CN1418884A - 99TcmN二巯基丁二酸类化合物、其制备方法和其在核医学上的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种新型、以[⁹⁹Tc^m≡N]²⁺核为中心核的、具有医学应用价值的、⁹⁹Tc标记化合物——⁹⁹Tc^mN－DMSA、其合成方法及其作为骨显像剂在核医学领域的应用，本发明所述的化合物具有亲骨性能较好、骨/血比值优于现有产品等优点，为骨显像剂开辟了又一新的领域。

Description

99TcmN二巯基丁二酸类化合物、其制备方法和其在核医学上的应用

技术领域

本发明涉及一种⁹⁹Tc^mN二巯基丁二酸类化合物、其制备方法和其在核医学上的应用，特别是作为骨显像剂在核医学领域的应用，其属于⁹⁹Tc^m标记的放射性药物化学领域，同时也涉及临床核医学领域。

背景技术

放射性核素骨显像是核医学诊断的优势之一。在美、英、日等发达国家的核医学科中，骨显像几乎占全部工作量的一半以上。我国骨显像工作也正在逐年增加。骨骼显像用放射性药物又称趋骨性放射性药物或简称骨显像剂。骨显像诊断的用途较多，在转移性骨肿瘤、原发性良性及恶性骨肿瘤，骨、关节感染、骨代谢性疾病、骨外伤、关节疾病、骨缺血性坏死等方面的诊断有重要的作用。

⁹⁹Tc^m是显像性能接近理想的核素。近年发展了一系列⁹⁹Tc^m标记的磷酸盐络合物，其中以⁹⁹Tc^m-亚甲基二膦酸盐(MDP)(MDP：H₂O₃PCH₂PO₃H₂)作骨骼显像在临床上广泛使用。尽管⁹⁹Tc^m-MDP在临床上广泛应用，但是仍然有许多缺点。它是一种弱的配合物，室温下放置较长时间会发生降解而产生高锝酸根杂质。除此之外，⁹⁹Tc^m-MDP的确切结构还不清楚[Cleynhens B.，et al；^99mTc-bone agents with rapid renal excretion.InTechnetium，Rhenium and Other Metals in Chemistry and Nuclear Medicine 5：Nicolini M.，Mazzi U.Eds，S.G.Editoriali，Padova，Italy，611(1999)]。而且在⁹⁹Tc^m-MDP静脉注射后1小时在骨中吸收达到完全，但是从软组织中清除很慢，因此在放射性药物注射和骨显像之间有相当一段时间(最少2小时)，长的显像时间会给病人和医务工作者带来很大的不便。骨显像剂的目的是为了使骨更好地显像，但到目前为止，还没有一个骨显像剂符合理想的骨显像剂所应具有的条件，所以寻找新的骨显像剂是骨显像领域的一个重要方面。

本发明的目的在于提供一种新型、具有医学应用价值的⁹⁹Tc^mN二巯基丁二酸类化合物——⁹⁹Tc^mN-DMSA、其制备方法及其作为骨显像剂在核医学领域的应用。

发明内容

本发明所述的⁹⁹Tc^mN二巯基丁二酸类化合物——⁹⁹Tc^mN-DMSA(DMSA：二巯丁二酸)，根据⁹⁹Tc^mO(DMSA)₂ ^-的结构[Bolwer PJ，et al：Thechemical identity of pentavalent technetium-99m- dimercaptosuccinic acid.J.Nucl.Med.32：g45(1991)]，由于[Tc≡N]²⁺比[Tc＝O]³⁺少带一个正电荷，可以得知其结构式如下：

该络合物具有一个四方锥的几何构型，其中N原子位于锥的顶点位置，2个DMSA分子中4个-SH上的S原子位于锥底平面的四个顶点位置，整个络合物带两个负电荷。

本发明⁹⁹Tc^mN-DMSA可以通过如下方法制备而得：

⁹⁹Tc^mN-DMSA的制备采用配体交换反应，反应路线如下：

(1)[⁹⁹Tc^mN]_int ²⁺中间体的制备：

将1mL含有5mgSDH(丁二酰二酰肼)和5mgPDTA(1，2-丙二胺四乙酸)的水溶液、0.1mL SnCl₂·2H₂O的HCl溶液(0.2mol/LHCl中SnCl₂·2H₂O的质量浓度为0.5g/L)依次加入到一反应器中，调节溶液pH值为2～3，然后加入1mL⁹⁹Tc^mO₄ ^-淋洗液，室温下反应15分钟，即得[⁹⁹Tc^mN]_int ²⁺中间体。

