CZ307369B6 - Kombinace pro radionuklidovou terapii pro použití jako léčivo - Google Patents
Kombinace pro radionuklidovou terapii pro použití jako léčivo Download PDFInfo
- Publication number
- CZ307369B6 CZ307369B6 CZ2016-821A CZ2016821A CZ307369B6 CZ 307369 B6 CZ307369 B6 CZ 307369B6 CZ 2016821 A CZ2016821 A CZ 2016821A CZ 307369 B6 CZ307369 B6 CZ 307369B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- component
- combination
- salts
- radionuclide
- administration
- Prior art date
Links
- 238000011362 radionuclide therapy Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 15
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims abstract description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 11
- -1 alkaline earth metal salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 150000003703 vitamin D2 derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims description 13
- HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N radium atom Chemical compound [Ra] HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 10
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 claims description 8
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical class 0.000 claims description 6
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 claims description 5
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 3
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 2
- 101100496858 Mus musculus Colec12 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003255 radium Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 25
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 17
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 14
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 14
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 10
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 10
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 9
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 8
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 8
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 8
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 8
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 5
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 5
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 5
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 5
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 5
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 5
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 5
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 5
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 5
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- RWRDJVNMSZYMDV-SIUYXFDKSA-L (223)RaCl2 Chemical compound Cl[223Ra]Cl RWRDJVNMSZYMDV-SIUYXFDKSA-L 0.000 description 2
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 2
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229960004585 etidronic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940092814 radium (223ra) dichloride Drugs 0.000 description 2
- 210000002356 skeleton Anatomy 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- JYSZSEBWNJPLJV-SXZTZMMXSA-N (2s)-2-amino-3-[4-(4-hydroxy-3,5-diiodophenoxy)-3,5-diiodophenyl]propanoic acid;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 JYSZSEBWNJPLJV-SXZTZMMXSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical class CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical class [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229910052691 Erbium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical class [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OINNEUNVOZHBOX-XBQSVVNOSA-N Geranylgeranyl diphosphate Natural products [P@](=O)(OP(=O)(O)O)(OC/C=C(\CC/C=C(\CC/C=C(\CC/C=C(\C)/C)/C)/C)/C)O OINNEUNVOZHBOX-XBQSVVNOSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical class CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052765 Lutetium Inorganic materials 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 101100269376 Mus musculus Agfg2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical class [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000009609 Pyrophosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108010009413 Pyrophosphatases Proteins 0.000 description 1
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 1
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047626 Vitamin D Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004094 calcium homeostasis Effects 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000007368 endocrine function Effects 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OINNEUNVOZHBOX-KGODAQDXSA-N geranylgeranyl diphosphate Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C/CC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CO[P@@](O)(=O)OP(O)(O)=O OINNEUNVOZHBOX-KGODAQDXSA-N 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000062 no-observed-adverse-effect level Toxicity 0.000 description 1
- 239000004745 nonwoven fabric Substances 0.000 description 1
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 208000029985 osteonecrosis of the jaw Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 238000009116 palliative therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000000650 radiochemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 229910001630 radium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWPIIXVSYCSAN-OIOBTWANSA-N radium-223 Chemical compound [223Ra] HCWPIIXVSYCSAN-OIOBTWANSA-N 0.000 description 1
- 229960005562 radium-223 Drugs 0.000 description 1
- 229960000759 risedronic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960005324 tiludronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Předkládané řešení se týká kombinace pro radionuklidovou terapii pro použití jako léčivo, která obsahuje složku A, která obsahuje vodorozpustnou sůl radia obsahující alespoň jeden radionuklid Ra, a složku B, která obsahuje alespoň jednu látku ovlivňující metabolismus Cav organismu, vybranou ze skupiny zahrnující vodorozpustné soli kovů alkalických zemin, kalciferoly, kalcitoniny, hormony štítné žlázy, bisfosfonáty obecného vzorce I a jejich kombinace, přičemž složka A je ve formě roztoku, s výhodou je rozpouštědlem voda nebo izotonický roztok chloridu sodného, a její měrná objemová aktivita je v rozmezí od 0,5 do 10 MBq/mL.
Description
Kombinace pro radionuklidovou terapii pro použití jako léčivo
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká kombinace pro radionuklidovou terapii pro použití jako léčivo v nukleární medicíně při léčení zejména kostních nádorů.
Dosavadní stav techniky
Radionuklidová terapie je významným nástrojem v terapii onkologických onemocnění, autoimunitních onemocnění (zejména kloubů), či paliativní terapii. Známy jsou jednoduché formulace těchto léčiv, jako například formulace iontových či koloidních roztoků 99mTc, 153Sm, Er, Lu, P, Ra, aj. s pomocnými látkami např.: voda pro injekci, chlorid sodný, pufry (citrátový, fosfátový), zředěné kyseliny apod. Tyto pomocné látky zajišťují jejich biokompatibilitu a umožňují intravenózní nebo jiné podání radiofarmaka. Studie kompatibility takovýchto farmak nejsou většinou k dispozici, a proto tyto léčivé přípravky zpravidla nesmí být míšeny s jinými léčivými přípravky (účinnými látkami). Je známo, že mezidruhová variabilita i variabilita mezi jedinci daného druhuje značná. To prakticky znemožňuje srovnávat jednotlivé klinické a preklinické studie.
