DE68921582T2 - Verfahren zur Herstellung von funktionellen Isothiocyanatometallkomplexen. - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von funktionellen Isothiocyanatometallkomplexen.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Isothiocyanat funktionalisierten Metallkomplexen. Die gebildeten Komplexe sind bifunktionelle Verbindungen, welche als verschiedene therapeutische und/oder diagnostische Mittel brauchbar sind.
  • Funktionalisierte Chelatbildner oder bifunktionelle Koordinatoren sind dafür bekannt, daß sie kovalent an einen Antikörper mit einer Spezifität für Krebs oder Tumorzellenepitope oder Antigene gebunden werden können. Radionuklidkomplexe derartiger Antikörper/Chelatbildnerkonjugate sind geeignet bei diagnostischen und/oder therapeutischen Anwendungen als ein Mittel zum Transportieren des Radionuklids zu einer Krebs- oder Tumorzelle. Siehe z.B. Meares et al., Anal.Biochem. 142, 68-78 (1984) und Krejcarek et al., Biochem. and Biophys.Res.Comm. 77, 581-585 (1977).
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von Isothiocyanat funktionalisierten Metallkomplexen. Ein Radionuklid kann verwendet werden und ist in diesen Komplexen bevorzugt.
  • Isothiocyanat funktionalisierte Liganden werden in der Literatur beschrieben und werden verwendet zum Konjugieren von radioaktiven Isotopen an Antikörper. Siehe z.B. Gansow et al., Inorg.Chem. 25, 2772-81 (1986), Meares et al., Analytical Biochem. 142, 68-78 (1984), U.S.-Patent 4,454,106.
  • Die im Stand der Technik gelehrte Methodik zum Herstellen derartiger Komplexe umfaßt eine Behandlung eines Antikörper/Chelatbildnerkonjugats mit dem Radionuklid, um einen Komplex zu bilden, gefolgt von einer Aufreinigung des Komplexes. Ein Hauptnachteil einer derartigen Methodik ist, daß das Radionuklid (ein Lanthanid oder Übergangsmetall) kinetisch labil sein muß, um rasch von dem Antikörper/Chelatbildnerkojugat maskiert zu werden.
  • Ein anderer Nachteil, welcher mit der Verwendung labiler Radionuklide zum Markieren von Antikörpern verbunden ist, ist, daß substitutionslabile Spurenmetalle (welche nicht radioaktiv sind) häufig in das Chelat eingebaut werden. Die Konkurrenz um derartige nicht aktive Spurenmetalle verringert die biologische Wirksamkeit des Antikörper/Chelatbildnerkomplexes, da eine kleinere Menge Radionuklid an die Zielstelle geliefert wird.
  • EP-A 0 292 689 lehrt die Herstellung eines 1,4,7-Tris- (carboxymethyl)-10-(4-isothiocyanat)benzyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecanato-funktionalisierten Metallkomplexes, worin das komplexierte Metallion Gadolinium ist und worin das Komplexieren nur mit tertiären Amingruppen bewirkt wird. EP-A- 0 353 450 (Veröffentlichungsdatum 07.02.90) offenbart ein Verfahren zum Aktivieren aminofunktionalisierter Samarium 153 Komplexe durch Umsetzen des aminofunktionalisierten Samarium 153 Chelats mit Thiophosgen in der Gegenwart von Wasser und Chloroform. EP-A- 0 296 522 (Veröffentlichungsdatum 28.12.88) offenbart ein Verfahren, worin aminofunktionalisierte Chelate mit Thiophosgen umgesetzt werden, um das Isothiocyanat herzustellen. Zum Beispiel wird ¹&sup0;&sup5;Rh(6-[(4- Isothiocyanatphenyl)methyl]-1,4,8,11-tetraazaundecan hergestellt durch Mischen von Thiophosgen und ¹&sup0;&sup5;Rh(6-[(4- Aminophenyl)methyl]-1,4,8,11-tetraazaundecan.
  • Mikoler et al., veröffentlichte europäische Patentanmeldung 139,675, lehren die Herstellung von Isothiocyanat funktionalisierten Chelaten, welche nachfolgend an bioorganische Moleküle, z.B. Haptene, Antigene und Antikörper konjugiert werden können. Diese Komplexe werden hergestellt durch Chelatisieren des Isothiocyanat funktionalisierten Liganden.
