JPH06228114A - テクネチウムまたはレニウム錯体製造用大環状キレート化剤 - Google Patents

テクネチウムまたはレニウム錯体製造用大環状キレート化剤

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JPH06228114A
JPH06228114A JP5225708A JP22570893A JPH06228114A JP H06228114 A JPH06228114 A JP H06228114A JP 5225708 A JP5225708 A JP 5225708A JP 22570893 A JP22570893 A JP 22570893A JP H06228114 A JPH06228114 A JP H06228114A
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Ludwig Dr Kuhlmann
ルートヴイヒ・クールマン
Henning Dr Hachmann
ヘニング・ハクマン
Axel Steinstraesser
アクセル・シユタインシユトレーサー
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式（Ｉ） ［式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は水素又は−ＣＨ２−ＰＯ
２ＨＲ４，ｍ，ｎ，ｏ、及びｐは１，２，３又は４，Ｒ
５は下記式（II） 〔Ｘ−（Ｙ）ｑ〕ｒ−（Ｚ）ｓ−Ｒ６ （II） を示す］で示される大環状キレート化剤。 【効果】 放射性テクネチウムまたはレニウムアイソト
ープで物質を標識するために有用でそれらキレートは腫
瘍検出用テストキットとしても使用される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は大環状キレート化剤、（特に放射
性テクネチウムまたはレニウムアイソトープで）物質を
標識するためのそれらの使用、およびそれらキレートの
診断および治療方法への使用に関する。近年、放射性核
種により化合物を標識する必要性が高まってきている。
特に、病的状態をppmの濃度またはそれより低濃度でも
生物中に見出し得る物質によってさえも示すことのでき
る医用診断剤の分野では、放射性標識物質は今や必要不
可欠である。特に、99mテクネチウムは、その好ましい
物性（粒子放射線の不存在、１４０KeVのγ−エネルギ
ーおよび６時間の半減期）およびこれに関連した低放射
線負荷の故に、核医学診断のための最も重要な放射性核
種となっている。
【０００２】核種ジェネレータから得ることができる
99mテクネチウムは最初は、例えば甲状腺シンチグラフ
ィーおよび大脳シンチグラフィーに適した過テクネチウ
ム酸塩の形で存在する。99mテクネチウムによる他の臓
器のシンチグラフィーは、一方においてテクネチウムを
結合でき、そして他方において放射性核種を標的臓器に
極めて選択的に蓄積できるある種の“輸送物質”を用い
て成功している。臓器特異的“輸送物質”を99mテクネ
チウムで標識するには、核種ジェネレータから溶出され
た過テクネチウム塩をまず低酸化レベルに転化する必要
がある。この還元型の場合、テクネチウムは臓器特異的
物質と程度の差はあれ安定な化合物を形成する。骨格シ
ンチグラフィーに用いられる物質は、例えば99mＴｃ／
リン酸誘導体特に有機ホスホン酸である。すなわち、欧
州特許２,４８５に記載された標識ユニットは臓器特異
的“輸送物質”として３,３−ジホスホノ−１,２−プロ
パンジカルボン酸のナトリウム塩を含んでいる。欧州特
許１０８,２５３は（特に肝臓の）細網内皮系（ＲＥ
Ｓ）のシンチグラフィー抽出のための99mＴｃ−トリ−
および−テトラホスホン酸を記載している。ジエチレン
トリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）との99mＴｃ錯体は
腎疾患および病的大脳プロセスの診断に用いられる。
【０００３】ある種の物質を99mテクネチウムで標識す
るための、および臨床上ルーチンに用いるのに適したア
ッセイ・キットを製造するための特異的な方法が開発さ
れ報告されている。一つの方法は生物学的に興味ある巨
大分子、特にポルフィリン類、デキストラン類、チトク
ローム類およびミオグロビンに対する標識キットの製造
について報告されており（G.D. Zanelli, D. Ellison,
M.P. Barrowcliffe, Nucl. Med. Commun. 8, 199〜206,
1987）、そこでは標識されるべき物質をｐ−アミノ安
息香酸とＳｎＣｌ2の塩酸溶液と共に凍結乾燥してい
る。このキットを再構成し標識するには、十分な量の緩
衝液例えばクエン酸塩／塩化ナトリウム緩衝液（pH９.
５）で予め希釈された99mＴｃジェネレーター溶出液を
添加する。しかしながら、この方法は酸に敏感な物質に
は適していない。
【０００４】別の方法（E.K.J. Pauweis, R.I.J. Feits
ma, 国際特許出願ＷＯ ８６／０３０１０）では、99mＴ
ｃ過テクネチウム酸塩をまず強塩酸溶液中１４０℃で４
時間加熱することにより還元しそしてアミノ基含有化合
物例えばジメチルホルムアミドに結合する。難溶性結晶
性物質として沈殿する反応性99mＴｃ−標識中間体を、
標識される化合物と、緩衝液例えば炭酸ナトリウム溶液
中、室温で１時間インキュベーションすることによって
反応させる。この方法ではスズは用いられていないが工
程が複雑なためルーチンに用いるにはほとんど適してい
ない。タンパク質、特に抗体の標識には二つの異なるル
ートが知られている。直接法では、還元型99mテクネチ
ウムをタンパク質のドナー基（アミノ基、アミド基、チ
オール基など）に結合させる。
【０００５】このような方法は欧州特許５,６３８およ
び米国特許４,４７８,８１５に記載されている。これら
の刊行物においては、ジスルフィド架橋の同時還元開裂
および添加99mＴｃ過テクネチウム酸塩の還元のために
過剰のスズ（II）塩が用いられている。一般に−Ｓ−Ｓ
−結合の開裂には長いインキュベーション時間（２４時
間）が必要であり、その過程でＦ(ａｂ′)2断片が部分
分解してＦａｂ′断片となる。より最近の文献（例えば
Journal of Nuclear Medicine 27 (1986), 685〜693頁
および1315〜1320頁およびInternational Journal of N
uclear MedicineBiology 12 (1985) 3〜8頁）は、それ
ら２断片の割合がスタンネーション（stannation）反応
に依存すること、および99mＴｃ−標識後の２成分の割
合はもはや実質的変化を受けることなく主成分が99mＴ
ｃ−標識Ｆ(ａｂ′)であることを示している。あらゆる
場合に、標識Ｆ(ａｂ′)断片は引き続き精製工程に付す
必要がある。何故ならば、過テクネチウム酸塩は少なく
とも３０分という反応時間にもかかわらず定量的に反応
しなかったからである。ヒト血漿タンパク質を99mＴｃ
で標識するための迅速な化学的方法（D.W. Wong, F. Mi
shkin, T. Lee, J. Nucl. Med. 20, 967〜972, 1979）
においては、過テクネチウム酸塩をまず酸性溶液中でス
ズ（II）イオンにより還元した後、還元されたテクネチ
ウムをタンパク質と反応させている。
【０００６】ラジオアイソトープによる物質の安定標識
は二官能性錯化剤を用いて達成することができる。米国
特許４,４７９,９３０は、ＤＴＰＡおよびＥＤＴＡの環
式無水物を111Ｉｎおよび67Ｇａのみならず99mＴｃに対
してもキレート化剤として記載している。欧州特許３
５,７６５はデフェロキサミンをタンパク質についての9
9mテクネチウムに対する錯化剤として用いることを記載
している。国際特許出願ＷＯ ８５／３０６３には、抗
体中の部分還元されたジスルフィド架橋をテトラクロロ
ニトリドテクネテートのナトリウム塩と反応させている
が、後者は前もって過テクネチウム酸塩をアジ化ナトリ
ウムと反応させることにより製造しておかなければなら
ない。欧州特許出願１９４,８５３においても、還元に
より抗体診断中に生じた遊離チオール基は〔（７−マレ
イミドヘプチル）イミノ−ビス（エチレンニトリロ）〕
四酢酸をキレート錯体の形で結合するのに用いられる。
その錯体はそれらＳＨ基を錯体化合物のマレイミド残基
中の二重結合と反応させることにより抗体にカップリン
グさせるが、一方放射性金属イオンはそのニトリロジ酢
酸残基を介して錯体される。
【０００７】６０００の分子量を有し分子中に高システ
イン含量を有する金属−結合性タンパン質であるメタロ
チオネインは抗体中に錯化剤として導入されている（G.
