KR0163758B1 - 이소티오시아네이토 작용화된 금속 착화합물의 제조방법 - Google Patents

이소티오시아네이토 작용화된 금속 착화합물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

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Description

[발명의 명칭]
이소티오시아네이토 작용화된 금속 착화합물의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 이소티오시아네이토 작용화된 금속 착화합물의 신규한 제조방법에 관한 것이다. 상기 제조된 착화합물은 여러 가지 치료제 및/또는 진단제로서 유용한 이작용성 화합물이다.
작용화된 킬란트 또는 이작용성 배위자는, 암 또는 종양세포 에피토프(epitope) 또는 하원에 대해 특이성을 갖는 항체에 공유결합할 수 있는 것으로 알려져 있다. 상기 항체/킬란트 결합물의 방사성핵종 착화합물은 방사성 핵종을 암 또는 종양 세포에 전달함으로써 진단 및/또는 치료용으로 유용하다. 예를들면, 미어즈(Meares) 등의 논문[Anal. Biochem. 142, 68-78, (1984)] 및 크레즈카렉크(Krejcarek) 등의 논문[Biochem. and Biophys. Res. Comm. 77, 581-585 (1977)]을 참조하시오.
본 발명은 이소티오시아네이토 작용화된 금속 착화합물의 제조방법에 관한 것이다. 상기 착화합물에는 방사성 핵종을 사용할 수 있으며, 방사성 핵종이 바람직하다.
이소티오시아네이토 작용화된 리간드는 문헌에 보고되어 있으며, 방사성 동위원소를 항체에 결합시키는데 사용하고 있다. 예를들어, 간소우(Gansow)등의 논문[Inorg. Chem. 25, 2772-81 (1986)]; 미어즈 등의 논문[Analytical Biochem. 142, 68-78, (1984)]; 미합중국 특허 제 4,454,106 호를 참조하시오.
본 분야에 교시된 상기 착화합물 제조방법은, 항체/킬란트 결합물을 방사성 핵종으로 처리하여 착화합물을 제조한 후 이 착화합물을 정제하는 것을 포함한다. 상기 방법의 주요 단점은, 항체/킬란트 결합물을 신속히 분리하기 위해서는, 방사성 핵종(란탄족 또는 전이금속)이 역학적으로 불안정해야 한다는 것이다.
항체 표지를 위해 불안정한 방사성 핵종을 사용하는 것과 관련된 또다른 단점은 치환 불안정한 추적 금속(방사성이 아님)이 흔히 킬레이트내에 혼입되는 것이다. 상기 불활성 추적 금속의 경쟁은, 보다 적은 양의 방사성 핵종이 목적 부위로 전달되기 때문에 항체/킬레이트 착화합물의 생물학적 효력을 감소시킨다.
미콜러(Mikoler)의 유럽 공개 공보 제 139,675 호는 연이어 생체-유기 분자(예: 합텐, 항원 및 항체)에 결합될 수 있는 이소티오시아네이트 작용화된 킬레이트의 제조를 교시한다. 상기 착화합물은 이소티오시아네이트 작용화된 리간드를 킬레이트화함으로써 제조된다.
대조적으로, 본 발명은 아미노 작용화된 킬레이트를 티오포스겐과 반응시킴을 포함하는, 이소티오시아네이트 화합물의 신규한 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 금속을 리간드로 킬레이트화 시킨후 리간드 상에 대한 이소티오시아네이토 작용기를 제조하는 것에 관한 것이다. 착화합물을 형성한 후 리간드에 대한 이소티오시아네이토 잔기를 형성시키는 것이 하기와 같은 여러 가지 이유에서 중요하다: (1) 착화합물(예; 로듐 화합물)을 형성하기 위해 착화합물이 가열 또는 극한 pH를 필요로 하는 경우, 본 발명의 방법은 킬레이트화하는 동안 이소티오시아네이트 작용기의 파괴를 피하고; (2) 리간드에 다른 1차 또는 2차 아민이 존재하는 경우, 킬레이트화 하기 전에 이소티오시아네이트 작용화된 리간드를 형성하는 것은 부반응으로 인해 실용적이지 못하며; (3) 가능한한 반응 초기 단계에 착화합물을 형성함으로써 목적하지 않는 금속의 착화합물 형성이 감소되고, 따라서 최종 생성물의 순도가 증대되며; 및 (4) 이소티오시아네이트의 도입에 앞서 상기 착화합물을 형성함으로써, 상기 착화합물의 정제(예: 이온 교환 크로마토그라피에 의함)가 간단하며, 정제하는 동안 이소티오시아네이트가 가수분해되는 가중된 복잡성이 또한 감소한다.