Terapeuticky využitelné izotopy radia jsou 223Ra (T1/2 =11,4 dne), 224Ra (T1/2 = 3,66 dne), 225Ra(T!/2= 14,9 dne), které se aplikují intravenózně. V humánní studii po intravenózní injekci je radium-223 eliminováno z krve a ukládá se primárně do kostí a kostních metastáz nebo se vylučuje střevem. Dle dostupných údajů o přípravku obsahujícím radium-223 dichlorid, patnáct minut po aplikaci injekce zůstane asi 20 % podané aktivity v krvi. Za 4 hodiny zůstane v krvi asi 4 % podané aktivity a 24 hodin po aplikaci injekce aktivita klesne na méně než 1 %. Distribuční objem byl vyšší než objem krve, což ukazuje na distribuci do periferních kompartmentů. Přibližně 10 minut po aplikaci injekce byla aktivita pozorována v kostech a ve střevě. Úroveň aktivity v kostech byla 4 hodiny po injekci 44 až 77 %. Za 4 hodiny po aplikaci injekce nebylo pozorováno žádné významné vychytávání v jiných orgánech, jako jsou srdce, játra, ledviny, močový měchýř a slezina. Celotělové měření 7 dnů po aplikaci injekce (po úpravě vzhledem k rozpadu) ukazuje, že průměrně 76 % podané aktivity bylo vyloučeno z těla. Rychlost eliminace radia-223 dichloridu z gastrointestinálního traktuje ovlivněna vysokou variabilitou intestinálního tranzitu napříč populací s normálním rozmezím vyprazdňování jednou denně až jednou týdně.
Z hlediska použití neizotopického nosiče radia (např. vápníku) lze podle dosavadních poznatků očekávat, že radium převezme chemické vlastnosti nosiče a v případě současného podání nastane kompetice mezi nosičem a radiem, a tím dojde k vytěsňování radia (Majer V. a kol., Základy jaderné chemie, 2. přepracované vydání, SNT, Praha 1981).
Podle dosavadního stavu poznání je vliv podávání látek ovlivňujících metabolismus vápníku na metabolismus radia neznámý. A protože nemůže být vyloučena interakce s vápníkem a fosfáty, je doporučeno podávání přípravků s těmito látkami a/nebo vitaminem D přerušit několik dnů před zahájením léčby radiem. Vzhledem k chemické analogii mezi vápníkem a radiem lze usuzovat, že radium bude podléhat v organizmu i obdobným metabolickým drahám a bude se z organizmů díky kompetici s vápníkem vylučovat rychleji.
Za udržení homeostázy vápníku v lidském organizmu jsou odpovědné parathormon (PTH), vitamin D, kalcitonin a jejich cílové orgány (kostra, ledviny a střeva), přičemž metabolizmus PTH a vitaminu D je vzájemně propojen, zejména tak že PTH zvyšuje produkci aktivního vitaminu D a zároveň nedostatek vitaminu D snižuje účinek PTH. Vitamin D, po aktivaci na kalcitriol (la,25-dihydroxycholekalciferol) ovlivňuje zásadním způsobem homeostázi vápníku a fosforu. Fyziologické koncentrace kalcitriolu mohou urychlovat růst nádorových buněk, díky
- 1 CZ 307369 B6 vazbě kalcitriolu na specifický receptor (např.: karcinom mamy, melanomy) a farmakologické dávky (2 až 3 mg) mohou růst inhibovat. [Klener P.: Protinádorová terapie. Galén, Praha 1996] Kalcitriol zvyšuje resorpci Ca2+ a fosfátů ze střeva a jejich zpětnou resorpci v ledvinách, následkem takto zvýšené koncentrace Ca2+ iontů a fosfátů v krvi dochází k elevaci tvorby hydroxyapatitů v kostní tkáni. [Lullmann H. et al. Barevný atlas farmakologie. Grada, Praha 2012].
Bisfosfonáty inhibují in vitro precipitaci fosforeěnanu vápenatého a jeho přeměnu v hydroxyapatit, útlumem proteosyntézy a depresí uvolňování lysozomálních enzymů, tvorby prostaglandinů a aktivity pyrofosfatázy a glykolýzy. Bisfosfonáty neovlivňují endokrinní funkce orgánů, ale působí především v oblasti skeletu - v místě zvýšené resorpce. Mechanizmy účinku bisfosfonátů lze rozdělit podle lokalizace působení na:
a) tkáňové, kdy dochází ke zvýšení mineralizace, kostní hmoty a poměru obsahu minerálů k hustotě kostí;
b) buněčné úrovni, kdy dochází k lokalizaci bisfosfonátů na povrch osteoklastů a inhibici zřasených membrán
c) molekulární úrovni, kde inhibují syntázy famesyldifosfátu, redukci geranylgeranyldifosfátu a pranylace malých GPTáz, narušují adhezi a migraci osteoklastů, což může vyústit až v apoptózu.