L. Toman, R.J. Hadjian, M.M. Morelock et al, J. Nu
cl. Med. 25, 20, 1984）。9 9mＴｃ−グルコヘプトネー
トと交換することにより、抗体／メタロチオネイン接合
体をテクネチウムで標識することができた。しかしなが
ら、この交換は依然として不完全であり、引き続き精製
工程を必要とする。複数のビスチオセミカルバゾン配位
子も、二官能性キレート化剤として記載されている（Y.
Arano, A. Yokoyama, H. Magat et al., Int. J. Nuc
l. Med. Bilo. 12, 425〜430, 1986）。ｐ−カルボキシ
エチルフェニルグリオキサール−ジ（Ｎ−メチルチオセ
ミカルバゾン）はヒト血清アルブミンと接合されてい
る。99mＴｃ−標識 １：１錯体はいくらか不安定であっ
たのに対し、１：１より大きい比の錯体は肝臓中での保
存度がより高かった。ジアミド−ジメルカプチド−Ｎ2
Ｓ2配位子は、付加的官能基を介してタンパク質にカッ
プリングされる（A.R. Fritzberg, S. Kasina, J.M. Re
no et al., J. Nucl. Med. 27, 957〜958, 1986）。例
えば４,５−ジ（Ｓ−エチルカルボニルメルカプトアセ
タミド）−ペンタイノル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミ
ドを抗−メラノーマ抗体と反応させている。形成された
接合体は99mＴｃ−酒石酸塩溶液と共にpH８および５０
℃でインキュベートされている。１時間後に、７８％の
テクネチウムが酒石酸塩から抗体に移動している。
【０００８】99mテクネチウムを幅広く診断に使用でき
るようにするには、この該種が被検臓器に選択的に輸送
される必要がある。患者の不必要な放射線負荷を避ける
ために、99mテクネチウムは他の臓器または臓器系から
再び速かに除去されるかまたは全く導入されるべきでな
い。この目的にこれまで主として用いられてきた物質は
99mテクネチウムで直接標識できそして臓器特異性の高
いものである。しかしながら、臓器特異性は高いが直接
には標識できない一連の物質も存在する。これらの物質
はタンパク質（フィブリノーゲン、ヒト血清アルブミ
ン）、酵素（ストレプトキナーゼ、ラクテートデヒドロ
ゲナーゼ）、糖（デキストラン、グルコース）またはポ
リマーであり得る。これらの物質はさらに低分子量物質
例えば、心臓が大量のエネルギーを必要とすることから
心筋組織に蓄積する脂肪酸などを包含する。これらの物
質を標識可能とするためにそれらを、順次99mテクネチ
ウムを強力に結合できる錯化剤とカップリングさせる。
【０００９】金属イオンを錯化するための既知の適切な
錯化剤は特にシクラム（cyclam）類を含む大環状アミン
である。テクネチウム／シクラム錯体の場合には、適切
な条件下での錯化収率は９９％である。テクネチウム／
アミン複合体の詳細は D.E.Troutner, J. Simon, A.R.
Ketrin, W.A. Volkert, R.A. Holmes, J. Nucl. Med. 2
1 (1980), 443 または S.A. Zuckmann, G.M. Freeman,
D.E. Troutner, W.A.Volkert, R.A. Holmes, D.G. van
der Keer, E.K. Barefiled, Inorg. Ch. 20(1981), 338
6 または J. Simon, D. Troutner, W.A. Volkert, R.A.
Holmes, Radiochem. Radioanal. Lett. 47 (1981), 11
1 に記載されている。１−窒素および６−炭素において
置換されている置換シクラム類も知られている（A.R. K
etrin, D.E. Troutner et al., Int. J. Nucl. Med. Bi
ol. 11 (1984), 113 またはJ. Simon, Diss. Abstr. In
t. B42 (1981), 645 または M. Struden, T.A. Kaden,
Helv. Chim. Acta 69 (1986), 2081 または E. Kimura,
R. Machida, M. Kodama, J. Am. Chem. Soc. 106 (198
4), 5497）。
【００１０】アミンおよびその他の配位子をタンパク質
と接合させる一連の試み（Fritzberg et al., J. Nucl.
Med. 27 (1986), 957 または Tolman et al., J. Nuc
l. Med. 25 (1984), 20 または Arano et al., Int. J.
