CN112004812B - 用于前列腺癌的诊断和治疗的psma靶向的放射性药物 - Google Patents

用于前列腺癌的诊断和治疗的psma靶向的放射性药物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于诊断和治疗可PSMA靶向的前列腺癌的药物组合物，并且本发明的一个方面提供的化合物在结构上与谷氨酰胺‑尿素‑赖氨酸化合物和放射性金属结合的螯合剂结合，并且能够与PSMA蛋白质另外结合的芳基结合。谷氨酸‑尿素‑赖氨酸化合物与螯合剂之间的结合是由极性的间隔组成的，该极性间隔用于减少体内的非特异性结合，并表现出在除前列腺癌以外的主要器官中被快速消除的效果。该特征的优点在于，通过结合治疗性放射性同位素的化合物降低正常组织和器官的放射性暴露，从而通过降低放射性暴露来减少副作用。另外，含有对白蛋白具有结合力的苯基的化合物增加了在血液中的停留时间，因此具有在前列腺癌中积聚更多的作用。

Description

用于前列腺癌的诊断和治疗的PSMA靶向的放射性药物
技术领域
本发明涉及用于前列腺癌的诊断和治疗的PSMA靶向的放射性药物。
背景技术
前列腺癌是世界上最常见的男性癌症，死亡率排名第二。前列腺癌的特征是，多发于50岁以上的男性，随着年龄的增长，患者数量迅速增加。它通常进展缓慢，但是如果发展为恶性并发生转移，则是极难治疗的疾病。转移主要从前列腺癌周围的淋巴结、骨盆骨、脊椎骨和膀胱开始，并逐渐扩散到全身。
目前，主要用于前列腺癌的诊断方法包括前列腺特异性抗原检测方法(PSAtest)、直肠指检测等，以及经直肠超声、CT、MRI、WBBS(Whole body bone scan，全身骨显像)成像诊疗法，并且还进行活检。然而，在大多数情况下，诊断准确性低，难以早期诊断，并且难以确定是否存在转移，并且与良性疾病如前列腺增生和前列腺炎之间的区别尚不清楚。
正电子发射断层扫描(Positron Emission Tomography,PET)是一种医学成像技术，可利用发出正电子的半衰期短的放射性同位素诊断疾病，可用于疾病的早期诊断、治疗评估并确认转移/复发。
[18F]FDG是一种用于诊断各种类型癌症的有代表性的PET放射性药物，因为它可以观察到癌细胞葡萄糖代谢的增强。然而，由于前列腺癌的[18F]FDG的摄取量不高，具有难以及早发现或诊断疾病进展的特征。胆碱(choline)是用于磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine)的生物合成的物质，对细胞膜的形成至关重要。已知[11C]Choline和[18F]fluorocholine比[18F]FDG更适合于前列腺癌的诊断，但是它对前列腺癌早期、淋巴结(lymph node)转移和复发等的诊断灵敏度低，并且很难将前列腺癌与其他癌症区分开。
前列腺特异性膜抗原(Prostate-Specific Membrane Antigen,PSMA)是一种对前列腺癌特异性地过度表达的蛋白质，并具有降解N-乙酰-L-天冬氨酰-谷氨酸(N-acetyl-L-aspartyl-glutamate,NAAL)的酶活性。已知谷氨酸-尿素-赖氨酸(glutamic acid-Urea-lysine,GUL)结构的化合物不会分解成NAAL的类似物，并且非常有选择性地与PSMA结合。迄今为止，已经开发了几种以GUL为基本结构的多种化合物，其中，已开发出以F-18(半衰期为110分钟)标记的化合物作为诊断前列腺癌的PET放射性药物。
除了F-18以外，Ga-68是一种发射正电子的放射性金属，具有易于与结合至前驱体的螯合剂形成络合物的特点，68Ga标记的GUL化合物也可用作诊断前列腺癌的PET放射性药物。
就68Ga标记的GUL化合物而言，它可以通过用放射出β射线或α粒子的用于治疗的放射性金属代替正电子发射同位素Ga-68来用作前列腺癌的靶标治疗剂。实际上，就68Ga标记的化合物68Ga-PSMA-617而言，一项临床研究正在进行中，合成以放射出β射线的Lu-177(lutetium-177)代替Ga-68标记的177Lu-PSMA-617并用于前列腺癌患者。据报道，通过三次重复给药，大部分已转移到全身的前列腺癌得以消除。
另外，还正在开发以释放α粒子的同位素标记的PSMA靶向治疗剂，并且由于其释放的能量大于β射线，因此治疗效果更好。代表性核素包括Ac-225(锕-225)、Bi-213(铋-213)和At-211(砹-211)等。目前，
Figure GDA0004054358730000011
药物用于治疗具有骨转移的前列腺癌，但它是223Ra-RaCl2(radium dichloride，二氯化镭)的注射剂，对除骨骼以外形成的前列腺癌没有治疗作用。
本发明的发明人确认了用放射性金属标记的新结构的PSMA靶向化合物对于PSMA具有高结合力和选择性，并且具有优异的药代动力学性质，从而完成了本发明。
发明内容
技术问题
本发明的一个目的是提供结合有放射性金属的螯合剂与谷氨酸-尿素-赖氨酸化合物结合的化合物及其立体异构体、其水合物或其药学上可接受的盐，所述谷氨酸-脲-赖氨酸化合物对PSMA蛋白质具有优异的结合力，并在体内显示出优异的药代动力学性质。
本发明的另一个目的是提供螯合剂与谷氨酸-尿素-赖氨酸化合物结合的化合物、其立体异构体、其水合物、或其药学上可接受的盐，所述谷氨酸-脲-赖氨酸化合物对PSMA蛋白质具有优异的结合力，并在体内显示出优异的药代动力学性质。
本发明的另一个目的是提供用于诊断前列腺癌的组合物，其含有所述化合物作为有效成分。
本发明的另一个目的是提供用于预防或治疗前列腺癌的药物组合物，其含有所述化合物作为有效成分。
本发明的另一个目的是提供治疗癌症的方法，包括对需要所述方法的个体或对象给予所述化合物、其立体异构体、其水合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供用于治疗癌症的化合物、其立体异构体、其水合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供所述化合物及其立体异构体、其水合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
技术方案
为了实现上述目的，本发明的一个方面提供了由以下化学式1表示的化合物、其立体异构体、其水合物或其药学上可接受的盐。
[化学式1]
Figure GDA0004054358730000021
在所述化学式1中，
L1为-(CH2)a-，其中a为1至8的整数；
U为化学键或-C(O)-；
R1为氢或-L5-CO2H，其中L5为-(CH2)b-，其中b为1至6的整数；
X为化学键或-C(O)-；
W为化学键或-NA1-，A1为氢或-(CH2)c-吡啶基，其中c为0至3的整数；
L2为化学键或-(CH2)d-，其中d为1至8的整数；
Tz为化学键、
Figure GDA0004054358730000022
L3为C1-12直链或支链的亚烷基，其中亚烷基中的一个或多个碳原子能被氧原子取代；
L4为-(CH2)e-，其中e为1至6的整数；
n为0至1的整数；
R2为氢、C1-5直链或支链的烷基或卤素；
Y为氧或硫；
Z为包含放射性金属的螯合剂，其中放射性金属为Ga-68、Cu-64、Cu-67、Y-90、Sc-47、In-111、Sn-117m、Lu-177、Bi-212、Bi-213、Pb-212、Ra-223、Ac-225，所述螯合剂为
Figure GDA0004054358730000023
Figure GDA0004054358730000031
本发明的另一方面提供了由以下化学式2表示的化合物、其立体异构体，其水合物或其药学上可接受的盐。
[化学式2]
Figure GDA0004054358730000032
在所述化学式2中，
L1为-(CH2)a-，其中a为1至8的整数；
U为化学键或-C(O)-；
R1为氢或-L5-CO2H，其中L5为-(CH2)b-，其中b为1至6的整数；
X为化学键或-C(O)-；
W为化学键或-NA1-，A1为氢或-(CH2)c-吡啶基，其中c为0至3的整数；
L2为化学键或-(CH2)d-，其中d为1至8的整数；
Tz为化学键、
Figure GDA0004054358730000033
L3为C1-12直链或支链的亚烷基，其中亚烷基中的一个或多个碳原子能被氧原子取代；
L4为-(CH2)e-，其中e为1至6的整数；
n为0至1的整数；
R2为氢、C1-5直链或支链的烷基或卤素；
Y为氧或硫；
Z'为螯合剂，其中螯合剂为
Figure GDA0004054358730000034
Figure GDA0004054358730000041
本发明的另一方面提供了用于诊断前列腺癌的组合物，其包含所述化合物、其立体异构体、其水合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
本发明的另一方面提供了用于预防或治疗前列腺癌的药物组合物，其包含所述化合物、其立体异构体、其水合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
本发明的另一方面提供了治疗癌症的方法，其包括对需要所述方法的个体或对象给予所述化合物、其立体异构体、其水合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供了用于治疗癌症的所述化合物、其立体异构体、其水合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供了所述化合物、其立体异构体、其水合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途(use)。
有益效果
引入与本发明的一个方面提供的谷氨酸-尿素-赖氨酸(Glutamic acid-urea-Lysine,GUL)的赖氨酸结合的羧酸的化合物，与PSMA蛋白质结合位点的精氨酸贴剂(arginine patch)形成强离子对化学键(Salt Bridge Interaction盐桥相互作用)，具有很高的结合力，并且羧酸的亲水性在体内具有背景辐射快速去除效果和低非特异性结合的特性。其特点是，通过在血液中保持长的停留时间，而以高浓度将其摄入至表达PSMA蛋白质的肿瘤或癌症中。
附图的简要说明
图1是显示在施用[68Ga]1e后270分钟获得的MicroPET/CT图像的定量分析的图。
图2是显示在施用[68Ga]1g后270分钟获得的MicroPET/CT图像的定量分析的图。
图3是显示在施用[68Ga]1h后390分钟获得的MicroPET/CT图像的定量分析的图。
图4是显示在施用[68Ga]1k后390分钟获得的MicroPET/CT图像的定量分析的图。
具体实施方式
在下文中，将详细描述本发明。
一方面，可以将本发明的实施例修改为各种其他形式，并且本发明的范围不限于以下描述的实施例。另外，提供本发明的实施例以向本领域普通技术人员更完整地解释本发明。此外，在整个说明书中“包括”某一构成要素是指可以另外包括其他构成要素而不排除其他构成要素，除非有相反的明确说明。
本发明的一个方面提供了用于预防或治疗癌症的药物组合物，其包含由以下化学式1表示的化合物、其立体异构体、其水合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
[化学式1]
Figure GDA0004054358730000042
在所述化学式1中，
L1为-(CH2)a-，其中a为1至8的整数；
U为化学键或-C(O)-；
R1为氢或-L5-CO2H，其中L5为-(CH2)b-，其中b为1至6的整数；
X为化学键或-C(O)-；
W为化学键或-NA1-，A1为氢或-(CH2)c-吡啶基，其中c为0至3的整数；
L2为化学键或-(CH2)d-，其中d为1至8的整数；
Tz为化学键、
Figure GDA0004054358730000051
L3为C1-12直链或支链的亚烷基，其中亚烷基中的一个或多个碳原子能被氧原子取代；
L4为-(CH2)e-，其中e为1至6的整数；
n为0至1的整数；
R2为氢、C1-5直链或支链的烷基或卤素；
Y为氧或硫；
Z为包含放射性金属的螯合剂，其中放射性金属为Ga-68、Cu-64、Cu-67、Y-90、Sc-47、In-111、Sn-117m、Lu-177、Bi-212、Bi-213、Pb-212、Ra-223、Ac-225，螯合剂为
Figure GDA0004054358730000052
Figure GDA0004054358730000053
另一方面，
所述L1为-(CH2)a-，其中a为1至6的整数；
所述U为化学键或-C(O)-；
所述R1为氢或-L5-CO2H，其中L5为-(CH2)b-，其中b为1至4的整数；
所述X为化学键或-C(O)-；
所述W为化学键或-NA1-，A1为氢或-(CH2)c-吡啶基，其中c为0至1的整数；
所述L2为化学键或-(CH2)d-，其中d为1至6的整数；
所述Tz为化学键、
Figure GDA0004054358730000054
L3为C1-12直链或支链的亚烷基，其中亚烷基中的一个或多个碳原子能被氧原子取代；
所述L4为-(CH2)e-，其中e为2至4的整数；
所述n为0至1的整数；
所述R2为氢、C1-3直链或支链的烷基或卤素；
所述Y为氧或硫；
所述Z为包含放射性金属的螯合剂，其中放射性金属为Ga-68、Cu-64、Cu-67、Y-90、Sc-47、In-111、Sn-117m、Lu-177、Bi-212、Bi-213、Pb-212、Ra-223、Ac-225，螯合剂为
Figure GDA0004054358730000061
Figure GDA0004054358730000062
另一方面，
所述L1为-(CH2)a-，其中a为2至4的整数；
所述U为化学键或-C(O)-；
所述R1为氢或-L5-CO2H，其中L5为-(CH2)b-，其中b为1至2的整数；
所述X为化学键或-C(O)-；
所述W为化学键或-NA1-，A1为氢或吡啶基；
所述L2为化学键或-(CH2)d-，其中d为1至2的整数；
所述Tz为化学键、
Figure GDA0004054358730000063
L3为C1-12直链或支链的亚烷基，其中亚烷基中的一个或多个碳原子能被氧原子取代；
所述L4为-(CH2)3-；
所述n为0至1的整数；
所述R2为氢、甲基或卤素；
所述Y为氧；
所述Z为包含放射性金属的螯合剂，其中放射性金属为Ga-68、Cu-64、Lu-177，螯合剂为
Figure GDA0004054358730000064
另一方面，
所述化学式1表示的化合物可以是以下化学式1-1表示的化合物。
[化学式1-1]
Figure GDA0004054358730000065
在所述化学式1-1中，
L1为-(CH2)a-，其中a为1至8的整数；
X为化学键或-C(O)-；
W为化学键或-NA1-，A1为氢或-(CH2)c-吡啶基，其中c为0至3的整数；
L2为化学键或-(CH2)d-，其中d为1至8的整数；
Tz为化学键、
Figure GDA0004054358730000071
L3为C1-12直链或支链的亚烷基，其中亚烷基中的一个或多个碳原子能被氧原子取代；
Z为包含放射性金属的螯合剂，其中放射性金属为Ga-68、Cu-64、Cu-67、Y-90、Sc-47、In-111、Sn-117m、Lu-177、Bi-212、Bi-213、Pb-212、Ra-223、Ac-225，螯合剂为
Figure GDA0004054358730000072
Figure GDA0004054358730000073
另一方面，
所述化学式1表示的化合物可以是以下化学式1-2表示的化合物。
[化学式1-2]
Figure GDA0004054358730000074
在所述化学式1-2中，
L1为-(CH2)a-，其中a为1至8的整数；
U为化学键或-C(O)-；
X为化学键或-C(O)-；
L2为化学键或-(CH2)d-，其中d为1至8的整数；
Tz为化学键、
Figure GDA0004054358730000075
L3为C1-12直链或支链的亚烷基，其中亚烷基中的一个或多个碳原子能被氧原子取代；
L4为-(CH2)e-，其中e为1至6的整数；
n为0至1的整数；
R2为氢、C1-5直链或支链的烷基或卤素；
Y为氧或硫；
Z为包含放射性金属的螯合剂，其中放射性金属为Ga-68、Cu-64、Cu-67、Y-90、Sc-47、In-111、Sn-117m、Lu-177、Bi-212、Bi-213、Pb-212、Ra-223、Ac-225，螯合剂为
Figure GDA0004054358730000081
Figure GDA0004054358730000082
另一方面，
所述化学式1表示的化合物可以是选自以下化合物组的任何一种化合物。
(1)
Figure GDA0004054358730000083
(2)
Figure GDA0004054358730000084
(3)
Figure GDA0004054358730000085
(4)
Figure GDA0004054358730000091
(5)
Figure GDA0004054358730000092
(6)
Figure GDA0004054358730000093
(7)
Figure GDA0004054358730000094
(8)
Figure GDA0004054358730000095
(9)
Figure GDA0004054358730000101
(10)
Figure GDA0004054358730000102
(11)
Figure GDA0004054358730000103
(12)
Figure GDA0004054358730000104
(13)
Figure GDA0004054358730000105
(14)
Figure GDA0004054358730000111
(15)
Figure GDA0004054358730000112
(16)
Figure GDA0004054358730000113
(此时，在所述化学式中，M为放射性金属，所述放射性金属如化学式1中所定义)。
本发明的另一方面提供由以下化学式2表示的化合物、其立体异构体、其水合物或其药学上可接受的盐。
[化学式2]
Figure GDA0004054358730000114
在所述化学式2中，
L1为-(CH2)a-，其中a为1至8的整数；
U为化学键或-C(O)-；
R1为氢或-L5-CO2H，其中L5为-(CH2)b-，其中b为1至6的整数；
X为化学键或-C(O)-；
W为化学键或-NA1-，A1为氢或-(CH2)c-吡啶基，其中c为0至3的整数；
L2为化学键或-(CH2)d-，其中d为1至8的整数；
Tz为化学键、
Figure GDA0004054358730000121
L3为C1-12直链或支链的亚烷基，其中亚烷基中的一个或多个碳原子能被氧原子取代；
L4为-(CH2)e-，其中e为1至6的整数；
n为0至1的整数；
R2为氢、C1-5直链或支链的烷基或卤素；
Y为氧或硫；
Z'为螯合剂，其中螯合剂为
Figure GDA0004054358730000122
Figure GDA0004054358730000123
另一方面，
所述L1为-(CH2)a-，其中a为1至6的整数；
所述U为化学键或-C(O)-；
所述R1为氢或-L5-CO2H，其中L5为-(CH2)b-，其中b为1至4的整数；
所述X为化学键或-C(O)-；
所述W为化学键或-NA1-，A1为氢或-(CH2)c-吡啶基，其中c为0至1的整数；
所述L2为化学键或-(CH2)d-，其中d为1至6的整数；
所述Tz为化学键、
Figure GDA0004054358730000124
L3为C1-12直链或支链的亚烷基，其中亚烷基中的一个或多个碳原子能被氧原子取代；
所述L4为-(CH2)e-，其中e为2至4的整数；
所述n为0至1的整数；
所述R2为氢、C1-3直链或支链的烷基或卤素；
所述Y为氧或硫；
Z'为螯合剂，其中螯合剂为
Figure GDA0004054358730000125
Figure GDA0004054358730000126
另一方面，
所述L1为-(CH2)a-，其中a为2至4的整数；
所述U为化学键或-C(O)-；
所述R1为氢或-L5-CO2H，其中L5为-(CH2)b-，其中b为1至2的整数；
所述X为化学键或-C(O)-；
所述W为化学键或-NA1-，A1为氢或吡啶基；
所述L2为化学键或-(CH2)d-，其中d为1至2的整数；
所述Tz为化学键、
Figure GDA0004054358730000131
L3为C1-12直链或支链的亚烷基，其中亚烷基中的一个或多个碳原子能被氧原子取代；
所述L4为-(CH2)3-；
所述n为0至1的整数；
所述R2为氢、甲基或卤素；
所述Y为氧；
Z'为螯合剂，其中螯合剂为
Figure GDA0004054358730000132
