤饼旋干，得7.32g黄色固体，即富马酸盐。对富马酸盐进行XRPD、 TGA、DSC、1H-NMR表征，相关表征结果汇总于表20和图25-图28。其中富马酸与化合物A 的摩尔比为0.5:1，为无水晶型，化学纯度为99.3％，具有高结晶度，将其记为富马酸盐晶型II。
PLM结果显示本实施例得到的富马酸盐晶型II由10-80μm不规则形貌的颗粒组成，PSD结果显示其Dv(10)为8.52μm，Dv(90)为43.2μm。
表20.富马酸盐晶型II的固态表征结果
表20’富马酸盐晶型II的XRPD解析
制备富马酸盐晶型II的其它示例如表20-1所示。
表20-1
注：[1]本领域技术人员可以理解，加入的富马酸盐晶型II晶种采用已制备得到的富马酸盐晶型II，例如参照表20中1-4组获得的富马酸盐晶型II。
实施例9：富马酸盐晶型I-放大制备
称取约300mg的化合物A和50.21mg富马酸分散于4.5mL混合溶剂中(EA/MeOH，体积比为35/1)。然后置于室温，搅拌至过夜(约15h)。将过滤收集样品并在50℃下抽真空干燥约3小时，制备得到了约315mg的富马酸盐晶型I，收率约90％，对样品进行了XRPD、DSC、 TGA、DVS和1H-NMR分析。
TGA数据显示在100℃之前几乎无失重。核磁分析样品无有机溶残。在DSC图谱上有一个峰值温度为159℃的吸热峰，归结为样品熔融伴随分解所致。详细的表征结果见表21和图 31-图33。
表21.富马酸盐晶型I的表征结果
实施例10：酒石酸盐的制备
分别称取30mg化合物A，室温下置于样品瓶中，然后分别溶解或悬浮于0.2mL表22所选溶剂，再加入L-酒石酸固体反应成盐，溶液或悬浊液在室温搅拌过夜(约15小时)。如果没有沉淀析出，则加入反溶剂促使沉淀析出。若有固体，则过滤收集样品并在50℃下抽真空干燥约3小时，进行XRPD、TGA、DSC和1H-NMR表征。具体信息和结果罗列于表22。组1制备得到酒石酸盐的XRPD图谱及解析如图34、表22’所示。
表22.酒石酸盐的制备
表22’酒石酸盐晶型I的XRPD解析
本实施例得到一个酒石酸盐晶型，命名为酒石酸盐晶型I。对酒石酸盐样品进行1H-NMR、 TGA和DSC表征，相关表征结果汇总于表23和图35-图36。
酒石酸盐晶型I在150℃之前只有0.8％的失重，1H-NMR分析样品含0.8％MTBE和1当量的酸。DSC图谱上有一个峰值温度约为135℃的尖锐吸热峰的归结为样品熔融所致。酒石酸晶型I判断为无水物。
表23.酒石酸盐晶型I的固态表征结果
实施例11游离碱晶型I的制备
取30mg化合物A，加入0.2ml乙酸乙酯，得悬浊液，室温搅拌15小时，过滤，将过滤收集的样品在50℃下真空干燥3小时，得到游离碱晶型I。XRPD检测图谱及解析见图37， DSC-TGA检测结果见图38；DSC：157℃。1H-NMR图谱见图39。
表24.游离碱晶型I的固态表征结果
实施例12游离碱晶型II的制备
取300mg化合物A，分散于2mL的混合溶剂(EtOH/Water，v/v＝1/10)中，室温搅拌3天，过滤。将过滤收集的样品在50℃下真空干燥约15小时，得到游离碱晶型II，所得晶型II的XRPD 检测图谱及解析见图40，DSC-TGA检测结果见图41；1H-NMR图谱见图42。
表25.游离碱晶型II的固态表征结果
实施例13：游离碱晶型II、草酸盐晶型I富马酸盐晶型I和富马酸盐晶型II的吸湿性测试
分别称取约40mg的游离碱晶型II、草酸盐晶型I、富马酸盐晶型I和富马酸盐晶型II于去皮后的DVS盘中按照前述动态水分吸附脱附分析(DVS)方法进行吸湿性评价。
DVS数据显示游离碱晶型II在0.0％RH到80/90％RH范围内重量分别增加1.3/1.5％，轻微吸湿，详细的表征结果见图43。DVS测试前后游离碱晶型II的XRPD谱图未发生变化，晶型保持不变。
DVS数据显示草酸盐晶型I在0.0％RH到80/90％RH范围内重量分别增加2.3/3.1％，样品轻微吸湿，详细的表征结果见图44。DVS测试前后草酸盐晶型I的XRPD谱图保持一致，晶型不变。
DVS数据显示富马酸盐晶型I在0.0％RH到80/90％RH范围内重量增加均<0.2％，不吸湿。详细的表征结果见图45。DVS测试前后富马酸盐晶型I的XRPD谱图保持一致，晶型不变。
DVS数据显示富马酸盐晶型II从0.0％RH到95％RH吸收了约0.2％的水分，无吸湿性。DVS 测试前后富马酸盐晶型II的XRPD谱图保持一致，晶型不变。详细的表征结果见图46和图47。