Nucl. Med. Biol. 12 (1986)425 参照）によって得ら
れる生成物はイン・ビボ（生体内）安定性に関する高い
要求を満足しないかまたは部分的に満足するにすぎない
ものであった。しかしながら、ある種のアイソトープ例
えば111インジウム（欧州特許出願２７９,３０７）また
は105ロジウムまたは101ロジウム（欧州特許出願２９
６,５２２）はすでに比較的安定なキレート錯体の製造
を可能にした。そうであっても、高原子価の金属イオン
例えばテクネチウムやレニウムなどは今日まで知られる
キレート化剤と等しく安定な錯体を形成しない。
【００１１】欧州特許明細書３０４,７８０に記載のテ
クネチウムキレート錯体は高安定性に対する要求を満た
すのに近いものではあるが依然としてこの点を改善する
ことが望まれるものであった。従って本発明の目的は、
簡単に製造できそして物質を標識するのに使用できる、
極めて安定で（特に放射性の）テクネチウムおよびレニ
ウム錯体の製造に適したキレート化剤を提供することに
ある。
【００１２】驚くべきことに、この目的は式（Ｉ）
【化５】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一であるかまたは異な
り、そして水素または−ＣＨ2−ＰＯ2ＨＲ4を意味し、
ｍ、ｎ、ｏおよびｐは同一であるかまたは異なり、そし
て１、２、３または４を意味し、Ｒ4はヒドロキシ、１
〜４個の炭素原子を有するアルコキシまたは所望により
Ｃ1〜Ｃ4アルキルにより置換されているフェノキシであ
り、Ｒ5は式（II） 〔Ｘ−(Ｙ)q〕r−(Ｚ)s−Ｒ6 (II) （式中、ｑは０または１であり、ｒは１、２、３、４ま
たは５であり、そしてｓは０または１であるが、ただし
ｑが１である場合にはｓは１でしかあり得ず、Ｘ、Ｚは
同一であるかまたは異なり、そして１〜４０個の炭素原
子を有するアルキレン、そのアルキル基を介して窒素
に、そしてそのアリール基を介してまたはそのアリール
基に結合した更なるアルキル基を介してＲ6に結合した
７〜４０個の炭素原子を有するオルト−、メタ−または
パラ−アルアルキレンを意味し、
【００１３】Ｙは次式
【化６】 （式中、Ｒ7は水素、メチル、エチル、ベンジル、アセ
チルまたはベンゾイルであり、そしてＲ8は水素、メチ
ル、エチル、ベンジルである）のうちの一つにより示さ
れる置換分であり、そして
【００１４】Ｒ6は次式
【化７】 のうちの一つにより示される基、または−Ｎ3、Ｈａｌ
または−ＳＨである（以上においてＨａｌは弗素、塩
素、臭素または沃素である））で示される側鎖である〕
で示される置換大環状アミンを用いて達成された。
【００１５】特に本発明は式（Ｉ） 式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一であり、そして−ＣＨ2
−ＰＯ2ＨＲ4を意味し、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは同一であ
るかまたは異なり、そして２、３または４を意味し、Ｒ
4はヒドロキシ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキ
シまたは所望によりＣ1〜Ｃ4アルキルにより置換されて
いるフェノキシであり、Ｒ5は式（II） 〔−Ｘ−(Ｙ)q〕r−(Ｚ)s−Ｒ6 (II) （式中、ｑは０または１であり、ｒは１、２、３、４ま
たは５であり、そしてｓは０または１であるが、ただし
ｑが１である場合にはｓは１でしかあり得ず、Ｘおよび
Ｚは同一であるかまたは異なり、そして１〜２０個の炭
素原子を有するアルキレン、そのアルキル基を介して窒
素に、そしてそのアリール基を介してまたはそのアリー
ル基に結合した更なるアルキル基を介してＲ6に結合し
た７〜２０個の炭素原子を有するオルト−、メタ−また
はパラ−アルアルキレンを意味し、
【００１６】Ｙは次式
【化８】 （式中Ｒ7は水素、メチル、エチル、ベンジル、アセチ
ルまたはベンゾイルであり、そしてＲ8は水素、メチ
ル、エチルまたはベンジルである）のうちの一つにより
示される置換分であり、そして
【００１７】Ｒ6は次式
【化９】 のうちの一つにより示される基、または−Ｎ3、Ｈａｌ
または−ＳＨである（以上においてＨａｌは弗素、塩
素、臭素または沃素である））で示される側鎖であるで
示される化合物に関する。
【００１８】式（Ｉ）で示される他の好ましい化合物
は、式中Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一でありそして−ＣＨ2
−ＰＯ2ＨＲ4を意味し、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは同一であ
るかまたは異なり、そして２または３を意味し、Ｒ4は
ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシま
たは所望によりＣ1〜Ｃ4アルキルにより置換されている
フェノキシであり、Ｒ5は式II 〔−Ｘ−(Ｙ)q〕r−(Ｚ)s−Ｒ6 (II) （式中、ｑは０または１であり、ｒは１、２、３、４ま
たは５であり、そしてｓは０または１であるが、ただし
ｑが１である場合にはｓは１でしかあり得ず、Ｘおよび
Ｚは同一であるかまたは異なり、そして１〜２０個の炭
素原子を有するアルキレン、そのアルキル基を介して窒
素に、そしてそのアリール基を介してまたはそのアリー
ル基に結合した更なるアルキル基を介してＲ6に結合し
た７〜２０個の炭素原子を有するオルト−、メタ−また
はパラ−アルアルキレンを意味し、
【００１９】Ｙは次式
【化１０】 （式中、Ｒ8は水素、メチル、エチル、またはベンジル
である）で示される置換分であり、
【００２０】Ｒ6は次式
【化１１】 （式中Ｈａｌは弗素、塩素、臭素または沃素である）の
うちの一つにより示される基、または−Ｎ3である）も
のである。
【００２１】式（Ｉ）で示される特に好ましい化合物
は、式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一であり、そして−
ＣＨ2−ＰＯ2ＨＲ4を意味し、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは同
一であるかまたは異なり、そして２または３を意味し、
Ｒ4はヒドロキシ、１〜４個の炭素原子を有するアルコ
キシまたは所望によりＣ1〜Ｃ4アルキルにより置換され
ているフェノキシであり、Ｒ5は式（II） 〔−Ｘ−(Ｙ)q〕r−(Ｚ)s−Ｒ6 (II) （式中、ｑは０または１であり、ｒは１、２、３、４ま
たは５であり、そしてｓは０または１であるが、ただし