另一方面，
所述化学式2表示的化合物可以是以下化学式2-1表示的化合物。
[化学式2-1]
Figure GDA0004054358730000133
在所述化学式2-1中，
L1为-(CH2)a-，其中a为1至8的整数；
X为化学键或-C(O)-；
W为化学键或-NA1-，A1为氢或-(CH2)c-吡啶基，其中c为0至3的整数；
L2为化学键或-(CH2)d-，其中d为1至8的整数；
Tz为化学键、
Figure GDA0004054358730000134
L3为C1-12直链或支链的亚烷基，其中亚烷基中的一个或多个碳原子能被氧原子取代；
Y为氧或硫；
Z'为螯合剂，其中螯合剂为
Figure GDA0004054358730000135
Figure GDA0004054358730000141
另一方面，
所述化学式2表示的化合物可以是以下化学式2-2表示的化合物。
[化学式2-2]
Figure GDA0004054358730000142
在所述化学式2-2中，
L1为-(CH2)a-，其中a为1至8的整数；
U为化学键或-C(O)-；
X为化学键或-C(O)-；
L2为化学键或-(CH2)d-，其中d为1至8的整数；
Tz为化学键、
Figure GDA0004054358730000143
L3为C1-12直链或支链的亚烷基，其中亚烷基中的一个或多个碳原子能被氧原子取代；
L4为-(CH2)e-，其中e为1至6的整数；
n为0至1的整数；
R2为氢、C1-5直链或支链的烷基或卤素；
Y为氧或硫；
Z'为螯合剂，其中螯合剂为
Figure GDA0004054358730000144
Figure GDA0004054358730000145
另一方面，
所述化学式2表示的化合物可以是选自以下化合物组的任何一种化合物。
(1)
Figure GDA0004054358730000151
(2)
Figure GDA0004054358730000152
(3)
Figure GDA0004054358730000153
(4)
Figure GDA0004054358730000154
(5)
Figure GDA0004054358730000155
(6)
Figure GDA0004054358730000156
(7)
Figure GDA0004054358730000161
(8)
Figure GDA0004054358730000162
(9)
Figure GDA0004054358730000163
(10)
Figure GDA0004054358730000164
(11)
Figure GDA0004054358730000165
(12)
Figure GDA0004054358730000171
(13)
Figure GDA0004054358730000172
(14)
Figure GDA0004054358730000173
(15)
Figure GDA0004054358730000174
(16)
Figure GDA0004054358730000175
本发明的所述化学式1或化学式2表示的化合物可以以药学上可接受的盐的形式使用，并且由药学上可接受的游离酸(free acid)形成的酸加成盐是有用的。酸加成盐可以从无机酸、无毒有机酸或有机酸中获得，无机酸例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硝酸和亚磷酸等；无毒有机酸例如脂族单羧酸/脂族二羧酸、苯基取代的链烷酸酯、羟基链烷酸酯、链烷二酸酯、芳香酸、以及脂肪族/芳香族磺酸等；有机酸例如三氟乙酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、葡萄糖酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸、酒石酸、富马酸等。此类药学上无毒的盐的实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、氯化焦磷酸盐(Pyrophosphate chloride)、氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己烷-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、苯甲酸甲酯、二硝基苯甲酸盐、羟苯酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐。
本发明的酸加成盐可以通过常规方法制备，例如，将化学式1或化学式2的衍生物溶解在甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙腈等有机溶剂中，并加入有机酸或无机酸产生沉淀，将沉淀物通过过滤和干燥，或者通过在减压下蒸馏出溶剂和过量的酸并将其干燥，然后在有机溶剂中结晶来制备。
另外，可以使用碱制备药学上可接受的金属盐。碱金属盐或碱土金属盐例如是通过将化合物溶解在过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中，过滤未溶解的化合物盐，并蒸发并干燥滤液而获得的。此时，药学上适合制备钠盐、钾盐或钙盐作为金属盐。另外，通过使碱金属盐或碱土金属盐与合适的银盐(例如硝酸银)反应获得相应的盐。
此外，本发明不仅包括由化学式1或化学式2表示的化合物及其药学上可接受的盐，而且包括可以由其制备的溶剂化物、旋光异构体和水合物。
本发明的另一方面提供了用于诊断前列腺癌的组合物，其含有由化学式1表示的化合物、其立体异构体、其水合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
所述用于诊断前列腺癌的组合物可以是通过将所述化合物与对前列腺癌细胞过表达的前列腺特异性膜抗原(Prostate-Specific Membrane Antigen,PSMA)选择性地结合来诊断前列腺癌的组合物。
本发明的另一方面提供了用于预防或治疗前列腺癌的药物组合物，其含有由化学式1表示的化合物、其立体异构体、其水合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
所述化学式1代表的化合物或其药学上可接受的盐可以在临床给药后以各种经口和非经口制剂给药。在制剂的情况下，其使用稀释剂或赋形剂例如常用的填充剂、增量剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂和表面活性剂来制备。经口给药的固体制剂包括片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等，这些固体制剂通过在一种或多种化合物中混合至少一种赋形剂，例如淀粉、碳酸钙、蔗糖(sucrose)或乳糖(lactose)、明胶等而制备。除简单的赋形剂外，还使用润滑剂，例如硬脂酸镁和滑石粉。经口给药的液体制剂包括混悬剂、内用液剂、乳剂和糖浆，除了通常使用的简单稀释剂水和液体石蜡外，还包括各种赋形剂，如保湿剂、甜味剂、香料和防腐剂。非经口给药的制剂包括无菌水溶液、非水性溶剂、悬浮液和乳剂。作为非水性溶剂和悬浮液，可以使用丙二醇(propylene glycol)、聚乙二醇、植物油如橄榄油和可注射酯如油酸乙酯。
包含由所述化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的药物组合物可以非经口给药，并且非经口给药可以通过皮下注射、静脉内注射、肌肉内注射或胸腔内注射。
此时，为了制备非经口给药的制剂，将所述化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐与稳定剂或缓冲剂在水中混合以制备溶液或混悬液，其可以安瓿瓶或西林瓶单位剂型制备。所述组合物可以被灭菌和/或包含辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、水合剂或乳化促进剂、用于控制渗透压的盐和/或缓冲剂等，以及其他治疗上有用的物质，可以根据常规方法的混合、制粒或包衣方法制备。
经口给药的制剂包括例如片剂、丸剂、硬/软胶囊、液剂、混悬剂、乳化剂、糖浆剂、颗粒剂、酏剂和锭剂等，这些制剂除有效成分外还包括稀释剂(例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸)、润滑剂(例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸及其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇)。片剂可包含粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷等，在某些情况下还包含例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐等崩解剂或共沸混合物和/或吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂。
在下文中，将通过以下描述的实施例和实验例详细描述本发明。
然而，以下描述的实施例和实验例仅是对本发明的例示，并且本发明不限于此。
<实施例1>化合物3b,3c的制备
Figure GDA0004054358730000191
化合物3b的制备
将化合物3a(5.2g，10.66mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，冷却至0℃，然后缓慢加入溴乙酸叔丁酯(1.9mL，12.8mmol)。将混合物维持在0℃，缓慢加入三乙胺(2.2mL，16mmol)，并将温度缓慢升至室温并搅拌。搅拌3小时后，加入水(50mL)，然后用二氯甲烷(50mL，两次)萃取有机化合物。收集的有机层用无水硫酸钠处理，减压下浓缩，通过柱色谱法(5％甲醇/二氯甲烷)分离浓缩物，得到化合物3b(3.36g，52％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.39-1.53(m,36H),1.55-1.89(m,5H),2.02-2.10(m,1H),2.22-2.37(m,2H),2.54-2.58(m,2H),3.27(s,2H),4.28-4.36(m,2H),5.07-5.10(m,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ22.6,27.9,28.0,28.1,28.2,28.5,29.6,31.6,32.8,49.0,51.7,53.0,53.5,80.5,81.1,81.6,82.0,156.8,171.9,172.1,172.4,172.5；
MS(ESI)m/z 602[M+H]+
化合物3c的制备
将化合物3a(500mg，1.03mmol)溶于乙醇(10mL)中后，在0℃下搅拌10分钟，然后缓慢添加丙烯酸叔丁酯(0.38mL，2.58mmol)并在0℃下搅拌20小时。反应后，除去溶剂，并通过柱色谱法(8％甲醇/二氯甲烷)分离浓缩物，得到化合物3c(0.23g，37％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.40(s,9H),1.41(s,9H),1.43(s,18H),1.48-1.65(m,3H),1.70-1.86(m,2H),2.00-2.07(m,1H),2.21-2.36(m,2H),2.48(t,J＝6.6Hz,2H),2.58-2.69(m,2H),2.86(t,J＝6.6Hz,2H),4.26-4.34(m,2H),5.26(dd,J＝13.0,8.2Hz,2H)；
MS(ESI)m/z 616[M+H]+
吡啶基(pyridyl)
<实施例2>化合物2a,2b的制备
Figure GDA0004054358730000192
步骤1：化合物5a的制备
在将三光气(107mg,0.36mmol)溶于乙腈(5.0mL)中后，将溶于乙腈(10mL)的化合物3a(500mg,1.03mmol)于0℃下缓慢加入其中，然后再加入三乙胺(0.50mL,3.61mmol)并搅拌30分钟。在0℃下加入炔丙胺(4a,0.072mL,1.13mmol)，在15分钟后于室温下搅拌1小时，减压浓缩，加水，并用乙酸乙酯对有机化合物重复萃取3次。收集的有机溶剂经无水硫酸钠干燥，减压下浓缩，并通过柱色谱法(2％甲醇/二氯甲烷)分离，得到白色固体化合物5a(492mg，84％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.25-1.30(m,2H),1.44(s,18H),1.48(s,9H),1.51-1.60(m,3H),1.67-1.76(m,1H),1.80-1.90(m,1H),2.05-2.13(m,1H),2.18(t,J＝2.6Hz,1H),2.29-2.40(m,2H),3.06-3.12(m,1H),3.30-3.36(m,1H),3.95-4.06(m,2H),4.08-4.14(m,1H),4.36(sext,J＝4.4Hz,1H),5.64(d,J＝7.6Hz,1H),5.69(t,J＝5.2Hz,1H),5.89(t,J＝5.4Hz,1H),6.11(d,J＝8.4Hz,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ23.4,27.7,27.8,27.9,28.0,29.6,29.7,31.7,32.1,39.4,53.3,54.2,70.5,80.7,81.4,81.5,83.1,158.0,158.2,172.0,172.3,174.6；
MS(ESI)m/z 569[M+H]+
步骤1：化合物5b的制备
将化合物4b(200mg,1.51mmol)溶于乙腈(5.0mL)中后，在0℃下缓慢加入对硝基氯甲酸苯酯(305mg,1.51mmol)，然后再加入三乙胺(0.50mL,3.61mmol)并搅拌30分钟。在0℃下缓慢加入溶于乙腈(10mL)中的化合物3a(886mg,1.82mmol)，并加入二异丙基乙胺(0.324mL,1.82mmol)，然后在15分钟后在100℃下搅拌12小时。将混合物冷却至室温后，加入水，并通过用乙酸乙酯重复三次来萃取有机化合物，并将所收集的有机溶剂用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，然后通过柱色谱法(5％甲醇/二氯甲烷)分离得到无色液体化合物5b(836mg，86％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.27-1.37(m,2H),1.43(s,9H),1.45(s,18H),1.50-1.55(m,2H),1.59-1.65(m,1H),1.72-1.88(m,2H),2.01-2.10(m,1H),2.27-2.34(m,1H),2.35(t,J＝2.4Hz,1H),2.16(q,J＝6.7Hz,2H),4.25-4.34(m,2H),4.50(ddd,J＝25.2,18.0,2.4Hz,2H),5.21(t,J＝5.8Hz,1H),5.48(s,1H),5.50(s,1H),7.32(dd,J＝4.8,1.6Hz,2H),8.59(d,J＝6.4Hz,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ22.4,27.9,28.0,28.1,28.3,29.4,31.6,32.4,38.2,40.7,52.9,53.3,72.9,79.3,80.5,81.6,82.0,119.5,149.6,151.2,155.3,157.1,172.3,172.4,172.5；
MS(ESI)m/z 646[M+H]+
步骤2：化合物6a的制备
将化合物5a(0.8g,1.4mmol)和2-氨乙基2'-叠氮基乙醚(0.37g，2.81mmol)溶于乙醇(20mL)中，加入1M CuSO4(0.28mL，0.28mmol)和2M抗坏血酸钠(0.21mL，0.42mmol)并搅拌1小时。过滤反应物后，减压除去溶剂，并通过NH硅胶柱色谱法(2％甲醇/二氯甲烷)分离浓缩物，得到化合物6a(0.45g，46％)。
MS(ESI)m/z 699[M+H]+
步骤2：化合物6b的制备
除了使用化合物5b(880mg,1.4mmol)与2-氨乙基2'-叠氮基乙醚(0.26g,2.00mmol)、1MCuSO4(0.27mL,0.27mmol)、2M抗坏血酸钠(0.20mL,0.41mmol)以外，以与制备所述化合物6a相同的方法，得到化合物6b(450mg,42％)。
MS(ESI)m/z 776[M+H]+
步骤3：化合物7a的制备
将三叔丁基1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA-tris(tBu)ester,0.44g,0.77mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入羟基苯并三唑(HOBt,0.13g,0.97mmol)、苯并三唑四甲基四氟硼酸(TBTU)(0.31g,0.97mmol)、二异丙基乙胺(0.224mL,0.13mmol)后，在室温下搅拌10分钟。将化合物6a(0.45g,0.64mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中并搅拌1小时。加入水(20mL)以终止反应，并将有机化合物用二氯甲烷(20mL×2)萃取。减压浓缩有机溶剂，并通过柱色谱法(4％甲醇/二氯甲烷)分离浓缩物，得到化合物7a(0.32g，40％)。
1H NMR(400MHz,methanol-d4)δ1.45-1.50(m,69H),1.52-1.74(m,4H),1.74-1.85(m,2H),1.98-2.09(m,4H),2.25-2.38(m,6H),3.09-3.16(m,6H),3.35-3.43(m,4H),3.47-3.56(m,4H),3.61-3.68(m,2H),3.81-3.86(m,4H),4.11-4.15(m,2H),4.18-4.25(m,2H),4.36-4.38(m,4H),4.55(t,J＝4.8Hz,4H),7.84(s,0.7H),7.86(s,0.3H)；
MS(ESI)m/z 1254[M+H]+
步骤3：化合物7b的制备
除了使用DOTA-tris(tBu)酯(270mg，0.46mmol)、羟基苯并三唑(HOBt，0.078g，0.58mmol)、TBTU(0.19g，0.58mmol)、二异丙基乙胺(0.134mL，0.77mmol)、化合物6b(0.30g，0.39mmol)以外，以与制备所述化合物7a相同的方法，得到化合物7b(0.15g，29％)。
1H NMR(400MHz,methanol-d4)δ1.35-1.49(m,63H),1.60-1.68(m,1H),1.73-1.85(m,4H),1.99-2.08(m,3H),2.27-2.34(m,4H),3.20-3.26(m,8H),3.51(t,J＝5.6Hz,4H),3.69-3.78(m,5H),3.81-3.83(m,1H),4.09-4.23(m,1H),4.46-4.56(m,4H),5.03(s,4H),7.41(d,J＝6.8Hz,2H),7.94(s,1H),8.43(d,J＝6.4Hz,2H)；
MS(ESI)m/z 1331[M+H]+
步骤4：化合物2a的制备
将化合物7a(300mg，0.24mmol)加入到70％三氟乙酸/二氯甲烷(6mL)中，并搅拌5小时。加入二乙醚(20mL)以沉淀，然后使用离心分离机分离。通过HPLC分离混合物，并用冻干机干燥以获得固体化合物2a(115mg，52％)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.31-1.44(m,2H),1.45-1.55(m,2H),1.66-1.75(m,1H),1.79-1.88(m,1H),1.93-2.02(m,1H),2.14-2.22(m,1H),2.52(t,J＝7.2Hz,2H),3.11(t,J＝6.8Hz,3H),3.14-3.55(m,26H),3.58(t,J＝5.2Hz,3H),3.62-3.93(m,6H),3.96(t,J＝5.6Hz,4H),4.18(dd,J＝13.6,4.8Hz,1H),4.27(dd,J＝14.4,5.2Hz,1H),4.39(s,2H),4.61(t,J＝5.2Hz,2H),7.93(s,1H)；
MS(ESI)m/z 918[M+H]+
步骤4：化合物2b的制备
