CN110511244A - 一种pet骨显像剂前体及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种PET骨显像剂前体，大环多胺配体与靶向载体双膦酸之间引入连接剂‑三聚乙醇。其中兼具靶向作用的双膦酸亲骨基团和能与多种金属核素形成稳定螯合物的大环多胺配位基团，以成为骨显像剂。本发明合成的前体化合物中，既有亲骨基团(双膦酸)又有配位基团(DOTA)，两个功能基团用PFG3连接，具有显著的结构特点。前体化合物既具有强烈的亲骨性质，又能与金属核素形成动力学和热力学稳定的配合物(标记物)；用不同的金属核素标记该前体所形成的标记物，既可作为功能强大的骨显像剂(用64Cu、68Ga等正电子发射金属核素标记)，又可作为理想的骨肿瘤治疗药物(用111In、86Y，89Zr、153Sm等放射性治疗金属核素标记)。
Description
技术领域
本发明涉及显像剂领域，具体是一种PET骨显像剂前体及其合成方法。
背景技术
放射性核素骨显像作为新发展起来的骨成像技术，其探测灵敏度高，对骨肿瘤、骨转 移肿瘤诊断能够早期诊断，因而广泛应用于恶性肿瘤骨转移的诊治。
目前应用于临床的放射性核素骨显像主要是单光子发射计算机断层显像(Single-Photon Emission Computed Tomography，简称SPECT)。放射性核素骨显像的显像基础是利用亲骨性的放射性核素标记的化合物(通常称为骨显像剂)通过离子交换或 者表面吸附等方式参与骨基质代谢，显像剂在骨骼的聚集可反映骨骼的血流量、代谢更新、成骨和破骨的状态，因此它能够较早地发现骨病变的存在，具有较高的敏感性。骨显像作为一种全身检查手段，经一次检查可以了解全身骨骼情况，能更全面地反映病变累及范围，对临床治疗方案的制定、放化疗疗效评价和预后判断及随访具有更切实的价值。
放射性核素骨骼系统显像在临床上应用已有四十余年，由于其探测骨骼系统病变的灵 敏度高、可一次检查全身成像、受检者接受辐射剂量相对较低，目前在临床中得到广泛应 用。目前临床上使用的骨显像剂用99mTc标记的双膦酸盐类，其中以亚甲基二膦酸(MDP)、 亚甲基羟基二膦酸(HMDP)和乙烯羟基二膦酸(EHDP)使用最广泛。双膦酸盐的结构通式 为：
(MDP：R1、R2均为-H；HMDP：R1为-OH，R2为-H；HEDP：R1为-OH，R2为-CH3)。
99mTc发射的γ射线能量为140keV，能量适中，半衰期为6.02h，半衰期较短，与骨结合快，显像时间较长，99mTc标记的双膦酸盐类适用于单光子发射计算机断层显像 (SPECT)，是目前骨骼系统疾病主要放射性显像药物，被广泛用于骨转移等多种骨病的 诊断。
99mTc标记的双膦酸盐类(特别是99mTc-MDP和99mTc-HMDP)由于其探测骨骼系统 病变的灵敏度高、可一次检查全身成像、受检者接受辐射剂量相对较低，目前在临床中得 到广泛应用。但其缺点主要表现在特异性不理想，假阴性率高，血液和软组织中的清除速 率较低，显像时间长，也影响了其使用。
为克服目前骨显像剂的缺点，提高其骨亲和性，增大骨与非骨组织的摄取比，加快药物在体内的清除，对骨显像剂已进行了大量的研究。
随着研究的深入，99mTc-乙二胺四甲撑膦酸(HEDTMP)、153Sm-HEDTMP、177Lu-乙 二胺四甲撑膦酸(EDTMP)、99mTc-亚甲基氨基二膦酸(AMDP)及99mTc-唑来膦酸(ZL)等 也被人们所认识，进入了新型骨显像剂的行列。
上述骨显像剂各有优缺点。继续研究开发亲骨性能好、血液清除快、骨/软组织比值 高、有效半衰期短、γ射线能量适中的理想骨显像剂仍是人们追求的目标。
近十几年来，随着正电子发射计算机断层显像(Positron Emission ComputedTomography，简称PET)或PET/CT核医学显像设备及图像融合技术的问世和新放射性 药物的研发，正电子显像剂在骨肿瘤的临床应用中已发挥出重要的作用。发射正电子的核 素大多都是组成人体的重要基本元素，用它们作示踪检查合乎生理要求，不干扰人体组织 代谢与内环境的平衡，且这些显像剂为短半衰期核素，人体检查所受的辐射剂量较低。
