PT92670B - Processo para a preparacao de complexos de metal com grupos funcionais isotiocianato - Google Patents

Description

s Ή o' c> - o

THE DOW CHEMICAL CCMPAN'-’ "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPLEXOS DE METAL CQM GRUPOS FUNCIONAIS ISQTIOCI ANATO"

MEMÓRIA DESCRITIVA 0 oressnte invento diz respeito a. um Γ1 O V O pi “ O C e S Ξ O p 3. Γ ã a preparação de que Iatoa com g r a p o a funcionais i.se tiocianato , que consiste em a; s faze r resaj i r quelates centende grupos funcionais amire ccíti tiof osqén io . 3Λ0 OB»Q'naL á

□ presente invento diz rsspzitc * um neva processo pera o preparaese de coítíp 1 e:-;os metálicos· com grupos funcionais isotio- : Cjíii G úteis ter, por 5 „ Qs ca rrple SOS Ou tidos pele p Γ O £ £ S £ Q de 3 .corda invem to £ £. O com po ‘StOS c om doie grupos f Li n õ i onais :om o aqen L. _ ... terapã Li t ÍCQS a / cu d iagros tico £ de d • p stológi C Ο Ξ· , Us que 1 sn t ss fun z i po a 1 iZãdCS, ou coo r d a n a d ores o fu ncionai ”· ^ = Sq r η n hsc id os por terem C £ ·: ; a.c idade í a ovalsnt smen t e a um an licorpc £ om £ spec of i o i d a d ou anti gén i os de c é 1 u 1 as tumo r 3. i £ o u. C £ΓΊ C£ r i geria oa radion LO 1 í dos de atas :: on juqad CS anti ccrp o / que 1an a ρ 1 i c a ç w CÇ. d i a ç n á sticas e/ou tsrapêu. tic a - como m r o radio m.ol ida a té à o é 1 u 1 a oancsri g £ Π £ Ξ ou tu r eremp 1 o i c; artigo de Me ares e outres pub 1 ic ado em 142, PP „ _ "7 w ,·· 1984 5 e o art iqo ds Kre j a rek s .do Síi: Bi O c hem - -and Biophy s. Res, Comm» T ~t p p. 031 Q qres an La ϊ Π V £ Π to di z reses i £ £ £ L(. íTi p - — . . ~ -~A o de o o mple ros me talico s com ·:: rapos f un c 1. £ ~i a i. a 1 £ ó pose 1VS 1 , e a té ρ rsferi da, a li ti 11zac 5.0 d·· !£ Lim rad £ S oomp1e lõs „ A 1 i t e r a t ura. d a esp ec i a 1i d ade : ~ '£ f e r e 1 igandi _ç . ncionai £ jl. 5Ctio: i anato ρ Li 0 C 3 G U.£-a _i... Lq U - P ara c ϊ redicac tivO' £ £ £Π licΟΓ p CS . v er, por ? ;·; e i lo, o O W e ou ir- OS p Z b 1 1 C £ : do em Inorg, ; Cbr£,ii. 2 P · . -T --T , a r t i q - _ -d '·_*; Mear·: £ £· £ out ros PU.Ò 1 ίο- ade e m fina i4áu PP r» '>ii a 7S i 1 PP:) 4 ) e c pe d i d o de pat: zn te nos Anal . outros SC iOCic·

ρ a í' a Gs SáQ com 106,

ρ V"V A metodologia seçuida pelos técnicos da especialidade para preparar estes c mie;envolve o tratamento de um conjugado anticorpo/que1ante com o radionuclido de modo a obter-se um coiiipls;;o, seguido da purificação do referido comp 1 e ;o , A principal desvantagem desta metodologia consiste no facto de o radionu-clido (um lantanídio ou um matai de transição) ter da ser cinsti-camente láb.i 1 a fim de poder ser racidamente sequestrado pelo conjugado anticorpo/queI ante„

Outra desvantagem associada à ut.i 1 isaçSo de radionuc: 1 i-dos lábeis na marcação de anticorpos resids no facto de matais vestigiais substitucional mente lábeis ( cus não são rad i oac ti vos ) serem f requsn temen te incorporados no qusiato,, A competição relativsmsnts a estes metais vestigiais não activos diminui a eficácia biológica do complexo anticorpc/que 1 ato uma vec que é fornecida ao alvo uma quantidade inferior de radionuclido. em ser subssquso temente conjugados c om s , po r e emp 1 a ha;;) ter; os , an tigénias e e este::: j ο ρ 1 anos _......1 .. L. _ .. ._· d - - ~ ·- ·=*· - — ' i - o p liqandp oc Lanato„ 1 15, o p r e s s n t s n vento dic respeito a um reoaração de como ostos de isoticcxana to , c ··: r r e a q i r um que lano com grupos func 1 o-

Mikoler s outros ensinam, no pedido cie patente europeia n'-: 13v ó/o pu.b 1 içado, a oreparar quelatos com grupos funcionais isotiocianato gu s r qruoos funcionai; novo processo para cara-:: teri cado por s.; o a is ammo com tictosos:': o:;, U processo de acccdo ocos c; vento dic respeito ,q! urepa:· aiá o do qruοα f n:i on a 1 1 3 ~ Í t o 11. g ando d sηρ is de o -anal t e γ sido qu. s 1 ataco com o 1iaria, !~i ρ r a p a o da fracçã O I ιο t iociar lo do ligando após a f o r :Ti d.:p;: do iv;1 e :·; o é importin t íif por div ersos motivos; (1) ouando são puf remos riq: sior do pH para nec ss sários aquec irnen f 1

que 5s forme o completo.-, tal como no caso de ma.crccic los de rúdio ou cie lanianídio, o processo de acordo com o presente invento evita a destruição dos grupas funcionais isotiocianato durante a que 1 ação; (2 quando se encontram presentes no ligando outras aminas primárias ou secundárias, a preparaçao do ligando com grupos funcionais isotiocianato antes da que1ação é -impraticável devido a rsacçSes secundárias^ (3) ao formar o cõnplsKO no decurso de um estádio tão recuado quanto possível da reacçao, reduz— se a coíiiplsxação da metais indessj ados sendo consequente-mento melhorada a pureza do produto final; (4) formando o complexo antes da introdução da isotiocianato, simplifica-se a purificação do complexo, por exemolo mediante cromatografia de permuta iónica, e reduz-se igualmente a complicação adicional associada à hirfrólise do isotiocianato no decurso da

coreia com o presente invento P-sra ediants tiofos geração de que latos C O m é ! j i d o , tem um elevado r endimento e P preparar isotiocianatos meu la.n te t i o f o si-p en a o á o de cus latos com grupos i une ionuis aoino 1 roporciona um produto com reduz ida cântaro a. nação isttij.es, Uma esc que o processo de acorda com o presente invento requer um menor nd.mero total de reaccoes que envolvam o iigando antes da que latão, a quantidade de conta— mi na cá. o me ta 11 ca m deseja d a é reduzida,