ｑが１である場合にはｓは１でしかあり得ず、Ｘおよび
Ｚは同一であるかまたは異なり、そして１〜２０個の炭
素原子を有するアルキレン、そのアルキル基を介して窒
素に、そしてそのアリール基を介してまたはそのアリー
ル基に結合した更なるアルキル基を介してＲ6に結合し
た７〜２０個の炭素原子を有するオルト−、メタ−また
はパラ−アルアルキレンを意味し、Ｙは−Ｏ−であり、
そして
【００２２】Ｒ6は次式
【化１２】 のうちの一つにより示される基である）で示される側鎖
であるものである。
【００２３】最後に、式（Ｉ）で示される格別に好まし
い化合物は、式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一であり、
そして−ＣＨ2−ＰＯ2ＨＲ4を意味し、ｍ、ｎ、ｏおよ
びｐは同一であるかまたは異なり、そして２または３を
意味し、Ｒ4はヒドロキシ、１〜４個の炭素原子を有す
るアルコキシまたは所望によりＣ1〜Ｃ4アルキルにより
置換されているフェノキシであり、Ｒ5は式（II） 〔−Ｘ−(Ｙ)q〕r−(Ｚ)s−Ｒ6 (II) （式中、ｑは０または１であり、ｒは１、２、３、４ま
たは５であり、そしてｓは０または１であるがただしｑ
が１である場合にはｓは１でしかあり得ず、ＸおよびＺ
は同一であるかまたは異なり、そして１〜２０個の炭素
原子を有するアルキレン、そのアルキル基を介して窒素
に、そしてそのアリール基を介してまたはそのアリール
基に結合した更なるアルキル基を介してＲ6に結合した
７〜２０個の炭素原子を有するオルト−、メタ−または
パラ−アルアルキレンを意味し、Ｙは−Ｏ−であり、そ
してＲ6は次式
【化１３】 で示される基である）で示される側鎖であるものであ
る。
【００２４】前記におけるアリールとは好ましくはフェ
ニルおよびナフチル、特に好ましくはフェニルを意味す
るものとして解されるべきである。２個を超える炭素原
子を有するアルキル基は直鎖または分枝鎖であってよ
い。アルキレン基Ｘは好ましくは、４０個以下の炭素原
子を有する直鎖状アルキレンを表わす。
【００２５】本発明の特に好ましい一態様である式（VI
I）
【化１４】 で示される化合物を強調しておかなければならない。本
発明は更に、式（Ｉ）で示される化合物とテクネチウム
またはレニウムイオンより成るキレート錯体に関する。
【００２６】本発明は更に、前述の如きキレート錯体と
その側鎖Ｒ5を介して結合された診断的および／または
治療的に関心のある物質より成る接合体に関する。“診
断的および／または治療的に関心のある物質”とは主と
して、医用診断のための“輸送物質”として使用できる
ような化合物、すなわち、大抵は臓器特異的な物質、例
えば抗体、抗体断片〔例えばＦ(ａｂ′)2またはＦａ
ｂ′断片〕、タンパク質（例えばフィブリノーゲン）、
ペプチド（例えばソマトスタチン）、オリゴヌクレオチ
ド、糖（例えばデキストラン、グルコース）またはポリ
マーなどであるとして解されるべきである。他方におい
て、一般にそれら物質は、側鎖上の官能基と反応して化
学結合を形成する本発明による大環状キレート化剤また
はそれより製造されるキレート錯体で標識することも可
能である。可能な応用法は例えば生産プラントにおける
化学物質の“監視”およびそれらの濃度、流速および滞
留時間の測定である。本発明は更に、テクネチウムまた
はレニウムアイソトープで標識された大環状アミン、お
よびかかるキレート錯体と診断的および／または治療的
に関心のある物質より成る接合体の製造方法に関する。
【００２７】本発明によるＮ−モノアルキル化大環状化
合物は、商業的に入手し得るアザ−大環状化合物（例え
ば、Strem Chemicals GmbH, Querstr. 2, 7640 Kehl,
ドイツより入手できる１,４,７,１０−テトラアザシク
ロドデカン４塩酸塩、１,４,８,１１−テトラアザシク
ロテトラデカン、１,５,８,１２−テトラアザシクロペ
ンタデカン）から出発して、アルキルハライド例えばア
ルキルブロマイドと塩基性剤例えば水酸化カリウムまた
は水酸化ナトリウムの存在下に反応させることによる慣
用の教科書（例えば、Advanced Organic Chemistry, 第
３版, J. March,John Wiley & Sons, ニューヨーク, 19
85）に記載されたアミンのアルキル化方法によって製造
される。過剰の大環状化合物はモノアルキル化シクラム
の優先的形成を確実なものとする。使用された過剰分の
大部分は結晶化により回収することができる。抗体また
は他の診断的または治療的に利用可能な物質にカップリ
ングするのに必要なカップリング基は、この基の反応性
に応じて、すでにアルキルブロマイドの一部とするか、
あるいは後の時点で導入することもできる。高反応性基
（例えばイソチオシアネート）を用いるときは、それに
代えて容易に置換され得るユニット（例えばブロマイ
ド）を最初に導入し、そして文献（例えばAdvanced Org
anic Chemistry, 第３版, J. March, John Wiley & Son
s; ニューヨーク, 1985）に知られた方法と同様にして
このユニットを合成終了時に所望のカップリング基と交
換するのが便利である。メチルホスホン酸基の導入は構
造類似のメチルカルボン酸の導入とは異なる（I.M. Hel
ps et al., Tetrahedron 1989, 45, 219）。相当するハ
ロゲン化誘導体、例えばヨードメタンホスホン酸エステ
ルの反応性は不十分であるのでFields と Jagodicの方
法（E.K. Fields, J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 1528;
V. Jagodic, Chem. Ber. 1960, 2308）と同様にしてマ
ンニッヒ反応を適用することが推奨される。本発明によ
る反応は、当該大環状化合物を非プロトン双極性溶媒例
えばアセトニトリル、プロピオニトリルまたはジメチル
アセタミド中、水分を排除してパラホルムアルデヒドお
よびジエチルホスファイトと反応させればうまくいく。
水分の排除は、（C.J. Broan et al.Synthesis 1992, 6
3と同様）反応剤の時期早尚の消費をもたらすジエチル
ヒドロキシメチルホスホネート形成を防止する。しかし
ながら、この反応条件下では、目的物はわずか３％の収
率で形成されるにすぎなかった。形成された主生成物は
アミナール、メチレン基によって架橋された大環状化合
物、であった（このことは関連化合物について既に報告
されている：C.J. Broan et al. Synthesis 1992, 63お
