CN112209970A - 一种锝-99m标记含异腈的谷氨酸-脲衍生物的制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种[99mTc‑(CNGU)6]+配合物及制备方法和应用,通过配体CNGU的合成及[99mTc‑(CNGU)6]+配合物的制备两个步骤,得到[99mTc‑(CNGU)6]+配合物。该配合物制备简单、放射化学纯度高、稳定性好,有较好的水溶性。其在荷LNCaP瘤BALB/C雄性裸鼠的肿瘤部位有特异性摄取,可用作靶向PSMA的用于前列腺癌诊断的新型肿瘤放射性药物。
Description
技术领域
本发明涉及放射性药物和核医学领域,具体是指一种99mTc标记含异腈的谷氨酸-脲衍生物的制备方法和应用。
背景技术
前列腺癌是常见的男性恶性肿瘤之一,近年来国内前列腺癌患病率呈不断上升趋势,前列腺癌的早期诊断和复发病灶探测成为临床关注的焦点之一。前列腺特异性膜抗原(prostate-specific membrane antigen,PSMA)在前列腺癌细胞中过度表达,且与肿瘤的恶化程度和癌症分期呈正相关,使其在前列腺癌分子影像学及靶向治疗领域具有重要的研究价值,尤其是放射性核素标记PSMA小分子抑制剂已在前列腺癌的诊疗方面显示出广阔的临床应用前景。
含谷氨酸-脲(Glu-urea)骨架小分子化合物作为一种PSMA抑制剂,能够与前列腺癌细胞表面的PSMA特异性结合,并且通过内化作用进入前列腺癌细胞内。近年来,放射性核素标记含谷氨酸-脲骨架分子的PSMA抑制剂可准确定位前列腺癌病灶区,并辨别癌症恶化程度,成为国际放射性药物的研究热点。99mTc作为最常见的SPECT显像核素,可由99Mo/99mTc发生器淋洗获得,而且99mTc标记的药物可通过药盒化制备,易于临床推广使用,因此研制靶向PSMA的用于前列腺癌特异性诊断的新型99mTc放射性药物具有重要的现实意义。
由于异腈基(-NC)属于强配位基团,当其与99mTc(I)配位时,除了σ配键的生成,还会形成反馈π键,最终可形成六配位的稳定99mTc标记物。由于标记物中含有6个异腈基配体分子,可增强标记物的靶向性。基于以上背景,本发明通过合成含异腈的谷氨酸-脲衍生物,将其进行99mTc标记来探求新型特异性靶向PSMA的肿瘤放射性药物,具有重要的科学意义和广阔的临床应用前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种放射化学纯度高,稳定性好,制备简便且特异性靶向PSMA的99mTc标记含异腈的谷氨酸-脲衍生物。
为了达到上述目的,本发明采用以下技术方案:一种99mTc标记含异腈的谷氨酸-脲衍生物,结构通式为[99mTc-(CNGU)6]+,其结构如下式所示:
该结构式中:以99mTc+核为中心核,CNGU配体分子中异腈的碳原子与99mTc(I)配位形成六配位的[99mTc-(CNGU)6]+配合物。n为大于或等于2的整数。
本发明提供了[99mTc-(CNGU)6]+配合物的制备方法,其制备步骤如下:
a:配体CNGU的合成:
称取适量的化合物1于25mL圆底烧瓶中,溶于水后加入三乙胺,然后将化合物2溶于甲醇后缓慢滴入到上述溶液。室温反应24h后,旋转蒸发除去溶剂,粗产物经半制备柱HPLC纯化得到棕黄色固体,即为配体CNGU;
具体合成路线为:
b:[99mTc-(CNGU)6]+配合物的制备:
将适量的柠檬酸钠溶于生理盐水中,加入一定量的SnCl2·2H2O,调节溶液pH为5.6-6.0,向其中依次加入20μg CNGU和新鲜淋洗的Na99mTcO4,100℃下反应20min即得到所述的[99mTc-(CNGU)6]+配合物。
通过上述方法制备的[99mTc-(CNGU)6]+配合物的放射化学纯度大于90%,无需进一步纯化。其为亲水性物质,体外稳定性良好。其在荷瘤小鼠肿瘤部位有较高的摄取与良好的滞留,肿瘤/肌肉和肿瘤/血比值好,抑制实验结果表明标记物在肿瘤中摄取被明显抑制,表明[99mTc-(CNGU)6]+与PMSA是特异性结合,可以作为性能优良的用于前列腺癌诊断的新型SPECT分子探针。
实验表明,[99mTc-(CNGU)6]+配合物的性能如下:
1.[99mTc-(CNGU)6]+的层析鉴定:
薄层层析色谱(TLC)鉴定:所用展开体系为:聚酰胺薄膜作为支持体,醋酸铵(1mol/L)/甲醇=2:1(V/V)作为展开剂,在该体系下,各放射性组分的Rf值如下表所示。
表1各组分的层析结果(Rf值)
由上述层析鉴定所测得的标记物的放射化学纯度大于90%。
2.[99mTc-(CNGU)6]+配合物的脂水分配系数的测定
取0.8mL正辛醇和0.7mL pH=7.4的(0.025mol/L)磷酸盐缓冲液于2mL离心试管中,在离心试管中加入0.1mL[99mTc-(CNGU)6]+配合物溶液,盖上塞子,涡旋充分混匀,离心5min(3000r/min)。分别从有机相和水相中取出0.1mL,测定两相的放射性计数,并计算logP值(P=有机相的放射性活度/水相的放射性活度)。[99mTc-(CNGU)6]+的脂水分配系数log P=-1.97±0.03,说明其为水溶性物质。
3.[99mTc-(CNGU)6]+配合物的体外稳定性测定
