FI105332B - Menetelmä isotiosyanaattifunktionalisoitujen metallikompleksien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä isotiosyanaattifunktionalisoitujen metallikompleksien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI105332B FI105332B FI896248A FI896248A FI105332B FI 105332 B FI105332 B FI 105332B FI 896248 A FI896248 A FI 896248A FI 896248 A FI896248 A FI 896248A FI 105332 B FI105332 B FI 105332B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- isothiocyanate
- methyl
- preparation
- aminophenyl
- thiophosgene
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 21
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title claims description 16
- 239000002184 metal Substances 0.000 title claims description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 7
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- LXXWJPGQPFKXIY-UHFFFAOYSA-N n,n'-bis(2-aminoethyl)-2-[(4-aminophenyl)methyl]propane-1,3-diamine Chemical group NCCNCC(CNCCN)CC1=CC=C(N)C=C1 LXXWJPGQPFKXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- NYVLCFJZDGEXMU-UHFFFAOYSA-N 4-(1,4,8,11-tetrazacyclotetradec-6-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CC1CNCCNCCCNCCNC1 NYVLCFJZDGEXMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XSXMSSQVUIRVDE-UHFFFAOYSA-N 1-n-(2-aminoethyl)-2-n-(3-aminopropyl)pentane-1,2,5-triamine Chemical compound NCCCNC(CCCN)CNCCN XSXMSSQVUIRVDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- KZUNJOHGWZRPMI-AKLPVKDBSA-N samarium-153 Chemical compound [153Sm] KZUNJOHGWZRPMI-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- -1 lanthanide macrocycles Chemical class 0.000 description 3
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetonitrile Chemical group NC1=CC=C(CC#N)C=C1 YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 2
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N isothiocyanate group Chemical group [N-]=C=S ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWMHHZFHBCYGCV-UHFFFAOYSA-N 2,3,2-tetramine Chemical compound NCCNCCCNCCN UWMHHZFHBCYGCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAFVLCLQGAHLKY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenyl)-2-[4,7,10-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CC(C(O)=O)N1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 XAFVLCLQGAHLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQHVHMQCHASIHT-UHFFFAOYSA-N 4-(4-aminophenyl)-2-[4,7,10-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]butanoic acid Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CCC(C(O)=O)N1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 HQHVHMQCHASIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 7028-40-2 Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052689 Holmium Inorganic materials 0.000 description 1
- 101001068640 Nicotiana tabacum Basic form of pathogenesis-related protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-ZXZARUISSA-N dithioerythritol Chemical compound SC[C@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N holmium atom Chemical compound [Ho] KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- OHSVLFRHMCKCQY-NJFSPNSNSA-N lutetium-177 Chemical compound [177Lu] OHSVLFRHMCKCQY-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical compound NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical compound [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOSGOCSVHPUUIA-UHFFFAOYSA-N samarium(3+) Chemical compound [Sm+3] DOSGOCSVHPUUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N ytterbium Chemical compound [Yb] NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0482—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group chelates from cyclic ligands, e.g. DOTA
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
- C07C331/16—Isothiocyanates
- C07C331/28—Isothiocyanates having isothiocyanate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0073—Rhodium compounds
- C07F15/008—Rhodium compounds without a metal-carbon linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F19/00—Metal compounds according to more than one of main groups C07F1/00 - C07F17/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F19/00—Metal compounds according to more than one of main groups C07F1/00 - C07F17/00
- C07F19/005—Metal compounds according to more than one of main groups C07F1/00 - C07F17/00 without metal-C linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
, 105332
Menetelmä isotiosyanaattifunktionalisoitujen metallikomp-leksien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee uutta menetelmää isotiosya-* 5 naattifunktionalisoitujen metallikompleksien valmis tamiseksi. Muodostetut kompleksit ovat bifunktionaalisia yhdisteitä, jotka ovat hyödyllisiä erilaisina terapeuttisina ja/tai diagnostisina aineina.
Funktionalosoitujen kelatointiaineiden tai bifunk-10 tionaalisten koordinaattoreiden tiedetään kykenevän kiinnittymään kovalenttisesti vasta-aineeseen, jolla on spesifisyyttä syöpä- tai kasvainsolujen epitoopeille tai antigeeneille. Tällaisten vasta-aine/kelatointiainekonjugaat-tien radionuklidikompleksit ovat hyödyllisiä diagnostisis-15 sa ja/tai terapeuttisissa sovellutuksissa välineinä, jotka kuljettavat radionuklidin syöpä- tai kasvainsoluun. Kts. esim. Meares et ai., Anal. Biochem. 142. 68-78 (1984) ja Krejcarek et ai., Biochem. and Biophys. Res. Comm. 77, 581-585 (1977).
20 Keksinnön mukaisessa menetelmässä isotiosyanaat- tifunktionalisoitujen metallikompleksien valmistamiseksi radionuklidia voidaan ja on edullista käyttää näissä komplekseissa .
Isotiosyanaattifunktionalisoiduista ligandeista on ; 25 raportoitu kirjallisuudessa ja niitä käytetään radioaktii visten isotooppien kytkemiseen vasta-aineisiin. Kts. esim. Gansow et ai., Inorg. Chem. 25. 2772-81 (1986), Meares et ai., Analytical Biochem. 142. 68-78 (1984) ja US-patentti 4 454 106.