除了使用化合物7a(28mg，21μmol)和70％三氟乙酸/二氯甲烷(0.4mL)以外，以与制备所述化合物2a相同的方法，得到固体形式的化合物2b(10mg，48％)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.31-1.44(m,4H),1.51-1.62(m,2H),1.64-1.75(m,1H),1.79-1.87(m,1H),1.90-1.99(m,1H),2.11-2.19(m,1H),2.49(t,J＝7.6Hz,2H),2.90-3.48(m,18H),5.52(t,J＝5.2Hz,3H),3.61-3.88(m,6H),3.92(t,J＝4.8Hz,3H),4.16(dd,J＝14.0,5.2Hz,1H),4.25(dd,J＝14.4,5.2Hz,1H),4.59(t,J＝4.4Hz,2H),5.19(s,2H),7.60(d,J＝7.2Hz,2H),8.03(s,1H),8.42(d,J＝7.2Hz,2H)；
MS(ESI)m/z 995[M+H]+
<实施例3>化合物2c,2d的制备
Figure GDA0004054358730000211
步骤1：化合物5c的制备
将4-戊酸(82mg，0.83mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，冷却至0℃，然后加入N,N'-二环己基碳二亚胺(190mg，0.91mmol)和化合物3c(0.5g，0.83mmol)并在室温下搅拌1小时。将有机层过滤几次后，减压除去溶剂，并通过柱色谱法(30％乙酸乙酯/正己烷)分离浓缩物，得到化合物5c(0.29g，52％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.34-1.67(m,39H),1.68-2.02(m,5H),2.16-2.32(m,2H),2.37-2.56(m,5H),3.22(t,J＝7.2Hz,1H),3.29(t,J＝7.6Hz,1H),3.82-3.90(m,2H),4.17-4.29(m,2H),5.49-5.52(m,1.5H),5.60(d,J＝8.0Hz,0.5Hz)；
MS(ESI)m/z 704[M+Na]+
步骤1：化合物5d的制备
除了使用4-戊酸(32mg，0.32mmol)、N,N'-二环己基碳二亚胺(74mg，0.36mmol)、化合物3c(0.20g，0.32mmol)以外，以与制备所述化合物5c相同的方法，得到化合物5d(0.18g，79％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.41-1.43(m,27),1.44(s,9H),1.51-1.63(m,3H),1.76-1.88(m,2H),1.93-1.96(m,1H),2.01-2.08(m,1H),2.20-2.36(m,2H),2.46-2.53(m,5H),2.57-2.60(m,1H),3.26(dt,J＝21.2,7.7Hz,2H),3.52(q,J＝7.2Hz,2H),4.24-4.35(m,2H),5.05(dd,J＝16.4,8.0Hz,1H),5.33(dd,J＝61.2,8.0Hz,1H)；
MS(ESI)m/z 718[M+Na]+
步骤2：化合物6c的制备
将化合物5c(0.26g，0.38mmol)、2-氨乙基2'-叠氮基乙醚(60mg，0.46mmol)溶于乙醇(5mL)，加入1M CuSO4(0.076mL，0.076mmol)、2M抗坏血酸钠(0.057mL，0.11mmol)并搅拌1小时。过滤后，减压除去溶剂，并通过NH-硅胶柱色谱法(3％甲醇/二氯甲烷)分离浓缩物，得到化合物6c(0.27g，87％)。
1H NMR(400MHz,methanol-d4)δ1.37-1.55(m,36H),1.56-1.70(m,2H),1.71-1.94(m,2H),1.95-2.14(m,2H),2.24-2.40(m,2H),2.58-2.91(m,2H),2.92-3.12(m,2H),3.33-3.48(m,4H),3.49-3.76(m,4H),3.77-3.92(m,2H),3.96(s,1H),4.45-4.28(m,3H),4.46-4.65(m,1H)；
MS(ESI)m/z 813[M+H]+
步骤2：化合物6d的制备
除了使用化合物5d(0.10g，0.14mmol)与2-氨乙基2'-叠氮基乙醚(21mg，0.16mmol)、1MCuSO4(0.030mL，0.030mmol)、2M抗坏血酸钠(0.020mL，0.040mmol)以外，以与制备所述化合物6c相同的方法，得到化合物6d(60.0mg，50％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.23-1.30(m,2H),1.40(s,18H),1.42(s,18H),1.68(s,6H),1.74-1.87(m,2H),1.99-2.09(m,1H),2.24-2.35(m,2H),2.41-2.47(m,2H),2.70-2.75(m,1H),2.96-3.08(m,2H),3.20-3.31(m,2H),3.28-3.54(m,3H),3.81(t,J＝8.0Hz,2H),4.24-4.42(m,2H),4.47-4.55(m,2H),5.59(dd,J＝53.4,7.4Hz,1H),5.77(dd,J＝37.6,8.4Hz,1H),7.53(d,J＝16.4Hz,1H)；
MS(ESI)m/z 826(M+H)+
步骤3：化合物7c的制备
将DOTA-tris(tBu)酯(84mg，0.015mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入羟基苯并三唑(HOBt，25mg，0.019mmol)、TBTU(59mg，0.019mmol)、二异丙基乙胺(0.042mL，0.25mmol)后，在室温下搅拌10分钟。将化合物6c(100mg，0.12mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中并搅拌1小时。加入水(10mL)以终止反应，并用二氯甲烷(10mL×2)萃取有机化合物。用无水硫酸钠脱水后，将其减压浓缩，并通过柱色谱法(3％甲醇/二氯甲烷)分离浓缩物，得到化合物7c(95mg，56％)。
1H NMR(400MHz,methanol-d4)δ1.42-1.65(m,63H),1.71-1.85(m,2H),1.95-3.69(m,40H),3.74(s,3H),3.79-3.92(m,2H),3.96(s,1H),4.11-4.20(m,3H),4.50-4.58(m,2H)；
MS(ESI)m/z 1388[M+Na]+
步骤3：化合物7d的制备
将DOTA-tris(tBu)酯(29mg，0.073mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，除了使用羟基苯并三唑(HOBt，12mg，0.091mmol)、TBTU(29mg，0.091mmol)、二异丙基乙胺(15.86μL,91.07μmol)、化合物6d(50mg，60.5μmol)以外，以与制备所述化合物7c相同的方法，得到化合物7d(51mg，61％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.75-0.94(m,2H),1.23-1.61(m,63H),1.69(s,5H),1.77-1.87(m,2H),2.00-2.08(m,3H),2.21(bs,2H),2.27-2.37(m,3H),2.41-2.48(m,4H),2.78(s,4H),2.94-3.06(m,3H),3.20-3.38(m,5H),3.43-3.56(m,4H),3.60(t,J＝5.2Hz,2H),3.66-3.75(m,5H),3.80(t,J＝4.8Hz,2H),4.19(d,J＝4.0Hz,2H),4.25-4.34(m,2H),4.50-4.54(m,2H),5.47(dd,J＝26.8,8.0Hz,1H),5.66(dd,J＝12.4,8.4Hz,1H),7.71(d,J＝41.2Hz,1H)
MS(ESI)m/z 1381[M+H]+
步骤4：化合物2c的制备
将化合物7c(60mg，0.044mmol)加入到70％三氟乙酸/二氯甲烷(2mL)中，并搅拌4小时。加入乙醚(20mL)以沉淀，然后使用离心分离。通过HPLC分离混合物，并用冻干机干燥以获得固体化合物2c(25mg，58％)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.10-1.30(m,2H),1.31-1.50(m,2H),1.52-1.63(m,1H),1.64-1.76(m,1H),1.78-1.89(m,1H),1.99-2.09(m,1H),2.36-2.40(m,2H),2.62-2.65(m,1H),2.77-2.80(m,2H),2.95-2.98(m,3H),3.00-3.19(m,7H),3.21-3.42(m,11H),3.46-3.47(m,3H),3.49-3.72(m,4H),3.82-3.86(m,3H),3.95(s,2H),4.01-4.15(m,4H),4.53-4.56(m,2H),7.84(s,1H)；
MS(ESI)m/z 974[M+H]+
步骤4：化合物2d的制备
除了使用化合物7d(40mg，0.029mmol)以外，以与制备所述化合物2c相同的方法，得到固体化合物2d(19mg，66％)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.25-1.42(m,2H),1.44-1.64(m,2H),1.65-1.76(m,1H),1.78-1.91(m,1H),1.92-2.04(m,1H),2.14-2.22(m,0.5H),2.52(t,J＝7.2Hz,2H),2.59(t,J＝7.2Hz,1.5H),2.64(t,J＝7.2Hz,1H),2.81(t,J＝7.2Hz,1H),2.88(t,J＝7.2Hz,1H),3.03-3.07(m,3H),3.08-3.54(m,19H),3.55-3.65(m,7H),3.66-3.87(m,4H),3.96(t,J＝4.8Hz,4H),4.17-4.22(m,1H),4.25-4.28(m,1H),4.62-4.64(m,2H),7.92(s,0.6H),7.93(s,0.4H)；
MS(ESI)m/z 974[M+H]+
<实施例4>化合物2e的制备
Figure GDA0004054358730000231
步骤1：化合物9a的制备
将所述实施例1中合成的化合物3b(600mg，0.997mmol)溶于二氯甲烷(10mL)后，在室温下缓慢加入N,N′-二环己基碳二亚胺(DCC，226mg，1.04mmol)。加入2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙酸8a(N3-(CH2CH2O)2-CH2COOH，226mg，1.20mmol)，并搅拌1小时。加水后，通过将有机化合物用二氯甲烷重复萃取三次，并将收集的有机溶剂用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，并通过柱色谱法(60％乙酸乙酯/正己烷)分离，得到无色液体化合物9a(520mg，67％)。
1H NMR(400MHz,methanol-d4)δ1.44-1.49(m,36H),1.50-1.57(m,2H),1.58-1.71(m,2H),1.73-1.84(m,2H),2.00-2.09(m,1H),2.25-2.38(m,2H),3.33-3.39(m,4H),3.65-3.72(m,6H),3.96(d,J＝1.2Hz,1H),4.11-4.22m,3H),4.33(s,2H),6.32-6.36(m,1H)；
MS(ESI)m/z 773[M+H]+
步骤2：化合物10a的制备
将所述步骤1中合成的9a(490mg，0.634mmol)溶于乙醇(20mL)后，加入钯(10％碳载钯(Palladium on carbon)，67mg)，并在氢气下搅拌12小时。过滤反应溶液，用乙醇洗涤，在减压下浓缩，并通过柱色谱法分离(4％甲醇/二氯甲烷，NH硅胶)，得到无色液体化合物10a(425mg，90％)。
1H NMR(400MHz,methanol-d4)δ1.34-1.39(m,2H),1.44-1.49(m,36H),1.51-1.65(m,4H),1.73-1.84(m,2H),2.00-2.07(m,1H),2.31(q,J＝6.8Hz,2H),2.80(t,J＝5.2Hz,2H),3.33-3.40(m,1H),3.52(q,J＝5.2Hz,2H),3.61-3.66(m,3H),3.69-3.71(m,1H),3.97(d,J＝1.2Hz,1H),4.11(s,1H),4.13-4.21(m,2H),4.32(s,2H)；
MS(ESI)m/z 747[M+H]+
步骤3：化合物11a的制备
将DOTA-tris(tBu)酯(55mg，0.096mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)，然后加入羟基苯并三唑(HOBt，22mg，0.160mmol)、TBTU(52mg，0.160mmol)、二异丙基乙胺(0.042mL，0.241mmol)，并在室温下搅拌10分钟后，将所述步骤2中合成的10a(60mg，0.080mmol)溶解在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液，在室温下搅拌1小时。加水后，用二氯甲烷萃取有机化合物三次，用无水硫酸钠干燥收集的有机溶剂，在减压下浓缩，并通过柱色谱法(3％甲醇/二氯甲烷)分离，得到无色液体化合物11a(75mg，71％)。
1H NMR(400MHz,methanol-d4)δ1.44-1.50(m,63H),1.54-1.65(m,4H),1.73-1.82(m,2H),2.00-2.09(m,3H),2.15-2.34(m,6H),2.59-3.25(br s,16H),3.38-3.40(m,2H),3.55-3.57(m,3H),3.62(s,2H),3.63-3.69(m,3H),3.97(s,2H),4.08(s,2H),4.09-4.21(m,3H),4.31(s,2H)；
MS(ESI)m/z 1302[M+H]+
步骤4：化合物2e的制备
将所述步骤3中合成的化合物11a(50mg，0.038mmol)溶于70％三氟乙酸/二氯甲烷(0.5mL)中，并在室温下搅拌4小时。减压浓缩，然后通过高效液相色谱法(HPLC)分离，得到白色固体化合物2e(26mg，74％)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.16-1.30(m,2H),1.36-1.50(m,2H),1.52-1.62(m,1H),1.64-1.73(m,1H),1.76-1.86(m,1H),1.98-2.06(m,1H),2.35(td,J＝7.2,1.6Hz,2H),2.86-3.38(m,20H),3.48-3.60(m,10H),3.70-3.91(br s,3H),3.96(s,2H),4.00-4.12(m,3H),4.25(s,2H)；
MS(ESI)m/z 910[M+2H]+
<实施例5>化合物2f,2g,2h的制备
Figure GDA0004054358730000241
步骤1：化合物12a的制备
将赖氨酸(Fmoc-Lys(Z)-OH，275mg，0.546mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，然后加入羟基苯并三唑(HOBt，123mg，0.1910mmol)、TBTU(292mg，0.910mmol)、二异丙基乙胺(0.238mL，1.37mmol)，在室温下搅拌10分钟后，将所述实施例4的步骤2中合成的10a(340mg，0.455mmol)溶于二氯甲烷(5.0mL)而获得的溶液加入其中，在室温下搅拌1小时。加水后，将有机化合物用二氯甲烷重复萃取三次，并将收集的有机溶剂用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，并通过柱色谱法(2％甲醇/二氯甲烷)分离。向所得化合物中加入二氯甲烷(15mL)，然后加入哌啶(0.043mL，0.438mmol)，在室温下搅拌24小时，减压浓缩，然后通过柱色谱(3％甲醇/二氯甲烷，NH硅胶)分离，得到无色液体化合物12a(480mg，84％)。
1H NMR(400MHz,methanol-d4)δ1.34-1.39(m,2H),1.44-1.48(m,36H),1.50-1.70(m,10H),1.72-1.84(m,2H),2.00-2.08(m,1H),2.24-2.38(m,2H),3.11(t,J＝6.8Hz,2H),3.33-3.41(m,4H),3.55(q,J＝5.2Hz,2H),3.61-3.68(m,4H),3.96(d,J＝1.6Hz,1H),4.08(d,J＝1.2Hz,1H),4.10-4.21(m,3H),4.31(s,1H),5.06(s,2H),7.27-7.32(m,1H),7.33-7.34(m,4H)；
MS(ESI)m/z 1010[M+H]+
步骤2：化合物13a的制备
将DOTA-tris(tBu)酯(211mg，0.369mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，然后加入羟基苯并三唑(HOBt，83mg，0.614mmol)、TBTU(197mg，0.614mmol)、二异丙基乙胺(0.161mL，0.921mmol)，在室温下搅拌10分钟后，将通过所述步骤1中合成的12a(310mg，0.307mmol)溶于二氯甲烷(5.0mL)中而获得的溶液加入其中，在室温下搅拌1小时。加入水后，通过将有机化合物用二氯甲烷重复萃取三次，并将收集的有机溶剂用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，并使用柱色谱法(5％甲醇/二氯甲烷)，得到无色液体化合物13a(323mg，67％)。
1H NMR(400MHz,methanol-d4)δ1.36-1.39(m,2H),1.44-1.49(m,63H),1.51-1.73(m,8H),1.75-1.84(m,2H),2.00-2.07(m,3H),2.08-2.26(m,4H),2.28-2.36(m,3H),2.38-3.05(br s,12H),3.11(t,J＝6.6Hz,2H),3.16-3.28(m,4H),3.36(t,J＝6.6Hz,2H),3.38-3.52(br s,3H),3.54(q,J＝4.0Hz,2H),3.58-3.68(m,5H),3.97(d,J＝4.4Hz,1H),4.07(S,1H),4.09-4.22(m,3H),4.26-4.28(m,1H),4.31(s,1H),5.06(s,2H),7.26-7.32(m,1H),7.33-7.38(m,4H)；
MS(ESI)m/z 1565[M+2H]+
步骤3：化合物14a的制备
将所述步骤2中合成的13a(300mg，0.192mmol)溶于乙醇(20mL)后，添加钯(10％碳载钯(Palladium on carbon)，20mg)，并在氢气下搅拌2小时。过滤反应溶液，用乙醇洗涤，在减压下浓缩，并通过柱色谱法(4％甲醇/二氯甲烷，NH硅胶)分离，得到无色液体化合物14a(260mg，95％)。
1H NMR(400MHz,methanol-d4)δ1.33-1.42(m,4H),1.44-1.49(m,63H),1.51-1.57(m,4H),1.59-1.73(m,4H)1.74-1.85(m,3H),2.00-2.08(m,3H),2.09-2.27(br s,4H),2.29-2.38(m,3H),2.60-2.65(m,2H),2.68(t,J＝7.2Hz,2H),2.73-2.94(br s,7H),3.05-3.17(br s,3H),3.25-3.28(m,2H),3.34-3.39(m,2H),3.43(br s,1H),3.47-3.39(m,1H),3.53-3.57(m,3H),3.63(s,2H),3.65-3.68(m,2H),3.98(d,J＝5.6Hz,1H),4.09(s,1H),4.11-4.22(m,3H),4.32(s,2H)；
MS(ESI)m/z 1430[M+H]+
步骤4：化合物15a的制备
