HU209459B - New process for preparing of metal-complex with fuctionalized isothiocyanato-group - Google Patents

New process for preparing of metal-complex with fuctionalized isothiocyanato-group Download PDF

Info

Publication number
HU209459B
HU209459B HU896768A HU676889A HU209459B HU 209459 B HU209459 B HU 209459B HU 896768 A HU896768 A HU 896768A HU 676889 A HU676889 A HU 676889A HU 209459 B HU209459 B HU 209459B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
tet
reaction
mixture
thiophosgene
preparation
Prior art date
Application number
HU896768A
Other languages
English (en)
Other versions
HU896768D0 (en
Inventor
Michael J Fazio
Douglas K Pollock
Nicolas J Kotite
Original Assignee
Dow Chemical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/383,103 external-priority patent/US5006643A/en
Application filed by Dow Chemical Co filed Critical Dow Chemical Co
Publication of HU896768D0 publication Critical patent/HU896768D0/hu
Publication of HU209459B publication Critical patent/HU209459B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0482—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group chelates from cyclic ligands, e.g. DOTA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/16—Isothiocyanates
    • C07C331/28—Isothiocyanates having isothiocyanate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0073—Rhodium compounds
    • C07F15/008—Rhodium compounds without a metal-carbon linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F19/00—Metal compounds according to more than one of main groups C07F1/00 - C07F17/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F19/00—Metal compounds according to more than one of main groups C07F1/00 - C07F17/00
    • C07F19/005—Metal compounds according to more than one of main groups C07F1/00 - C07F17/00 without metal-C linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2123/00—Preparations for testing in vivo