30 Metodologiaan, jolla alalla neuvotaan valmistamaan ψ tällaisia komplekseja, liittyy vasta-aine/kelatointiaine- konjugaatin käsittely radionuklidilla kompleksin muodosta-ΐ miseksi, jota seuraa kompleksin puhdistus. Tällaisen meto dologian päähaittana on, että radionuklidin (lantanidin 35 tai siirtymämetallin) on oltava kineettisesti labiili, 2 105332 jotta vasta-aine/kelatointiainekonjugaatti voisi nopeasti muodostaa kompleksin sen kanssa.
Toinen haitta, joka liittyy labiilien radionuklidi-en käyttöön vasta-aineiden merkitsemiseksi on, että sub-5 stituution kannalta labiileja hivenmetalleja (jotka eivät ole radioaktiivisia) liittyy usein kelaattiin. Kilpailu tällaisten epäaktiivisten hivenmetallien kanssa huonontaa vasta-aine/kelatointiainekompleksin biologista tehokkuutta, sillä pienempi määrä radionuklidia tulee saatetuksi 10 kohteeseen.
Mikoler et ai., eurooppalainen patenttihakemus 139 675, esittävät isotiosyanaattifunktionalisoitujen ke-laattien valmistusta, joita kelaatteja voidaan senjälkeen kytkeä bio-orgaanisiin molekyyleihin, esim. hapteeneihin, 15 antigeeneihin ja vasta-aineisiin. Nämä kompleksit valmistetaan kelatoimalla isotiosyanaattifunktionalisoitu ligan-di.
Tämä keksintö kohdistuu sitävastoin uuteen menetelmään isotiosynaattifunktionalisoitujen metallikompleksien 20 valmistamiseksi, jossa menetelmässä annetaan aminofunktio- nalisoidun polyatsakelaatin reagoida tiofosgeenin kanssa, joka kelaatti sisältää ainoastaan primaarisia ja/tai sekundaarisia amiineja, jolloin kelaattimetallina on rodium, ja läsnä on polaarista liuotinta tai polaaristen liuotti-25 mien seosta, jolloin kuitenkin liuotin on muu kuin pelkkä vesi, kun kelaattina on 6-[(4-aminofenyyli)metyyli]-1,4,8,11 -tetra-atsaundekaani. Tämä menetelmä koskee iso-tiosyanaattifunktion muodostusta ligandiin senjälkeen, kun metalli on kelatoitu ligandin kanssa. Isotiosynaattiryhmän 30 muodostaminen ligandiin kompleksin muodostuksen jälkeen on tärkeä useista syistä: (1) kun kompleksi vaatii kuumenta- , mistä tai äärimmäisiä pH-olosuhteita kompleksin muodostamiseksi, kuten esimerkiksi rodium- tai lantanidimakrosyk- , lien kanssa, tällä menetelmällä vältetään isotiosyanaatti-35 funktionaalisuuden hajoaminen kelatoinnin aikana; (2) kun 105332 3 ligandissa on läsnä muita primäärisiä tai sekundäärisiä amiineja, isotiosynaattifunktionalisoidun ligandin muodos-’ taminen ennen kelatointia on epäkäytännöllistä sivureakti oista johtuen; (3) muodostamalla kompleksi reaktion mah-5 dollisimman aikaisessa vaiheessa, epämieluisten metallien kompleksinmuodostus vähenee ja näin ollen lopputuotteen puhtaus paranee,· ja (4) muodostamalla kompleksi ennen iso-tiosyanaatin syöttämistä kompleksin puhdistaminen esimerkiksi ioninvaihtokromatografisesti yksinkertaistuu ja iso-10 tiosyanaattin hydrolyysin aiheuttama lisäkomplikaatio puhdistuksen aikana pienenee myös.
Keksinnön mukaisesti saadaan aikaan menetelmä iso-tiosynaattien valmistamiseksi tiofosgenoimalla aminofunk-tionalisoituja kelaatteja, joka menetelmä on nopea, ja 15 saadaan suurella saannolla tuote, jossa on vähäinen metal-liepäpuhtausmäärä. Koska tämä menetelmä vaatii kaikkiaan harvempia ligandin reaktioita ennen kelatointia, epämieluisan metalliepäpuhtauden määrä pienenee.
Mielenkiintoiset ligandit ovat yleensä vahvoja ke-20 latointiaineita monille eri metalleille, joita saattaa olla läsnä reagensseissa tai säiliöissä, joita käytetään ligandien säilyttämiseen tai siirtämiseen. Vaikka monentyyppisiä aminofunktionalisoituja kelaatteja voidaan käyttää, kelaatit, jotka on muodostettu ligandeista, jotka 25 ovat aminokarboksyylihappo-, aminofosfonihappo- tai poly-atsakelatointiaineita, ovat erityisen edullisia.
Esimerkkeinä sopivista, keksinnön mukaisessa menetelmässä, käytettävistä polyatsakelatointiaineista esitetään taulukossa III olevat yhdisteet, jossa taulukossa 30 III A on 3-[ (4-aminofenyyli)metyyli]-1,5,8,12-tet- t ra-atsasyklotetradekaani, jonka valmistus on esitetty eu rooppalaisessa patenttihakemuksessa 296 522, julkaistu 28. f joulukuuta 1988, III B on 6-[(4-aminofenyyli)metyyli]-1,4,8,11-tet-35 ra-atsaundekaani, jonka valmistus on esitetty eurooppalai- 4 105332 sessa patenttihakemuksessa 296 522, julkaistu 28. joulukuuta 1988, III D on 6-(3-aminopropyyli)-1,4,7,11-tetra-atsaun-dekaani, jonka valmistus on esitetty eurooppalaisessa pa-5 tenttihakemuksessa 296 522, julkaistu 28. joulukuuta 1988.