놀랍게도, 본 발명의 방법은 높은 수율의 신속한 공정을 낳는 아미노 작용화된 킬레이트의 티오포스겐화에 의한 이소티오시아네이트의 제조방법을 제공하며, 금속 오염물이 적게 존재하는 생성물을 제공한다. 킬레이트화에 앞서 본 방법이 전체적으로 필요로 하는 리간드상에서의 반응이 보다 적을수록, 목적하지 않는 금속 오염물의 양은 감소한다.
중요한 리간드는 반응물 또는 리간드의 저장 또는 운반에 사용된 용기에 존재할 수도 있는 많은 상이한 금속에 대해 일반적으로 강한 킬레이트제이다. 여러 가지 형태의 아미노 작용화된 킬레이트를 사용할 수 있지만, 아미노카복실산 킬란트, 아미노포스폰산 킬란트 또는 폴리아자 킬란트인 리간드로부터 형성된 킬레이트가 특히 바람직하다.
본 공정에 유용한 가능한 리간드 군중의 하나는 아미노카복실산 킬란트이다. 가능한 아미노카복실산 킬란트의 몇몇 에는 하기 표 I 에 나와 있으며, 하기와 같이 명명한다:
I A 는 p-아미노벤질 에틸렌디아민테트라아세트산이며, 이의 제조방법은 미합중국 특허 제 4,622,420호 및 논문[J. Med. Chem. 17(4), 1304(1974)]에 나와있고;
I B 는 p-아미노벤질 하이드록시에틸에틸렌디아민트리아세트산이며, 이의 제조방법은 미합중국 특허 제 4,622,420 호에 나와 있고;
I C 는 p-아미노벤질 디에틸렌트리아민펜타아세트산이며, 이의 제조방법은 미합중국 특허 제 4,622,420호 및 제 4,647,447호에 나와 있고;
I D 는 N'-p-아미노벤질 디에틸렌트리아민-N,N,N,N-테트라아세트산이며, 이의 제조방법은 논문[J. Radioan-alytical Chem. 57(12), 553(1980)]에 나와 있고;
I E 는 6-(p-아미노벤질)-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸-1,4,8,11-테트라아세트산이며, 이의 제조방법은 논문[Analytical Biochem. 148, 249-253(1985)]에 나와 있고;
I F 는 1-[2[(4-아미노페닐)에틸]-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-4,7,10-트리아세트산이며, 이의 제조방법은 1989년 10월 10일자로 허여된 사우디아라비아 특허 제 3277A 호에 나와 있고;
I G 는 α-[2-(4-아미노페닐)에틸]-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산이며, 이의 제조방법은 1989년 10월 10일자로 허여된 사우디아라비아 특허 제 327 7A 호에 나와 있고;
I H 는 1-(5-아미노-2-메톡시벤질)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-4,7,10-트리아세트산이며, 이의 제조방법은 1989년 10월 10일자로 허여된 사우디 아라비아 특허 제 3277A 호에 나와 있고;
I I 는 1-(5-아미노-2-하이드록시벤질)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-4,7,10-트리아세트산이며, 이의 제조방법은 1989년 10월 10일자로 허여된 사우디 아라비아 특허 제 3277A 호에 나와 있고;
I J 는 2-[(2-[비스(카복시메틸)]아미노에틸)(카복시메틸)아미노]-2- [5-아미노-2-(카복시메틸옥시)페닐]에타노산이며, 이의 제조방법은 하기에 나와 있고;
I K 는 2-[(2-[비스(카복시메틸)]아미노에틸)(카복시메틸)아미노]-2- [5-아미노-2-하이드록시페닐)에타노산이며, 이의 제조방법은 하기에 나와 있고;