Os ligandos d 0 -i. 1 ? t. ‘ΖΓ í' çf -/ !cf para o processo de acordo com o presente invento s _ ci U: em geral que 1 adores fortes de muitos metais diferentes que S 0 podero enc ontrar presentes nos resgsn tos; o'..! nos recipientss usados para armazenar ou transferir o ligando, Apesar ue se poderem usa;"' que la tas; com grupos funcionais amimes de diversos tipos, os quelatos formados a partir de 1iqandos que são que i.entes ácido aminocarboi i 1 ico , queicotes áci.do ami.no f c:s f órii.oo ou que 1 antes poiiaza são nar ticu 1 armen te preferidos .

Uma das possíveis cl assas de I içardes úteis no processo de acordo com o prosando invsntj a a dos qusiartes ácido aminocar-boxí 1 ico. São ezemplos de alguns dos passíveis quslantes ácido aminocarbo;·:.! iico os indicados na Tabala 1 adianta apresentada onde são designados do seguinte modo; !l T Λ U i ri designa o ácido p-aiiiin o benzi. 1 etil snod iaminat -acético, cuja preparação é des cri ta no pedido de na tente EUJ..A. r>3 4 622 420 s e»i J . Med 2 n a ·· , H U, 1304 (1974) "I B" designa o ácido p--aminobenz.il hid rox ia ti 1 e ti 1 ano-diaoinadrlacátioo, cuja praparação ê descrita no pedido de patente nos E.L1.A. n2 4 622 420; ” I C" designa o ácido ρ-aminobanci1 diati1snotriarina-penta-acético, cu. j a preparação é descri ta nos pedidos de patente nos E, U „ An2 4 622 42õ a n2 4 647 447; "I Dn designa o ácido N ' -ρ-am inabers z i I d ieti leno trism::-· na-N , N j M ' ' , N ''-tetra-acé tio o , cija preparasse s descrita ar Radio-analytical Chem. 57. (12), p, 553 (1930):=, -ads acic 1 otetradeca.no-1,4,8, . r i t a a r ftnalytical Bi c i d o 6-? c—ar inote- zi 1)-1,4,8,11· 1 1 -te tra-acá t i c o , cuja prenar h3í7! „ 1 Λ O * * :-·; -i . 249 5. t

"I F" designa o ácido 1-i2-(e-aminop^ni1 ;eti 13-1,4Ί7,10-~'CS c ra-azãcic 1 o d o-d ec a π o — ---,7,1 0— t rao s t i o o , c u j a preparação s descrita no pedido de patente Dortuçuesa ne -O 959., Dublicacú: sr 23 is Junho de 193'“';; (4—aminofeniI 1e ti 11 — 1,4,7,10-?. — -? c S11 c o , c u j a p r s o a.¾ aa "I G” designa o ácido cí~B -tetra-azac ic lodo decano-· 1,4,7,10 -te

pu.b 1 içado descrita no pedido de patente portugue 23 de Junho de 1989; "I H" designa o ácido 1 - ( o-anino-2-meto;:.í benzi I > - -1,4,7, i0-tetra~azacic lododecano-4,7 , l€>- tri.acético , clíj a prepara-çao é descrita no pedido de patente portuguesa nQ 90 959,, publicado em 23 de Junho de 1989; "I I” designa o ácido 1 - ( 5-amino-2— hidro;;bsnzí 1 ) — -1,4,7,1 y-tetra- az acicl ododecano-4,7,Ιθ-triacético , cu j a prepars-· gao à descrita no pedido de patente portuguesa nQ 90 939., publicado em 23 de Junho de 1089; i bis í carbcrimeti1)jaminoJ-(carboximetiloxi)fem 1]-dianie; 11 I J" designa o ácido 2-C(2 eti1)(carboximeti1)amino]-2-C5-amino- etanóico, cuja preparacác se descreve "I K" designa o ácido 2-í(2-íCbis(carborimeti 1)1amino>-et i 1 ' ; car-bor ios t i 1 1 anino j -2- ' 3—a.Tiino-2-h id ror c f en i 1 ) etan 81 c o , cuja nreoaracáo se descreve adiante; m- c u.j a "I L" designa o ácido 2,i-bisfL(2-[ibisCca ami nc leti 1 ) ( ca r box ime t i 1 ) ] a. mi no me ti 1 j—o — ( a mi no ' feno 1 preparação se descreve adiante; "I 2!" designa o ácido a-u^-aírc ncáerr 1 }--i . 1 K 7,10-tatra-- z a: i c 1 odoc ec ano— I , 4 / ,, i y—tetra-ac et,::o , cuja preparação é descrita no pedido de patente pcrtuQiesc, nQ 92 959, Publicaria em 23 de Junho de i?39:; '< .. X J ·.: 1" { Í"UiíChD zacá t ico , cuja cr "I N" deem a acic1odcdecano-1 - 4-7 : en i1)-1,4,7,10-tetra-íparãçsG e dEscriia nc

BAQ ORIGINAL

pedido de patente portuguesa níi 9s 9t 9, publiuadu sm 23 íJ — Junho de 1989; " I 0" designs o ácido c;-C2-í a-aminof eni 1 ) eti 1 ]-i , 4,7,1Θ-— te t rs— acac i c 1 ododec: anc — 1 - ( R , S ) -ac ét ic o-4,7 „ 1tris~(K -me tilacè-tico), cuja preparsçãc s descrita no pedido ds patente portuguesa n2 90 959,, publicado em 23 de Junho de l°S9u □ o compostos dos Exemplos I J, I K a I L anter 1 o:oente referidos podem ser preparados por diversos métodos Liem conhecidos oos técnicos da ss pec i a 1 idade „ Assim,, ver, por exemplo,