TAULUKKO III
joTOo h/^ h-n h{— h ΠΙΑ
CO
15 H
H n £0? III B
/ NM, f
I NHi III D
NHj 30 Tiofosgeenia lisätään ylimäärin seokseen. Käytetty ylimäärä riippuu lähtöaineena olevan aminofunktionali-soidun kelaatin väkevyydestä. Mitä pienempi on kelaatin väkevyys, sitä suurempi on tiofosgeenin ylimäärä, jotta , taattaisiin amiinin nopea ja täydellinen konversio iso- 35 tiosyanaatiksi . Esimerkiksi jos kelaatin väkevyys on s 105332 10"3 -M, tiofosgeenin suhde kelaattiin on 5-20:1; jos ke-laatin väkevyys on 10"®-M, tiofosgeenin suhde kelaattiin on useita tuhansia kertoja suurempi (ts. 105:1). Ylimääräinen tiofosgeeni poistetaan tavanomaisella tekniikalla, kuten 5 haihdutuksella, kromatografiällä tai uutolla.
Menetelmä suoritetaan polaarisessa liuottimessa, erityisesti vedessä tai sellaisessa polaarisessa orgaanisessa liuottimessa, johon kompleksit liukenevat, esim. etanolissa, asetonitriilissä, dimetyyliformamidissa, tet-10 rahydrofuraanissa tai dioksaanissa. Liuottimien seos, kuten veden ja asetonitriilin tai kloroformin seos, on erikoisen edullinen. Liuotin voi olla yksifaasinen tai kak-sifaasinen systeemi, mutta on toivottavaa, että kompleksi on liuoksessa.
15 Reaktion pH voi olla välillä 2-10 ja edullisesti välillä 6-8. Kompleksin pH-stabiilisuus voi rajoittaa käyttökelpoista pH-aluetta. Jotkut kompleksit, kuten lan-tanidien etyleenidiamiinitetraetikkahappokelaatit eivät ole kovin stabiileja pH-arvolla 2. Emäslisäystä voidaan 20 käyttää pH:n pitämiseen halutulla alueella tai tavanomaisia puskureita voidaan käyttää.
Suoritettaessa reaktio käyttäen ylimäärin tiofos-geenia reaktioaika on hyvin lyhyt ja tavallisesti reaktio menee loppuun 5-10 minuutissa huoneenlämpötilassa (15-• 25 25°C) . Korkeampia tai matalampia lämpötiloja voidaan käyt tää (esim. 0-50°C) , mutta huoneenlämpötila on edullinen. Käytetään ympäristön painetta, vaikka korkeampia tai matalampia paineita voidaan käyttää. Paine ei ole tämän menetelmän kriittinen piirre.
30 Menetelmän saanto on vähintään 50 painoprosenttia.
* ' Vaikka voidaan käyttää mitä tahansa sellaista me tallia, olipa se radioaktiivinen metalli tai ei, joka Ηπιοί dostaa kompleksin aminofunktionalisoidun kelatointlaineen kanssa, muodostetuilla komplekseilla tulisi olla kohtuul-35 linen stabiilisuus niin, ettei metallikompleksi dis- 6 105332 sosioidu helposti. Sellaiset kompleksit, joiden stabiili-suusvakiot ovat 10s, lienevät sopivia. Radionuklidit ovat edullisia johtuen saatujen tuotteiden käytöstä farmaseuttisessa lääkkeessä hoitoon ja/tai diagnostiikkaan. Erityi-5 sen edullisia radioaktiivisia isotooppeja ovat samarium (sm-153), holmium (Ho-166), ytterbium (Yb-175), lutetium (Lu-177), gadolinium (Gd- 159), yttrium (Y-90), rodium (Rh-105), indium (In-111) ja teknetium (Tc-99m).
Lähtöaineiden valmistus 10 Eräät käytetyistä kemikaaleista saatiin kaupal lisesti eri lähteistä, kuten tiofosgeeni Aldrich Chemicals-yhtiöltä.
Monien tämän prosessin lähtöaineiden valmistus on löydettävissä kirjallisuudesta. 1-(4-aminobensyyli)diety-15 leenitriamiinipentaetikkahappo valmistettiin menettelyn mukaisesti, jonka ovat esittäneet M.W. Brechbiel et ai., Inorg. Chem. 2£ , 2772-2781 (1981).
a-(4-aminobensyyli)-1,4,7,10-tetra-atsasyklodode-kaani-1,4,7,10-tetraetikkahapon samarium (III)-kompleksin, 2 0 a -(4-aminobensyyli)-1,4,7,10-tetra-atsasyklododekaani- 1.4.7.10- tetraetikkahapon yttriumkompleksin ja 1-(2-(4-aminofenyyli)etyyli]-1,4,7,10 -tetra-atsasyklododekaani- 4.7.10- trietikkahapon valmistus on esitetty kansainvälisessä patenttijulkaisussa n:o WO 89/02788.
25 Radionuklideja voidaan valmistaa useilla tavoilla.
Ydinreaktorissa nuklidia pommitetaan neutroneilla radio-nuklidin saamiseksi.