将4-苯基丁酸(8.4mg，0.050mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)，然后加入羟基苯并三唑(HOBt，11mg，0.084mmol)、TBTU(27mg，0.084mmol)、二异丙基乙胺(0.022mL，0.126mmol)，在室温下搅拌10分钟后，将在所述步骤3中合成的14a(60mg，0.042mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)中而获得的溶液加入其中，在室温下搅拌2小时。加入水后，通过将有机化合物用二氯甲烷重复萃取三次，并将收集的有机溶剂用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，并通过柱色谱法(4％甲醇/二氯甲烷)分离，得到无色液体化合物15a(17mg，26％)。
1H NMR(400MHz,methanol-d4)δ1.44-1.48(m,63H),1.51-1.71(m,6H),1.74-1.84(m,4H),1.86-1.94(m,2H),1.98-2.15(m,6H),2.19(t,J＝7.4Hz,2H),2.24-2.34(m,3H),2.36-3.04(br s,3H),2.61(t,J＝7.8Hz,2H),2.63-3.04(br s,10H),3.12-3.19(m,3H),3.25-3.26(m,4H),3.35-3.37(m,4H),3.47-3.56(m,5H),3.59-3.68(m,4H),3.97(d,J＝4.0Hz,1H),4.08-4.22(m,4H),4.31(s,2H),7.1-7.18(m,3H),7.24-7.27(m,2H)；
MS(ESI)m/z 1577[M+H]+
步骤4：化合物15b的制备
除了使用4-(对甲苯基)丁酸(12mg，0.063mmol)、羟基苯并三唑(HOBt，14mg，0.106mmol)、TBTU(34mg，0.106mmol)、二异丙基乙胺(0.028mL，0.159)、步骤3中合成的14a(76mg，0.053mmol)以外，以与制备所述化合物15a相同的方法，得到无色液体化合物15b(17mg，26％)。
MS(ESI)m/z 1590[M+H]+
步骤4：化合物15c的制备
除了使用4-(对碘苯基)丁酸(15mg，0.050mmol)、羟基苯并三唑(HOBt，11mg，0.084mmol)、TBTU(27mg，0.084mmol)、二异丙基乙胺(0.022mL，0.126mmol)、步骤3中合成的14a(60mg,0.042mmol)以外，以与制备所述化合物15a相同的方法，得到无色液体化合物15c(36mg，51％)。
1H NMR(400MHz,methanol-d4)δ1.44-1.48(m,63H),1.51-1.57(m,4H),1.58-1.70(m,3H),1.71-1.82(m,3H),1.84-1.92(m,3H),1.93-2.15(m,5H),2.18(t,J＝7.6Hz,2H),2.20-2.34(m,5H),2.36-2.56(br s,3H),2.58(t,J＝7.6Hz,2H),2.61-2.76(br s,3H),2.81(s,2H),2.86-3.09(br s,5H),3.11-3.18(m,3H),3.20-3.26(m,3H),3.35-3.39(m,2H),3.42-3.48(br s,2H),3.53(q,J＝4.0Hz,2H),3.62(s,2H),3.64-3.69(m,3H),3.97(d,J＝3.6Hz,1H),4.08(s,1H),4.10-4.23(m,4H),4.31(s,2H),6.32-6.36(m,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,2H),7.60(d,J＝8.0Hz,2H)；
MS(ESI)m/z 1702[M+H]+
步骤5：化合物2f的制备
将所述步骤4中合成的化合物15a(14mg，0.0089mmol)溶于70％三氟乙酸/二氯甲烷(0.5mL)中，并在室温下搅拌1小时。减压浓缩后，通过高效液相色谱法(HPLC)获得白色固体化合物2f(7mg，67％)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.22-1.31(m,4H),1.39(p,J＝7.4Hz,2H),1.42-1.51(m,2H),1.57-1.73(m,4H),1.79(p,J＝7.6Hz,2H),1.82-1.89(m,1H),2.01-2.09(m,1H),2.13(t,J＝7.2Hz,2H),2.39(t,J＝7.2Hz,2H),2.51(t,J＝7.4Hz,2H),2.53-3.00(br s,3H),3.03(t,J＝6.8Hz,2H),3.09-3.43(m,18H),3.47(q,J＝5.2Hz,2H),3.48-3.60(m,6H),3.61-3.91(br s,5H),3.96(s,2H),4.00-4.16(m,3H),4.25(s,2H),7.13-7.17(m,3H),7.22-7.27(m,2H)；
MS(ESI)m/z 1183[M+H]+,1181[M-H]-
步骤5：化合物2g的制备
除了使用所述步骤4中合成的化合物15b(37mg，0.023mmol)和70％三氟乙酸/二氯甲烷(0.5mL)以外，以与制备所述化合物2f相同的方法，得到白色固体化合物2g(10mg，36％)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.14-1.26(m,4H),1.35(p,J＝6.8Hz,2H),1.39-1.48(m,2H),1.50-1.63(m,3H),1.66-1.69(m,1H),1.72(p,J＝7.2Hz,2H),1.82(p,J＝7.2Hz,1H),2.01(p,J＝7.0Hz,1H),2.08(t,J＝7.2Hz,2H),2.15(s,3H),2.35(t,J＝7.2Hz,2H),2.43(t,J＝7.4Hz,2H),2.66-2.98(br s,2H),2.99(t,J＝6.6Hz,2H),3.01-3.40(m,18H),3.44(q,J＝5.0Hz,2H),3.48-3.56(m,5H),3.57-3.88(br s,6H),3.92(s,2H),3.98-4.12(m,4H),4.21(s,2H),7.01(d,J＝8.0Hz,2H),7.04(d,J＝8.0Hz,2H)；
MS(ESI)m/z 1198[M+H]+,1196[M-H]-
步骤5：化合物2h的制备
除了使用所述步骤4中合成的化合物15c(30mg，0.018mmol)和70％三氟乙酸/二氯甲烷(0.5mL)以外，以与制备所述化合物15a相同的方法，得到白色固体化合物2h(13mg，54％)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.18-1.30(m,4H),1.37(p,J＝6.8Hz,2H),1.41-1.52(m,2H),1.54-1.67(m,3H),1.70-1.74(m,1H),1.78(t,J＝7.4Hz,2H),1.81-1.90(m,1H),1.98-2.07(m,1H),2.11(t,J＝7.2Hz,2H),2.39(t,J＝7.2Hz,2H),2.48(t,J＝7.4Hz,2H),3.00(t,J＝6.8Hz,2H),3.02-3.26(m,17H),3.29-3.35(m,2H),3.48(q,J＝4.4Hz,2H),3.52-3.58(m,6H),3.60-3.93(br s,7H),3.97(s,2H),4.03-4.17(m,3H),4.25(s,2H),6.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H)；
MS(ESI)m/z 1309[M+H]+,1307[M-H]-
<实施例6>化合物2i的制备
Figure GDA0004054358730000261
Figure GDA0004054358730000271
步骤1：化合物9b的制备
将所述实施例1中合成的化合物3b(691mg，1.15mmol)溶于二氯甲烷(10mL)后，在室温下缓慢加入N,N′-二环己基碳二亚胺(DCC，3710mg，1.79mmol)，然后加入2-(2-叠氮乙氧基)乙酸后，加入8b(N3-CH2CH2O-CH2COOH，200mg，1.38mmol)并搅拌1小时。加水后，通过将有机化合物用二氯甲烷重复萃取三次，并将收集的有机溶剂用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，并且通过柱色谱法(40％乙酸乙酯/正己烷)分离，得到无色液体化合物9b(670mg，80％)。
1H NMR(400MHz,methanol-d4)δ1.44-1.51(m,36H),1.52-1.67(m,4H),1.71-1.84(m,2H),2.00-2.09(m,1H),2.25-2.38(m,2H),3.36(q,J＝7.5Hz,2H),3.41-3.45(m,2H),3.66(t,J＝5.0Hz,1H),3.71(t,J＝5.0Hz,1H),3.97(d,J＝0.8Hz,1H),4.11(d,J＝1.2Hz,1H),4.12-4.23(m,3H),4.32(s,2H),6.34(p,J＝4.2Hz,2H)；
MS(ESI)m/z 729[M+H]+
步骤2：化合物10b的制备
将所述步骤1中合成的9b(650mg，0.892mmol)溶于乙醇(20mL)后，加入钯(10％碳载钯(Palladium on carbon)，95mg)，并在氢气下搅拌12小时。过滤反应溶液，用乙醇洗涤，在减压下浓缩，并通过柱色谱法(2％甲醇/二氯甲烷，NH硅胶)分离，得到无色液体化合物10b(573mg，91％)。
1H NMR(400MHz,methanol-d4)δ1.37-1.42(m,2H),1.44-1.49(m,36H),1.51-1.67(m,4H),1.71-1.84(m,2H),1.99-2.09(m,1H),2.29-2.34(m,2H),2.84(p,J＝5.2Hz,2H),3.35-3.40(m,1H),3.54(t,J＝5.4Hz,1H),3.59(t,J＝5.4Hz,1H),3.98(d,J＝0.8Hz,1H),4.07(s,1H),4.09-4.21(m,2H),4.31(s,2H)；
MS(ESI)m/z 703[M+H]+
步骤3：化合物11b的制备
将DOTA-tris(tBu)酯(82mg，0.143mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)中，然后加入羟基苯并三唑(HOBt，32mg，0.239mmol)、TBTU(77mg，0.239mmol)、二异丙基乙胺(0.062mL，0.358mmol)，在室温下搅拌10分钟后，将通过所述步骤2合成的10b(84mg，0.120mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)中而获得的溶液加入其中，在室温下搅拌1小时。加入水后，通过将有机化合物用二氯甲烷重复萃取3次，并将收集的有机溶剂用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，并使用柱色谱法(2％甲醇/二氯甲烷)分离，得到无色液体化合物11b(65mg，43％)。
1H NMR(400MHz,methanol-d4)δ1.44-1.49(m,63H),1.51-1.54(m,2H),1.57-1.65(m,2H),1.75-1.84(m,2H),2.04-2.09(m,2H),2.30-2.34(m,2H),2.81-3.25(br s,18H),3.35-3.54(br s 7H),3.55(t,J＝5.4Hz,2H),3.61(t,J＝5.2Hz,2H),3.98(s,2H),4.06(s,1H),4.10-4.22(m,2H),4.29(s,2H)；
MS(ESI)m/z 1258[M+H]+
步骤4：化合物2i的制备
将所述步骤3中合成的化合物11b(55mg，0.044mmol)溶于70％三氟乙酸/二氯甲烷(0.5mL)中，并在室温下搅拌4小时。减压浓缩后，使用高效液相色谱法(HPLC)，得到白色固体化合物2i(17mg，45％)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.20-1.34(m,2H),1.42-1.54(m,2H),1.56-1.65(m,1H),1.70-1.77(m,1H),1.86(p,J＝7.4Hz,1H),2.05(p,J＝7.2Hz,1H),2.39(t,J＝7.2Hz,2H),2.84-3.49(m,20H),3.51(t,J＝5.0Hz,1H),3.55(t,J＝4.0Hz,1H),3.58-3.62(br s,4H),3.63-3.95(br s,3H),4.00(s,2H),4.05(s,1H),4.07-4.17(m,2H),4.29(s,2H)；
MS(ESI)m/z 865[M+H]+,863[M-H]-
<实施例7>化合物2j,2k的制备
Figure GDA0004054358730000281
步骤1：化合物12b的制备
将赖氨酸(Fmoc-Lys(Z)-OH，386mg，0.768mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，然后加入羟基苯并三唑(HOBt，173mg，1.28mmol)、TBTU(411mg，1.28mmol)、二异丙基乙胺(0.335mL，1.92mmol)，在室温下搅拌10分钟后，将所述实施例6的步骤2中合成的10b(450mg，0.640mmol)溶于二氯甲烷(5.0mL)而获得的溶液加入其中，在室温下搅拌1小时。加水后，将有机化合物用二氯甲烷重复萃取三次，并将收集的有机溶剂用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，并通过柱色谱法(2％甲醇/二氯甲烷)分离。向所得化合物中加入二氯甲烷(15mL)，然后加入哌啶(0.050mL，0.505mmol)，在室温下搅拌24小时，减压浓缩，然后通过柱色谱(3％甲醇/二氯甲烷，NH硅胶)分离，得到无色液体化合物12b(380mg，61％)。
1H NMR(400MHz,methanol-d4)δ1.33-1.41(m,4H),1.44-1.48(m,36H),1.51-1.72(m,8H),1.74-1.84(m,2H),1.99-2.08(m,1H),2.24-2.38(m,2H),3.11(t,J＝6.8Hz,2H),3.24-3.28(m,1H),3.34-3.46(m,3H),3.55(t,J＝5.4Hz,1H),3.60(t,J＝5.4Hz,1H),3.96(s,1H),4.05(d,J＝1.2Hz,1H),4.16-4.22(m,3H),4.29(s,1H),5.05(s,2H),7.26-7.32(m,1H),7.33-7.38(m,4H)；
MS(ESI)m/z 966[M+H]+
步骤2：化合物13b的制备
将DOTA-tris(tBu)酯(271mg，0.472mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，然后加入羟基苯并三唑(HOBt，106mg，0.787mmol)、TBTU(253mg，0.787mmol)、二异丙基乙胺(0.206mL，1.18mmol)，在室温下搅拌10分钟后，将通过所述步骤1合成的12b(380mg，0.394mmol)溶于二氯甲烷(5.0mL)中而获得的溶液加入其中，在室温下搅拌1小时。加入水后，通过将有机化合物用二氯甲烷重复萃取三次，并将收集的有机溶剂用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，并通过柱色谱法(3％甲醇/二氯甲烷)分离，得到无色液体化合物13b(487mg，81％)。
1H NMR(400MHz,methanol-d4)δ1.44-1.49(m,63H),1.51-1.53(m,2H),1.59-1.66(m,4H),1.75-1.84(m,4H),2.01-2.09(m,3H),2.10-2.26(br s,4H),2.27-2.34(m,3H),2.38-2.94(br s,12H),2.95-3.21(m,6H),3.23-3.27(m,2H),3.32-3.64(m,8H),3.99-4.08(m,2H),4.11-4.22(m,3H),4.30(s,2H),5.06(s,2H),7.28-7.31(m,1H),7.33-7.34(m,4H)；
MS(ESI)m/z 1520[M+H]+
步骤3：化合物14b的制备
将所述步骤2中合成的13b(467mg，0.307mmol)溶于乙醇(20mL)后，添加钯(10％碳载钯(Palladium on carbon)，33mg)，并在氢气下搅拌2小时。过滤反应溶液，用乙醇洗涤，在减压下浓缩，并通过柱色谱法(2％甲醇/二氯甲烷，NH硅胶)分离，得到无色液体化合物14b(366mg，86％)。
1H NMR(400MHz,methanol-d4)δ1.44-1.49(m,63H),1.51-1.67(m,8H),1.74-1.84(m,3H),1.89-2.00(br s,1H),2.01-2.08(m,2H),2.09-2.26(br s,5H),2.29-2.34(m,2H),2.36-2.62(br s,5H),2.63-2.68(m,2H),2.70-3.22(br s 10H),3.26(t,J＝7.6Hz,2H),3.39(t,J＝7.2Hz,2H),3.42-3.73(m,6H),3.95-4.06(m,2H),4.08-4.21(m,4H),4.32(s,2H)；
MS(ESI)m/z 1386[M+H]+
步骤4：化合物15d的制备
将4-(对甲苯基)丁酸(11mg，0.059mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)中，然后加入羟基苯并三唑(HOBt，13mg，0.098mmol)、TBTU(32mg，0.098mmol)、二异丙基乙胺(0.026mL，0.147mmol)，在室温下搅拌10分钟后，将通过所述步骤3中合成的14b(68mg，0.049mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)中而获得的溶液加入其中，在室温下搅拌2小时。加入水后，通过将有机化合物用二氯甲烷重复萃取三次，并将收集的有机溶剂用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，并通过柱色谱法(4％甲醇/二氯甲烷)分离，得到无色液体化合物15d(60mg，42％)。
步骤4：化合物15e的制备
除了使用4-(对碘苯基)丁酸(32mg，0.104mmol)、羟基苯并三唑(HOBt，23mg，0.173mmol)、TBTU(56mg，0.173mmol)、二异丙基乙胺(0.045mL，0.260mmol)、所述步骤3中合成的14b(120mg，0.087mmol)以外，以与制备所述化合物15a相同的方法，得到无色液体化合物15e(36mg，51％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.82-0.96(m,2H),0.97-1.14(m,2H),1.16-1.37(m,6H),1.42-1.50(m,63H),1.53-1.69(m,2H),1.71-1.96(m,5H),1.99-2.10(m,3H),2.11-2.38(m,11H),2.41-2.68(m,6H),2.81(s,3H),2.82-3.11(br s,7H),3.16-3.33(m,5H),3.35-3.61(m,5H),3.63-3.75(m,2H),3.90(s,2H),4.10(d,J＝3.2Hz,1H),4.24-4.35(m,3H),5.60(q,J＝7.6Hz,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H)；
MS(ESI)m/z 1658[M+H]+
步骤5：化合物2j的制备
将所述步骤4中合成的化合物15d(24mg，0.016mmol)溶于70％三氟乙酸/二氯甲烷(0.5mL)中，并在室温下搅拌1小时。减压浓缩后，通过高效液相色谱法(HPLC)获得白色固体化合物2j(6.7mg，37％)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.16-1.28(m,4H),1.35-1.48(m,4H),1.52-1.64(m,3H),1.65-1.70(m,1H),1.74(t,J＝7.6Hz,2H),1.79-1.87(m,1H),2.00-2.05(m,1H),2.10(t,J＝7.0Hz,2H),2.16(s,3H),2.36(t,J＝6.6Hz,2H),2.44(t,J＝7.2Hz,2H),2.82-3.10(m,8H),3.11-3.27(m,9H),3.28-3.38(m,4H),3.39-3.49(m,4H),3.50-3.80(m,7H),3.93(s,2H),3.98-4.12(m,3H),4.19(s,2H),7.02(d,J＝8.0Hz,2H),7.06(d,J＝7.2Hz,2H)；