Bisfosfonáty se klasifikují jako fosfonáty 1. generace - bez aminoskupiny (např.: tiludronová kyselina, klodronová kyselina, etidronová kyselina), 2. generace - obsahující aminoskupiny (např.: pamidronová kyselina, aledronová kyselina, ibandronová kyselina) a 3. generace obsahující dusíkatý heterocyklus (např.: risedronová kyselina, zoledronová kyselina) ve struktuře. Do metabolizmu mohou vstupovat postranní řetězce bisfosfonátů, zejména u 1. generace, kdy byla pozorována degradace v osteoklastech vedoucí ke vzniku analogů ATP. U aminobisfosfonátů k této biodegradaci nedochází. Při per orálním podání se biologická dostupnost pohybuje v rozmezí 1 až 10 %, přičemž vstřebávání probíhá v gastrointestinálním traktu (žaludek, tenké střevo). Biologickou dostupnost negativně ovlivňuje současný příjem potravy, zejména bohaté na ionty vápníku a železa. Biologický eliminační poločas bisfosfonátů se pohybuje mezi 0,5 až 2 h, přičemž plazmatická clearance je v rozmezí 6 až 10 h. Až 60 % resorbovaných bisfosfonátů je implementováno do kostní tkáně, zbytek je eliminován. Doba, po kterou jsou bisfosfonáty zabudovány do kostní tkáně, představuje více než 10 let (až doživotně). Aplikace bisfosfonátů a jejich zásah do kostní resorpce a formace je spojen s celkovými změnami metabolizmu vápníku. Upřednostňována je intravenózní aplikace s doporučením dávkováním dle tabulky 1, perorální forma není dostupná pro všechny bisfosfonáty. [Aapro M. et al.: Annals of Oncology 19: 420-432, 2008] Téměř ve všech případech je před zahájením terapie a před každou aplikací prováděna kontrola renálních funkcí. I přes velmi dobrou toleranci organizmu k terapii se mohou vyskytovat nežádoucí účinky např. renální toxicita, potíže gastrointestinálního traktu a osteonekróza čelisti.[Sláma O.: Paliatívna medicína a liečba bolesti 2(2) 2009]
-2CZ 307369 B6
Tabulka 1. Dávkování bisfosfonátů
| Bisfosfonát | Intravenózní infuzní podání | Perorální podání |
| Klodronová kyselina | 900 mg/4h každé 3-4 týdny | 1024 - 2400 mg/den |
| Pamidronová kyselina | 90 mg/2h každé 3-4 týdny | Není k dispozici |
| Zoledronová kyselina | 4 mg/15 min každé 3-4 týdny | Není k dispozici |
| Ibandronová kyselina | 6 mg/15 min každé 3-4 týdny | 50 mg/den |
| Etidronová kyselina | 200 mg/ 2 krát denně | - |
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká kombinace pro radionuklidovou terapii, která moduluje biodistribuci Ra v organismu. Při použití kombinace podle předkládaného vynálezu dochází ke zvýšení doby záchytu radionuklidu Ra v organizmu, což umožňuje vyšší záchyt Ra v kostech za současného snížení doby záchytu Ra v ostatních orgánech (např. slezině nebo játrech), tedy dochází ke zvýšení doby působení radionuklidu Ra v cílové kostní tkáni a k současné rychlé eliminaci této látky z ostatních orgánů, kde je její přítomnost nežádoucí.
Principem je zvýšení koncentrace látky/látek, ovlivňujících metabolismus vápníku v těle, v organismu nad její/jejich fyziologickou koncentraci do maximální tolerované koncentrace (např. maximální doporučená dávka u kyseliny zoledronové při humánní aplikaci je 4 mg v jedné intravenózní infuzi (NOAEL 0,02 mg/kg/den intravenózně nebo subkutánně), avšak v rámci klinických studií bylo podáváno až 16 mg (Novartis, zoledronic acid SPC)). Přítomnost látek, ovlivňujících metabolismus vápníku v těle ve vyšší než fyziologické koncentraci moduluje mechanismy záchytu radia v organizmu. Vlastní administrace Ra do organismu za výše uvedených podmínek pak vede k jeho zvýšené sorpci na kostní tkáně a k jeho lychlé eliminaci z ostatních tkání organismu. Kombinace zvýšené koncentrace látek ovlivňujících metabolismus Ca2+ v těle a radionuklidu Ra vede k neočekávanému synergickému efektu zvýšení doby záchytu Ra v kostech a k jeho rychlejší eliminaci z ostatních orgánů. Odborník v oboru by tento efekt neočekával, naopak by byl stavem techniky veden k předpokladu, že Ra2+ převezme chemické vlastnosti Ca2+ a v případě současného podání nastane kompetice mezi Ca2+ a Ra2+, a tím dojde k vytěsňování Ra2+. Rovněž v případě fyziologické nebo patofýziologické koncentrace Ca2+ v organizmu by odborník v oboru očekával, že při podání jiných Ca2+modulujících látek dojde ke kompetici Ca2+ a Ra2+ a tím ke zvýšenému vytěsňování Ra2+ z organizmu, resp., přednostnímu zabudovávání Ca2+ do kostí. Premedikace CaCl2 a následné podání RaCl2 podle předkládaného vynálezu způsobí snížení záchytu Ra2+ ve slezině, snížení jeho exkrece tlustým střevem a je patrné zvýšení záchytu v kostní tkáni ve srovnání s kontrolní skupinou. Přidání vitaminu D jako složky stravy vedlo k ještě výraznějšímu poklesu záchytu Ra2+ ve slezině, mírné depresi exkrece tlustým střevem a modulaci záchytu v kostní tkáni. Aplikace kyseliny zoledronové vede rovněž k modulaci vychytávání Ra2+, ve slezině se projeví snížením vychytáváním po 96 h od aplikace a zvýšenou resorpci do kostní tkáně.