与SPECT显像相比，PET显像具有较高的灵敏度和分辨率，对疾病病灶诊断的精确度更为出色，能够做到定性、定位，定量、定期，是近20年来肿瘤诊断领域最重要的成 果。近年来，PET在临床核医学中的应用和发展已逐渐超过SPECT。
PET放射性显像剂广泛采用半衰期短的放射性核素如11C，13N，15O，18F。这些非金 属正电子核素标记的小分子(如18F-FDG，11C-胆碱，11C-蛋氨酸等)，在临床PET显像中 得到广泛应用。但这些正电子核素存在半衰期短，合成困难，需医用加速器制备等缺点。 近年来，金属正电子核素如64Cu，68Ga等已引起人们的关注，与18F、11C等非金属正电子 核素具有以下优点：首先，金属核素多种多样，具有不同的半衰期，可与不同生物半衰期 的靶向分子进行精确匹配；其次，使用多功能螯合剂和不同核素配位，能便利、模块化的 创造出一系列显像试剂；第三，放射性金属核素参与的标记反应反应速率很快，且在常温 下即可完成反应；第四，许多金属核素随着载体进入靶向细胞内，并滞留于细胞中，让更 多的放射性核素停留在靶向组织，提高靶与非靶的比值。
金属正电子PET显像剂在体内除了具备特异性的靶向作用外，还必须在生理条件下具 备较强的热力学稳定性和动力学惰性，以至显像剂在体内能保持结构完整。金属核素不易 直接结合在靶向载体分子中，因而引入双功能配体尤为重要。双功能配体一方面能够牢固 结合金属核素，同时又与靶向载体分子共价结合，从而实现靶向识别和显像功能。
常用的双功能配体多是大环多胺类配体，主要有：1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N，N’，N”，N”’-四乙酸(DOTA)、1，4，7-三氮杂环九烷-N，N’，N”-三乙酸(NOTA)和1，4，8，11- 四氮杂环十四烷-N，N’，N”，N”’-四乙酸(TETA)(如下几种大环多胺配体的分子结构)。
双功能配体是链接放射性核素和靶向载体的重要桥梁，在显像剂研究中心居于重要地 位。在这些配体中应用最多的是DOTA。DOTA的十二元环空穴大小适合于金属离子与杂环上氮原子配位，形成动力学和热力学稳定的配合物，更适合作为制备体内显像剂和放射性药物的配体，因此DOTA双功能配体可作为标记64Cu、68Ga、90Y、111In和镧系等金属 核素的优良配体。所形成的配合物具有较强的亲水性，从而有利于血液清除和肾脏代谢。
在双功能配体和靶向载体中间加入连接剂，如烃链、聚乙二醇(polyethyleneglycol， PEG)、多肽修饰基团等，可改变化合物的药代动力学性质，而PEG的加入会导致较高的 肿瘤/血液比值和较低的肾脏和肝脏摄取值，因此PEG是一种较理想的双功能配体与靶向 载体的连接剂。
随着分子影像技术(如PET显像、SPECT显像等)的发展及其在临床诊断中应用的普及， 新型显像剂(分子探针)的研究和开发将面临更大的挑战，合成具有高弛豫率、高靶向性 的分子探针，减少用药剂量、降低分子探针毒性和降低分子探针的制备成本将是未来研究 的主要方向。
发明内容
本发明的目的在于提供一种PET骨显像剂前体及其合成方法，以解决上述背景技术中 提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种PET骨显像剂前体，大环多胺配体(DOTA)与靶向载体双膦酸(MDP)之间引 入连接剂-三聚乙醇(PEG3)，其分子式如下：
其中兼具靶向作用的双膦酸亲骨基团和能与多种金属核素形成稳定螯合物的大环多 胺配位基团，以成为理想的骨显像剂。
所述PET骨显像剂前体的合成方法如下：
(1)首先进行化合物3和6的制备，具体制备流程如下：
(2)进行化合物9的制备，其制备流程图如下：
作为本发明进一步的方案：化合物7的合成方法为：将化合物6溶于四氢呋喃溶剂中，冰浴下慢慢滴加至H2NCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2NH2的四氢呋喃溶液中，随后将温度 升至55℃，继续搅拌反应72h；然后旋转蒸发掉THF，残留物溶于甲苯中，过滤，滤液用 蒸馏水充分洗涤6次，甲苯溶液用无水Na2SO4干燥过夜，最后旋转蒸发掉甲苯得化合物7。