よびその中に引用された文献参照）。そのアミナールの
存在は次のモデル化合物（VIII）の合成により検出され
た：
【００２８】
【化１５】 分子量：４５２（質量分析による）1 H NMR: 100 MHz (Cl3CD): 3.59 ppm; 300 MH2 (Cl3C
D): 3.62 ppm
【００２９】驚くべきことに、この副生成物の形成は、
遊離大環状化合物に代えて塩酸塩を用いれば、また反応
を触媒量の塩化水素の存在下に行えば、大いに抑えるこ
とができる。もう一つの決定的要因は適当な双極性非プ
ロトン溶媒の使用である。このようにすれば、目的生成
物を７５〜８５％の収率で得ることができる。ホスホン
酸エステルは濃塩酸中で物質を加熱することにより分解
することができる。
【００３０】最後に、本発明方法においては、側鎖（式
（Ｉ）中のＲ5）の末端に官能基を有している環式アミ
ン誘導体はこの官能基により標識されるべき物質に結合
される。適切な場合には、接合体を（例えば、タンパク
質またはポリマーの場合には限外濾過または透析によ
り、低分子量物質例えばステロイドまたは脂質の場合に
はカラムクロマトグラフィーにより）まず適切な精製に
付し、そして過テクネチウム酸塩の形のテクネチウム、
または過レニウム酸塩の形のレニウムおよびそれぞれ過
テクネチウム酸塩または過レニウム酸塩を錯化段階に必
要な酸化レベルにまで還元するのに適した還元剤を任意
所望の順序でまたは同時に添加する。適切な場合には、
標識された基質は更なる精製段階にかける。あるいはま
た、環式アミンのテクネチウムまたはレニウム錯体をま
ず製造し、それを次に前記物質と反応させて接合体とす
ることもできる。錯化および還元は前述の如く行われ
る。錯化反応は好ましくは塩基性pH（７〜１４）で行わ
れる。
【００３１】過テクネチウム酸塩または過レニウム酸塩
は、好ましくはスズ（II）化合物を用いて、文献に知ら
れた方法により還元することができる。特に好ましく
は、その還元は、ドイツ特許出願公開明細書ＤＥ−Ａ
３,７２８,５９９に提案されているような“標識方法”
および錯体安定化スズ（II）塩を用いて行われる。この
方法では、スズ（II）化合物はまず錯化剤、好ましくは
リン化合物例えばホスホネートまたはピロ−ホスフェー
ト、またはクエン酸で処理されるが、これによりスズ化
合物は（特に生理学的pH範囲においては）溶液中に確実
にとどまる。この錯体−安定化スズ（II）塩溶液は次い
で標識すべき物質に添加でき、その後過テクネチウム酸
塩または過レニウム酸塩溶液が添加されるが、あるいは
錯体−安定化スズ（II）塩溶液は標識すべき物質と過テ
クネチウム酸塩または過レニウム酸塩溶液との混合物に
添加することができる。
【００３２】本発明は更に、99mテクネチウムとの前記
定義に係るキレート錯体と前記定義に相当する臓器特異
的物質より成る診断剤に関する。更に、本発明は、186
レニウムまたは188レニウムとの前記定義によるキレー
ト錯体と前述の如き臓器特異的物質より成る治療剤に関
する。本発明は更に、二種類の別個の凍結乾燥成分より
成り、そのうちの一方が腫瘍関連抗原に対する抗体、ま
たは請求項１記載の式（Ｉ）の大環状アミンと凍結され
たそのＦ(ａｂ′)2断片より成り、そして他方が抗体成
分上でテクネチウムを還元しそして結合するのに必要な
還元剤より成る、腫瘍検出用テストキットに関する。
【００３３】好ましい一態様においては、スズ（Ｉ）塩
が還元剤として用いられる。メタンジホスホン酸、アミ
ノメタンジホスホン酸、３,３−ジホスホノプロピオン
酸、３,３−ジホスホノ−１,２−プロパンジカルボン
酸、クエン酸またはプロパン−１,１,３,３−テトラホ
スホン酸のスズ（II）塩が特に好ましく用いられる。以
下において、本発明は実施例によりより詳しく例説さ
れ、また請求の範囲において規定される。
【００３４】
【実施例】
１−〔６−（２−ビニル−６−ヘキシルオキシメチル）
−ピリジン〕−４,８,１１−トリメチルホスホノジエチ
ル−１,４,８,１１−テトラアザシクロテトラデカンの
合成： １） ２,６−ピリジンジメタノールモノトリチルエー
テル：５０ｇの２,６−ピリジンジメタノールを２００m
lのピリジンに溶解しそして０.５ｇのジメチルアミノピ
リジンで処理する。５０ｇのトリチルクロライドを室温
で少量ずつ添加する。１時間後に、その混合物を６０℃
で３０分間加熱して反応を完了させる。溶媒を除去し、
次いでその混合物を２００〜３００mlのメタノールにと
り、そして残留物を濾過する。濃縮後、その残留物をジ
クロロメタンにとり、そして不溶性残留物を濾別する。
濾液中の粗製生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィ
ー（溶出剤：ジクロロメタン／酢酸エチル、１００／０
から８０／２０への勾配）により精製する。収量：５１
ｇ（７４％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）〔ppm〕：７.８〜７.０（トリ
チル−Ｈ, ピリジン−Ｈ），４.７（ベンジル−Ｈ)，
４.３（ベンジル−Ｈ），３.７〜３.６(ＯＨ)。
【００３５】２） ６−（トリチルオキシメチル）−ピ
リジン−２−アール：９.６ｇの２,６−ピリジンジメタ
ノールモノトリチルエーテルを１００mlのジクロロメタ
ンに溶解しそして数時間かけて過剰の二酸化マンガンを
少量ずつ用いて処理する。反応終了後、マンガン残留物
を濾別しそしてその溶液を濃縮する。粗製生成物（９.２
ｇ）をそれ以上精製することなく次の反応で反応させ
る。
【００３６】３） ２−ビニル−６−（ヒドロキシメチ
ル）−ピリジン：９.２ｇの６−（トリチルオキシメチ
ル）−ピリジン−２−アールを１５０mlの乾燥ＴＨＦに
導入しそしてメチルトリフェニルホスホニウムブロマイ
ド／ナトリウムアミドを少量ずつ用いて反応が完了する
まで処理する。その混合物をジイソプロピルエーテルで
希釈した後、沈殿を濾別し、そして溶媒を蒸発させる。
粗製生成物を５０mlのジクロロメタンにとり、そして１
００mlの塩酸と共に１５分間撹拌する。有機残留物をジ
クロロメタンで抽出する。次に水性相をアルカリ性と
し、そして反応生成物をジクロロメタンを用いて抽出す
る。生成物をシリカゲル（溶出剤：ジクロロメタン／酢
酸エチル，１００／０から８０／２０までの勾配）で精
製する。総収量：３.８ｇ（５５％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）〔ppm〕：７.８〜７.０（ピリ
ジン−Ｈ），６.８（ビニル−Ｈ），６.１５（ビニル−
Ｈ），５.５５−（ビニル−Ｈ）， ４.８（ベンジル−
Ｈ），４.１（ＯＨ）。