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás izotiocianáto funkciós csoportot tartalmazó fémkomplexek előállítására. Az előállított komplexek bifunkciós vegyületek, amelyek különféle terápiás és/vagy diagnosztikai célra alkalmasak.
A találmány szerint előállított vegyületek az SCNB-M általános képlettel jellemezhetők, ahol M jelentése Rh vagy Y fémion és B jelentése (1,4,8,1 l-tetraazaundekán-6-il)-CH2C6H4-, (1,4,7,11 -tetraazaundekán-6-il)-(CH2)3-, l,5,8,12-tetraazaciklotetradekén-3-il)-CH2-C6H4vagy (1,4,7,10-tetraazaciklododekén-1 -il)-CH2C6H4-csoport.
SCN jelentése izotiocianáto csoport.
A funkciós csoportokkal bíró kelátképzők vagy bifunkciós koordinációs vegyületek ismerten alkalmasak arra, hogy rák vagy tumor sejt epitopokra vagy antigénekre fajlagos antitesthez kovalensen kötődjenek. Az ilyen antitest/kelátképző konjugát radionuklid komplexek a radionuklidnak a rák vagy tumor sejthez való szállítása révén a diagnosztikában és/vagy terápiás célra hasznosíthatók, lásd például a Meares és mtsai, Anal. Biochem. 142, 68-78 (1984); és Krejcarek és mtsai, Biochem. and Biophys. Rés. Comm. 77, 581— 585 (1977) szakirodalmi helyeken.
A találmány tárgya eljárás izotiocianát funkciós csoporttal ellátott fémkomplexek előállítására. Ezekben a komplexekben radionuklid használható, illetve ennek használata előnyös.
A szakirodalomban izotiocianát funkciós csoporttal ellátott ligandumokat ismertetnek, ezeket radioaktív izotópoknak az antitestekhez való kötésére alkalmazzák, lásd például a Gansow és mtsai, Inorg. Chem. 25, 2772-81 (1986); Meares és mtsai., Analytical Biochem. 142, 68-78 (1984) szakirodalmi helyeken, és a 4 454 106 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban.
Az ilyen komplexek előállítására szolgáló ismert eljárások során az antitest/kelátképző konjugátot reagáltatják radionukliddal, és a komplexet tisztítva kapják a kívánt komplexet. Az ilyen eljárás legfőbb hátránya az, hogy a radionuklidnak (lantanida vagy átmenetifém) kinetikusán labilisnak kell lenni annak érdekében, hogy az antitest/kelátképző konkjugát gyorsan elkülönítse.
Az antitestek jelzésére alkalmazott labilis radionuklidok további hátránya, hogy labilis nyomnyi mennyiségben jelenlévő fémekkel kicserélődnek (amelyek nem radioaktívak), ezek a fémek gyakran beépülnek a kelátba. A nem aktív nyom-fémek kompetíciója csökkenti az antitest/kelát komplex hatékonyságát, mivel az a cél-helyre kevesebb radionuklidot szállít.
Mikoler és munkatársai a 139 675 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben olyan izotiocianáto funkciós csoporttal ellátott kelátok előállítását írják le, amelyek bioorganikus molekulákkal, például hapténekkel, antigénekkel és antitestekkel konjugálhatók. Ezeket a komplexeket az izotiocianáto funkciós csoportot tartalmazó ligandumból kelátképzéssel állítják elő.
Az EP 292 689 és az US 4 885 363 számú szabadalmi leírásokban tercier amino-csoportokat tartalmazó poliaza-gadolinium-kelátokat reagáltatnak tiofoszgénnel izotiocianáto csoport kialakítása céljából. A találmány szerinti eljárással azonban előre nem várhatóan stabil komplexek állíthatók elő primer és szekunder amino-csoportokat tartalmazó poliaza-vegyületekből is.
Az ismert eljárásoktól eltérően a találmány szerinti új eljárásban az izotiocanáto vegyületek előállítására egy amino funkciós csoporttal bíró és a poliaza-keláton belül primer vagy szekunder amino-csoportokkal rendelkező kelátot tiofoszgénnel reagáltatunk. A találmány szerint az izotiocanáto funkciós csoportot a ligandumon azt követően alakítjuk ki, miután a fém a ligandummal már kelátot képzett. Az izotiocianáto egységnek a ligandumon a komplexképzést követően való kialakulása több okból is jelentős: 1.) ha a komplexképzés során melegítésre vagy szélsőséges pH viszonyokra van szükség a komplex kialakításához, például a ródium makrogyűrujének kialakításánál, a találmány szerinti eljárással elkerülhető az izotiocianáto funkciós csoportoknak a kelátképződés során való bomlása; 2.) ha a Iigandumban más primer vagy szekunder aminok is jelen vannak, az izotiocianáto funkciós csoportnak a ligandumon a kelátképzést megelőző kialakítása esetén káros mellékreakciók játszódnak le; 3.) a komplexnek a reakció olyan korai szakaszában való kialakítása, amilyen korai szakaszban csak lehetséges, csökkenti a nemkívánt fémek komplexszé alakulását, így növeli a végtermék tisztaságát, és 4.) ha a komplexet az izotiocianáto csoport bevitele előtt képezzük, a komplex tisztítása például ioncserélő kromatográfiás eljárással való tisztítása egyszerűbbé válik, továbbá csökken az a további probléma is, hogy a tisztítás során az izotiocianáto hidrolizál.