I L 은 2,6-비스[(2-[비스(카복시메틸)]아미노에틸)(카복시메틸)]아미노메틸-4-(아미노)페놀이며, 이의 제조방법은 하기에 나와 있고;
I M 은 α-(4-아미노페닐)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산이며, 이의 제조방법은 1989년 10월 10일자로 허여된 사우디 아라비아 특허 제 3277A 호에 나와 있고;
I N 는 α-(4-아미노페닐)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7-트리아세트산이며, 이의 제조방법은 1989년 10월 10일자로 허여된 사우디 아라비아 특허 제 3277A 호에 나와 있고; 및
I O 는 α-[2-(4-아미노페닐)에틸]-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1-(R,S)-아세틱-4,7,10-트리스-((R)-메틸아세트산)이며, 이의 제조방법은 1989년 10월 10일자로 허여된 사우디 아라비아 특허 제 327 7A 호에 나와 있다.
상기 실예 I J, I K 및 I L 의 화합물은 본 분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를들어, 문헌[(Chelating Agents and Metal Chelates, Dwyer Mellor, Academic Press(1964), Chapte 7]을 참조하시오. 또한 문헌[Synthetic Production and Utilization of Amino Acids, (카메코(Kameko) 등에 의해 편집) John Wiley Sons(1974)]에 있는 아미노산의 제조방법을 참조하시오. 예를들어, 실예 I J 에 상응하지만 아미노 그룹 대신에 아세트아미도 그룹을 갖는 화합물의 경우, 이 아세트아미도 그룹은 H2O 중의 NaOH 에 의해 가수분해되어 실예 I J 의 화합물을 제공한다. 실예 I K 에 상응하는 화합물을 제조하기 위해서는, 5-아미노-2-하이드록시페닐 화합물을, 20℃ 이하의 온도에서 가성화합물 또는 적당한 용매의 존재하에 적절한 선형 또는 분지형 아민 또는 폴리알킬렌 아민 및 알데히드 또는 알데히드 전구체 등가물과 반응시킨후, 가열하고 목적하는 생성물을 분리한 다음, pH 9 이상 및 20℃ 이하의 온도하에 가성 화합물 중에서 상기 수득한 생성물과 글리콜로니트릴을 반응시킨후, H2O 중의 HCl 로 시아노 그룹을 가수분해하여 실예 I K 의 생성물을 수득한다. 실예 I L 화합물을 제조하기 위해서는, 실예 I N 에 상응하지만 아미노 그룹 대신에 아세트아미도 그룹을 갖는 화합물에서, 가열하면서 D2O 중의 DCl 로 아세트아미도 그룹을 가수분해 하여 실예 I L 의 생성물을 수득한다.
상기 여러 가지 단계에 대한 상기 반응조건 및 반응물은 하기와 같다. 상기 온도가 20℃ 이하일 때, 이것은 일반적으로 빙/수욕을 사용하여 수행한다. 가열은 환류하에 또는 실온 이상에서 수행한다. 바람직한 가성 화합물은 수산화나트륨이지만 상기 반응으로부터 형성된 생성물에 대해 나쁜 영향을 미치지 않고 목적하는 pH를 유지할수 있는 어떠한 적당한 염기도 가능하다. 적당한 용매는 불활성이며, 반응물에 대한 가용성을 제공하고, 이들 용매의 예로는 물, 및 메탄올과 같은 알콜이 있다. 상기 목적하는 생성물을 어떠한 통상의 방법, 예를들어 아세톤과 같은 용매로부터의 침전에 의해 분리할수도 있다.