Toinen menetelmä radionuklidien saamiseksi on pommittaa nuklideja lineaarikiihdyttimen tai syklotronin 30 tuottamilla hiukkasilla. Vielä muu tapa on eristää radio-nuklidi fissiotuotteiden seoksesta. Menetelmä, jolla tässä keksinnössä käytetyt nuklidit saadaan, ei ole keksinnön kannalta kriittinen.
Keksinnön mukaista menetelmää voidaan on käyttää 35 radioaktiivisten farmaseuttisten aineiden arvokkaiden syn- 105332 7 teettisten edeltäjäyhdisteiden valmistukseen, (ks. kansainvälinen patenttijulkaisu n:o WO 89/02788 ja eurooppalainen patenttihakemus 296 522, julkaistu 28. joulukuuta 1988) .
5 Seuraavissa esimerkeissä käytettiin seuraavia ter mejä ja olosuhteita, ellei toisin mainita.
Sanasto BA-2,3,2-tet tarkoittaa 6-[(4-aminofenyyli)metyyli] -1,4,8,ll-tetra-atsaundekaania, 10 BITC-2,3,2-tet tarkoittaa 6 -[(4-isotiosyanaatti- fenyyli)metyyli]-1,4,8,ll-tetra-atsaundekaania, HEPES tarkoittaa N-2-hydroksietyylipiperatsiini-N' - 2-etaanisulfonihappoa, ja TLC tarkoittaa ohutlevykromatografiaa.
15 Yleistä kokeellista
Massaspektrit saatiin VG ZAB-MS korkean resoluution massapsektrometrilla (nopea atomien pommitus ksenonilla käyttäen ditiotreitolia ja ditioerytritolia suhteessa 3:1) .
20 Rf-arvot ilmoitetaan käyttäen näitä liuotinsysteeme- jä ja kaupallisesti saatavia, normaalitaasisia piidioksi-di-TLC-levyjä (GHLF 250 mikronia, Analtek™ Inc.)
Seuraavaa HPLC-systeemiä käytettiin analyyseihin ja näytteiden erotuksiin: ·. 25 Systeemi I käsitti LKB 2150-pumpun ja 2152-säätimen UV-detektorin - LKB 2238 UV Cord, Berthold ™ LB 506 A HPLC-radioaktiivisuusmonitorin (valmistaja International Berthold Group) ja Gilson ™-jakeenkeruulaitteen 201-202 (Gilson ™ International, Middleton, WI).
30 Kaikki prosentit ovat painoprosentteja ellei toisin ’! il mo i t e t a .
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
i „ 105332
O
Esimerkki 1 [105Rh (BITC-2,3,2-tet) Cl2] * valmistus [105Rh (BA-2,3,2-tet) Cl2]+ konvertoitiin reaktiiviseksi [löSRh (BITC-2,3,2-tet) Cl2]'-johdannaiseksi sekoittamalla 5 2 ml:an [105Rh (BA-2,3,2-tet) Cl2]' (noin 5 m Ci/ml, 1 x 10- M) 0,002 ml tiofosgeenia. Reaktion annettiin jatkua 15 minuuttia huoneenlämpötilassa. Tuote eristettiin johtamalla liuos Hamilton PRP-1 Crompak-kolonnin läpi. [105Rh(BITC-: 2,3,2-tet) Cl2]' eluoitiin 2 ml :11a asetonitriiliä. Tuote 10 karakterisoitiin vertaamalla tunnettuihin standardeihin käyttäen kationinvaihtoa ja käänteisfaasikromatografiaa.
* Käyttäen tätä menettelyä saatiin 50-85 prosentin saannot.
Esimerkki 2 [Rh(BITC-2,3,2-tet) Cl2] ' valmistus 15 [Rh(BA-2,3,2-tet)Cl2] * (10 mg) liuotettiin seokseen, jossa oli 5 ml pH-arvon 7 fosfaattipuskuria (0,3-M), 0,5 ml asetonitriiliä ja 1 g natriumkloridia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa (n. 22°C) ja 10 μΐ tiofosgeenia lisättiin. 15 minuutin kuluttua samea seos sentri-20 fugoitiin, keltainen kiinteä aine pestiin asetonitriilillä ja sentrifugoitiin. Asetonitriililiuos stripattiin alipaineessa, jolloin saatiin 3,1 mg [Rh(BITC-2,3,2-tet) Cl2] ’ ; seoksen vesifaasi panostettiin sentrifugoinnin jälkeen Chrom-Prep-kolonniin, pestiin kyllästetyllä natriumklori-25 diliuoksella, sitten vedellä ja eluoitiin asetonitriilillä. Asetonitriilijae väkevöitiin sitten alipaineesssa, jolloin saatiin 5,6 mg haluttua tuotetta; kokonaissaanto on 80 %.
Esimerkki 3 30 [1E5Rh (BITC-2,3,2 - tet) Cl2] * valmistus 10 μΐ juuri valmistettua tiofosgeeniliuosta (10 μΐ tiofosgeenia 5 ml:ssa 90-prosenttista asetonitriiliä) lisättiin 400 μΐ: an [105Rh (BA-2,3,2 - tet) Cl2] *:n liuosta90-pro- , senttisessa asetonitriilissä. Liuos sekoitettiin välittö-35 mästi ja sen annettiin sitten seistä huoneenlämpötilassa 105332 9 (n. 22°C) 20 minuuttia. Reaktioseos asetettiin sitten läm-mityslohkoon (n. 37°C) . Ylimääräinen reagoimaton tiofosgee-ni samoin kuin liuotin haihdutettiin ruiskuttamalla varovasti N2:a yhden tunnin ajan. Kuiva [105Rh (BITC-2,3,2-5 tet)Cl2]*, saanto > 95 prosenttia, on vapaa kaikesta reagoimattomasta tiofosgeenista.