Dwyer & Mel lor , Chelatinq fiqents and Metal__Che lates ( Agentes que 1 antes e quelatos metálicos),, Academic Prsis, 1934,, capítulo 7. Ver também métodos de preparação de aminoácidos descritos em Rr-punction and Utilisation of Amino Acide iPrparaçáo e utilização de aminoácidos), edição da responsabi1 idade de Kamsko e outros,

John Wiley & Sons, 1974. Por exemplo, num composto corres pendente ao do Exemplo I J se exceotuarmos a Dresenqs de um qrupo aoetamido em vez da presença de um grupo amino, o grupo acstanido é hidrolizado com Ns.OH em KU0 de modo a obter—se o composto do Exemplo I J. Paro. preoarar um composto corresoondente ao t;íc;, Exemplo I K ,, faz-se reagir um campos to u-anino-2-n idrox i f eni 1 c com as amina de cadeia 1 inear ou ramificada ou amimo pol ia. l.ou.i leno apropriadas e um equivalente de aldeído ou de precursor de aldeído na presença de um cáustico e de um solvente adequado, a uma taoparatura náo superior a 2õ°C, a que se seque o aquecimento e a separação do produto desejado; a subsequente remoção do produto obtido com g 1 i e eni tri 1 o , em cáustico·, a um pH não inferior a 7' e a ume temperatura não superior a 20°C; a que se seoae a hidrólise do grupo exaro com KC 1 em H-,0 de mede a obte:·' —se o PmidufD do E ; e n c ’ ο I r.. c'ara ss preparar c composno do Exemplo I L, o coinjosto corresponder; te -ao do Esemolo I M se aiceu t leusas a presença de um grupo asetemido em vez da presença de um grupo aouno, o grupa aqueci.men to , de

acstamido é hidrolizado com DUi em .... J modo a obter-ss o produto do Exemple I L., ti

As· condições de reacção e os reagentes para os diversos passos das precedentes rsscçHes são os seguintes. Uma temperatura "não superior a 20°Cr' é geralmente obtida com o au-vilio de um banho de gelo/água, "qb aquecimento"· significa aquecimento até à tempera tuΓ'a d e r e f 1 u ·: o ou até tuna temperatura s u. per ior a. temperatura a m b i en te e ma,nu tenç 3o dessa t emperatura. □ π . í_ <SU U i — eo" ρ reter-ido é hi d rú v id o de s ódio ma s é a.ceitá ·-- te 1 qua1 quer case adequada qu 5 tsn ; í- U .. r; acidade p a r a manter o va I ar de se j Sido do pH sem ter ef e i tos neq a t ivos- S obre o produto que 50 fnrsna no decurso da re acç 3 o . Um "50 1vente adequad o" é inerte ·'” ΐ remova a solubi 3. idade dos reagentes. ESo exemplos destes solventes a água e os alcoóis tais como c metanol, 0 produto desejado pode ser separado mediante quaisquer métodos convencionais, por ersmcle. mediai i te a □ r>-o. i p i taç 3o a partir de uni solvente tal como f on a

ru.nw

rnnu

COOH

ID

H.N

coo

COOH

COOH v_

I J

COOH

COOH

COjH

COOH

I N

Uma catra das possíveis classes de ligandos úteis na processo de acordo com o presente invento são os quelantes ácido aminofosfónico. Aoresentam—se na Tabela II exemplos de alguns dos possíveis que 1antes ácido aminofosfúnico a que foram atribuídas as seguintes designações: "II A" designa o ácido p-aminobanz i 1 eti1enodiaminata-trame ti I enof osf óni.co , cuja preparação se descreve adiante; "II B" designa o ácido 6-< p-aminobenzi1)-1,4,8,1i-tetra-- az acic1ctetradecano-1,4,8,11-tetrameti1enof csf ún ico, cuj a prsparação se descreve adiante; "II C" designa o ácido 1 -C2-í 4-ammcf sn i 1 ) eti. 1 li- . -1 ,4,7,10-tetra-a: ac ic Iodc-decano-4,7,10-tr.imeti 1 f osf único, cuja preparação se descrave adiante,

Us ácidos a m x η o f os τ ún i c os podem ser preparados mediante téi_n ccas de sin t s 11 z a ç a o con tec i d-as , c par t ccu 1 umeajn te importante a reacção do um comdosto contendo pelo menos um : ii. j i iu u ‘.r.; a í »i i π a r eac 11. vo com um comoos-co p a urbcn x I o : a 1 d e do ou. oetona) e um acide f osf oroso ou um seu derivado (ver o procedimento descrito por "Íoeoritzsr e Ireni num artigo publicado em d . Urç . Lhem. ·ί_1_, p. 1603 (1966)), F‘or exemplo, a p—nitroben— cxl s 111 enod iam ma. que reagiu com f orma.1 deído e com ácida rosϊoroso pode ser convc-rtida no ácido p—ni trobenz i 1 eti lenodiami-nate trametilenoTcst ónico. A redução do grupo nitra daria origem ao acido p—ammoben z 11 etil enod lamina tetrameti 1 enof osf ún ico .