Nem várt módon aira a felismerésre jutottunk, hogy ha izotionianátokat amino funkciós csoporttal bíró kelátok tiofoszgénnel való reagáltatásával állítunk elő, olyan eljárást nyerünk, amely gyors, és amelynek hozama magas, és amely révén kapott termék kevés szennyező fémet tartalmaz. Minthogy a találmány szerinti eljárás során a kelátképzést megelőzően a ligandumon végzett átalakításokhoz alkalmazott reakciólépések száma kevesebb, csökken a nem kívánt fémszennyezés mértéke.
A számításba jövő ligandumok általában számos különféle fémre, olyanokra, amelyek a reagensekben vagy a ligandumot tároló vagy szállító tartályokban jelen lehetnek, erős kelátképzők.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazható ligandumok az alábbiak:
(ΙΠΑ) képletű vegyület: 3-[(4-amino-fenil)-metil]1,5,8,12-tetraazaciklotetradekán, amely a 296 522 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben ismertetett módon állítható elő;
(ΙΠΒ) képletű vegyület: 6-[(4-amino-fenil)-metil]1.4.8.11- tetraazaundekán, amely a 296 522 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben leírt módon állítható elő;
(IHC) képletű vegyület: l,4,7,10-tetraaza-l-[(4amino-fenil)-metil]-ciklododekán, amely a 296 522 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben leírt módon állítható elő; és (IHD) képletű vegyület: 6-(3-amino-propil)1.4.7.11- tetraazaundekán, amely a 296 522 számú köz2
HU 209 459 Β zétett európai szabadalmi bejelentésben leírt módon állítható elő.
Ugyancsak a fenti, 296 522 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben írják le az izocianátoszármazékokat és előállításukat.
A tiofoszgént feleslegben adjuk a reakcióelegybe. A felesleg mennyisége a kiindulási amino funkciós csoportot tartalmazó kelátvegyület koncentrációjától függ. Minél alacsonyabb a kelát koncentrációja, annál nagyobb feleslegben alkalmazzuk a tiofoszgént, hogy az aminnak gyors és teljes izotiocanáttal való átalakulását biztosítsuk. Például, ha a kelát koncentrációja 10”3 mól/liter, a tiofoszgénnek a keláthoz viszonyított aránya néhány ezerszer nagyobb (azaz 105:!). A tiofoszgén felesleget szokásos eljárásokkal, például bepárlással, kromatografálással vagy extrahálással távolítjuk el.
Az eljárást kívánt esetben oldószerben végezzük, különösen vízben vagy olyan poláris szerves oldószerekben, amelyekben a komplexek oldhatók, például etanolban, acetonitrilben, dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban. Különösen előnyösek az oldószerelegyek, például víznek nem reakcióképes oldószerrel alkotott elegyei, például víz - acetonitril, víz - dimetil-formamid, víz - kloroform, víz - tetrahidrofurán, víz - metilén-klorid, víz - etanol, víz - dioxán és víz - butanol elegyek. Az oldószer lehet egy- vagy kétfázisú rendszer, de kívánatos, hogy a komplex oldatban legyen.
A reagáltatást 2 és 10 közötti, előnyösen 6 és 8 közötti pH-η végezzük. A komplex pH stabilitása korlátozhatja az alkalmazható pH-tartományt. A pH kívánt tartományának biztosításához lúg adagolható, vagy szokásos pufferek alkalmazhatók.
Tiofoszgén felesleg alkalmazása esetén a reakció igen gyors, általában szobahőmérsékleten (15-25 °C) 5-10 perc alatt lejátszódik. A reagáltatást végezhetjük magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten is (például 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten), de előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. A reagáltatást légköri nyomáson végezzük, bár magasabb vagy alacsonyabb nyomás is alkalmazható, a nyomás a találmány szerinti eljárásban nem kritikus jellemző.
A találmány szerinti eljárás hozama legalább 50 tömeg%.
A Rh vagy Y alkalmazható függetlenül attól, hogy radioaktív-e vagy sem. A képződött komplexeknek elegendő stabilitásúaknak kell lenniük ahhoz, hogy a fémkomplex ne disszociáljon könnyen. Megfelelőek azok a komplexek, amelyek stabilitási konstansa 105. Ezt a követelményt a fenti fémek kielégítik. A radionuklidok előnyösek a kapott terméknek terápiás és/vagy diagnosztikai célú gyógyászati felhasználása szempontjából. Különösen előnyösek az ittrium (Y-90) és ródium (Rh-105) radioaktív izotópok.
A következőkben a kiindulási anyagok előállítását ismertetjük.
