ES2797756T3 - Bisfosfonatos conjugados para el diagnóstico y la terapia de enfermedades óseas - Google Patents
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Abstract
Compuesto V para la complejación de isótopos metálicos, que comprende un quelante X y uno o varios vectores diana conjugados con el quelante X con la estructura -L1-R1-L2-R2-L3-R3, en la que L1 se selecciona del grupo que comprende amida, fosfinato, alquilo, triazol, tiourea, etileno, maleimida, -(CH2)k- y - (CH2CH2O)k-, con k = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10, L2 se selecciona de -(CH2)m- y -(CH2CH2O)m-, con m = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10, y L3 se selecciona de -(CH2)n- y -(CH2CH2O)n-, con n = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10, caracterizado por que **(Ver fórmula)** R2 se selecciona del grupo que comprende un residuo: pirrol, piridina, pirimidina, furano, azol, triazol, tetrazol, pirazol, imidazol, oxazol, oxadiazol, tiofeno, tiazol, tiadiazol, azina, oxazina, tiazina, naftaleno, quinolina, cromeno o tiocromeno; y **(Ver fórmula)**
Description
DESCRIPCIÓN
Bisfosfonatos conjugados para el diagnóstico y la terapia de enfermedades óseas
La presente invención se refiere a un compuesto V para la complejación de isótopos metálicos, que comprende un quelante X y uno o varios vectores diana conjugados con el quelante X de estructura -L 1 -R 1 -L 2 -R 2 -L 3 -R 3 , en la que R 3 contiene un bisfosfonato. Además, la invención se refiere a un fármaco que está constituido por el compuesto V y un isótopo metálico complejado con el compuesto V, así como a un procedimiento para la preparación del fármaco.
Los bisfosfonatos (BP) son un grupo de sustancias para el tratamiento de enfermedades del metabolismo óseo y del calcio. A este grupo pertenecen la enfermedad de Paget, la osteoporosis y el tratamiento sistémico convencional de tumores óseos. Los bisfosfonatos se caracterizan por una marcada selectividad en su acumulación en el organismo de fosfato de calcio mineral. En el tejido objetivo, esto desencadenan varios efectos. Por un lado, inhiben la mineralización de la sustancia ósea, por otro lado, la resorción ósea. Su acción se basa, entre otras cosas, en la inhibición de la farnesil-pirofosfato-sintasa (FPPS), una enzima de la ruta HMG-CoA-reductasa-(mevalonato). Mediante la inhibición de la enzima se inhibe la producción de farnesilo, una molécula importante para el anclaje de proteínas de señal en la membrana celular en la célula (FPPS). Como consecuencia se inicia la apoptosis en la célula. Por ello, los derivados de bisfosfonato de este tipo tienen ya una función terapéutica relevante también a nivel de una célula individual.
Mediante la acumulación selectiva de bisfosfonatos en la superficie del hueso, la acción apoptótica afecta en especial medida a las células osteogénicas, en este sentido sobre todo a los osteoclastos, que absorben los bisfosfonatos mediante la desmineralización de la matriz ósea en gran extensión. Mediante la reducción de la actividad de osteoclastos se consigue un efecto antiabsorbente.
Los siguientes bisfosfonatos son actualmente relevantes clínicamente: clodronato, alendronato, etidronato, ibandronato, risedronato y zoledronato. En este caso se usan las siguientes abreviaturas:
ZOL = zoledronato.
PAM = pamidronato.
Estas abreviaturas se usan en el caso de los conjugados descritos en el presente documento, en un lugar destacado según el nombre o la abreviatura del quelante X: por ejemplo DOTApam designa el conjugado pamidronato-DOTA.
Dentro de la clase de los compuestos bisfosfonato se diferencia entre a-H-bisfosfonatos, a-hidroxi-bisfosfonatos, bisfosfonatos que contienen nitrógeno (N-BP) y bisfosfonatos que contienen nitrógeno heterocíclicos. Éstos se diferencian claramente en su efectividad de unión al hueso, su farmacocinética y su potencial de inhibición de la FPPS debido a las distintas relaciones estructura-acción.
La afinidad de unión cinética a la sustancia ósea mineral o bien a hidroxiapatita sintética (HA) aumenta en la siguiente serie de compuestos: clodronato < etidronato < risedronato < ibandronato < alendronato < pamidronato < zoledronato y en la secuencia desde a-H-bisfosfonatos a a-hidroxi-bisfosfonatos. El grupo OH adicional representa un sitio de coordinación para la unión a HA. Otro factor importante que determina la afinidad a HA es el átomo de nitrógeno en la posición C 3-4 con respecto a los bisfosfonatos geminales de los N-bisfosfonatos y N-bisfosfonatos heterocíclicos. Éste sirve igualmente como sitio donador adicional a HA, sin embargo tiene también una influencia decisiva sobre el potencial zeta de los bisfosfonatos a pH fisiológico. Los bisfosfonatos de cadena lateral cargada de manera positiva, tal como alendronato, pamidronato y zoledronato, muestran capacidades de unión más altas a HA (R. G. G. Russell, N. B. Watts, F. H. Ebetino, M. J. Rogers, Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy, Osteoporose Int. 2008; 19: 733-759).
Los marcadores radioactivos basados en compuestos que presentan capacidad de unión a las distintas funcionalidades del HA se usan rutinariamente para fines diagnósticos, así como también para fines terapéuticos, desde hace mucho tiempo.
Los bisfosfonatos marcados de manera radioactiva tal como [ 99m Tc]MDP (ácido metandifosfónico) o [ 99m Tc]HMDP (ácido hidroximetandifosfónico) se usan en la gammagrafía ósea de enfermedades del metabolismo óseo y tumores óseos. En comparación con la gammagrafía ósea o SPECT (Single Photon Computed Tomography), la PET (Positronen Emissions Tomography) con [18F]NaF representa, sin embargo, un método claramente más sensible para la detección de tumores óseos. Los bisfosfonatos radiomarcados como marcadores de PET no están establecidos comercialmente (E. Even-Sapir, U. Metser, G. Lievshitz, H. Lerman, I. Leibovitch, The Detection of Bone Metastases in Patients with High-Risk Prostate Cancer: 99m Tc-MDP Planar Bone Scintigraphy, Single- and Multi-Field-of-View SPECT, 18F-Fluoride PET, and 18F-Fluoride PET/CT, J. Nucl. Med. 2006; 47: 287-297).
Otro campo de uso de los radiometales se encuentra en la terapia paliativa contra el dolor de tumores óseos. En este caso se usan en particular radioisótopos de metales del segundo grupo principal tal como 89Sr(ll) y 223Ra(ll). Estos análogos de calcio se depositan con alta semivida biológica, de manera similar al calcio, durante la mineralización del hueso. 223Ra(ll) se autorizó en 2013 como agente para el tratamiento radioisotópico paliativo de tumores óseos. Sin embargo, se demostró problemático en el caso de estos miméticos de calcio la eliminación de la sustancia radioactiva
a través del intestino (véase la figura 1: Comparación de [ 99m Tc]MDP y 223RaCh en el día 1,2 y día 6 tras la inyección: de O. Sartor, P. Hoskin, 0. S. Bruland, Targeted radio-nuclide therapy of skeletal metastases, Cancer Treatment Reviews, 2013; 39: 18-26).