【００３７】４） ２−ビニル−６−（３−ブロモプロ
ピルオキシメチル）−ピリジン：１５０mgの２−ビニル
−６−（ヒドロキシメチル）−ピリジンを２５mlのＴＨ
Ｆに溶解し、そしてその溶液を０.８mlのジブロモヘキ
サンおよび７０mgの水酸化カリウムで処理する。反応の
完了および水性仕上げ処理の後に得られる粗製生成物を
カラムクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／
酢酸エチル，１００／０から８０／２０までの勾配）に
より精製する。収量：１５５mg（７３％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）〔ppm〕：７.８〜７.３（ピリ
ジン−Ｈ），６.８（ビニル−Ｈ），６.１５（ビニル−
Ｈ），５.５５（ビニル−Ｈ），３.７〜３.３（ＣＨ2Ｂ
ｒ，ＣＨ2Ｏ），２.２（ＣＨ2）。
【００３８】５） ２−ビニル−６−（ヒドロキシメチ
ル）−ピリジン：１５０mgの２−ビニル−６−（ヒドロ
キシメチル）−ピリジンを２５mlのＴＨＦに溶解し、そ
してその溶液を１mlのジブロモヘキサンおよび７０mgの
水酸化カリウムで処理しそして反応が完了するまで室温
で撹拌する。水性仕上げ処理の後に得られる粗製生成物
をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン
／酢酸エチル，１００／０から８０／２０までの勾配）
により精製する。収量：１７０mg（７５％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）〔ppm〕：７.８〜７.２（ピリ
ジン−Ｈ），６.８（ビニル−Ｈ），６.１５（ビニル−
Ｈ），５.５（ビニル−Ｈ），４.７（ベンジル−Ｈ），
３.７〜３.３（ＣＨ2Ｂｒ，ＣＨ2Ｏ），１.９〜１.３
（脂肪族Ｈ）。
【００３９】６） ２−ビニル−６−（１２−ブロモド
デシルオキシメチル）−ピリジン：１５０mgの２−ビニ
ル−６−（ヒドロキシメチル）−ピリジンを２５mlのＴ
ＨＦに溶解し、そしてその溶液を１.３ｇのジブロモデ
カンおよび６００mgの炭酸カリウムで処理する。反応の
完了および水性仕上げ処理の後に得られる粗製生成物を
カラムクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／
酢酸エチル，１００／０から８０／２０までの勾配）に
より精製する。収量：２８０mg（７７％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）〔ppm〕：７.８〜７.２（ピリ
ジン−Ｈ），６.８（ビニル−Ｈ），６.１５（ビニル−
Ｈ），５.５（ビニル−Ｈ），４.７（ベンジル−Ｈ），
３.７〜３.３（ＣＨ2Ｂｒ，ＣＨ2Ｏ），１.９〜１.２
（脂肪族Ｈ）。
【００４０】７） １−〔３−（２−ビニル−６−プロ
ピルオキシメチル）−ピリジン〕−１,４,８,１１−テ
トラアザシクロテトラデカン：２.６ｇの１,４,８,１１
−テトラアザシクロテトラデカンを１００mlの沸騰ジオ
キサンに溶解し、そしてその溶液を５１３mgの水酸化カ
リウムおよび１.３ｇの２−ビニル−６−（６−プロモ
プロピルオキシメチル）−ピリジンで処理する。その混
合物を次に反応が完了するまで還流する。溶媒を蒸発さ
せた後、粗製生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィ
ーにかける（溶出剤：メタノール／アンモニア，１００
／０から８０／２０までの勾配）。収量：１.３ｇ（７
２％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）〔ppm〕：７.８〜７.２（ピリ
ジン−Ｈ），６.８（ビニル−Ｈ），６.１５（ビニル−
Ｈ），５.５（ビニル−Ｈ），４.７（ベンジル−Ｈ），
３.７（ＯＣＨ2），２.８〜２.２（ＮＣＨ2），１.９〜
１.６（−ＣＨ2−）。
【００４１】８） １−〔６−（２−ビニル−６−ヘキ
シルオキシメチル）ピリジン〕−１,４,８,１１−テト
ラアザシクロテトラデカン：２.６ｇの１,４,８,１１−
テトラアザシクロテトラデカンを１００mlの沸騰ジオキ
サンに溶解し、そしてその溶液を５１３mgの水酸化カリ
ウムおよび１.３ｇの２−ビニル−６−（６−ブロモプ
ロピルオキシメチル）−ピリジンで処理する。その混合
物を次いで反応が完了するまで還流する。溶媒を蒸発さ
せた後、粗製生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィ
ーにかける（溶出液：メタノール／アンモニア，１００
／０から８０／２０までの勾配）。収量：１.５ｇ（７
５％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）〔ppm〕：７.８〜７.２（ピリ
ジン−Ｈ），６.８（ビニル−Ｈ），６.１５（ビニル−
Ｈ），５.５（ビニル−Ｈ），４.７（ベンジル−Ｈ），
３.６（ＯＣＨ2），２.８〜２.２（ＮＣＨ2），１.８〜
１.２（−ＣＨ2−）。
【００４２】９） １−〔１２−（ドデシルオキシメチ
ル）−ピリジン−２−アール）−１,４,８,１１−テト
ラアザシクロテトラデカン：２.６ｇの１,４,８,１１−
テトラアザシクロテトラデカンを１００mlの沸騰ジオキ
サンに溶解し、そしてその溶液を５１３mgの水酸化カリ
ウムおよび１.３ｇの２−ビニル−６−（１２−ブロモ
ドデシルオキシメチル）−ピリジンで処理する。その混
合物を次に反応が完了するまで還流する。溶媒を蒸発さ
せた後、粗製生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィ
ーにかける（溶出剤：メタノール／アンモニア，１００
／０から８０／２０までの勾配）。収量：１.２ｇ（６
９％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）〔ppm〕：７.８〜７.２（ピリ
ジン−Ｈ），６.８（ビニル−Ｈ），６.１５（ビニル−
Ｈ），５.５（ビニル−Ｈ），４.７（ベンジル−Ｈ），
３.６（ＯＣＨ2），２.８〜２.３（ＮＣＨ2），１.８〜
１.２（−ＣＨ2−）。
【００４３】１０） １−〔６−（２−ビニル−６−ヘ
キシルオキシメチル）−ピリジン〕−４,８,１１−トリ
メチルホスホノジエチル−１,４,８,１１−テトラアザ
シクロテトラデカン：１５０mgの１−〔６−（２−ビニ
ル−６−ヘキシルオキシメチル）−ピリジン〕−１,４,
８,１１−テトラアザシクロテトラデカンを相当する塩
酸塩に転化し、そして２０mlのアセトニトリルに懸濁