MS(ESI)m/z 1153[M+H]+,1151[M-H]-
步骤5：化合物2k的制备
除了使用所述步骤4中合成的化合物15e(10mg，0.0060mmol)以外，以与制备所述化合物2j相同的方法，得到白色固体化合物2k(4.0mg，53％)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.15-1.27(m,4H),1.28-1.36(m,2H),1.38-1.48(m,2H),1.54-1.64(m,3H),1.66-1.68(m,1H),1.74(p,J＝7.4Hz,2H),1.79-1.87(m,1H),1.98-2.03(m,1H),2.08(t,J＝7.0Hz,2H),2.36(t,J＝7.4Hz,2H),2.43(t,J＝7.2Hz,2H),2.71-2.87(br s,3H),2.96(t,J＝6.6Hz,2H),3.03-3.33(m,17H),3.38-3.49(m,3H),3.52-3.89(brs,6H),3.94(d,J＝4.4Hz,2H),4.00-4.14(m,4H),4.19(s,2H),6.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H)；
MS(ESI)m/z 1266[M+H]+,1264[M-H]-
<实施例8>化合物2l的制备
Figure GDA0004054358730000301
步骤1：化合物16的制备
将N-(9-芴甲氧羰基)甘氨酸(Fmoc-Gly-OH，0.49g，1.66mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，然后加入N,N′-二环己基碳二亚胺(0.34g，1.66mmol)，并在0℃下搅拌10分钟。将化合物3b(0.50g，0.83mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，然后缓慢地加入反应混合物中，然后在0℃下搅拌1.5小时。将反应混合物过滤，用二氯甲烷洗涤几次，并在减压下除去溶剂。通过柱色谱法(35％-50％乙酸乙酯/正己烷)分离浓缩物，得到化合物16(0.45g，61％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.05-1.21(m,2H),1.38(s,9H),1.40(s,9H),1.43(s,9H),1.45(s,9H),1.56-1.62(m,2H),1.64-1.71(m,2H),1.75-1.86(m,2H),1.88-1.94(m,2H),2.19-2.35(m,2H),3.16-3.293.88-4.02(m,2H),4.19-4.28(m,2H),4.29-4.40(m,3H),5.23(dt,J＝64.4,12.0Hz,2H),5.96(dt,J＝105.2,4.4Hz,1H),7.27-7.30(m,2H),7.37(t,J＝13.4Hz,2H),7.55(d,J＝7.2Hz,2H),7.74(d,J＝7.2Hz,2H)；
MS(ESI)m/z 881[M+H]+
步骤2：化合物10c的制备
将化合物16(0.40g，0.45mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入哌啶(0.1mL，1.01mmol)，并在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物在减压下浓缩，然后通过柱色谱法(5％甲醇/二氯甲烷)分离，得到化合物10c(0.19g，63％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.41(s,9H),1.43(s,9H),1.46(s,9H),1.47(s,9H)1.53-1.64(m,2H)1.75-1.89(m,2H),2.02-2.11(m,2H),2.24-2.38(m,2H),3.23(t,J＝7.4Hz,2H),3.63(s,2H),3.69(s,2H),3.84-3.97(m,2H),4.22-4.37(m,2H),5.46-5.84(m,2H)；
MS(ESI)m/z 659[M+H]+
步骤3：化合物11c的制备
将DOTA-tris(tBu)酯(31mg，55μmol)溶于二氯甲烷(0.6mL)中，加入羟基苯并三唑(HOBt，9mg，68μmol)、TBTU(22mg，68μmol)、二异丙基乙胺(16μL，91μmol)后，在室温下搅拌10分钟。将化合物10c(30mg，45.5μmol)溶于二氯甲烷(0.3mL)中并搅拌1小时。加入水(10mL)以终止反应，并将有机化合物用二氯甲烷(10mL×3)萃取。用无水硫酸钠脱水后，减压浓缩，并通过柱色谱法(5％甲醇/二氯甲烷)分离浓缩物，得到化合物11c(47.4mg，86％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.46(s,9H),1.47(s,27H),1.48(s,27H),1.68(s,6H),1.73-1.80(m,1H),1.78-1.90(m,1H),2.04-2.15(m,3H),2.20-2.48(m,6H),2.83(s,9H),3.00(bs,3H),3.27(t,J＝7.4Hz,2H),3.32-3.41(m,2H),3.44-3.54(m,2H),3.91-4.14(m,3H),4.20-4.40(m,2H),5.25-5.34(m,1H),5.46(dd,J＝7.4Hz,1H)；
MS(ESI)m/z 1213[M+H]+
步骤4：化合物2l的制备
将化合物11c(40mg，32.96μmol)加入到70％三氟乙酸/二氯甲烷(1mL)中，并搅拌5小时。将反应混合物滴加到乙醚(40mL)中以形成沉淀后，使用离心机分离，并通过高效液相色谱法(HPLC)获得化合物2l(15mg，55％)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.29-1.38(m,2H),1.46(bs,1H),1.54-1.62(m,2H),1.63-1.70(m,1H),1.75-1.82(m,1H),1.83-1.93(m,1H),2.05-2.13(m,1H),2.42(t,J＝7.2Hz,2H),2.70-3.89(br,22H),3.94(s,1H),3.99(s,1H),4.04(s,2H),4.07-4.12(1H),4.12-4.15(m,2H),4.18(t,J＝4.4Hz,2H)
MS(ESI)m/z 821[M+H]+
<实施例9>化合物2m的制备
Figure GDA0004054358730000311
步骤1：化合物17的制备
将Fmoc-Lys(Z)-OH(183mg，0.36mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入羟基苯并三唑(HOBt，62mg，0.46mmol)、TBTU(146mg，0.46mmol)、二异丙基乙胺(106μL，0.61mmol)后，在室温下搅拌10分钟。将化合物10c(0.20g，0.30mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，并搅拌4小时。加入水(10mL)以终止反应，并将有机化合物用二氯甲烷(10mL×3)萃取。用无水硫酸钠脱水后，减压浓缩，并对该浓缩物进行柱色谱法(5％甲醇/二氯甲烷)，得到白色固体化合物17(268mg，77％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.19-1.29(m,2H),1.37-1.46(m,36H),1.49-1.55(m,2H),1.57-1.63(m,2H),1.68(s,3H),1.77-1.84(m,2H),2.00-2.10(m,2H),2.22-2.35(m,2H),3.10-3.23(m,3H),3.79-3.99(m,3H),4.13(s,1H),4.18-4.26(m,2H),4.32-4.42(m,3H),5.05(s,2H),5.37-5.87(m,3H),7.02(d,J＝22Hz,1H),7.23-7.40(m,8H),7.54-7.60(m,2H),7.73(q,J＝6.1Hz,2H)
MS(ESI)m/z 1165[M+Na]+
步骤2：化合物12c的制备
将化合物17(250mg，0.22mmol)溶于CH2Cl2(1mL)中，加入哌啶(64.80μL，0.66mmol)，并在室温下搅拌5小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂后，将浓缩物进行柱色谱法(5％甲醇/二氯甲烷)，得到无色液体化合物12c(170mg，84％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.24-1.36(m,2H),1.45(s,9H),1.47(s,9H),1.48(s,18H),1.52-1.59(m,4H),1.71(s,4H),1.77-1.89(m,3H),2.04-2.13(m,1H),2.25-2.39(m,2H),3.15-3.25(m,2H),3.26-3.34(m,1H),3.85-4.05(m,2H),4.12-4.20(m,2H),4.26-4.41(m,2H),5.06-5.16(m,3H),5.51(ddd,J＝49.3,29.4,8.1Hz,2H),7.37(d,J＝4.4Hz,4H),7.92(s,1H)；
MS(ESI)m/z 922[M+H]+
步骤3：化合物13c的制备
将DOTA-tris(tBu)酯(99mg，0.119mmol)溶于二氯甲烷(0.5mL)中，加入羟基苯并三唑(HOBt，23mg，0.261mmol)、TBTU(56mg，0.261mmol)、二异丙基乙胺(30μL，347μmol)后，在室温下搅拌10分钟。将化合物12c(160mg，0.174mmol)溶于二氯甲烷(1.6mL)中并搅拌1小时。加入水(10mL)以终止反应，并将有机化合物用二氯甲烷(10mL×3)萃取。用无水硫酸钠脱水后，减压浓缩，并通过柱色谱法(5％甲醇/二氯甲烷)分离浓缩物，得到无色液体化合物13c(180mg，72％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.28-1.33(m,3H),1.45(s,9H),1.46(s,9H),1.47(s,9H),1.47(s,9H),1.48(s,18H),1.49(s,9H),1.79(s,8H),2.04-2.15(m,5H),2.25-2.41(m,5H),2.59(bs,3H),2.83(bs,4H),2.95(bs,3H),3.18-3.28(m,5H),3.47(bs,4H),3.92(dd,J＝44.0,18.4Hz,2H),4.04-4.24(m,2H),4.33-4.39(m,3H),5.10(d,J＝3.2Hz,2H),7.15(d,J＝18.4Hz,1H),7.30-7.37(m,4H),7.46(s,1H)；
MS(ESI)m/z 1498[M+Na]+
步骤4：化合物14c的制备
将钯(10％碳载钯(Palladium on carbon)，6mg，5.8μmol)放入圆底烧瓶中，用塞子(Septum)封口，实现真空，并填充氢气。将化合物13c(170mg，115μmol)溶于甲醇(2mL)中，然后放入反应容器中，并在室温下搅拌15小时。反应后，将混合物用硅藻土(celite)过滤，在减压下浓缩，并通过NH-硅胶柱色谱法(0-1％甲醇/二氯甲烷)分离，得到无色液体化合物14c(117mg，76％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.14-1.28(m,3H),1.36(s,18H),1.41(s,18H),1.44(s,27H),1.53-1.62(m,4H),1.68-1.83(m,5H),1.97-2.09(m,4H),2.10-2.37(m,7H),2.40-2.69(m,6H),2.70-3.10(m,7H),3.15-3.26(m,2H),3.31-3.65(m,4H),3.78-3.95(m,2H),4.01-4.13(m,2H),4.21-4.35(m,3H),5.37-5.55(m,2H),7.17(d,J＝28.8Hz,1H),7.52(bs,1H)；
MS(ESI)m/z 1365[M+Na]+
步骤5：化合物15f的制备
将4-(对甲苯基)丁酸(16mg，89μmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，然后加入羟基苯并三唑(HOBt，15mg，112μmol)、TBTU(36mg，112μmol)、DIEA(26μL，149μmol)，并在室温下搅拌10分钟。将化合物14c(100mg，75μmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，并搅拌1.5小时。加入水(10mL)以终止反应，并将有机化合物用二氯甲烷(10mL×3)萃取。用无水硫酸钠脱水后，在减压下浓缩，并通过柱色谱法分离浓缩物，得到无色液体化合物15f(69mg，86％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.26-1.32(m,2H),1.35-1.40(m,27H),1.42-1.47(m,36H),1.52-1.59(m,4H),1.79-1.96(m,6H),2.00-2.08(m,4H),2.10-2.20(m,2H),2.21-2.41(m,14H),2.54-2.62(m,6H),2.78(s,3H),2.83-2.95(m,2H),3.20(s,3H),3.28-3.62(m,4H),3.73-3.88(m,2H),3.93-4.03(m,2H),4.13-4.25(m,2H),4.27-4.33(m,2H),5.35-5.61(m,2H),7.05(d,J＝1.6Hz,4H)
MS(ESI)m/z 1524[M+Na]+
步骤6：化合物2m的制备
将所述步骤5中获得的化合物15f(86mg，57μmol)加入到70％三氟乙酸/二氯甲烷(1mL)中，并搅拌6小时。将反应混合物滴加到二乙醚(40mL)中以沉淀，然后使用离心机分离。通过高效液相色谱法(HPLC)分离混合物，并用冻干机干燥，得到白色固体化合物2m(44mg，69％)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.36-1.41(m,4H),1.46-1.53(m,3H),1.54-1.59(m,2H),1.66-1.75(m,2H),1.77-1.88(m,4H),1.90-1.99(m,1H),2.10-2.16(m,1H),2.21(t,J＝7.2Hz,2H),2.27(s,3H),2.48(t,J＝7.6Hz,2H),2.53(t,J＝7.6Hz,2H),2.93-3.56(br,20H),3.71(bs,3H),3.87(s,1H),3.91(s,1H),3.98(s,1H),4.04(t,J＝8.6Hz,3H),4.12(s,1H),4.13-4.19(m,2H),4.22-4.26(m,1H),4.30(bs,1H),7.15(q,J＝7.9Hz,4H)；
MS(ESI)m/z 1109[M-H]-
<实施例10>化合物19的制备
Figure GDA0004054358730000321
化合物19a的制备
将化合物18(500mg，2.87mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃，并加入三乙胺(0.6mL，4.31mmol)，随后缓慢加入溴乙酸叔丁酯(620mg，3.16mmol)，将其溶于二氯甲烷(5mL)中，并在室温下搅拌18小时。加入水(10mL)以终止反应，并将有机化合物用二氯甲烷(10mL×2)萃取。用无水硫酸钠脱水后，在减压下浓缩，并通过柱色谱法(2％甲醇/二氯甲烷)分离浓缩物，得到化合物19a(0.46g，55％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.45(s,9H),2.78(t,J＝4.8Hz,2H),3.31(s,2H),3.38(t,J＝5.6Hz,2H),3.68-3.59(m,9H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ28.1,48.7,50.6,51.7,56.6,76.7,77.0,77.3,81.0,171.5；
MS(ESI)m/z 289[M+H]+
化合物19b的制备
将化合物18(300mg，1.72mmol)溶于乙醇(10mL)中并冷却至0℃。缓慢加入丙烯酸叔丁酯(220mg，1.72mmol)，并将温度逐渐升至室温，然后搅拌18小时。减压除去有机溶剂，并通过柱色谱法(5％甲醇/二氯甲烷)分离浓缩物，得到化合物19b(380mg，73％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.43(s,9H),2.42(t,J＝6.4Hz,2H),2.79(t,J＝5.6Hz,2H),2.85(t,J＝6.4Hz,2H),3.38(t,J＝4.8Hz,2H),3.58(t,J＝5.2Hz,2H),3.62-3.68(m,6H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ28.1,35.9,45.2,49.1,50.7,76.7,77.0,77.3,80.4,172.0；
MS(ESI)m/z 303[M+H]+
<实施例11>化合物2n,2o的制备
Figure GDA0004054358730000331
步骤1：化合物21a的制备
将化合物20(180mg，0.36mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，冷却至0℃，然后加入N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC，83mg，0.40mmol)和化合物19a(110mg，0.36mmol)并在室温下搅拌1小时。将有机层过滤几次后，减压除去溶剂，并通过柱色谱法(5％甲醇/二氯甲烷)分离浓缩物，得到化合物21a(250mg，91％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.43(s,9H),1.44(s,9H),1.45(s,9H),1.46(s,9H),1.79-1.86(m,1H),2.01-2.20(m,3H),2.26-2.36(m,3H),2.44-2.55(m,1H),2.77(br,1H),3.40(t,J＝6.4Hz,2H),3.56-3.74(m,9H),4.03(dd,J＝44.0,17.2Hz,2H),4.22-4.35(m,2H)；
MS(ESI)m/z 759[M+H]+
步骤1：化合物21b的制备
除了使用化合物20(200mg，0.41mmol)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC，102mg，0.49mmol)、化合物19b(200mg，0.41mmol)以外，以与制备所述化合物21a相同的方法，得到化合物21b(275mg，87％)。
MS(ESI)m/z 773[M+H]+
步骤2：化合物22a的制备
将化合物21a(200mg，0.26mmol)溶于甲醇(8mL)中，并加入钯(10％碳载钯(Palladium on carbon)，13mg，13μmol)，然后将氢气填充到反应烧瓶中，并在室温下搅拌1小时。使反应产物通过硅藻土后，减压除去溶剂，并通过柱色谱法(8％甲醇/二氯甲烷)分离浓缩物，得到化合物22a(120mg，63％)。
1H NMR(400MHz,methanol-d4)δ1.45(s,9H),1.47-1.49(m,27H),1.76-1.94(m,2H),2.01-2.13(m,2H),2.27-2.39(m,3H),2.55-2.60(m,2H),2.79-2.81(m,2H),3.35(s,1H),3.52(t,J＝5.2Hz,2H),3.55-3.65(m,8H),4.04(dd,J＝17.6,4.8Hz,1H),4.14-4.22(m,3H)；
MS(ESI)m/z 733[M+H]+
步骤2：化合物22b的制备