Předmětem předkládaného vynálezu je kombinace pro radionuklidovou terapii pro použití jako léčivo při léčení kostních onemocnění, zejména při léčení kostních metastáz, která obsahuje složku A, která obsahuje vodorozpustnou sůl radia obsahující alespoň jeden radionuklid radia, a složku B, která obsahuje alespoň jednu látku ovlivňující metabolismus Ca2+ v organismu, vybranou ze skupiny zahrnující vodorozpustné soli kovů alkalických zemin, kalciferoly, kalcitoniny, hormony štítné žlázy, bisfosfonáty obecného vzorce I
HO V χΟΗ
HO^ Γ0Η (I), kde R1 je -H, -OH, -Cl;
—N^N
R2 je -CH3, -Cl, -CH2CH2NH2, -(CH2)5-NH2, -(CH2)3-NH2, -(CH2)3-NH2,
CH2CH2N(CH3HCH2)4CH3;
soli aminokyselin nebo peptidů o délce řetězce 1 až 50 aminokyselin a jejich kombinace, přičemž složka A je ve formě roztoku o koncentraci Ra v rozmezí od 0,3 do 30 nM, s výhodou je rozpouštědlem voda nebo izotonický roztok chloridu sodného, a její měrná objemová aktivita je v rozmezí od 0,5 MBq/mL do 10 MBq/mL, a přičemž složka A a složka B jsou určeny pro podávání každá zvlášť, přičemž složka A je určena pro podání po podání složky B a po dosažení vyšší než fyziologické koncentrace složky B v organismu.
Složka A může dále obsahovat další pomocné látky vybrané ze skupiny obsahující vodu pro injekci, sacharidy ze skupiny pentos nebo hexos, a farmaceuticky akceptovatelné pufry. Odborník v oboru by byl schopen bez vynaložení vynálezecké činnosti zvolit vhodný sacharid a/nebo pufr jako pomocnou látku složky A pro intravenózní aplikaci.
Složka B obsahuje alespoň jednu látku ovlivňující metabolismus Ca2+, s výhodou v rozmezí hmotnosti od 0,001 do 1000 mg v jedné dávce. Optimální množství látky ovlivňující metabolismus Ca2+ ve složce B závisí na konkrétním typu látky a cílovém organismu. Odborník v oboru by byl schopen bez vynaložení vynálezecké činnosti zvolit vhodné množství látky ovlivňující metabolismus Ca2+, jelikož maximální tolerované koncentrace jednotlivých látek ovlivňujících metabolismus Ca2+jsou známé.
Solemi Ra se rozumí zejména soli Ra2+ a anorganických kyselin nebo organických monokarboxylových, dikarboxylových a trikarboxylových (Cl až C10) kyselin, s výhodou se solemi Ra rozumí uhličitan, halogenidy, dusičnan, fosforečnany, acetát, mravenčan, citrát, oxalát, laktát a soli aminokyselin nebo peptidů o délce řetězce 1 až 50 aminokyselin, výhodněji jsou soli Ra vybrané ze skupiny zahrnující RaCO3, Ra(NO3)2, RaCl2, RaBr2, Ral2, RaF2, Ra(CH3COO)2, nej výhodněji je solí Ra RaCl2.
Vodorozpustnou solí Ra se rozumí taková sůl, jejíž rozpustnost je vyšší než 5 mg/L, výhodněji však >20 mg/L (RaCO3), lépe >100 g/L (např. Ra(NO,)2), nejlépe však >150 g/L (např. RaCl2) při 20 °C.
Solemi kovů alkalických zemin se rozumí zejména jejich soli s anorganickými kyselinami nebo organickými monokarboxylovými, dikarboxylovými a trikarboxylovými (Cl až C10) kyselinami, s výhodou se solemi kovů alkalických zemin rozumí uhličitany, halogenidy, dusičnany, fosforečnany, acetáty, mravenčany, citráty, oxaláty, laktáty a soli aminokyselin nebo peptidů o délce řetězce 1 až 50 aminokyselin, výhodněji jsou kovy alkalických zemin tvořící soli vybrané ze skupiny zahrnující hořčík, vápník a stroncium. Nej výhodněji je solí kovů alkalických zemin CaCl2.
-4CZ 307369 B6
Vodorozpustnou solí kovů alkalických zemin se rozumí sůl, jejíž rozpustnost je vyšší než 400 g/L při 20 °C. Složka B může být čistá, ve formě roztoku nebo ve formě směsi s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, v závislosti na formě podání (lékové formě). Rozpouštědlem pro složku B je s výhodou voda, triglyceridový olej, isotonický roztok NaCl nebo polyethylenglykol s maximální molekulovou hmotností (MW) 4000 g/mol. Roztokem složky B se rozumí např. vodný roztok solí kovů alkalických zemin, nebo olejový roztok kalciferolů, kalcitoninů a hormonů štítné žlázy.