Esimerkki 4 a -(4 - isotiosyanaattibensyyli)1,4,7,10-tetra-at-sasyklododekaani-1,4,7,10-tetraetikkahapon samarium(III)-10 kompleksin valmistus.
Pieni näyte, 7 mg (10,8 μπιοί) a-(4-aminobensyyli) - 1,4,7,10-tetra-atsasyklododekaani-l, 4,7,10-tetraetikkaha-pon samarium(III)-kompleksia liuotettiin 400 Miran vettä. Lisättiin ylimäärin tiofosgeenia (50 μΐ) ja senjälkeen 400 15 μΐ CHC13 ja kaksifaasista reaktioseosta hämmennettiin voimakkaasti 30 minuuttia. Tämän ajan kuluttua vesikerros uutettiin 500 μΐ-.lla CHCl3:a neljä kertaa ja vesikerros lyofilisoitiin sitten, jolloin saatiin haluttua otsikon yhdistettä kvantitatiivisella saannolla.
20 UV-spektri osoitti tällä yhdisteellä olevan absorp- tiokaistan aallonpituuksilla 272 ja 282 nm. TLC piidioksi-digeelillä kehitettynä tilavuussuhteella 75:25 CH3CN:H20-seoksella antoi Rf-arvoksi 0,38. Lähtöaineen Rf-arvo on 0,19. IR-analyysi (KBr-nappi) osoitti -SCN-aluetta aallon-25 pituudella 2100 cm'1; massaspektri nopean atomin pommituksella [M+H]’ = 687.
Esimerkki 5 a-(4-isotiosyanaattibensyyli)-1,4,7,10 -tetra-atsa-syklododekaani-1,4,7,10-tetraetikkahapon natriumsuolan 30 yttrium(III)-kompleksin valmistus.
- : Pieni näyte a-(4-aminobensyyli)-1,4,7,10-tetra-at- sasyklododekaani-l,4,7,10-tetraetikkahapon yttriumkomplek-i siä (10 mg, 17 μπιοί) liuotettiin 400 Miran H20. Tähän li uokseen lisättiin 64 μΐ tiofosgeenia (500 μτηοΐ) ja 400 μΐ 35 CHC13 ja saatua seosta hämmennettiin voimakkaasti 40 mi- 10 105332 nuuttia. Tänä aikana tehtiin useita kiinteän NaHC03:n pieniä lisäyksiä pH:n pitämiseksi arvossa n. 8. Reaktion päätyttyä vesikerros erotettiin ja uutettiin 1 ml :11a CHC13 neljä kertaa ja lyofilisoitiin. Otsikon yhdiste karakte-5 risoitiin TLC- ja UV-spektroskooppisesti.
Esimerkki 6 a - [2- (4-isotiosyanaattifenyyli)etyyli]-1,4,7,10-tetra-atsasyklododekaani-1,4,7,10-tetraetikkahapon samarium- 153 -kompleksin valmistus.
10 Liuokseen, jossa oli a-[2-(4-aminofenyyli)etyyli]- 1,4,7,10 - tetra-at sasyklododekaani-1,4,7,10-tetraetikkahapon samarium-153-kompleksia, joka oli valmistettu 150 μl:sta 153Sm-liuosta, 0,1-N HCl.-ssa (noin 4,6 mCi) , lisättiin 2 μΐ HEPES-puskuria (0,5-M, pH 8,9), 2 μΐ tiofosgee-15 nia ja 200 μΐ kloroformia. Seosta pyörresekoitettiin voimakkaasti 2 tai 3 kertaa muutamia sekunteja joka kerta. Kloroformikerros heitettiin pois ja vesikerros, joka sisälsi pääasiassa haluttua tuotetta, säästettiin ja puhdistettiin edelleen, a-[2-(4-isotiosyanaattifenyyli)etyyli]-20 1,4,7,10-tetra-atsasyklododekaani-1,4,7,10-tetraetikkaha pon samarium-153-kompleksin saanto perustuen l53Sm:n aktii-visuusmittauksiin HPLC:lla GF-250-kolonnilla käyttäen systeemiä I, oli n. 85-90 prosenttia. Tuotteen puhdistamiseksi vesikerros johdettiin Sep-Pak ™ C-18-patruunan läpi ja 25 eluoitiin 90-prosenttisella asetonitriilin vesiliuoksella.
Poistovirran ensimmäinen 300 μΐ heitettiin pois ja SCN-johdannainen, joka saatiin ulos seuraavassa 900 μΐ-.ssa, karakterisoitiin HPLC-.lla GF-250-kolonnilla . 153Sm-akt i ivi-suuden talteenotto oli yleensä yli 90 prosenttia. Pääosa 30 liuottimesta haihdutettiin sitten pois Speed Vac™-väke- vöintilaitteessa 1,5-2 tunnin aikana.
Esimerkki 7 a -(4 - isotiosyanaattifenyyli)-1,4,7,10-tetra-atsa-syklododekaani-1,4,7,10-tetraetikkahapon samarium-153 - 35 kompleksin valmistus.