  • Im Gegensatz hierzu betrifft die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zum Herstellen von Isothiocyanatverbindungen, umfassend das Umsetzen von Thiophosgen mit einem aminofunktionalisierten Polyazachelat, welches nur primäre und sekundäre, mit Rhodium komplexierte Amine enthält, worin ein Gemisch von polaren Lösungsmitteln oder ein einzelnes polares Lösungsmittel vorliegt. Das vorliegende Verfahren betrifft die Herstellung der Isothiocycantfunktion auf einem Liganden nachdem das Metall mit dem Ligand chelatisiert wurde. Die Bildung des Isocycantanteils des Liganden nachdem der Komplex gebildet wurde, ist wichtig aus mehreren Gründen: (1) wenn der Komplex ein Erhitzen oder starke pH-Extreme erfordert, um den Komplex zu bilden, wie etwa mit Rhodium- oder Lanthanidmakrozyklen, verhindert das vorliegende Verfahren die Zerstörung der Isocyanatfunktionalität während der Chelatbildung; (2) wenn andere primäre oder sekundäre Amine im Liganden vorliegen, ist die Bildung des Isocyanat funktionalisierten Liganden vor der Chelatbildung unpraktisch, aufgrund von Nebenreaktionen; (3) durch Bildung des Komplexes in einem möglichst frühen Stadium der Reaktion ist die Komplexierung von unerwünschten Metallen verringert und somit die Reinheit des Endprodukts erhöht und (4) durch Bildung des Komplexes vor der Einführung des Isocyanats ist eine Reinigung des Komplexes, wie etwa durch Ionenaustauschchromatographie vereinfacht und die zusätzliche Komplikation der Hydrolyse des Isocyanats während der Reinigung ist ebenfalls verringert.
  • Überraschenderweise liefert das vorliegende Verfahren ein Verfahren zum Herstellen von Isocyanaten durch Thiophosgenierung von Amino funktionalisierten Chelaten, was zu einem Verfahren führt, welches schnell ist, mit hohen Ausbeuten und welches ein Produkt mit niedriger vorliegender Metallkontamination bereitstellt. Da insgesamt eine niedrigere Anzahl von Reaktionen durch das vorliegende Verfahren auf dem Liganden vor einer Chelatbildung erforderlich ist, ist die Menge von unerwünschter Metallkontamination verringert.
  • Die Liganden, welche in dem Verfahren dieser Erfindung verwendet werden, sind Polyazachelatbildner. Beispiele einiger dieser Polyazachelatbildner sind in Tabelle III gegeben und werden wie folgt benannt:
  • III A ist 3-[(4-Aminophenyl)methyl)-1,5,8,12- tetraazacyclotetradecan, von welchem die Herstellung in der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung 296,522, veröffentlicht am 28. Dezember 1988, ist;
  • III B ist 6-[(4-Aminophenyl)methyl]-1,4,8-11-tetraazaundecan, von welchem die Herstellung in der europäischen Patentanmeldung 296,522, veröffentlicht am 28. Dezember 1988, gegeben ist;
  • III D ist 6-(3-Aminopropyl)-1,4,7,11-tetraazaundecan, von welchem die Herstellung in der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung 296,522, veröffentlicht am 28. Dezember 1988, gegeben ist. Tabelle III
  • Das Thiophosgen wird im Überschuß zu dem Gemisch gegeben. Die Menge an verwendetem Überschuß hängt von der Konzentration des Amino funktionalisierten Ausgangschelats ab. Umso niedriger die Konzentration von Chelat, umso größer ist der Thiophosgenüberschuß, um die schnelle und vollständige Umsetzung von Amin zu Isothiocycanat sicherzustellen. Zum Beispiel wenn die Konzentration von Chelat 10&supmin;³M ist, ist das Verhältnis von Thiophosgen zu Chelat 5-20:1; wenn die Konzentration von Chelat 10&supmin;&sup8;M ist, ist das Verhältnis von Thiosphosgen zu Chelat mehrere tausendmal höher (d.h, . 10&sup5;:1). Der Thiophosgenüberschuß wird durch herkömmliche Techniken entfernt, wie etwa durch Verdampfen, Chromatographie oder Extraktion.
  • Das Verfahren wird in einem Gemisch von Lösungsmitteln durchgeführt, wie etwa Wasser und ein nicht-reaktives Lösungsmittel, wie etwa z.B. Wasser/Acetonitril, Wasser/Dimethylformamid, Wasser/Chloroform, Wasser/Tetrahydrofuran, Wasser/Methylenchlorid, Wasser/Ethanol, Wasser/Dioxan und Wasser/Butanol. Das Lösungsmittel kann ein Einphasen- oder ein Zweiphasensystem sein, aber es ist wünschenswert, daß der Komplex in Lösung ist.
  • Der pH der Reaktion kann von 2 bis 10, bevorzugt von 6 bis 8 sein. Die pH-Stabilität des Komplexes kann den durchführbaren pH-Bereich begrenzen. Einige Komplexe, wie etwa Ethylendiamintetraessigsäurechelate von Lanthaniden sind nicht sehr stabil bei pH 2. Zusätzliche Base kann verwendet werden, um den pH in dem erwünschten Bereich zu halten, oder herkömmliche Puffer können verwendet werden.