Pomocnými látkami jsou například sacharidy ze skupiny pentos nebo hexos, pufry (např. fosfátový, citrátový, HEPES), aminokyseliny, farmaceuticky přijatelné nosiče (např. mikrokrystalická celulóza, koloidní SiO2), přičemž forma podání složky B může být intravenózní, subkutánní, nasální cestou nebo např. perorálně ve formě sodných solí (např. pentahydrát sodné soli L-thyroxinu).
Zatímco složka A obsahuje vlastní terapeutické radionuklidy, složka B obsahuje látku/látky schopné ovlivnit metabolismus Ca2+ iontů v organismu a jejich výsledným synergickým efektem je ovlivnění biodistribuce Ra2+ v organismu.
V jednom provedení je radionuklid Ra vybraný ze skupiny zahrnující izotopy Ra, Ra, Ra.
Ve výhodném provedení je složka B vybraná z vodorozpustných Mg2+, Ca2+, Sr2+ solí, vitaminu D, kalcitoninů, hormonů štítné žlázy, aminokyselin nebo peptidů o délce řetězce 1 až 50 aminokyselin a bisfosfonátů obecného vzorce I, výhodněji je složka B MgCl2, CaCl2, SrCI2, nejvýhodněji je složka B CaCl2.
Vjednom provedení složka A a/nebo složka B dále obsahuje až do 99,9 % hmotn. farmaceuticky přijatelné pomocné látky.
Farmaceuticky přijatelná pomocná látka je s výhodou vybraná ze skupiny zahrnující NaCl, kyselinu citrónovou a/nebo její soli, kyselinu octovou a/nebo její soli, kyselinu fosforečnou a/nebo její soli, mikrokrystalickou celulózu, sacharidy ze skupiny pentos a hexos, koloidní SiO2, látky pro úpravu pH (NaOH, KOH).
Předmětem předkládaného vynálezu je dále kombinace pro radionuklidovou terapii pro použití jako léčivo podle předkládaného vynálezu, přičemž složka A i složka B jsou podány každá zvlášť. Složka A je podána po podání složky B. Časový interval mezi podáním složky A a podáním složky B závisí na typu složky B a jejím biologickém poločasu. Složku B lze aplikovat dodatečně pro výhodnější ovlivnění metabolismu složky A. Výhodou záměrného podání složky A po podání složky B, je dosažení určité vyšší než fyziologické koncentrace složky B, která spustí metabolické dráhy modulující vstřebávání a biodistribuci složky A. Výhodné je také udržování určité takřka konstantní vyšší než fyziologické koncentrace složky B po dobu zdržení složky A v organizmu. Kromě modulujícího efektu složky B na biodistribuci a metabolismus složky A dochází i k synergickému kombinovanému radiochemoterapeutickému efektu složky A a složky B, pokud složka B dosáhne terapeutické koncentrace. Složka A a/nebo složka B může být podána v jediné dávce nebo opakovaně, v pravidelně se opakujících dávkách pro vytvoření a udržení zvolené koncentrace příslušné složky v organismu. Ve výhodném provedení je složka B podávána opakovaně pro vytvoření a udržení zvolené koncentrace složky B v organismu a složka A je podána jednorázově nebo opakovaně, nejvýhodněji je složka B podávána opakovaně pro vytvoření a udržení zvolené koncentrace složky B v organismu a složka A je podána jednorázově.
Předmětem předkládaného vynálezu je kombinace pro radionuklidovou terapii pro použití při léčení kostních onemocnění, zejména při léčení kostních metastáz, např. k léčbě dospělých mužů
-5CZ 307369 B6 s kastračně-rezistentním karcinomem prostaty, symptomatickými metastázami v kostech a bez známých viscerálních metastáz.
V jednom provedení je kombinace pro radionuklidovou terapii podle předkládaného vynálezu pro použití při léčení v režimu spočívajícím v podávání samotné složky B alespoň dvakrát týdně alespoň do dosažení její vyšší než fyziologické koncentrace a v jednorázovém podání složky A při vyšší než fyziologické koncentraci složky B, popřípadě následnému podávání samotné složky B alespoň dvakrát týdně pro udržení její vyšší než fyziologické koncentrace. Fyziologická koncentrace složky B závisí na složení složky Báje pro konkrétní látky odborníkovi v oboru známá. Maximální koncentrace složky B v organismu zpravidla nepřekračuje maximální doporučené dávkování, avšak závisí od pohlaví, věku a stavu pacienta (např. typicky 4 mg pro kyselinu zoledronovou intravenózně v jedné dávce, vitamin D 3 až 100 pg perorálně/den, chlorid vápenatý - až 1000 mg intravenózně).
Forma podání složky A je intravenózní, forma podání složky B je orální a/nebo subkutánní a/nebo nasální a/nebo intravenózní, přičemž složka B může být v různých lékových formách např. ve formě roztoku, tablety, prášku, nebo aerosolu.
