CN111138504A - 一种99mTc-CNPEDG配合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种代表通式为99mTc‑CNPEDG的配合物及其制备方法和应用，通过a.配体CNPEDG的合成及b.99mTc‑CNPEDG的制备两个工艺步骤制备而成。99mTc‑CNPEDG配合物的制备简便且价格低廉，放射化学纯度高、稳定性好。其在肿瘤中的摄取值高，肿瘤/非靶比值好，是一种有推广应用价值的新型99mTc标记的肿瘤放射性药物。

Description

一种99mTc-CNPEDG配合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于放射性药物化学和临床核医学技术领域，具体到涉及到一种99mTc-CNPEDG配合物及其制备方法和应用。
背景技术
当前，核素肿瘤显像技术已经成为肿瘤早期诊断的一大类检测手段，特别是随着正电子发射断层扫描术(PET)和单光子发射断层扫描术(SPECT)与CT等的融合使用，放射性核素肿瘤显像已经成为核医学诊断的优势之一。
18F-氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG)是目前临床应用最广的肿瘤显像剂，但18F需要加速器制备且PET显像价格昂贵，一定程度上限制了其在临床的推广应用。目前全球范围内SPECT仪器的数量远多于PET，且随着CZT(碲锌镉)晶体在SPECT中的应用，SPECT的分辨率和灵敏度也在不断提高。因此，研制一种制备简便且价格低廉的新型SPECT肿瘤显像剂具有重要现实意义。99mTc是临床上使用最为广泛的SPECT核素，其具有适宜的半衰期(T1/2＝6.02h)，发射140keV的γ单光子且99Mo-99mTc发生器的推广应用使得99mTc放射性药物成为临床应用最多的SPECT药物。
在99mTc标记的葡萄糖衍生物的研究中，99mTc标记含异腈的葡萄糖衍生物作为肿瘤显像剂已被成功制备(张俊波,张旭冉，甘倩倩等。99mTc标记含异腈的葡萄糖衍生物及制备方法和应用。专利号：201710451094.8)。其中亲肿瘤性能优良的99mTc-(CN5DG)6 +具有一定的肿瘤摄取和较好的靶/非靶比值，但其在肿瘤中的摄取值还有待提高。众所周知，配合物的脂溶性能够影响配合物的生物分布性能。2009年，Kularatne等人通过向分子中增加了一个苯环后，配合物的脂溶性增加，配合物的肿瘤摄取也相应提高(Kularatne S.A.et alDesign,Synthesis,and Preclinical Evaluation of Prostate-Specific MembraneAntigen Targeted 99mTc-Radioimaging Agents Molecular Pharmacertics 2009,3(6):790-800)。基于此，本发明将以增加配合物的脂溶性来提高配合物的肿瘤摄取为目标，通过向生物靶向分子(氨基葡萄糖)与螯合基团(异氰基-NC)之间连接部位上引入一个苯环，合成了一种含有苯环的异腈基葡萄糖衍生物，简称为：CNPEDG，然后用99mTc标记制备得到99mTc-CNPEDG配合物以用作新型肿瘤显像剂具有重要的科学意义和应用前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种稳定性好，制备简便，具有高的肿瘤摄取，可用于肿瘤显像的99mTc标记的含有苯环的异腈葡萄糖衍生物，同时提供其制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：本发明采用以下技术方案：一种99mTc-CNPEDG配合物，其结构式为：
Figure BDA0002364913020000021
该结构式中：以99mTc+核为中心核，CNPEDG中异腈的碳原子与99mTc配位形成六配位的99mTc-CNPEDG配合物。
所述99mTc-CNPEDG配合物的制备方法如下：
a:配体CNPEDG的合成：