A reagensek egy része kereskedelmi forgalomban, különféle fonásokból beszerezhető, például az alkalmazott tiofoszgén az Aldrich Chemicals terméke.
A radionuklidok különböző módokon állíthatók elő.
Nukleáris reaktorban egy nuklidot neutoronokkal bombázva nyerünk radionuklidot.
Egy másik eljárás szerint radionuklidot előállíthatunk nuklidnak lineáris gyorsítóban vagy ciklotronban előállított részecskékkel való bombázásával. Egy további lehetőség a radionuklidok előállítására hasadási termékek elegyéből való izolálásuk. Az alkalmazott nuklidok előállításának módja nem kritikus a találmány szerinti eljárás tekintetében.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek radioaktív gyógyászati készítmények előállításának hasznos szintetikus prekurzoraiként alkalmazhatók (lásd a 296 522 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben).
A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be, a példák nem korlátozó jellegűek.
A példákban alkalmazott rövidítések jelentése és az általános kísérleti körülmények - ha más megjelölés nem szerepel - a következők:
BA-2,3,2-tet jelentése 6-[(4-amino-fenil)-metilj1,4,8,11-tetraazaundekán;
BITC-2,3,2-tet jelentése 6-[(4-izotiocianáto-fenil)metil]-l,4,8,ll-tetraazaundekán; és
TLC jelentése vékonyrétegkromatográfia.
A tömegspektrum eredményeket VG ZAB-MS nagyfelbontású tömegspektrométerrel nyerjük (gyors atom bombázás xenonnal, 3:1 arányú ditiotreitol.'ditioeritritol elegy alkalmazásával).
A megadott Rf értékek kereskedelmi forgalomban beszerezhető, normál fázisú szilikagél vékonyréteg lemezen (GHLF 250 mikron, Analtek® Inc.) a megadott oldószerrendszerben végzett kromatográfiás eljárás eredményei.
A minták elemzésére és elválasztására az alábbi nagynyomású folyadékkromatográfiás rendszert alkalmazzuk: az I rendszer tartozékai egy LKB 2150 szivattyú és 2152 szabályozó, egy UV detektor - LKB 2238 UV Cord, egy Berthold® LB 506 A HPLC radioaktivitás monitor (International Berthold Group) és egy Gilson® frakciógyűjtő 201-202 (Gilson® International, Middleton, WI).
Százalék megjelölésen mindenütt tömegszázalékot értünk, ha más megjelölés nem szerepel.
A példák termékeinek fizikai jellemzői minden esetben azonosak az előzőekben hivatkozott 296 522 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben megadottakkal.
1. példa [W5Rh(BITC-2,3,2-tet)Cl^Cl~ előállítása [105Rh(BA-2,3,2-tet)Cl2]+Cl-t a reakcióképes [105Rh(BITC-2,3,2-tet)Cl2]+CL- származékká alakítunk 2 ml [105Rh(BA-2,3,2-tet)Cl2]+Cl~ (mintegy 5 mCi/ml, lxlO'4 mól/liter) 0,002 ml tiofoszgénnel való elegyítésével. A reagáltatást szobahőmérsékleten 15 percig folytatjuk. A terméket az oldatnak Hamilton PRP-1 Chrompak-on való átáramoltatásával különítjük el. A [-'05Rh(BITC-2,3,2,-tet)Cl2]+Cl--t 2 ml acetonitrillel eluáljuk. A terméket kationcserélő és fordított
HU 209 459 B fázisú kromatográfiás eljárással ismert standardokhoz hasonlítva jellemezzük. Ezt az eljárást alkalmazva 5085%-os hozamot érünk el.
2. példa [Rh(BITC-2,3,2-tet) Cl2]+Clr előállítása mg [Rh(BA-2,3,2-tet)CL2]+Cl-t 5 ml 0,3 mól/liter-es pH = 7-es foszfátpuffer, 0,5 ml acetonitril és 1 g nátrium-klorid elegyében oldunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten (mintegy 22 °C-on) keverjük és 10 μΐ tiofoszgént adunk hozzá. 15 perc elteltével a zavaros elegyet lecentrifugáljuk, a kapott sárga szilárd anyagot acetonitrillel mossuk és centrifugáljuk. Az acetonitriles oldatot vákuumban bepárolva 3,1 mg [Rh(BITC-2,3,2-tet)Cl2rCl_-t nyerünk. Az elegy vizes fázisát centrifugálást követően Chrom-Prep oszlopra visszük, telített nátrium-klorid-oldattal, majd vízzel mossuk és acetonitrillel eluáljuk. Az acetonitriles frakciót vákuumban bepárolva 80%-os hozammal 5,6 mg kívánt terméket nyerünk.
3. példa [M5Rh( BITC-2,3,2-tet)Cl2]+Cl~ előállítása
400 μΐ 90%-os acetonitriles [105Rh(BA-2,3,2tet)Cl2]+Cl oldathoz 10 μΐ frissen készített tiofoszgén oldatot (10 μΐ tiofoszgén 5 ml 90%-os acetonitrilben) adunk. Az oldatot azonnal összekeverjük, majd szobahőmérsékleten (mintegy 22 °C) 20 percig állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután fűtő blokkba (mintegy 37 °C) helyezzük. A reagálatlan tiofoszgén felesleget, valamint az oldószert enyhe nitrogéngáz áram alkalmazásával 1 óra alatt lepárologtatjuk. így reagálatlan tiofoszgéntől mentes száraz [105Rh(BITC-2,3,2tet)Cl2]+Cl~-t nyerünk 95%-ot meghaladó hozammal.