作为本发明进一步的方案：化合物8的合成方法为：将化合物7、化合物3、HOBt 溶解于干燥二氯甲烷，冰浴搅拌下滴加二环己基碳二亚胺的干燥CH2Cl2溶液，搅拌反应 15m后，温度升高至室温，继续搅拌反应48h；然后过滤掉白色沉淀二环己基脲，滤液用 饱和KHCO3溶液洗涤3次，再用饱和食盐水洗涤1次，溶液用无水Na2SO4干燥过夜；最 后上清液旋转蒸发得浅黄色粘稠残留物；
残留物用柱层析进一步纯化：0-230目硅胶，依次用7∶3乙酸乙酯/正己烷、100％乙酸 乙酯、100％氯仿、5∶1氯仿/甲醇洗脱，得浅黄色粉末。
作为本发明进一步的方案：化合物8溶于三氟乙酸和氯仿的混合溶剂中，室温下搅拌 24h；然后旋转蒸发掉溶剂，残留物溶解至蒸馏水中，与172mg Pd/C催化剂混合，然后置于氢化振荡器中氢化反应24h，滤掉Pd/C催化剂，滤液旋转蒸发得白色固体化合物9。
本发明对多聚乙醇的引入可以改变显像剂的电荷和亲水性，从而改善显像剂的药代动 力学和生物分布。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)合成的前体化合物中，既有亲骨基团(双膦酸)又有配位基团(DOTA)，两个 功能基团用PFG3连接，具有显著的结构特点。
(2)前体化合物既具有强烈的亲骨性质，又能与多种正电子金属核素形成动力学和 热力学稳定的配合物(标记物)；
(3)用不同的正电子核素标记该前体所形成的标记物，既可作为功能强大的骨显像 剂(用64Cu、68Ga等金属标记)，又可作为理想的骨肿瘤治疗药物(用111In、86Y，89Zr、153Sm等金属标记)。
附图说明
图1为化合物1的1HNMR；
图2为化合物2的1HNMR；
图3为化合物3的1HNMR；
图4为化合物5的1HNMR；
图5为化合物6的1HNMR；
图6为化合物7的1H NMR；
图7为化合物7的质谱图(MS)；
图8为化合物8的1H NMR；
图9为化合物8的质谱图(MS)；
图10为化合物8的13C NMR；
图11为化合物9的1H NMR；
图12为化合物9的13C NMR；
图13为化合物9的质谱图(MS)。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地 描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本 发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实 施例，都属于本发明保护的范围。
请参阅图1～13，本发明实施例中，一种PET骨显像剂前体，在大环多胺配体(DOTA)与靶向载体双膦酸(MDP)之间引入连接剂-三聚乙醇(PEG3)，其分子式如下：
其中兼具靶向作用的双膦酸亲骨基团和能与多种金属核素形成稳定螯合物的大环多 胺配位基团，以成为理想的骨显像剂。
所述PET骨显像剂前体的合成方法如下：
(1)首先进行化合物3和6的制备，具体制备流程如下：
(2)进行化合物9的制备，其制备流程图如下：
其中：
化合物7的合成方法为：将0.45g(8.35mmol)化合物6溶于4ml四氢呋喃(THF) 溶剂中，冰浴下慢慢滴加至含417.5mmol H2NCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2NH2的35ml四氢 呋喃溶液中，随后将温度升至55℃，继续搅拌反应72h。旋转蒸发掉THF，残留物溶于 45ml甲苯中，过滤，滤液用50ml蒸馏水充分洗涤6次(50ml×6)，甲苯溶液用无水Na2SO4干 燥过夜.旋转蒸发掉甲苯得化合物7(85％).1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.30-1.40(27H，s)， 2.30-3.40(36H，m)，7.10-7.22(2H，d)，8.70(1H，br)；质谱MS(MALDI-TOF)：702(M+) 725(M+Na+)，741(M+K+).