Figure kpo00001
Figure kpo00002
Figure kpo00003
Figure kpo00004
본 공정에 유용한 또하나의 가능한 리간드 군은 아미노포스폰산 킬란트이다. 몇몇 가능한 아미노포스폰산 킬란트의 예가 하기 표 II 에 나와 있으며, 하기와 같이 명명한다 :
II A 는 p-아미노벤질 에틸렌디아민테트라메틸렌포스폰산이며, 이의 제조방법은 하기에 나와 있다.
II B 는 6-(p-아미노벤질)-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸-1,4,8,11-테트라메틸렌포스폰산이며, 이의 제조방법은 하기에 나와 있다.
II C 는 1-[2-(4-아미노페닐)에틸]-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-4,7,10-트리메틸렌포스폰산이며, 이의 제조방법은 하기에 나와 있다.
아미노 포스폰산은 여러 공지된 합성 기법에 의해 제조할수 있다. 그중에서 특히 중요한 것은 최소한 하나의 반응성 아민 수소를 함유하는 화합물과 카보닐 화합물(알데히드 또는 케톤) 및 인산 또는 이의 유도체와의 반응이다(참조예 : 뫼오리처(Moeoritzer)와 아이리니(Irani)의 논문[J. Org. Chem. 31, 1603(1966))의 공정. 예를들면, p-니트로벤질 에틸렌디아민을 포름알데히드 및 인산과 반응시켜, p-니트로벤질 에틸렌디아민테트라메틸렌포스폰산으로 전환시킬수 있다. 니트로 그룹을 환원시키면 p-아미노벤질 에틸렌디아민테트라메틸렌포스폰산이 수득될 것이다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
본 발명의 공정에 사용할수도 있는 또다른 적합한 리간드 군은 폴리아자 킬란트이다. 이들 폴리아자킬란트의 몇몇 예는 표 III 에 나와 있으며, 하기와 같이 명명된다 :
III A 는 3-[(4-아미노페닐)메틸]-1,5,8,12-테트라아자사이클로테트라데칸이며, 이의 제조방법은 1988년 12월 28일자로 공고된 유럽 공개 공보 제 296,522 호에 나와 있고;
III B 는 6-[(4-아미노페닐)메틸]-1,4,8,11-테트라아자운데칸이며, 이의 제조방법은 1988년 12월 28일자로 공고된 유럽 공개 공보 제 296,522 호에 나와 있고;
III C 는 1,4,7,10-테트라아자-1-[(4-아미노페닐)메틸]사이클로도데칸이며, 이의 제조방법은 1988년 12월 28일자로 공고된 유럽 공개 공보 제 296,522 호에 나와 있고;
III D 는 6-(3-아미노프로필)-1,4,7,11-테트라아자운데칸이며, 이의 제조방법은 1988년 12월 28일자로 공고된 유럽 공개 공보 제 296,522 호에 나와 있다.
Figure kpo00007
상기 혼합물에 티오포스겐을 과량 가한다. 사용된 과량은 출발 아미노 작용화된 킬레이트의 농도에 의존한다. 킬레이트의 농도가 보다 낮을수록 티오포스겐이 보다 과량이 되어, 아민의 이소티오시아네이트로의 신속하고 완전한 전환이 보장된다. 예를들어, 만일 킬레이트의 농도가 10 M 이면 티오포스겐 대 킬레이트의 비는 5 내지 20:1 이고; 만일 킬레이트의 농도가 10 M 이면 티오포스겐 대 킬레이트의 비는 수천배 크다(즉, 10 5 :1). 증발, 크로마토그라피 또는 추출과 같은 통상적인 기법에 의해 과잉의 티오포스겐을 제거한다.
상기 공정은 착화합물이 용해될수 있는 극성 용매, 특히 물 또는 극성 유기용매, 예를들면, 에탄올, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산 중에서 실시한다. 물과 비반응성 용매와 같은 용매들의 혼합물, 예를들면, 물/아세토니트릴, 물/디메틸포름아미드, 물/클로포름, 물/테트라하이드로푸란, 물/염화메틸렌, 물/에탄올, 물/디옥산 및 물/부탄올이 특히 바람직하다. 용매는 단일상 또는 2상 시스템일수 있지만, 착화합물이 용액으로 있는 것이 바람직하다.