除了使用化合物21b(240mg，0.32mmol)、钯(10％碳载钯(Palladium on carbon)，17mg，16μmol)以外，以与制备所述化合物22a相同的方法，得到化合物22b(210mg，90％)。
1H NMR(400MHz,methanol-d4)δ1.45(s,18H),1.48(s,18H),1.59-1.63(m,1H),1.68-1.75(m,2H),1.79-1.91(m,4H),2.03-2.14(m,2H),2.30-2.36(m,2H),2.48-2.62(m,3H),2.80-2.82(m,2H),3.43-3.70(m,12H),4.14-4.20(m,2H)；
MS(ESI)m/z 747[M+H]+
步骤3：化合物23a的制备
将DOTA-tris(tBu)酯(38mg，65μmol)溶于二氯甲烷(7mL)，加入羟基苯并三唑(HOBt，110mg，82μmol)、TBTU(26mg，82μmol)、二异丙基乙胺(19μL，0.11mmol)后，搅拌10分钟。将化合物22a(40mg，55μmol)溶于二氯甲烷(3mL)中并搅拌1小时。加入水(10mL)以终止反应，并将有机化合物用二氯甲烷(10mL×2)萃取。用无水硫酸钠脱水后，在减压下浓缩，并通过柱色谱法(5％甲醇/二氯甲烷)分离浓缩物，得到化合物23a(60mg，70％)。
1H NMR(400MHz,methanol-d4)δ1.40-1.57(m,63H),1.76-2.87(m,26H),3.36-3.63(m,17H),3.74(s,1H),4.04(d,J＝8.0Hz,2H),4.14-4.24(m,3H),6.34-6.38(m,1H)；
MS(ESI)m/z 1288[M+H]+
步骤3：化合物23b的制备
除了使用DOTA-tris(tBu)酯(46mg，80μmol)、羟基苯并三唑(HOBt，14mg，0.10mmol)、TBTU(32mg，0.10mmol)、二异丙基乙胺(24μL，0.13mmol))、化合物22b(50mg，67μmol)以外，以与制备所述化合物23a相同的方法，得到化合物23b(60mg，68％)。
1H NMR(400MHz,methanol-d4)δ1.09-1.24(m,12H),1.29-1.43(m,10H),1.45-1.53(m,41H),1.57-1.63(m,4H),1.66-1.76(m,7H),1.80-1.91(m,8H),2.03-2.12(m,2H),2.25-2.37(m,2H),2.44-2.64(m,4H),2.82(s,9H),3.35-3.49(m,5H),3.52-3.69(m,7H),4.14-4.22(m,2H)；
MS(ESI)m/z 1302[M+H]+
步骤4：化合物2n的制备
将化合物23a(45mg，35μmol)加入到70％三氟乙酸/二氯甲烷(1mL)中，并搅拌7小时。加入二乙醚(20mL)以沉淀，然后使用离心分离机分离。通过高效液相色谱法(HPLC)分离混合物，并用冷冻干燥机干燥，获得了固体化合物2n(22mg，70％)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.93-2.02(m,2H),2.14-2.22(m,2H),2.45-2.54(m,3H),2.63-2.68(m,2H),2.88-3.56(m,18H),3.57-3.72(m,11H),3.73-3.85(m,3H),3.86-4.10(m,3H),4.16(s,1H),4.21-4.31(m,3H)；
MS(ESI)m/z 895[M+H]+
步骤4：化合物2o的制备
除了使用化合物23b(50mg，38μmol)和70％三氟乙酸/二氯甲烷(1mL)以外，以与制备所述化合物2n相同的方法，得到固体化合物2o(17mg，48％)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.92-2.03(m,2H),2.15-2.25(m,2H),2.48-2.68(m,5H),2.71-2.75(m,1H),2.92-3.53(m,18H),3.55-3.86(m,17H),3.87-4.17(m,3H),4.22-4.31(m,2H)；
MS(ESI)m/z 909[M+H]+
<实施例12>化合物2p的制备
Figure GDA0004054358730000351
步骤1：化合物25的制备
将化合物20(500mg，1.02mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃，然后加入N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC，230mg，1.12mmol)和化合物24(170mg，1.02mmol)并在室温下搅拌1小时。将有机层过滤几次后，减压除去溶剂，并通过柱色谱法(30％乙酸乙酯/正己烷)分离浓缩物，得到化合物25(450mg，69％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.37-1.50(m,36H),1.81-1.90(m,1H),1.96-2.25(m,4H),2.28-2.39(m,3H),2.51-2.56(m,1H),4.01-4.10(m,2H),4.14-4.21(m,2H),4.24-4.36(m,3H),5.51(br,1H),5.75(br,1H)；
MS(ESI)m/z 774[M+H]+
步骤2：化合物26的制备
将化合物25(350mg，0.55mmol)、2-氨乙基2'-叠氮基乙醚(110mg，0.82mmol)溶于乙醇(10mL)，加入1M CuSO4(0.11mL，0.11mmol)、2M抗坏血酸钠(0.082mL，0.16mmol)后，搅拌1小时。过滤反应物后，减压除去溶剂，并通过NH硅胶柱色谱法(3％甲醇/二氯甲烷)分离浓缩物，得到化合物26(250mg，59％)。
1H NMR(400MHz,methanol-d4)δ1.41-1.51(m,37H),1.78-1.90(m,2H),2.03-2.16(m,2H),2.29-2.42(m,3H),2.67-2.71(m,1H),3.12(q,J＝5.2Hz,2H),3.65-3.70(m,2H),3.88-3.94(m,2H),4.01(d,J＝6.0Hz,1H),4.16-4.22(m,3H),4.52-4.64(m,3H),4.69-4.75(m,1H),7.95(s,0.6H),8.07(s,0.5H)；
MS(ESI)m/z 770[M+H]+
步骤3：化合物27的制备
将DOTA-tris(tBu)酯(36mg，62μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入羟基苯并三唑(DCC，11mg，78μmol)、TBTU(25mg，78μmol)、二异丙基乙胺(18μL，0.10mmol)后，在室温下搅拌10分钟。将化合物26(40mg，52μmol)溶于二氯甲烷(1mL)中并搅拌1小时。加入水(10mL)以终止反应，并将有机化合物用二氯甲烷(10mL×2)萃取。用无水硫酸钠脱水后，在减压下浓缩，并通过柱色谱法(3％甲醇/二氯甲烷)分离浓缩物，得到化合物27(50mg，72％)。
1H NMR(400MHz,methanol-d4)δ1.40-1.52(m,63H),1.55-1.66(m,1H),1.76-1.97(m,4H),2.02-2.28(m,9H),2.29-2.48(m,8H),2.68-2.72(m,3H),3.35-3.41(m,4H),3.48-3.71(m,4H),3.81-3.87(m,3H),3.94-4.08(m,1H),4.13-4.23(m,4H),4.52-4.59(m,3H),4.64-4.75(m,2H),7.92(s,0.6H),8.05(s,0.4H)；
MS(ESI)m/z 1325[M+H]+
步骤4：化合物2p的制备
将化合物27(43mg，32μmol)加入到70％三氟乙酸/二氯甲烷(1mL)中，并搅拌7小时。加入二乙醚(20mL)以沉淀，并使用离心分离机分离。通过高效液相色谱法(HPLC)分离混合物，并用冷冻干燥机干燥以获得固体化合物2p(22mg，73％)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.90-2.03(m,2H),2.12-2.23(m,2H),2.43-2.53(m,3H),2.72-2.78(m,1H),2.99-3.46(m,16H),3.52-3.59(m,3H),3.62-4.10(m,9H),4.14(s,1H),4.19-4.35(m,3H),4.57-4.63(m,2H),4.65-4.74(m,2H),4.77(s,2H),7.95(s,0.4H),8.04(s,0.6H)；
MS(ESI)m/z 932[M+H]+
<实施例13>化合物Ga-1的制备
Figure GDA0004054358730000361
化合物Ga-1a的制备
将化合物2a(10mg，11μmol)溶于水(0.6mL)，将三氯化镓(19mg，0.11mmol)溶于水(0.6mL)，然后在70℃下搅拌1小时。过滤反应溶液，通过高效液相色谱法(HPLC)分离，并用冷冻干燥机干燥，以获得固体化合物Ga-1a(6mg，56％)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.34-1.51(m,4H),1.64-1.73(m,1H),1.77-1.86(m,1H),1.91-2.00(m,1H),2.12-2.20(m,1H),2.50(t,J＝7.2Hz,2H),3.10(t,J＝6.8Hz,2H),3.31-3.43(m,10H),3.52-3.57(m,6H),3.65(s,2H),3.78(s,2H),3.84-3.94(m,8H),4.00-4.03(m,2H),4.16(dd,J＝14.0,5.2Hz,1H),4.24dd,J＝14.0,5.2Hz,1H),4.38(s,2H),4.57(t,J＝4.8Hz,2H),7.88(s,1H)；
MS(ESI)m/z 984[M+H]+
化合物Ga-1b的制备
将化合物2b(19mg，19μmol)溶于水(0.8mL)中，将三氯化镓(33mg，0.19mmol)溶于水(0.8mL)中并加入，然后在70℃下搅拌1小时。过滤反应溶液，通过高效液相色谱法(HPLC)分离，并用冷冻干燥机干燥，以获得固体化合物Ga-1b(13mg，64％)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.28-1.42(m,3H),1.50-1.57(m,2H),1.65-1.73(m,1H),1.77-1.86(m,1H),1.89-1.99(m,1H),2.10-2.20(m,1H),2.48(t,J＝7.2Hz,2H),3.27-3.42(m,11H),3.49-3.57(m,6H),3.67(s,2H),3.78(s,2H),3.83-3.92(m,8H),4.00-4.03(m,2H),4.15(dd,J＝14.0,4.8Hz,1H),4.24(dd,J＝14.0,4.8Hz,1H),4.58(t,J＝4.8Hz,2H),5.19(s,2H),7.62(d,J＝7.6Hz,2H),8.01(s,1H),8.42(d,J＝7.6Hz,2H)；
MS(ESI)m/z 1061[M+H]+
化合物Ga-1c的制备
将化合物2c(10mg，10μmol)溶于水(1mL)中，将三氯化镓(18mg，100μmol)溶于水(1mL)中并加入，然后在70℃下搅拌1小时。过滤反应溶液，通过高效液相色谱法(HPLC)分离，并用冷冻干燥机干燥，以获得固体化合物Ga-1c(6mg，58％)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.28-1.42(m,2H),1.44-1.62(m,2H),1.64-1.77(m,1H),1.78-1.90(m,1H),1.93-2.23(m,1H),2.50-2.54(m,2H),2.72-2.75(m,0.5H),2.87-2.90(m,1.5H),3.01-3.07(m,2H),3.36-3.44(m,12H),3.54-3.59(m,6H),3.69(s,2H),3.77(s,2H),3.85-3.94(m,8H),4.00-4.12(m,4H),4.16-4.29(m,3H),4.57-4.60(m,2H),7.81(s,1H)；
MS(ESI)m/z 1041[M+H]+
化合物Ga-1d的制备
将化合物2d(6mg，6μmol)溶于水(0.8mL)中，将三氯化镓(14mg，80μmol)溶于水(0.8mL)中并加入，然后在70℃下搅拌1小时。过滤反应溶液，通过高效液相色谱法(HPLC)分离，并用冷冻干燥机干燥，以获得固体化合物Ga-1d(4mg，62％)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.26 -1.43(m,2H),1.44-1.60(m,2H),1.66-1.78(m,1H),1.79-1.91(m,1H),1.94-1.20(m,1H),2.15-2.24(m,1H),2.48-2.67(m,4H),2.79-2.88(m,2H),3.01-3.09(m,2H),3.28-3.49(m,11H),3.52-3.65(m,8H),3.70(s,2H),3.79(s,2H),3.84-3.99(m,7H),4.05(d,J＝10.8Hz,2H),4.18-4.29(m,2H),4.60(t,J＝5.2Hz,2H),7.82(s,0.6H),7.84(s,0.4H)；
MS(ESI)m/z 1055[M+H]+
化合物Ga-1e的制备
将化合物2e(16mg，18μmol)溶解在蒸馏水(0.5mL)中，加入三氯化镓(16mg，91μmol)，然后在70℃下搅拌1小时。过滤反应溶液，通过高效液相色谱法(HPLC)分离，并用冷冻干燥机干燥，以获得白色固体化合物Ga-1e(15mg，86％)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.17-1.32(m,2H),1.37-1.51(m,2H),1.53-1.62(m,1H),1.65-1.75(m,1H),1.82(p,J＝7.4Hz,1H),2.01(p,J＝7.6Hz,1H),2.35(t,J＝7.2Hz,2H),3.00-3.30(m,12H),3.36-3.41(m,4H),3.47(q,J＝4.8Hz,2H),3.51-3.60(m,6H),3.65(s,2H),3.73(s,4H),3.76-3.79(m,2H),3.85-3.88(m,2H),3.97(s,2H),4.01-4.12(m,3H),4.24(s,2H)；
MS(ESI)m/z 975[M+H]+
化合物Ga-1f的制备
将所述实施例5步骤5中合成的化合物2f(3.8mg，3.2μmol)溶解在蒸馏水(0.5mL)中后，加入三氯化镓(3.0mg，17μmol)，在70℃下搅拌1小时。过滤反应溶液，通过高效液相色谱法(HPLC)分离，并用冷冻干燥机干燥，以获得白色固体化合物Ga-1f(2.7mg，68％)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.20-1.31(m,4H),1.36-1.50(m,5H),1.54-1.74(m,5H),1.76-1.84(m,2H),1.85-1.96(m,1H),1.99-2.04(m,2H),2.13(t,J＝7.4Hz,2H),2.35(t,J＝7.2Hz,2H),2.51(t,J＝7.0Hz,2H),3.03(t,J＝6.8Hz,2H),3.15-3.28(m,9H),3.33-3.44(m,8H),3.46-3.50(m,3H),3.55-3.58(m,3H),3.65-3.70(m,3H),3.75-3.81(m,4H),3.87(s,2H),3.92-4.12(m,5H),4.26(s,2H),7.14-7.17(m,3H),7.24-7.27(m,2H)；
MS(ESI)m/z 1252[M+2H]+,1248[M-2H]-
化合物Ga-1g的制备
将所述实施例5步骤5中合成的化合物2g(4.4mg，3.7μmol)溶解于蒸馏水(0.5mL)中后，加入三氯化镓(4.0mg，23μmol)，在70℃下搅拌1小时。过滤反应溶液，通过高效液相色谱法(HPLC)分离，并用冷冻干燥机干燥，以获得白色固体化合物Ga-1g(2.0mg，43％)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.12-1.28(m,4H),1.32-1.37(m,2H),1.40-1.48(m,2H),1.49-1.62(m,3H),1.64-1.70(m,1H),1.73(p,J＝7.4Hz,2H),1.77-1.86(m,1H),1.99-2.05(m,1H),2.08(t,J＝7.2Hz,2H),2.15(s,3H),2.36(t,J＝7.6Hz,2H),2.43(t,J＝6.8Hz,2H),2.96-3.03(m,2H),3.04-3.28(m,1H),3.30-3.47(m,8H),3.84-3.91(m,2H),3.92-3.40(m,2H),4.03-4.08(m,2H),4.09-4.14(m,1H),4.23(s,2H),7.01(d,J＝8.0Hz,2H),7.05(d,J＝8.0Hz,2H)；
MS(ESI)m/z 1265[M+H]+,1263[M-H]-
化合物Ga-1h的制备
将所述实施例5步骤5中合成的化合物2h(6.0mg，4.6μmol)溶解在蒸馏水(0.5mL)中后，加入三氯化镓(6.0mg，34.1μmol)，然后在70℃下搅拌1小时。过滤反应溶液，通过高效液相色谱法(HPLC)分离，并用冷冻干燥机干燥，以获得固体化合物Ga-1h(5.4mg，86％)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.21-1.30(m,4H),1.33-1.38(m,2H),1.40-1.51(m,2H),1.54-1.75(m,4H),1.82(p,J＝7.4Hz,2H),1.83-1.89(m,1H),2.03-2.08(m,1H),2.12(t,J＝7.2Hz,2H),2.39(t,J＝7.2Hz,1H),2.48(t,J＝7.2Hz,1H),3.00(t,J＝6.6Hz,2H),3.13-3.33(m,11H),3.39-3.52(m,8H),3.55-3.60(m,6H),3.66-3.74(m,3H),3.97(s,2H),4.00-4.17(m,3H),4.27(s,2H),6.94(d,J＝8.0Hz,2H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H)；
MS(ESI)m/z 1375[M+H]+,1373[M-H]-
化合物Ga-1i的制备
将所述实施例6步骤4中合成的化合物2i(7.0mg，8.1μmol)溶解在蒸馏水(0.5mL)中后，加入三氯化镓(7.0mg，40μmol)，在70℃下搅拌1小时。过滤反应溶液，通过高效液相色谱法(HPLC)分离，并用冷冻干燥机干燥，得到白色固体化合物Ga-1i(6.0mg，79％)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.22-1.33(m,2H),1.40-1.52(m,2H),1.56-1.64(m,1H),1.68-1.76(m,1H),1.85(p,J＝7.2Hz,1H),2.04(p,J＝7.2Hz,1H),2.38(t,J＝7.2Hz,2H),3.17-3.34(m,11H),3.41-3.43(m,4H),3.48-3.53(m,2H),3.58(s,4H),3.76(s,4H),3.79(s,2H),3.88-3.91(m,2H),3.97(s,2H),4.06-4.14(m,3H),4.26(s,2H)；
MS(ESI)m/z 933[M+2H]+,929[M-2H]-
化合物Ga-1j的制备
将所述实施例7步骤5中合成的化合物2j(4.4mg，3.8μmol)溶解在蒸馏水(0.5mL)中后，加入三氯化镓(4.0mg，23μmol)，并在70℃下搅拌1小时。过滤反应溶液，通过高效液相色谱法(HPLC)分离，并用冷冻干燥机干燥，得到白色固体化合物Ga-1j(2.3mg，49％)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.20-1.30(m,4H),1.34-1.50(m,4H),1.56-1.66(m,3H),1.69-1.80(m,3H),1.83-1.87(m,1H),1.97-2.08(m,1H),2.11(t,J＝6.8Hz,2H),2.18(s,3H),2.37(t,J＝7.2Hz,2H),2.42-2.48(m,2H),3.02(t,J＝6.4Hz,2H),3.15-3.30(m,9H),3.34-3.55(m,11H),3.64-3.70(m,3H),3.76-3.79(m,4H),3.88-3.93(m,4H),4.05-4.10(m,3H),4.22(s,2H),7.04(d,J＝8.0Hz,2H),7.08(d,J＝8.0Hz,2H)；