实施例14：游离碱晶型II、草酸盐晶型I、富马酸盐晶型I和富马酸盐晶型II的溶解度测试
游离碱晶型II、草酸盐晶型I、富马酸盐晶型I和富马酸盐晶型II的溶解度在生物相关介质中37℃条件下测得。
分别称取15mg的游离碱晶型II、草酸盐晶型I、富马酸盐晶型I和富马酸盐晶型II分散于5.0 mL生物相关介质中。在37℃下，转速为100rpm摇床上振荡，分别于0.5、2和24小时取出1mL 分散液进行过滤，滤液通过HPLC测试的溶解度和pH计测试pH值，滤饼通过XRPD表征晶型。相关表征结果汇总于表26。
表26.生物相关介质的结果
在三种生物相关介质中，富马酸盐晶型I具有比游离碱晶型II更高的溶解度(0.5小时)，两种固态形式在SGF介质中0.5小时的溶解度是最高的(1.0mg/mL vs 1.9mg/mL)，几乎是草酸盐晶型I的10倍以上(0.07mg/mL)。两种盐型在溶解度测试过程中都有解离成游离碱的现象。
溶解度测试中，游离碱晶型II在生物相关介质中24小时晶型保持不变。草酸盐晶型I在 FeSSIF和SGF中24小时晶型保持不变，但在FaSSIF中24小时部分解离为游离碱晶型II。富马酸盐晶型I在FaSSIF和FeSSIF介质中0.5小时解离为游离碱晶型II。
溶解度测试结果显示富马酸盐晶型I在三种生物相关介质中的0.5小时溶解度都约为游离碱晶型II的两倍。
实施例15：游离碱晶型II、草酸盐晶型I、富马酸盐晶型I和富马酸盐晶型II的固态稳定性测试
取适量游离碱晶型II、草酸盐晶型I、富马酸盐晶型I和富马酸盐晶型II放置在60℃/闭口和40℃/75％RH开口两种条件下保持1周和2周，取0天、1周和2周的样品溶解于稀释剂中，配成约1.0mg/mL溶液进行HPLC分析化学稳定性，1周或2周后的固体样品进行XRPD测试分析物理稳定性。相关表征结果汇总于表27-28。
表27稳定性评估结果(7天)
表28.稳定性评估结果(14天)
稳定性结果显示游离碱晶型II和富马酸盐晶型I在60℃/闭口和40℃/75％RH开口两种条件下一周物理和化学稳定，但草酸盐发生降解。
14天的稳定性测试结果显示游离碱晶型II和富马酸盐晶型I在60℃/闭口和40℃/75％RH 开口两种条件下两周物理和化学稳定。
实施例16：游离碱晶型II和富马酸盐晶型I的药代动力学研究实验对比
实验中用SD大鼠(购买于北京维通利华实验动物技术有限公司)12只，体重为180-280g，雌雄各半。随机分成四组，每组3只，第一组和第三组为雌鼠，第二组和第四周为雄鼠。
以5％TPGS溶解游离碱晶型II和化合物A的富马酸盐晶型I，药物浓度20mg/ml(以化合物 A计)，灌胃给药，给药体积为10ml/kg，给药剂量为20mg/kg，给药频率QD(一天一次)。于给药后不同时间点(0.167、0.5、1、2、3、4、6、9、12和24h)从大鼠眼眶静脉丛采取血液，收集血样。检测血浆中的化合物A的浓度；
数据将使用WinNonlin(version 5.2.1Pharsight,Mountain View,CA)通过非房室模型进行分析，得到PK参数(根据不同给药途径选择C0，Cmax，Tmax，AUC0-last，AUCinf，T1/2，CL， Vz等参数)。
各项药代动力学参数参见表29。
表29
对比游离碱和化合物A富马酸盐同剂量灌胃给药雌性和雄性大鼠药代动力学参数可知，采用化合物A富马酸盐灌胃给药雌性和雄性大鼠后，化合物A在大鼠体内的暴露量分别是采用游离碱灌胃给药雌性和雄性大鼠后，化合物A在大鼠体内的暴露量的2.23倍和1.22倍。
本发明提供的化合物A的酸加成盐及盐的晶型具有溶解性高、稳定性好、纯度高、杂质少、以及生物等效性高的特点，利于药物的储存、质量控制及成药性。
本发明提供了化合物A的酸加成盐、盐的晶型及其制备方法，所述制备方法工艺简洁、易于实施，反应条件温和，产品收率高。此外，不需要多次纯化，操作安全环保，有利于多晶型的工业化生产。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (12)
1.化合物A的盐，所述化合物A如下结构所示：
所述盐为化合物A与下述任一种酸的酸加成盐：盐酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、马来酸、酒石酸、草酸、富马酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、琥珀酸或枸橼酸。