Los radionúclidos metálicos trivalentes tal como 153Sm(lll), 177Lu(lII) y 90Y(III) deben inyectarse con ayuda de un quelante débil, tal como citrato, EDTMP (ácido etilendiaminotetra[metilenfosfónico]) o HEDTA (ácido [hidroxietil]etilen diaminotriacético), para evitar la disociación del complejo y la acumulación en el hígado. Las estabilizaciones de los radiolantánidos trivalentes en forma de quelantes macrocíclicos no se han establecido. Esto es destacable en tanto que, por ejemplo, el 177Lu de emisión I3, debido a su característica nuclear (semivida, proporción y energía de las partículas I3), su disponibilidad comercial y la concentración libre de portadores es también comercialmente prometedor como planteamiento terapéutico para tumores óseos.
En el sector del diagnóstico por imagen cuantitativo, el emisor de positrones 68Ga es extraordinariamente relevante, tanto por motivos de su disponibilidad basada en el generador, como también debido a sus características nucleares y químicas. Como catión trivalente solo no es suficientemente selectivo con respecto a la acumulación en tumores óseos. Normalmente se requieren complejos de 68Ga en los que los ligandos presentan propiedades fosfonato, que deben proporcionar afinidad a HA y una farmacología favorable en los demás órganos.
En el contexto de los compuestos afines a los huesos, se evaluó el EDTMP con 68Ga(lll), aunque demostró solo una acumulación insuficiente en el tejido diana y, en consecuencia, era insuficientemente adecuado como agente diagnóstico (J. Goyal, E. S. Antonarakis, Bone-targeting radiopharmaceuticals for the treatment of prostate cancer with bone metastases, Cancer Letters, 2012; 323: 135-146; O. Sartor, P. Hoskin, 0. S. Bruland, Targeted radio-nuclide therapy of skeletal metastases, Cancer Treatment Reviews, 2013; 39: 18-26; M. Mitterhauser, S. Toegela, W. Wadsak, R. Klugerg, H. Viernstein, R. Dudczaka, K. Kletter, Pre vivo, ex vivo and in vivo evaluations of [68Ga]EDTMP, Nuclear Medicine and Biology, 2007; 34: 391-397).
En el foco actual de la investigación se encuentran ligandos macrocíclicos, sobre todo DOTA (ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7,10-tetraacético), DOTAM (1,4,7,10-tetraquis(carbamoilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano) o bien NOTA (ácido 1,4,7-triazaciclononan-1,4,7-triacético) como bisfosfonatos conjugados. Éstos son adecuados debido a su quelante bifuncional macrocíclico para la complejación estable de distintos radiometales, tal como por ejemplo 68Ga(lll) y el núclido terapéutico 177Lu(lll). Entre los DOTA-bisfosfonatos descritos en la bibliografía técnica y también en patentes, o los NOTA-bisfosfonatos, se encuentran exclusivamente a-H-bisfosfonatos y a-hidroxibisfosfonatos, sin embargo ningún compuesto N-heteroaromático (M. Meckel, M. Fellner, N. Thieme, R. Bergmann, V., Kubicek, F. Rosch, in vivo comparison of DOTA based 68Ga-labelled bisphosphonates for bone imaging in non-tumour models, Nucl. Med. Biol., 2013; 40: 823-830; K. Ogawa, K.Takai, H. Kanbara, T. Kiwada, Y. Kitamura, K. Shiba, A. Odani, Preparation and evaluation of a radiogallium complex-conjugated bisphosphonate as a bone scintigraphy agent, Nuc. Med. Biol., 2011; 38: 631-636; US 2012/0148492 A1, Jun. 14, 2012, Bisphosphonic acid derivative and compound thereof labeled with radioactive metal nuclide, Hiroyuki Dozono, Fujifilm RI Pharma Co. Ltd., Tokio, Japón).
Los a-H-bisfosfonatos o los a-hidroxibisfosfonatos que contienen N conocidos en el estado de la técnica usan DOTA o NOTA como quelante, estando conjugados los bisfosfonatos geminales a través de un enlace amida al átomo de nitrógeno en la posición C 3.4 del quelante. Sin embargo, los conjugados de a-H-bisfosfonatos o a-hidroxibisfosfonatos conocidos que contienen N tienen una afinidad muy reducida a la sustancia ósea en comparación con el bisfosfonato geminal. Se supone que la derivatización del respectivo bisfosfonato geminal reduce considerablemente su afinidad. Otros a-hidroxibisfosfonatos N-heteroaromáticos, tal como por ejemplo zoledronato, que presentan una alta afinidad a la sustancia ósea, no podían conjugarse hasta ahora con un quelante bifuncional.
La invención tiene el objetivo de proporcionar un fármaco con una acumulación ósea elevada en comparación con el estado de la técnica, en particular en tumores óseos. En este sentido, debe conseguirse la mejor relación de acumulación hueso a sangre y hueso a tejido blando, un rendimiento de unión más alto a tumores óseos, así como una eliminación renal eficaz del fármaco no unido. Dependiendo de la selección del radionúclido, los derivados de bisfosfonatos de acuerdo con la invención deben poder usarse para el diagnóstico por imagen molecular, en particular como diagnóstico por PET, y como agentes para el tratamiento radioisotópico.
Este objetivo se soluciona mediante un compuesto V, que comprende un quelante X y uno o varios vectores diana (TV) conjugados con el quelante X de estructura -L 1 -R 1 -L 2 -R 2 -L 3 -R 3 , en la que
L 1 se selecciona del grupo que comprende amida, fosfinato, alquilo, triazol, tiourea, etileno, maleimida, -(CH 2 ) k - y -(CH 2 CH 2 O X -, con k = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10,
L2 se selecciona de -(CH2)m- y -(CH2CH2O)m-, con m = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10, y
L3 se selecciona de -(CH2)n- y -(CH2CH2O V, con n = 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10,
y
R2 se selecciona del grupo que comprende un residuo: pirrol, piridina, pirimidina, furano, azol, triazol, tetrazol, pirazol, imidazol, oxazol, oxadiazol, tiofeno, tiazol, tiadiazol, azina, oxazina, tiazina, naftaleno, quinolina, cromeno o tiocromeno;
y es
En general, el término “quelante” o la referencia “X” designa en el presente documento un compuesto que puede complejar un ion metálico. Los quelantes preferentes son compuestos cíclicos opcionalmente dotados de una o varias cadenas laterales. Tales compuestos cíclicos, con o sin cadena(s) lateral(es), se designan también como “ligandos macrocíclicos” o “quelantes macrocíclicos”. Un quelante macrocíclico ilustrativo con cuatro cadenas laterales es DOTA: está constituido por el macrociclo de 12 miembros 1,4,7,10-tetraazaciclododecano sustituido en los cuatro átomos de nitrógeno del macrociclo, o sea en las posiciones 1,4,7 y 10 del macrociclo, con grupos ácido acético: esto es ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7,10-tetraacético.
El término “derivado” con respecto a un quelante X se refiere a un compuesto que se diferencia de este quelante X en que al menos un grupo del quelante X se ha sustituido por otro grupo. En relación a un derivado de un quelante puede expresarse de manera sinónima que el derivado se ha “derivado” del quelante. Tal compuesto se designa aquí en relación al quelante X como su derivado. Si en el caso del quelante X se trata de un ligando macrocíclico, entonces se diferencia el derivado del quelante o bien (a) debido a que se ha sustituido al menos un grupo, que es parte constituyente del macrociclo, por otro grupo (por ejemplo puede estar sustituido un grupo metileno por un grupo etileno o a la inversa), y/o (b) debido a que al menos un grupo, que es una cadena lateral o una parte constituyente de una cadena lateral, se ha sustituido por otro grupo (por ejemplo puede estar sustituido un grupo ácido acético por un grupo amida de ácido acético o a la inversa). Se prefieren derivados con una diferencia del tipo (b). Entre éstos se son especialmente preferentes los derivados con una diferencia del tipo (b) sin una diferencia del tipo (a). Un derivado ilustrativo del quelante DOTA es el compuesto DOTAM, en el que todas las cuatro cadenas laterales de grupos ácido acético del DOTA se han sustituido por grupos amida de ácido acético. El derivado es preferentemente incluso un quelante, es decir un compuesto que puede complejar un ion metálico.