称取适量葡萄糖胺盐酸盐于25mL圆底烧瓶中，加入无水甲醇溶解，然后加入适量NaOH，室温搅拌反应30min，待固体完全溶解后，向其中加入4-异氰甲基苯甲酸-2,3,5,6-四氟苯基酯，滴加完毕后继续在室温下反应24h，反应结束后减压蒸馏除去溶剂，柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝5：1)得到配体CNPEDG；
具体合成路线为：
Figure BDA0002364913020000031
b:99mTc-CNPEDG的制备：
将适量的柠檬酸钠、L-半胱氨酸溶于生理盐水中，加入SnCl2·2H2O，调节溶液pH为5.6-6.0，向其中依次加入0.5mg CNPEDG和新鲜淋洗的Na99mTcO4，100℃下反应20min即可得到所述的99mTc-CNPEDG配合物。
本发明所述的化学合成试剂原料均为市售商品，来源广泛。
通过上述方法制备的99mTc-CNPEDG配合物的放射化学纯度大于90％，体外稳定性良好。其在荷瘤小鼠肿瘤部位有高的摄取与良好的滞留，靶与非靶比值好。与99mTc-(CN5DG)6 +相比，其在肿瘤中的摄取要明显高于99mTc-(CN5DG)6 +，99mTc-CNPEDG的肿瘤摄取值是99mTc-(CN5DG)6 +的五倍以上，利于作为新型肿瘤显像剂推广应用，达到了提高该类显像剂肿瘤摄取值的发明目的。
本发明99mTc-CNPEDG配合物的性能测定：
1.99mTc-CNPEDG配合物的层析鉴定
(1)TLC法
采用薄层色谱层析法(TLC)进行标记物放射化学纯度的测定，所用展开体系为聚酰胺薄膜-醋酸铵(1M)/甲醇(体积比：2/1)，该体系下，各放射性组分的Rf值如下表所示。
Figure BDA0002364913020000032
由上述层析鉴定所测得的标记物的放射化学纯度大于90％。
(2)HPLC法
采用高效液相色谱(HPLC)进行标记物放射化学纯度的鉴定，以含0.1％三氟乙酸的纯水(A相)和含0.1％三氟乙酸的乙腈(B相)为流动相，洗脱梯度如下表所示。
Figure BDA0002364913020000033
Figure BDA0002364913020000041
HPLC鉴定结果表明，99mTc-CNPEDG配合物的出峰时间为11.16min，放射化学纯度大于90％。
2.脂水分配系数的测定
取标记液10μL(20μCi)置于2mL的离心管里，然后向其中加入950μL正辛醇和940μLPBS，涡旋3min(2500rpm)，静置待溶液分层后于离心机中离心5min(9000rpm)，从上层有机相和下层水相各取3份100μL，于γ-counter中分别测定有机相和水相的放射性计数。脂水分配系数P＝有机相放射性计数/水相放射性计数，通常以log P作为脂水分配系数的表示。经测定99mTc-CNPEDG配合物的log P值为-3.85±0.08，说明其是水溶性物质。
3.稳定性测定
(1)体外稳定性测定
将标记物分别在室温下和在37℃小鼠血清中放置4小时后测定其放射化学纯度，实验结果表明标记物在室温下和在37℃下小鼠血清中放置4小时后放射化学纯度均大于90％，说明其具有良好的体外稳定性。
(2)体内稳定性测定
将标记液(0.1mL，29.6MBq)通过尾静脉注射到小鼠体内，1h后断头处死，收集尿液和血液测定其放射化学纯度，结果表明99mTc-CNPEDG配合物在给药1h后在尿液和血液中的放射化学纯度仍大于90％，说明其具有良好的体内稳定性。
4.荷瘤小鼠体内生物分布测定
将标记液(0.1mL,370KBq)通过尾静脉注入小鼠体内，记下注射时间后在不同的时间点(60min,120min)将小鼠断颈处死(每个时相5只小鼠)，解剖后取出心，肝，肺，肾，脾，胃，骨，肉，小肠，血液和肿瘤等感兴趣组织或器官，用γ-counter分别测定各脏器的放射性计数，并通过各脏器的质量换算后得到各个脏器的摄取值(以％ID/g为单位)，标记物在荷瘤小鼠体内的生物分布结果见表1。
表1. 99mTc-CNPEDG配合物在荷S180小鼠中的生物分布结果(mean±SD,％ID/g)
Figure BDA0002364913020000051