  • Wenn die Reaktion mit einem Überschuß Thiophosgen durchgeführt wird, ist die Reaktionszeit sehr schnell und üblicherweise abgeschlossen nach 5 bis 10 Minuten bei Raumtemperatur (15 bis 25ºC). Höhere oder niedrigere Temperaturen können verwendet werden (z.B. 0 bis 50ºC), aber Raumtemperatur ist bevorzugt. Umgebungsdruck wird verwendet, obwohl höhere oder niedrigere Drücke verwendet werden können. Der Druck ist kein kritisches Merkmal des vorliegenden Verfahrens.
  • Die Ausbeute des Verfahrens ist mindestens 50 Gew.-%.
  • Jedes Metall, ob ein radioaktives Metall oder nicht, welches mit dem Amino funktionalisierten Chelatbildner komplexiert, kann verwendet werden. Die gebildeten Komplexe sollten eine vernünftige Stabilität aufweisen, so daß der Metallkomplex nicht sofort dissoziiert. Komplexe mit Stabilitätskonstanten von 10&sup5; sollten geeignet sein. Die Radionuklide sind bevorzugt wegen der Verwendung der resultierenden Produkte in einem Arzneimittel zur Therapie und/oder Diagnose. Besonders bevorzugte radioaktive Isotope sind diejenigen von Samarium (Sm-153), Holmium (Ho-166), Ytterbium (Yb-175), Lutetium (Lu- 177), Gadolinium (Gd-159), Yttrium (Y-90), Rhodium (Rh-105), Indium (In-111) und Technecium (Tc-99m).
    • Herstellung der Ausgangsmaterialien
  • Einige der verwendeten Chemikalien wurden kommerziell von verschiedenen Quellen erhalten, wie etwa Thiophosgen von Aldrich Chemicals.
  • Die Herstellung von vielen der Ausgangsmaterialien für dieses Verfahren kann in der Literatur gefunden werden.
  • Radionuklide können auf verschiedene Arten hergestellt werden. In einem Kernreaktor wird ein Nuklid mit Neutronen beschossen, um ein Radionuklid zu erhalten.
  • Ein anderes Verfahren zum Erhalten von Radionukliden ist es, Nuklide mit Teilchen zu beschießen, welche durch einen Linearbeschleuniger oder einen Cyclotron erzeugt werden. Ein noch weiterer Weg ist es die Radionuklide aus einem Gemisch von Spaltprodukten zu isolieren. Das Verfahren zum Erhalten der in der vorliegenden Erfindung verwendeten Nuklide ist daher nicht kritisch.
  • Das vorliegende Verfahren wurde verwendet um wertvolle synthetische Vorstufen für radioaktive Pharmazeutika herzustellen. [Siehe europäische Patentanmeldung 89 111 497.7 und veröffentlichte europäische Patentanmeldung 296,522, veröffentlicht am 28. Dezember 1988].
  • In den folgenden Beispielen werden die folgenden Ausdrücke und Bedingungen verwendet, wenn es nicht anders angegeben ist.
    • Glossar
  • BA-2,3,2-tet bedeutet 6[(4-Aminophenyl)methyl]-1,4,8,11- tetraazuaundecan;
  • BITC-2,3,2-tet bedeutet 6-[(4-Isothiocyanatphenyl)methyl]- 1,4,8,11-tetraazaundecan;
  • HEPES bedeutet N-2-Hydroxyethylpiperazin-N'-2-ethansulfonsäure und
  • TLC bedeutet Dünnschichtchromatographie.
    • Allgemeine experimentelle Verfahren
  • Massenspektren wurden erhalten auf einem hoch auflösenden VG ZAB-MS Massenspektrometer (Fast Atom Bombardment mit Xenon, unter Verwendung von 3:1 Dithiotreitol:Dithioerythritol).
  • Rf-Werte sind angegeben unter Verwendung dieser Lösungsmittelsysteme und kommerziell erhältlicher, Normalphasen, Kieselgel TLC-Platten (GHLF 250 Mikrometer, Analtek Inc.).
  • Das folgende HPLC-System wurde für die Analysen und Probentrennungen verwendet:
  • System I bestand aus einer LKB 2150 Pumpe und einer 2152 Regelvorrichtung, einem UV-Detektor - LKB 2238 UV Cord, einem Berthold LB 506 A HPLC Radioaktivitätsmonitor (von der International Berthold Group) und einem Gilson Fraktionssammler 201-202 (Gilson International, Middleton, WI).