化合物8的合成方法为：将0.31mmol化合物7、0.31mmol化合物3、0.31mmol HOBt溶解于20ml干燥二氯甲烷(CH2Cl2)，冰浴搅拌下滴加含0.311mmol二环己基碳二亚 胺(DCC，64mg)的3ml干燥CH2Cl2溶液，搅拌反应15m后，温度升高至室温(RT)， 继续搅拌反应48h.过滤掉白色沉淀二环己基脲，滤液用饱和KHCO3溶液洗涤3次(40ml×3)，再用饱和食盐水洗涤1次(40ml)，溶液用无水Na2SO4干燥过夜.上清液旋 转蒸发得浅黄色粘稠残留物。残留物用柱层析进一步纯化：0-230目硅胶，依次用7∶3乙 酸乙酯/正己烷、100％乙酸乙酯、100％氯仿、5∶1氯仿/甲醇洗脱，得浅黄色粉末 (0.181mmol，61％).1H NMR(CD3OD，500MHz)：1.45(27H，multiple)，1.75-3.80(38H，br)， 4.92-5.15(8H，m)，7.15-7.42(20H，m)；13C NMR(CDCl3，500MHz)：28.60，32.20，32.70， 33.71，40.33，40.72(6C，-CH2-)，47.00，48.50-50.20(br)，53.10-54.31(br)，56.90，57.53，65.50， 67.80，69.22，69.35，69.80，69.91，70.70，70.90，71.40，82.90，128.0-130.0(m)，137.50，138.0， 140.0，173.12，175.05；MS(MALDI-TOF)：1279.61(M+H+)。
化合物9的合成方法为：172mg(0.140mmol)化合物8溶于8ml三氟乙酸(TFA)和 3ml氯仿(CHCl3)的混合溶剂中，室温下搅拌24h.旋转蒸发掉溶剂，残留物溶解至15ml 蒸馏水中，与172mg Pd/C催化剂混合，然后置于氢化振荡器中氢化反应24h，滤掉Pd/C 催化剂，滤液旋转蒸发得白色固体化合物9(87％).1H NMR(CD3OD，500MHz)：1.45(27H， multiple)，2.50-4.20(39H，br)；13C NMR(D2O，500MHz)32.62，33.61，35.50，36.42，37.50， 40.0，40.03，48.0-53.0(br)53.50-57.50(br)，69.90(d)，70.50(d)，175.73；MS(MALDI-TOF)：751.62(M+H+)：元素分析：计算值％(MF：C25H48N6O16P2.MW＝750.6293)，C 40.00，H 6.45， N11.20；测定值，C 39.89，H 6.48，N 11.15。
尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依 然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替 换，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本 发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种PET骨显像剂前体，其特征在于，大环多胺配体与靶向载体双膦酸之间引入连接剂-三聚乙醇，其分子式如下：
其中兼具靶向作用的双膦酸亲骨基团和能与多种金属核素形成稳定螯合物的大环多胺配位基团，以成为骨显像剂。
2.一种PET骨显像剂前体的合成方法，其特征在于，其具体方法如下：
(1)首先进行化合物3和6的制备，具体制备流程如下：
(2)进行化合物9的制备，其制备流程图如下：
3.根据权利要求2所述的PET骨显像剂前体及其合成方法，其特征在于，化合物7的合成方法为：将化合物6溶于四氢呋喃溶剂中，冰浴下慢慢滴加至H2NCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2NH2的四氢呋喃溶液中，随后将温度升至55℃，继续搅拌反应72h；然后旋转蒸发掉THF，残留物溶于甲苯中，过滤，滤液用蒸馏水充分洗涤6次，甲苯溶液用无水Na2SO4干燥过夜，最后旋转蒸发掉甲苯得化合物7。
4.根据权利要求2或3所述的PET骨显像剂前体及其合成方法，其特征在于，化合物8的合成方法为：将化合物7、化合物3、HOBt溶解于干燥二氯甲烷，冰浴搅拌下滴加二环己基碳二亚胺的干燥CH2Cl2溶液，搅拌反应15m后，温度升高至室温，继续搅拌反应48h；然后过滤掉白色沉淀二环己基脲，滤液用饱和KHCO3溶液洗涤3次，再用饱和食盐水洗涤1次，溶液用无水Na2SO4干燥过夜；最后上清液旋转蒸发得浅黄色粘稠残留物；
残留物用柱层析进一步纯化：0-230目硅胶，依次用7∶3乙酸乙酯/正己烷、100％乙酸乙酯、100％氯仿、5∶1氯仿/甲醇洗脱，得浅黄色粉末。
5.根据权利要求4所述的PET骨显像剂前体及其合成方法，其特征在于，化合物8溶于三氟乙酸和氯仿的混合溶剂中，室温下搅拌24h；然后旋转蒸发掉溶剂，残留物溶解至蒸馏水中，与172mg Pd/C催化剂混合，然后置于氢化振荡器中氢化反应24h，滤掉Pd/C催化剂，滤液旋转蒸发得白色固体化合物9。
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