Claims (12)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az SCN-B-M általános képletű vegyületek előállítására, a képletben SCN jelentése izotiocianátocsoport,
    M jelentése Rh vagy Y fémion,
    B jelentése (l,4,8,ll-tetraazaundekán-6-il)-CH2C6H4-, (1,4,7,11 -tetraazaundekán-6-il)-(CH2)3-, (1,5,8,12-tetraazaciklotetradekán-3-il)-CH2-C6H4 vagy (1,4,7,10-tetraazaciklododekán -l-il)-CH2C6H4-csoport, azzal jellemezve, hogy tiofoszgént egy H2N-B-M általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol B és M jelentése a tárgyi körben megadott, a reagáltatást kívánt esetben poláris oldószerben vagy oldószerelegyben hajtjuk végre.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az M helyettesítőként 105Rh fémiont tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő helyettesített kiindulási anyagot alkalmazzuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy 6-[(4-amino-fenil)-metil]-l ,4,8,11-tetraazaundekánnak az 1. igénypont szerinti fémek valamelyikével alkotott komplexét alkalmazzuk kiindulási anyagként.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reagáltatást poláris oldószerben vagy oldószerelegyben végezzük.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy víznek acetonitrillel alkotott elegyében végezzük a reagáltatást.
  6. 6. A 4. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy poláris oldószerként vizet vagy acetonitrilt alkalmazunk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakcióelegy pH-ját 2 és 10 között értéken tartjuk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reagáltatást 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
  9. 9. A 7. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reagáltatást szobahőmérsékleten végezzük.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás [105Rh(BITC2.3.2- tet)Cl2]+Cl“ előállítására - ahol BITC-2,3,2-tet jelentése 6-[(4-izotiocionáto-fenil)-metil]-1,4,8,11-tetraazaundekán - azzal jellemezve, hogy [10sRh(BA2.3.2- tet)Cl2]+Cl-t - ahol BA-2,3,2-tet jelentése 6-[(4amino-fenil)-metil]-l,4,8,ll-tetraazaundekán - vízben, szobahőmérsékleten tiofoszgénnel reagáltatunk.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás [105Rh(BITC2.3.2- tet)Cl2]+Cl” - ahol BITC-2,3,2-tet jelentése a 10. igénypont szerinti - előállítására, azzal jellemezve, hogy [105Rh(BA-2,3,2-tet)Cl2]+Cl--t - ahol BA-2,3,2tet jelentése a 10. igénypont szerinti - tiofoszgénnel, víz és acetonitril elegyében szobahőmérsékleten reagáltatunk.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás [I05Rh(BITC2.3.2- tet)Cl2]+Cl~ - ahol BITC-2,3,2-tet jelentése a 10. igénypont szerinti - előállítására, azzal jellemezve, hogy [105Rh(BA-2,3,2-tet)Cl2]+Cl~-t - ahol BA-2,3,2tet jelentése a 10. igénypont szerinti - tiofoszgénnel, víz és acetonitril elegyében szobahőmérsékleten reagáltatunk, majd az oldószert nitrogéngáz-áramban lepároljuk az elegyről.
HU896768A 1988-12-23 1989-12-22 New process for preparing of metal-complex with fuctionalized isothiocyanato-group HU209459B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28917288A 1988-12-23 1988-12-23
US07/383,103 US5006643A (en) 1987-06-24 1989-07-20 Process for preparing isothiocyanato functionalized metal complexes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU896768D0 HU896768D0 (en) 1990-03-28
HU209459B true HU209459B (en) 1994-06-28