2.根据权利要求1所述的盐，其特征在于，所述酸为盐酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、马来酸、酒石酸、草酸或富马酸；
所述酸加成盐为化合物A的盐酸盐、化合物A的对甲苯磺酸盐、化合物A的苯磺酸盐、化合物A的马来酸盐、化合物A的酒石酸盐、化合物A的草酸盐、或化合物A的富马酸盐；
优选地，所述化合物A的盐中，所述化合物A与酸的摩尔比为5:1～1:5，例如为3:1、2:1、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3；
优选地，所述化合物A的盐为无定型或晶型；
优选地，化合物A的盐酸盐为所述化合物A的盐酸盐的无定型或晶型，化合物A的对甲苯磺酸盐为所述化合物A的对甲苯磺酸盐的无定型或晶型，化合物A的苯磺酸盐为所述化合物A的苯磺酸盐的无定型或晶型，化合物A的马来酸盐为所述化合物A的马来酸盐的无定型或晶型，化合物A的酒石酸盐为化合物A的酒石酸盐的无定型或晶型，化合物A的草酸盐为所述化合物A的草酸盐的无定型或晶型，化合物A的富马酸盐为所述化合物A的富马酸盐的无定型或晶型。
3.根据权利要求2所述的盐，其特征在于，所述化合物A的盐酸盐为晶型，命名为盐酸盐晶型I，所述盐酸盐晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.93±0.20°、14.92±0.20°、24.07±0.20°处具有特征峰；
优选地，所述盐酸盐晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.93±0.20°、11.96±0.20°、14.92±0.20°、17.98±0.20°、24.07±0.20°、26.61±0.20°、27.18±0.20°处具有特征峰；
还优选地，所述盐酸盐晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.93±0.20°、11.96±0.20°、12.56±0.20°、14.92±0.20°、17.98±0.20°、18.96±0.20°、21.02±0.20°、24.07±0.20°、25.53±0.20°、26.61±0.20°、27.18±0.20°、31.66±0.20°处具有特征峰；
优选地，所述盐酸盐晶型I具有如表5’所示的以2θ角度表示的X-射线粉末衍射特征峰，误差范围±0.2°；
优选地，所述盐酸盐晶型I具有基本如图1中(a)所示的XRPD谱图。
优选地，所述盐酸盐晶型I中化合物A与盐酸的摩尔比为1:1；
优选地，所述盐酸盐晶型I为水合物，优选为一水合物；
优选地，所述化合物A的对甲苯磺酸盐为晶型，命名为对甲苯磺酸盐晶型I，所述对甲苯磺酸盐晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.55±0.20°、8.61±0.20°、14.75±0.20°、15.99±0.20°、23.38±0.20°处具有特征峰；
优选地，所述对甲苯磺酸盐晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.55±0.20°、8.61±0.20°、14.75±0.20°、15.99±0.20°、19.64±0.20°、19.91±0.20°、23.38±0.20°、24.02±0.20°、24.60±0.20°处具有特征峰；
还优选地，所述对甲苯磺酸盐晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.49±0.20°、7.55±0.20°、8.61±0.20°、9.14±0.20°、10.05±0.20°、14.39±0.20°、14.75±0.20°、15.99±0.20°、19.64±0.20°、19.91±0.20°、20.67±0.20°、23.38±0.20°、24.02±0.20°、24.60±0.20°处具有特征峰；
优选地，所述对甲苯磺酸盐晶型I具有如表8’所示的以2θ角度表示的X-射线粉末衍射特征峰，误差范围±0.2°；
优选地，所述对甲苯磺酸盐晶型I具有基本如图4中(a)所示的XRPD谱图；
优选地，所述对甲苯磺酸盐晶型I中化合物A与对甲苯磺酸的摩尔比为1:1；
优选地，所述对甲苯磺酸盐晶型I为水合物，优选为一水合物；