반응의 pH 는 2 내지 10, 바람직하게는 6 내지 8 일수도 있다. 착화합물의 pH 안정성은 실시가능한 pH 범위를 제한할수도 있다. 에틸렌디아민테트라아세트산의 란탄족 킬레이트와 같은 몇몇 착화합물은 pH 2에서 그다지 안정적이지 못하다. 바람직한 범위내로 pH를 유지하기 위해 추가의 염기를 사용하거나 통상의 완충용액을 사용할 수 있다.
과량의 티오포스겐을 사용하여 실시하는 경우, 반응 시간은 매우 빨라 보통 실온(15 내지 25℃)에서 5 내지 10분후에 완료된다. 보다 높거나 보다 낮은 온도를 사용할수 있지만(예 : 0 내지 50℃), 실온이 바람직하다. 보다 높거나 보다 낮은 압력을 사용할수 있지만 대기압을 사용한다. 압력은 본 공정의 그다지 중요한 특징이 아니다.
공저의 수율은 50중량% 이상이다.
방사성 금속이든 아니든, 아미노 작용화된 킬란트와 착화합물을 이루는 모든 금속을 사용할수 있다. 형성된 착화합물은, 금속 착화합물이 쉽게 해리되지 않도록 적합한 안정성을 가져야 한다. 10 의 안정성 계수를 가진 착화합물이 적합할 것이다. 방사성 핵종이, 약제학적 약품으로 제조된 제품이 치료 및/또는 진단용으로 사용되기 때문에 바람직하다.
[출발물질의 제조]
티오포스겐을 알드리히 케미칼즈(Aldrich Chemicals)로부터 구입한 것과 같이, 사용된 몇몇 화학물질은 여러 공급처로부터 상업적으로 구입하였다.
본 공정용의 출발물질의 많은 제조방법은 문헌에서 발견할수 있다. 1-(4-아미노벤질)디에틸렌트리아민펜타 아세트산은 브레취비엘(M. W. Brechbiel) 등의 논문[Inorg. Chem. 25, 2772-2781(1986)]의 공정에 따라 제조하였다.
α-(4-아미노벤질)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산, 사마륨(III) 착화합물, α-(4-아미노벤질)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산, 이트륨 착화합물, 및 1989년 10월 10일자로 허여된 사우디 아라비아 특허 제 3277A 호에 나와 있다.
방사성 핵종은 몇가지 방법으로 제조할수 있다. 핵 반응기에서 중성자로 핵종에 충격을 주어 방사성 핵종을 얻는다(예를들면, Sm-152 + 중성자 !Sm-153 + 감마선).
방사성 핵종을 얻는 또다른 방법은 선형 가속기 또는 사이클로트론에 의해 생성된 입자로 핵종에 충격을 주는 것이다. 또다른 방법은 핵분열(fission) 생성물들의 혼합물로부터 방사성 핵종을 분리하는 것이다. 본 발명에 사용되는 핵종의 수득 방법은 이에 국한되지는 않는다.
본 공정은 방사성 약제에 있어서 중요한 합성 전구체를 제조하는데 사용되어 왔다(참조예 : 1989년 10월 10일자로 허여된 사우디 아라비아 특허 제 3277A 호, 및 1988년 12월 28일자로 공고된 유럽 공개 공보 제 296,522 호).
하기 실시예들에서는, 달리 명시되어 있지 않으며, 하기 용어 및 조건들을 사용하였다.
[용 어]
BA-2,3,2-테트 는 6-[(4-아미노페닐)메틸]-1,4,8,11-테트라아자운데칸을 나타내며;
BITC-2,3,2-테트 는 6-[(4-이소티오시아네이토페닐)메틸]-1,4,8,11-테트라아자운데칸을 나타내고;
HEPES 는 N-2-하이드록시에틸피페라진-N' -2-에탄설폰산을 나타내며;
TLC 는 박막 크로마토그라피를 나타낸다.