Objasnění výkresů
Obr. 1: 24 h. biodistribuce 223Ra s CaCl2
Obr. 2: 96 h. biodistribuce 223Ra s CaCl2
Obr. 3: 24h. biodistribuce 223Ra s vitaminem D3
Obr. 4: 96h. biodistribuce 223Ra s vitaminem D3
Obr. 5: 24h. biodistribuce 223Ra s kys. zoledronovou
Obr. 6: 96h. biodistribuce 223Ra s kys. zoledronovou
Obr. 7: 24 h. biodistribuce 223Ra bez in vivo modulujících látek
Obr. 8: 96 h. biodistribuce 223Ra bez in vivo modulujících látek
Příklady uskutečnění vynálezu
Obecný popis experimentů
Studie byla provedena na outbredních myších samicích CD1, dovezených z chovů Charles River. Zvířata byla rozmístěna po 5-ti a aklimatizována 5 dnů. Po aklimatizaci byla zvířata rozdělena do 4 skupin. Den před pokusem bylo odebráno krmivo a na začátku vlastního pokusu byla zvířata zvážena a umístěna do klecí individuálně na netkanou textilii. Po aplikaci 223Ra (cca 200 kBq/zvíře v 0,05 ml fyz. roztoku) do v. caudalis byly sbírány exkrementy po 1 a 4 hodinách, po 24 hodinách bylo z každé skupiny usmrceno 5 myší, dalších 5 bylo usmrceno po 96 hodinách. Od každé myši byla odebrána krev, srdce, plíce, játra, slinivka, slezina, ledviny, močový měchýř, stěna tlustého střeva, obsah tlustého střeva, žaludek, obsah žaludku, štítná žláza, mozek, stehenní kost, vaječníky, část kůže a svaloviny, exkrementy. Orgány a exkrementy v měřicích nádobkách byly zváženy a měřeny ve studni scintilačního detektoru Nal(Tl).
-6CZ 307369 B6
Příklad 1: Studium biodistribuce a eliminace 223Ra při použití 23,RaCl2 jako složky A a CaCl2 jako složky B kombinace pro radionuklidovou terapii myší bylo medikováno CaCl2 v koncentraci 1,11 g/1. Roztok byl používán k napájení per os ad libitum v průběhu celého experimentu. Biodistrubuce 223Ra po 24 hodinách a 96 hodinách po podání je uvedena v tabulce 1 a na obr. 1 a 2.
Tabulka 1. Biodistribuce 223Ra s CaCl2
| Orgán | %ID/g po 24 h | SD | %ID/gpo96h | SD |
| Štítná žláza | 0,58 | 0,12 | 0,04 | 0,03 |
| Slezina | 10,71 | 3,69 | 4,62 | 0,50 |
| Ledviny | 1,47 | 0,27 | 0,30 | 0,11 |
| TI. střevo obsah | 1,69 | 0,36 | 0,29 | 0,03 |
| Kost Stehenní levá | 16,51 | 3,62 | 10,80 | 1,15 |
| Játra | 0,18 | 0,08 | 0,06 | 0,02 |
Celkem za 24 h. eliminováno stolicí 31,93 ± 8,57 % ID/g 223Ra, močí 16,53 ± 3,99 % ID 223Ra.
Celkem za 96 h. eliminováno stolicí 24,90 ±2,14 % ID/g 223Ra, močí 18,43 ± 4,32 % ID 223Ra.
Příklad 2: Studium biodistribuce a eliminace 223Ra při použití 223RaCl2 jako složky A a vitaminu 20 D3 jako složky B kombinace pro radionuklidovou terapii myší bylo premedikováno vitaminem D3, 160 IU/myš (0,02 ml triglyceridového olejového roztoku vitaminu D3; 0,2 mg/ml) podávaném per os na části krmivá, 3x týdně. 5 myší bylo vyřazeno během pokusu, protože odmítaly příjem vitaminu. Biodistrubuce 223Ra po 24 hodinách 25 a 96 hodinách po podání je uvedena v tabulce 2 a na obr. 3 a 4.
Tabulka 2. Biodistribuce 223Ra s vitaminem D3
| Orgán | %ID/g po 24 h | SD | %ID/g po 96 h | SD |
| Štítná žláza | 0,40 | 0,18 | 0,03 | 0,02 |
| Slezina | 7,55 | 2,76 | 2,70 | 0,91 |
| Ledviny | 1,06 | 0,23 | 0,36 | 0,15 |
| TI. střevo obsah | 1,57 | 0,52 | 0,29 | 0,13 |
| Kost Stehenní levá | 13,43 | 1,10 | 10,37 | 3,52 |
| Játra | 0,13 | 0,06 | 0,04 | 0,02 |
Celkem za 24 h. eliminováno stolicí 17,28 ± 2,00 % ID/g 223Ra, močí 15,92 ± 3,05 % ID 223Ra.
Celkem za 96 h. eliminováno stolicí 23,56 ± 10,95 % ID/g 223Ra, močí 18,60 ± 4,54 % ID 223Ra.
Příklad 3: Studium biodistribuce a eliminace 223Ra při použití 223RaCl2 jako složky A a kyseliny zoledronové vzorce (II) jako složky B kombinace pro radionuklidovou terapii
HO
HO O OHO (II) myší bylo medikováno kyselinou zolendronovou, 0,1 ml přípravku/myš bylo odebíráno z infuzního roztoku 4 mg/100 ml a aplikováno subkutánně 2x týdně. Biodistribuce 223Ra po 24 hodinách a 96 hodinách po podání je uvedena v tabulce 3 a na obr. 5 a 6.