MS(ESI)m/z 1121[M+H]+,1119[M-H]-
化合物Ga-1k的制备
将所述实施例7步骤5中合成的化合物2k(2.0mg，1.6μmol)溶解于蒸馏水(0.5mL)中后，加入三氯化镓(2.0mg，11μmol)，在70℃下搅拌1小时。过滤反应溶液，通过高效液相色谱法(HPLC)分离，并用冷冻干燥机干燥，得到白色固体化合物Ga-1k(0.6mg，29％)。
MS(ESI)m/z 1332[M+H]+,1330[M-H]-
化合物Ga-1l的制备
将化合物2l(7.0mg，8.5μmol)溶解于蒸馏水(0.5mL)中，加入三氯化镓(4.5mg，25.6μmol)，然后在70℃下搅拌2小时。过滤反应溶液，通过高效液相色谱法(HPLC)分离，并用冷冻干燥机干燥，得到白色固体化合物Ga-1l(5.5mg，73％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.24-1.40(m,2H),1.42-1.51(m,1H),1.54-1.62(m,2H),1.63-1.94(m,1H),2.06-2.14(m,1H),2.44(t,J＝7.2Hz,2H),3.20-3.40(m,9H),3.49(d,J＝8.8Hz,4H),3.72-3.86(m,6H),3.87(d,J＝10.4Hz,2H),3.92-4.00(m,3H),4.04(s,2H),4.10-4.20(m,4H)；
MS(ESI)m/z 887[M+H]+
化合物Ga-1m的制备
将化合物2m(14mg，12.6μmol)溶解在H2O(0.8mL)中，加入三氯化镓(6.7mg，37.9μmol)，然后在70℃下搅拌2小时。过滤反应溶液，通过高效液相色谱法(HPLC)分离，并用冷冻干燥机干燥，以获得白色固体化合物Ga-1m(7.1mg，48％)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.30-1.44(m,4H),1.48-1.54(m,2H),1.58(bs,2H),1.68-1.76(m,2H),1.79-1.89(m,4H),1.93-1.98(m,1H),2.14-2.17(m,1H),2.21(d,J＝1.2Hz,4H),2.29(s,3H),2.45(t,J＝7.2Hz,2H),2.54-2.57(m,2H),3.15(t,J＝6.4Hz,2H),2.78-3.42(m,9H),3.54(t,J＝10Hz,4H),3.78(s,3H),3.83-3.97(m,6H),4.00-4.11(m,4H),4.16-4.34(m,4H),7.16(dd,J＝17.6,7.6Hz,4H)
MS(ESI)m/z 1174[M-H]-
化合物Ga-1n的制备
将化合物2n(9mg，10μmol)溶解于水(1mL)中，将三氯化镓(18mg，100μmol)溶解于水(1mL)中，然后在70℃下搅拌1小时。过滤反应溶液，通过高效液相色谱法(HPLC)分离，并用冷冻干燥机干燥，以获得固体化合物Ga-1n(4mg，41％)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.94-2.03(m,2H),2.15-2.45(m,2H),2.47-2.54(m,3H),2.63-2.71(m,2H),3.32-3.48(m,9H),3.53-3.72(m,15H),3.78(s,2H),3.90(s,4H),3.95(d,J＝10.4Hz,2H),4.04(d,J＝11.2Hz,2H),4.22(s,2H),4.23-4.33(m,3H)；
MS(ESI)m/z 961[M+H]+
化合物Ga-1o的制备
将化合物2o(7mg，8μmol)溶解在水(0.8mL)中，将三氯化镓(14mg，80μmol)溶解在水(0.8mL)中，然后在70℃下搅拌1小时。过滤反应溶液，通过高效液相色谱法(HPLC)分离，并用冷冻干燥机干燥，以获得固体化合物Ga-1o(6mg，80％)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.95-2.04(m,2H),2.14-2.24(m,2H),2.51-2.68(m,5H),2.73-2.76(m,1H),3.37-3.48(m,10H),3.54-3.79(m,20H),3.91(s,4H),3.96(d,J＝10.4Hz,2H),4.04(d,J＝11.2Hz,2H),4.23-4.30(m,2H)；
MS(ESI)m/z 977[M+H]+
化合物Ga-1p的制备
将化合物2p(9mg，10μmol)溶解在水(1mL)中，将三氯化镓(18mg，10μmol)溶解在水(1mL)中，然后在70℃下搅拌1小时。过滤反应溶液，通过高效液相色谱法(HPLC)分离，并用冷冻干燥机干燥，以获得固体化合物Ga-1p(5mg，51％)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.86-2.02(m,2H),2.08-2.21(m,2H),2.44-2.49(m,3H),2.67-2.73(m,1H),3.25-3.42(m,9H),3.45-3.59(m,8H),3.66(s,2H),3.80-3.95(m,7H),4.00-4.10(m,4H),4.15-4.19(m,2H),4.56-4.59(m,2H),4.64-4.73(m,2H),4.77(s,2H),7.93(s,0.4H),8.03(s,0.6H)；
MS(ESI)m/z 998[M+H]+
<实施例14>化合物[68Ga]1的制备
Figure GDA0004054358730000391
化合物[68Ga]1a的制备
用0.1N盐酸(5mL)淋洗68Ge/68Ga生成器中后，分别在试管中取1mL，并测量放射性，然后将具有高放射性的两个试验管的68Ga溶液(4.6mCi，2mL)转移到反应容器中。将化合物2a(200μg)溶于1.0M乙酸钠(0.4mL)-盐酸水溶液(pH 4.55)中，置于反应容器中，在80℃下反应10分钟。过滤反应溶剂，并通过高效液相色谱分离滤液。用水(10mL)稀释分离的溶液后，将其通过C-18SepPak捕集，用水(5mL)洗涤，吹入氮气以除去水分，并用1mL乙醇洗脱，得到化合物[68Ga]1a(1.4mCi)。
高效液相色谱条件：
色谱柱：RESTEK AQ(5μm，250mm×10mm)；
流动相：25％甲醇/水(0.1％TFA)；
流速：3mL/min；
紫外线检测器：230nm；
保持时间：12分钟。
化合物[68Ga]1b的制备
除了使用68Ga溶液(5.94mCi，2mL)和化合物2b(200μg)以外，以与制备所述化合物1a相同的方法，得到化合物[68Ga]1b(2.8mCi)。
高效液相色谱条件：
色谱柱：YMC-Pack ODS-A(S-5μm，12nm，250mm×10mm)；
流动相：5％乙醇/水(0.1％TFA)；
流速：5mL/min；
紫外线检测器：254nm；
保持时间：32分钟。
化合物[68Ga]1c的制备
除了使用68Ga溶液(5.7mCi，2mL)和化合物2c(200μg)以外，以与制备所述化合物1a相同的方法，得到化合物[68Ga]1c(2.5mCi)。
高效液相色谱条件：
色谱柱：YMC-Pack ODS-A(S-5μm，12nm，250mm×10mm)；
流动相：0-15％30分钟乙腈/水(0.1％TFA)；
流速：3mL/min；
紫外线检测器：230nm；
保持时间：31分钟。
化合物[68Ga]1e的制备
除了使用68Ga溶液(5.5mCi，2mL)和化合物2e(200μg)以外，以与制备所述化合物1a相同的方法，得到化合物[68Ga]1e(2.4mCi)。
高效液相色谱条件：
色谱柱：YMC-Pack ODS-A(S-5μm，12nm，250mm×10mm)；
流动相：8％乙醇/水(0.1％TFA)；
流速：4mL/min；
紫外线检测器：220nm；
保持时间：14分钟。
化合物[68Ga]1f的制备
除了使用68Ga溶液(4.6mCi，2mL)和化合物2f(200μg)以外，以与制备所述化合物1a相同的方法，得到化合物[68Ga]1f(1.3mCi)。
高效液相色谱条件：
色谱柱：Xterra MS C18(10μm，250mm×10mm)；
流动相：20％乙醇/水(0.1％TFA)；
流速：4mL/min；
紫外线检测器：220nm；
保持时间：15分钟。
化合物[68Ga]1g的制备
除了使用68Ga溶液(5.5mCi，2mL)和化合物2g(200μg)以外，以与制备所述化合物1a相同的方法，得到化合物[68Ga]1g(2.3mCi)。
高效液相色谱条件：
色谱柱：YMC-Pack ODS-A(S-5μm，12nm，250mm×10mm)；
流动相：25％乙醇/水(0.1％TFA)；
流速：4mL/min；
紫外线检测器：220nm；
保持时间：17分钟。
化合物[68Ga]1h的制备
除了使用68Ga溶液(4.6mCi，2mL)和化合物2h(200μg)以外，以与制备所述化合物1a相同的方法，得到化合物[68Ga]1h(1.3mCi)。
高效液相色谱条件：
色谱柱：YMC-Pack ODS-A(S-5μm，12nm，250mm×10mm)；
流动相：30％乙醇/水(0.1％TFA)；
流速：4mL/min；
紫外线检测器：220nm；
保持时间：14分钟。
化合物[68Ga]1k的制备
除了使用68Ga溶液(3.9mCi，2mL)和化合物2k(200μg)以外，以与制备所述化合物1a相同的方法，得到化合物[68Ga]1k(1.1mCi)。
高效液相色谱条件：
色谱柱：Xterra MS C18(10μm，250mm×10mm)；
流动相：25％乙醇/水(0.1％TFA)；
流速：4mL/min；
紫外线检测器：220nm；
保持时间：18分钟。
化合物[68Ga]1n的制备
除了使用68Ga溶液(6.9mCi，2mL)和化合物2n(200μg)以外，以与制备所述化合物1a相同的方法，得到化合物[68Ga]1n(3.8mCi)。
高效液相色谱条件：
色谱柱：YMC-Pack ODS-A(S-5μm，12nm，250mm×10mm)；
流动相：7％乙腈/水(0.1％TFA)；
流速：3mL/min；
紫外线：220nm；
保持时间：13分钟。
化合物[68Ga]1o的制备
除了使用68Ga溶液(5.4mCi，2mL)和化合物2o(200μg)以外，以与制备所述化合物1a相同的方法，得到化合物[68Ga]10o(2.1mCi)。
高效液相色谱条件：
色谱柱：YMC-Pack ODS-A(S-5μm，12nm，250mm×10mm)；
流动相：7％乙醇/水(0.1％TFA)；
流速：4mL/min；
紫外线检测器：220nm；
保持时间：20分钟。
化合物[68Ga]1p的制备
除了使用68Ga溶液(5.8mCi，2mL)和化合物2p(200μg)以外，以与制备所述化合物1a相同的方法，得到化合物[68Ga]1p(2.1mCi)。
高效液相色谱条件：
色谱柱：RESTEK AQ(250mm×10mm)；
流动相：15％甲醇/水(0.1％TFA)；
流速：3mL/min；
紫外线检测器：220nm；
保持时间：15分钟。
<实施例15>化合物[64Cu]1b的制备
将溶解有[64Cu]CuCl2(7.3mCi)的盐酸水溶液在90℃下加热，边吹入氮气边干燥。干燥后，加入0.1mL的溶解有化合物2b(100μg)的0.1M柠檬酸钠(pH 5.5)，在60℃下反应10分钟。反应后，将水(0.3mL)加入到反应混合物中，过滤，并用水(0.3mL)洗涤两次。将滤液注入高效液相色谱中，分离，通过C-18SepPak捕获，用5mL水洗涤，1mL乙醇洗脱，得到化合物[64Cu]1b(5.22mCi)。
高效液相色谱条件：
色谱柱：Xterra MS C18(10μm，250mm×10mm)；
流动相：50％乙腈/水(0.1％TFA)；
流速：4mL/min；
紫外线检测器：230nm；
保持时间：17.5分钟。
<实施例16>化合物[177Lu]1g的制备
在含有Lu-177(2.2mCi)的反应容器中，将2g(200μg)的化合物溶于1.0M乙酸钠(0.4mL)-盐酸水溶液(pH 4.88)中，放入反应容器中，并在80℃下反应10分钟。过滤反应溶剂，并通过高效液相色谱分离滤液。用水(10mL)稀释分离的溶液后，将其通过C-18SepPak捕获，用水(5mL)洗涤，吹入氮气以除去水分，然后用1mL乙醇洗脱，得到化合物[177Lu]1g(1.36mCi)。
色谱柱：YMC-Pack ODS-A(S-5μm，12nm，250mm×10mm)；
流动相：25％乙醇/水(0.1％TFA)；
流速：4mL/min；
紫外线检测器：220nm；
保留时间：19分钟。
<对比例16>化合物[125I]30的合成
Figure GDA0004054358730000421
步骤1：化合物28的制备
将三光气(21mg，71ννομ)溶于二氯甲烷(5νΜ)中，并在0℃缓慢加入溶于二氯甲烷(5νΜ)的4-碘苯胺(45νη，0.205ννομ)，然后加入三乙胺(0.57νΜ,0.410ννομ)，并在0℃下搅拌30分钟。在0℃缓慢加入溶于二氯甲烷(10vΜ)中的化合物3α(100vη，0.205vνομ)，然后加入三乙胺(0.57vΜ，0.410vνομ)，并将温度缓慢升至室温，并搅拌5小时。将混合物在减压下浓缩，并通过柱色谱法(2％甲醇/二氯甲烷)分离，得到白色液体化合物28(66mg，44％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.20-1.27(m,2H),1.37(s,9H),1.40(s,9H),1.44(s,9H),1.47-1.57(m,2H),1.71-1.81(m,2H),1.83-1.91(m,1H),2.03-2.11(m,1H),2.37(sext,J＝8.2Hz,2H),3.01-3.07(m,1H),3.51-3.56(m,1H),3.97-4.01(m,1H),4.26-4.32(m,1H),5.75(d,J＝7.2Hz,1H),6.31(q,J＝3.4Hz,1H),6.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,2H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),7.90(s,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ24.5,27.1,27.8,27.9,28.0,29.6,31.7,32.0,39.1,53.8,54.9,81.0,81.8,83.6,83.7,120.2,137.5,140.2,155.6,158.5,171.8,172.0,175.3；
MS(ESI)m/z 733[M+H]+
步骤2：化合物29的制备
将所述步骤1中合成的化合物28(50mg，0.068mmol)溶于二恶烷(dioxane，1.0mL)后，依次加入六甲基二锡((Me3Sn)2，043vM，0.206vνομ)和双(三苯基膦)二氯化钯(III)((Πδ(ΠΠθ3)Γμ2,4.8νη,5ννομ)，然后在110℃下搅拌1.5小时。将混合物冷却至室温，并加入氟化钾水溶液(50νΜ)。搅拌1小时，然后过滤，将滤液用乙酸乙酯萃取，并将收集的有机溶液用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，然后进行柱色谱法(三乙胺:乙酸乙酯:正己烷，1:40:59)得到白色固体化合物29(28mg，53％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.25(s,9H),1.22-1.29(m,2H),1.38(s,9H),1.41(s,9H),1.43(s,9H),1.48-1.59(m,2H),1.72-1.78(m,1H),1.81-1.91(m,1H),2.05-2.13(m,2H),2.34-2.43(m,2H),3.04-3.09(m,1H),3.51-3.55(m,1H),4.04(pent,J＝4.9Hz,1H),4.33(sext,J＝4.5Hz,1H),5.73(d,J＝6.8Hz 1H),6.23(br s,1H),6.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(s,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ-9.5,24.2,27.4,27.8,27.9,28.0,29.7,31.8,32.1,39.1,53.7,54.7,80.9,81.7,83.5,118.4,133.6,136.2,140.4,155.9,158.3,171.9,172.2,175.1；
MS(ESI)m/z 771[M+2H]+
步骤3：化合物[125I]28的制备
将所述步骤2中得到的化合物29(100μm)溶于乙醇(0.250μM)中，加入[125I]碘化钠水溶液(3.2mCi，50μM)并在室温下搅拌。加入1升盐酸水溶液(0.10mL)，加入3％H2O2，然后在室温下搅拌10分钟。将0.1M硫代硫酸钠水溶液(0.20mL)加入到反应混合物中，加入蒸馏水(18mL)，并使溶液通过C-18SepPak并用蒸馏水(20mL)洗涤。用乙腈(2.0mL)洗脱C-18Sep-Pak后，将氮气吹入溶液中以除去乙腈。
步骤4：化合物[125I]30的制备
将二氯甲烷(0.2mL)和三氟乙酸(0.8mL)依次加入到含有在所述步骤3中得到的反应混合物的反应容器中，并在室温下搅拌20分钟。吹入氮气以除去反应溶剂后，加入蒸馏水(2.0mL)，并通过高效液相色谱法(HPLC)分离该溶液，以得到化合物[125I]20(1.1mCi，24％)。
HPLC条件：
色谱柱：XTerra MS C18(250mm×10mm)；流动相：30％乙腈/水(0.1％TFA)；流速：5mL/min；紫外线：254mm；保持时间：10.4分钟。
<参考例1>前列腺癌细胞系和裸鼠的准备
人前列腺癌细胞系(22RV1)购自美国典型培养物保藏中心(American TypeCulture Collection，ATCC)。人前列腺癌细胞系，PC3 PIP(PSMA+)和PC3 flu(PSMA-)细胞系由Martin G.Pomper博士(马里兰州巴尔的摩的约翰霍普金斯医学院，Johns HopkinsMedical School,Baltimore,MD)提供并使用。将人前列腺癌细胞系用用RPMI1640培养基中添加10％胎牛血清(fetal bovine serum，FBS)和1％抗生素/抗真菌剂进行培养。培养PC3PIP(PSMA+)和PC3 flu(PSMA-)细胞系时，额外添加浓度为2μg/mL的嘌呤霉素并进行培养。
实验动物使用的是6周大的雄性裸鼠(Narabio，首尔，韩国)。
<实验例1>亲脂性(lipophilicity,logP)的测定
将所述实施例14中合成的[68Ga]1化合物(1～2mCi)转移到西林瓶中，除去溶剂，加入1mL正辛醇和1mL PBS缓冲液，盖好盖子，然后用涡旋仪混合1分钟。分层后，从各层中取出0.1mL，并测量辐射剂量。通过重复3次进行测量，获得平均值。
【表1】
[68Ga]1化合物的LogP值
[68Ga]1 logP
[68Ga]1b -2.56
[68Ga]1c -2.65
[68Ga]1e -2.88
[68Ga]1g -2.42
[68Ga]1h -1.89
[68Ga]1n -3.06
<实验例2>结合能力测量
为了确认本发明化合物与PSMA蛋白的结合能力，进行如下实验。
作为缓冲溶液，将浓度1％的BSA(bovine serum albumin，牛血清白蛋白)加入到RPMI1640培养基中并使用。
在含有22RV1细胞(5×104)的容器中，添加对比例1中得到的[125I]30(0.1nM)，并分别获得9种浓度(1.00×10-4～1.00×10-12M)的化学式1的化合物添加后，将混合物在37℃下搅拌2小时。搅拌结束后，用PBS溶液(2mL)洗涤3次，并用γ计数器(2480WIZARD2 GammaCounter PerkinElmer Co.,MA)测定辐射剂量。使用GraphPad Prism(GraphPad Software，Inc.，CA)程序计算每种化合物的50％抑制浓度(IC50)。