105332 11
Liuokseen, jossa oli o-(4-aminofenyyli)-1,4,7,10-tetra-atsasyklododekaani-l,4,7,10-tetraetikkahapon saraa-rium-153-kompleksia, joka oli valmistettu 220 μl:sta 153Sm-liuosta 0,1-NHCl: ssa, lisättiin 2 μΐ HEPES-puskuria 5 (0,5-M, pH 8,9), 2 μΐ tiofosgeenia ja 200 μΐ kloroformia.
Sitä pyörresekoitettiin voimakkaasti 2 tai 3 kertaa muutamia sekunteja joka kerta. Kloroformikerros heitettiin pois ja vesikerros, joka sisälsi pääasiassa haluttua tuotetta, säästettiin ja puhdistettiin edelleen. a-(4-isotiosy-10 anaatt i fenyyli)-l,4,7,10-tetra- at sasyklododekaani- 1,4,7,10-tetraetikkhapon samarium-153-kompleksin saanto analysoituna HPLC:lla GF-250-kolonnilla perustuen 153 Sm-aktiviisuuteen käyttäen HPLC-systeemiä I, oli tavallisesti yli 90 prosenttia. Tuotteen puhdistamiseksi vesikerros 15 johdettiin Sep-Pak ™ C-18-patruunan läpi ja eluoitiin 90-prosenttisella asetonitriilin vesiliuoksella. Poistovirran ensimmäinen 300 μΐ heitettiin pois ja haluttu tuote tuli ulos seuraavassa 1200 μΐ-.ssa talteenottoprosentin ollessa 86-93. Liuottimen pääosa haihdutettiin sitten pois Speed 20 Vac™-väkevöintilaitteessa n. 2 tunnin aikana.
Tämän keksinnön muut toteutusmuodot käyvät alaan perehtyneille ilmi tarkastelemalla tätä patenttimääritystä tai tässä selostetun keksinnön toteutusta. Tarkoituksena on, että patenttimääritystä ja esimerkkejä pidetään aino-25 astaan esimerkinomaisina ja keksinnön todellinen suojapii-ri ja henki esitetään seuraavilla'patenttivaatimuksilla.
Claims (8)
1. Menetelmä isotiosyanaattifunktionalisoitujen metallikompleksien valmistamiseksi, tunnettu sii- 5 tä, että annetaan aminofunktionalisoidun polyatsakelaatin reagoida tiofosgeenin kanssa, joka kelaatti sisältää ainoastaan primaarisia ja/tai sekundaarisia amiineja, jolloin kelaattimetallina on rodium, ja läsnä on polaarista liuotinta tai polaaristen liuottimien seosta, jolloin kuiten-10 kin liuotin on muu kuin pelkkä vesi, kun kelaattina on 6-[(4-aminofenyyli)metyyli]-1,4,8,11-tetra-atsaundekaani.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuottimien seos on veden ja asetonitriilin tai kloroformin seos.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polaarinen liuotin on vesi tai asetonitriili .
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktion pH on 2 - 10.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lämpötila on 0 - 50 °C.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polyatsakelatointiaine on jokin seuraavista: 25 3-[ (4-aminofenyyli)metyyli]-1,5,8,12-tetra-atsasyk- lotetradekaani; 6-[(4-aminofenyyli)metyyli]-1,4,8,11-tetra-atsaundekaani ; 1,4,7,10-tetra-atsa-l-[(4-aminofenyyli)metyyli]syk-30 lododekaani; tai ·, 6-(3-aminopropyyli)-1,4,7,11-tetra-atsaundekaani.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä [105Rh (6 - [ (4 - isot iosyanaatt if enyyli) metyyli] -1,4,8,11-tetra-atsaundekaani) Cl2] *: n valmistamiseksi, tunnettu 35 siitä, että annetaan 105332 [10SRh (6- [ (4-aminofenyyli) metyyli] -1,4,8,11-tetra-atsaunde-kaani)Cl2] *:n reagoida tiofosgeenin kanssa vesi/asetonit-riilissä huoneenlämpötilassa.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 5 [105Rh (6-[ (4-isotiosyanaattifenyyli)metyyli]-l, 4,8, ll-tetra- atsaundekaani)Cl2] *:n valmistamiseksi, tunnettu siitä, että annetaan [105Rh(6- [ (4-aminofenyyli)metyyli] -1,4,8,11-tetra-atsaunde-kaani)Cl2] *:n reagoida tiofosgeenin kanssa vesi/asetonit-10 rillissä huoneenlämpötilassa ja poistetaan liuottimet haihduttamalla ja typpivirran avulla. 14 105332
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28917288A | 1988-12-23 | 1988-12-23 | |
| US28917288 | 1988-12-23 | ||
| US38310389 | 1989-07-20 | ||
| US07/383,103 US5006643A (en) | 1987-06-24 | 1989-07-20 | Process for preparing isothiocyanato functionalized metal complexes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI896248A0 FI896248A0 (fi) | 1989-12-22 |
| FI105332B true FI105332B (fi) | 2000-07-31 |
Family
ID=26965479
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI896248A FI105332B (fi) | 1988-12-23 | 1989-12-22 | Menetelmä isotiosyanaattifunktionalisoitujen metallikompleksien valmistamiseksi |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0374947B1 (fi) |
| JP (1) | JP2930708B2 (fi) |
| KR (1) | KR0163758B1 (fi) |
| CN (1) | CN1025735C (fi) |
| BR (1) | BR8907282A (fi) |
| CA (1) | CA2006372C (fi) |
| DE (1) | DE68921582T2 (fi) |
| DK (1) | DK665589A (fi) |
| ES (1) | ES2068881T3 (fi) |
| FI (1) | FI105332B (fi) |
| GR (1) | GR3015661T3 (fi) |
| HK (1) | HK123196A (fi) |
| HU (1) | HU209459B (fi) |
| IL (1) | IL92860A (fi) |