Formas de realización adecuadas de la invención están caracterizadas porque:
- el quelante X se selecciona del grupo que comprende EDTA (etilendiaminotetraacetato), EDTMP (ácido dietilentriaminopenta(metilenfosfónico)), DTPA (ácido dietilentriaminopentaacético) y sus derivados, DOTA (ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7,10-tetraacético), DOTAGA (ácido dodeca-1-glutárico-ácido 1,4,7,10-tetraaminotriacético), DOTAM (1,4,7,10-tetraquis(carbamoilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano) y otros derivados de DOTA, TRITA (ácido trideca-1,4,7,10-tetraaminotetraacético), TETA (ácido tetradeca-1,4,8,11-tetraaminotetraacético) y sus derivados, NOTA (ácido nona-1,4,7-triaminotriacético) y sus derivados, tal como por ejemplo NOTAGA (1,4,7-triazaciclononano-ácido 1-glutárico-ácido 4,7-acético), NOPO (1,4,7-triazaciclononanoácido 1,4-bis[metilen(hidroximetil)fosfínico]-ácido 7-[metilen(2-carboxietil)fosfínico]), PEPA (ácido pentadeca-1,4,7,10,13-pentaaminopentaacético), HEHA (ácido hexadeca-1,4,7,10,13,16-hexaaminohexaacético) y sus derivados, HBED (hidroxibencil etilen diamina) y sus derivados, DEDPA y sus derivados, tal como H2DEDPA (1,2-[{6-(carboxilato-)piridin-2-il}metilamino]etano), DFO (deferoxamina) y sus derivados, deferiprona, CP256 (bis[(3-hidroxi-1,6-dimetil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-ilmetil)amida] de ácido 4-acetilamino-4-{2-[(3-hidroxi-1,6-dimetil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-ilmetil)carbamoil]etil}heptanodioico) y sus derivados, tal como YM103; TRAP (ácido triazaciclononanofosfínico), TEAP (ácido tetraaziciclodecanofosfínico) y sus derivados, AAZTA (ácido 6-amino-6-metilperhidro-1,4-diazepin-N,N,N',N'-tetraacético) y derivados tal como DATA; SarAr (1-N-(4-aminobencil)-3,6,10,13,16,19-hexaazabiciclo[6.6.6]-eicosan-1,8-diamina) y sales de la misma.
- el compuesto V, que presenta una estructura de acuerdo con la fórmula I
- el compuesto V, que presenta una estructura de acuerdo con la fórmula II
La invención tiene además el objetivo de proporcionar un fármaco para el tratamiento de enfermedades óseas. Este objetivo se soluciona mediante un fármaco que comprende el compuesto V descrito anteriormente y un isótopo metálico M complejado con el compuesto V. Preferentemente, el isótopo metálico M se selecciona del grupo que comprende 44Sc, 47Sc, 55Co, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 89Zr, 86Y, 90Y, 90Nb, 99mTc, 111ln, 135Sm, 159Gd, 149Tb, 160Tb, 161Tb, 165Er, 166Dy, 166Flo, 175Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 213Bi y 225Ac. Se prefieren especialmente 66Ga, 67Ga, 68Ga y 177Lu.
En esta invención se prefieren especialmente aquellas combinaciones de un isótopo metálico preferente y/o un quelante X preferente y/o un compuesto V preferente, con un bisfosfonato preferente.
Otro objetivo de la presente invención consiste en proporcionar un procedimiento para la preparación de un fármaco a partir del compuesto V y un isótopo metálico M.
Este objetivo se soluciona mediante un procedimiento, que comprende las siguientes etapas:
(a) proporcionar una solución S que contiene el compuesto V según una de las reivindicaciones 1 a 7;
(b) proporcionar un isótopo metálico M, tal como por ejemplo 68Ga(lll); y
(c) unir el isótopo metálico M con el compuesto V con formación de un complejo MV del isótopo metálico M con el compuesto V en una solución F.
Formas de realización adecuadas del procedimiento de acuerdo con la invención están caracterizadas porque:
- en la etapa (b) el isótopo metálico M se proporciona en solución;
- en la etapa (b) se proporciona un generador de radionúclidos con un núclido madre y un isotopo metálico M formado por desintegración del núclido madre y en la etapa (c) el isótopo metálico M con la solución S se separa del núclido madre;
- en la etapa (b) el isótopo metálico M está contenido en un intercambiador iónico y en la etapa (c) el isótopo metálico M con la solución S se eluye por el intercambiador iónico;
- en la etapa (b) el isótopo metálico M está contenido en un intercambiador iónico y en la etapa (c) el isótopo metálico M con un disolvente E se eluye por el intercambiador iónico, para obtener una solución m E que contiene el isótopo metálico M, y la solución ME se mezcla con la solución S para obtener la solución F con el complejo MV;
- en la etapa (c) antes de la elución del isótopo metálico M, se lava el intercambiador iónico con uno o varios disolventes para eliminar impurezas;
- el intercambiador iónico es un intercambiador catiónico;
- el intercambiador iónico como componente eficaz comprende resina de poli(estireno-co-divinilbenceno) sulfonada, conteniendo la resina de poli(estireno-co-divinilbenceno) divinilbenceno en una cantidad del 2 al 20 mol% con respecto a un 100 mol% de unidades monoméricas de estireno y divinilbenceno;
- la solución F a continuación de la etapa (c) se filtra y/o se neutraliza;
- la etapa (c) finaliza en el intervalo de 6 s a 5 min, en el intervalo de 6 s a 3 min, en el intervalo de 6 s a 2 min o preferentemente en el intervalo de 6 s a 1 min;
- la etapa (c) se realiza a una temperatura de 10 a 95 °C, de 10 a 90 °C, de 10 a 40 °C o preferentemente de 10 a 30 °C;
- en la etapa (b) se usa un generador de radionúclidos, comprendiendo el generador de radionúclidos un núclido
madre adsorbido en una columna cromatográfica, tal como por ejemplo 68Ge, y eluyéndose un núclido hijo formado mediante desintegración del núclido madre, tal como por ejemplo 68Ga, de la columna cromatográfica;
y/o
- en la etapa (b) se usa un generador de radionúclidos, conteniendo el generador de radionúclidos una solución con un núclido madre, tal como por ejemplo 90Sr y eluyéndose un núclido hijo generado mediante desintegración del núclido madre, tal como por ejemplo 90Y, de la solución.
El compuesto V de acuerdo con la invención comprende un quelante X y uno o varios vectores diana conjugados con el quelante X de la estructura -L1-R1-L2-R2-L3-R3. En particular, el compuesto V presenta una de las siguientes estructuras:
con
k = 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10;
m = 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10;
n = 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10; y
Z = OH, H, NH 2 o CI.
R 2 se selecciona preferentemente del grupo que comprende los grupos de moléculas:
midazo 
1,2-Tiazina 
Pirazol 1,3,4-Oxadiazol
1,2,5-Oxadiazol
1,2,3-Triazol 
Tetrazol 
Pindina 
1,4-Oxazma 
Ti ofe no 
Pirimidina
Nafta eno 
Furano
1,2,3-Triazina
Quinolma
Oxazol 
1,2,4,5-Tetrazma 
,n 4H-Tiocromeno
e isómeros de las moléculas mencionadas anteriormente.