优选地，所述化合物A的苯磺酸盐为晶型，命名为苯磺酸盐晶型I，所述苯磺酸盐晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.96±0.20°、9.00±0.20°、15.80±0.20°、20.49±0.20°、24.61±0.20°处具有特征峰；
优选地，所述苯磺酸盐晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.96±0.20°、9.00±0.20°、15.28±0.20°、15.80±0.20°、19.97±0.20°、20.49±0.20°、24.61±0.20°处具有特征峰；
还优选地，所述苯磺酸盐晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.96±0.20°、9.00±0.20°、9.79±0.20°、10.30±0.20°、14.48±0.20°、15.28±0.20°、15.80±0.20°、17.09±0.20°、17.29±0.20°、19.24±0.20°、19.97±0.20°、20.49±0.20°、23.29±0.20°、24.61±0.20°、25.24±0.20°处具有特征峰；
优选地，所述苯磺酸盐晶型I具有如表10’所示的以2θ角度表示的X-射线粉末衍射特征峰，误差范围±0.2°；
优选地，所述苯磺酸盐晶型I具有基本如图7中(a)所示的XRPD谱图；
优选地，所述苯磺酸盐晶型I中化合物A与苯磺酸的摩尔比为1:1；
优选地，所述苯磺酸盐晶型I为水合物，优选为一水合物。
4.根据权利要求2所述的盐，其特征在于，所述化合物A的马来酸盐为晶型，命名为马来酸盐晶型I，所述马来酸盐晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.22±0.20°、7.29±0.20°、16.13±0.20°、17.19±0.20°、26.07±0.20°处具有特征峰；
优选地，所述马来酸盐晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.22±0.20°、7.29±0.20°、12.25±0.20°、14.68±0.20°、15.34±0.20°、16.13±0.20°、17.19±0.20°、19.21±0.20°、22.59±0.20°、26.07±0.20°处具有特征峰；
优选地，所述马来酸盐晶型I具有如表12’所示的以2θ角度表示的X-射线粉末衍射特征峰，误差范围±0.2°；
优选地，所述马来酸盐晶型I具有基本如图10中(a)所示的XRPD谱图；
优选地，所述马来酸盐晶型I中化合物A与马来酸的摩尔比为1:1；
优选地，所述马来酸盐晶型I为溶剂合物，更优选地，所述马来酸盐晶型I为乙酸乙酯溶剂合物；
优选地，所述化合物A的马来酸盐为晶型，命名为马来酸盐晶型II，所述马来酸盐晶型II使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.99±0.20°、20.17±0.20°处具有特征峰；
优选地，所述马来酸盐晶型II使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在3.96±0.20°、7.99±0.20°、20.17±0.20°、24.23±0.20°、28.31±0.20°处具有特征峰；
还优选地，所述马来酸盐晶型II使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在3.96±0.20°、7.99±0.20°、9.25±0.20°、11.19±0.20°、13.25±0.20°、20.17±0.20°、23.85±0.20°、24.23±0.20°、27.47±0.20°、28.31±0.20°处具有特征峰；
优选地，所述马来酸盐晶型II具有如表12”所示的以2θ角度表示的X-射线粉末衍射特征峰，误差范围±0.2°；
优选地，所述马来酸盐晶型II具有基本如图11中(a)所示的XRPD谱图；
优选地，所述马来酸盐晶型II中化合物A与马来酸的摩尔比为1:1；
优选地，所述马来酸盐晶型II为溶剂合物和/或水合物，更优选地，所述马来酸盐晶型II为甲基叔丁基醚(MTBE)溶剂合物和/或水合物；
优选地，所述化合物A的草酸盐为晶型，命名为草酸盐晶型I，所述草酸盐晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.26±0.20°、12.24±0.20°、25.75±0.20°处具有特征峰；