(2)⁹⁹Tc^mN-DMSA的制备：将1mL(5g/L)的DMSA(二巯丁二酸)水溶液加入到上述[⁹⁹Tc^mN]_int ²⁺中间体溶液中，摇匀，室温下反应10分钟，即得⁹⁹Tc^mN-DMSA。

上述合成中所使用的SnCl₂.2H₂O、DMSA、PDTA、盐酸试剂均为分析纯试剂；⁹⁹Tc^mO₄ ^-淋洗液可由⁹⁹Mo-⁹⁹Tc^m发生器获得，其放射性纯度大于99％，放射性浓度为3.7×10⁷Bq/mL-37×10⁷Bq/mL。

通过上述方法合成的⁹⁹Tc^mN-DMSA，其放射化学纯度大于90％。

本发明化合物——⁹⁹Tc^mN-DMSA是一类新型的含⁹⁹Tc^mN核骨显像剂，它与⁹⁹Tc^m-MDP等骨显像剂的不同点之一在于其是以[⁹⁹Tc^m≡N]²⁺核为中心核，而[⁹⁹Tc^m≡N]²⁺核具有较高的化学稳定性和特殊的生物分布性质，所以⁹⁹Tc^mN-DMSA为骨显像剂的研制开辟了又一新的领域。从小鼠生物分布数据来看，⁹⁹Tc^mN-DMSA的亲骨性能较好，骨/血比值优于现有产品，很有希望发展成为一种含有[⁹⁹Tc^mN]²⁺核的新型骨显像剂。与临床上现广泛使用的骨显像剂⁹⁹Tc^m-MDP(⁹⁹Tc^m-MDP溶液由北京师范大学师宏药物研制中心提供，其放射化学纯度为97.0％)的小鼠体内生物分布数据比较，⁹⁹Tc^mN-DMSA的骨/血比值优于⁹⁹Tc^m-MDP，而骨/肌肉比值不如⁹⁹Tc^m-MDP，二者亲骨性能总体上相当。二者的生物分布数据比较列入表1。

表1两种骨显像剂在小鼠体内生物分布比较(％ID/g)

具体实施方式

下面通过实施例进一步说明本发明。

实施例：

通过本实施例合成⁹⁹Tc^mN-DMSA，其具体方法如下：

(1)[⁹⁹Tc^mN]_int ²⁺中间体的制备：

将1mL含有5mgSDH(分析纯，Aldrich公司生产)和5mgPDTA(分析纯，Aldrich公司生产)的水溶液、0.1mL SnCl₂·2H₂O(分析纯，北京化工厂生产)的HCl溶液(0.2mol/LHCl中SnCl₂·2H₂O的质量浓度为0.5g/L)依次加入到一青霉素小瓶中，调节溶液pH值为3，然后加入1mL⁹⁹Tc^mO₄ ^-淋洗液(由中国原子能科学研究院生产的⁹⁹Mo-⁹⁹Tc^m发生器获得，放射性纯度为99.9％，放射性浓度为3.7×10⁷Bq/mL)，室温下反应15分钟，即得[⁹⁹Tc^mN]_int ²⁺中间体。

(2)⁹⁹Tc^mN-DMSA的制备：将1mL(5g/L)的DMSA(分析纯，Aldrich公司生产)水溶液加入到上述[⁹⁹Tc^mN]_int ²⁺中间体溶液中，摇匀，室温下反应10分钟，即得⁹⁹Tc^mN-DMSA。

所得⁹⁹Tc^mN-DMSA的性能如下：

(1)⁹⁹Tc^mN-DMSA的层析鉴定：用聚酰胺薄膜作支持体，分别用生理盐水和乙腈作展开剂，测定的层析结果见表2。

表2各组分的层析结果(Rf值)

        ⁹⁹Tc^mO₄ ^-  99Tc^mO₂·nH₂O [⁹⁹Tc^mN]^2+ 99Tc^mN-

                                                          DMSA生理盐水      0.1            0.1              0.8～1.0        0.1～0.3乙腈          0.3～0.4       0.1              0.1             0.1