Family

ID=26965479

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU896768A HU209459B (en) 1988-12-23 1989-12-22 New process for preparing of metal-complex with fuctionalized isothiocyanato-group

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0374947B1 (hu)
JP (1) JP2930708B2 (hu)
KR (1) KR0163758B1 (hu)
CN (1) CN1025735C (hu)
BR (1) BR8907282A (hu)
CA (1) CA2006372C (hu)
DE (1) DE68921582T2 (hu)
DK (1) DK665589A (hu)
ES (1) ES2068881T3 (hu)
FI (1) FI105332B (hu)
GR (1) GR3015661T3 (hu)
HK (1) HK123196A (hu)
HU (1) HU209459B (hu)
IL (1) IL92860A (hu)
MX (1) MX166369B (hu)
NO (1) NO895236L (hu)
PT (1) PT92670B (hu)
WO (1) WO1990007342A1 (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE173336T1 (de) * 1989-08-28 1998-11-15 Gen Hospital Corp Hydroxy-aryl metallchelate für bildformung zur nmr diagnose
US5410043A (en) * 1991-12-06 1995-04-25 Schering Aktiengesellschaft Process for the production of mono-N-substituted tetraaza macrocycles
WO1993020852A2 (en) * 1992-04-13 1993-10-28 The Dow Chemical Company Macrocyclic chelating agents, chelates and conjugates thereof
US5310535A (en) * 1992-04-24 1994-05-10 The Dow Chemical Company Carboxamide modified polyamine chelators and radioactive complexes thereof for conjugation to antibodies
DE4218744C2 (de) * 1992-06-04 1997-11-06 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von N-ß-Hxdroxyalkyl-tri-N-carboxylalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- und N-ß-Hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-Derivaten und deren Metallkomplexe
US5505931A (en) * 1993-03-04 1996-04-09 The Dow Chemical Company Acid cleavable compounds, their preparation and use as bifunctional acid-labile crosslinking agents
EP0588229A3 (en) * 1992-09-12 1994-06-15 Hoechst Ag Macrocyclic chelating agents for the preparation of technetium or rhenium complexes
WO1995001346A1 (en) * 1993-06-30 1995-01-12 Akzo Nobel N.V. Chelating compounds
US5582814A (en) * 1994-04-15 1996-12-10 Metasyn, Inc. 1-(p-n-butylbenzyl) DTPA for magnetic resonance imaging
US6693190B1 (en) 1994-05-11 2004-02-17 Bracco International B.V. Enhanced relaxivity monomeric and multimeric compounds
TW319763B (hu) 1995-02-01 1997-11-11 Epix Medical Inc
FR2830253B1 (fr) * 2001-09-28 2005-02-04 Air Liquide Nouveau procede de preparation de macrocycles azotes c-fonctionnalises et nouveaux intermediaires obtenus
CN1329432C (zh) * 2004-12-03 2007-08-01 宁波大学 一种水溶性螯合树脂和其合成方法及其应用
JP2009215238A (ja) * 2008-03-11 2009-09-24 Osaka Univ 希土類発光プローブ