Tabulka 3. Biodistribuce 223Ra s kys. zoledronovou
| Orgán | %ID/g po 24 h | SD | %ID/g po 96 h | SD |
| Štítná žláza | 0,29 | 0,06 | 0,06 | 0,04 |
| Slezina | 8,88 | 4,65 | 3,51 | 2,22 |
| Ledviny | 1,30 | 0,38 | 0,38 | 0,11 |
| TI. střevo obsah | 1,27 | 0,08 | 0,35 | 0,11 |
| Kost Stehenní levá | 12,78 | 2,77 | 11,88 | 1,87 |
| Játra | 0,15 | 0,03 | 0,05 | 0,02 |
Celkem za 24 h. eliminováno stolicí 19,27 ± 3,25 % ID/g 223Ra, močí 17,50 ± 3,21 % ID 223Ra
Celkem za 96 h. eliminováno stolicí 27,65 ± 12,62 % ID/g 223Ra, močí 22,66 ± 9,62 % ID 223Ra.
Příklad 4: Studium biodistribuce a eliminace Ra při použití pouze Ra jako složky A bez použití složky B kombinace (kontrolní skupina) myší bylo použito jako kontrolní skupina. Biodistribuce 223Ra po 24 hodinách a 96 hodinách po podání je uvedena v tabulce 4 a na obr. 7 a 8.
-8CZ 307369 B6
Tabulka 4. Biodistribuce 223Ra
| Orgán | %ID/g po 24 h | SD | %ID/g po 96 h | SD |
| Štítná žláza | 0,39 | 0,18 | 0,07 | 0,01 |
| Slezina | 8,59 | 2,09 | 6,77 | 1,68 |
| Ledviny | 1,76 | 0,74 | 0,32 | 0,19 |
| TI. střevo obsah | 2,14 | 0,86 | 0,27 | 0,05 |
| Kost Stehenní levá | 13,37 | 1,14 | 10,33 | 0,65 |
| Játra | 0,17 | 0,02 | 0,10 | 0,02 |
Celkem za 24 h. eliminováno stolicí 33,54 ± 16,22 %ID/g 223Ra močí 16,24 ± 2,29 %ID 223Ra.
Celkem za 96 h. eliminováno stolicí 36,43 ± 12,31 %ID/g 223Ra močí 17,73 ± 2,34 %ID 223Ra.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Kombinace pro použití jako léčivo při léčení kostních onemocnění, zejména při léčení kostních metastáz, pro radionuklidovou terapii, přičemž kombinace pro radionúklidovou terapii obsahuje složku A, která obsahuje vodorozpustnou sůl radia obsahující alespoň jeden radionuklid Ra, a složku B, která obsahuje alespoň jednu látku ovlivňující metabolismus Ca2+ v organismu, vybranou ze skupiny zahrnující vodorozpustné soli kovů alkalických zemin, kalciferoly, kalcitoniny, hormony štítné žlázy, bisfosfonáty obecného vzorce I h° V /0HHO^g Γοη (I), kde R1 je -H, -OH, -Cl;R2 je -CH3, -Cl, -CH2CH2NH2, -(CH2)5-NH2, -(CH2)3-NH2,N^N \=JCH2CH2N(CH3)-(CH2)4CH3;soli aminokyselin nebo peptidů o délce řetězce 1 až 50 aminokyselin a jejich kombinace, a přičemž složka A je ve formě roztoku o koncentraci Ra v rozmezí od 0,3 do 30 nM, s výhodou je rozpouštědlem voda nebo izotonický roztok chloridu sodného, a její měrná objemová aktivita je v rozmezí od 0,5 do 10 MBq/mL,-9CZ 307369 B6 a přičemž složka A a složka B jsou určeny pro podávání každá zvlášť, přičemž složka A je určena pro podání po podání složky B a po dosažení vyšší než fyziologické koncentrace složky B v organismu.
- 2. Kombinace pro použití podle nároku 1, kde radionuklid Ráje vybraný ze skupiny zahrnující izotopy 223Ra, 224Ra, 225Ra.
- 3. Kombinace pro použití podle nároku 1 nebo 2, kde složka B je vybraná z vodorozpustných Mg2+, Ca2+, Sr2+ solí, vitaminu D, kalcitoninu, hormonů štítné žlázy a bisfosfonátů obecného vzorce I, soli aminokyselin nebo peptidů o délce řetězce 1 až 50 aminokyselin, s výhodou je složka B MgCl2, CaCl2, SrCl2, nej výhodněji je složka B CaCl2.
- 4. Kombinace pro použití podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde složka A a/nebo složka B dále obsahuje do 99,9 hmotn. % farmaceuticky přijatelné pomocné látky, s výhodou vybrané ze skupiny zahrnující NaCl, kyselinu citrónovou a/nebo její soli, kyselinu octovou a/nebo její soli, kyselinu fosforečnou a/nebo její soli, mikrokrystalickou celulózu, sacharidy ze skupiny pentos a hexos, koloidní SiO2, NaOH, KOH.
- 5. Kombinace podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde použití při léčení spočívá v režimu podávání samotné složky B alespoň dvakrát týdně alespoň do dosažení její vyšší než fyziologické koncentrace a jednorázovém podání složky A při vyšší než fyziologické koncentraci složky B, popřípadě následnému podávání samotné složky B alespoň dvakrát týdně pro udržení její vyšší než fyziologické koncentrace.