优选地，所述草酸盐晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.94±0.20°、5.26±0.20°、7.25±0.20°、12.24±0.20°、14.77±0.20°、16.55±0.20°、20.95±0.20°、25.75±0.20°处具有特征峰；
还优选地，所述草酸盐晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.94±0.20°、5.26±0.20°、7.25±0.20°、12.24±0.20°、14.17±0.20°、14.77±0.20°、16.03±0.20°、16.55±0.20°、20.21±0.20°、20.95±0.20°、25.75±0.20°、30.87±0.20°具有特征峰；
优选地，所述草酸盐晶型I具有如表14’所示的以2θ角度表示的X-射线粉末衍射特征峰，误差范围±0.2°；
优选地，所述草酸盐晶型I具有基本如图16中(a)所示的XRPD谱图；
优选地，所述草酸盐晶型I中化合物A与马来酸的摩尔比为1:1；
优选地，所述草酸盐晶型I为无水合物。
5.根据权利要求2所述的盐，其特征在于，所述化合物A的富马酸盐包括化合物A与富马酸按照摩尔比为1:1或2:1形成的盐；
优选地，所述化合物A的富马酸盐为晶型，命名为富马酸盐晶型I，所述富马酸盐晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在3.90±0.20°、13.93±0.20°、16.86±0.20°、26.37±0.20°处具有特征峰；
优选地，所述富马酸盐晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在3.90±0.20°、10.45±0.20°、13.93±0.20°、16.86±0.20°、17.73±0.20°、21.39±0.20°、23.68±0.20°、26.37±0.20°、27.40±0.20°、27.87±0.20°处具有特征峰；
优选地，所述富马酸盐晶型I具有如表19’所示的以2θ角度表示的X-射线粉末衍射特征峰，误差范围±0.2°；
优选地，所述富马酸盐晶型I具有基本如图22中(a)所示的XRPD谱图；
优选地，所述富马酸盐晶型I中化合物A与富马酸的摩尔比为2:1；
优选地，所述富马酸盐晶型I为无水合物；
优选地，所述化合物A的富马酸盐为晶型，命名为富马酸盐晶型II，所述富马酸盐晶型II使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在22.06±0.20°、25.20±0.20°处具有特征峰；
优选地，所述富马酸盐晶型II使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在22.06±0.20°、22.50±0.20°、25.20±0.20°、27.54±0.20°处具有特征峰；
还优选地，所述富马酸盐晶型II使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在11.44±0.20°、13.74±0.20°、22.06±0.20°、22.50±0.20°、24.60±0.20°、25.20±0.20°、27.54±0.20°、28.78±0.20°处具有特征峰；
优选地，所述富马酸盐晶型II具有如表20’所示的以2θ角度表示的X-射线粉末衍射特征峰，误差范围±0.2°；
优选地，所述富马酸盐晶型II具有基本如图25中(a)所示的XRPD谱图；
优选地，所述富马酸盐晶型II中化合物A与富马酸的摩尔比为2:1；
优选地，所述富马酸盐晶型II为无水合物；
优选地，所述化合物A的酒石酸盐为晶型，命名为酒石酸盐晶型I，所述酒石酸盐晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在16.98±0.20°、17.85±0.20°、19.66±0.20°、25.58±0.20°处具有特征峰；
优选地，所述酒石酸盐晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在13.38±0.20°、16.98±0.20°、17.85±0.20°、18.53±0.20°、19.66±0.20°、25.58±0.20°、26.72±0.20°处具有特征峰；