De manera correspondiente, el compuesto V de acuerdo con la invención tiene una estructura idéntica o análoga a los compuestos mostrados a continuación, estando indicada en cada caso la molécula de la que se deriva el grupo R2:
En algunos de los compuestos o fórmulas estructurales de acuerdo con la invención mostrados anteriormente, el grupo R 2 está bordeado con una línea discontinua, que representa un matiz de Markush e indica que cada uno de los posibles sitios de unión del grupo R 2 se usa para la unión entre R 2 y el grupo R 3 o bien -L 3 -R 3 (es decir el bisfosfonato) así como para la unión entre R 2 y el grupo R 1 o bien -R 1 -L 2 -. En particular pueden estar unidos los grupos -R 1 -L 2 - y/o -L 3 -R 3 también a través de un átomo de nitrógeno de los sustituyentes NH del grupo R 2 , sustituyendo el enlace al átomo de hidrógeno del sustituyente NH.
En las fórmulas estructurales mencionadas anteriormente es:
L 1 = -(CH 2 ) k -con k = 1;
L 2 = -(CH 2 ) m - con m = 2;
L 3 = -(CH 2 V con n = 1; y
Z = OH, H, NH 2 o CI.
En el contexto de la invención están previstos además compuestos, en los que
L 1 se selecciona del grupo que comprende un resto amida, fosfinato, alquilo, triazol, tiourea, etileno, maleimida y -(CH 2 ) k - o -(CH 2 CH 2 O X -, con k = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10;
L 2 = -(CH 2 ) m - o -(CH 2 CH 2 O) m -, con m = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10; y
L 3 = -(CH 2 ) n - o -(CH 2 CH 2 O V, con n = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10.
A continuación se muestra la estructura base de algunos de los quelantes X de acuerdo con la invención.
Derivados estabilizados de DTPA
AAZTA Acido 2,2 -{6-[(carboximetil)amino]-6-metil-1,4-diazepan-1,4-dnl}diacetico
Un compuesto V especialmente preferente de acuerdo con la invención es DOTAZOL, con la fórmula estructural III
Un compuesto V también especialmente preferente de acuerdo con la invención es DOTAMZOL.
Los fármacos que se basan en DOTAZOL del tipo [M]DOTAZOL, tal como por ejemplo [68Ga]DOTAZOL y [177Lu]DOTAZOL así como todos los derivados que se derivan de éstos (por ejemplo derivados a base de DOTAM) pueden prepararse de manera eficaz y son estables químicamente y en condiciones fisiológicas. En las fórmulas estructurales mencionadas anteriormente la complejación del isótopo metálico M se simboliza mediante corchetes.
Esta invención se refiere también a dispositivos para la preparación de un radiofármaco.
La figura 3 muestra esquemáticamente un primer dispositivo 1 para la preparación de un radiofármaco a partir del compuesto V de acuerdo con la invención y un radioisótopo metálico M, que preferentemente se selecciona de 66Ga, 67Ga y 68Ga. El dispositivo 1 comprende un generador de radionúclido 10 con una columna 12 cromatográfica en la que se adsorbe un núclido madre metálico, tal como 68Ge, y un dispositivo de elución 11 para la elución de un núclido hijo M generado mediante desintegración del núclido madre, tal como 68Ga, de la columna 12 cromatográfica con un disolvente adecuado. El dispositivo de elución 11 comprende, por ejemplo, un recipiente de almacenamiento para el disolvente y una bomba. Los distintos componentes del dispositivo 1 están conectados entre sí a través de conducciones fluidas, que están designadas en la figura 3 de manera continua con el número de referencia 9. La salida de la columna 12 cromatográfica está conectada a través de una conducción fluida y una primera válvula 13 de varias vías con la entrada de un intercambiador iónico 14. El intercambiador iónico 14 comprende preferentemente resina de poli(estireno-co-divinilbenceno) sulfonada como componente activo, comprendida la resina de poli(estireno-codivinilbenceno) divinilbenceno en una cantidad del 2 al 20 mol%, basándose en un 100 mol% de unidades monoméricas de estireno y divinilbenceno. El núclido hijo M eluído de la columna 12 cromatográfica se adsorbe en el intercambiador iónico 14, mientras que el núclido madre igualmente eluído no se adsorbe y se conduce prácticamente de manera completa a través de una segunda válvula 15 de varías vías a un recipiente de recogida 16.
El dispositivo 1 comprende preferentemente otros dispositivos de elución 21, 22, 23, que están conectados a través de conducciones fluidas y la primera válvula 13 de varias vías con la entrada del intercambiador iónico 14. Los dispositivos de elución 21,22, 23 sirven para la purificación del intercambiador iónico 14 o bien del núclido hijo M adsorbido en el intercambiador iónico 14. En particular se separan por medio de los dispositivos de elución 21, 22, 23 residuos que proceden del generador de radionúclido 10, tal como el núclido madre, Fem, Zn1 y Tiiv. El uno o varios materiales eluídos o bien disolventes, que abandonan el intercambiador iónico 14, se conducen igualmente a través de la segunda válvula 15 de varias vías al recipiente de recogida 16.
Otro dispositivo de elución 30, que está conectado a través de una conducción fluida y la primera válvula 13 de varias vías con la entrada del intercambiador iónico 14, se usa para la elución del núclido hijo M purificado del intercambiador iónico 14. El material eluído con el núclido hijo M se conduce a través de la segunda válvula 15 de varias vías a un recipiente de reacción 17. El recipiente de reacción 17 está equipado preferentemente con un dispositivo de calefacción 17A eléctrico. Desde un recipiente de almacenamiento 40 se conduce una solución que contiene el compuesto V de acuerdo con la invención al recipiente de reacción 17, de manera que se inicia la complejación del núclido hijo M con el compuesto V. Tras finalizar la complejación se conduce el compuesto VM marcado radioactivamente, es decir el radiofármaco que está constituido por el compuesto V y el núclido hijo M ligado, a través de un filtro 18 opcional a un recipiente de producto 19, donde dado el caso se neutraliza con una solución alimentada desde el recipiente de almacenamiento 50.
La figura 4 muestra un segundo dispositivo 2 para la preparación de un radiofármaco a partir del compuesto V de acuerdo con la invención y un radioisótopo metálico M, que preferentemente se selecciona de 66Ga, 67Ga y 68Ga. En la figura 4, los números de referencia que coinciden con la figura 3 designan componentes con la misma función. El
segundo dispositivo 2 se diferencia del dispositivo 1 en que una solución que contiene el compuesto V de acuerdo con la invención procedente de un dispositivo de elución 43 está conectada a través de una conducción fluida y una válvula 13 de varias vías con la entrada de un intercambiador iónico 14. La solución con el compuesto V se alimenta directamente al intercambiador iónico 14, eluyéndose y complejándose al mismo tiempo el núclido hijo M. Desde el intercambiador iónico 14 se conduce el material eluído con el compuesto V de acuerdo con la invención y el radioisótopo metálico M a través de la válvula 15 de varias vías y un filtro 18 opcional en un recipiente de producto 19. En casos en los que el compuesto V de acuerdo con la invención compleja de manera eficaz y estable al núclido hijo M, puede prepararse de manera rápida y eficaz el radiofármaco por medio del dispositivo 2.
Las figuras 3 y 4 muestran dispositivos especiales con un generador de radionúclidos y un intercambiador iónico. Sin embargo, no siempre es necesario un intercambiador iónico separado. Más bien es conveniente para numerosas aplicaciones usar el intercambiador iónico como adsorbedor en el generador de radionúclidos.