由上述层析鉴定所测得的标记物的放射化学纯度为97.5％。

(2)⁹⁹Tc^mN-DMSA的脂水分配系数的测定

取1.0mLpH7.4的(0.025mol/L)磷酸盐缓冲液于10mL离心试管中，在离心试管中加入1.0mL正辛醇和0.01mL⁹⁹Tc^mN-DMSA配合物溶液，盖上塞子，充分摇匀，离心5min(5000r/min)。然后分别从有机相和水相中取出0.1mL，测定二相的放射性计数，并计算其分配系数P(P＝有机相的放射性活度/水相的放射性活度)，测得logP＝-3.74，说明⁹⁹Tc^mN-DMSA是一亲水性物质，使其易于被骨骼吸收。

(3)⁹⁹Tc^mN-DMSA的稳定性测定

将标记好的⁹⁹Tc^mN-DMSA在室温下放置6小时后测定其放射化学纯度，稳定性实验测得⁹⁹Tc^mN-DMSA在放置6小时后放射化学纯度为9g.90％，说明⁹⁹Tc^mN-DMSA的体外稳定性好，宜于临床使用。

(4)⁹⁹Tc^mN-DMSA在小鼠体内生物分布实验

选雌性昆明小白鼠12只，18～20克，分为4组，通过尾静脉注入0.10mL⁹⁹Tc^mN-DMSA溶液(约7.4×10⁵Bq)，在注射后5、30、60、180分钟断头处死小白鼠，取出心、脑、肝、肺、肾、肌肉、骨等脏器及血液，称重后，测量各脏器的放射性计数，换算成每克脏器的摄取率(％ID/g)。⁹⁹Tc^mN-DMSA在小鼠体内生物分布结果见表3。

表3 ⁹⁹Tc^mN-DMSA在小鼠体内生物分布(n＝3)，(％ID/g)脏器      5min           30min          60min           180min心        2.95±1.21     0.45±0.03     0.30±0.05      0.11±0.01肝        1.68±0.33     0.59±0.03     0.62±0.14      0.32±0.02肺        4.3g±0.60     1.09±0.08     0.94±0.02      0.42±0.09肾        14.45±2.44    7.25±0.82     10.10±0.95     13.20±0.86脑        0.25±0.05     0.10±0.02     0.09±0.02      0.03±0.01肌肉      3.44±1.09     1.32±0.72     1.06±0.18      1.02±0.49骨        1826±3.67     23.10±5.64    29.05±9.72     18.52±5.26血        7.92±1.95     1.27±0.13     0.69±0.02      0.18±0.02

从表3可以看出⁹⁹Tc^mN-DMSA有较高的骨摄取和好的骨/血、骨/肌肉比值，有望成为一类新型含有[⁹⁹Tc^mN]²⁺核的骨显像剂。

Claims (4)

1.一种⁹⁹Tc标记的⁹⁹Tc^mN-DMSA化合物，其特征在于其结构为：

该络合物具有一个四方锥的几何构型，其中N原子位于锥的顶点位置，2个DMSA分子中4个-SH上的S原子位于锥底平面的四个顶点位置，整个配合物带两个负电荷。

2.一种⁹⁹Tc标记的⁹⁹Tc^mN-DMSA化合物的合成方法，其特征在于步骤如下：

(1)[⁹⁹Tc^mN]_int ²⁺中间体的制备：将1mL含有5mgSDH和5mgPDTA的水溶液，0.1mL SnCl₂·2H₂O的HCl溶液(0.2mol/LHCl中SnCl₂·2H₂O的质量浓度为0.5g/L)依次加入到一反应器中，调节溶液pH值为2～3，然后加入1mL⁹⁹Tc^mO₄ ^-淋洗液，室温下反应15分钟，即得[⁹⁹Tc^mN]_int ²⁺中间体；

(2)⁹⁹Tc^mN-DMSA的制备：将1mL(5g/L)的DMSA水溶液加入到上述[⁹⁹Tc^mN]_int ²⁺中间体溶液中，摇匀，室温下反应10分钟，即得⁹⁹Tc^mN-DMSA；上述所用⁹⁹Tc^mO₄ ^-淋洗液的放射性纯度大于99％，放射性浓度为3.7×10⁷Bq/mL-37×10⁷Bq/mL。

3.如权利要求1所述的化合物在核医学领域的应用。

4.如权利要求1所述化合物作为骨显像剂在核医学领域的应用。