[일반 시험]
질량 스펙트럼은 VG ZAB-MS 고분해능 질량분광계(크세논을 사용한 고속 원자 충격, 3:1 의 디티오스레이톨: 디티오에리스리톨 사용)상에서 수득하였다.
R값은 상기 용매 시스템 및 시판하는, 정상, 실리카 TLC 판(GHLF 20 마이크론, Analtek Inc.)을 사용하여 측정하였다.
하기 HPLC 시스템을 사용하여 샘플을 분석하고 분리하였다 :
시스템 I 은 LKB 2150 펌프 및 2152 조절기, UV 검출기-LKB 2238 UV 코드, 버쏠드 (Berthold )LB 506 A HPLC 방사성 모니터[인터네이셔날 버쏠드 그룹(International Berthold Group)의] 및 길슨 (Gilson ) 분획물 포집기 201-202[길슨 인터네이셔날(Gilson International, Middleton, WI)]로 이루어졌다.
달리 언급되어 있지 않으면 모든 %는 중량에 의한 것이다.
미주리 대학교(University of Missouri, Columbia, MO)의 연구용 반응기에 의해 사마륨-153을 제조하였다. 이것을, 0.1N 염산(HCl)중의 사마륨 0.2 내지 0.3 밀리몰(mmol) 농도의 용액으로 공급하였다.
하기 실시예들의 고찰에 의해 본 발명이 더욱 자명해질 것이며, 이들 실시예는 본 발명을 단지 설명하기 위해 사용된 것이다.
[본 발명의 공정]
[실시예 1]
[[ Rh(BITC-2,3,2-테트)Cl] 의 제조
[ Rh(BA-2,3,2-테트)Cl] 2㎖ (약 5 mCi/㎖, 1 x 10 M)를 티오포스겐 0.002㎖ 와 혼합으로써, [ Rh(BA-2,3,2-테드)Cl] 를 반응성 [ Rh(BITC-2,3,2-테트)Cl] 유도체로 전환시켰다. 상기 반응을 실온에서 15분동안 수행하였다. 용액을 해밀톤(Hamilton) PRP-1 크롬팩(Chrompak)을 통과시켜, 생성물을 분리하였다. 아세토니트릴 2㎖를 사용하여 [ Rh( BITC-2,3,2-테트)Cl] 를 용출시켰다. 양이온 교환 및 역상 크로마토그라피를 사용하여 공지된 표준물질과 비교함으로써 생성물을 규정하였다. 이 공정을 사용하여 50 내지 85% 의 수율을 얻었다.
[실시예 2]
[[Rh(BITC-2,3,2-테트)Cl] 의 제조]
pH 7의 인산염 완충용액(0.3M) 5㎖, 아세토니트릴 0.5㎖ 및 염화나트륨 1g의 혼합물에 [Rh(BA-2,3,2-테트)Cl] (10㎎)를 용해시켰다. 실온(약 22℃)에서 반응 혼합물을 교반하고 티오포스겐 10㎕를 가하였다. 15분후에, 탁한 혼합물을 원심분리시키고, 아세토니트릴을 사용하여 황색 고형물을 세척한 다음 원심분리시켰다. 감압하에 아세토니트릴 용액을 스트립시켜 [Rh(BITC-2,3,2-테트)Cl] 3.1㎎을 수득하였다; 원심분리시킨후 혼합물의 수성상을, 포화 염화나트륨, 다음에 물로 세척한 Chrom-Prep 컬럼 상에 부가하여 아세토니트릴로 용출시켰다. 다음으로 아세토니트릴 분획물을 감압하에 농축시켜 목적 생성물 5.6㎎을 수득하였으며, 총수율은 80% 였다.