En otros casos de aplicación o bien en otras formas de realización no es necesario ni un generador de radionúclidos ni un intercambiador iónico. En estos casos de aplicación o bien formas de realización se facilita el isótopo metálico o bien radioisótopo metálico en una solución.
Usos médicos y otros usos relacionados
La presente invención se refiere también al uso de un compuesto V de acuerdo con la invención como precursor de marcaje para la preparación de un medicamento o de un fármaco. La invención se refiere también al uso de un fármaco de este tipo en un procedimiento de diagnóstico por imagen mediante tomografía por emisión de positrones o tomografía computarizada por emisión de fotones simples. El fármaco de acuerdo con la invención es adecuado para su uso en un procedimiento de tratamiento o de terapia. En particular, es adecuado de acuerdo con la invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento de enfermedades óseas y tumores óseos. Tales procedimientos comprenden, en particular, procedimientos para el uso del fármaco en el tratamiento de enfermedades de metástasis óseas no manifestadas. Estos procedimientos comprenden preferentemente la acumulación en la célula tumoral, para inhibir la farnesil-pirofosfato-sintasa (FPPS). Otros procedimientos médicos y usos del fármaco de acuerdo con la invención comprenden la obtención de imágenes de procesos farmacocinéticos, tal como enfermedades cardíacas, por medio de tomografía por emisión de positrones o tomografía computarizada por emisión de fotones simples. El fármaco puede usarse también in vivo o ex vivo como aditivo en sustancia ósea sintética, en cemento óseo o en implantes óseos.
La invención se refiere además al uso de un compuesto V de acuerdo con la invención en unión con un isótopo metálico M, tal como gadolinio, para la preparación de un fármaco, seleccionándose el isótopo metálico M preferentemente entre los isótopos 44Sc, 47Sc, 55Co, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 89Zr, 86Y, 90Y, 90Nb, 99mTc, 111In, 135Sm, 159Gd, 149Tb, 160Tb, 161Tb, 165Er, 166Dy, 166Ho, 175Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 213Bi y 225Ac.
El fármaco de acuerdo con la invención puede prepararse para el diagnóstico por imagen por tomografía de resonancia magnética (tomografía por resonancia magnética nuclear) u obtención de imágenes ópticas. Una preparación de este tipo puede comprender proporcionar el fármaco en un kit que comprende el fármaco así como unas instrucciones de uso.
En ensayos in vitro, los fármacos a base de DOTAZOL del tipo [M]DOTAZOL así como sus derivados (por ejemplo derivados a base de DOTAM) muestran una afinidad a hidroxiapatita que supera con creces la afinidad de los radiofármacos conocidos que contienen radioisótopos metálicos M trivalentes.
En estudios in vivo, los radiofármacos del tipo [M]DOTAZOL así como sus derivados (por ejemplo derivados a base de DOTAM) muestran una unión esencialmente mejor al hueso que los radiofármacos conocidos que contienen radioisótopos metálicos M trivalentes. Además [M]DOTAZOL y sus derivados (por ejemplo derivados a base de DOTAM) se caracterizan por una relación de acumulación favorable hueso a sangre y hueso a tejido blando. Esto se ilustra, por ejemplo, en la figura 6.
Los radiofármacos del tipo [M]DOTAZOL, así como sus derivados (por ejemplo derivados a base de DOTAM) no demuestran, en comparación con 223RaCh (Xofigo®), ninguna acumulación en el intestino y son eliminados rápidamente por los riñones.
Los radiofármacos del tipo [M]DOTAZOL así como sus derivados (por ejemplo derivados a base de DOTAM) muestran, en comparación con marcadores de PSMA (PSMA = Prostate Specific Membrane Antigen) en la actualidad especialmente exitosos, una acumulación claramente más intensa en metástasis óseas en el mismo paciente (factores 2 a 8) y al mismo tiempo una acumulación significativamente reducida en órganos sanos (véase el ejemplo 9). De manera correspondiente, son superiores los radiofármacos en el diagnóstico por la imagen de la clase [68Ga]DOTAZOL (así como derivados del mismo, por ejemplo derivados a base de DOTAM, tal como [68Ga]DOTAMZOL) a los marcadores conocidos.
Análogamente, son superiores los radiofármacos de la clase [177Lu]DOTAZOL (así como derivados del mismo, por
ejemplo derivados a base de DOTAM, tal como [177Lu]DOTAMZOL) en su acción terapéutica a los marcadores conocidos a base de radioisótopos metálicos trivalentes. Los primeros estudios clínicos demuestran la alta selectividad del compuesto [177Lu]DOTAZOL, véase la Figura 5.
Debido a su acumulación eficaz y selectiva en tumores óseos, así como a su tiempo de permanencia terapéuticamente insignificante en los otros órganos, los radiofármacos de la clase [177Lu]DOTAZOL (así como derivados del mismo, por ejemplo derivados a base de DOTAM, tal como [177Lu]DOTAMZOL) abren una alternativa a la costosa terapia con 223Ra de tumores óseos. El tratamiento de tumores óseos con 223Ra presenta inconvenientes considerables, tales como
(i) dosis y eficacia terapéutica limitada debido a la acción hematotóxica y acumulaciones de 223Ra en intestino, bazo y hígado;
(ii) manipulación y dimensión de la dosis problemática así como medidas preventivas de seguridad costosas para el trato con 223Ra; y
(iii) impurificación química mediante 225Ac, que requiere etapas de purificación costosas adicionales y dificultan considerablemente la aplicación de 223Ra.
Además se ofrece DOTAZOL marcado con 177Lu (así como derivados del mismo, por ejemplo derivados a base de DOTAM, tal como [177Lu]DOTAMZOL) para un tratamiento claramente más potente de las metástasis óseas tras enfermedad de la próstata que los derivados de 177Lu-PSMA discutidos de manera intensa actualmente. En comparación con éstos, ha de esperarse una acumulación claramente más intensa en metástasis óseas en el mismo paciente en factores superiores a 2 - y, con ello, una dosimetría terapéuticamente superior - al mismo tiempo con una acumulación significativamente reducida - y, con ello, una carga corporal más baja en órganos sanos.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran formas de realización y elementos de la presente invención. Cuando en los ejemplos se describe DOTA o su reacción o uso, entonces puede usarse como alternativa - en lugar del quelante DOTA - el quelante DOTAM (1,4,7,10-tetraquis(carbamoilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano).
Ejemplo 1: Síntesis del compuesto DOTAZOL
Instrumentos usados y productos químicos
ESI-EM: Espectrofotómetro CL/EM Agilent Technologies 6130 Quadrupole o espectrofotómetro Finnigan MAT-95. Espectrómetro RMN: Bruker 600 (Bruker BioSpin AG, Fallanden, Suiza). DC o bien Radio-DC: sílice Merck sobre lámina de aluminio, eluyente: citrato 0,1 M pH = 4 o acetilacetona:acetona: HCl conc. (10:10:1). Detector: Canberra Packard Instant Imager. Radio-HPLC: Waters-system 1525, Columna: MultoKrom (CS-Chromatographie) RP18, 5 p, 250 x 4 mm. eluyente: A(citrato de tetrabutilamonio 10 mM pH = 4,5), B(acetonitrilo). Gradiente 1 ml/min de 70(A):30(B) hasta 20(A):80(B). Detector: Berthold Technologies (Dresden). Generador de 68Ga/68Ge: Eckert & Ziegler AG (Berlín).