以下表2是示出每种化合物的结合亲和力(IC50)的表，并且测得化合物[125I]30的Kd值为0.13nM。(Maresca,K.P.et al.,2009,J.Med.Chem.52,347-357)
【表2】
化合物 IC50(nM) Ki值(nM)
Ga-1a 570.70±135.97 69.88±29.78
Ga-1b 237.49±47.13 18.73±1.87
Ga-1c 21.20±2.06 3.76±0.37
Ga-1d 75.28±18.61 18.62±4.60
Ga-1e 47.41±1.78 12.94±0.49
Ga-1f 25.66±5.06 8.12±1.60
Ga-1g 18.40±0.35 5.82±0.11
Ga-1h 11.00±0.35 3.00±0.10
Ga-1i 68.99±3.27 14.36±0.68
Ga-1j 60.41±3.61 12.57±0.75
Ga-1k 63.85±6.09 12.70±1.07
Ga-1n 174.13±3.87 32.09±0.71
Ga-1o 1140.29±82.36 282.09±20.37
Ga-1p 702.95±144.61 129.54±26.65
如上所述表2所示，本发明的实施例13的化合物Ga-1a和Ga-1b是在赖氨酸(Lysine)残基的氮原子上不具有羧酸基的化合物，特别是Ga-1a与PSMA蛋白的结合力较低。另一方面，具有与Ga-1a相似的结构的Ga-1c是在赖氨酸残基的氮上具有羧酸基的化合物，并且可以看出，与PSMA蛋白的结合力比Ga-1a高约18.6倍。这是由于在PSMA蛋白的结合区域中被称为精氨酸补丁的三个精氨酸残基之一(R463)与本发明的化学式1的化合物具有的赖氨酸残基的氮上结合的羧酸基形成强离子对键(Salt Bridge Interaction，盐桥相互作用)。
另外，本发明的化学式1的化合物中的赖氨酸残基的羧酸基不仅极大地提高了与PSMA蛋白的结合力，而且还增加了该化合物的亲水性以降低体内的非特异性结合，并在正常器官中更快地被去除。
化合物Ga-1f、Ga-1g、Ga-1h具有苯基或取代的苯基，与具有类似结构但没有苯基的化合物Ga-1e相比，它们具有更高的结合力，其中结合有4-碘苯基的化合物Ga-1h的结合力最高。
<实验例3>移植有前列腺癌细胞系的小鼠的MicroPET/CT成像实验
将人前列腺癌细胞系PSMA+PC-3PIP细胞皮下注射到裸鼠的右后腿，以建立前列腺癌肿瘤模型。分别以5.5-6.5MBq(148-175μCi/200μL)静脉注射本发明的68Ga标记化合物[68Ga]1e、[68Ga]1g、[68Ga]1h和[68Ga]1k，注射后60分钟使用小动物INVEON PET/CT(Siemensmedical solutions，Knoxville,.USA)采集PET/CT图像，然后分别在第150分钟、第270分钟和第390分钟采集30分钟内的PET/CT图像。使用InveonTMResearch Workplace(IRW)对得到的PET/CT图像结果进行定量分析。
图1、2、3和4显示了MicorPET/CT[68Ga]1e、[68Ga]1g、[68Ga]1h和[68Ga]1k以定量％注射剂量(ID)/g表示的定量分析结果的图像，并分别总结在下表3、4、5和6中。
发现[68Ga]1e在注射后初期很快通过肾脏和膀胱排泄，并证实了在注射后270分钟以4.05±0.64％ID/g的水平选择性结合PSMA+PC-3PIP肿瘤(图1、表3)。
在[68Ga]1g的情况下，证实了由于苯基的白蛋白结合能力，增加了其在血液中的停留时间，且肿瘤的摄取随时间增加。与化合物[68Ga]1e相比，证实了在270分钟肿瘤的摄取为13.00±4.95％ID/g，增加约3倍(图2、表4)。
在[68Ga]1h和[68Ga]1k的情况下，由于取代的苯基的白蛋白结合能力，增加了其在血液中的停留时间，且肿瘤的摄取随时间增加，且直到390分钟，肿瘤的摄取持续增加。[68Ga]1h化合物在390分钟时的肿瘤摄取量为16.75±0.92％ID/g(图3，表5)，[68Ga]1k化合物在390分钟时的肿瘤摄取量为18.25±4.17％ID/g(图4，表6)。
另外，证实了[68Ga]1e、[68Ga]1g、[68Ga]1h和[68Ga]1k化合物均从150分钟开始肾脏摄取量的减少，并迅速排出体外。
【表3】[68Ga]1e随时间推移的小鼠各器官的摄取量(％ID/g)
时间 肿瘤(PIP) 肾脏 膀胱 肝脏 肌肉
10 2.33±0.36 21.37±9.18 19.37±0.32 4.76±0.42 1.46±0.14
20 3.64±0.49 10.96±4.32 47.31±7.34 1.96±0.22 1.38±0.11
30 4.08±0.60 10.88±7.09 55.82±12.46 1.29±0.05 0.95±0.13
40 4.44±0.48 14.92±13.57 60.63±15.48 1.00±0.03 0.61±0.05
50 4.56±1.03 15.84±15.60 64.24±12.76 0.80±0.02 0.53±0.05
60 4.73±0.98 15.72±16.29 67.80±8.56 0.65±0.04 0.35±0.05
150 4.20±0.42 0.70±0.02 31.85±35.57 0.06±0.01 0.02±0.01
270 4.05±0.64 0.41±0.16 1.45±1.62 0.03±0.01 0.01±0.01
【表4】[68Ga]1g随时间推移的小鼠各器官的摄取量(％ID/g)
时间 肿瘤(PIP) 肾脏 膀胱 肝脏 肌肉
10 2.18±0.63 16.40±0.10 2.28±0.11 9.55±2.22 1.49±1.64
20 4.42±1.50 19.80±0.73 6.98±2.51 7.26±1.06 1.88±2.00
30 5.43±1.94 21.18±2.17 13.51±5.83 6.10±0.50 1.69±1.78
40 6.43±2.32 22.74±3.48 18.89±8.84 5.38±0.22 1.61±1.69
50 7.33±2.76 24.20±4.60 22.76±10.86 4.75±0.07 1.54±1.62
60 8.29±2.99 25.78±4.72 24.74±11.23 4.41±0.03 1.32±1.33
150 11.4±5.23 15.75±11.53 42.3±41.58 0.45±0.11 0.21±0.03
270 13.00±4.95 12.45±9.69 12.05±2.76 0.22±0.01 0.06±0.02
【表5】[68Ga]1h随时间推移的小鼠各器官的摄取量(％ID/g)
时间 肿瘤(PIP) 肾脏 膀胱 肝脏 肌肉 心脏
10 1.94±0.35 13.26±2.36 2.12±0.39 14.96±0.03 2.24±0.15 24.69±0.20
20 3.74±0.97 12.56±0.86 2.91±0.69 12.71±0.03 2.97±0.35 21.30±0.11
30 5.00±1.41 12.61±0.71 3.14±0.51 10.37±0.12 2.98±0.34 17.38±0.04
40 6.22±1.75 13.51±0.46 4.52±0.97 8.86±0.35 3.28±0.23 15.25±0.15
50 7.12±2.07 13.44±0.71 8.26±4.41 7.83±0.45 3.25±0.36 13.52±0.55
60 7.90±2.46 13.60±1.72 12.62±5.31 7.19±0.49 3.14±0.20 12.14±0.91
150 9.90±4.53 6.40±1.41 19.45±12.23 2.80±0.99 1.70±0.57 5.55±2.19
270 14.20±0.00 7.45±1.63 15.90±4.53 3.00±0.28 1.70±0.14 5.75±0.21
390 16.75±0.92 5.85±0.92 22.80±9.90 2.35±0.07 1.30±0.14 3.90±0.42
【表6】[68Ga]1k随时间推移的小鼠各器官的摄取量(％ID/g)
Figure GDA0004054358730000451
Figure GDA0004054358730000461
<实验例4>移植有前列腺癌细胞系的小鼠的生物体内分布图的实验
注射[68Ga]1e、[68Ga]1g后的第270分钟，30分钟内获取了MicroPET/CT成像，然后摘取各器官(血液、肌肉、脂肪、心脏、肺、肝、脾、胃、肠、肾、骨、肿瘤)，并用γ计数器测量其辐射剂量。表7显示了注射[68Ga]1e或[68Ga]1g后第5小时各器官的摄入量。
确认化合物注射后第5小时的生物体内分布的结果，含有苯基的[68Ga]1g相比[68Ga]1e，显示出更高的肿瘤摄取率(％ID/g)为10％或更高，这是[68Ga]1e的约1.4倍。
【表7】小鼠各器官的[68Ga]1e、[68Ga]1g辐射剂量
[68Ga]1e [68Ga]1g
血液 0.01±0.00 0.02±0.03
肌肉 0.01±0.00 0.01±0.00
脂肪 0.01±0.00 0.11±0.15
心脏 0.01±0.00 0.02±0.01
肺 0.02±0.01 0.07±0.07
肝 0.02±0.01 0.03±0.01
脾 0.01±0.00 0.20±0.27
胃 0.02±0.02 0.02±0.02
肠 0.09±0.08 0.09±0.08
肾 0.82±0.51 9.15±11.26
骨 0.00±0.00 0.01±0.01
PSMA+PIP 7.34±5.49 10.48±1.05
同时，根据目的，根据本发明的由所述化学式1表示的化合物可以以各种形态制成制剂。以下举例说明一些制剂方法，其中包含根据本发明的所述化学式1表示的化合物作为有效成分，且本发明不限于此。
<制剂例1>药物制剂的制备
1-1.散剂的制备
化学式1的化合物 500mg
乳糖 100mg
滑石粉 10mg
将上述成分混合并装入密封包装中，以制成散剂。
1-2.片剂的制备
Figure GDA0004054358730000462
将上述成分混合后，按照常规的片剂制备方法通过压片制备片剂。
1-3.胶囊剂的制备
Figure GDA0004054358730000463
Figure GDA0004054358730000471
根据常规的胶囊剂的制备方法，将上述成分混合并填充到明胶胶囊中，以制备胶囊剂。
1-4.注射剂的制备
化学式1的化合物 500mg
注射用无菌蒸馏水 适量
pH调节剂 适量
根据常规注射剂的制备方法，以每1安瓿瓶(2ml)包含上述成分含量制备。
1-5.液体制剂的制备
Figure GDA0004054358730000472
根据液体制剂的常规制备方法，将各成分添加并溶解在纯净水中，添加适量柠檬香，然后混合上述成分，添加纯净水，将总量调整至100ml，然后填充棕色瓶并灭菌，以此来制备液体制剂。
如上所述，已经通过优选的制备例、实施例和实验例详细地描述了本发明，但是本发明的范围不限于特定实施例，并且应当由所附权利要求书来解释。另外，在本技术领域中已经获得普通知识的人应该理解，在不脱离本发明的范围的情况下可以做出许多修改和变型。
工业适用性
本发明涉及用于诊断和治疗可PSMA靶向的前列腺癌的药物组合物，并且本发明的一个方面提供的化合物在结构上与谷氨酰胺-尿素-赖氨酸化合物和放射性金属结合的螯合剂结合，并且能够与PSMA蛋白质另外结合的芳基结合。谷氨酸-尿素-赖氨酸化合物与螯合剂之间的结合是由极性的间隔组成的，该极性间隔用于减少体内的非特异性结合，并表现出在除前列腺癌以外的主要器官中被快速消除的效果。该特征的优点在于，通过结合治疗性放射性同位素的化合物降低正常组织和器官的放射性暴露，从而通过降低放射性暴露来减少副作用。另外，含有对白蛋白具有结合力的苯基的化合物增加了在血液中的停留时间，因此具有在前列腺癌中积聚更多的作用。

Claims (12)

1. 以下化学式1表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
[化学式1]
Figure QLYQS_1
在所述化学式1中，
L1为-(CH2)a-，其中a为1至8的整数；
U为化学键；
R1为-L5-CO2H，其中L5为-(CH2)b-，其中b为1至6的整数；
X为-C(O)-；
W为化学键或-NA1-，A1为氢；
L2为化学键或-(CH2)d-，其中d为1至8的整数；
Tz为化学键、
Figure QLYQS_2
或
Figure QLYQS_3
；
L3为C1-12直链或支链的亚烷基，其中亚烷基中的一个或多个碳原子能被氧原子取代；
L4为-(CH2)e-，其中e为1至6的整数；
n为0至1的整数；
R2为氢、C1-5直链或支链的烷基或卤素；
Y为氧或硫；
Z为包含放射性金属的螯合剂，其中放射性金属为Ga-68、Cu-64、Cu-67、Y-90、Sc-47、In-111、Sn-117m、Lu-177、Bi-212、Bi-213、Pb-212、Ra-223或Ac-225，螯合剂为
Figure QLYQS_4
、
Figure QLYQS_5
、
Figure QLYQS_6
或
Figure QLYQS_7
。
2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，
所述L1为-(CH2)a-，其中a为1至6的整数；
所述U为化学键；
所述R1为-L5-CO2H，其中L5为-(CH2)b-，其中b为1至4的整数；
所述X为-C(O)-；
所述W为化学键或-NA1-，A1为氢；
所述L2为化学键或-(CH2)d-，其中d为1至6的整数；
所述Tz为化学键、
Figure QLYQS_8
或
Figure QLYQS_9
；
所述L3为C1-10直链或支链的亚烷基，其中亚烷基中的一个或多个碳原子能被氧原子取代；
所述L4为-(CH2)e-，其中e为2至4的整数；
所述n为0至1的整数；
所述R2为氢、C1-3直链或支链的烷基或卤素；
所述Y为氧或硫；
所述Z为包含放射性金属的螯合剂，其中放射性金属为Ga-68、Cu-64、Cu-67、Y-90、Sc-47、In-111、Sn-117m、Lu-177、Bi-212、Bi-213、Pb-212、Ra-223或Ac-225，螯合剂为
Figure QLYQS_10
、
Figure QLYQS_11
、
Figure QLYQS_12
或
Figure QLYQS_13
。
3.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，
所述L1为-(CH2)a-，其中a为2至4的整数；
所述U为化学键；
所述R1为-L5-CO2H，其中L5为-(CH2)b-，其中b为1至2的整数；
所述X为-C(O)-；
所述W为化学键或-NA1-，A1为氢；
所述L2为化学键或-(CH2)d-，其中d为1至2的整数；
所述Tz为化学键、
Figure QLYQS_14
或
Figure QLYQS_15
；
所述L3为C1-8直链的亚烷基，其中亚烷基中的一个或多个碳原子能被氧原子取代；
所述L4为-(CH2)3-；
所述n为0至1的整数；
所述R2为氢、甲基或卤素；
所述Y为氧；
所述Z为包含放射性金属的螯合剂，其中放射性金属为Ga-68、Cu-64、Lu-177，螯合剂为
Figure QLYQS_16
。
4.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，
所述化学式1表示的化合物可以是选自以下化合物组中的任何一种化合物：
(3)
Figure QLYQS_17
；
(4)
Figure QLYQS_18
；
(5)
Figure QLYQS_19
；
(6)
Figure QLYQS_20
；
(7)
Figure QLYQS_21
;
(8)
Figure QLYQS_22
;
(9)
Figure QLYQS_23
;
(10)
Figure QLYQS_24
；
(11)
Figure QLYQS_25
；
(12)
Figure QLYQS_26
；
(13)
Figure QLYQS_27
；
在所述化学式中，M为放射性金属，所述放射性金属如权利要求1中所定义。
5. 以下化学式2表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
[化学式2]
Figure QLYQS_28
在所述化学式2中，
L1为-(CH2)a-，其中a为1至8的整数；
U为化学键；
R1为-L5-CO2H，其中L5为-(CH2)b-，其中b为1至6的整数；
X为-C(O)-；
W为化学键或-NA1-，A1为氢；
L2为化学键或-(CH2)d-，其中d为1至8的整数；
Tz为化学键、
Figure QLYQS_29
或
Figure QLYQS_30
；
L3为C1-12直链或支链的亚烷基，其中亚烷基中的一个或多个碳原子能被氧原子取代；
L4为-(CH2)e-，其中e为1至6的整数；
n为0至1的整数；
R2为氢、C1-5直链或支链的烷基或卤素；
Y为氧或硫；
Z'为螯合剂，其中螯合剂为
Figure QLYQS_31
、
Figure QLYQS_32
、
Figure QLYQS_33
或
Figure QLYQS_34
。
6.根据权利要求5所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，
所述L1为-(CH2)a-，其中a为1至6的整数；
所述U为化学键；
所述R1为-L5-CO2H，其中L5为-(CH2)b-，其中b为1至4的整数；
所述X为-C(O)-；
所述W为化学键或-NA1-，A1为氢；
所述L2为化学键或-(CH2)d-，其中d为1至6的整数；
所述Tz为化学键、
Figure QLYQS_35
或
Figure QLYQS_36
；
所述L3为C1-10直链或支链的亚烷基，其中亚烷基中的一个或多个碳原子能被氧原子取代；
所述L4为-(CH2)e-，其中e为2至4的整数；
所述n为0至1的整数；
所述R2为氢、C1-3直链或支链的烷基或卤素；
所述Y为氧或硫；
Z'为螯合剂，其中螯合剂为
Figure QLYQS_37
、
Figure QLYQS_38
、
Figure QLYQS_39
或
Figure QLYQS_40
。
7.根据权利要求5所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，
所述L1为-(CH2)a-，其中a为2至4的整数；
所述U为化学键；
所述R1为-L5-CO2H，其中L5为-(CH2)b-，其中b为1至2的整数；
所述X为-C(O)-；
所述W为化学键或-NA1-，A1为氢；
所述L2为化学键或-(CH2)d-，其中d为1至2的整数；
所述Tz为化学键、
Figure QLYQS_41
或
Figure QLYQS_42
；
所述L3为C1-8直链亚烷基，其中亚烷基中的一个或多个碳原子能被氧原子取代；
所述L4为-(CH2)3-；
所述n为0至1的整数；
所述R2为氢、甲基或卤素；
所述Y为氧；
Z'为螯合剂，其中螯合剂为
Figure QLYQS_43
。
8.根据权利要求5所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，
所述化学式2表示的化合物可以是选自以下化合物组中的任何一种化合物：
(3)
Figure QLYQS_44
；
(4)
Figure QLYQS_45
；
(5)
Figure QLYQS_46
；
(6)
Figure QLYQS_47
；
(7)
Figure QLYQS_48
；
(8)
Figure QLYQS_49
；
(9)
Figure QLYQS_50
；
(10)
Figure QLYQS_51
；
(11)
Figure QLYQS_52
；
(12)
Figure QLYQS_53
；
(13)
Figure QLYQS_54
。
9.用于诊断前列腺癌的组合物，其含有权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐作为有效成分。
10.根据权利要求9所述的用于诊断前列腺癌的组合物，其中，通过选择性地将所述化合物与前列腺癌细胞中过表达的前列腺特异性膜抗原结合来诊断前列腺癌。
11.用于预防或治疗前列腺癌的药物组合物，其含有权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐作为有效成分。
12.权利要求1的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备用于诊断或治疗前列腺癌的药物制剂中的用途。
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