[실시예 3]
[[ Rh(BITC-2,3,2-테트)Cl] 의 제조]
90% 아세토니트릴 중의 [ Rh(BA-2,3,2-테트)Cl] 400 ㎕에 새로 제조된 티오포스겐용액 10㎕ (90 아세토니트릴 5㎖ 중의 티오포스겐 10㎕)를 가하였다. 그 용액을 즉시 혼합한 다음 실온(약 22℃)에서 20분동안 방치시켰다. 다음으로 반응 혼합물을 가열부(약 37℃)에 두었다. 1시간동안 N를 은근히 분사시켜 과잉의 미반응된 티오포스겐 뿐아니라 용매를 증발시켰다. 건조 [ Rh(BITC-2,3,2-테트)Cl] 는 아무런 미반응된 티오포스겐을 함유하지 않았으며, 수율은 95% 보다 컸다.
[실시예 4]
[α-(4-이소티오시아네이토벤질)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산, 사마륨(III) 착화합물의 제조]
소량의 샘플, α-(4-아미노벤질)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산, 사마륨(III) 착화합물 7㎎(10.8 마이크로몰)을 물 400㎕ 에 용해시켰다. 과량의 티오포스겐(50㎕)를 가한 다음, CHCl400㎕를 가하여, 2-상의 반응물을 30분동안 세게 교반하였다. 이 기간이 끝나후, 물층을 500㎕ 의 CHCl로 4회 추출한 다음, 물층을 동결건조시켜 정량적 수율로 목적 생성물을 얻었다.
UV 측정결과, 이 화합물은 272 및 282nm에서 밴드(band)를 갖는 것으로 나타났다. 75:25(v:v)의 CHCN:HO 로 전개시킨 실리카겔 TLC 결과, R= 0.38 로 나타났다. 출발물질은 R= 0.19를 갖는다. IR(KBR 펠렛)은 2100cm 에서 -SCN스트레치를 보여주었고; 고속 원자 충격 질량 스펙트럼은 [M + H] = 681 이었다.
[실시예 5]
[α-(4-이소티오시아네이토벤질)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산, 나트륨 염, 이트륨(III) 착화합물의 제조]
소량의 샘플, α-(4-아미노벤질)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산, 이트륨 착염(10㎎, 17 마이크로몰)을 HO 400㎕ 에 용해시켰다. 이 용액에 티오포스겐 64㎕(500 마이크로몰) 및 CHCl400㎕를 가하고, 생성된 혼합물을 40분동안 세게 교반하였다. 이 기간중에 고형 NaHCO를 소량씩 수회 첨가하여 pH를 8로 유지하였다. 반응이 끝나면, 물층을 분리하고, CHCl1㎖로 4회 추출시킨 다음 동결건조시켰다. TLC 및 UV 분광계에 의해 표제 생성물을 규정하였다.
[실시예 6]
[α-[2-(4-이소티오시아네이토페닐)에틸]-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산, 사마륨-153 착화합물의 제조]
0.1N HCl 중의 Sm 용액 150㎕(약 4.6 mCi)로부터 제조된 α-[2-(4-아미노페닐)에틸]-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산, 사마륨-153 착화합물 용액에 HEPES 완충 용액(0.5M, pH 8.9) 2㎕, 티오포스겐 2㎕ 및 클로로포름 200㎕를 가하였다. 이 혼합물을 수초 동안씩 2 또는 3회 세게 교반하였다. 클로로포름 층을 폐기시키고, 주로 목적생성물을 함유한 수성층을 회수하여 더 정제시켰다. 시스템 I을 사용하여 GF-250 컬럼상에서의 HPLC 에 의한 Sm 방사성 물질 측정을 기준으로한 α-[2-(4-이소티오시아네이토페닐)에틸]-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산, 사마륨-153 착화합물의 수율은 약 85 내지 90% 였다. 정제하기 위해, 수성층을, Sep-Pak C-18 캐트리지(Cartridge)를 통과시켜, 물중의 90% 아세토니트릴로 용출시켰다. 용출물의 처음 300㎕를 폐기시키고 다음 900㎕ 로 나오는 SCN-유도체를 GF-250 상에서의 HPLC 에 의해 규정하였다. Sm 방사성 물질의 회수율은 일반적으로 90% 이상이었다. 다음에, 스피드(Speed) Vac 농축기에서 1.5 내지 2시간동안에 걸쳐 용매를 증발시켰다.