177Lu(lll) en HCl 0,05 M: itm AG (Múnich). pPET: Siemens Focus 120. Los datos de PET se procesaron con Pmod-Software y reconstrucción OSEM 2D. La radiactividad en muestras de tejido se corrigió por desintegración con un Auto-Gamma-Counter (WIZARD2, Perkin Eimer, Alemania).
D O T A -zo ed ro n a to
A partir de histamina se preparó con ayuda de anhídrido acético la N-u>-acetilhistamina primaria como compuesto de partida. El compuesto puede obtenerse comercialmente (Sigma-Aldrich), sin embargo puede sintetizarse también según instrucciones bibliográficas conocidas de van der Merwe et al. Hoppe-Seyler's Zeitschrift für Physiologische Chemie, 177, 1928, 305. El éster de DOTA-NHS puede obtenerse igualmente de manera comercial, sin embargo pueden sintetizarse también según las siguientes instrucciones bibliográficas de Rasaneh et al. Nucl. Med. Biol., 36, 2009, 363-369.
Puede usarse como alternativa - en lugar del quelante DOTA -e l quelante DOTAM (1,4,7,10-tetraquis(carbamoilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano), que igualmente puede obtenerse comercialmente o puede sintetizarse de manera correspondiente.
1-(Acetato de bencilo) 4-(etilacetamida)-imidazol (1)
Se disuelve N-w-acetilhistamina 1 g (6,53 mmol) en 50 ml de DMF seco y se añaden 4,4 g (13 mmol) de carbonato de cesio. La solución se agita bajo atmósfera de argón y enfriamiento con hielo. Se disuelven 2,2 g (13 mmol) de bromoacetato de bencilo en 50 ml de DMF seco para añadirse lentamente a la suspensión. La mezcla se agita durante 12 horas antes de que se añada carbón activo. A continuación se separan por filtración los sólidos y se separa el disolvente a vacío. El producto bruto se recristaliza en acetato de acetilo y se obtienen 1,14 g (58 %) del 1-(acetato de bencilo) 4-(etilacetamida)-imidazol (1) como un sólido débilmente amarillo.
1H-RMN (CDCI 3 , 300 MHz): 81,97 (s, 3H, CH 3 -CO), 2,76 (t, JH = 6,3 Hz, 2H, CH 2 -CH 2 ), 3,53 (q, JH = 6,0 Hz, 2H, CH 2 -CH 2 ), 4,70 (s, 2H, N-CH 2 -CO), 5,22 (s, 2H, Bn-CH 2 -CO), 6,53 (sa, 1H, NH), 6,75 (d, JH = 1,3 Hz, imidazol-H), 7,39 (m, 5H, bencilo), 7,44 (d, JH = 1,3 Hz, 1H, imidazol-H). FD-EM(+): cald 301,14 obsd 302,3 (M H + ), 603,2 (2M H + ).
1-(1-Hidroxietano-1,1-bis(ácido fosfónico)) 4-(etilamin)imidazol (3)
Se disuelven 300 mg (1 mmol) de (1) en 20 ml de metanol seco y se añade Pd/C (10% en peso). La suspensión se agita bajo atmósfera de hidrógeno (5 bar) durante 12 horas. Tras la eliminación del disolvente y de los sólidos se hizo reaccionar posteriormente de manera directa el ácido desprotegido (2) (208 mg, 98%). Se añadieron 1 ml de ácido metanosulfónico y 164 mg (2 eq.) de ácido fosforoso con agitación. La mezcla se calentó hasta 75°C y se añadieron gota a gota lentamente 300 mg (2,2 eq.) de tricloruro de fósforo bajo atmósfera de gas protector. Tras 12 horas se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se mezcló con 2 ml de agua helada. A continuación se calentó la solución durante 24 horas bajo reflujo. Tras la adición de carbón activo, se separaron por filtración todos los sólidos y se añadió gota a gota una solución de hidróxido de sodio concentrada, hasta que empezó a precipitar un sólido blanco. Para completar la precipitación se almacenó la suspensión durante 24 horas a 4 °C. En la etapa final se
recristaliza el sólido obtenido en agua en ebullición y se obtienen 88,6 mg (28%) del hidroxibisfosfonato (3) mencionado anteriormente.
1H-RMN (D 2 O/NaOD, 300 MHz): 82,46 (m, 2H, CH 2 -CH 2 ), 2,66 (m, 2H, CH 2 -CH 2 ), 4,28 (m, 2H, N-CH 2 -fosfonato), 6,89 (s, 1H, imidazol-H), 7,54 (s, 1H, imidazol-H). 31P-RMN (D 2 O/NaOD, 162,05 MHz): 814,4. ESI-EM(+): cald 315,04 obsd 316,05 (M H + ), 338,04 (M Na + ).
DOTAZOL
Se suspenden 15,75 mg (0,05 mmol) de (3) en 1 ml de agua y se añade trietilamina (TEA), hasta que se hayan disuelto todos los sólidos. Se añaden gota a gota 38 mg (0,05 mmol) de éster de DOTA-NHS disueltos en 0,5 ml de agua lentamente a la solución de bisfosfonato. La mezcla de reacción se agita a 50 °C durante 24 horas. El valor de pH se controla de manera regular y se mantiene entre 8 y 9mediante adición de TEA. El producto bruto se separa mediante HPLC preparativa (Phenomenex Synergy Hydro-Rp 80, 10 p, 250 x 30 mm, eluyente: H 2 O 0,1% de TFA) de los productos de partida. En la segunda etapa se purifica posteriormente el producto bruto mediante extracción de fase sólida (fase NH 2 , Merck LiChroprep NH 2 ). El producto se eluye tras el lavado de la fase sólida con agua/metanol/agua mediante una solución de H 2 O 2% de TFA de la fase sólida. Tras la liofilización se obtienen 5,6 mg (15,7%) de un sólido blanco.
1H-RMN (D 2 O/NaOD, 300 MHz): 82,42 (m, 2H, CH 2 -CH 2 ), 2,61 (m, 2H, CH 2 -CH 2 ), 2,9-3,5 (b, 16H, ciclos-CH 2 ), 3,75 (sa, 8H, -CH 2 -CO), 4,55 (m, 2H, N-CH 2 -fosfonato), 7,28 (s, 1H, imidazoles-H), 8,54 (s, 1H, imidazol-H). 31P-RMN (D 2 O/NaOD, 162,05 MHz): 814,3. ESI-EM(+): cald 701,2 obsd 702,5 (M H + ), 351,1 (M 2H + ).
Puede usarse como alternativa, en lugar del quelante DOTA, el quelante DOTAM (1,4,7,10-tetraquis(carbamoilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano).
Ejemplo 2: Síntesis de [68Ga]DOTAZOL
Se disuelven 25 nmol de DOTA ZOL en 500 pl de tampón de acetato de sodio (0,5 M, pH = 4) y se mezclan con 400 pl de solución de 68Ga(lll). La mezcla se calienta durante 15 min a 98 °C. A continuación se esteriliza por filtración la solución de reacción. La pureza radioquímica se determinó mediante cromatografía de capa fina y HPLC en más del/igual al 95 %.
Ejemplo 3: Síntesis de [177Lu]DOTAZOL
Se disuelven 10 nmol de DOTA ZOL por 1 GBq 177Lu(lII) en 1 ml de tampón de acetato de sodio (0,1 M, pH = 5,0) y se mezclan con solución de 177Lu(lll). La mezcla se calienta durante 30 min a 98 °C. A continuación se esteriliza por filtración la solución de reacción. La pureza radioquímica se determinó mediante cromatografía de capa fina y HPLC en más del/igual al 98 %.