从结果可以看出，99mTc-CNPEDG配合物在肿瘤中的摄取高，且滞留好，具有良好的肿瘤/肌肉和肿瘤/血液比值。将99mTc-CNPEDG配合物与已报道的99mTc-(CN5DG)6 +在荷瘤小鼠体内生物分布数据做比较，结果见表2。
表2. 99mTc-CNPEDG和99mTc-(CN5DG)6 +在注射2h后在荷S180肉瘤小鼠体内的生物分布数据比较(％ID/g)
Figure BDA0002364913020000052
以上结果表明，99mTc-CNPEDG在肿瘤中的摄取要明显高于99mTc-(CN5DG)6 +，前者的肿瘤摄取值是后者的五倍以上，二者的肿瘤/肌肉以及肿瘤/血比值基本相当，总体而言99mTc-CNPEDG的亲肿瘤特性优于99mTc-(CN5DG)6 +，达到了发明目的。
具体实施方式
以下通过实施例详述本发明，一种99mTc-CNPEDG配合物：其结构式为：
Figure BDA0002364913020000061
该结构式中：以99mTc+核为中心核，CNPEDG中异腈的碳原子与99mTc配位形成六配位的99mTc-CNPEDG配合物。
所述99mTc-CNPEDG配合物的制备方法如下：
a:配体CNPEDG的合成：
称取葡萄糖胺盐酸盐0.215g(1mmol)于25mL圆底烧瓶中，加入20mL无水甲醇溶解，然后加入NaOH 0.053g(1.32mmol)，室温搅拌反应30min。待固体完全溶解后，向其中加入0.371g 4-异氰甲基苯甲酸-2,3,5,6-四氟苯基酯(1.2mmol)，滴加完毕后继续在室温下反应24h，反应结束后减压蒸馏除去溶剂，残留固体过硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝5：1)分离纯化，干燥后得到浅黄色固体0.200g，产率62％。1H-NMR(600MHz,D2O):δ(ppm)7.81(s,2H),7.52(s,2H),5.33(s,1H),4.84(s,2H),4.25-4.03(m,1H),4.01-3.84(m,3H),3.83-3.76(m,1H),3.60-3.40(m,1H)。HRMS(m/z):345.1060(calc.345.1057 for C15H18N2O6Na[M+Na]+)。IR(KBr)/cm-1:2151(-NC)。
b:99mTc-CNPEDG的制备：
将1mg柠檬酸钠、1mg L-半胱氨酸溶于适量生理盐水中，向其中加入0.06mgSnCl2·2H2O，调节溶液pH为5.6-6.0，然后依次向其中加入0.5mg CNPEDG和1-2mL新鲜淋洗的Na99mTcO4，100℃下反应20min即可得到所述的99mTc-CNPEDG配合物。

Claims (3)

1.一种99mTc-CNPEDG配合物，其结构式为：
Figure FDA0002364913010000011
该结构式中：以99mTc+核为中心核，CNPEDG中异腈的碳原子与99mTc配位形成六配位的99mTc-CNPEDG配合物。
2.如权利要求1所述99mTc-CNPEDG配合物制备方法，其制备步骤如下：
a.配体CNPEDG的合成：
称取适量葡萄糖胺盐酸盐于25mL圆底烧瓶中，加入无水甲醇溶解，然后加入适量NaOH，室温搅拌反应30min，待固体完全溶解后，向其中加入4-异氰甲基苯甲酸-2,3,5,6-四氟苯基酯，滴加完毕后继续在室温下反应24h，反应结束后减压蒸馏除去溶剂，柱层析纯化，其中：二氯甲烷与甲醇的比例为5：1，从而得到配体CNPEDG；
具体合成路线为：
Figure FDA0002364913010000012
b.99mTc-CNPEDG的制备：
将适量的柠檬酸钠、L-半胱氨酸溶于生理盐水中，加入SnCl2·2H2O，调节溶液pH为5.6-6.0，向其中依次加入0.5mg CNPEDG和新鲜淋洗的Na99mTcO4，100℃下反应20min即可得到所述的99mTc-CNPEDG配合物。
3.如权利要求1所述的由99mTc-CNPEDG配合物制备而成的肿瘤显像剂在核医学显像领域的应用。
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