[실시예 7]
[α-(4-이소티오시아네이토페닐)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산, 사마륨-153 착화합물의 제조]
0.1N HCl 중의 Sm 용액 220㎕로부터 제조된 α-(4-아미노페닐)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산, 사마륨-153 착화합물 용액에 HEPES 완충 용액(0.5M, pH 8.9) 2㎕, 티오포스겐 2㎕, 및 클로로포름 200㎕ 를 가하였다. 이 혼합물을 수초 동안씩 2 또는 3회 세게 교반하였다. 클로로포름 층을 폐기시키고, 주로 목적생성물을 함유한 수성층을 회수하여 더 정제시켰다. HPLC 시스템 I을 사용하여 Sm 활성을 기준으로하여, GF-250 컬럼상에서의 HPLC 에 의해 분석할 때, α-(4-이소티오시아네이토페닐)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산, 사마륨-153 착화합물의 수율은 보통 90% 이상이였다. 정제하기 위해, 수성층을, Sep-Pak C-18 캐트리지를 통과시켜, 물중의 90% 아세토니트릴로 용출시켰다. 용출물의 처음 300㎕를 폐기시켰으며, 목적 생성물은 86 내지 93% 의 회수율로 다음 1200㎕에서 용출되었다. 다음에, 스피드 Vac 농축기에서 약 2시간동안에 걸쳐 용매를 증발시켰다.
본 분야의 숙련가들에게는 본 명세서의 고찰 또는 본 명세서에 기술된 본 발명의 실시로부터 본 발명의 다른 실시태양들도 자명할 것이다. 명세서 및 실시예들은 단지 예시적인 것으로 간주되어야 하며, 본 발명의 진의 및 범주는 하기 청구 범위로 나타낸다.

Claims (10)

  1. 극성 용매 또는 극성 용매들의 혼합물의존재하에서 로듐과 착화된 1급 및 2급 아민을 함유하는 아미노 작용화된 폴리아자킬레이트를 티오포스겐과 반응시킴을 포함하는 이소티오시아네이트 화합물의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 극성 용매 또는 극성 용매들의 혼합물이 존재하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 싱기 극성 용매들의 혼합물이 물과, 에탄올, 부탄올, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 염화메틸렌, 테트라하이드로푸란, 클로로포름 및 디옥산으로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 용매중의 하나와의 혼합물인 방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 극성 용매가 물, 에탄올, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 반응의 pH 가 2 내지 10 인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 온도가 0 내지 50℃ 인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 폴리아자 킬란트가 하기 중의 어느 하나인 방법: 3-[(4-아미노페닐)메틸]-1,5,8,12-테트라아자사이클로테트라데칸; 6-[(4-아미노페닐)메틸]-1,4,8,112-테트라아자운데칸; 1,4,7,10-테트라아자-1-[(4-아미노페닐)메틸]사이클로도데칸; 또는 6-(3-아미노프로필)-1,4,7,11-테트라아자운데칸.
  8. 제1항에 있어서, 실온하에 물중에서 [105Rh(BA-2,3,2-테드)Cl2]+를 티오포스겐과 반응시킴을 포함하는 [105Rh(BITC-2,3,2-테드)Cl2]+의 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 실온하에 물/아세토니트릴중에서 [105Rh(BA-2,3,2-테드)Cl2]+를 티오포스겐과 반응시킴을 포함하는 [105Rh(BITC-2,3,2-테드)Cl2]+의 제조방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 실온하에 물/아세토니트릴중에서 [105Rh(BA-2,3,2-테드)Cl2]+를 티오포스겐과 반응시킨 다음 증발 및 질소스트림에 의해 용매를 제거함을 포함하는 [105Rh( BITC-2,3,2-테드)Cl2]+의 제조방법.
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