Ejemplo 4: Acoplamiento de NHS de DOTAGA en solución acuosa ligeramente básica
Ejemplo 5: Acoplamiento de un derivado de HEHA en solución acuosa ligeramente básica
Ejemplo 6: Acoplamiento de ácido escuárico de un derivado de DO3A en solución acuosa ligeramente básica.
Ejemplo 7: Reacción de Mannich de DO3A en solución ácida
Ejemplo 8: Experimentos in vivo en ratas
A ratas Wistar sanas (N =5) con un peso entre 140 y 220 g anestesiadas con isoflurano se les administró 15-18 MBq del compuesto marcado con 68Ga o bien de los compuestos marcados con 177Lu diluidos en solución salina isotónica en la vena de la cola. Las ratas se sacrificaron a los 60 min tras la inyección, se extrajeron muestras de órganos, se pesaron y se determinó la acumulación del bisfosfonato marcado en el tejido en SUV (standardized uptake value, valor de absorción estandarizado), según la fórmula: SUV = (actividad por g de tejido)/(actividad inyectada) x peso corporal. Como sustancias comparativas se seleccionaron un a-hidroxi-BP BPAPD conocido y un conjugado de pamidronato-DOTA (DOTAPAM). Estos compuestos representan los compuestos mencionados anteriormente, conocidos en el estado de la técnica, que han perdido su función amino afín aparentemente mediante la derivatización con el quelante bifuncional.
BPAPD-pamidronato
Los resultados de medición con respecto a la distribución en los órganos de los bisfosfonatos marcados con 68Ga descritos anteriormente están recopilados en las siguientes tablas 1 y 2.
Tabla 1: Biodistribución ex vivo de [68Ga]BPAPD, [68Ga]DOTAPAM y [68Ga]DOTAZOL en ratas Wistar tras 60 min. Datos representados en SUV (desviación estándar) de cinco animales. f P < 0,05 frente a [68Ga]BPAPD; P < 0,05 frente a [68Ga]DOTAPAM.______________________________________________________________________________________
SUV
Órgano [68Ga]BPAPD [68Ga]DOTAPAM [68Ga]DOTAZOL
Pulmón 0,43 (0,08) 0,53 (0,16) 0,45 (0,11) Hígado 0,37 (0,11) 0,43 (0,04) 0,28 (0,03) t
Bazo 0,23 (0,08) 0,31 (0,04) 0,17 (0,02)t Riñones 0,56 (0,08) 0,48 (0,06) 0,53 (0,04) Músculo 0,17(0,02) 0,09 (0,02) 0,08 (0,02) t Corazón 0,32 (0,09) 0,23 (0,02) 0,14 (0,04)t+ Sangre 0,86 (0,21) 0,60 (0,03) 0,47 (0,19) t Intestino 0,26 (0,05) 0,28 (0,12) 0,14 (0,08) Fémur 3,21 (0,29) 4,53 (0,17) 5,40 (0,62) t+
Tabla 2: Relaciones hueso/órgano de [68Ga]BPAPD, [68Ga]DOTAPAM y [68Ga1DOTAZOL en ratas Wistar tras 60 min.
Relaciones de hueso con respecto a órgano
[68Ga]BPAPD [68Ga]DOTAPAM [68Ga]DOTAZOL Pulmón 7,47 8,61 12,06 Hígado 8,68 10,02 19,21
Bazo 13,96 14,51 31,71 Riñones 5,73 9,44 10,22 Músculo 18,88 47,96 65,96 Corazón 10,03 19,49 37,97 Sangre 3,73 7,61 11,47 Intestino 12,35 16,11 38,67
Tabla 3: Parámetros farmacológicos (modelo 2-compartimental) de los experimentos de pPET in vivo con [68Ga]BPAPD, [68Ga]DOTAPAM y [68Ga]DOTAZOL en ratas Wistar.
Semivida de
eliminación [68Ga]BPAPD [68Ga]DOTAPAM [68Ga]DOTAZOL
t1/2(a) 5 min 4,5 min 5 min t1/2(ft) 4 h 4,5 h 2,3 h
Puede usarse como alternativa, en lugar del quelante DOTA, el quelante DOTAM (1,4,7,10-tetraquis(carbamoilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano).
Ejemplo 9: Acumulación en metástasis óseas
Los radiofármacos del tipo [M]DOTAZOL así como sus derivados (por ejemplo derivados a base de DOTAM) muestran, en comparación con los marcadores de PSMA (PSMA = Prostate Specific Membrane Antigen) en la actualidad especialmente exitosos, una acumulación claramente más intensa en metástasis óseas en el mismo paciente (factores 2 a 8) con al mismo tiempo acumulación significativamente reducida en órganos sanos (véase el ejemplo 9). La tabla muestra la absorción medida (uptake), (como valores máximos de SUV) de [68Ga]DOTAZOL y [68Ga]HBED-PSMAcc en la comparación directa en un paciente con carcinoma de próstata y metástasis óseas.
Tabla 4: Valores máximos de SUV de [68Ga]DOTAZOL y [68Ga]HBED-PSMAcc en la comparación directa en un paciente con carcinoma de róstata metástasis óseas.
Breve descripción de las figuras
Las figuras adjuntas ilustran formas de realización y elementos de la presente invención, sin embargo no se limita el objeto de la invención a las formas de realización y elementos mostrados en las figuras. Cuando en las figuras se describe DOTA o su reacción o uso, entonces puede usarse como alternativa - en lugar del quelante DOTA - el quelante DOTAM (1,4,7,10-tetraquis(carbamoilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano).
Fig. 1: Comparación de [99mTc]MDP y 223RaCh en el día 1, 2 y día 6 tras la inyección: de O. Sartor, P. Hoskin, 0. S. Bruland, Targeted radio-nuclide therapy of skeletal metastases, Cancer Treatment Reviews, 2013; 39: 18-26.
Fig. 2: registros de pPET de distintos bisfosfonatos macrocíclicos marcados con 68Ga(lll) en ratas Wistar sanas tras 60 min en el modo de funcionamiento de proyección de intensidad máxima.
La Fig. 3 muestra esquemáticamente un primer dispositivo 1 para la preparación de un radiofármaco a partir del compuesto V de acuerdo con la invención y un radioisótopo metálico, tal como se ha descrito en detalle anteriormente.
La Fig. 4 muestra un segundo dispositivo 2 para la preparación de un radiofármaco a partir del compuesto V de acuerdo con la invención y un radioisótopo metálico M, tal como se ha descrito en detalle anteriormente.
Fig. 5 : distribución de [177Lu]DOTAZOL en paciente con metástasis óseas diseminadas: [177Lu]DOTAZOL-gammagrafía en un paciente con carcinoma de próstata 6 horas tras la inyección. En una primera aplicación terapéutica pudo reducirse el valor de PSA, que representa un marcador importante en el control del desarrollo del carcinoma de próstata, en el intervalo de dos meses desde 478 ng/ml inicialmente hasta 88 ng/ml tras solo un tratamiento con 5,5 GBq de [177Lu]DOTAzcl. De manera equivalente puede usarse 177Lu-DOTAMZOL.
Fig. 6 : Exploración PET/CT de un paciente con carcinoma de próstata con metástasis óseas, sometida a estudio con 68Ga-DOTAZOL. De manera equivalente puede usarse 68Ga-DOTAMZOL.