优选地，所述酒石酸盐晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在13.38±0.20°、16.98±0.20°、17.27±0.20°、17.85±0.20°、18.53±0.20°、19.66±0.20°、20.46±0.20°、22.86±0.20°、25.58±0.20°、26.08±0.20°、26.72±0.20°处具有特征峰；
优选地，所述酒石酸盐晶型I具有如表22’所示的以2θ角度表示的X-射线粉末衍射特征峰，误差范围±0.2°；
优选地，所述酒石酸盐晶型I具有基本如图34中(a)所示的XRPD谱图；
优选地，所述酒石酸盐晶型I中化合物A与酒石酸的摩尔比为1:1；
优选地，所述酒石酸盐晶型I为无水合物。
6.权利要求1-5任一项所述化合物A的盐的制备方法，其特征在于，包括所述化合物A与酸成盐，所述酸选自盐酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、马来酸、酒石酸、草酸、富马酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、琥珀酸或枸橼酸，优选为盐酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、马来酸、酒石酸、草酸或富马酸。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：将所述化合物A与酸在溶剂中反应成盐，搅拌至沉淀析出，干燥，得到所述盐；
若搅拌无沉淀析出，则向体系中加入反溶剂，待沉淀析出后，干燥，得到所述盐；
优选地，所述溶剂选自EA(乙酸乙酯)、2-Me-THF(2-甲基-四氢呋喃)、ACN(乙腈)、DCM(二氯甲烷)、EtOH(乙醇)、MeOH(甲醇)、IPA(异丙醇)、THF(四氢呋喃)、IPAc(乙酸异丙酯)中的一种、两种或更多种，或者上述任意一种、两种或更多种溶剂与MTBE(甲基叔丁基醚)的混合溶剂。
优选地，所述反溶剂选自MTBE(甲基叔丁基醚)和/或ACN(乙腈)。
8.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有权利要求1-5任一项所述的盐；
优选地，所述药物组合物还含有药学上可接受的载体；
优选地，所述药物组合物还含有第二活性成分，例如所述第二活性成分为其他ROCK抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、酪氨酸酶抑制剂、促纤维化细胞因子抑制剂、血清淀粉样蛋白P抑制剂、自溶素-卵磷脂酸通路抑制剂、GPR40激动剂、GPR84拮抗剂、抗酸药物和抗生素中的一种、两种或更多种。
9.权利要求1-5任一项所述的盐或权利要求8所述的药物组合物在制剂制备中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述制剂为ROCK拮抗剂；优选地，所述ROCK拮抗剂用于预防和/或治疗一种或多种ROCK的高表达或ROCK的过度激活导致的疾病；
优选地，所述疾病选自心脑血管疾病、神经系统疾病、纤维化疾病、眼疾病、肿瘤、动脉血栓形成病症、辐射损伤、呼吸系统疾病、代谢性疾病、以及自身免疫性疾病；
优选地，所述疾病包括动脉粥样硬化、急性冠脉综合征、高血压、脑血管痉挛、脑缺血、缺血性脑卒中、再狭窄、心脏病、心脏衰竭、心肌肥厚、心肌缺血再灌注损伤、糖尿病、糖尿病肾病、癌症、神经元变性、神经损伤性疾病、脊髓损伤、勃起功能障碍、血小板凝聚、白细胞聚集、青光眼、眼部高血压、哮喘、骨质疏松症、肺纤维化(如特发性肺纤维化)、肝纤维化、肾脏纤维化、COPD、肾透析、肾小球硬化症、脂肪性肝病、脂肪性肝炎或神经元变性炎症。
11.一种制剂，含有权利要求1-5任一项所述的盐；
优选地，所述制剂还含有药学上可接受的载体；
优选地，所述制剂含有权利要求8所述的药物组合物。
12.根据权利要求11所述的制剂，其特征在于，所述制剂为散剂、片剂(例如包衣片剂、缓释或控释片剂)、锭剂、胶囊剂(例如软胶囊或硬胶囊)、颗粒剂、丸剂、可分散粉末、混悬剂、溶液剂、乳剂、酏剂、糖浆剂、气雾剂、霜剂、软膏剂、凝胶、注射剂、冻干粉针剂或栓剂等剂型；
优选地，所述制剂为ROCK拮抗剂；优选地，所述ROCK拮抗剂用于预防和/或治疗一种或多种ROCK的高表达或ROCK的过度激活导致的疾病。
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