| MX (1) | MX166369B (fi) |
| NO (1) | NO895236L (fi) |
| PT (1) | PT92670B (fi) |
| WO (1) | WO1990007342A1 (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE173336T1 (de) * | 1989-08-28 | 1998-11-15 | Gen Hospital Corp | Hydroxy-aryl metallchelate für bildformung zur nmr diagnose |
| US5410043A (en) * | 1991-12-06 | 1995-04-25 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the production of mono-N-substituted tetraaza macrocycles |
| WO1993020852A2 (en) * | 1992-04-13 | 1993-10-28 | The Dow Chemical Company | Macrocyclic chelating agents, chelates and conjugates thereof |
| US5310535A (en) * | 1992-04-24 | 1994-05-10 | The Dow Chemical Company | Carboxamide modified polyamine chelators and radioactive complexes thereof for conjugation to antibodies |
| DE4218744C2 (de) * | 1992-06-04 | 1997-11-06 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von N-ß-Hxdroxyalkyl-tri-N-carboxylalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- und N-ß-Hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-Derivaten und deren Metallkomplexe |
| US5505931A (en) * | 1993-03-04 | 1996-04-09 | The Dow Chemical Company | Acid cleavable compounds, their preparation and use as bifunctional acid-labile crosslinking agents |
| EP0588229A3 (en) * | 1992-09-12 | 1994-06-15 | Hoechst Ag | Macrocyclic chelating agents for the preparation of technetium or rhenium complexes |
| WO1995001346A1 (en) * | 1993-06-30 | 1995-01-12 | Akzo Nobel N.V. | Chelating compounds |
| US5582814A (en) * | 1994-04-15 | 1996-12-10 | Metasyn, Inc. | 1-(p-n-butylbenzyl) DTPA for magnetic resonance imaging |
| US6693190B1 (en) | 1994-05-11 | 2004-02-17 | Bracco International B.V. | Enhanced relaxivity monomeric and multimeric compounds |
| TW319763B (fi) | 1995-02-01 | 1997-11-11 | Epix Medical Inc | |
| FR2830253B1 (fr) * | 2001-09-28 | 2005-02-04 | Air Liquide | Nouveau procede de preparation de macrocycles azotes c-fonctionnalises et nouveaux intermediaires obtenus |
| CN1329432C (zh) * | 2004-12-03 | 2007-08-01 | 宁波大学 | 一种水溶性螯合树脂和其合成方法及其应用 |
| JP2009215238A (ja) * | 2008-03-11 | 2009-09-24 | Osaka Univ | 希土類発光プローブ |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1054328A (fi) * | 1963-10-28 | |||
| US3972910A (en) * | 1970-07-09 | 1976-08-03 | Bayer Aktiengesellschaft | Preparation of a chlorinated diisocyanate |
| US3994966A (en) * | 1972-09-28 | 1976-11-30 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Chelating agents |
| US3931201A (en) * | 1974-01-22 | 1976-01-06 | The Dow Chemical Company | Substituted pyridinyloxy(thio)phenyl -acetamides, -ureas and urea derivatives |
| US4622420A (en) * | 1980-03-18 | 1986-11-11 | The Regents Of The University Of California | Chelating agents and method |
| CA1178951A (en) * | 1980-03-18 | 1984-12-04 | Claude F. Meares | Chelating agents and method |
| JPS57167023A (en) * | 1981-04-08 | 1982-10-14 | Fuji Photo Film Co Ltd | Developing method for color photographic sensitive material |
| US4647447A (en) * | 1981-07-24 | 1987-03-03 | Schering Aktiengesellschaft | Diagnostic media |
| SE8301395L (sv) * | 1983-03-15 | 1984-09-16 | Wallac Oy | Kelatiserande foreningar med funktionella grupper vilka tillater kovalent koppling till bio-organiska molekyler |
| US4824986A (en) * | 1985-04-26 | 1989-04-25 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Metal chelate protein conjugate |
| US4885363A (en) * | 1987-04-24 | 1989-12-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1-substituted-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and analogs |
| US4994560A (en) * | 1987-06-24 | 1991-02-19 | The Dow Chemical Company | Functionalized polyamine chelants and radioactive rhodium complexes thereof for conjugation to antibodies |
| EP0353450B1 (en) * | 1988-06-24 | 1995-03-29 | The Dow Chemical Company | Macrocyclic bifunctional chelants, complexes thereof and their antibody conjugates |
-
1989
- 1989-12-15 JP JP2501909A patent/JP2930708B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-15 WO PCT/US1989/005785 patent/WO1990007342A1/en unknown
- 1989-12-15 BR BR898907282A patent/BR8907282A/pt not_active Application Discontinuation
- 1989-12-21 PT PT92670A patent/PT92670B/pt active IP Right Grant
- 1989-12-21 CA CA002006372A patent/CA2006372C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-22 DE DE68921582T patent/DE68921582T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-22 KR KR1019890019262A patent/KR0163758B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-12-22 FI FI896248A patent/FI105332B/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-12-22 DK DK665589A patent/DK665589A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-12-22 IL IL9286089A patent/IL92860A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-22 HU HU896768A patent/HU209459B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-12-22 MX MX018868A patent/MX166369B/es unknown