Claims (21)
1. Compuesto V para la complejación de isótopos metálicos, que comprende un quelante X y uno o varios vectores diana conjugados con el quelante X con la estructura -L 1 -R 1 -L 2 -R 2 -L 3 -R 3 , en la que
L 1 se selecciona del grupo que comprende amida, fosfinato, alquilo, triazol, tiourea, etileno, maleimida, -(CH 2 ) k - y -(CH 2 CH 2 O X -, con k = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10,
L2 se selecciona de -(CH2)m- y -(CH2CH2O)m-, con m = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10, y
L3 se selecciona de -(CH2)n- y -(CH2CH2O V, con n = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10,
caracterizado por que
R2 se selecciona del grupo que comprende un residuo: pirrol, piridina, pirimidina, furano, azol, triazol, tetrazol, pirazol, imidazol, oxazol, oxadiazol, tiofeno, tiazol, tiadiazol, azina, oxazina, tiazina, naftaleno, quinolina, cromeno o tiocromeno; y
2. Compuesto V según la reivindicación 1, caracterizado por que el quelante X se selecciona del grupo que comprende EDTA (etilendiaminotetraacetato), EDTMP (ácido dietilentriaminopenta(metilenfosfónico)), DTPA (ácido dietilentriaminopentaacético) y sus derivados, DOTA (ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7,10-tetraacético), DOTAGA (ácido dodeca-1-glutárico-ácido 1,4,7,10-tetraaminotriacético), DOTAM (1,4,7,10-tetraquis(carbamoilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano) y otros derivados de DOTA, TRITA (ácido trideca-1,4,7,10-tetraaminotetraacético), TETA (ácido tetradeca-1,4,8,11-tetraaminotetraacético) y sus derivados, NOTA (ácido nona-1,4,7-triaminotriacético) y sus derivados, por ejemplo NOTAGA (1,4,7-triazaciclononano-ácido 1-glutárico ácido 4,7-acético), NOPO (1,4,7-triazaciclononano ácido 1,4-bis[metilen(hidroximetil)fosfínico] ácido 7-[metilen(2-carboxietil)fosfínico]) y sus derivados, PEPA (ácido pentadeca-1,4,7,10,13-pentaaminopentaacético) y sus derivados, HEHA (ácido hexadeca-1,4,7,10,13,16-hexaaminohexaacético) y sus derivados, HBED (hidroxibencil etilen diamina) y sus derivados, DEDPA y sus derivados, tal como H2DEDPA (1,2-[{6-(carboxilato-)piridin-2-il}metilamin]etano), DFO (deferoxamina) y sus derivados, deferiprona, CP256 (bis-[(3-hidroxi-1,6-dimetil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-ilmetil)amida] de ácido 4-acetilamino-4-{2-[(3-hidroxi-1,6-dimetil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-ilmetil)carbamoil]etil}heptandioico) y sus derivados, tal como YM103; TRAP (ácido triazaciclononano-fosfínico) y sus derivados, TEAP (ácido tetraaziciclodecano-fosfínico) y sus derivados, AAZTA (ácido 6-amino-6-metilperhidro-1,4-diazepin-N,N,N',N'-tetraacético) y derivados tal como DATA; y SarAr (1-N-(4-aminobencil)-3,6,10,13,16,19-hexaazabiciclo[6.6.6]-eicosan-1,8-diamina) y sales de la misma.3
3. Compuesto V según la reivindicación 1 o 2, caracterizado por que el compuesto V presenta una estructura de acuerdo con la fórmula I
en la que X designa el quelante
o
por que el compuesto V presenta una estructura de fórmula DOTAGA-L 1 -R 1 -L 2 -R 2 -L 3 -R 3 :
4. Compuesto V según la reivindicación 1,2 o 3, caracterizado por que el compuesto V presenta una de las siguientes estructuras
con
k = 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10;
m = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10;
n = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10; y
Z = OH, H, NH2 o CI.
5. Compuesto V según la reivindicación 1, 2, 3 o 4, caracterizado por que R 2 se selecciona del grupo que comprende un grupo residual de
Pirrol 1,2-Oxazol 1,2,3,5-Tetrazina
Imidazol 
1,2-Tiazina 
Pirazol 1,3,4-Oxadiazoi
1,2,5-Oxadiazoi
1,2,3-Triazoí 
Tetrazol 
Piridina
1,4-Oxazina
Tiofeno 
Pirimidina 
Naftaleno
Furano 
1,2,3-Triazina
Quinolma 
Tlazol 
1,2,4-Triazina
2H-Cromeno
1,2-Tiazol
1,3,5-Triazina
4H-Cromeno
Tiadiazol 
1,2,3.4-Tetrazma
N = N 2H-Tiocromeno 
Oxazol
6. Compuesto V según una de las reivindicaciones anteriores 1, 2, 3 o 4, caracterizado por que el compuesto V presenta una estructura de acuerdo con la fórmula II
en la que X designa en cada caso el quelante.
7. Compuesto V según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el compuesto V es
o
(ii) un derivado de (i), en el que el derivado presenta L i , L 2 , L 3 , R 1 , R 2 , R 3 , tal como se ha definido en (i), y el quelante X es DOTAM.
8. Fármaco que está constituido por el compuesto V según la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 y un isótopo metálico M complejado con el compuesto V.
9. Fármaco según la reivindicación 8, caracterizado por que el isótopo metálico M se selecciona del grupo que comprende 44Sc, 47Sc, 55Co, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 89Zr, 86Y, 90Y, 90Nb, "mTc, 111ln, 135S 160Tb, 161Tb, 165Er, 166Dy, 166Ho, 175Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 213Bi y 225Ac.
10. Procedimiento para la preparación de un fármaco según la reivindicación 8 o 9, que comprende las siguientes etapas:
(a) proporcionar una solución S que contiene el compuesto V según una de las reivindicaciones 1 a 7;
(b) proporcionar un isótopo metálico M, tal como por ejemplo 68Ga(lll); y
(c) unir el isótopo metálico M con el compuesto V con formación de un complejo MV del isótopo metálico M con el compuesto V en una solución F.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado por que en la etapa (b) el isótopo metálico M se proporciona en solución.
12. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado por que en la etapa (b) se proporciona un generador de radionúclidos con un núclido madre y un isotopo metálico M formado mediante desintegración del núclido madre y en la etapa (c) el isótopo metálico M con la solución S se separa del núclido madre.13*
13. Uso de un compuesto V según la reivindicación 1,2, 3, 4, 5, 6 o 7 como precursor de marcaje para la preparación de un fármaco.
14. Fármaco según la reivindicación 8 o 9 para su uso en un procedimiento de diagnóstico por imagen por tomografía por emisión de positrones o tomografía computarizada por emisión de fotones simples, en particular para la obtención de imágenes de procesos farmacocinéticos, o para su uso para el diagnóstico por imagen por medio de tomografía por resonancia magnética (tomografía por resonancia magnética nuclear) u obtención de imágenes ópticas.
15. Fármaco según la reivindicación 8 o 9 para su uso en un procedimiento de tratamiento o de terapia.
16. Fármaco según la reivindicación 8 o 9 para su uso en un procedimiento para el tratamiento de enfermedades óseas y tumores óseos.
17. Fármaco para su uso según la reivindicación 16 para el tratamiento de enfermedades de metástasis óseas no manifestadas.
18. Fármaco para su uso según la reivindicación 17, en el que el tratamiento comprende la acumulación en la célula tumoral, para inhibir la farnesil-pirofosfato-sintasa (FPPS).
19. Fármaco según la reivindicación 8 o 9 para su uso como aditivo en una sustancia ósea sintética, en cemento óseo o en implantes óseos.
20. Compuesto V según la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 en unión con un isótopo metálico M, tal como gadolinio, para su uso en la preparación de un fármaco.
21. Compuesto V para su uso según la reivindicación 20, en el que el isótopo metálico M se selecciona entre los isótopos mencionados en la reivindicación 9.
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