し、そしてその懸濁液を反応が完了するまで触媒量の塩
化水素の存在下におよび保護気体下微粉状分子ふるいの
存在下に過剰のパラ−ホルムアルデヒドおよびジエチル
ホスファイトと共に還流する。水性仕上げ処理の後、粗
製生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかける
（溶出剤：メタノール／アンモニア，１００／０から５
０／５０までの勾配）。収量：２１０mg（７９％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７.８〜７.２（ピリジン−
Ｈ），６.８（ビニル−Ｈ），６.１５（ビニル−Ｈ），
５.５（ビニル−Ｈ），４.７（ベンジル−Ｈ），４.１
（ＰＯＣＨ2），３.６（ＯＣＨ2），２.９（ＰＣ
Ｈ2），２.８〜２.３（ＮＣＨ2），１.８〜１.２（−Ｃ
Ｈ2−），１.３（ＰＯＣＨ2ＣＨ3）。
【００４４】１１） １−〔６−（２−ビニル−６−ヘ
キシルオキシメチル）−ピリジン〕−４,８,１１−トリ
メチルホスホノジエチル−１,４,８,１１−テトラアザ
シクロテトラデカン：１００mgの１−〔６−（２−ビニ
ル−６−ヘキシルオキシメチル）−ピリジン〕−４,８,
１１−トリメチルホスホノジエチル−１,４,８,１１−
テトラアザシクロテトラデカンを５mlの濃塩酸中で還流
する。収量：９０mg（９５％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）〔ppm〕：８.４〜７.６（ピリ
ジン−Ｈ），６.８（ビニル−Ｈ），６.３（ビニル−
Ｈ），５.９（ビニル−Ｈ），４.７（ベンジル−Ｈ），
３.６（ＯＣＨ2），３.２（ＰＣＨ2），３.５〜３.０
（ＮＣＨ2），２.１〜１.２（−ＣＨ2−）。
【００４５】以上、本発明を詳細に説明したが、本発明
はさらに次の実施態様によってこれを要約して示すこと
ができる。 １） 式（Ｉ）
【化１６】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一であるかまたは異な
り、そして水素または-CH2-PO2HR4を意味し、ｍ、ｎ、
ｏおよびｐは同一であるかまたは異なり、そして１、
２、３または４を意味し、Ｒ4はヒドロキシ、１〜４個
の炭素原子を有するアルコキシまたは所望によりＣ1〜
Ｃ4アルキルにより置換されているフェノキシであり、
Ｒ5は式（II） 〔Ｘ−(Ｙ)q〕r−(Ｚ)s−Ｒ6 (II) （式中、ｑは０または１であり、ｒは１、２、３、４ま
たは５であり、そしてｓは０または１であるが、ただし
ｑが１である場合にはｓは１でしかあり得ず、Ｘ、Ｚは
同一であるかまたは異なり、そして１〜４０個の炭素原
子を有するアルキレン、そのアルキル基を介して窒素
に、そしてそのアリール基を介してまたはそのアリール
基に結合した更なるアルキル基を介してＲ6に結合した
７〜４０個の炭素原子を有するオルト−、メタ−または
パラ−アルアルキレンを意味し、Ｙは次式
【化１７】 （式中、Ｒ7は水素、メチル、エチル、ベンジル、アセ
チルまたはベンゾイルであり、そしてＲ8は水素、メチ
ル、エチル、ベンジルである）のうちの一つにより示さ
れる置換分であり、そしてＲ6は次式
【化１８】 のうちの一つにより示される基、または−Ｎ3、Ｈａｌ
または−ＳＨである（以上においてＨａｌは弗素、塩
素、臭素または沃素である））で示される側鎖である〕
で示される化合物。 ２） 式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一であり、そして-
CH2-PO2HR4を意味し、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは同一である
かまたは異なりそして２または３を意味し、そしてＸお
よびＺは同一であるかまたは異なり、そして１〜２０個
の炭素原子を有するアルキレン、そのアルキル基を介し
て窒素に、そしてそのアリール基を介してまたはそのア
リール基に結合した更なるアルキル基を介してＲ6に結
合した７〜２０個の炭素原子を有するオルト−、メタ−
またはパラ−アルアルキレンを意味する前項１記載の化
合物。
【００４６】３） 式中、Ｙが次式
【化１９】 （式中、Ｒ8は水素、メチル、エチルまたはベンジルで
ある）で示される置換分であり、そしてＲ6は次式
【化２０】 （式中Ｈａｌは弗素、塩素、臭素または沃素である）の
うちの一つにより示される基、または−Ｎ3である前項
１または２記載の化合物。 ４） 式中、Ｙは−Ｏ−であり、そして
【化２１】 のうちの一つにより示される基である前項１〜３のいず
れかに記載の化合物。 ５） Ｒ6が次式
【化２２】 で示される基である前項１〜４のいずれかに記載の化合
物。 ６） 式（VII）
【化２３】 で示される化合物。
【００４７】７） 前項１に記載の式（Ｉ）で示される
化合物とテクネチウムまたはレニウムイオンとより成る
キレート錯体。 ８） 前項７に記載のキレート錯体とそのキレート化剤
の側鎖Ｒ5を介して結合された診断的および／または治
療的に関心のある物質より成る接合体。 ９） 診断的および／または治療的に関心のある物質が
高度に臓器特異的である前項８記載の接合体。 １０） 診断的および／または治療的に関心のある物質
が抗体または抗体断片より成る前項８記載の接合体。 １１） 診断的および／または治療的に関心のある物質
がオリゴヌクレオチドまたはペプチドである前項８記載
の接合体。 １２） ａ） 塩基性剤の存在下にアザ大環状化合物
を、診断的および／または治療的に関心のある物質に対
するカップリング基を含んで成るアルキルハライドと反
応させるか、または ｂ） 塩基性剤の存在下にアザ大環状化合物をアルキル
ハライドと反応させそして更なるプロセス段階で、診断
的および／または治療的に関心のある物質に対するカッ
プリング基を導入することより成る前項１記載の式
（Ｉ）で示される化合物の製造方法。 １３） ａ） 標識すべき物質を前項１に記載の式
（Ｉ）で示される化合物と反応させ、そして得られた化
合物を過テクネチウム酸塩または過レニウム酸塩、およ
び過テクネチウム酸塩または過レニウム酸塩の還元剤で
処理することによりテクネチウムまたはレニウムアイソ
トープで標識するか、または ｂ） 最初に前項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物
を過テクネチウム酸塩または過レニウム酸塩、および過
テクネチウム酸塩または過レニウム酸塩の還元剤と反応
させることによりテクネチウムまたはレニウム錯体を製
造し、そして次にこのテクネチウムまたはレニウム錯体
を標識すべき物質と反応させることより成る診断的およ