- 6. Kombinace podle nároku 5, ve které je podání složky A intravenózní a podání složky B orální a/nebo subkutánní a/nebo nasální a/nebo intravenózní.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2016-821A CZ307369B6 (cs) | 2016-12-22 | 2016-12-22 | Kombinace pro radionuklidovou terapii pro použití jako léčivo |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2016-821A CZ307369B6 (cs) | 2016-12-22 | 2016-12-22 | Kombinace pro radionuklidovou terapii pro použití jako léčivo |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2016821A3 CZ2016821A3 (cs) | 2018-07-04 |
| CZ307369B6 true CZ307369B6 (cs) | 2018-07-04 |
Family
ID=62783879
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2016-821A CZ307369B6 (cs) | 2016-12-22 | 2016-12-22 | Kombinace pro radionuklidovou terapii pro použití jako léčivo |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ307369B6 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3563875A1 (en) * | 2018-05-04 | 2019-11-06 | Ceské vysoké ucení technické v Praze | Radium for radionuclide therapy, in combination with calcium metabolism affecting treatment |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100671387B1 (ko) * | 1999-01-04 | 2007-01-19 | 안티-캔서 세라퓨틱 인벤션즈 에이에스 | 석회화된 조직을 표적으로 하는, 통증 완화, 뼈 암 치료,및 뼈 표면 조절용 라듐-223의 제조 및 용도 |
| WO2014057357A2 (en) * | 2012-10-12 | 2014-04-17 | Inbiomotion S.L. | Method for the diagnosis, prognosis and treatment of prostate cancer metastasis |
-
2016
- 2016-12-22 CZ CZ2016-821A patent/CZ307369B6/cs unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100671387B1 (ko) * | 1999-01-04 | 2007-01-19 | 안티-캔서 세라퓨틱 인벤션즈 에이에스 | 석회화된 조직을 표적으로 하는, 통증 완화, 뼈 암 치료,및 뼈 표면 조절용 라듐-223의 제조 및 용도 |
| WO2014057357A2 (en) * | 2012-10-12 | 2014-04-17 | Inbiomotion S.L. | Method for the diagnosis, prognosis and treatment of prostate cancer metastasis |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3563875A1 (en) * | 2018-05-04 | 2019-11-06 | Ceské vysoké ucení technické v Praze | Radium for radionuclide therapy, in combination with calcium metabolism affecting treatment |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2016821A3 (cs) | 2018-07-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ezra et al. | Administration routes and delivery systems of bisphosphonates for the treatment of bone resorption | |
| RU2381791C2 (ru) | Лекарственные формы ризедроната | |
| AU2012354056B2 (en) | Amorphous calcium carbonate for the treatment of calcium malabsorption and metabolic bone disorders | |
| KR20060105735A (ko) | 경구용 부갑상선 호르몬 함유 약학 조성물 | |
| JP2011241221A (ja) | ビタミンｄ誘導体の前用量投与によってアレンドロネート等のビスフォスフォネートの生体利用効率を高める方法 | |
| EP3003383B1 (en) | Solid composition for oral administration containing ibandronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and vitamin d | |
| WO1992014474A1 (en) | Methods for the treatment of osteoporosis | |
| US9308222B2 (en) | Formulas comprising highly soluble elements and vitamins for the prevention and amelioration of osteoporosis | |
| EP1768748B2 (en) | Compositions comprising strontium and vitamin d and uses thereof | |
| JP2003504384A (ja) | クエン酸カリウムカルシウム組成物および製造方法 | |
| IE61452B1 (en) | Novel calcium supplements | |
| Colston et al. | Effects of Seocalcitol (EB1089) on nitrosomethyl urea-induced rat mammary tumors | |
| BRPI1009056A2 (pt) | Uso de inecalcitol | |
| TW200412979A (en) | Method for preventing or reducing secondary fractures after hip fracture | |
| CZ307369B6 (cs) | Kombinace pro radionuklidovou terapii pro použití jako léčivo | |
| JPH10505090A (ja) | 骨活性ホスホネート及び副甲状腺ホルモンを用いた骨粗鬆症の治療方法 | |
| EP3563875A1 (en) | Radium for radionuclide therapy, in combination with calcium metabolism affecting treatment | |
| DE20321698U1 (de) | Medikament zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Alendronat oder einem anderen Bisphosphonat durch Verabreichen einer Vordosis eines Vitamin-D-Derivats | |
| JPH10505091A (ja) | 骨粗鬆症用のホスホネート及び副甲状腺ホルモン | |
| EP2736518A2 (en) | Formulas comprising highly soluble elements and vitamin for the prevention and amelioration of osteoporosis | |
| Guay | Ibandronate: A new oral bisphosphonate for postmenopausal osteoporosis | |
| CA2207028A1 (en) | Kit for osteoporosis treatment cycle | |
| US3842169A (en) | Composition and method for treatment of pathological calcification in animals | |
| WO1997012620A1 (en) | Method and composition for treatment of osteoporosis | |
| KR20130012044A (ko) | 증가된 비스포스포네이트의 생체이용률을 가지는 경구투여 약제 |