将标记好的[99mTc-(CNGU)6]+配合物分别在室温下和在37℃小鼠血清中放置6小时后测定其放射化学纯度,实验结果表明[99mTc-(CNGU)6]+配合物在室温下和在37℃小鼠血清中放置6小时后放射化学纯度均大于90%,说明其体外稳定性好。
4.[99mTc-(CNGU)6]+配合物在荷瘤小鼠生物分布实验
从荷LNCaP瘤BALB/C雄性裸鼠的尾静脉注射0.10mL[99mTc-(CNGU)6]+配合物溶液(约7.4×105Bq),注射1h后断头处死小鼠。取其血、心、肝、肺、肾、肌肉、肿瘤等有关组织和器官,擦净后称重,并利用γ-Counter计数器测其放射性计数,计算各组织的每克百分注射剂量(%ID/g)。
为了验证[99mTc-(CNGU)6]+配合物是特异性靶向PSMA的肿瘤显像剂,用PSMA抑制剂ZJ-43进行了抑制组实验。提前30min给荷LNCaP瘤BALB/C雄性裸鼠注射500μg ZJ-43,然后再注射0.10mL[99mTc-(CNGU)6]+配合物溶液(约7.4×105Bq),其余步骤同上述实验组。生物分布结果见表2。
表2[99mTc-(CNGU)6]+配合物在荷LNCaP瘤BALB/C雄性裸鼠生物分布结果(1h p.i.,n=3,%ID/g)
*p<0.05
从表2可以看出,[99mTc-(CNGU)6]+在实验组中的肿瘤和肾脏中有较高的摄取,而在抑制组中的肿瘤和肾脏的摄取明显降低,表明[99mTc-(CNGU)6]+与PSMA是特异性结合。
6.[99mTc-(CNGU)6]+配合物在荷瘤小鼠的SPECT/CT显像实验:
将0.1mL(约7.4×105Bq)标记好的[99mTc-(CNGU)6]+配合物溶液从尾静脉注射到荷LNCaP瘤BALB/C雄性裸鼠体内(18~20g),1h后用异氟烷将其麻醉,然后进行SPECT/CT显像。SPECT显像结果表明其在肿瘤中有明显放射性浓集,除了在肾脏中有较高浓集外在其它非靶器官中摄取较低,表明其可作为靶向PSMA的用于诊断前列腺癌的分子探针。
具体实施方式
下面通过实施例详述本发明:一种99mTc标记含异腈的谷氨酸-脲衍生物的制备方法和应用,其分子通式为[99mTc-(CNGU)6]+,其结构式为:
该结构式中:以99mTc+核为中心核,CNGU配体分子中异腈的碳原子与99mTc(I)配位形成六配位的[99mTc-(CNGU)6]+配合物。n为大于或等于2的整数。
[99mTc-(CNGU)6]+配合物的制备方法,其制备步骤如下:
a.配体CNGU的合成:
称取0.191g(0.6mmol)的化合物1于25mL圆底烧瓶中,加入1.4mL去离子水和0.243g三乙胺,搅拌溶解均匀。将化合物2(n=5)溶于3mL甲醇后缓慢滴入到上述溶液。室温反应24h后,旋转蒸发除去溶剂,粗产物经HPLC纯化后(具体方法和条件:AgelaTechnologies系统FL-H050G,HP-Q-UV100检测器(双波长220nm,254nm),Venusil MP C18制备柱10μm(21.2mm×250mm)。流动相:A相为水,B相为乙腈,流速为10mL/min。淋洗梯度:0-10min,0%B;10-25min,0-5%B;25-35min,5-90%B),得棕黄色固体(0.096g,产率36.2%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.74(t,J=5.6Hz,1H),6.36(d,J=8.0Hz,1H),6.24(d,J=7.3Hz,1H),3.97(dt,J=8.2,4.3Hz,2H),3.53–3.41(m,2H),3.04(q,J=6.7Hz,2H),2.98(t,J=6.3Hz,2H),2.27–2.13(m,2H),2.03(dt,J=9.4,7.4Hz,2H),1.74(dd,J=13.8,6.7Hz,1H),1.60(dt,J=12.9,5.7Hz,1H),1.47(q,J=7.4Hz,3H),1.36(dt,J=13.3,7.8Hz,3H),1.31–1.17(m,4H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):175.08,174.63,174.46,171.85,160.94,157.26,52.78,52.58,38.38,36.96,35.34,32.16,31.44,28.95,28.81,26.08,25.01,22.72;IR(KBr)/cm-1:3284(OH/NH),2937(C-H),2148(N≡C),1691(C=O),1552(N-H),1446(C-N);HR-MS(ESI)for C19H31N4O8([M+H]+):found 443.2140,calcd443.2136.
b.[99mTc-(CNGU)6]+的制备:
称取1mg柠檬酸钠溶于0.5mL生理盐水中,加入25μg的SnCl2·2H2O,调节溶液pH为5.6-6.0,向其中依次加入20μg的配体CNGU和0.5mL新鲜淋洗的Na99mTcO4,沸水浴加热20min即可得到所述的[99mTc-(CNGU)6]+配合物。
Claims (3)
3.如权利要求1所述的化合物,其特征在于:作为靶向PSMA的肿瘤放射性药物在核医学显像领域的应用。
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