び／または治療的に関心のある物質をテクネチウムまた
はレニウムイオンで標識する方法。 １４） 99mテクネチウムとの前項７記載のキレート錯
体と臓器特異的物質より成る診断剤。 １５） 186レニウムまたは188レニウムとの前項７記載
のキレート錯体と臓器特異的物質より成る治療剤。 １６） 二種類の別個の凍結乾燥成分より成り、そのう
ちの一方が緩衝剤との混合物の形の腫瘍関連抗原に対す
る抗体またはそのＦ(ａｂ′)2断片であってその抗体ま
たはその断片は前項１記載の式（Ｉ）で示される大環状
アミンに連結されており、そして他方の成分が抗体成分
上でテクネチウムを還元しそして結合するのに必要な還
元剤より成る、腫瘍検出用テストキット。 １７） 還元剤がスズ（II）塩である前項１６記載のテ
ストキット。 １８） メタンジホスホン酸、アミノメタンジホスホン
酸、３,３−ジホスホノプロピオン酸、３,３−ジホスホ
ノ−１,２−プロパンジカルボン酸、クエン酸またはプ
ロパン−１,１,３,３−テトラホスホン酸のスズ（II）
塩が用いられる前項１７記載のテストキット。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヴイルフリート・ドル ドイツ連邦共和国デー−64569ナウハイム. プフアルガセ５ (72)発明者 ルートヴイヒ・クールマン ドイツ連邦共和国デー−65439フレールス ハイム・アム・マイン．ベルリーナーシユ トラーセ57 (72)発明者 ヘニング・ハクマン ドイツ連邦共和国デー−60529フランクフ ルト・アム・マイン．メルツイガーヴエー ク１アー (72)発明者 アクセル・シユタインシユトレーサー ドイツ連邦共和国デー−65835リーダーバ ハ．ツム・モルゲングラーベン26

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 〔式中、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一であるかまたは異なり、そし
    て水素または−ＣＨ2−ＰＯ2ＨＲ4を意味し、 ｍ、ｎ、ｏおよびｐは同一であるかまたは異なり、そし
    て１、２、３または４を意味し、 Ｒ4はヒドロキシ、１〜４個の炭素原子を有するアルコ
    キシまたは所望によりＣ1〜Ｃ4アルキルにより置換され
    ているフェノキシであり、 Ｒ5は式（II） 〔Ｘ−(Ｙ)q〕r−(Ｚ)s−Ｒ6 (II) （式中、 ｑは０または１であり、 ｒは１、２、３、４または５であり、そしてｓは０また
    は１であるが、ただしｑが１である場合にはｓは１でし
    かあり得ず、 Ｘ、Ｚは同一であるかまたは異なり、そして１〜４０個
    の炭素原子を有するアルキレン、そのアルキル基を介し
    て窒素に、そしてそのアリール基を介してまたはそのア
    リール基に結合した更なるアルキル基を介してＲ6に結
    合した７〜４０個の炭素原子を有するオルト−、メタ−
    またはパラ−アルアルキレンを意味し、Ｙは次式 【化２】 （式中、 Ｒ7は水素、メチル、エチル、ベンジル、アセチルまた
    はベンゾイルであり、そしてＲ8は水素、メチル、エチ
    ル、ベンジルである）のうちの一つにより示される置換
    分であり、そしてＲ6は次式 【化３】 のうちの一つにより示される基、または−Ｎ3、Ｈａｌ
    または−ＳＨである（以上においてＨａｌは弗素、塩
    素、臭素または沃素である））で示される側鎖である〕
    で示される化合物。
  2. 【請求項２】 式（VII） 【化４】 で示される化合物。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化
    合物とテクネチウムまたはレニウムイオンとより成るキ
    レート錯体。
  4. 【請求項４】 請求項２に記載のキレート錯体とそのキ
    レート化剤の側鎖Ｒ 5を介して結合された診断的および
    ／または治療的に関心のある物質より成る接合体。
  5. 【請求項５】 ａ） 塩基性剤の存在下にアザ大環状化
    合物を、診断的および／または治療的に関心のある物質
    に対するカップリング基を含んで成るアルキルハライド
    と反応させるか、または ｂ） 塩基性剤の存在下にアザ大環状化合物をアルキル
    ハライドと反応させそして更なるプロセス段階で、診断
    的および／または治療的に関心のある物質に対するカッ
    プリング基を導入することより成る請求項１記載の式
    （Ｉ）で示される化合物の製造方法。
  6. 【請求項６】 ａ） 標識すべき物質を請求項１に記載
    の式（Ｉ）で示される化合物と反応させ、そして得られ
    た化合物を過テクネチウム酸塩または過レニウム酸塩、
    および過テクネチウム酸塩または過レニウム酸塩の還元
    剤で処理することによりテクネチウムまたはレニウムア
    イソトープで標識するか、または ｂ） 最初に請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合
    物を過テクネチウム酸塩または過レニウム酸塩、および
    過テクネチウム酸塩または過レニウム酸塩の還元剤と反
    応させることによりテクネチウムまたはレニウム錯体を
    製造し、そして次にこのテクネチウムまたはレニウム錯
    体を標識すべき物質と反応させることより成る診断的お
    よび／または治療的に関心のある物質をテクネチウムま
    たはレニウムイオンで標識する方法。
  7. 【請求項７】 99mテクネチウムとの請求項３記載のキ
    レート錯体と臓器特異的物質より成る診断剤。
  8. 【請求項８】 186レニウムまたは188レニウムとの請求
    項３記載のキレート錯体と臓器特異的物質より成る治療
    剤。
  9. 【請求項９】 二種類の別個の凍結乾燥成分より成り、
    そのうちの一方が緩衝剤との混合物の形の腫瘍関連抗原
    に対する抗体またはそのＦ(ａｂ′)2断片であってその
    抗体またはその断片は請求項１記載の式（Ｉ）で示され
    る大環状アミンに連結されており、そして他方の成分が
    抗体成分上でテクネチウムを還元しそして結合するのに
    必要な還元剤より成る、腫瘍検出用テストキット。
JP5225708A 1992-09-12 1993-09-10 テクネチウムまたはレニウム錯体製造用大環状キレート化剤 Pending JPH06228114A (ja)

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