  • Alle Prozentangaben sind auf das Gewicht bezogen, es sei denn es ist anders angegeben
  • Die Erfindung wird weiter verdeutlicht durch Betrachtung der folgenden Beispiele, welche als rein exemplarisch für die Verwendung dieser Erfindung beabsichtigt sind.
    • Verfahren der Erfindung Beispiel 1
  • Herstellung von [Rh(BITC-2,3,2-tet)Cl&sub2;]&spplus;
  • [Rh(BITC-2,3,2-tet)Cl&sub2;]&spplus; (10 mg) wurde in einem Gemisch von 5 ml Phosphatpuffer mit pH 7 (0,3M), 0,5 ml Acetonitril und 1 g Natriumchlorid gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur (etwa 22ºC) gerührt und 10 ul Thiophosgen wurden hinzugegeben. Nach 15 Minuten wurde das trübe Gemisch zentrifugiert, der gelbe Feststoff mit Acetonitril gewaschen und zentrifugiert. Die Acetonitrillösung wurde bei verringertem Druck gestrippt, um 3,1 mg [Rh(BITC-2,3,2,- tet)Cl&sub2;]&spplus; zu erhalten. Die wäßrige Phase des Gemischs wurde nach Zentrifugation auf eine Chrom-Prep-Säule geladen, mit gesättigtem Natriumchlorid, dann mit Wasser gewaschen und mit Acetonitril eluiert. Die Acetonitrilfraktion wurde dann bei verringertem Druck aufkonzentriert, um 5,6 mg des erwünschten Produkts zu ergeben, was einer Gesamtausbeute von 80 % entspricht.
    • Beispiel 2
  • Herstellung von [¹&sup0;&sup5;Rh(BITC-2,3,2-tet)CL&sub2;)&spplus;
  • 10 ul frisch hergestellte Thiophosgenlösung (10 ul Thiophosgen in 5 ml 90 %-igem Acetonitril) wurden zu 400 ul einer Lösung von [¹&sup0;&sup5;Rh(BA-2,3,2-tet)Cl&sub2;]&spplus; in 90 %-igem Acetonitril gegeben. Die Lösung wurde sofort gemischt und man ließ sie dann bei Raumtemperatur (etwa 22ºC) für etwa 20 Minuten stehen. Das Reaktionsgemisch wurde dann in einem Heizblock angeordnet (etwa 37ºC). Überschüssiges nicht umgesetztes Thiophosgen sowie das Lösungsmittel wurden bei einem leichten N&sub2;-Strom für eine Stunde verdampft. Das trockene [¹&sup0;&sup5;Rh(BITC- 2,3,2-tet)Cl&sub2;]&spplus;, Ausbeute > 95 %, ist frei von nicht umgesetztem Thiophosgen.
  • Andere Ausführungsformen der Erfindung werden für den Fachmann aus einer Betrachtung dieser Beschreibung oder Durchführung der hier offenbarten Erfindung deutlich. Es ist beabsichtigt, daß die Beschreibung und Beispiele nur beispielhaft betrachtet werden.

Claims (6)

1. Verfahren zum Herstellen von Isothiocyanat-Verbindungen, umfassend das Umsetzen von Thiophosgen mit einem aminofunktionalisierten Polyazachelat, ausgewählt aus der, aus 3-[(4-Aminophenyl)methyl]-1,5,8,12-tetraazacyclotetradecan, 6-[(4-Aminophenyl)methyl]-1,4,8,11-tetraazaundecan oder 6-(3-Aminopropyl)-1,4,7,11-tetraazaundecan bestehenden Gruppe, welches mit Rhodium chelatisiert ist, worin ein Gemisch von polaren Lösungsmitteln vorliegt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Gemisch von Lösungsmitteln Wasser mit Ethanol, Butanol, Acetonitril, Dimethylformamid, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Chloroform oder Dioxan ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, worin der pH der Reaktion 2 bis 10 ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Temperatur 0 bis 50 ºC ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1 zum Herstellen von [¹&sup0;&sup5;Rh(BITC- 2,3,2-tet)Cl&sub2;]&spplus;, umfassend das Umsetzen von [¹&sup0;&sup5;Rh(BA-2,3,2- tet)Cl&sub2;]&spplus; mit Thiophosgen in Wasser/Acetonitril bei Raumtemperatur.
6. Verfahren nach Anspruch 1 zum Herstellen von [¹&sup0;&sup5;Rh(BITC- 2,3,2-tet)Cl&sub2;]&spplus;, umfassend das Umsetzen von [¹&sup0;&sup5;Rh(BA-2,3,2- tet)Cl&sub2;]&spplus; mit Thiophosgen in Wasser/Acetonitril bei Raumtemperatur und Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen und Stickstoffstrom.
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