ί

ρο3η

ΡΟ,Η ρο3η

II C

Outra classe adequada de 1 içs.ndos que podem ser usados no processo de acordo com o presente invento são os que1antes poliaza. Na Tabela III apresentam-se alguns exemplos de que1 antes poliaza designados do seguinte modo; "III A" designa o 3-C ( 4-aminofenil )metil 1~1‘,5,8, 12-tetra--azaciclotetradecano, cuja preparação sa descreve no pedido de patente europeia n2 296 522, publicado em 28 de Dezembro de 1988; "III B" designa o 6-C(4-aminofenil)metii1-1-4-8-11-te-t r a-a z a un d ec en o, cuja preparação se descreve no oedido de patente aura peia n2 296 522,, publicado em 28 ds Dezembro de 1983; "III C" designa o 1,4,7,Ιθ-tetra-aza-l-C(4-aminofenil)- . rnetil jciclodoclscano, cuj a preparação se descreve no pedido de patente n2 296 522, publicado em 23 de Dezembro de 1938; "III D” designa o 6- ; ! T-amincpropi1)-1, 4 , / , 11-te undaceno, cuja preparação S Έ' descreia no o e d ido de n8 296 522 , publicado srn 28 ec Dezembro de 1988, 0v^' , μ -·

III A

ΝΗ2

III B

III C NH2

III D \ nh2

□ tiofosgéniG ê adicionado a: excesso rs I ativam/sn ta á mistura. A quantidade de excesso usada depende da concsntracao do queUto com grupos funcionais ameno inicial. Quanto menor for a concentração do quelato. maior será o ekcesse de tiofosgénio, de modo a assegurar a rápida e completa conversão da amima em isocianato. Por exemplo , se a concentração do qu.e'1 ato for de IO " M, a razão entre tiofosgénio e que1 ato situar-se-á entre 5:1 e 20:1; se a concen tração de que la to for cie 10 ~ M, a razão entre tiofosgénio s quelato será alguns milhares de vezes superior cr (isto é, 10°:1). □ excesso de tiofosgénio é removido mediante técnicas convencionais tais como evsparacão, cromatoqrafia ou eutracçSo,, U processo é realizado num solvente polar, em especial -agua ou solventes orgânicos polares nos quais os complexos sejam solúveis, por exemplo etanol, aceton1trilo, d iasti1formamida, tstr.ahidrof arano ou diox.ano. Preferem —se esoec i.a 1 men te misturas; o1 vem tes tais como ? e um sol'· /ente não rsactivo , tal l. o m o·, exemplo. agua. "aceton i. tri. 1 o , água/ ’dimeti 1formamida, agua/cloro fóriTíio, água / te trahidrof urano , água / ( cloreto de metileno), água/etanol , água / d icxano e água/butanol , Q solvente pode ser um sistema com uma única fase ou com duas fases, sendo contudo dessj ave 1 que o complexo se encon tre em solução. ϋ ρΗ da reacçãc pode situar-se entre 2 e 10, de preferencia entre ò a ci. A es ta P11 idade dc complexo pode restrine: ir o duiiix; no oe pH utilizável ·, Alguns complexos:·, tais como os que 1 a— tos acido eti. lenodiaminatstra-acétj.cG de lantanídios, nao sao mus. mo esuvsis pare. pH-2Podem usar-se uma quantidade adicional cs case para manter os calores do pH mo domínio desejado ou iaroQuc convsneionais,

Ο ΐθίτίοο ds rs£Cçcío, guanoo esta S realizaca com lute 3>;c5S5Q de tiofosqénio, é geraimente muito rãpxdogeralments o a ly minutos à temperatura ambiente (15 a 25*0 . Kodem ser usadas temperaturas ma i s altas ou ma is baixa» (por exemplo ‘ô ’-'U a οΟ'-'ϋ) mas a temperatura preferida é a ambiente. Utiliza—se a pressão ambiente apesar de se poderem emprega:' pressões superiores ou inferiores. A DrsssSo não e uma ceracterística critica. do presente processo. 0 rendimento do processo é de pelo menos , percentagem ponderai,, A ρ e s a r d e p o d e c radioactivo quer não, que grupos funcionais amimo., razoava1mente estáveis de serra uma rápida dissoci constantes de estabilidade tendo em ccnta a possi.bi. li ser utilizado qualquer metal, forme complexos com o que Xante os complexos formados deverão modo a que o complexo metálico ação, SerHo adequados complexos cr de 10'J. Preferem—se os radionuc dada de utilização dos produtos r quer c om ser não com lidos esii 1- tantas num medicamento farmaesutico destinado a terapia ou a diagnóstico. São isótopos rad io-ac tives espse ia 1 men te preferidos-o s de «samário (Sm.-lõ3>:, hólmio (Hc-lòò', itérbio (Yb—175), lutécio ÍLu-177), gadolínio (Gd-159), itrio (Y-90), ródio (Rh--175),, índio (Ιπ-lli) e tecnécio (Tc-99m). F reparação dos materiais ds_Ds1i.d a

Alguns dos produtos químicos utilizados foram adquiridos comercial mente , tais 0000 a ti .ofesosn 10 :i adquirido á Aldrioh Chemical. Companv. A preparação de muitos das rompestes da partida usados no processo de acordo con a oresente invento encontra-se descrita 1 - ( 4-aminobenzi 1 ) dieti le na literatura da especial idade. 0 ácido nairianinapenta—acético fci preparado de acordo ocm o procedimento descrito por ri. W „ Brechbiel o outros nu o artigo publicado em Inorg. Chem» 25, p.. 2772 a 27S1 (1986). A preparação do ácido a- ( 4-aminohenzi 1 )-1,4-,7,10-tetra--a.za.c ic lododscano—1,4,7,10—tetra-acético , completo de samário (III), ácido a- < 4-aminobenci 1)-1,4,7,1 ®~tetra-acacic 1 ododecano--.1,4,7,10-tetra-ac êt ico , compis;;;:; de ítrio, e ácido 1-E2-í4-amino-f en i 1 ) eti 1 3 — 1,4,7,1 O-tetra — acac ic 1 ododeca.no—4,7,16— tr iacé c ico é descrita no pedido de patente portuguesa “298 959,, publicado em 23 de Junho de Dezembro de 198°.

De radiznu:1 idos podem eer produzidos de diversos modos. Num reactor nuclear bombardeia—se um nuclido com neu.troes de rocio a obter um radionuclidc, por exemplo, 3m-152 + neutrão -> Sm-153 + gama

Outro método de obtenção de radionuc1idos consiste no bombardeamento de nuc1 idos com partículas produzidas por um acelerador linear cu cirlotrào,, Uma outra maneira consiste no isolamento de radionuc 1 ido a partir de uma mistura, de produtos de fissão. 0 método de obtenção de radionuc1 idos utilizado no processo de acordo com o presen te inven ta nSo é cri tico para o mesmo„ U processo de acordo com o -presente invento tem sido Usuuu per u pí' epeC Ur V:! i ieeas pi“OCUrSOr ãS 'Sintáticos de proCU COS t a i"m ãc IV u 11 c os radioactivos *; ver pedido cie patente portuquesa ny Vt VbV„ publicada em 23 de Junho de 1989 e a pedida de patente europeia n!2 296 522, publicado em 28 de Dezembro de 19S8) .

Nos ο τη exemplos subsequentes, usaram—se· , salvo οοηςίία contrário, as seguintes oaeiqnarSes o condiçSss, G1ossáfi o "BA-2,3,2-tet" designa o í>-[ <4-aminofenil > met.il 1- -1,4,3,11 -tetra-a2a.undecs.n0; ”BITC-2,3 ,, 2-tat" designa o 6-C (4-isoticcianatof er.il )meti 1 1-í , 4,8 ,, 11 -tetra-azaundecano 5 " HEPES " designa o ácido N-2~hidro;:iet i 1 pi peracina-N ' -2-—e t a η o s u 1 f ó n i c o 5 "CCF" designa a cromatografia em camada fina,, E;·;periroentacão geral □ s espectros de nassa fcrafi obtidos num espectrómetro cie massa de alta resolução V3 ΣΑΒ-HS (rórido bombarcearnen to das átomos coo rsnon, utilização de d i t iotrsi to 1 : di t i 05 r i t ro 1 3 ; 1 > „

Gs valores R foram dstersiinados com estes sis temas· solventes e com placas de sílica próprias para CGF comercia1izs-das (GHL.F 253 mícron, Analtek' M1 Inc,,).,

Usou-se o seguinte sistema para cromatografia líquida de elevado rendimento (CL.ER) nas análises e seí:íaraçδes de amoís — t r a :=; ;i U sistema. I ·. o· ·.·1 ·- i:.... numa bosta LKB 2150, num controlado!··· LKB 2152, num detector de LiV LKB 2239 Ca rd, nu a monitor de radioactxvidade para GLE.R Berthold'^' LB 5Θ6 A (de International

r!R ,. 1 MR xoes buson tutlson tísrtho 1 d tàroup) e num colector de

Internacional, Middleton, WI ) t iodas as percen taçens são; ponderais salvo menção 0 samário-153 foi produzido pelo reactor de investigação da Universidade de rlissouri ;Colombia, MO ) „ Foi f orn ec: :i. d o sob a forma ds uma solução de samário com uma concentração situada entre O,2 e Θ,3 mM (mool) em ácido clorídrico (HC1) Θ, i N. 0 processo de acordo com o presente invento tornar—se—ã mais claro após consi.deraçSa dos exemplas subsequentes que sSo estritumente exempI if icativcs das fornas de execução :1o processo ds acordo com o presente invento. r" r' o - a s s o e _a c çp r ç o c ο π o praacnpa i n v s1 c o o tremo lo 1 epar 1 'Λ··;· C ’ “Rh (FU Ti Ιο ί i'c: Uonverr.ea-se o [ .....Rhit-~2,r Γ 1 Õ5f Rh í BITC-2,3,2-tet) Cl 1:2 j+ , . L ' ' rsacsivo L " " JKh( BA—2,3,2-te t ’> Cl j ( e.prc- imadame com 0,02 ml de tiofosqénio » Esperou—se sasse durante 15 minutos à temperatura isolado fazendo passar a solução at Hamilton. 0 C * W'~'EH ( BITC-2,3,2-te t) C1ϊ a. catorut r 11 o » 0 produ to foi carac ter , 2~tst) C 1... 3 m i s t u r ando no dsrivado n te 5 mCi/m1, 1 10 -4 de M i pua a. reícção se proces-ambiente-, C produto foi ravé-s de Chrompak FRP-1 foi eluí do com 2 ml de içado mediante comparação rum padrões conhecidcs usando cron;a toq rafia de rmuta iónica e

ijg fase reversa.. CuíTí este μ ruc ssd x iue> > ι o uv tiveram se r ei >d ifne« \ 10¾ situados entre 50a e 65%,,

Eremolo 2 tj

Preparação de CRh í BITC-2,3,2— is t) C i,-: 1

Dissolveu—s e o CRh (BITC-2,3,2—tet > 61.^] lo mg > numa mistura de 5 ml de tampão fosfato com pH:=7 (y,3 M ) , y, O ml de acetonitrilo e 1 g ds cloreto da sódio- A mistura de reacçSo 101 aqitada á t empe r a tu r a ambiente (cerca de 55'-’ο) e adie íonaram—se — -lhe ÍO μΐ de tiofosganio. Passados 13 minutos, oentrifuqou-se a mistura, turva, lavou —se o sõlido amarele? resultante com acetom-trilo e centrif uqou-se novaments .. Separaram-se, sob pressão reduzida, os componentes mais voláteis da solução em acetonitrilo dos menos voláteis de modo a obter estes últimos num estado puro» Obtiveram-se 3,1 mg de CRh ( 31TC-2,3,2-tet' CI1' - Carregou-se urna coluna ds c rornatogra 1 ca p raparaPiA a com a mas-e a^L.iOsa ou f n. u> depois de cen t r i f uq sd a , 1 a. vou-se com cloreto de sódio saturado, depois com água e el viu-se com acetc.n;·. trilo. A f r3C.;ão em aceionitrilo foi. decois concentrada sob pressão reduzida, obter, -•do-sa 5,6 mg do produto -desej ado „ 3 rendimento global è de Bua.

Emenplo 5

Preparação de C 1 w':;Rh ( B 1 TC-2,3,2-te t' C 1 f2J*

Adicionaram —se 15 μΐ da solução racanta da tiofospánio (10 pi de tiof osaenic? em 5 ml de s.ceton i tr 11 o s 90a) a 4õõ μΐ de uma solução de C " v '“Rh i B5-2,3,2 > C1 _ 1 ' em acetonitri1 o a 95%,, A solução foi imed iatamen te misturada e,, em seguida, deimada. em rspciuso á temparatura ambienta a - ~ ·· Ca 52’:3) durante 55 minutos. A mistura de reseção foi então colocada num bioco de aquecimento (cer cie ’-ί :) tVí.DCrO Li' t i. o f rξ g á~

n ,1. C que nao rsaqiu bem cdíos o soivsrv cm ; u e s s o d e iioílici de um iacto suave de N_ aplicado durante uma hora, 0 [ ' "’~'Rh \ B ITC-2 3,2—tst J C13 ssco. obtido com um rendimento superior a 953., está isento de quaisquer vestígios de tiofosqánio que riãío reagiu»

Preparação de ácido a-ΐ i-iscticcianatobancil)-1,4,7,li-tetra-aza-u i o i. u *_í Li r_ i_ -"i ri u i ;Ί v ·, / , 1U — ... e t r a a c S t s c o . c ο η ρ ]. s ; : o d e s- a m a v j. ο í I I I

Dissolveu-se uma pequena amestra (7 mg, 10,8 μηοΐ ) de ác ido a - ( 4-aminoben z i 1 ) -1 , 4,7,1 P-te tra-s z ac ic 1 odcdec ano-1,4,7,1 d-; -t e tra-acético, complexo de samário (III) em: 4Θ0 μΐ de áqua. Adicioncu-se um excesso de tiofcsqsnio (50 pli, seguidos por 400 pl CHC i e a mistura de reaoçáo com duas fases foi vigorosamen te agita cia dunan te 30 minutos. Passado este tempo, ex traiu—se a tracçSo aquiosa com 500 p; 1 de CKC1„ per quatro vezes e a fracran aquosa foi então licfiiizada até ss obter o produto em epígrafe desejado com um bem rendimento, C espectro de !JV deste composto apresentava bandas para 272 nm e 282 nrn. A C-CF , gel de sílica aluído com CH^CNíH^D 75:25 v:v, permitiu determina," R.,:~0,1. ?, 0 espectro de i ' ·' (partícula cie ÍOr) apresentava um estiramento -7:.:: ; para 2123 cm „ Espectro de massa com rápido bombar dsamen to de áteres I d + H ] ^--637 .

•.J ;.;·:βίίϋ 1 ο !-' r e ζ:< a r a c S ο de ácido a~ (4-"i50tiuu iai idíubsi i;il ) — 1 >. 4 , / ,i f·:1—tet!· a· Siá Ο 1 O 1 OCj Od C:C St Pi O—i ' , i y t O t ' z\ zt z. z: '__l z zj , z- r: zzUz 1- C z O : ρ J. O .·zj U zi itrio (III)

Disso 1 veu-ss loa pequena amostra do ácido .3- (4—aminoben-zil)—1,4,7,10-tetra-azacic 1ododecano-í,4,7,iO-tetra-acético, cuiTip 1 aro de ítrio (19 mg , 17 μοοί) em 440 μΐ de tu 8. 4 esta solução adicionarara-se 64 μΐ cie CHC1-, e a mistura rasu 1 tan te foi agitada viaorosansents durante 4ô minutos. No decurso deste intervalo de tempo ficeram-se diversas adições de pequenas quantidades de NaHC0_ sólido a fim. de manter um. pH de cerca de 8, Uma vez terminada a reacçáo, separcu-ss a fracçSo aquosa, antraiu-—se, por quatro vezes,com 1 ml de CMC 1^ e liotilizou—se.. 0 produto em eoíqrafe foi caracterizado mediante CCF e espec trasco-pia de Uv.

Eremulo 6

Praparapáo de acido u-[ u-u 4~isotioc:i.anatof en 11 ) eti 1 3-1,4 , , ,10-te-tra-azaciclododecano-l *4,7, ÍN—tetra-acét ico, :::οηρ 1 ero de ssrnário--153

Adicionarao-sã a uma solução de ácido a—[2-(4—aminofe— n i1)e ti1j-1,4,7,18-tetra-azaoίο Iododecano-1,4,7,14-tetra-acético, compiero de samário-133, praço r ad a a partir de 154 μΐ de uma solução de iU'"'Sn em; HC1 o, 1 H (cerca de 4,6 mui 1 , 2 μ 1 de tampSo ΗΕ-Έ3 (9,5 ri, pH--8,9; , 2 μΐ de tiofosgónio e 292 ul de clorofórmio, A mistura, foi v i çorose.men te turbi 1 hcnada , por duas ou trds vezes, duran ts alguns segundos de cada -vez, A traoção em cioro~ fórmio foi separada e ei imina.da. e a frsccao aquosa, contendo essenc: ia 1 men te o produto desejada, foi retida e a sua purificação

prosseguida,, Obteve-se o ácido u-L.2-í 4-isotioc ian ata f sn 11 ) et 11 1 -— 1 ,, 4,7,1 &—tetra-a sacie 1 ododec ano—1,4,7,1 o— tstra-aceuco , comp 1 e xo da samário-1 Pj3 , com um rend im sn to,, baseado em me d i.çSes da activi- dade do 153„ mm, medi ares CLER sobre uma coluna GF-250 eluida com Sistema I, situado snt re 35% e 90% . , A fraeçáo aquosa foi. pLirifi — M.-

cada mediante a sua paeeagem através de tuna carga Hnp-Fak' U—lb' e aluída com aestonitrilo em água a 907. Eliminaram-se os primeiros 300 u.l de efluente e o derivado de SCN contido nos seguintes 900 μΐ foi c ar ac ter içado mediante CLEF: sobra GF-250,, A

j CT recuperação da actividade do " w‘"'S<n foi, =m geral , superior a 9õ%„ Evaoorou-se então essencialmente todo o solvente num concenfcradar M p _ _

Soeed Vac no decurso de 1,5 a U horas. b ;·: ‘em j.i 1 u

Preparação de ácido .·:<·-( 4~isotioc iana to ien i 1 >~1 ,4,7,ΙΘ-tetra-aza-c ic I ododecano-1,4,7,10- te tra-acé t ico , complexo de samár io-153

Adicionaram-se a uma solução de ácido a—íi-amlncfenil)- >jecana-1,4,7. õ-tetra-acético, corplsrG d sumário—153, orepa.ra.de a partir de 220 pl de uma solução de 13'"'Sm em HC1 0,1 N, 2 ul de tampão H.EPE3 (0,5 h, pH=E,J9lJ 2 p.I de tiof csgánio s 200 ul de c l:;roíòrnii.,j :: A ni s tara foi igoro :aentn turb:.. 1 honada, por duas ou trás vezes-, durante alguns segundos de cada vez, A íracçSo em c lorof ómio foi separada s eliminada e a fraeçuo aquosa, contendo essenc i a 1men te o produto desejado, foi retida e a sua pur i f doação prosseguida, Jbtevs-ss o ácido v- ( 4— i so t: i oo i an a to f en i 1 )-1,4,7,1 õ— te i : - -i:::.1 ododec ano — 1,4,7,1 — v - t s c m - ·?. c s t c c o , rrop ; c ;Oi te samir ic - 1 to , com ao rendimento,. i =I"T _ de teníTiinado com base em medições da ac 11 v ;·. dade da "w'~'Gn mediante GLER robie uma cõl>.ra de GF-250 eluida com Sistema I, qera.imente • upsrior a 903, através de uma carga

d. ficou—se a fraezão aquosa f acendo-a MR I-' - bsp-Pak‘íJ-13 eluida cem acatonitrilo

áqua a , Eliminaram-se os primeiros 3ΰ0 μΐ ds efluente, obtendο-se o orcdu fcc desejado nos su.bseQuenlsã llrr u i ? com uma r e c u pera ç -3 o situada entre y*% e 93%, Evaporou se en ta o esísen-ciai mente todo o sal vente num concentrador Opesd vac no decurso de cerca de 2 horas,

Outras formas ds erecuçao do processo de acordo com o presente invento tcrnar-ss-iSo óbvias para os técnicos da especialidade após análise da presente memória descritiva cu após a ta i icacao p r a. 11 o a. co procosvso na i a rsvo i aQa , h n s m c-: ir\ oesuí· iti Vâ e OS 9;·;'0iT;p 1 OS SdO a p r S SOO t a d OS a ti tu j. O 9!-C HÁSi\/aj]i5ri te S'’ V ΓΓ; pl ific-ativo estando o verdadeiro âmbito e o espirito do presente inventa consignados nas rei vi.nd icagSes anevas,.

Claims (5)

1. REIVr-iDICAcaES lê. - Processe· para a preparação de compostos cianato, caracterizado por compreender a rsaeção de um contendo grupos funcionais amino com tiofosqénio. 2â. - Processo da acordo com a Rei.vindcoação í, terizado por se encontrar presente um solvente polar mistura de solventes, 35. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, terizado por a mistura de solventes ser água com etano1, b acotonctriIo, dimeti 1 formsmida, cloreto de metileno, tetra furano, clorofórmio ou dioxano„ 45 . - - rOCÍSSO de acordo com a Reivindicação 2, terizado por Ο Ξ- til·, ente polar sei- água, stano], aceton :i imot i1 ΐo :'Ld Γ;Ί i d ã , tetma- ~1drofurenc ou diouano. 55 , p :rOC855Ê de a·:: a;·* d o com a Roc. vim:!ca.cão 1, teracado poa o pH da r e e ::aáo e^tar C Ο 'Τι ΟΓ85 Π d I d C- 0 Γ-, d Γ 0 2 0 á 5 - P " c c e s s o de acordo com a Reivimdiçarão 1, cfirac-10. c a r a c: -°C. isotio- q lis La to _ Ί'. r a. ΐ- Οί! uma carac- utanc1 , -hi d ΓΟ- η arac-xtnlo, Lei ízado μοη a. tesipfratura estar compreendida entre 0 e 30 o ds acordo com a doivcndíca;so 1, com qruoos funcionais amino ser- um ílioo com um metal. cerceado por- o que lato te de ácido amir.eesrbo:: que 1an- Rs , — processo de acordo com a. Reivindicação , taripadc por o c hei ante de ácido ami η o :: a. --bco: .1. L i. cg ser dos éíeidos que se sequem π car 5 0" cus L;;uer ácido p-aminobenz i1 —eti1enodiaminotetra-acético: ác: ido p-aminoben z i 1 -hid rci-ást i I st i I sn ode amimotri ac at ic o 5 ác ido p-aminoben zi 1 —dieti 11 enotriam inopen ta-acético ; ác: ido N ' - ρ-aminobenz i 1 ~-d lati 1 snctriarnino—N! ? N, N" , N”- teira— -acético; ácido 6-< p-aminobenzi 1 ) - i , 4 ,, 3 :i 1 1- tatra-acac ic 1 otstradecano--1,4,8,11 - tetra.-acético; ác ido 1 - l 2- ( 4-a,Ti inof en i 1 > o t i 1 ]~ 1,4,7,1 0- tstra-azaziclodode-cano-4,7,10 -1 r i a. cético ; ácido tf.-E2- C 4-amincf eni 1> adi 13-1,4,7,10-tetra-azacic 3 odods-cano-1,4, 7,10-tetra-acético; ácido 1 - ( o-aoin0-2-00ΐo;·: i banei 1 3 - 1 , -1,7,1 0-ta tra-azac ic 1 odo-tíecanc-4, 7,1 O—triacético; áciCio i — í b—aoiπo-;p—oi dro : c pen s c. 1 ) — 1 , 4 ( 7,10—tetra—azscic 1 cdo— decano—4,7,10—tr1 acético 5 ác ido 2 - C ( 2 -C [ bi s (:: ar boc i cot i I ) 3 amim o 3 o ti 1 ) - ( car bo;; 1 me 111 3-amií"io 3 -2 — [ o —ami no- 3: — ( c ar o o >: i φ o t i lo >; i 3 f o n i 1 3 o t a π o 3. c o ác ido 2--[ : 2- C Γ bia f carborcoct 11 3 3aoioo3 a ti 1 3< -carbcooioeti 1 ) -am i no 3 —2— ( 5—ami nc—2 — πid rox i f en i I ) etsncico ; t ·., c-o i ·,r L \3 dbisosrbc:: i ma t i 1 3 ] amen :: ; - i .. 3 ' c arbex eme til 1 amino-oieti 1 3 —4 - ( am 1 no > f ono !. ·

   ácido a- ( 4-am.inoí eni 1)-1,4,/, 1O-tecra-aoac -í,4,7jl0-tst r a-acético; ácido a- (4-amincf eni 1 ) -í ,4,7, 10-tetra-âracic I ododecsno--· -1 , 4 ,, 7--triacético ; cu ácido a~C2-í 4-aminof eni I>eiiI3~l,4,7,l0-tetra-acacic 1 ouode-cana- 1- í R ,, S ) -acético—4,7,1 /-tris- { R-me12 1 acético ) „ V 3 . — p r r p> <=. s r; de acordo com a Reivindicação 1 , carac- terica do por" 0 quelato c wíTf grupos i ;J. Γ i i—L Ο Π -::i _L íri Θ. ΓΠ i Π C u;n que 1 an -- te de ácido amenofosfóni z 0 com um •’-e c 5 1 , 1 dá- Procasso cí= acordo com a Reivindicação 9, carac-tsnza.do por o que 1 ante dm ácido aniinafosfónico ser qualquer um c!oe ácidos que s® seguem: âc 10.0 p—acm DDen zil-etil erro d iam ir: o te trame ti lencfos f ón i c: o ; acido ó-c p-ami-obecccl >~i ,4,3,11-tetra-acac1c1ctetradecano-~i ,4,8, Π ··t er ra/e 111 ar c f cs iir: 1 clj : ou ác 1 d o 1 - í 2- ' 4 -amno f en i 1 ; e t i 1 3- i ,4,7,1 ô-tetra-azaci c 1 o d oda-cano-i,7,10—tr1 acético , "'d, - Processe; :: acordo cor a ReivindicaçSc; 1, carac-tericado por o guelato com grupos funcionais arruino ser um quelan— te poiiaza com um ;retal, — eu-oceeso de acordo com a Reivindicarão 11, caractariísdo por o que 1 a-te po±;.aca ser gua 1 .quer um des que ;;p seguem :

   C(4-amino fsni1)meti 1J-í ,5,8,1 2--tetra-azaci.c 1 o ce c radie;: an o;; 6- b ( 4--aninof en i 1 ) meti 13-1,4,8,11 -iatra-acaunderano ; 1,4,7,10-tetra·-aza -1 ~r ( 4-aminof eni 1 ) meti 1 Dciclcdcdecano? ou V· >y à — ( 3~ãiT:inoprDpi 1 ) - 1,4,7,1 1 - tet rsa;: aun dec ano „ 13§., - Processe; de acordo com ao; Reivindicações 7, ou 11, caraciericsdo per ç metal ser eamário, hólmic, itérbio, lutécio, çadol ín.io, ítrio, ródio, índio ou tecnécio. 1 ρ 'Γ a* p»-λ r -vci ç zí u com preend er 4 „ - Processo· de acordo com 1 Õ5 de l-----Rh í BI7C-2,3,2~tst) 51 a reacção de L ""'Rh ( BA—2,3,2 Ke i vindicação 1 para a 4- 3 , cara:terí z ado por _ -t- t e t 1 UU j com tiofosgé- nio em água, à temperatura ambiente. a Kej. vendicação 1 μί;s ã „ 4- carac teric o -> , ado por *t· — r; & >_·. 1_5 com t Lofoegá- sob ier; to;
2. 155, - Processo de acordo com preparação de l " " '""Rb( 8178-2,3,2-te t) 21 _ ; os compreender a reacção de L " " “R!n ( hA-2,3,2 nic em égua/aceton i tri I o , a temperatura .ei h' ·;{“ .1 . .. ..i cv ... v ( Ui -i 1~ -! :.r .ri . J t w: et Γ -o'. -5. _ '7' 2 3 . car3.ct = rii ado por -1 e t) Cd. 3 ’ com tiofoegé- ambiente e a remoção dos
3. 165. - Processo ce acordo com preparação de C " v'~'Rh ( BI TC-2,3,2-tst) C1 _ ’ êdV ri ϋ - Z) n conioreender a reacçSo de ο κη ( oA-2 , o , 2 πιο em água/acetonitn lo, ã. temperatura solventes por evaporação e um fluro de a
4. 175. - Processo de acordo· com a Rsiv ind icação 1, prova a preparação de 4c ido u- ( 4 - i setioc ianatobenc i 1 ) - 1,4,7,17-tetra-aca-c i c 1 ododec ano— í , 4,7,1 Ô — t o; t r a — ac έ t ico „ coevexo de sumário (III), caracterizado por compreender a reacção de ácido u-( 4-aminoten---c i 1 ) - í , 4,7,1 ú- tetra-a cac ic 1 ododec ano-1,4,7,1 i-tetraacéticc , coai — plexo de mamário (III), com tiofosçén io em água/c iorof órmio, à temperatura ambiente,, 187 „ - Processo de acordo com a Reivindicação i, para a preparação de ácido a-< 4-isotioci.anatoben z il )-l ,4,7,1‘3-tstrã-aza-c ic lododecano-1 ;H 4,7,1 i?*~ tetra-acético , sal ds sódio, complexo de í trio (III!, cara.cter 1 cada par compreender a reacçSo do ácido o.-- ( 4-aminoben z i 1 ) - 1,4,7,1 Θ— tetraazaciclcdodsc ano— 1,4,7,10— tetra— acético, complexo de itrio, com tiof osgénio em água/c Iorof órnio, á teípsratura ambiente,
5. 197, - Proce = 30 da acordo com a Reivindicação 1, para a preparação de ácido <a-C2- < 4-isotiocianatof eni 1 ) -eti 1 3-1,4,7,10--tetra-acacic 1 ododacano 1 , 4,7 ,, 1 ótatraacético , complexo de eamário--153, caracterisado por compreender a reacçSo do ácido a-C2-(4--aminafani. 1 ) - et i 1 3-1,4,7,1 Θ- tetra-azac ic 1 cdcd sce.no-1,4,7,1 0-tetra-acético , complexo de samário-153, com tiof os-génio em ácua/clo rof óoio, á temperatura ambienta,, 20ã. - Processo de acordo com a Rsivindlcação 1, para a preparaçam de ác ide ·. s-isotiocianatof ani 1)-1,4,7,19-tatra-aza-c ic 1 ododecancy-1,4,7,1 õ-tetra-acético , complexo de sa/nário-153 carscter1eado per compreender a reacçdo do ácido o—í4—aminofe— ni 1 ) -1,4,7,1 0 -tetra-acac ic 1 ododecarto- 1,4,7,1 O-tetra-acético , complexo de samário-153, com ticfosqénic em água/c1orofórmio, á temperatura ambiente, Lisboa,, 21 ds Deeembro de 19S9

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