- 1989-12-22 ES ES89123768T patent/ES2068881T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-22 CN CN89109820A patent/CN1025735C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-22 EP EP89123768A patent/EP0374947B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-22 NO NO89895236A patent/NO895236L/no unknown
-
1995
- 1995-04-03 GR GR950400805T patent/GR3015661T3/el unknown
-
1996
- 1996-07-11 HK HK123196A patent/HK123196A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK123196A (en) | 1996-07-19 |
| NO895236D0 (no) | 1989-12-22 |
| HU896768D0 (en) | 1990-03-28 |
| PT92670A (pt) | 1990-06-29 |
| DE68921582D1 (de) | 1995-04-27 |
| EP0374947A1 (en) | 1990-06-27 |
| DE68921582T2 (de) | 1995-07-06 |
| DK665589A (da) | 1990-06-24 |
| KR900009565A (ko) | 1990-07-04 |
| HU209459B (en) | 1994-06-28 |
| NO895236L (no) | 1990-06-25 |
| BR8907282A (pt) | 1991-03-12 |
| CA2006372A1 (en) | 1990-06-23 |
| KR0163758B1 (ko) | 1999-01-15 |
| IL92860A0 (en) | 1990-09-17 |
| JP2930708B2 (ja) | 1999-08-03 |
| MX166369B (es) | 1993-01-05 |
| GR3015661T3 (en) | 1995-07-31 |
| CN1044461A (zh) | 1990-08-08 |
| WO1990007342A1 (en) | 1990-07-12 |
| JPH03502937A (ja) | 1991-07-04 |
| ES2068881T3 (es) | 1995-05-01 |
| IL92860A (en) | 1995-08-31 |
| CA2006372C (en) | 2002-07-02 |
| PT92670B (pt) | 1995-09-12 |
| EP0374947B1 (en) | 1995-03-08 |
| CN1025735C (zh) | 1994-08-24 |
| FI896248A0 (fi) | 1989-12-22 |
| DK665589D0 (da) | 1989-12-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0353450B1 (en) | Macrocyclic bifunctional chelants, complexes thereof and their antibody conjugates | |
| US4923985A (en) | Process for synthesizing macrocyclic chelates | |
| US5756065A (en) | Macrocyclic tetraazacyclododecane conjugates and their use as diagnostic and therapeutic agents | |
| FI105332B (fi) | Menetelmä isotiosyanaattifunktionalisoitujen metallikompleksien valmistamiseksi | |
| US5652361A (en) | Macrocyclic ligands and complexes | |
| KR100245941B1 (ko) | 카복스아미드 변성된 폴리아민 킬레이트제 및 방사성 착화합물 및 결합체 | |
| US5101041A (en) | Triamines and their derivatives as bifunctional chelating agents | |
| WO1993011801A1 (en) | Bicyclopolyazamacrocyclophosphonic acid complexes, their preparation, conjugates and radiopharmaceuticals | |
| US5006643A (en) | Process for preparing isothiocyanato functionalized metal complexes | |
| WO1989007456A1 (en) | Method of preparing a metal-radionuclide-labelled protein | |
| CA3137963A1 (en) | Prostate-specific membrane antigen (psma) inhibitors as diagnostic and radionuclide therapeutic agents | |
| US5219555A (en) | Method for labeling proteins with technetium or rhenium | |
| Santos et al. | Synthesis, chelating properties towards gallium and biological evaluation of two N-substituted 3-hydroxy-4-pyridinones | |
| Xu et al. | Synthesis and evaluation of hydroxamamide-based tetradentate ligands as a new class of thiol-free chelating molecules for 99mTc radiopharmaceuticals | |
| US5395608A (en) | Triamine chelants, their derivatives, complexes and conjugates | |
| WO2000059896A1 (en) | 225Ac-HEHA AND RELATED COMPOUNDS, METHODS OF SYNTHESIS AND METHODS OF USE | |
| WO1993020852A2 (en) | Macrocyclic chelating agents, chelates and conjugates thereof | |
| EP0354543B1 (en) | Photochemical attachment of chelating groups to biomolecules | |
| JP2003527378A (ja) | 二官能化キレート剤 | |
| AU698763B2 (en) | Process for preparing macrocyclic chelating agents and formation of chelates and conjugates thereof | |
| WO1994026315A1 (en) | Bicyclopolyazamacrocyclocarboxylic acid complexes, their conjugates, processes for their preparation, and use as radiopharmaceuticals | |
| WO1993012112A1 (en) | Bicyclopolyazamacrocyclocarboxylic acid complexes, their conjugates processes for their preparation, and use as radiopharmaceuticals | |
| AU677006C (en) | Process for preparing macrocyclic chelating agents and formation of chelates and conjugates thereof | |
| WO1994026755A1 (en) | Bicyclopolyazamacrocyclophosphonic acid complexes, a process for their preparation, and their conjugates, for use as radiopharmaceuticals | |
| CA2074665A1 (en) | Process for labeling substances with technetium or rhenium |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: THE DOW CHEMICAL COMPANY |
|
| MA | Patent expired |