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1054328A (hu) * 1963-10-28
US3972910A (en) * 1970-07-09 1976-08-03 Bayer Aktiengesellschaft Preparation of a chlorinated diisocyanate
US3994966A (en) * 1972-09-28 1976-11-30 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Chelating agents
US3931201A (en) * 1974-01-22 1976-01-06 The Dow Chemical Company Substituted pyridinyloxy(thio)phenyl -acetamides, -ureas and urea derivatives
US4622420A (en) * 1980-03-18 1986-11-11 The Regents Of The University Of California Chelating agents and method
CA1178951A (en) * 1980-03-18 1984-12-04 Claude F. Meares Chelating agents and method
JPS57167023A (en) * 1981-04-08 1982-10-14 Fuji Photo Film Co Ltd Developing method for color photographic sensitive material
US4647447A (en) * 1981-07-24 1987-03-03 Schering Aktiengesellschaft Diagnostic media
SE8301395L (sv) * 1983-03-15 1984-09-16 Wallac Oy Kelatiserande foreningar med funktionella grupper vilka tillater kovalent koppling till bio-organiska molekyler
US4824986A (en) * 1985-04-26 1989-04-25 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Metal chelate protein conjugate
US4885363A (en) * 1987-04-24 1989-12-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1-substituted-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and analogs
US4994560A (en) * 1987-06-24 1991-02-19 The Dow Chemical Company Functionalized polyamine chelants and radioactive rhodium complexes thereof for conjugation to antibodies
EP0353450B1 (en) * 1988-06-24 1995-03-29 The Dow Chemical Company Macrocyclic bifunctional chelants, complexes thereof and their antibody conjugates

Also Published As

Publication number Publication date
FI105332B (fi) 2000-07-31
HK123196A (en) 1996-07-19
NO895236D0 (no) 1989-12-22
HU896768D0 (en) 1990-03-28
PT92670A (pt) 1990-06-29
DE68921582D1 (de) 1995-04-27
EP0374947A1 (en) 1990-06-27
DE68921582T2 (de) 1995-07-06
DK665589A (da) 1990-06-24
KR900009565A (ko) 1990-07-04
NO895236L (no) 1990-06-25
BR8907282A (pt) 1991-03-12
CA2006372A1 (en) 1990-06-23
KR0163758B1 (ko) 1999-01-15
IL92860A0 (en) 1990-09-17
JP2930708B2 (ja) 1999-08-03
MX166369B (es) 1993-01-05
GR3015661T3 (en) 1995-07-31
CN1044461A (zh) 1990-08-08
WO1990007342A1 (en) 1990-07-12
JPH03502937A (ja) 1991-07-04
ES2068881T3 (es) 1995-05-01
IL92860A (en) 1995-08-31
CA2006372C (en) 2002-07-02
PT92670B (pt) 1995-09-12
EP0374947B1 (en) 1995-03-08
CN1025735C (zh) 1994-08-24
FI896248A0 (fi) 1989-12-22
DK665589D0 (da) 1989-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5183653A (en) Boronic acid adducts of metal dioxime complexes useful in labelling proteins and other amine-containing compounds
US5350837A (en) Complexes with 99m Tc suitable for radiolabelling monoclonal antibodies or other macro molecules
HU209459B (en) New process for preparing of metal-complex with fuctionalized isothiocyanato-group
RU2026300C1 (ru) Способ получения комплексов переходных металлов
JPH04504247A (ja) 大環状二官能キレート剤、その錯体及びそれらの抗体接合体
US5006643A (en) Process for preparing isothiocyanato functionalized metal complexes
US5219555A (en) Method for labeling proteins with technetium or rhenium
US4871836A (en) Boronic acid adducts of rhenium and radioactive isotopes of rhenium dioxime complexes
US5276147A (en) Compounds and complexes useful in medical imaging
EP0663900A1 (en) Metal-oxime chelates for use as radiopharmaceutical agents
US6153775A (en) Polydentate imines and their metal complexes
EP2708547B1 (en) Aqueous solutions of radiometal complexes with tridentate ligends
US20060062725A1 (en) Methods for preparing metal-carborane complexes for radioimaging and radiotherapy
WO2000059896A1 (en) 225Ac-HEHA AND RELATED COMPOUNDS, METHODS OF SYNTHESIS AND METHODS OF USE
WO2007147482A1 (en) Triazole containing metal chelating agents
JPH07505886A (ja) マクロ環状キレート化剤の製造方法及びキレートの形成並びにその結合体
US6160128A (en) Tritioacetylating reagents and processes for preparation thereof
AU698763B2 (en) Process for preparing macrocyclic chelating agents and formation of chelates and conjugates thereof
CA2515495A1 (en) Methods for preparing metal-carborane complexes for radioimaging and radiotherapy

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees