KR20210041632A - Psma 발현 세포에 의해 야기되는 질병을 치료하기 위한 컨쥬게이트 - Google Patents

Psma 발현 세포에 의해 야기되는 질병을 치료하기 위한 컨쥬게이트 Download PDF

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멜리사 넬슨
마릴린 베쩰
마릴린 베?f
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Abstract

본 명세서에 기술된 본 발명은 병원성 세포 집단의 진단, 영상화 및/또는 치료에 관한 것이다. 특히, 본 명세서에 기술된 본 발명은 PSMA 발현 세포를 표적으로 할 수 있는 화합물을 사용한, PSMA 발현 세포, 예를 들어, 전립선암 세포에 의해 야기되는 질병의 진단, 영상화 및/또는 치료에 관한 것이다.

Description

PSMA 발현 세포에 의해 야기되는 질병을 치료하기 위한 컨쥬게이트{CONJUGATES FOR TREATING DISEASES CAUSED BY PSMA EXPRESSING CELLS}
관련 출원에 관한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. §119(e) 하에서 미국 가출원 제61/726,991호(출원일: 2012년 11월 15일), 미국 가출원 제61/788,382호(출원일: 2013년 3월 15일) 및 미국 가출원 제61/875,971호(출원일: 2013년 9월 10일)에 대한 우선권을 주장하며, 그들 모두는 그들 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.
기술 분야
본 명세서에 기술된 본 발명은 병원성 세포 집단의 진단, 영상화 및/또는 치료에 관한 것이다. 특히, 본 명세서에 기술된 본 발명은 PSMA 발현 세포를 표적으로 할 수 있는 화합물을 사용한 PSMA 발현 세포, 예를 들어, 전립선암 세포에 의해 야기되는 질병(disease)의 진단, 영상화 및/또는 치료에 관한 것이다.
배경 기술 및 본 발명의 요약
전립선은 남성 생식 기관이며, 생식 동안 질로 도입되는 정자의 생존을 위한 영양소 및 유체를 제공하는 정액을 생성하고 보관하는 기능을 한다. 전립선에는 다른 조직과 같이, 악성(암성) 또는 양성(비암성) 종양 중 어느 하나가 발생할 수 있다. 사실상, 전립선암은 서구 사회에서 가장 흔한 남성 암 중 하나이며, 미국인 남성 중에서 악성 종양의 두번째 원인이다. 전립선암을 위한 현재의 치료 방법은 호르몬 요법, 방사선 요법, 외과술, 화학요법, 광역동(photodynamic) 요법 및 병용 요법을 포함한다. 그러나, 이들 치료 중 다수의 치료는 특히 전립선암으로 진단된 50세 초과의 남성에 대하여 환자의 삶의 질에 영향을 미친다. 예를 들어, 호르몬 약물의 사용은 종종 부작용, 예를 들어, 골다공증 및 간 손상을 동반한다. 이러한 부작용은 병태(disease state)의 원인인 조직에 보다 선택적이거나 그에 특이적이며, 뼈 또는 간과 같은 비-표적 조직을 회피하는 치료의 사용에 의해 완화될 수 있다.
전립선-특이적 막 항원(PSMA)은 전립선암에서 과발현되는 바이오마커이다. PSMA는 인간 신체 내의 다른 기관, 예를 들어, 신장, 근위 소장 및 침샘과 비교하여 악성 전립선 조직에서 과발현된다. 또한, PSMA는 폐, 결장, 유방, 신장, 간 및 췌장 암종을 포함하는 많은 비-전립선 고형 종양 내의 신생혈관구조(neovasculature)에서 발현되나, 정상의 혈관구조에서는 발현되지 않는다. 또한, PSMA는 뇌에서 최소한도로 발현된다. PSMA는 세포내 세그먼트(segment)(아미노산 1 내지 18), 막횡단 도메인(아미노산 19 내지 43) 및 광범위 세포외 도메인(아미노산 44 내지 750)을 포함하여 약 110 kD 분자량을 갖는 II형 세포 표면 막-결합 당단백질이다. 세포내 세그먼트 및 막횡단 도메인의 기능이 현재 무의미한 것으로 여겨지지만, 세포외 도메인은 몇몇 별개의 활성에 연루된다. 예를 들어, PSMA는 중추신경계에서 역할을 수행하며, 여기서, 그것은 N-아세틸-아스파르틸 글루타메이트(NAAG)를 글루탐산 및 N-아세틸 아스파르트산으로 대사시킨다. 또한, PSMA는 근위 소장에서 역할을 수행하며, 여기서, 그것은 γ-연결 글루탐산염을 폴리-γ-글루탐산함유(glutamated) 엽산염으로부터 제거하고, α-연결 글루탐산염을 펩티드 및 소분자로부터 제거한다. 그러나, 전립선암 세포에서의 PSMA의 특정 기능은 밝혀지지 않고 있다.
PSMA는 많은 다른 막-결합 단백질과 달리, 비타민 수용체와 같은 세포 표면 결합 수용체와 유사한 방식으로 신속한 세포로의 내재화를 겪는다. PSMA는 클라트린-코팅 핏트(pit)를 통해 내재화되고, 이후에, 세포 표면으로 재순환되거나 리소좀으로 가게 될 수 있다. 따라서, 진단제, 영상화제 및 치료제는 PSMA 발현 세포, 예를 들어, 전립선암 세포로의 전달을 위해 PSMA에 표적화될 수 있다.
PSMA에 결합할 수 있는 화합물이 본 명세서에 기술된다. 또한, 진단제, 영상화제 및 치료제의 전달을 위해 PSMA를 표적으로 할 수 있는 화합물이 본 명세서에 기술된다. 또한, PSMA를 발현하거나 또는 그를 과발현하는 병원성 세포의 집단에 의해 야기되는 질병을 진단, 영상화 및 치료하기 위한 화합물 및 조성물, 및 그의 방법 및 용도가 본 명세서에 기술된다.
본 명세서에 기술된 컨쥬게이트가 PSMA에 대하여 높은 친화성을 나타내는 것이 예상치 않게 발견되었다. 또한, 본 명세서에 기술된 화합물이 PSMA를 발현하는 병원성 세포, 예를 들어, 전립선암 세포에 의해 야기되는 질병을 치료하는데 효율적인 것이 발견되었다.
본 발명의 예시적인 일 구현예에서, 하기 화학식의 PSMA 결합 약물 전달 컨쥬게이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 기술된다:
Figure pat00001
상기 식에서,
B는 라이신 및 소정의 아미노산 또는 그의 하나 이상의 카르복실산 유도체의 우레아 또는 티오우레아를 포함하며, 여기서, 우레아 또는 티오우레아는 PSMA에 결합할 수 있고, L은 다가 링커이며, D는 약물의 라디칼이고, n은 1, 2, 3 및 4로부터 선택되는 정수이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 이러한 약물 및 용어 약물이 치료제, 진단제, 영상화제 및 바람직하게 PSMA 및/또는 PSMA 발현 세포에 전달되거나 그에 표적화되는 다른 화합물을 포함하는 것이 이해되어야 한다.
다른 예시적인 구현예에서, 하기 화학식의 PSMA 결합 약물 전달 컨쥬게이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 기술된다:
Figure pat00002
상기 식에서,
B는 PSMA 결합 또는 표적화 리간드의 라디칼이고, L은 아미노메틸페닐아세트산 디라디칼 또는 아미노페닐아세트산 디라디칼 또는 둘 모두를 포함하는 다가 링커이며, D는 약물의 라디칼이고, n은 1, 2, 3 및 4로부터 선택되는 정수이다.
본 명세서에 기술된 B, L, D 및 n의 각각의 다양한 구현예의 모든 조합은 B, L, D의 각각의 다양한 구현예가 종이든, 하위속이든, 속이든 상관 없이, 본 발명의 컨쥬게이트의 예시적인 구현예를 형성하는 것이 이해되어야 한다. 게다가, 화합물의 추가의 예시적인 구현예의 각각이 본 명세서에 기술된 조성물, 단위 용량, 방법 및/또는 용도 중 임의의 것에 사용될 수 있음이 이해되어야 한다.
다른 구현예에서, 하나 이상의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물도 또한 본 명세서에 기술된다. 일 양태에서, 조성물은 벌크 형태(bulk form)로 존재하며, 본 명세서에 기술된 용도 및/또는 방법에 포함될 수 있는 단위 용량, 단위 투여형 등의 제조에 적절하다. 다른 양태에서, 조성물은 환자에서의 PSMA 발현 세포에 의해 야기되는 질병의 진단, 영상화 및/또는 치료를 위한 치료적 유효량의 하나 이상의 화합물을 포함한다. 예시적인 조성물은 단위 용량, 단위 투여형 등을 포함한다. 조성물이 다른 치료적 활성 화합물 및/또는 하나 이상의 담체 및/또는 하나 이상의 희석제 및/또는 하나 이상의 부형제 등을 포함하나 이들에 한정되지 않는 다른 구성요소 및/또는 성분을 포함할 수 있는 것을 이해해야 한다. 다른 구현예에서, 환자에서의 PSMA 발현 세포에 의해 야기되는 질병의 진단, 영상화 및/또는 치료를 위한 화합물 및 약제학적 조성물의 사용 방법도 또한 본 명세서에 기술된다. 일 양태에서, 상기 방법은 본 명세서에 기술된 화합물 및/또는 조성물 중 하나 이상을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 환자에서의 PSMA 발현 세포에 의해 야기되는 질병의 진단, 영상화 및/또는 치료용 약제의 제조에서의 화합물 및 조성물의 용도도 또한 본 명세서에 기술된다. 일 양태에서, 약제는 치료적 유효량의, 본 명세서에 기술된 하나 이상의 화합물 및/또는 조성물을 포함한다.
본 명세서에 기술된 화합물이 단독으로 또는 동일하거나 상이한 작용 방식에 의해 치료적으로 유효할 수 있는 화합물을 포함하여, 환자에서의 PSMA 발현 세포에 의해 야기되는 질병의 진단, 영상화 및/또는 치료에 유용한 다른 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 것이 본 명세서에서 인식된다. 게다가, 본 명세서에 기술된 화합물이 질병의 다른 증상(symptom)을 치료하기 위해 투여되는 다른 화합물, 예를 들어, 통증을 감소시키기 위해 투여되는 화합물 등과 병용하여 사용될 수 있는 것이 본 명세서에서 인식된다.
도 1은 10% 혈청/FDRPMI에서의, PSMA에 대한 (■)PMPA, 1.0(정규화); (●)DUPA, 0.05(19배 더 낮음); (○)EC1067, 30배; (□)EC1069, 22배; 및 (▼)EC1080, 6배의 상대 친화성을 보여준다.
도 2는 10% 혈청/FDRPMI에서의, PSMA에 대한 (■)PMPA, 1.0(정규화); (●)EC1100, 20배; (▼)EC1168, 17배; (▲)EC1169, 7배; 및 (□)EC1170, 7배의 상대 친화성을 보여준다.
도 3은 시험관내 3H-티미딘 혼입 세포에 의해 결정시, LNCaP 세포에 대한 EC1169의 용량 반응 및 IC50을 보여준다(2시간 내지 72시간).
도 4는 시험관내 3H-티미딘 혼입 세포에 의해 결정시, LNCaP 세포에 대한 (▼)EC1718, (◆)EC1677, (▲)EC1719, (●)EC1720 및 (■)EC1721의 용량 반응 및 IC50을 보여준다(2시간 내지 72시간).
도 5는 LNCaP 종양 이종이식의 치료에서, 비히클-처리 대조군(◆)에 비한, 각각 2 μmol/㎏, TIW(주 3회), 2주의 EC1169(c), EC1550(●) 및 EC1551(■)의 생체내 효능을 보여준다.
도 6은 비히클-처리 대조군(◆)에 비하여, 각각 2 μmol/㎏, TIW, 2주의 EC1169(c), EC1550(●) 및 EC1551(■)이 총 동물 독성을 나타내지 않음을 보여준다.
도 7은 LNCaP 종양 이종이식의 치료에서, 비히클-처리 대조군(●)에 비한, 각각 2 μmol/㎏, TIW, 2주의 EC1584(▼) 및 EC1588(▲)의 생체내 효능을 보여준다.
도 8은 비히클-처리 대조군(●)에 비하여, 각각 2 μmol/㎏, TIW, 2주의 EC1584(▼) 및 EC1588(▲)이 총 동물 독성을 나타내지 않음을 보여준다.
도 9는 LNCaP 종양 이종이식의 치료에서, 10 ㎎/㎏, BIW, 2주, MTD의 도세탁셀(▼)에 비한 2 μmol/㎏, TIW, 2주의 EC1169(●)의 생체내 효능을 보여주며, 각각은 비히클-처리 대조군(■)과 비교된다.
도 10은 2 μmol/㎏, TIW, 2주 투여된 EC1169(●)가 10 ㎎/㎏, BIW, 2주, MTD로 투여되는 도세탁셀(▼)에 비하여 실질적으로 더 낮은 총 동물 독성을 나타내는 것을 보여준다.
도 11은 LNCaP 종양 이종이식의 치료에서, (●)비히클-처리 대조군에 비한; 각각이 2 μmol/㎏, TIW, 2주 투여되는 (■)EC1718; (▲)EC1720; (▼)EC1721; (◆)EC1719; 및 (○)EC1677의 생체내 효능을 보여준다.
도 12는 (●)비히클-처리 대조군에 비하여 (■)EC1718; (▲)EC1720; (▼)EC1721; (◆)EC1719; 및 (○)EC1677이 총 동물 독성을 나타내지 않는 것을 보여준다.
본 발명의 몇몇 예시적인 구현예는 하기에 열거된 항목에 의해 기술된다:
1. 하기 화학식의 컨쥬게이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
Figure pat00003
상기 식에서,
B는 라이신 및 아스파르트산 또는 글루탐산 또는 호모글루탐산의 우레아 또는 티오우레아를 포함하나 이에 한정되지 않는 라이신 및 소정의 아미노산 또는 그의 하나 이상의 카르복실산 유도체의 우레아 또는 티오우레아를 포함하며, 우레아 또는 티오우레아는 PSMA에 결합할 수 있고, L은 다가 링커이며, D는 약물의 라디칼이고, n은 1, 2, 3 및 4로부터 선택되는 정수이다.
2. 하기 화학식의 컨쥬게이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
Figure pat00004
상기 식에서,
B는 화학식
Figure pat00005
의 라디칼이며, L은 다가 링커이고, D는 약물의 라디칼이며, n은 1, 2, 3 및 4로부터 선택되는 정수이다.
3. 항목 1 또는 항목 2에 있어서, L이 아미노메틸페닐아세트산 디라디칼 또는 아미노페닐아세트산 디라디칼 또는 둘 모두를 포함하는 다가 링커인 컨쥬게이트.
4. 하기 화학식의 컨쥬게이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
Figure pat00006
상기 식에서,
B는 PSMA 결합 리간드의 라디칼이며, L은 아미노메틸페닐아세트산 디라디칼 또는 아미노페닐아세트산 디라디칼 또는 둘 모두를 포함하는 다가 링커이고, D는 약물의 라디칼이며, n은 1, 2, 3 및 4로부터 선택되는 정수이다.
5. 항목 3에 있어서, B가 라이신 및 아스파르트산 또는 글루탐산 또는 호모글루탐산의 우레아 또는 티오우레아를 포함하나 이에 한정되지 않는 라이신 및 아미노산 또는 그의 하나 이상의 카르복실산 유도체의 우레아 또는 티오우레아를 포함하는 컨쥬게이트.
6. 항목 1 내지 항목 5 중 어느 하나의 항목에 있어서, B가 라이신 및 글루탐산염 또는 그의 하나 이상의 카르복실산 유도체의 우레아 또는 티오우레아를 포함하는 컨쥬게이트.
7. 항목 1 내지 항목 5 중 어느 하나의 항목에 있어서, B가 라이신 및 글루탐산염의 우레아를 포함하는 컨쥬게이트.
8. 항목 1 내지 항목 5 중 어느 하나의 항목에 있어서, B가 L-라이신 및 L-글루탐산염 또는 그의 하나 이상의 카르복실산 유도체의 우레아 또는 티오우레아를 포함하는 컨쥬게이트.
9. 항목 1 내지 항목 5 중 어느 하나의 항목에 있어서, B가 L-라이신 및 L-글루탐산염의 우레아를 포함하는 컨쥬게이트.
*10. 항목 1 내지 항목 5 중 어느 하나의 항목에 있어서, B가 라이신 및 글루탐산의 우레아 또는 티오우레아를 포함하는 컨쥬게이트.
11. 항목 1 내지 항목 5 중 어느 하나의 항목에 있어서, B가 D-라이신 및 D-글루탐산의 우레아 또는 티오우레아를 포함하는 컨쥬게이트.
12. 항목 1 내지 항목 5 중 어느 하나의 항목에 있어서, B가 D-라이신 및 다음 중 하나의 우레아 또는 티오우레아를 포함하는 컨쥬게이트:
Figure pat00007
.
13. 항목 1 내지 항목 5 중 어느 하나의 항목에 있어서, B가 D-라이신 및
Figure pat00008
의 우레아 또는 티오우레아를 포함하는 컨쥬게이트.
14. 항목 1 내지 항목 5 중 어느 하나의 항목에 있어서, B가 우레아인 컨쥬게이트.
15. 항목 1 내지 항목 5 중 어느 하나의 항목에 있어서, B가 하기로부터 선택되는 컨쥬게이트:
Figure pat00009
16. 항목 1 내지 항목 5 중 어느 하나의 항목에 있어서, B가 하기로부터 선택되는 컨쥬게이트:
Figure pat00010
.
17. 항목 1 내지 항목 5 중 어느 하나의 항목에 있어서, B가 하기 화학식으로 표시되는 컨쥬게이트:
Figure pat00011
.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, n이 1, 2 또는 3인 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, n이 1 또는 2인 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, n이 1인 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, 적어도 하나의 약물이 영상화제인 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, 적어도 하나의 약물이 진단제인 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, 적어도 하나의 약물이 치료제인 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, 적어도 하나의 약물이 세포독성제인 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, 적어도 하나의 약물이 투불리신(tubulysin)인 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, 적어도 하나의 약물이 천연 발생 투불리신인 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, 적어도 하나의 약물이 투불리신 B인 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, 적어도 하나의 약물이 하기 화학식의 투불리신 및 그의 약제학적 염인 컨쥬게이트:
Figure pat00012
상기 식에서,
n은 1 내지 3이고;
V는 수소, OR2 또는 할로이며, W는 수소, OR2 또는 알킬이고, R2는 독립적으로 각각의 경우 수소, 알킬 및 C(O)R3으로부터 선택되며, R3은 각각이 선택적으로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴 또는 아릴알킬이되; 단, V 및 W가 둘 모두 OR2인 경우 R2는 H가 아니거나; V 및 W는 부착되는 탄소와 함께 카르보닐을 형성하고;
X는 수소, 알킬, 예를 들어, C1-6알킬 또는 C2-6알킬, C1-4알킬 또는 C2-4알킬 또는 알케닐, 예를 들어, C2-6알케닐 또는 C2-4알케닐이며, 각각이 선택적으로 치환되고;
Z는 알킬 또는 C(O)R4이며, R4는 알킬, CF3 또는 아릴이고;
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이며, 각각이 선택적으로 치환되고;
R은 OH이거나, 또는 R 및 그것이 부착되는 카르보닐은 카르복실산 유도체이다.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, Ar이 선택적으로 치환된 페닐인 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, Ar이 각각이 선택적으로 치환된 할로, 하이드록시, 아미노, 티오, 카르복실레이트 또는 그의 유도체, 술피닐 또는 그의 유도체, 술포닐 또는 그의 유도체, 포스피닐 또는 그의 유도체, 또는 포스포닐 또는 그의 유도체, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 사이클로헤테로알킬, 사이클로헤테로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐인 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, Ar이 페닐인 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, Ar이 4-하이드록시페닐인 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, X가 CH2QR9이며, Q가 -N-, -O- 또는 -S-이고; R9가 수소 또는 각각이 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬, 또는 C(O)R10인 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, Q가 O인 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, R9가 선택적으로 치환된 알킬인 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, R9가 알킬인 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, R10이 선택적으로 치환된 알킬인 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, R10이 알킬인 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, 적어도 하나의 약물이 하기로부터 선택되는 컨쥬게이트:
Figure pat00013
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, 적어도 하나의 약물이
Figure pat00014
인 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, 적어도 하나의 D가 하기 화학식의 라디칼인 컨쥬게이트:
Figure pat00015
.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, 적어도 하나의 D가 하기 화학식의 라디칼인 컨쥬게이트:
Figure pat00016
.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, 적어도 하나의 D가 하기 화학식의 라디칼인 컨쥬게이트:
Figure pat00017
.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, 적어도 하나의 D가 하기 화학식의 라디칼인 컨쥬게이트:
Figure pat00018
.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, 적어도 하나의 D가 하기 화학식의 라디칼인 컨쥬게이트:
Figure pat00019
상기 식에서,
n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, L이 아미노메틸페닐아세트산 디라디칼을 포함하는 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, L이 아미노페닐아세트산 디라디칼을 포함하는 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, L이 라이신과 우레아 또는 티오우레아를 형성하는 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, L이 라이신과 우레아를 형성하는 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, L이 라이신과 아미드 또는 티오아미드를 형성하는 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, L이 라이신과 아미드를 형성하는 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, L이 하나 이상의 아스파르트산 디라디칼을 포함하는 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, L이 2개 이상의 아스파르트산 디라디칼을 포함하는 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, 아스파르트산 디라디칼이 L-아스파르트산 디라디칼인 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, L이 시스테인 디라디칼을 포함하는 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, L이 L-시스테인 디라디칼을 포함하는 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, L이 L-Asp-L-Asp-L-Cys를 포함하는 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, L이 유리가능한(releasable) 링커, 예를 들어, PSMA를 발현하거나, 그를 우선적으로 발현하거나, 그를 과발현하는 병원성 세포에서 접하게 되는 조건, 또는 그 근처의 조건 또는 그 내측의 조건 하에서 절단되는 유리가능한 링커인 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, L이 디술피드를 포함하는 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, L이 시스테인 디술피드 디라디칼을 포함하는 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, L이 L-시스테인 디술피드 디라디칼을 포함하는 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, L이 L-Asp-L-Asp-L-Cys(S-S)를 포함하는 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, L이 화학식 O-C(O)-N의 디라디칼을 포함하는 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, L이 화학식 O-C(O)-NH의 디라디칼을 포함하는 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, L 및 적어도 하나의 D가 함께 화학식 O-C(O)-N의 디라디칼을 포함하는 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, L 및 적어도 하나의 D가 함께 화학식 O-C(O)-NH의 디라디칼을 포함하는 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, L이 화학식 S-(CH2)m-O의 디라디칼을 포함하며, m이 2, 3 또는 4인 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, L이 화학식 S-(CH2)m-O-C(O)-N의 디라디칼을 포함하며, m이 2, 3 또는 4인 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, L이 화학식 S-(CH2)m-O-C(O)-NH의 디라디칼을 포함하며, m이 2, 3 또는 4인 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, L 및 적어도 하나의 D가 함께, 화학식 S-(CH2)m-O-C(O)-N의 디라디칼을 포함하며, m이 2, 3 또는 4인 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, L 및 적어도 하나의 D가 함께 화학식 S-(CH2)m-O-C(O)-NH의 디라디칼을 포함하며, m이 2, 3 또는 4인 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, 말단 황 원자가 디술피드를 형성하는 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, m이 2인 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, L이 적어도 약 7개 원자, 적어도 약 8개 원자, 적어도 약 9개 원자, 적어도 약 10개 원자, 적어도 약 11개 원자, 적어도 약 12개 원자, 적어도 약 13개 원자, 적어도 약 14개 원자 또는 적어도 약 15개 원자의 쇄를 포함하는 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, L이 적어도 약 16개 원자, 적어도 약 17개 원자, 적어도 약 18개 원자, 적어도 약 19개 원자, 적어도 약 20개 원자, 적어도 약 21개 원자, 적어도 약 22개 원자, 적어도 약 23개 원자, 적어도 약 24개 원자, 적어도 약 25개 원자 또는 적어도 약 26개 원자의 쇄를 포함하는 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, L이 약 7 내지 약 35개 원자, 약 7 내지 약 30개 원자 또는 약 7 내지 약 26개 원자의 쇄를 포함하는 컨쥬게이트.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, L이 하기 화학식의 디라디칼을 포함하는 컨쥬게이트:
Figure pat00020
.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, L이 하기 화학식의 디라디칼을 포함하는 컨쥬게이트:
Figure pat00021
.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, L이 하기 화학식의 디라디칼을 포함하는 컨쥬게이트:
Figure pat00022
.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, L이 하기 화학식의 디라디칼을 포함하는 컨쥬게이트:
Figure pat00023
.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, L이 하기 화학식의 디라디칼을 포함하는 컨쥬게이트:
Figure pat00024
.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, L이 하기 화학식의 디라디칼을 포함하는 컨쥬게이트:
Figure pat00025
.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, L이 하기 화학식의 디라디칼을 포함하는 컨쥬게이트:
Figure pat00026
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, L이 하기 화학식의 디라디칼을 포함하는 컨쥬게이트:
Figure pat00027
.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, L이 하기 화학식의 디라디칼을 포함하는 컨쥬게이트:
Figure pat00028
.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, L이 하기 화학식의 디라디칼을 포함하는 컨쥬게이트:
Figure pat00029
.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, L이 하기 화학식의 디라디칼을 포함하는 컨쥬게이트:
Figure pat00030
.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, L이 하기 화학식의 디라디칼을 포함하는 컨쥬게이트:
Figure pat00031
.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, L이 하기 화학식의 디라디칼을 포함하는 컨쥬게이트:
Figure pat00032
.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, L이 하기 화학식의 디라디칼을 포함하는 컨쥬게이트:
Figure pat00033
.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, B-L이 하기 화학식의 디라디칼을 포함하는 컨쥬게이트:
Figure pat00034
.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, B-L이 하기 화학식의 디라디칼을 포함하는 컨쥬게이트:
Figure pat00035
.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, B-L이 하기 화학식의 디라디칼을 포함하는 컨쥬게이트:
Figure pat00036
.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, B-L이 하기 화학식의 디라디칼을 포함하는 컨쥬게이트:
Figure pat00037
.
. 하기 화학식의 컨쥬게이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 전술한 것의 수화물 및/또는 용매화물 및/또는 공결정:
Figure pat00038
상기 식에서,
D는 약물의 라디칼이다.
. 하기 화학식의 컨쥬게이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 전술한 것의 수화물 및/또는 용매화물 및/또는 공결정:
Figure pat00039
상기 식에서,
D는 약물의 라디칼이다.
. 하기 화학식의 컨쥬게이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 전술한 것의 수화물 및/또는 용매화물 및/또는 공결정:
Figure pat00040
상기 식에서,
D는 약물의 라디칼이다.
. 하기 화학식의 컨쥬게이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 전술한 것의 수화물 및/또는 용매화물 및/또는 공결정:
Figure pat00041
상기 식에서,
D는 약물의 라디칼이다.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목의 화합물 또는 컨쥬게이트 중 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물.
. 병원성 세포의 집단에 의해 야기되는 숙주 동물에서의 질병을 치료하기 위한 선행 항목 중 어느 하나의 항목의 화합물 또는 컨쥬게이트 중 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 세포가 PSMA를 발현하는 약제학적 조성물.
. 단일 또는 분할 형태의 단위 용량 또는 단위 투여형으로서, 상기 단위 용량 또는 단위 투여형이 병원성 세포의 집단에 의해 야기되는 숙주 동물에서의 질병을 치료하기 위한 선행 항목 중 어느 하나의 항목의, 치료적 유효량의 화합물 또는 컨쥬게이트 중 하나 이상을 포함하며, 상기 세포가 PSMA를 발현하는 단위 용량 또는 단위 투여형.
. 하나 이상의 담체, 희석제 또는 부형제, 또는 그들의 조합을 더 포함하는 선행 항목 중 어느 하나 항목의 조성물 또는 단위 용량 또는 단위 투여형.
. 병원성 세포의 집단에 의해 야기되는 숙주 동물에서의 질병의 치료 방법으로서, 상기 세포가 PSMA를 발현하고, 상기 방법이 항목 1 내지 항목 73 중 어느 하나의 항목의, 치료적 유효량의 화합물 또는 컨쥬게이트 중 하나 이상을 포함하는 조성물, 또는 조성물 또는 단위 용량 또는 단위 투여형 중 하나 이상을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
. 병원성 세포의 집단에 의해 야기되는 숙주 동물에서의 질병의 치료용 약제의 제조에서의 선행 항목 중 어느 하나의 항목의 화합물 또는 컨쥬게이트, 조성물, 단위 용량 또는 단위 투여형 중 하나 이상의 용도로서, 상기 세포가 PSMA를 발현하는 용도.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, 세포가 전립선암 세포인 조성물, 단위 용량 또는 단위 투여형, 방법 또는 용도.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, 질병이 전립선암인 조성물, 단위 용량 또는 단위 투여형, 방법 또는 용도.
. 선행 항목 중 어느 하나의 항목에 있어서, 숙주 동물이 인간인 조성물, 단위 용량 또는 단위 투여형, 방법 또는 용도.
전술 및 후술된 구현예 및 항목의 집합의 열거는, 모든 가능한 특성의 조합 및 모든 가능한 하위속 및 하위조합이 기재되는 것으로 이해해야 한다. 예를 들어, B가 L-라이신 및 L-글루탐산염의 우레아를 포함하는 결합 리간드로 한정되는 경우, L이 하나 이상의 아스파르트산 디라디칼을 포함하는, 또는 대안적으로 시스테인 디라디칼을 포함하는, 또는 대안적으로 L-Asp-L-Asp-L-Cys(S-S)을 포함하는 등의 링커로 한정될 수 있음을 이해해야 한다. 유사하게, D가 천연 발생 투불리신에 한정되는 경우, L이 화학식 S-(CH2)m-O-C(O)-N의 디라디칼을 포함하는, 또는 대안적으로 시스테인 디술피드 디라디칼을 포함하는, 또는 대안적으로, 아미노페닐아세트산 디라디칼을 포함하는 등의 링커로 한정될 수 있다. 유사하게, B가 라이신 및 글루탐산염 또는 그의 하나 이상의 카르복실산 유도체의 우레아 또는 티오우레아를 포함하는 결합 리간드로 한정되는 경우, L은 하나 이상의 D-아스파르트산 디라디칼을 포함하는 링커로 한정될 수 있고, D가 투불리신으로 한정될 수 있거나, 또는 대안적으로, L이 화학식 O-C(O)-N의 디라디칼을 포함하는 링커로 한정될 수 있고, D가 영상화제로 한정될 수 있거나, 또는 대안적으로, L이 화학식 S-(CH2)m-O-C(O)-NH의 디라디칼을 포함하는 링커로 한정될 수 있고, D가 치료제로 한정될 수 있는 등등이다. 다른 조합, 하위속 및 하위조합도 또한 항목의 집합에 의해 기재된다.
다른 구현예에서, 적어도 하나의 약물은 영상화제이다. 본 명세서에 기술된 컨쥬게이트에 대한 예시적인 영상화제에는 방사성 동위원소, 예를 들어, 킬레이트 기에 배위된 금속의 방사성 동위원소가 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 예시적인 방사성 금속 동위원소는 동위원소 111In, 99mTc, 64Cu, 67Cu, 67Ga, 68Ga 등을 포함하여, 테크네튬, 레늄, 갈륨, 가돌리늄, 인듐, 구리 등을 포함한다. 방사성핵종 영상화제의 추가의 예시적인 예는 미국 특허 제7,128,893호에 기재되어 있으며, 그 개시내용은 본 명세서에 참조로 포함된다. 추가의 예시적인 킬레이트 기는 하기의 화학식을 갖는 트리펩티드를 포함하나 이에 제한되지 않는 트리펩티드 또는 테트라펩티드이다:
Figure pat00042
상기 식에서,
R은 각각의 경우 독립적으로 선택되는 H, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 등이고, 각각이 선택적으로 치환된다. 하나의 R이 헤테로원자, 예를 들어, 니트로, 산소 또는 황을 포함하며, 링커 L의 부착점임을 이해해야 한다. 예시적으로 하기의 킬레이트 기가 기술된다:
Figure pat00043
상기 식에서,
X는 산소, 질소 또는 황이며, X는 링커 L에 부착되고, n은 1 내지 약 5의 정수이다.
또한, 예시적인 영상화제는 형광 작용제, 예를 들어, 오레곤 그린(Oregon Green) 488, 오레곤 그린 514 등을 포함하나 이들에 한정되지 않는 오레곤 그린 형광 작용제, 알렉사플루오르(AlexaFluor) 488, 알렉사플루오르 647 등을 포함하나 이들에 한정되지 않는 알렉사플루오르 형광 작용제, 플루오레세인 및 관련 유사체, 보디파이(BODIPY) F1, 보디파이 505 등을 포함하나 이들에 한정되지 않는 보디파이 형광 작용제, 테트라메틸로다민 등을 포함하나 이들에 한정되지 않는 로다민 형광 작용제, 다이라이트(DyLight) 680, 다이라이트 800 등을 포함하나 이들에 한정되지 않는 다이라이트 형광 작용제, CW 800, IRdye 800CW, 텍사스 레드(Texas Red), 피코에리트린(phycoerythrin) 등을 포함하나 이들에 한정되지 않는다. 추가의 예시적인 형광 작용제는 하기의 화학식의 화합물을 포함한다:
Figure pat00044
상기 식에서,
X는 산소, 질소 또는 황이고, X는 링커 L에 부착되며; Y는 ORa, NRa 2 또는 NRa 3 +이고; Y'는 O, NRa 또는 NRa 2 +이며; 각각의 R은 독립적으로 각각의 경우 H, 플루오로, 술폰산, 술포네이트 및 그의 염 등으로부터 선택되고; Ra는 수소 또는 알킬이다. 추가의 예시적인 형광 작용제는 하기의 화학식의 화합물을 포함한다:
Figure pat00045
상기 식에서,
X는 산소, 질소 또는 황이고, X는 링커 L에 부착되며; 각각의 R은 독립적으로 각각의 경우 H, 알킬, 헤테로알킬 등으로부터 선택되고; n은 0 내지 약 4의 정수이다.
또한, 예시적인 영상화제는 PET 영상화제 및 FRET 영상화제를 포함하나 이들에 한정되지 않는다. 예시적인 PET 영상화제는 18F, 11C, 64Cu, 65Cu 등을 포함한다. 예시적인 FRET 영상화제는 64Cu, 65Cu 등을 포함한다. 18F 및 11C의 경우에, 영상화 동위원소가 링커에 직접 부착될 수 있거나, 또는 대안적으로, 링커에 부착된 구조 상에 존재할 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 18F의 경우에, 플루오로아릴기, 예를 들어, 플루오로페닐, 디플루오로페닐, 플루오로니트로페닐 등이 기술된다. 예를 들어, 11C의 경우에, 알킬 및 알킬 아릴이 기술된다.
다른 구현예에서, 약물은 세포 기능을 조절하거나 다르게는 변경시킬 수 있는 임의의 분자일 수 있으며, 약제학적 활성 화합물이 포함된다. 예시적인 약물에는 펩티드, 올리고펩티드, 레트로-인버소(retro-inverso) 올리고펩티드, 단백질, 적어도 하나의 비-펩티드 결합이 펩티드 결합을 대체하는 단백질 유사체, 아포단백질(apoprotein), 당단백질, 효소, 조효소, 효소 억제제, 아미노산 및 그들의 유도체, 수용체 및 다른 막 단백질; 항원 및 그에 대한 항체; 합텐(hapten) 및 그에 대한 항체; 호르몬, 지질, 인지질, 리포좀; 독소; 항생제; 진통제; 기관지확장제; 베타-차단제; 항미생물제; 혈압강하제; 항부정맥약, 강심성 배당체, 항협심증제 및 혈관확장제를 비롯한 심혈관 작용제; 각성제, 향정신제, 항조약 및 진정제(depressant)를 비롯한 중추신경계 작용제; 항바이러스제; 항히스타민제; 화학치료제를 비롯한 암 약물; 신경안정제; 항우울제; H-2 길항제; 항경련제; 항구토제; 프로스타글란딘 및 프로스타글란딘 유사체; 근육 이완제; 항염 물질; 면역억제제, 각성제; 충혈완화제; 항구토제; 이뇨제; 진경제; 항천식제; 항-파킨슨병 작용제; 거담제; 기침 억제제; 점액용해제; 및 무기물 및 영양 첨가제가 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
또한, 예시적인 화학치료제는 세포독성이거나, 종양 투과성을 향상시키거나, 종양 세포 증식을 억제하거나, 아폽토시스(apoptosis)를 촉진시키거나, 표적 세포에서 항-아폽토시스 활성을 감소시키거나, 감염성 작용제에 의해 야기되는 질병을 치료하기 위해 사용되거나, 병원성 세포에 대해 유도된 내인성 면역 반응을 향상시키거나, 병원성 세포에 의해 야기되는 병태를 치료하는데 유용한 화합물을 포함하나 이들에 한정되지 않는다. 이러한 화학치료제는 매우 다양한 작용 기작 중 임의의 것에 의해 작용할 수 있다. 예를 들어, 세포독성 화합물은 세포 생존 및/또는 세포 증식에 중요한 매우 다양한 세포 기작 중 임의의 것을 파괴하고/거나 세포사 또는 아폽토시스를 야기할 수 있다.
또한, 예시적인 화학치료제는 아드레노코르티코이드 및 코르티코스테로이드, 알킬화제, 항안드로겐, 항에스트로겐, 안드로겐, 아클라마이신 및 아클라마이신 유도체, 에스트로겐, 항대사물질, 예를 들면, 시토신 아라비노시드, 퓨린 유사체, 피리미딘 유사체 및 메토트렉세이트, 부설판, 카르보플라틴, 클로람부실, 시스플라틴 및 다른 백금 화합물, 타목시펜, 탁솔, 파클리탁셀(paclitaxel), 파클리탁셀 유도체, 탁소테레(Taxotere)®, 사이클로포스파미드, 다우노마이신, 리족신, T2 독소, 식물 알칼로이드, 프레드니손, 하이드록시우레아, 테니포시드, 미토마이신, 디스코데르몰리드(discodermolide), 미세소관 억제제, 에포틸론, 투불리신, 사이클로프로필 벤즈[e]인돌론, seco-사이클로프로필 벤즈[e]인돌론, O-Ac-seco-사이클로프로필 벤즈[e]인돌론, 블레오마이신 및 임의의 다른 항생제, 질소 머스타드, 니트로소우레아, 빈카 알칼로이드, 예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈 및 그들의 유사체 및 유도체, 예를 들어, 데아세틸빈블라스틴 모노하이드라지드(DAVLBH), 콜히친, 콜히친 유도체, 알로콜히친, 티오콜히친, 트리틸 시스테인, 할리콘드린(halicondrin) B, 돌라스타틴(dolastatin), 예를 들면, 돌라스타틴 10, 아마니틴(amanitin), 예를 들면, α-아마니틴, 캄프토테신(camptothecin), 이리노테칸(irinotecan) 및 그들의 다른 캄프토테신 유도체, 겔다나마이신(geldanamycin) 및 겔다나마이신 유도체, 에스트라무스틴(estramustine), 노코다졸(nocodazole), MAP4, 콜세미드(colcemid), 염증 및 전염증 작용제, 펩티드 및 펩티드모방체 신호 전달 억제제, 라파마이신(rapamycin), 예를 들어, 시롤리무스(sirolimus) 및 에베롤리무스(everolimus) 및 임의의 다른 약물 또는 독소를 포함하나 이들에 한정되지 않는다.
다른 구현예에서, 적어도 하나의 약물은 크립토피신(cryptophycin), 보르테조밉(bortezomib), 티오보르테조밉(thiobortezomib), 투불리신, 아미노프테린, 라파마이신, 예를 들어, 에베롤리무스 및 시롤리무스, 파클리탁셀, 도세탁셀(docetaxel), 독소루비신(doxorubicin), 다우노루비신(daunorubicin), α-아마나틴, 베루카린(verucarin), 디뎀닌(didemnin) B, 겔다노마이신(geldanomycin), 푸르발라놀(purvalanol) A, 이스피네십(ispinesib), 부데소니드(budesonide), 다사티닙(dasatinib), 에포틸론(epothilone), 마이탄신(maytansine) 및 티로신 키나제 억제제(전술한 것의 각각의 유사체 및 유도체를 포함)로부터 선택된다.
본 명세서에 기술된 컨쥬게이트에 포함될 수 있는 다른 약물은 암포테리신(amphotericin) B, 아시클로비르(acyclovir), 트리플루리딘(trifluridine), 간시클로비르(ganciclovir), 지도부딘(zidovudine), 아만타딘(amantadine), 리바비린(ribavirin) 등을 포함한다.
다른 구현예에서, 적어도 하나의 약물은 투불리신이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "투불리신"은 일반적으로 본 명세서에 기술된 화합물 및 그의 유사체 및 유도체를 말한다. 또한, 임의의 상응하는 약제학적으로 허용되는 염도 또한 본 명세서에 기술된 예시적인 구현예에 포함되는 것을 이해해야 한다. 투불리신의 예시적인 유도체는 본 명세서에 기술된 화합물로부터 합성에 의해 제조될 수 있는 화합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이러한 유도체가 본 명세서에 기술된 다른 화합물의 제조에 사용되는 화합물을 포함하여, 본 명세서에 기술된 화합물의 전구약물, 하나 이상의 보호 또는 보호기를 포함하는 본 명세서에 기술된 화합물을 포함할 수 있음을 이해해야 한다.
본 명세서에 기술된 바와 같이, 투불리신 화합물은 투불린 중합의 억제제일 수 있으며, DNA-알킬화제일 수도 있다.
예시적인 투불리신은 하기 화학식의 화합물 및 그의 약제학적 염을 포함하나 이에 한정되지 않는다:
Figure pat00046
상기 식에서,
n은 1 내지 3이고;
V는 수소, OR2 또는 할로이며, W는 수소, OR2 또는 알킬이고, R2는 독립적으로 각각의 경우 수소, 알킬 및 C(O)R3으로부터 선택되며, R3은 각각이 선택적으로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴 또는 아릴알킬이되; 단, V 및 W 둘 모두가 OR2인 경우 R2는 H가 아니거나; 또는 V 및 W는 부착되는 탄소와 함께 카르보닐을 형성하고;
X는 수소, 알킬, 예를 들어, C1-4알킬 또는 알케닐, 예를 들어, C2-4알케닐이며, 각각은 선택적으로 치환되고;
Z는 알킬 또는 C(O)R4이며, R4는 알킬, CF3 또는 아릴이거나; 또는 Y가 존재하는 경우, Z는 알킬이고; Y는 O이며;
Ar은 아릴, 예를 들어, 페닐 또는 헤테로아릴이고, 각각은 선택적으로 치환되며;
R은 OH이거나, R 및 그것이 부착되는 카르보닐은 카르복실산 유도체, 예를 들어, 아실하이드라지드이다.
다른 구현예에서, X는 CH2QR9이고, 여기서, Q는 -N-, -O- 또는 -S-이며; R9는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬 또는 C(O)R10이고, 여기서, R10은 수소 또는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다. 다른 구현예에서, R9 및 Q는 함께 S(O)2R10, P(O)(OR10a)2를 형성하며, 여기서, R10 및 OR10a는 독립적으로 각각의 경우 수소 및 각각이 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, R10a는 금속 양이온이다.
다른 구현예에서, X는 H이다. 이러한 화합물의 예시적인 예 및 그들의 제조는 문헌[J. Med. Chem. 10.1021/jm701321p (2008)]에 기술되어 있으며, 그 개시내용은 본 명세서에 참조로 포함된다.
다른 구현예에서, X는 하기 화학식의 라디칼이다:
Figure pat00047
상기 식에서,
R12는 각각이 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택되는 1개 이상의 치환기를 나타낸다. 다른 올레핀이 반응의 조건 및 R12의 아이덴티티(identity)에 따라 이성질체화에 의해 형성될 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, R12가 알킬인 경우, 반응 조건 하에서 이중 결합이 알케닐 쇄를 따라 다른 탄소 원자로 이동하여 말단 또는 ω-올레핀을 형성할 수 있는 것을 포함함이 인식된다.
다른 구현예에서, X는 하기 화학식의 라디칼이다:
Figure pat00048
상기 식에서,
R13은 C(O)R10, C(O)OR10 또는 CN이고, 여기서, R10은 각각의 경우 독립적으로 선택된다.
다른 구현예에서, X는 CH2-OH이다.
다른 구현예에서, X는 CH2-XA이고, 여기서, XA는 할로겐, OS(O)2R10, OP(O)(OR10a)R10 또는 OP(O)(OR10a)2이며; 여기서, R10 및 R10a는 독립적으로 각각의 경우 수소, 각각이 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴 및 아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, R10a는 금속 양이온이다.
전술한 구현예 중 임의의 것의 다른 구현예에서, Ar은 선택적으로 치환된 아릴이다. 전술한 구현예 중 임의의 것의 다른 구현예에서, Ar은 하기 화학식의 라디칼이다:
Figure pat00049
상기 식에서,
R1은 수소이거나, R1은 독립적으로 할로, 니트로, 카르복실레이트 또는 그의 유도체, 시아노, 하이드록실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 OR6으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 나타내고, 여기서, R6은 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 페놀 보호기, 전구약물 모이어티(moiety), C(O)R7, P(O)(OR8)2 또는 SO3R8이며, 여기서, R7 및 R8은 독립적으로 각각의 경우 수소, 또는 각각이 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴알킬로부터 선택되거나, R8은 금속 양이온이다.
전술한 구현예 중 임의의 것의 다른 구현예에서, Z는 메틸이다. 전술한 구현예 중 임의의 것의 다른 구현예에서, R1은 H이다. 전술한 구현예 중 임의의 것의 다른 구현예에서, R1은 C(4)에서 OR6이고, 여기서, R6은 수소, 알킬 또는 COR7이다. 전술한 구현예 중 임의의 것의 다른 구현예에서, V는 수소이고, W는 OC(O)R3이다. 전술한 구현예 중 임의의 것의 다른 구현예에서, V는 수소이고, W는 아세틸옥시이다.
전술한 구현예 중 임의의 것의 다른 구현예에서, 다양한 화학식의 화합물은 표시된 비대칭 탄소 원자의 각각에서 하기의 절대 입체배치(configuration)를 갖는다:
Figure pat00050
.
본 명세서에 기술된 컨쥬게이트에서 사용가능한 추가의 예시적인 투불리신은 다음의 화합물 및 그의 약제학적 염을 포함한다:
Figure pat00051
Figure pat00052
다른 구현예에서, 투불리신은 천연 발생 투불리신이다. 천연 투불리신은 일반적으로 N-메틸 피페콜산(Mep), 이소류신(Ile), 투부발린으로 지칭되는 비천연 아미노산(Tuv), 및 투부티로신으로 지칭되는 비천연 아미노산(Tut, 티로신의 유사체) 또는 투부페닐알라닌으로 지칭되는 비천연 아미노산(Tup, 페닐알라닌의 유사체) 중 어느 하나로 구성된 선형 테트라펩티드이다. 다른 구현예에서, 하기 일반식의 천연 발생 투불리신 및 그의 유사체 및 유도체 및 그의 약제학적 염이 기술된다:
Figure pat00053
상기 식에서,
Ar, R 및 R10은 본 명세서의 다양한 구현예에 기술된 바와 같다.
다른 구현예에서, 하기 일반식의 천연 발생 투불리신 및 그의 약제학적 염이 기술된다:
Figure pat00054
투불리신 또는 그의 유사체 또는 유도체의 컨쥬게이트가 임의의 위치에서 형성될 수 있음을 이해해야 한다. 예시적으로, 투불리신의 컨쥬게이트가 기술되며, 여기서, 링커(L)는 하기의 위치 중 임의의 위치에 부착된다:
Figure pat00055
상기 식에서,
*(*) 기호는 선택적 부착 위치를 나타낸다.
다른 구현예에서, 컨쥬게이트가 본 명세서에 기술된 투불리신 각각의 말단 카르복실산기 또는 말단 아실하이드라진 유도체 기에서 형성되는 화합물이 기술된다.
본 명세서에 기술된 컨쥬게이트를 제조하는데 유용한 추가의 투불리신은 미국 특허 출원 공개 제2006/0128754호 및 제2005/0239713호에 기술되어 있으며, 그 개시내용은 본 명세서에 참조로 포함된다. 본 명세서에 기술된 컨쥬게이트를 제조하는데 유용한 추가의 투불리신은 공 계류 중인 미국 특허 출원 공개 제2010/0240701호에 기술되어 있으며, 그 개시내용은 본 명세서에 참조로 포함된다. 또한, 투불리신은 문헌[Peltier et al., "The Total Synthesis of Tubulysin D," J. Am. Chem. Soc. 128:16018-19 (2006)]에 기술된 바와 같이 제조될 수 있으며, 그 개시내용은 본 명세서에 참조로 포함된다.
다른 구현예에서, 적어도 하나의 약물은 라파마이신이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "라파마이신"은 시롤리무스(라파마이신), 템시롤리무스, 에베롤리무스 및 리다포롤리무스 및 관련 화합물, 및 하기 화학식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 것으로 이해된다:
Figure pat00056
상기 식에서,
YA는 ORc 또는 OCH2CH2ORc이고;
RA, RB 또는 RC 중 하나는 L에 연결된 결합이며;
RA, RB 및 RC 중 다른 2개는 독립적으로 각각의 경우 수소, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 전구약물 형성 기 및 C(0)RD로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, RD는 독립적으로 각각의 경우 수소, 및 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 그들 각각은 선택적으로 치환된다.
다른 구현예에서, 적어도 하나의 약물은 빈카 알칼로이드, 예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈 및 그들의 유사체 및 유도체, 예를 들어, 데아세틸빈블라스틴 모노하이드라지드(DAVLBH)이다.
다른 구현예에서, 적어도 하나의 약물은 미토마이신 또는 그의 유사체 또는 유도체이다.
다른 구현예에서, 본 명세서에 기술된 컨쥬게이트는 본 명세서에 기술된 것들을 포함하여, 적어도 2종의 약물을 포함한다. 하나의 변형에서, 약물은 동일하다. 다른 변형에서, 약물 중 적어도 2종은 상이하다. 다른 변형에서, 2종 이상의 약물은 빈카 알칼로이드, 크립토피신, 보르테조밉, 티오보르테조밉, 투불리신, 아미노프테린, 라파마이신, 예를 들어, 에베롤리무스 및 시롤리무스, 파클리탁셀, 도세탁셀, 독소루비신, 다우노루비신, α-아마나틴, 베루카린, 디뎀닌 B, 겔다노마이신, 푸르발라놀 A, 이스피네십, 부데소니드, 다사티닙, 에포틸론, 마이탄신 및 티로신 키나제 억제제(전술한 것의 각각의 유사체 및 유도체를 포함)로부터 선택된다.
본 명세서에 사용되는 용어 "링커"는 분자의 2개 이상의 기능성 부분을 연결하여 컨쥬게이트를 형성하는 원자의 쇄를 포함한다. 예시적으로, 원자의 쇄는 C, N, O, S, Si, 및 P, 또는 C, N, O, S, 및 P, 또는 C, N, O, 및 S로부터 선택된다. 원자의 쇄는 컨쥬게이트의 상이한 작용 능력, 예를 들어, 결합 리간드, 약물, 진단제, 영상화제 등을 공유적으로 연결시킨다. 링커는 인접 백본에서 예를 들어, 약 2 내지 약 100개 원자 범위와 같은 매우 다양한 길이를 가질 수 있다. 링커의 형성에 사용되는 원자는 모든 화학적으로 관련있는 방식으로 조합될 수 있으며, 예를 들어, 탄소 원자의 쇄가 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌기 등을 형성하고; 탄소 및 산소 원자의 쇄는 에테르, 폴리옥시알킬렌기를 형성하거나, 카르보닐기와 조합되는 경우 에스테르 및 카르보네이트 등을 형성하고; 탄소 및 질소 원자의 쇄는 아민, 이민, 폴리아민, 하이드라진, 하이드라존을 형성하거나, 카르보닐기와 조합되는 경우, 아미드, 우레아, 세미카르바지드, 카르바지드 등을 형성하고; 탄소, 질소 및 산소 원자의 쇄는 알콕시아민, 알콕실아민을 형성하거나, 카르보닐기와 조합되는 경우 우레탄, 아미노산, 아실옥실아민, 하이드록삼산 등을 형성하는 등등이다. 또한, 전술한 예시적인 구현예 각각에서 쇄를 형성하는 원자가 포화되거나 불포화되어, 단일, 이중 또는 삼중 결합을 형성하여, 예를 들어, 알칸, 알켄, 알킨, 이민 등이 링커에 포함되는 라디칼일 수 있도록 할 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 링커를 형성하는 원자가 서로 환형화되거나, 사이클릭 구조의 부분이어서, 링커 내의 사이클로 알칸, 사이클릭 에테르, 사이클릭 아민 및 다른 헤테로사이클, 아릴렌, 헤테로아릴렌 등을 포함하여, 링커를 형성하는 2가 사이클릭 구조를 형성할 수 있음을 이해해야 한다. 이러한 후자의 배열에서, 링커 길이가 하나 이상의 사이클릭 구조를 통해 임의의 경로에 의해 정의될 수 있음을 이해해야 한다. 예시적으로, 링커 길이는 사이클릭 구조의 각각의 것을 통하여 가장 짧은 경로에 의해 정의된다. 링커가 원자의 쇄를 따라 임의의 하나 이상의 개방 원자가, 예를 들어, 탄소, 질소, 규소 또는 인 원자 중 임의의 것 상에서 선택적 치환기로 선택적으로 치환될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 링커가 분자의 2개 이상의 기능성 부분을 연결하여, 임의의 개방 원자가에서 컨쥬게이트를 형성할 수 있음을 이해해야 하며, 컨쥬게이트를 형성하는 분자의 2개 이상의 기능성 부분 중 임의의 것이 링커의 임의의 분명한 말단에 부착될 필요는 없다.
다른 구현예에서, 링커(L)는 하기 화학식의 라디칼을 포함한다:
Figure pat00057
상기 식에서,
m1, m2, m3, n, p, q 및 r은 각각 독립적으로 0 내지 약 8의 범위로부터 선택되는 정수이되, 단, m1, m2, m3, n, p, q 및 r 중 적어도 하나는 0이 아니고; AA는 아미노산이며; 약물은 선택적으로 (*) 원자 중 하나 이상에 부착된다. 약물이 직접 부착되거나, 링커(L)의 추가의 부분을 통해 부착될 수 있음을 이해해야 한다. 다른 구현예에서, AA는 천연 또는 비천연 입체배치의 천연 발생 아미노산이다. 다른 구현예에서, AA 중 하나 이상은 친수성 아미노산이다. 다른 구현예에서, AA 중 하나 이상은 Asp 및/또는 Arg이다. 다른 구현예에서, 정수 n은 1 이상이다. 다른 구현예에서, 정수 n은 2 이상이다. 다른 구현예에서, 정수 n은 3 이상이다. 다른 구현예에서, 정수 n은 4 이상이다. 다른 구현예에서, 정수 n은 5 이상이다. 다른 양태에서, 정수 q는 1 이상이다. 다른 구현예에서, 정수 m1은 1 이상이다. 다른 구현예에서, 정수 m1은 1이다. 다른 구현예에서, 정수 m2는 1 이상이다. 다른 구현예에서, 정수 m2는 1이다. 다른 구현예에서, 정수 m3은 1 이상이다. 다른 구현예에서, 정수 m3은 1이다. 다른 구현예에서, 정수 p는 1 이상이다. 다른 구현예에서, 정수 p는 1이다. 다른 구현예에서, 정수 p는 2이다. 다른 구현예에서, 정수 q는 1 이상이다. 다른 구현예에서, 정수 q는 1이다. 다른 구현예에서, 정수 q는 2이다. 다른 구현예에서, 정수 r은 1 이상이다. 다른 구현예에서, 정수 r은 1이다. 다른 구현예에서, 정수 r은 2이다.
전술한 구현예의 모든 조합이 본 명세서에 기술되는 것을 이해해야 한다. 예를 들어, 다른 구현예에서, n은 1 이상이고, m1은 1 이상이거나; n은 1 이상이고, m1은 1이며, q는 1인 등이다. 예를 들어, 다른 구현예에서, n은 1 이상이고, m2는 1 이상이거나; 또는 n은 2 이상이고, m2는 1이며, q는 1이거나; 또는 n은 2 이상이고, m3은 1이며, q는 1이고, p는 1인 등이다. 예를 들어, 다른 구현예에서, n은 1 이상이고, m1은 1 이상이거나; 또는 n은 2 이상이고, m3은 1이며, q는 1이거나; 또는 n은 2 이상이고, m2는 1이며, q는 1이고, p는 1이거나; 또는 n은 2 이상이고, m1은 1이며, q는 1이고, r은 1이거나; 또는 n은 2 이상이고, m3은 1이며, q는 1이고, p는 1이며, r은 1인 등이다.
다른 구현예에서, 다가 링커는 본 명세서에 기술된 바와 같은 하나 이상의 친수성 2가 라디칼을 포함하며, 이는 스페이서 링커로도 지칭될 수 있다. 다양한 친수성 링커의 배열 및/또는 배향이 선형 또는 분지형 방식 또는 둘 모두로 존재할 수 있음이 인식된다. 예를 들어, 친수성 링커는 리간드와 하나 이상의 약물 사이에 컨쥬게이트를 형성하는 링커의 백본을 형성할 수 있다. 대안적으로, 링커의 친수성 부분은 결합 리간드(B)를 하나 이상의 약물(D)에 연결시키는 원자 쇄의 백본에 대해 펜던트이거나, 그에 부착될 수 있다. 이러한 후자의 배열에서, 친수성 부분은 원자의 백본 쇄에 근위이거나 원위일 수 있다.
다른 구현예에서, 링커는 일반적으로 선형이고, 친수성기는 일반적으로 연속 배열되어, 컨쥬게이트에서 쇄-유사 링커를 형성한다. 다른 방식으로, 친수성기는 이러한 선형 링커 구현예에서 링커의 백본의 일부 또는 전부를 형성한다.
다른 구현예에서, 링커는 친수성기로 분지화된다. 이러한 분지화 구현예에서, 친수성기는 백본의 근위에 존재하거나 백본의 원위에 존재할 수 있다. 이들 배열 각각에서, 링커는 일반적으로 형상이 보다 구형이거나 원통형이다. 다른 구현예에서, 링커는 병-브러쉬(bottle-brush)와 같은 형상이다. 다른 구현예에서, 링커의 백본은 연속 선형 아미드에 의해 형성되며, 링커의 친수성 부분은 분지화 측쇄의 평행 배열에 의해, 예를 들어, 단당류, 술포네이트 등 및 그들의 유도체 및 유사체를 연결시킴으로써 형성된다.
링커(L)가 특정 조건, 예를 들어, 생체 내에서 접하게 되는 생리학적 조건 하에서 중성이거나 이온화가능할 수 있음이 이해된다. 이온화가능한 링커에 있어서, 선택된 조건 하에서, 링커는 탈양성자화되어, 음의 이온을 형성하거나, 또는 대안적으로 양성자화되어 양의 이온을 형성할 수 있다. 1가지 초과의 탈양성자화 또는 양성자화 사건이 발생할 수 있음이 인식된다. 또한, 동일한 링커가 탈양성자화되고 양성자화되어, 내염 또는 양쪽이온성 화합물이 형성될 수 있음이 이해된다.
다른 구현예에서, 친수성 스페이서 링커는 중성이며, 특히, 생리학적 조건 하에서 중성이며, 링커는 유의미하게 양성자화되거나 탈양성자화되지 않는다. 다른 구현예에서, 친수성 스페이서 링커는 양성자화되어, 하나 이상의 양의 전하를 지닐 수 있다. 양성자화 능력이 조건에 의존적임이 이해된다. 일 양태에서, 조건은 생리학적 조건이며, 링커는 생체 내에서 양성자화된다. 다른 구현예에서, 스페이서는 중성인 영역 및 하나 이상의 양의 전하를 지니도록 양성자화될 수 있는 영역 둘 모두를 포함한다. 다른 구현예에서, 스페이서는 하나 이상의 음의 전하를 지니도록 탈양성자화될 수 있는 영역 및 하나 이상의 양의 전하를 지니도록 양성자화될 수 있는 영역 둘 모두를 포함한다. 이러한 후자의 구현예에서, 양쪽성이온 또는 내염이 형성될 수 있음이 이해된다.
다른 구현예에서, 음의 전하를 지니도록 탈양성자화될 수 있는 링커의 영역에는 카르복실산, 예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산 및 쇄가 보다 긴 카르복실산기 및 황산 에스테르, 예를 들어, 황산의 알킬 에스테르가 포함된다. 다른 구현예에서, 양의 전하를 지니도록 양성자화될 수 있는 링커의 영역에는 아미노기, 예를 들어, 에틸렌 디아민, 프로필렌 디아민, 부틸렌 디아민 등을 포함하는 폴리아미노알킬렌 및/또는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 다른 아미노기를 포함하는 헤테로사이클이 포함되며, 이들 각각은 선택적으로 치환된다. 다른 구현예에서, 중성인 링커의 영역에는 폴리 하이드록실기, 예를 들어, 당, 탄수화물, 당류, 이노시톨 등 및/또는 폴리에테르기, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 등을 포함하는 폴리옥시알킬렌기가 포함된다.
다른 구현예에서, 본 명세서에 기술된 친수성 스페이서 링커는 주로 탄소, 수소 및 산소로부터 형성되며, 약 3:1 이하 또는 약 2:1 이하의 탄소/산소 비를 갖는다. 다른 구현예에서, 본 명세서에 기술된 친수성 링커는 복수의 에테르 작용기를 포함한다. 다른 구현예에서, 본 명세서에 기술된 친수성 링커는 복수의 하이드록실 작용기를 포함한다. 이러한 링커를 형성하기 위해 사용될 수 있는 예시적인 단편 및 라디칼에는 폴리하이드록실 화합물, 예를 들어, 탄수화물, 폴리에테르 화합물, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 단위 및 산 기, 예를 들어, 카르복실 및 알킬 황산이 포함된다. 하나의 변형에서, 올리고아미드 스페이서 등도 또한 링커에 포함될 수 있다.
예시적인 2가 친수성 링커에는 탄수화물, 예를 들어, 펩티드 특징 및 당 특징 둘 모두를 포함하는 본 명세서에 기술된 사카로펩티드(saccharopeptide); 클릭 화학으로도 공지되어 있는 [2+3] 휘스겐(Huisgen) 환화를 통하여 혼입될 수 있는 글루쿠로니드; 예를 들어, 2-데옥시헥사피라노스(2-데옥시글루코스, 2-데옥시글루쿠로니드 등)의 β-알킬 글리코시드 및 β-알킬 만노피라노시드가 포함된다. 예시적인 PEG 기에는 약 4 내지 약 20개 PEG 기의 특정 길이 범위의 것이 포함된다. 예시적인 알킬 황산 에스테르는 또한 클릭 화학으로 백본에 직접 도입될 수 있다. 예시적인 올리고아미드 스페이서는 EDTA 및 DTPA 스페이서, β-아미노산 등을 포함한다.
다른 구현예에서, 다가 링커(L)는 하기 화학식의 링커와 같이 하나 이상의 폴리에테르를 포함한다:
Figure pat00058
상기 식에서,
m은 독립적으로 각각의 경우 1 내지 약 8로부터 선택되는 정수이고; p는 1 내지 약 10으로부터 선택되는 정수이며; n은 독립적으로 각각의 경우 1 내지 약 3으로부터 선택되는 정수이다. 일 양태에서, m은 독립적으로 각각의 경우 1 내지 약 3이다. 다른 양태에서, n은 각각의 경우 1이다. 다른 양태에서, p는 독립적으로 각각의 경우 약 4 내지 약 6이다. 예시적으로, 전술된 것에 상응하는 폴리프로필렌 폴리에테르가 본 명세서에서 고려되며, 친수성 스페이서 링커로서 컨쥬게이트에 포함될 수 있다. 또한, 혼합된 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌 폴리에테르가 친수성 스페이서 링커로서 컨쥬게이트에 포함될 수 있는 것으로 인식된다. 추가로, 전술한 폴리에테르 화합물의 사이클릭 변형, 예를 들어, 테트라하이드로푸라닐, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산 등을 포함하는 것이 본 명세서에서 고려된다.
다른 구현예에서, 다가 링커(L)는 복수의 하이드록실 작용기를 포함하며, 예를 들어, 링커에는 단당류, 올리고당류, 다당류 등이 혼입된다. 폴리하이드록실 함유 스페이서 링커가 복수의 -(CROH)- 기를 포함하는 것이 이해되어야 하며, 여기서, R은 수소 또는 알킬이다.
다른 구현예에서, 다가 링커(L)은 하기의 단편 중 하나 이상을 포함한다:
Figure pat00059
Figure pat00060
상기 식에서,
R은 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴알킬이고; m은 1 내지 약 3의 정수이며; n은 1 내지 약 5 또는 2 내지 약 5의 정수이고, p는 1 내지 약 5의 정수이며, r은 1 내지 약 3으로부터 선택되는 정수이다. 일 양태에서, 정수 n은 3 또는 4이다. 다른 양태에서, 정수 p는 3 또는 4이다. 다른 양태에서, 정수 r은 1이다.
다른 구현예에서, 다가 링커(L)는 하기의 단편 중 하나 이상을 포함한다:
Figure pat00061
상기 식에서,
R은 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴알킬이고; m은 1 내지 약 3의 정수이며; n은 1 내지 약 5 또는 2 내지 약 5의 정수이고, p는 1 내지 약 5의 정수이며, r은 1 내지 약 3으로부터 선택되는 정수이다. 일 양태에서, 정수 n은 3 또는 4이다. 다른 양태에서, 정수 p는 3 또는 4이다. 다른 양태에서, 정수 r은 1이다.
다른 구현예에서, 다가 링커(L)는 하기의 사이클릭 폴리하이드록실 기 중 하나 이상을 포함한다:
Figure pat00062
Figure pat00063
상기 식에서,
n은 2 내지 약 5의 정수이고, p는 1 내지 약 5의 정수이며, r은 1 내지 약 4의 정수이다. 일 양태에서, 정수 n은 3 또는 4이다. 다른 양태에서, 정수 p는 3 또는 4이다. 다른 양태에서, 정수 r은 2 또는 3이다. 이러한 링커의 섹션의 모든 입체화학적 형태가 본 명세서에 고려되는 것이 이해된다. 예를 들어, 상기 화학식에서, 상기 섹션은 리보스, 자일로스, 글루코스, 만노스, 갈락토스 또는 다른 당으로부터 유도될 수 있으며, 그들 분자 상에 존재하는 펜던트 하이드록실 및 알킬기의 입체화학적 배열을 보유한다. 또한, 전술한 화학식에서, 다양한 데옥시 화합물도 또한 고려되는 것을 이해해야 한다. 예시적으로 하기 화학식의 화합물이 고려된다:
Figure pat00064
상기 식에서,
n은 r 이하이고, 예를 들어, r이 2 또는 3인 경우, 각각 n은 1 또는 2이거나, 1, 2 또는 3이다.
다른 구현예에서, 다가 링커(L)는 하기 화학식의 하나 이상의 폴리하이드록실 라디칼을 포함한다:
Figure pat00065
상기 식에서,
n 및 r은 각각 1 내지 약 3으로부터 선택되는 정수이다. 일 양태에서, 링커는 하기 화학식의 하나 이상의 폴리하이드록실 화합물을 포함한다:
Figure pat00066
이러한 링커의 섹션의 모든 입체화학적 형태가 본 명세서에서 고려되는 것이 이해된다. 예를 들어, 상기 화학식에서, 상기 섹션은 리보스, 자일로스, 글루코스, 만노스, 갈락토스 또는 다른 당으로부터 유도될 수 있으며, 그들 분자 상에 존재하는 펜던트 하이드록실 및 알킬기의 입체화학적 배열을 보유한다.
다른 구현예에서, 다가 링커(L)는 링커의 백본으로부터 이격된 하나 이상의 폴리하이드록실기를 포함한다. 일 구현예에서, 이러한 탄수화물기 또는 폴리하이드록실기는 트리아졸기에 의해 백본에 연결되어, 트리아졸-결합 친수성 스페이서 링커를 형성한다. 예시적으로, 링커는 하기 화학식의 단편을 포함한다:
Figure pat00067
상기 식에서,
n, m 및 r은 정수이고, 각각 독립적으로 각각의 경우 1 내지 약 5로부터 선택된다. 예시적인 일 양태에서, m은 독립적으로 각각의 경우 2 또는 3이다. 다른 양태에서, r은 각각의 경우 1이다. 다른 양태에서, n은 각각의 경우 1이다. 하나의 변형에서, 폴리하이드록실기를 링커의 백본에 연결시키는 기는 피롤, 피라졸, 1,2,4-트리아졸, 푸란, 옥사졸, 이속사졸, 티에닐, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸 등을 포함하나 이들에 한정되지 않는 상이한 헤테로아릴기이다. 유사하게, 2가 6-원 고리 헤테로아릴기가 고려된다. 전술한 예시적인 친수성 스페이서 링커의 다른 변형은 옥시알킬렌기, 예를 들어, 하기 화학식을 포함한다:
Figure pat00068
상기 식에서,
n 및 r은 정수이며, 각각 독립적으로 각각의 경우 1 내지 약 5로부터 선택되고; p는 1 내지 약 4로부터 선택되는 정수이다.
다른 구현예에서, 다가 링커(L)는 아미드기에 의해 백본에 연결되어 아미드-결합 친수성 스페이서 링커를 형성하는 하나 이상의 탄수화물기 또는 폴리하이드록실기를 포함한다. 예시적으로, 이러한 링커는 하기 화학식의 단편을 포함한다:
Figure pat00069
상기 식에서,
n은 1 내지 약 3으로부터 선택되는 정수이고, m은 1 내지 약 22로부터 선택되는 정수이다. 예시적인 일 양태에서, n은 1 또는 2이다. 다른 예시적인 양태에서, m은 약 6 내지 약 10으로부터 선택되며, 예시적으로 8이다. 하나의 변형에서, 폴리하이드록실기를 링커의 백본에 연결시키는 기는 상이한 작용기이며, 에스테르, 우레아, 카르바메이트, 아실하이드라존 등을 포함하나 이들에 한정되지 않는다. 유사하게, 사이클릭 변형도 고려된다. 전술한 예시적인 친수성 스페이서 링커의 다른 변형은 옥시알킬렌기, 예를 들어, 하기 화학식을 포함한다:
Figure pat00070
상기 식에서,
n 및 r은 정수이며, 각각 독립적으로 각각의 경우 1 내지 약 5로부터 선택되고; p는 1 내지 약 4로부터 선택되는 정수이다.
다른 구현예에서, 다가 링커(L)는 하기 단편 중 하나 이상을 포함한다:
Figure pat00071
Figure pat00072
상기 식에서,
R은 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴알킬이고; m은 독립적으로 1 내지 약 3으로부터 선택되는 정수이며; n은 1 내지 약 6의 정수이고, p는 1 내지 약 5의 정수이며, r은 1 내지 약 3으로부터 선택되는 정수이다. 하나의 변형에서, 정수 n은 3 또는 4이다. 다른 변형에서, 정수 p는 3 또는 4이다. 다른 변형에서, 정수 r은 1이다.
다른 구현예에서, 다가 링커(L)는 하기 단편 중 하나 이상을 포함한다:
Figure pat00073
상기 식에서,
R은 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴알킬이고; m은 독립적으로 1 내지 약 3으로부터 선택되는 정수이며; n은 2 내지 약 6의 정수이고, p는 1 내지 약 5의 정수이며, r은 1 내지 약 3으로부터 선택되는 정수이다. 하나의 변형에서, 정수 n은 3 또는 4이다. 다른 변형에서, 정수 p는 3 또는 4이다. 다른 변형에서, 정수 r은 1이다.
*다른 구현예에서, 다가 링커(L)는 하기 단편 중 하나 이상을 포함한다:
Figure pat00074
Figure pat00075
상기 식에서,
m은 독립적으로 1 내지 약 3으로부터 선택되는 정수이고; n은 1 내지 약 6의 정수이며, p는 1 내지 약 5의 정수이고, r은 1 내지 약 3으로부터 선택되는 정수이다. 하나의 변형에서, 정수 n은 3 또는 4이다. 다른 변형에서, 정수 p는 3 또는 4이다. 다른 변형에서, 정수 r은 1이다.
다른 구현예에서, 다가 링커(L)는 하기의 단편 중 하나 이상을 포함한다:
Figure pat00076
상기 식에서,
m은 독립적으로 1 내지 약 3으로부터 선택되는 정수이고; n은 2 내지 약 6의 정수이며, p는 1 내지 약 5의 정수이고, r은 1 내지 약 3으로부터 선택되는 정수이다. 하나의 변형에서, 정수 n은 3 또는 4이다. 다른 변형에서, 정수 p는 3 또는 4이다. 다른 변형에서, 정수 r은 1이다.
다른 구현예에서, 다가 링커(L)는 하기의 단편 중 하나 이상을 포함한다:
Figure pat00077
상기 식에서,
m은 독립적으로 1 내지 약 3으로부터 선택되는 정수이고; n은 1 내지 약 6의 정수이며, p는 1 내지 약 5의 정수이고, r은 1 내지 약 3으로부터 선택되는 정수이다. 하나의 변형에서, 정수 n은 3 또는 4이다. 다른 변형에서, 정수 p는 3 또는 4이다. 다른 변형에서, 정수 r은 1이다.
다른 구현예에서, 다가 링커(L)는 하기 화학식에 예시된 바와 같은 백본과 분지형 사이드 모티프(side motif)의 조합을 포함한다:
Figure pat00078
상기 식에서,
n은 독립적으로 각각의 경우 0 내지 약 3으로부터 선택되는 정수이다. 상기 화학식은 4, 5, 6 또는 심지어 그 이상의 원의 사이클릭 당을 나타내고자 한다. 또한, 상기 화학식이 데옥시 당을 나타내도록 변형될 수 있으며, 여기서, 화학식 상에 존재하는 하이드록시기 중 하나 이상이 수소, 알킬 또는 아미노로 대체되는 것을 이해해야 한다. 또한, 상응하는 카르보닐 화합물이 상기 화학식에 의해 예상되고, 여기서, 하이드록실기 중 하나 이상이 상응하는 카르보닐로 산화되는 것을 이해해야 한다. 또한, 이러한 예시적인 구현예에서, 피라노스는 카르복실 및 아미노 작용기 둘 모두를 포함하며, (a) 백본으로 삽입될 수 있고, (b) 이러한 구현예의 변형에서 측쇄를 분지화시키기 위한 합성 핸들(handle)을 제공할 수 있다. 펜던트 하이드록실기 중 임의의 것을 사용하여 상응하는 올리고당을 제조하기 위한 추가의 당을 포함하는 다른 화학 단편을 부착시킬 수 있다. 이러한 구현예의 다른 변형도 또한 고려되며, 피라노스 또는 기타 당을 단일 탄소에서, 즉, 스피로 배열로, 탄소의 같은자리 쌍(geminal pair)에서 등의 배열로 백본에 삽입하는 것이 포함된다. 예를 들어, 링커의 하나 또는 2개의 말단, 또는 약물(D) 또는 결합 리간드(B)는 1,1; 1,2; 1,3; 1,4; 2,3 또는 다른 배열로 백본에 삽입되도록 당에 연결될 수 있다.
다른 구현예에서, 본 명세서에 기술된 친수성 스페이서 링커는 주로 탄소, 수소 및 질소로부터 형성되며, 약 3:1 이하 또는 약 2:1 이하의 탄소/질소 비를 갖는다. 일 양태에서, 본 명세서에 기술된 친수성 링커는 복수의 아미노 작용기를 포함한다.
다른 구현예에서, 다가 링커(L)는 하기 화학식의 하나 이상의 아미노기를 포함한다:
Figure pat00079
Figure pat00080
상기 식에서,
n은 독립적으로 각각의 경우 1 내지 약 3으로부터 선택되는 정수이다. 일 양태에서, 정수 n은 독립적으로 각각의 경우 1 또는 2이다. 다른 양태에서, 정수 n은 각각의 경우 1이다.
다른 구현예에서, 다가 링커(L)는 하나 이상의 황산 에스테르, 예를 들어, 황산의 알킬 에스테르를 포함한다. 예시적으로, 링커는 하기 화학식을 포함한다:
Figure pat00081
상기 식에서,
n은 독립적으로 각각의 경우 1 내지 약 3으로부터 선택되는 정수이다. 예시적으로, n은 독립적으로 각각의 경우 1 또는 2이다.
헤테로원자에 결합된 자유 수소를 포함하는 이러한 폴리하이드록실, 폴리아미노, 카르복실산, 황산 및 유사 링커에서, 그들 자유 수소 원자 중 하나 이상은 각각 적절한 하이드록실, 아미노 또는 산 보호기로 보호될 수 있거나, 또는 대안적으로, 상응하는 전구약물로서 블로킹될 수 있으며, 후자는 특정 용도, 예를 들어, 일반적 또는 특이한 생리학적 조건 하에서 모 약물을 방출시키는 전구약물을 위해 선택되는 것이 이해된다.
다른 구현예에서, 다가 링커는 하기의 2가 라디칼 중 하나 이상을 포함한다:
Figure pat00082
Figure pat00083
상기 식에서,
상기 기술된 바와 같이, n은 2 내지 약 5의 정수이고, p는 1 내지 약 5의 정수이며, r은 1 내지 약 4의 정수이다.
전술한 구현예에서, 개방 위치, 예를 들어, (*) 원자가 결합 리간드(B) 또는 전달되어야 하는 임의의 약물(D)의 부착을 위한 위치인 것을 추가로 이해해야 한다. 또한, B 및 임의의 D 중 어느 하나 또는 둘 모두의 이러한 부착이 직접적으로 또는 본 명세서에 기술된 라디칼 중 하나 이상을 포함하는 개재(intervening) 링커을 통해 이루어질 수 있음을 이해해야 한다. 또한, (*) 원자는 임의의 약물(D) 또는 링커(L)의 다른 부분과 유리가능한 링커를 형성할 수 있다.
다른 구현예에서, 친수성 스페이서 링커는 하나 이상의 탄수화물 함유 또는 폴리하이드록실기 함유 링커를 포함한다. 다른 구현예에서, 친수성 스페이서 링커는 적어도 3개의 탄수화물 함유 또는 폴리하이드록실기 함유 링커를 포함한다. 다른 구현예에서, 친수성 스페이서 링커는 하나 이상의 탄수화물 함유 또는 폴리하이드록실기 함유 링커 및 하나 이상의 아스파르트산을 포함한다. 다른 구현예에서, 친수성 스페이서 링커는 하나 이상의 탄수화물 함유 또는 폴리하이드록실기 함유 링커 및 하나 이상의 글루탐산을 포함한다. 다른 구현예에서, 친수성 스페이서 링커는 하나 이상의 탄수화물 함유 또는 폴리하이드록실기 함유 링커, 하나 이상의 글루탐산, 하나 이상의 아스파르트산 및 하나 이상의 베타 아미노 알라닌을 포함한다. 일련의 변형에서, 전술한 구현예 각각에서, 친수성 스페이서 링커는 또한 하나 이상의 시스테인을 포함한다. 다른 일련의 변형에서, 전술한 구현예의 각각에서, 친수성 스페이서 링커는 또한 적어도 하나의 아르기닌을 포함한다.
다른 구현예에서, 다가 링커(L)는 결합 리간드(L) 중 적어도 하나를 약물(D) 중 적어도 하나와 연결시키는 원자의 쇄에 포함되는 하나 이상의 2가 1,4-피페라진을 포함하는 친수성 스페이서 링커를 포함한다. 하나의 변형에서, 친수성 스페이서 링커는 하나 이상의 탄수화물 함유 또는 폴리하이드록실기 함유 링커를 포함한다. 다른 변형에서, 친수성 스페이서 링커는 하나 이상의 탄수화물 함유 또는 폴리하이드록실기 함유 링커 및 하나 이상의 아스파르트산을 포함한다. 다른 변형에서, 친수성 스페이서 링커는 하나 이상의 탄수화물 함유 또는 폴리하이드록실기 함유 링커 및 하나 이상의 글루탐산을 포함한다. 일련의 변형에서, 전술한 구현예의 각각에서, 친수성 스페이서 링커는 또한 하나 이상의 시스테인을 포함한다. 다른 일련의 변형에서, 전술한 구현예의 각각에서, 친수성 스페이서 링커는 또한 적어도 하나의 아르기닌을 포함한다.
다른 구현예에서, 친수성 스페이서 링커는 하나 이상의 올리고아미드 친수성 스페이서, 예를 들어, 비제한적으로, 아미노에틸피페라지닐아세트아미드를 포함한다.
다른 구현예에서, 다가 링커(L)는 하나 이상의 트리아졸 결합 탄수화물 함유 또는 폴리하이드록실기 함유 링커를 포함하는 친수성 스페이서 링커를 포함한다. 다른 구현예에서, 친수성 스페이서 링커는 하나 이상의 아미드 결합 탄수화물 함유 또는 폴리하이드록실기 함유 링커를 포함한다. 다른 구현예에서, 친수성 스페이서 링커는 하나 이상의 PEG기 및 하나 이상의 시스테인을 포함한다. 다른 구현예에서, 친수성 스페이서 링커는 하나 이상의 EDTE 유도체를 포함한다.
다른 구현예에서, 다가 링커(L)는 하기 화학식의 2가 라디칼을 포함한다:
Figure pat00084
상기 식에서,
*는 엽산염에 대한 부착점을 나타내며, **는 약물에 대한 부착점을 나타내고; F 및 G는 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이다.
다른 구현예에서, 다가 링커(L)는 하기 화학식의 3가 라디칼을 포함한다:
Figure pat00085
상기 식에서,
*, **, ***는 각각 엽산염 수용체 결합 모이어티(B) 및 하나 이상의 약물(D)에 대한 부착점을 나타낸다. 더 적은 약물이 존재하는 경우, *, **, ***가 수소 또는 헤테로원자로 치환되는 것을 이해해야 한다. F 및 G는 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이며; W1은 NH 또는 O임이 기술된다. 다른 양태에서, m1은 0 또는 1이다.
본 명세서에 기술된 임의의 구현예에서, 헤테로원자 링커도 또한 다가 링커(L)에 포함될 수 있으며, 예를 들어, -NR1R2-, 산소, 황 및 화학식 -(NHR1NHR2)-, -SO-, -(S02)- 및 -N(R3)0-이며, 여기서, R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 및 알콕시알킬로부터 선택된다. 헤테로원자 링커를 사용하여 본 명세서에 기술된 라디칼 중 임의의 것을 공유적으로 부착시킬 수 있음을 이해해야 하며, 이에는 다가 링커로의 약물 라디칼(D)의 공유적 부착, 다가 링커로의 리간드 라디칼(B)의 공유적 부착, 또는 다가 링커(L)로부터의 다양한 2가 및 다가 라디칼의 공유적 부착이 포함된다.
링커의 부분을 형성하기 위해 사용될 수 있는 예시적인 추가의 2가 라디칼은 다음과 같다.
Figure pat00086
Figure pat00087
Figure pat00088
다른 구현예에서, 다가 링커(L)는 유리가능한 링커이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "유리가능한 링커"는 본 명세서에 기술된 화합물이 표적 세포로 전달되거나 그 내측으로 전달되는 경우 생리학적 조건 하에서 파괴될 수 있는 적어도 하나의 결합을 포함하는 링커를 말한다. 링커 그 자체는 하나 이상의 절단가능한, 분해가능한(scissile) 또는 파괴가능한 결합을 포함하거나, PSMA 결합 리간드(B) 및/또는 약물(D) 중 하나 이상과 하나 이상의 절단가능한, 분해가능한 또는 파괴가능한 결합을 형성할 수 있다. 그러나, 유리가능한 링커를 포함하는 컨쥬게이트가 의도된 표적 부위에 존재하거나 그 근처에 존재할 때까지 본 명세서에 기술된 유리가능한 링커가 유리하게 분해가능하거나 절단가능하거나 파괴가능하지 않는 것이 인식된다. 따라서, 본 명세서에 기술된 유리가능한 링커는 일반적으로, 비-표적 조건 하에서 또는 비-표적 조직에서 실질적으로 분해가능하거나, 절단가능하거나 또는 파괴가능한 결합을 갖는 링커를 포함하지 않는다. 유사하게, 본 명세서에 기술된 유리가능한 링커는 비-생리학적 조건 하에서 실질적으로 분해가능하거나, 절단가능하거나 파괴가능한 결합을 포함하는 링커를 포함하지 않는다.
용어 유리가능한 링커는 일반적으로, 그들 시스템이 세포 표면 수용체 결합 리간드에 대한 표적이지 않은 한, 단순히 생체 내, 예를 들어, 혈청, 혈장, 위장관 또는 간에서 불안정한 결합을 말하는 것은 아니다. 그러나, 전달 및/또는 선택적 표적화 후에, 예를 들어, 하나 이상의 pH-불안정성, 산-불안정성, 염기-불안정성, 산화-불안정성, 대사 불안정성, 생화학적 불안정성 및/또는 효소-불안정성 결합을 가짐으로써 생리학적 조건 하에서, 링커 내에서, 또는 B 또는 임의의 D에 대한 링커의 공유적 부착점에서 파괴되는 적어도 하나의 결합을 포함하는 유리가능한 링커는 임의의 과정에 의해 절단될 수 있다. 결합 파괴를 야기하는 이러한 생리학적 조건이 본질적으로 생물학적 또는 대사 과정을 포함하지 않으며, 대신에 표준 화학 반응, 예를 들어, 생리학적 pH에서 또는 세포 소기관, 예를 들어, 세포질 pH보다 pH가 더 낮은 엔도솜(endosome)으로의 구획화의 결과로서의 가수분해 반응을 포함할 수 있는 것이 인식된다.
절단가능한 결합은 유리가능한 링커의 임의의 말단에서, 유리가능한 링커 내의 2개의 인접 원자를 연결할 수 있고/거나 다른 링커를 본 명세서에 기술된 바와 같은 B 및/또는 임의의 D와 연결시킬 수 있음이 이해된다. 절단가능한 결합이 유리가능한 링커 내의 2개의 인접한 원자를 연결하는 경우에, 결합의 파괴 후에, 유리가능한 링커는 2개 이상의 단편으로 파괴된다. 대안적으로, 절단가능한 결합이 유리가능한 링커와 다른 모이어티, 예를 들어, 추가의 헤테로원자, 스페이서 링커, 링커의 다른 유리가능한 부분, 임의의 D 또는 B 간에 존재하는 경우에, 결합의 파괴 후에, 유리가능한 링커는 다른 모이어티로부터 분리된다. 링커가 약물(D) 중 하나 이상과 절단가능한, 분해가능한 또는 파괴가능한 결합을 형성하는 경우, 하나 이상의 약물(D)이 컨쥬게이트의 임의의 잔류 부분을 포함하지 않는, 흔적을 남기지 않는(traceless) 방식으로 하나 이상의 약물(D)을 전달할 수 있다면, 링커가 유리가능한 링커임이 이해되어야 한다.
예시적인 라디칼은 그들 자체가 절단가능한 결합을 포함하거나, B 및/또는 임의의 D 헤미아세탈 및 그의 황 변형, 그의 아세탈 및 황 변형, 헤미아미날, 아미날 등과 절단가능한 결합을 형성하거나, 1-알콕시알킬렌, 1-알콕시사이클로알킬렌, 1-알콕시알킬렌카르보닐, 1-알콕시사이클로알킬렌카르보닐 등과 같이 적어도 하나의 헤테로원자로 치환된 메틸렌 단편으로부터 형성될 수 있다. 본 명세서에 기술된 예시적인 유리가능한 링커에는 카르보닐아릴카르보닐, 카르보닐(카르복시아릴)카르보닐, 카르보닐(비스카르복시아릴)카르보닐, 할로알킬렌카르보닐 등을 포함하는 다가 링커가 포함된다. 본 명세서에 기술된 예시적인 유리가능한 링커에는 알킬렌(디알킬실릴), 알킬렌(알킬아릴실릴), 알킬렌(디아릴실릴), (디알킬실릴)아릴, (알킬아릴실릴)아릴, (디아릴실릴)아릴 등을 포함하는 다가 링커가 포함된다. 본 명세서에 기술된 예시적인 유리가능한 링커는 옥시카르보닐옥시, 옥시카르보닐옥시알킬, 술포닐옥시, 옥시술포닐알킬 등을 포함한다. 본 명세서에 기술된 예시적인 유리가능한 링커는 이미노알킬리데닐, 카르보닐알킬리덴이미닐, 이미노사이클로알킬리데닐, 카르보닐사이클로알킬리덴이미닐 등을 포함하는 다가 링커를 포함한다. 본 명세서에 기술된 예시적인 유리가능한 링커는 알킬렌티오, 알킬렌아릴티오 및 카르보닐알킬티오 등을 포함하는 다가 링커를 포함한다. 전술된 단편 각각은 본 명세서에 정의된 바와 같은 치환기 X2로 선택적으로 치환된다.
치환기 X2는 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 할로, 할로알킬, 술프하이드릴알킬, 알킬티오알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 카르복시, 카르복시알킬, 알킬 카르복실레이트, 알킬 알카노에이트, 구아니디노알킬, R4-카르보닐, R5-카르보닐알킬, R6-아실아미노 및 R7-아실아미노알킬일 수 있으며, 여기서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 아미노산, 아미노산 유도체 및 펩티드로부터 선택되고, R6 및 R7은 각각 독립적으로 아미노산, 아미노산 유도체 및 펩티드로부터 선택된다. 이러한 구현예에서, 헤테로원자 링커는 질소일 수 있으며, 치환기 X2 및 헤테로원자 링커는 그들이 결합되는 유리가능한 링커와 함께 헤테로사이클을 형성할 수 있다.
헤테로사이클은 피롤리딘, 피페리딘, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 피롤리디논, 피페리디논, 옥사졸리디논, 이속사졸리디논, 티아졸리디논, 이소티아졸리디논 및 숙신이미드일 수 있다.
예시적인 유리가능한 링커는 메틸렌, 1-알콕시알킬렌, 1-알콕시사이클로알킬렌, 1-알콕시알킬렌카르보닐 및 1-알콕시사이클로알킬렌카르보닐 라디칼로부터 형성되는 케탈, 아세탈, 헤미아미날 및 아미날, 카르보닐아릴카르보닐, 카르보닐(카르복시아릴)카르보닐, 카르보닐(비스카르복시아릴)카르보닐 및 할로알킬렌카르보닐 라디칼로부터 형성되는 에스테르 및 아미드, 알킬렌(디알킬실릴), 알킬렌(알킬아릴실릴), 알킬렌(디아릴실릴), (디알킬실릴)아릴, (알킬아릴실릴)아릴 및 (디아릴실릴)아릴 라디칼로부터 형성되는 옥시실란 및 아미노실란, 옥시카르보닐옥시, 옥시카르보닐옥시알킬, 술포닐옥시, 옥시술포닐알킬, 이미노알킬리데닐, 카르보닐알킬리덴이미닐, 이미노사이클로알킬리데닐, 카르보닐사이클로알킬리덴이미닐, 알킬렌티오, 알킬렌아릴티오 및 카르보닐알킬티오 라디칼을 포함하며, 각각은 선택적으로 치환된다.
추가의 예시적인 유리가능한 링커는 하이드라존, 아실하이드라존 오르토포르메이트 및 카르바모일 유도체를 포함한다.
추가의 예시적인 유리가능한 링커는 디술피드 및 활성화 티오에테르를 포함한다.
본 명세서에 기술된 구현예 중 임의의 것에서, 유리가능한 링커는 메틸렌, 1-알콕시알킬렌, 1-알콕시사이클로알킬렌, 1-알콕시알킬렌카르보닐 및 1-알콕시사이클로알킬렌카르보닐에 결합되어, 아세탈 또는 케탈을 형성하는 산소를 포함할 수 있으며, 여기서, 단편의 각각은 본 명세서에 정의된 바와 같은 치환기 X2로 선택적으로 치환된다. 대안적으로, 메틸렌 또는 알킬렌은 선택적으로 치환된 아릴로 치환된다.
본 명세서에 기술된 구현예 중 임의의 것에서, 유리가능한 링커는 메틸렌, 1-알콕시알킬렌, 1-알콕시사이클로알킬렌, 1-알콕시알킬렌카르보닐 및 1-알콕시사이클로알킬렌카르보닐에 결합되어, 헤미아미날 에테르 또는 아미날을 형성하는 질소를 포함할 수 있으며, 여기서, 단편의 각각은 본 명세서에 정의된 바와 같은 치환기 X2로 선택적으로 치환된다. 대안적으로, 메틸렌 또는 알킬렌은 선택적으로 치환된 아릴로 치환된다.
본 명세서에 기술된 구현예 중 임의의 것에서, 유리가능한 링커는 술포닐알킬에 결합되어 알킬술포네이트를 형성하는 산소를 포함할 수 있다.
본 명세서에 기술된 구현예 중 임의의 것에서, 유리가능한 링커는 이미노알킬리데닐, 카르보닐알킬리덴이미닐, 이미노사이클로알킬리데닐 및 카르보닐사이클로알킬리덴이미닐에 결합되어 하이드라존을 형성하는 질소를 포함할 수 있으며, 그의 각각은 본 명세서에 정의된 바와 같은 치환기 X2로 선택적으로 치환된다. 대안적인 입체배치에서, 하이드라존은 카르복실산 유도체, 오르토포르메이트 유도체 또는 카르바모일 유도체로 아실화되어 다양한 아실하이드라존을 함유하는 유리가능한 링커를 형성할 수 있다.
본 명세서에 기술된 구현예 중 임의의 것에서, 유리가능한 링커는 알킬렌(디알킬실릴), 알킬렌(알킬아릴실릴), 알킬렌(디아릴실릴), (디알킬실릴)아릴, (알킬아릴실릴)아릴 및 (디아릴실릴)아릴에 결합되어 실란올을 형성하는 산소를 포함할 수 있으며, 그의 각각은 본 명세서에 정의된 바와 같은 치환기 X2로 선택적으로 치환된다.
본 명세서에 기술된 구현예 중 임의의 것에서, 유리가능한 링커는 카르보닐아릴카르보닐, 카르보닐(카르복시아릴)카르보닐, 카르보닐(비스카르복시아릴)카르보닐에 결합되어 아미드를 형성하는 질소를 포함하거나 또는 대안적으로 약물 질소와 아미드를 형성할 수 있다.
본 명세서에 기술된 구현예 중 임의의 것에서, 유리가능한 링커는 카르보닐아릴카르보닐, 카르보닐(카르복시아릴)카르보닐, 카르보닐(비스카르복시아릴)카르보닐에 결합되어 에스테르를 형성하는 산소를 포함하거나, 또는 대안적으로 약물 산소와 에스테르를 형성할 수 있다.
2가 스페이서 링커가 직접적으로 또는 개재 헤테로원자를 통하여 임의의 화학적으로 관련이 있는 방식으로 조합되어, 본 명세서에 기술된 유리가능한 링커를 작제할 수 있는 것을 이해해야 한다. 스페이서와 헤테로원자 링커의 배열의 성질이 유리가능한 링커가 생체 내에서 절단될 곳을 한정하는 것이 추가로 이해된다. 예를 들어, 황 원자로 종결되는 2개의 스페이서 링커는 조합되는 경우에 이황화물을 형성하며, 이것은 그에 의해 형성된 유리가능한 링커 내의 절단가능한 결합이다.
*예를 들어, 다른 구현예에서, 다가 링커는 3-티오숙신이미드-1-일알킬옥시메틸옥시 모이어티를 포함하며, 여기서, 메틸은 알킬 또는 치환된 아릴로 선택적으로 치환된다.
다른 구현예에서, 다가 링커는 3-티오숙신이미드-1-일알킬카르보닐을 포함하며, 여기서, 카르보닐은 약물과 아실아지리딘을 형성한다.
다른 구현예에서, 다가 링커는 1-알콕시사이클로알킬렌옥시 모이어티를 포함한다.
다른 구현예에서, 다가 링커는 알킬렌아미노카르보닐(디카르복실아릴렌)카르복실레이트를 포함한다.
다른 구현예에서, 다가 링커는 디티오알킬카르보닐하이드라지드를 포함하며, 하이드라지드는 약물과 하이드라존을 형성한다.
다른 구현예에서, 다가 링커는 3-티오숙신이미드-1-일알킬카르보닐하이드라지드를 포함하며, 하이드라지드는 약물과 하이드라존을 형성한다.
다른 구현예에서, 다가 링커는 3-티오알킬술포닐알킬(이치환된 실릴)옥시를 포함하며, 이치환된 실릴은 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴로 치환된다.
다른 구현예에서, 다가 링커는 천연 발생 아미노산 및 그의 입체이성질체로 구성된 군으로부터 선택되는 복수의 스페이서 링커를 포함한다.
다른 구현예에서, 다가 링커는 2-디티오알킬옥시카르보닐을 포함하며, 카르보닐은 약물과 카르보네이트를 형성한다.
다른 구현예에서, 다가 링커는 2-디티오아릴알킬옥시카르보닐을 포함하며, 카르보닐은 약물과 카르보네이트를 형성하며, 아릴은 선택적으로 치환된다.
다른 구현예에서, 다가 링커는 4-디티오아릴알킬옥시카르보닐을 포함하며, 카르보닐은 약물과 카르보네이트를 형성하며, 아릴은 선택적으로 치환된다.
다른 구현예에서, 다가 링커는 3-티오숙신이미드-1-일알킬옥시알킬옥시알킬리덴을 포함하며, 알킬리덴은 약물과 하이드라존을 형성하며, 각각의 알킬은 독립적으로 선택되며, 옥시알킬옥시는 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴로 선택적으로 치환된다.
다른 구현예에서, 다가 링커는 2-디티오알킬옥시카르보닐하이드라지드를 포함한다.
다른 구현예에서, 다가 링커는 2- 또는 3-디티오알킬아미노를 포함하며, 아미노는 약물과 비닐위치(vinylogous) 아미드를 형성한다.
다른 구현예에서, 다가 링커는 2-디티오알킬아미노를 포함하며, 아미노는 약물과 비닐위치 아미드를 형성하며, 알킬은 에틸이다.
다른 구현예에서, 다가 링커는 2- 또는 3-디티오알킬아미노카르보닐을 포함하며, 카르보닐은 약물과 카르바메이트를 형성한다.
다른 구현예에서, 다가 링커는 2-디티오알킬아미노카르보닐을 포함하며, 카르보닐은 약물과 카르바메이트를 형성한다. 다른 양태에서, 알킬은 에틸이다.
다른 구현예에서, 다가 링커는 2-디티오알킬옥시카르보닐을 포함하며, 카르보닐은 약물과 카르바메이트를 형성한다. 다른 양태에서, 알킬은 에틸이다.
다른 구현예에서, 다가 링커는 2-디티오아릴알킬옥시카르보닐을 포함하며, 카르보닐은 약물과 카르바메이트 또는 카르바모일아지리딘을 형성한다.
다른 구현예에서, 다가 링커는 4-디티오아릴알킬옥시카르보닐을 포함하며, 카르보닐은 약물과 카르바메이트 또는 카르바모일아지리딘을 형성한다.
다른 구현예에서, 본 명세서에 기술된 다가 링커는 하기 화학식의 2가 라디칼을 포함한다:
*
Figure pat00089
상기 식에서,
n은 1 내지 약 4로부터 선택되는 정수이고; Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 및 알킬, 예를 들어, 선택적으로 분지화되는 저급 알킬, 예를 들어, C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나; Ra 및 Rb는 부착되는 탄소 원자와 함께 카르보사이클릭 고리를 형성하고; R은 선택적으로 치환된 알킬기, 선택적으로 치환된 아실기 또는 적절하게 선택된 질소 보호기이며; (*)는 약물, 비타민, 영상화제, 진단제, 다른 2가 링커 또는 컨쥬게이트의 다른 부분에 대한 부착점을 나타낸다.
다른 구현예에서, 본 명세서에 기술된 다가 링커는 하기 화학식의 2가 라디칼을 포함한다:
Figure pat00090
Figure pat00091
상기 식에서,
m은 1 내지 약 4로부터 선택되는 정수이고; R은 선택적으로 치환된 알킬기, 선택적으로 치환된 아실기 또는 적절하게 선택된 질소 보호기이며; (*)는 약물, 비타민, 영상화제, 진단제, 다른 2가 링커 또는 컨쥬게이트의 다른 부분에 대한 부착점을 나타낸다.
다른 구현예에서, 본 명세서에 기술된 다가 링커는 하기 화학식의 2가 라디칼을 포함한다:
Figure pat00092
상기 식에서,
m은 1 내지 약 4로부터 선택되는 정수이고; R은 선택적으로 치환된 알킬기, 선택적으로 치환된 아실기 또는 적절하게 선택된 질소 보호기이며; (*)는 약물, 비타민, 영상화제, 진단제, 다른 2가 링커 또는 컨쥬게이트의 다른 부분에 대한 부착점을 나타낸다.
다른 구현예에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 하기 화학식으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼 링커를 포함한다:
Figure pat00093
상기 식에서,
X는 NH, O 또는 S이다.
다른 구현예에서, 본 명세서에 기술된 다가 링커는 하기 화학식을 갖는 라디칼을 포함한다:
Figure pat00094
다른 구현예에서, 본 명세서에 기술된 다가 링커는 하기 화학식을 갖는 라디칼을 포함한다:
Figure pat00095
상기 식에서,
X는 헤테로원자, 예를 들어, 질소, 산소 또는 황이고, n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이며, R은 수소 또는 유도에 의해 또는 아릴 고리 상의 공명에 의해 양의 전하를 안정화시킬 수 있는 치환기, 예를 들어, 알콕시 등을 포함하는 치환기이고, 기호 (*)는 부착점을 나타낸다. 다른 치환기가 아릴 고리, 벤질 탄소, 알칸산 또는 메틸렌 가교 상에 존재할 수 있으며, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로 등을 포함하나 이들에 한정되지 않음이 인식된다.
다른 구현예에서, 본 명세서에 기술된 다가 링커는 카르보닐, 티오노카르보닐, 알킬렌, 사이클로알킬렌, 알킬렌사이클로알킬, 알킬렌카르보닐, 사이클로알킬렌카르보닐, 카르보닐알킬카르보닐, 1 알킬렌숙신이미드-3-일, 1 (카르보닐알킬)숙신이미드-3-일, 알킬렌술폭실, 술포닐알킬, 알킬렌술폭실알킬, 알킬렌술포닐알킬, 카르보닐테트라하이드로-2H-피라닐, 카르보닐테트라하이드로푸라닐, 1-(카르보닐테트라하이드로-2H-피라닐)숙신이미드-3-일 및 1-(카르보닐테트라하이드로푸라닐)숙신이미드-3-일로부터 선택되는 라디칼을 포함하며, 상기 스페이서 링커의 각각은 하나 이상의 치환기 X1으로 선택적으로 치환되고;
각각의 치환기 X1은 독립적으로 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 할로, 할로알킬, 술프하이드릴알킬, 알킬티오알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 카르복시, 카르복시알킬, 알킬 카르복실레이트, 알킬 알카노에이트, 구아니디노알킬, R4-카르보닐, R5-카르보닐알킬, R6-아실아미노 및 R7-아실아미노알킬로 구성된 군으로부터 선택되며; 여기서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 아미노산, 아미노산 유도체 및 펩티드로 구성된 군으로부터 선택되고, R6 및 R7은 각각 독립적으로 아미노산, 아미노산 유도체 및 펩티드로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 명세서에 기술된 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유하거나 다르게는 다중의 입체이성질체로서 존재할 수 있음을 이해해야 한다. 일 구현예에서, 본 명세서에 기술된 발명이 임의의 특정 입체화학적 요건에 제한되지 않으며, 화합물 및 그들을 포함하는 조성물, 방법, 용도 및 약제가 광학적으로 순수하거나, 거울상이성질체의 라세미 및 다른 혼합물, 부분입체이성질체의 다른 혼합물 등을 포함하는 다양한 입체이성질체 혼합물 중 임의의 것일 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 이러한 입체이성질체의 혼합물이 하나 이상의 키랄 중심에서 단일의 입체화학적 입체배치를 포함할 수 있는 한편, 하나 이상의 다른 키랄 중심에서 입체화학적 입체배치의 혼합물을 포함하는 것을 이해해야 한다.
유사하게, 본 명세서에 기술된 화합물은 기하학적 중심, 예를 들어, 시스, 트랜스, E 및 Z 이중 결합을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 본 명세서에 기술된 발명이 임의의 특정 기하학적 이성질체 요건에 제한되지 않으며, 화합물 및 그들을 포함하는 조성물, 방법, 용도 및 약제가 순수하거나, 다양한 기하학적 이성질체 혼합물 중 임의의 것일 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 이러한 기하학적 이성질체의 혼합물이 하나 이상의 이중 결합에서 단일의 입체배치를 포함할 수 있는 한편, 하나 이상의 다른 이중 결합에서의 기하학적 구조의 혼합물을 포함하는 것을 이해해야 한다.
각각의 상기 구현예 및 각각의 하기 구현예에서, 화학식이 화합물의 모든 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고 나타낼 뿐 아니라, 화학식 화합물의 임의의 및 모든 수화물 및/또는 용매화물을 포함하는 것도 이해해야 한다. 특정 작용기, 예를 들어, 하이드록시, 아미노 등의 기가 화합물의 다양한 물리적 형태에서, 물 및/또는 다양한 용매와 복합체 및/또는 배위 화합물을 형성하는 것이 인식된다. 따라서, 상기 화학식은 약제학적으로 허용되는 용매화물을 포함하는 이러한 수화물 및/또는 용매화물의 설명인 것으로 이해되어야 한다.
각각의 상기 구현예 및 각각의 하기 구현예에서, 화학식이 개별적으로, 그리고 임의의 및 모든 가능한 혼합물에서, 각각의 가능한 이성질체, 예를 들어, 입체이성질체 및 기하학적 이성질체를 포함하고 나타내는 것도 이해되어야 한다. 또한, 각각의 상기 구현예 및 각각의 하기 구현예에서, 화학식이 화합물의 임의의 및 모든 결정질 형태, 부분 결정질 형태 및 비 결정질 및/또는 무정형 및 공-결정을 포함하고 나타내는 것이 이해되어야 한다.
다른 구현예에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 PSMA로의 결합에 의해 표적화된 병원성 세포로 내재화될 수 있다. 특히, PSMA는 선택적으로 및/또는 특이적으로 컨쥬게이트에 결합하며, 내재화는 예를 들어, PSMA-매개의 엔도시토시스(endocytosis)를 통해 일어날 수 있다. 유리가능한 링커를 함유하는 컨쥬게이트가 일단 내재화되면, 표적 세포의 내부로의 약물의 전달을 완료할 수 있다. 이론에 의해 제한하지 않고, 본 명세서에서 약물이 정상 세포 또는 조직에 독성인 경우에, 이러한 전달 시스템이 비-표적 세포 및 조직에 대한 독성을 감소시킬 수 있는 것으로 여겨지는데, 그 이유는 본 명세서에 기술된 화합물이 표적 세포로 전달될 때까지 유리가능한 링커가 실질적으로 또는 완전히 무손상(intact)으로 남아 있기 때문이다. 따라서, 본 명세서에 기술된 화합물은 약물을 세포내 생화학 과정으로 전달함으로써 세포 내에서 작용하며, 이는 차례로 숙주 동물의 건강한 세포 및 조직으로의 비공액된 약물의 노출량을 감소시킨다.
본 명세서에 기술된 컨쥬게이트는 인간 임상 의약(medicine) 및 수의과 응용 둘 모두를 위해 사용될 수 있다. 따라서, 병원성 세포의 집단을 지니며, 본 명세서에 기술된 화합물로 처치되는 숙주 동물은 인간이거나, 수의과 응용의 경우에, 실험실 동물, 농가 동물, 가축 또는 야생 동물일 수 있다. 본 발명은 인간, 실험실 동물, 예를 들어, 설치류(예컨대, 마우스, 랫트, 햄스터 등), 토끼, 원숭이, 침팬지, 가축, 예를 들어, 개, 고양이 및 토끼, 농가 동물, 예를 들어, 소, 말, 돼지, 양, 염소 및 갇혀 있는 야생 동물, 예를 들어, 곰, 팬더, 사자, 호랑이, 표범, 코끼리, 얼룩말, 기린, 고릴라, 돌고래 및 고래를 포함하나 이들에 한정되지 않는 숙주 동물에 적용될 수 있다.
본 명세서에 기술된 약물 전달 컨쥬게이트 화합물은 추가의 약물이 표적화되든지 아니든지 상관 없이, 임의의 다른 공지된 약물과의 병용 요법으로 투여될 수 있다. 예시적인 추가의 약물에는 펩티드, 올리고펩티드, 레트로-인버소 올리고펩티드, 단백질, 적어도 하나의 비-펩티드 결합이 펩티드 결합을 대체하는 단백질 유사체, 아포단백질, 당단백질, 효소, 조효소, 효소 억제제, 아미노산 및 그들의 유도체, 수용체 및 다른 막 단백질, 항원 및 그에 대한 항체, 합텐 및 그에 대한 항체, 호르몬, 지질, 인지질, 리포좀, 독소, 항생제, 진통제, 기관지확장제, 베타-차단제, 항미생물제, 혈압강하제, 항부정맥약, 강심성 배당체, 항협심증제, 혈관확장제를 비롯한 심혈관 작용제, 각성제, 향정신제, 항조약 및 진정제를 비롯한 중추신경계 작용제, 항바이러스제, 항히스타민제, 화학치료제를 비롯한 암 약물, 신경안정제, 항우울제, H-2 길항제, 항경련제, 항구토제, 프로스타글란딘 및 프로스타글란딘 유사체, 근육 이완제, 항염 물질, 각성제, 충혈완화제, 항구토제, 이뇨제, 진경제, 항천식제, 항-파킨슨병 작용제, 거담제, 기침 억제제, 점액용해제, 및 무기물 및 영양 첨가제가 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "알킬"은 선택적으로 분지화되는 탄소 원자의 쇄를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 선택적으로 분지화되는 탄소 원자의 쇄를 포함하며, 각각 적어도 하나의 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함한다. 또한, 알키닐이 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있음을 이해해야 한다. 특정 구현예에서, 알킬이 유리하게 제한된 길이의 것이며, C1-C24, C1-C12, C1-C8, C1-C6 및 C1-C4, 및 C2-C24, C2-C12, C2-C8, C2-C6 및 C2-C4 등을 포함하는 것을 추가로 이해해야 한다. 예시적으로, C1-C8, C1-C6 및 C1-C4, 및 C2-C8, C2-C6 및 C2-C4 등을 포함하는 이러한 특히 제한된 길이의 알킬기는 저급 알킬로 지칭될 수 있다. 특정 구현예에서, 알케닐 및/또는 알키닐이 각각 유리하게 제한된 길이의 것일 수 있으며, C2-C24, C2-C12, C2-C8, C2-C6 및 C2-C4, 및 C3-C24, C3-C12, C3-C8, C3-C6 및 C3-C4 등을 포함하는 것을 추가로 이해해야 한다. 예시적으로, C2-C8, C2-C6 및 C2-C4, 및 C3-C8, C3-C6 및 C3-C4 등을 포함하는 이러한 특히 제한된 길이의 알케닐 및/또는 알키닐기는 저급 알케닐 및/또는 알키닐로 지칭될 수 있다. 보다 짧은 알킬, 알케닐 및/또는 알키닐기가 화합물에 보다 적은 친유성을 부가할 수 있으며, 이에 따라, 상이한 약동학적 거동을 가질 것임이 본 명세서에서 인식된다. 본 명세서에 기술된 본 발명의 구현예에서, 각각의 경우 알킬의 설명이 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬, 및 선택적으로 저급 알킬을 지칭하는 것을 이해해야 한다. 본 명세서에 기술된 본 발명의 구현예에서, 각각의 경우, 알케닐의 설명이 본 명세서에 정의된 바와 같은 알케닐 및 선택적으로 저급 알케닐을 지칭하는 것을 이해해야 한다. 본 명세서에 기술된 본 발명의 구현예에서, 각각의 경우, 알키닐의 설명이 본 명세서에 정의된 바와 같은 알키닐 및 선택적으로 저급 알키닐을 지칭하는 것을 이해해야 한다. 예시적인 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등 및 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 함유하는 상응하는 기 또는 그들의 조합이지만, 이들에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "알킬렌"은 선택적으로 분지화되는 탄소 원자의 2가 쇄를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "알케닐렌" 및 "알키닐렌"은 선택적으로 분지화되는 탄소 원자의 2가 쇄를 포함하며, 각각 적어도 하나의 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함한다. 또한, 알키닐렌이 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있음을 이해해야 한다. 특정 구현예에서, 알킬렌이 유리하게 제한된 길이의 것이며, C1-C24, C1-C12, C1-C8, C1-C6 및 C1-C4, 및 C2-C24, C2-C12, C2-C8, C2-C6 및 C2-C4 등을 포함하는 것을 추가로 이해해야 한다. 예시적으로, C1-C8, C1-C6 및 C1-C4, 및 C2-C8, C2-C6 및 C2-C4 등을 포함하는 이러한 특히 제한된 길이의 알킬렌기는 저급 알킬렌으로 지칭될 수 있다. 특정 구현예에서, 알케닐렌 및/또는 알키닐렌이 유리하게 각각 제한된 길이의 것일 수 있으며, C2-C24, C2-C12, C2-C8, C2-C6 및 C2-C4, 및 C3-C24, C3-C12, C3-C8, C3-C6 및 C3-C4 등을 포함하는 것을 추가로 이해해야 한다. 예시적으로, C2-C8, C2-C6 및 C2-C4, 및 C3-C8, C3-C6 및 C3-C4 등을 포함하는 이러한 특히 제한된 길이의 알케닐렌 및/또는 알키닐렌기는 저급 알케닐렌 및/또는 알키닐렌으로 지칭될 수 있다. 보다 짧은 알킬렌, 알케닐렌 및/또는 알키닐렌기가 화합물에 보다 적은 친유성을 부가할 수 있으며, 이에 따라, 상이한 약동학적 거동을 가질 것임이 본 명세서에서 인식된다. 본 명세서에 기술된 본 발명의 구현예에서, 각각의 경우 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌의 설명이 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌, 및 선택적으로 저급 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌을 지칭하는 것을 이해해야 한다. 예시적인 알킬기는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소프로필렌, n-부틸렌, 이소부틸렌, sec-부틸렌, 펜틸렌, 1,2-펜틸렌, 1,3-펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌, 옥틸렌 등이나 이들에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "사이클로알킬"은 선택적으로 분지화되는 탄소 원자의 쇄를 포함하며, 여기서, 쇄의 적어도 하나의 부분은 사이클릭에 있다. 사이클로알킬알킬이 사이클로알킬의 하위세트임을 이해해야 한다. 사이클로알킬이 폴리사이클릭일 수 있음을 이해해야 한다. 예시적인 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 2-메틸사이클로프로필, 사이클로펜틸에트-2-일, 아다만틸 등을 포함하나 이들에 한정되지 않는다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "사이클로알케닐"은 선택적으로 분지화되며, 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 탄소 원자의 쇄를 포함하며, 여기서, 쇄의 적어도 하나의 부분은 사이클릭에 있다. 하나 이상의 이중 결합이 사이클로알케닐의 사이클릭 부분 및/또는 사이클로알케닐의 비-사이클릭 부분에 존재할 수 있음을 이해해야 한다. 사이클로알케닐알킬 및 사이클로알킬알케닐이 사이클로알케닐의 각각의 하위세트임을 이해해야 한다. 사이클로알킬이 폴리사이클릭일 수 있음을 이해해야 한다. 예시적인 사이클로알케닐에는 사이클로펜테닐, 사이클로헥실에텐-2-일, 사이클로헵테닐프로페닐 등이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 쇄 형성 사이클로알킬 및/또는 사이클로알케닐이 유리하게는 제한된 길이의 것이며, C3-C24, C3-C12, C3-C8, C3-C6 및 C5-C6을 포함하는 것을 추가로 이해해야 한다. 각각 사이클로알킬 및/또는 사이클로알케닐을 형성하는 보다 짧은 알킬 및/또는 알케닐 쇄는 화합물에 보다 적은 친유성을 부가할 수 있으며, 이에 따라, 상이한 약동학적 거동을 가질 것임이 본 명세서에서 인식된다.
*본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로알킬"은 탄소 및 적어도 하나의 헤테로원자 둘 모두를 포함하며, 선택적으로 분지화되는 원자의 쇄를 포함한다. 예시적인 헤테로원자는 질소, 산소 및 황을 포함한다. 특정 변형에서, 예시적인 헤테로원자는 또한 인 및 셀레늄을 포함한다. 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클을 포함하는 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "사이클로헤테로알킬"은 탄소 및 적어도 하나의 헤테로원자 둘 모두를 포함하는 원자의 쇄, 예를 들어, 헤테로알킬을 포함하며, 선택적으로 분지화되고, 여기서, 쇄의 적어도 한 부분은 사이클릭이다. 예시적인 헤테로원자는 질소, 산소 및 황을 포함한다. 특정 변형에서, 예시적인 헤테로원자는 또한 인 및 셀레늄을 포함한다. 예시적인 사이클로헤테로알킬에는 테트라하이드로푸릴, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 퀴누클리디닐 등이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "아릴"은 각각이 선택적으로 치환될 수 있는 모노사이클릭 및 폴리사이클릭 방향족 카르보사이클릭기를 포함한다. 본 명세서에 기술된 예시적인 방향족 카르보사이클릭기에는 페닐, 나프틸 등이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은 각각이 선택적으로 치환될 수 있는 방향족 헤테로사이클릭기를 포함한다. 예시적인 방향족 헤테로사이클릭기에는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴 등이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "아미노"는 기 NH2, 알킬아미노 및 디알킬아미노를 포함하며, 여기서, 디알킬아미노에서의 2개의 알킬기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 다시 말하면, 알킬알킬아미노일 수 있다. 예시적으로, 아미노는 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 메틸에틸아미노 등을 포함한다. 또한, 아미노알킬 또는 아실아미노와 같이, 아미노가 다른 용어를 수식하거나, 그에 의해 수식되는 경우, 용어 아미노의 상기 변형이 거기에 포함되는 것을 이해해야 한다. 예시적으로, 아미노알킬에는 H2N-알킬, 메틸아미노알킬, 에틸아미노알킬, 디메틸아미노알킬, 메틸에틸아미노알킬 등이 포함된다. 예시적으로, 아실아미노에는 아실메틸아미노, 아실에틸아미노 등이 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "아미노 및 그의 유도체"에는 본 명세서에 기술된 바와 같은 아미노, 및 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 헤테로알킬아미노, 헤테로알케닐아미노, 헤테로알키닐아미노, 사이클로알킬아미노, 사이클로알케닐아미노, 사이클로헤테로알킬아미노, 사이클로헤테로알케닐아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 아릴알케닐아미노, 아릴알키닐아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 헤테로아릴알케닐아미노, 헤테로아릴알키닐아미노, 아실아미노 등이 포함되며, 각각은 선택적으로 치환된다. 용어 "아미노 유도체"는 또한 우레아, 카르바메이트 등을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "아미노산"은 일반적으로, 베타, 감마 및 보다 긴 아미노산, 예를 들어, 하기 화학식의 아미노산을 말한다:
Figure pat00096
상기 식에서,
R은 수소, 알킬, 아실 또는 적절한 질소 보호기이고, R' 및 R"는 수소 또는 치환기이며, 그의 각각은 각각의 경우 독립적으로 선택되고, q는 정수, 예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 예시적으로, R' 및/또는 R"는 독립적으로 수소 또는 천연 발생 아미노산 상에 존재하는 측쇄, 예를 들어, 메틸, 벤질, 하이드록시메틸, 티오메틸, 카르복실, 카르복실메틸, 구아니디노프로필 등 및 그의 유도체 및 보호된 유도체에 해당하나 이들에 한정되지 않는다. 상기 기술된 화학식은 모든 입체이성질체적 변형을 포함한다. 예를 들어, 아미노산은 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 라이신, 글루타민, 아르기닌, 세린, 오르니틴, 트레오닌 등으로부터 선택될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "아미노산 유도체"는 일반적으로 아미노기 및/또는 측쇄 중 어느 하나 또는 둘 모두가 치환되는 본 명세서에 정의된 바와 같은 아미노산을 말한다. 예시적인 아미노산 유도체는 아미노기 및/또는 측쇄의 전구약물 및 보호기, 예를 들어, 아민, 아미드, 하이드록시, 카르복실산 및 티오 전구약물 및 보호기를 포함한다. 추가의 예시적인 아미노산 유도체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 아미노산의 치환된 변형, 예를 들어, 비제한적으로, 하이드록시기의 에테르 및 에스테르, 아미노기의 아미드, 카르바메이트 및 우레아, 카르복실산기의 에스테르, 아미드 및 시아노 유도체 등을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "하이드록시 및 그의 유도체"에는 OH, 및 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 헤테로알킬옥시, 헤테로알케닐옥시, 헤테로알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알케닐옥시, 사이클로헤테로알킬옥시, 사이클로헤테로알케닐옥시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아릴알케닐옥시, 아릴알키닐옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아릴알케닐옥시, 헤테로아릴알키닐옥시, 아실옥시 등이 포함되며, 그들 각각은 선택적으로 치환된다. 또한, 용어 "하이드록시 유도체"는 카르바메이트 등을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "티오 및 그의 유도체"에는 SH, 및 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 헤테로알킬티오, 헤테로알케닐티오, 헤테로알키닐티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알케닐티오, 사이클로헤테로알킬티오, 사이클로헤테로알케닐티오, 아릴티오, 아릴알킬티오, 아릴알케닐티오, 아릴알키닐티오, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴알킬티오, 헤테로아릴알케닐티오, 헤테로아릴알키닐티오, 아실티오 등이 포함되며, 그들 각각은 선택적으로 치환된다. 또한, 용어 "티오 유도체"는 티오카르바메이트 등을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "아실"에는 포르밀, 및 알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알키닐카르보닐, 헤테로알킬카르보닐, 헤테로알케닐카르보닐, 헤테로알키닐카르보닐, 사이클로알킬카르보닐, 사이클로알케닐카르보닐, 사이클로헤테로알킬카르보닐, 사이클로헤테로알케닐카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴알킬카르보닐, 아릴알케닐카르보닐, 아릴알키닐카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴알킬카르보닐, 헤테로아릴알케닐카르보닐, 헤테로아릴알키닐카르보닐, 아실카르보닐 등이 포함되며, 그들 각각은 선택적으로 치환된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "카르보닐 및 그의 유도체"에는 기 C(O), C(S), C(NH) 및 그의 치환된 아미노 유도체가 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "카르복실산 및 그의 유도체"에는 기 C02H 및 그의 염, 및 그의 에스테르 및 아미드 및 CN이 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "술핀산 또는 그의 유도체"는 SO2H 및 그의 염, 및 그의 에스테르 및 아미드를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "술폰산 또는 그의 유도체"는 SO3H 및 그의 염, 및 그의 에스테르 및 아미드를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "술포닐"은 알킬술포닐, 알케닐술포닐, 알키닐술포닐, 헤테로알킬술포닐, 헤테로알케닐술포닐, 헤테로알키닐술포닐, 사이클로알킬술포닐, 사이클로알케닐술포닐, 사이클로헤테로알킬술포닐, 사이클로헤테로알케닐술포닐, 아릴술포닐, 아릴알킬술포닐, 아릴알케닐술포닐, 아릴알키닐술포닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴알킬술포닐, 헤테로아릴알케닐술포닐, 헤테로아릴알키닐술포닐, 아실술포닐 등을 포함하며, 각각이 선택적으로 치환된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "포스핀산 또는 그의 유도체"는 P(R)O2H 및 그의 염, 및 그의 에스테르 및 아미드를 포함하며, 여기서, R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 사이클로헤테로알킬, 사이클로헤테로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이며, 각각이 선택적으로 치환된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "포스폰산 또는 그의 유도체"는 PO3H2 및 그의 염, 및 그의 에스테르 및 아미드를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "하이드록실아미노 및 그의 유도체"는 NHOH, 및 알킬옥실NH 알케닐옥실NH 알키닐옥실NH 헤테로알킬옥실NH 헤테로알케닐옥실NH 헤테로알키닐옥실NH 사이클로알킬옥실NH 사이클로알케닐옥실NH 사이클로헤테로알킬옥실NH 사이클로헤테로알케닐옥실NH 아릴옥실NH 아릴알킬옥실NH 아릴알케닐옥실NH 아릴알키닐옥실NH 헤테로아릴옥실NH 헤테로아릴알킬옥실NH 헤테로아릴알케닐옥실NH 헤테로아릴알키닐옥실NH 아실옥시 등을 포함하며, 각각이 선택적으로 치환된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "하이드라지노 및 그의 유도체"는 알킬NHNH, 알케닐NHNH, 알키닐NHNH, 헤테로알킬NHNH, 헤테로알케닐NHNH, 헤테로알키닐NHNH, 사이클로알킬NHNH, 사이클로알케닐NHNH, 사이클로헤테로알킬NHNH, 사이클로헤테로알케닐NHNH, 아릴NHNH, 아릴알킬NHNH, 아릴알케닐NHNH, 아릴알키닐NHNH, 헤테로아릴NHNH, 헤테로아릴알킬NHNH, 헤테로아릴알케닐NHNH, 헤테로아릴알키닐NHNH, 아실NHNH 등을 포함하며, 각각이 선택적으로 치환된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "선택적으로 치환된"은 선택적으로 치환된 라디칼 상에서의 다른 작용기로의 수소 원자의 대체를 포함한다. 이러한 다른 작용기에는 예시적으로 아미노, 하이드록실, 할로, 티올, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 니트로, 술폰산 및 그의 유도체, 카르복실산 및 그의 유도체 등이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 예시적으로 아미노, 하이드록실, 티올, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴헤테로알킬 및/또는 술폰산 중 임의의 것이 선택적으로 치환된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "선택적으로 치환된 아릴" 및 "선택적으로 치환된 헤테로아릴"은 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 상에서의 다른 작용기로의 수소 원자의 대체를 포함한다. 이러한 다른 작용기에는 예시적으로 아미노, 하이드록시, 할로, 티오, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 니트로, 술폰산 및 그의 유도체, 카르복실산 및 그의 유도체 등이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 예시적으로, 아미노, 하이드록시, 티오, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴헤테로알킬 및/또는 술폰산 중 임의의 것이 선택적으로 치환된다.
예시적인 치환기에는 라디칼 -(CH2)XZX가 포함되나 이에 한정되지 않으며, 여기서, x는 0 내지 6의 정수이고, ZX는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알카노일옥시를 포함하는 알카노일옥시, 선택적으로 치환된 아로일옥시, C1-C6 알킬을 포함하는 알킬, C1-C6 알콕시를 포함하는 알콕시, C3-C8 사이클로알킬을 포함하는 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알콕시를 포함하는 사이클로알콕시, C2-C6 알케닐을 포함하는 알케닐, C2-C6 알키닐을 포함하는 알키닐, C1-C6 할로알킬을 포함하는 할로알킬, C1-C6 할로알콕시를 포함하는 할로알콕시, C3-C8 할로사이클로알킬을 포함하는 할로사이클로알킬, C3-C8 할로사이클로알콕시를 포함하는 할로사이클로알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, (C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬)아미노, 알킬카르보닐아미노, N-(C1-C6 알킬)알킬카르보닐아미노, 아미노알킬, C1-C6 알킬아미노알킬, (C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬)아미노알킬, 알킬카르보닐아미노알킬, N-(C1-C6 알킬)알킬카르보닐아미노알킬, 시아노 및 니트로로부터 선택되거나; Zx는 -C02R4 및 -CONR5R6으로부터 선택되고, 여기서, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 각각의 경우 수소, C1-C6 알킬, 아릴-C1-C6 알킬 및 헤테로아릴-C1-C6 알킬로부터 선택된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "이탈기"는 그것이 부착되는 원자 상에 친전자성 부위를 생성하여, 친핵체가 원자 상의 친전자성 부위에 부가될 수 있도록 하는 반응성 작용기를 말한다. 예시적인 이탈기에는 할로겐, 선택적으로 치환된 페놀, 아실옥시기, 술폰옥시기 등이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 이러한 이탈기가 알킬, 아실 등 상에 존재할 수 있음을 이해해야 한다. 이러한 이탈기는 또한 이탈기가 아실 상에 존재하는 경우와 같이, 본 명세서에서 활성화 기로서 지칭될 수 있다. 또한, 통상의 펩티드, 아미드 및 에스테르 커플링 작용제, 예를 들어, 비제한적으로, PyBop, BOP-Cl, BOP, 펜타플루오로페놀, 이소부틸클로로포르메이트 등은 카르보닐기 상에 본 명세서에 정의된 바와 같은 이탈기를 포함하는 다양한 중간체를 형성한다.
예를 들어, PSMA 결합 또는 표적화 리간드 및/또는 독립적으로 선택되는 약물과 관련하여 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "라디칼"은 본 명세서에 기술된 바와 같은 PSMA 결합 또는 표적화 리간드 및/또는 독립적으로 선택되는 약물을 말하며, 여기서, 헤테로원자 등에서 하나 이상의 원자 또는 기, 예를 들어, 수소 원자 또는 알킬기를 제거하여, 다가 링커(L)로의 공액을 위한 라디칼을 제공한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "전구약물"은 일반적으로 생물계에 투여될 때 하나 이상의 자발적 화학 반응(들), 효소 촉매화 화학 반응(들) 및/또는 대사 화학 반응(들) 또는 그들의 조합의 결과로서 생물학적 활성 화합물을 생성하는 임의의 화합물을 의미한다. 생체내에서, 전구약물은 통상적으로 효소(예컨대, 에스테라제, 아미다제, 포스파타제 등), 단순한 생물학적 화학물질 또는 약리학적 활성이 더 큰 약물을 유리시키거나 재생성시키는 생체내 다른 과정에 의해 작용한다. 이 활성화는 전구약물의 투여 전에, 그 후에 또는 그 동안에 내인성 숙주 효소 또는 숙주에 투여되는 비내인성 효소의 작용을 통해 발생할 수 있다. 전구약물의 추가의 상세내용은 미국 특허 제5,627,165호; 및 문헌[Pathalk et al., Enzymic protecting group techniques in organic synthesis, Stereosel. Biocatal. 775-797 (2000)]에 기재되어 있다. 전구약물이 표적화된 전달, 안전성, 안정성 등과 같은 목표가 달성되자마자 원래 약물로 유리하게 전환되고, 후속하여 전구약물을 형성하는 기의 유리된 잔기가 신속히 제거되는 것으로 이해된다.
전구약물은, 궁극적으로 생체내에서 -OH-, -SH, -CO2H, -NR2와 같이, 화합물 상에 존재하는 하나 이상의 작용기로 절단되는 기를 부착함으로써 본 명세서에 기술된 화합물로부터 제조될 수 있다. 예시적인 전구약물은, 카르복실레이트 에스테르(여기서, 상기 기는 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카보닐옥시알킬임)뿐만 아니라 하이드록실, 티올 및 아민의 에스테르(여기서, 부착된 기는 아실기, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 포스페이트 또는 술페이트임)를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 활성 에스테르로도 칭하는 예시적인 에스테르는 1-인다닐, N-옥시숙신이미드; 아실옥시알킬기, 예컨대 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, β-아세톡시에틸, β-피발로일옥시에틸, 1-(사이클로헥실카르보닐옥시)프로프-1-일, (1-아미노에틸)카르보닐옥시메틸 등; 알콕시카르보닐옥시알킬기, 예컨대 에톡시카르보닐옥시메틸, α-에톡시카르보닐옥시에틸, β-에톡시카르보닐옥시에틸 등; 디알킬아미노알킬기(디-저급 알킬아미노 알킬기, 예컨대 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 디에틸아미노메틸, 디에틸아미노에틸 등을 포함); 2-(알콕시카르보닐)-2-알케닐기, 예컨대 2-(아이소부톡시카르보닐) 펜트-2-엔일, 2-(에톡시카르보닐)부트-2-엔일 등; 및 락톤기, 예컨대 프탈리딜, 디메톡시프탈리딜 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
추가의 예시적인 전구약물은 본 명세서에 기술된 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 증가시키도록 작용하는 화학적 모이어티, 예컨대 아미드 또는 인 기를 포함한다. 아미노기의 추가의 예시적인 전구약물은 (C3-C20)알카노일; 할로-(C3-C20)알카노일; (C3-C20)알케노일; (C4-C7)사이클로알카노일; (C3-C6)-사이클로알킬(C2-C16)알카노일; 선택적으로 치환된 아로일, 예컨대 비치환된 아로일 또는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메탄술포닐옥시, (C1-C3)알킬 및 (C1-C3)알콕시(각각 1개 내지 3개의 할로겐 원자 중 하나 이상으로 선택적으로 추가로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 아로일; 선택적으로 치환된 아릴(C2-C16)알카노일 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴(C2-C16)알카노일, 예컨대, 비치환되거나 할로겐, (C1-C3)알킬 및 (C1-C3)알콕시(각각 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 추가로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼; 및 헤테로아릴 모이어티에서 O, S 및 N으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자 및 알카노일 모이어티에서 2개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로아릴알카노일, 예컨대, 비치환되거나 할로겐, 시아노, 트리플루오로메탄술포닐옥시, (C1-C3)알킬 및 (C1-C3)알콕시(각각 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 추가로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴 라디칼을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 예시된 기는 예시적이지만, 배타적이지 않고, 통상의 과정에 의해 제조될 수 있다.
전구약물 그들 자체는 유의미한 생물학적 활성을 보유하지 않지만, 대신에 생체내 투여 후 하나 이상의 자발적 화학 반응(들), 효소 촉매화 화학 반응(들) 및/또는 대사 화학 반응(들) 또는 그들의 조합을 겪어, 생물학적으로 활성이거나 생물학적 활성 화합물의 전구체인 본 명세서에 기술된 화합물을 생성할 수 있는 것으로 이해된다. 그러나, 몇몇 경우에 전구약물은 생물학적으로 활성인 것으로 이해된다. 전구약물이 대개 개선된 경구 생체이용률, 약동학적 반감기 등을 통해 약물 효능 또는 안전성을 개선하도록 작용할 수 있는 것으로 또한 이해된다. 전구약물은 또한 단순히 원치 않는 약물 특성을 차폐하거나 약물 전달을 개선하는 기를 포함하는 본 명세서에 기술된 화합물의 유도체를 의미한다. 예를 들면, 본 명세서에 기술된 하나 이상의 화합물은 유리하게 차단되거나 최소화되는 원치 않는 특성을 나타낼 수 있으며, 임상 약물 응용에서 낮은 경구 약물 흡수, 위치 특이성 결여, 화학 불안정성, 독성 및 불량한 환자 순응도(안 좋은 맛, 냄새, 주사 부위의 통증 등) 등과 같은 약리학적, 약제학적 또는 약동학적 장벽이 될 수 있다. 전구약물 또는 가역적 유도체를 사용한 다른 전략이 약물의 임상 응용의 최적화에 유용할 수 있는 것으로 본 명세서에서 이해된다.
본 명세서에 개시된 모든 경우에, 임의의 변수에 대한 정수의 범위의 설명이 언급된 범위, 그 범위 내의 모든 개별 구성원 및 그 변수에 대한 모든 가능한 하위범위를 설명하는 것임을 이해해야 한다. 예를 들어, n이 0 내지 8의 정수라는 설명은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8의 범위, 그의 개별적 값 및 선택가능한 값을 설명하는 것이며, 예를 들어, n은 0이거나, n은 1이거나, n은 2인 등등이다. 또한, n이 0 내지 8의 정수라는 설명은 또한 각각의 하위범위 및 모든 하위범위를 설명하는 것이며, 그의 각각은 추가의 구현예의 기초를 위한 것일 수 있으며, 예를 들어, n은 1 내지 8, 1 내지 7, 1 내지 6, 2 내지 8, 2 내지 7, 1 내지 3, 2 내지 4 등의 정수이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "조성물"은 일반적으로 특정량의 특정 성분을 포함하는 임의의 산물, 및 특정량의 특정 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 야기되는 임의의 산물을 말한다. 본 명세서에 기술된 조성물이 본 명세서에 기술된 분리된 화합물로부터, 또는 본 명세서에 기술된 화합물의 염, 용액, 수화물, 용매화물 및 기타 형태로부터 제조될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 조성물이 본 명세서에 기술된 화합물의 다양한 무정형, 비-무정형, 부분 결정질, 결정질 및/또는 다른 형태학적 형태로부터 제조될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 조성물이 본 명세서에 기술된 화합물의 다양한 수화물 및/또는 용매화물로부터 제조될 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 본 명세서에 기술된 화합물을 열거한 이러한 약제학적 조성물이 본 명세서에 기술된 화합물의 다양한 형태학적 형태 및/또는 용매화물 또는 수화물 형태의 각각 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 것으로 이해해야 한다. 또한, 조성물이 본 명세서에 기술된 화합물의 다양한 공-결정으로부터 제조될 수 있음을 이해해야 한다.
예시적으로, 조성물은 하나 이상의 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기술된 화합물 또는 그들을 함유하는 조성물은 본 명세서에 기술된 방법에 적절한 임의의 통상적인 투여형에서 치료적 유효량으로 제형화될 수 있다. 본 명세서에 기술된 화합물 또는 이러한 제형을 포함하여 그들을 함유하는 조성물은 본 명세서에 기술된 방법을 위해 매우 다양한 통상적인 경로에 의해, 공지되어 있는 절차를 사용하는 매우 다양한 투여 형식으로 투여될 수 있다(일반적으로, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (21st ed., 2005)] 참조).
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "치료적 유효량"은 치료 중인 질병 또는 장애의 증상의 완화를 포함하는, 연구자, 수의사, 의학 박사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 조직계, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 작용제의 양을 말한다. 일 양태에서, 치료적 유효량은 임의의 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 이익/위험 비로 질병을 치료하거나 또는 질병의 증상을 완화시킬 수 있는 것이다. 그러나, 본 명세서에 기술된 화합물 및 조성물의 총 1일 용량은 합리적인 의학적 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 임의의 특정 환자에 대한 구체적인 치료적 유효 용량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 사용된 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 병용해서 또는 동시에 사용되는 약물; 및 통상의 기술의 연구자, 수의사, 의학 박사 또는 다른 임상의에게 널리 공지되어 있는 유사 인자를 포함하는 다양한 인자에 좌우될 것이다.
또한, 치료적 유효량이 단일요법을 나타내든지 병용 요법을 나타내든지, 본 명세서에 기술된 화합물 중 하나 이상의 투여 동안 발생할 수 있는 임의의 독성 또는 다른 바람직하지 않은 부작용을 참조하여 유리하게 선택되는 것이 인식된다. 게다가, 본 명세서에 기술된 병용 요법이 이러한 독성 또는 다른 바람직하지 않은 부작용을 보이는 화합물의 보다 낮은 용량의 투여를 가능하게 할 수 있으며, 여기서, 다르게는 병용요법의 부재 하에 투여될 것보다 더 낮은 용량은 치료창(therapeutic window)에서 독성의 역치 이하임이 인식된다.
본 명세서에 기술된 예시적인 투여량 및 투여 프로토콜에 더하여, 유효량의 본 명세서에 기술된 화합물 중 임의의 것 또는 그의 혼합물이 공지된 기술의 사용에 의해 진찰 전문의 또는 주치의에 의해 및/또는 유사한 환경 하에서 수득되는 결과를 관찰함으로써, 용이하게 결정될 수 있음을 이해해야 한다. 유효량 또는 유효 용량을 결정함에 있어서, 인간을 포함하는 포유류의 종, 그의 크기, 연령 및 일반 건강, 수반되는 특정 질병 또는 장애, 질병 또는 장애의 정도 또는 관련도 또는 중증도, 개별 환자의 반응, 투여되는 특정 화합물, 투여 방식, 투여되는 제제의 생체이용률 특징, 선택된 투여 요법, 병용 약제의 사용 및 다른 관련 환경을 포함하나 이들에 한정되지 않는 다수의 인자가 진찰 전문의 또는 주치의에 의해 고려된다.
청구되는 조합의 각 화합물의 투여량은 투여 방법, 치료되는 질환, 질환의 중증도, 질환이 치료되어야 하는지 예방되어야 하는지 여부, 치료할 사람의 연령, 체중 및 건강을 포함하는 몇몇 인자에 따라 달라진다. 또한, 특정 환자에 대한 약물유전체(치료제의 약동학, 약력학 또는 효능 프로파일에 대한 유전형의 영향) 정보는 사용되는 투여량에 영향을 미칠 수 있다.
본 명세서에 기술된 방법에서, 동시-투여되거나 병용되는 개별 구성요소가 임의의 적절한 수단에 의해 일시에, 동시에, 순차적으로, 개별적으로 또는 단일의 약제학적 제형으로 투여될 수 있음을 이해해야 한다. 동시 투여되는 화합물 또는 조성물이 개별 투여형으로 투여되는 경우, 각 화합물에 대하여 매일 투여되는 투여 횟수는 동일하거나 상이할 수 있다. 화합물 또는 조성물은 동일하거나 상이한 투여 경로를 통하여 투여될 수 있다. 화합물 또는 조성물은 분할 또는 단일 형태로 동시에, 치료법의 과정 동안 일시에 또는 상이한 시점에 동시 또는 교번 요법에 따라 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "투여하는"은 경구(po), 정맥내(iv), 근육내(im), 피하(sc), 경피, 흡입, 협점막, 안구, 설하, 질, 직장 등이 포함되지만 이들에 한정되지 않는, 본 명세서에 기술된 화합물 및 조성물을 환자에게 도입하는 모든 수단을 포함한다. 본 명세서에 기술된 화합물 및 조성물은 통상적인 약제학적으로 허용되는 비독성 담체, 애쥬번트(adjuvant) 및 비히클을 함유하는 단위 투여형 및/또는 제형으로 투여될 수 있다.
경구 투여의 예시적인 형식에는 정제, 캡슐, 엘릭시르, 시럽 등이 포함된다.
비경구 투여를 위한 예시적인 경로에는 정맥내, 동맥내, 복강내, 경막외, 요도내, 흉골내, 근육내 및 피하뿐만 아니라 해당 분야에 공지되어 있는 임의의 다른 비경구 투여의 경로가 포함된다.
예시적으로, 투여는 국소 이용, 예를 들어, 질병, 손상 또는 결손의 부위로 또는 특정 기관 또는 조직계로 국소 투여되는 경우를 포함한다. 예시적인 국소 투여는 개복 수술 또는 질병, 손상 또는 결손 부위가 접근가능한 경우 다른 절차 동안 수행될 수 있다. 대안적으로, 국소 투여는 본 명세서에 기술된 화합물 또는 조성물이 치료 중인 환자의 다른 다수의 비-표적 부위로의 전반적인 분포 없이, 상기 부위에 국소 침착되는 비경구 전달을 사용하여 수행될 수 있다. 또한, 국소 투여가 손상 부위에서 직접적으로 또는 주위 조직에서 국소적으로 이루어질 수 있음이 인식된다. 특정 조직 유형, 예를 들어, 기관 등으로의 국소 전달에 관한 유사한 변형도 또한 본 명세서에 기술된다. 예시적으로, 화합물은 두개내 또는 척추내 바늘 및/또는 펌프 장치를 갖추거나 갖추지 않은 카테터를 통한 전달에 의한 뇌내, 뇌실안(intraventricular), 뇌실내(intracerebroventricular), 척수강내, 뇌수조내, 척수내 및/또는 척수-주위 투여 경로를 포함하나 이들에 한정되지 않고, 신경계에 직접 투여될 수 있다.
본 명세서에 기술된 바와 같은 질병, 투여 경로, 및/또는 화합물 및/또는 조성물이 국소적으로 투여되는지 또는 전신으로 투여되는지에 따라, 약 1 ㎍/㎏ 내지 약 1 g/㎏의 범위에 속하는 용량을 포함하는 광범위한 허용 투여량이 본 명세서에서 고려된다. 투여량은 단일 또는 분할 투여량일 수 있고, 1일 1회(q.d.), 1일 2회(b.i.d.), 1일 3회(t.i.d.), 또는 심지어 격일, 주 1회, 월 1회, 분기 1회 등을 비롯한 매우 다양한 프로토콜에 따라 투여될 수 있다. 이들 각 경우에, 본 명세서에 기술된 치료적 유효량은 투여 프로토콜에 의해 결정시, 투여의 예, 또는 대안으로 전체 일별, 주별, 월별, 또는 분기별 용량에 상응하는 것으로 이해된다.
본 명세서에 기술된 화합물의 약제학적 조성물의 제조에 있어서, 치료적 유효량의 본 명세서에 기술된 다양한 형태 중 임의의 형태의 하나 이상의 화합물은 하나 이상의 부형제와 혼합되거나, 하나 이상의 부형제로 희석되거나, 또는 캡슐, 사쉐(sachet), 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 캐리어 내에 봉입된다. 부형제는 희석제로서 사용될 수 있으며, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매체로서 작용하는 고체, 반고체, 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물 제형은 정제, 환제, 분말, 로젠지(lozenge), 사쉐, 카쉐(cachet), 엘릭시르(elixir), 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매체 중의), 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 멸균 주사용액, 및 멸균 포장된 분말의 형태일 수 있다. 조성물은 선택된 용량 및 투여 형태에 따라 약 0.1% 내지 약 99.9% 활성 성분을 함유할 수 있다.
PSMA를 발현하는 병원성 세포에 의해 야기되는 질병을 치료하거나 개선하기 위한 본 명세서에 기술된 화합물, 조성물 및 방법의 효과적인 사용은 질병의 동물 모델, 예를 들어, 쥐, 개, 돼지 및 비-인간 영장류 동물 모델에 기초하여 이루어질 수 있다. 예를 들어, 인간의 전립선암이 기능 소실 및/또는 증상의 발생을 특징으로 할 수 있으며, 각각이 동물, 예를 들어, 마우스 및 다른 대용 시험 동물에서 유도될 수 있음이 이해된다. 특히, 암 세포, 예를 들어, LNCaP 세포가 피하 이식되는 본 명세서에 기술된 마우스 모델을 사용하여 본 명세서에 기술된 화합물, 치료 방법 및 약제학적 조성물을 평가하여, 본 명세서에 기술된 치료적 유효량을 결정할 수 있다.
본 명세서에 기술된 화합물, 링커, 중간체 및 컨쥬게이트는 국제 특허 공개 제WO 2009/002993호, 제WO 2004/069159호, 제WO 2007/022494호 및 제WO 2006/012527호 및 미국 특허 출원 제13/837539호(출원일: 2013년 3월 15일)에 기술된 것들 포함하는 통상적인 과정을 사용하여 제조될 수 있다. 전술한 것의 각각의 개시내용은 그들 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.
본 명세서에 열거된 각각의 간행물은 본 명세서에 참조로 포함된다.
하기 실시예는 본 발명의 구체적인 구현예를 추가로 예시하지만; 하기의 예시적인 실시예는 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예
Figure pat00097
실시예. 화합물 104. 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에, H-Glu(OtBu)-OtBu·HCl(1)(4.83 g, 16.3 mmol) 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트(102)(3.47 g, 17.2 mmol)를 디클로로메탄(50 ㎖)에 용해시키고, 아르곤 하에 아이스 배쓰(ice bath)에서 교반하였다. 디이소프로필에틸아민(6.28 ㎖, 36.1 mmol)을 천천히 적가하고, 반응 혼합물을 아이스 배쓰에서 5분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. H-Lys(Z)-OtBu·HCl(103)(7.01 g, 18.8 mmol)을 조금씩 첨가한 다음, 디이소프로필에틸아민(6.54 ㎖, 37.5 mmol)을 적가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음, 10-100% 에틸 아세테이트/석유 에테르에서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 104(8.76 g, 86%, ESI m/z = 622.54 [M+H]+)를 제공하였다.
실시예. 화합물 105. 104(8.76 g, 14.1 mmol)를 무수 메탄올(100 ㎖)에 용해시키고, 탄소상 팔라듐, 10 중량%(100 ㎎)를 함유하는 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크의 벽을 따라 천천히 첨가하였다. 수소 기체를 함유하는 풍선을 3-방향 멈춤밸브 어댑터(three-way stopcock adapter)를 사용하여 플라스크에 부착시키고, 플라스크의 분위기를 감압 하에 배기시킨 다음, 수소 기체로 교체한 다음(3회), 수소 기체 하에서 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 미처리 무수 셀라이트(celite)(약 20 g)를 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켜, 105(6.86 g, 정량적, ESI m/z = 488.46 [M+H]+)를 제공하였다.
*
Figure pat00098
실시예. 화합물 107. Boc-4-아미노메틸페닐아세트산(106)(2.00 g, 7.5 mmol)을 트리플루오로아세트산(9.75 ㎖) 및 트리이소프로필실란(0.25 ㎖)의 용액에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시키고, 디클로로메탄과 동시증발시킨 다음(3회), 진공 하에 두어, 4-아미노메틸페닐아세트산(107)(정량적)을 제공하였다.
Figure pat00099
실시예. 화합물 108. 무수 디메틸포름아미드(10 ㎖) 중 4-니트로페닐클로로포르메이트(102)(1.01 g, 5.0 mmol)의 교반 용액에, 무수 디메틸포름아미드(10 ㎖) 중 105(2.45 g, 5.0 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.88 ㎖, 5.0 mmol)의 용액을 천천히 적가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하에 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 아이스 배쓰에서 냉각시키고, 무수 디메틸포름아미드(10 ㎖) 중 7(약 1.25 g, 약 7.5 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.76 ㎖, 10.1 mmol)의 현탁액을 반응 용기에 천천히 적가한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 아르곤 하에 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10-100% 아세토니트릴/0.1% 포름산에서 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 8(0.56 g, 16%, 108의 구조와 일치하는 1H NMR; ESI m/z = 679.50 [M+H]+)을 제공하였다.
Figure pat00100
실시예. 커플링 기를 포함하는 보호된 리간드 7의 제조.
Figure pat00101
실시예. 펩티드 109.
Figure pat00102
펩티드 합성 용기에서, H-Cys(4-메톡시트리틸)-2-클로로트리틸-수지(0.87 mmol)를 로딩하고, 이소프로필 알콜(3x10 ㎖)에 이어서 디메틸포름아미드(3x10 ㎖)로 세척하였다. 그 다음, 용기에, 디메틸포름아미드 중 Fmoc-Asp(OtBu)-OH(2.0 당량), 디이소프로필에틸아민(4.0 당량) 및 PyBOP(2.0 당량)를 도입하였다. 아르곤을 1시간 동안 버블링시키고, 커플링 용액을 빼내고, 수지를 디메틸포름아미드(3x10 ㎖) 및 이소프로필 알콜(3x10 ㎖)로 세척하였다. 카이저(kaiser) 시험을 수행하여, 반응 완료를 평가하였다. 각 아미노산 커플링 전에 디메틸포름아미드 중 20% 피페리딘(3x10 ㎖)을 사용하여 Fmoc 탈보호를 수행하였다. 상기 순서를 반복하여 2개의 커플링 단계를 완료하였다. 수지를 아르곤 하에 30분 동안 건조시켰다.
Figure pat00103
실시예. 펩티드 110.
Figure pat00104
펩티드 합성 용기에, 109(0.18 mmol)를 로딩하고, 이소프로필 알콜(3x10 ㎖)에 이어서 디메틸포름아미드(3x10 ㎖)로 세척하였다. 디메틸포름아미드 중 20% 피페리딘(3x10 ㎖)을 사용하여 Fmoc 탈보호를 수행하였다. 카이저 시험을 수행하여, 반응 완료를 평가하였다. 그 다음, 용기에, 디메틸포름아미드 중 108(1.2 당량), 디이소프로필에틸아민(4.0 당량) 및 PyBOP(2.0 당량)를 도입하였다. 아르곤을 1시간 동안 버블링시키고, 커플링 용액을 빼내고, 수지를 디메틸포름아미드(3x10 ㎖) 및 이소프로필 알콜(3x10 ㎖)로 세척하였다. 카이저 시험을 수행하여, 반응 완료를 평가하였다. 트리플루오로아세트산(19 ㎖), H2O(0.5 ㎖), 트리이소프로필실란(0.5 ㎖)의 용액에 용해된 디티오트레이톨(114 ㎎, 0.74 mmol)로 구성된 절단 혼합물을 사용하여 펩티드를 수지로부터 절단하였다. 절단 혼합물의 1/3을 도입하고, 아르곤을 30분 동안 버블링시켰다. 절단 혼합물을 깨끗한 플라스크로 빼내었다. 수지를 다른 절단 혼합물로 각각 30분 동안 2회 더 버블링시키고, 깨끗한 플라스크로 빼내었다. 그 다음, 빼낸 절단 혼합물을 농축시키고, 0-30% 아세토니트릴/0.1% 포름산에서의 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 110(66.9 ㎎, 43%, 110의 구조와 일치하는 1H NMR; ESI m/z = 844.57 [M+H]+)을 제공하였다.
실시예. 유사하게, 하기의 화합물을 본 명세서에 기술된 바와 같이 제조한다:
Figure pat00105
Figure pat00106
Figure pat00107
Figure pat00108
Figure pat00109
Figure pat00110
Figure pat00111
Figure pat00112
Figure pat00113
Figure pat00114
실시예. EC1169(화합물 112). 25 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서, 16(47 ㎎, 0.04 mmol)을 디메틸술폭시드(2 ㎖)에 용해시켰다. 20 mM pH7 인산나트륨 완충제(2 ㎖) 중 110(36 ㎎, 0.04 mmol)의 용액을 적가하고, 아르곤 버블링과 함께 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC(10-100% 아세토니트릴/50 mM NH4HCO3 pH 7)에 의해 정제하여, 112(56.6 ㎎, 74%, EC1169의 구조와 일치하는 1H NMR; ESI m/z = 895.58 [M+2H]2+)를 제공하였다.
실시예. 3-니트로-2-디술페닐에탄올 2의 합성.
*
Figure pat00115
3구 500 ㎖ 플라스크를 건조시키고, 아르곤을 퍼지시킨 다음, 첨가 깔때기를 장착하였다. 3-니트로-2-술페닐 클로라이드 피리딘(1)(5.44 g, 27.11 mmol, 1.4 당량)을 플라스크에 첨가하고, 200 ㎖의 CH2Cl2에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. 머캅토에탄올(1.33 ㎖, 18.98 mmol)을 50 ㎖의 CH2Cl2로 희석하고, 첨가 깔때기에 넣었다. 그 다음, 2-머캅토에탄올 용액을 15분의 과정에 걸쳐 천천히 적가하였다. 반응 과정을 TLC(5% CH3OH/CH2Cl2 중 Rf 0.4)에 의해 모니터링하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 건조시켰다. 미정제 산물을 실리카 겔(5% CH3OH/CH2Cl2)에서 정제하였다. 분획을 수집하고, 회전식 증발기에서의 증발에 의해 용매를 제거하고, 건조시켰다. 3.4 g의 3-니트로-2-디술페닐에탄올(2)을 수득하였다(77% 수율).
실시예. 4-니트로페닐-(3'-니트로피리딘-2'-일)디술페닐에틸 카르보네이트 3의 합성.
Figure pat00116
250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크를 건조시키고, 아르곤을 퍼지시켰다. 3-니트로-2-디술페닐에탄올(2)(3.413 g, 14.69 mmol)을 첨가하고, 45 ㎖의 CH2Cl2에 용해시켰다. 4-니트로페닐클로로포르메이트(3.663 g, 17.63 mmol, 1.2 당량)를 트리에틸아민(2.9 ㎖, 20.57 mmol, 1.4 당량)과 함께 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 건조시켰다. 잔류물을 실리카(30% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하고, 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 건조시켰다. 2.7 g의 4-니트로페닐-(3'-니트로피리딘-2'-일)디술페닐에틸 카르보네이트(3)를 수득하였다(47% 수율).
실시예. 2-(Boc-투부티로신(Tut))하이드라진카르복실산(3' 니트로피리딜-2'-일)디술파닐에틸 에스테르(6)의 합성.
Figure pat00117
10.67 g(33 mmol)의 Boc-Tut-산(4)을 100 ㎖의 무수 THF에 용해시키고, 17.24 g(33 mmol)의 PyBop 및 17.50 ㎖(99 mmol, 3.0 당량)의 DIPEA를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수 분 동안 교반하고, 1.0 ㎖(31.68 mmol, 0.96 당량)의 하이드라진을 첨가하고 15분 동안 교반하였다. LC-MS 분석(X-브리지 쉴드(Bridge shield) RP18, 3.5 □m 컬럼; 기울기: 6분에 10%에서 100% 아세토니트릴, pH 7.4 완충제)에 의해, 하이드라지드(5) 형성을 확인하였다. 14.47 g(36.3 mmol, 1.1 당량)의 4-니트로페닐-(3'-니트로피리딘-2'-일)디술페닐에틸 카르보네이트(2)를 첨가하였다. 얻어진 투명 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. LC-MS 분석(X-브리지 쉴드 RP18, 3.5 □m 컬럼; 기울기: 9분에 30%에서 100% 아세토니트릴, pH 7.4 완충제)에 의해, 98% 초과의 전환이 나타났다. 반응 혼합물을 EtOAc(약 1.0 ℓ)로 희석하고, NH4Cl 포화 용액(400 ㎖), NaHCO3 포화 용액(3x300 ㎖) 및 염수(300 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4(100 g)에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 산물을 텔레다인 레디셉 골드 실리카 컬럼(Teledyne Redisep Gold Silica Column)에 로딩하고, 콤비플래시(CombiFlash) 크로마토그래피 시스템을 사용하여 MeOH/ CH2Cl2(330 g 컬럼; 0에서 10% 기울기)로 용리시켰다. 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하고 건조시켰다. 16.10 g의 2-(Boc-Tut)하이드라진카르복실산(3' 니트로피리딜-2'-일)디술파닐에틸 에스테르(6)를 수득하였다(82% 수율).
실시예. 아지도 메틸부티레이트 디펩티드(9)의 합성
Figure pat00118
디펩티드(7)(10.83 g, 27.25 mmol)를 100 ㎖의 디클로로메탄에 용해시키고, 이미다졸(2.05 g, 1.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하여, 모든 고체를 용해시키고, 아이스 배쓰에서 10분 동안 냉각시켰다. TESCl(4.8 ㎖, 1.05 당량)을 0℃에서 적가하고, 아르곤 하에서 교반하고, 1.5시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. TLC(3:1 헥산/EtOAc)에 의해, 완전한 전환이 나타났다. 반응물을 여과하여, 이미다졸 HCl 염을 제거하였다. 125 ㎖의 디클로로메탄을 여액에 첨가하고, 얻어진 용액을 250 ㎖의 염수로 추출하였다. 염수 층을 125 ㎖의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 250 ㎖의 염수로 세척하고, 분리하고, 45.2 g의 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축시키고, 톨루엔과 동시 증발시키고(2x5 ㎖), 고진공 하에 하룻밤 건조시켜, 14.96 g의 미정제 산물(8)을 제공하였다.
미정제 산물(8)을 추가의 정제 없이 사용하였다. TES 보호 디펩티드를 100 ㎖의 THF(무수, 억제제-미함유)에 용해시키고, -45℃로 냉각시키고, -45℃에서 15분 동안 교반한 후에 KHMDS(톨루엔 중 0.5 M, 61 ㎖, 1.05 당량)를 적가하였다. KHMDS의 첨가가 완료된 후에, 반응물을 -45℃에서 20분 동안 교반하고, 클로로메틸부티레이트(4.4 ㎖, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -45℃에서 다시 20분 동안 교반하였다. 반응물을 25 ㎖의 MeOH로 켄칭시키고, 실온으로 가온시켰다. 250 ㎖ EtOAc 및 250 ㎖ 염수를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기상을 분리하였다. 용매를 증발시켜, 용액의 부피를 감소시켰다. 용액을 350 ㎖ 소결 유리 깔때기에서 76.5 g 실리카를 통과시켰다. 실리카 플러그를 500 ㎖ EtOAc/석유 에테르(1:4)로 세척하였다. 여액 및 세척액을 유성 잔류물로 농축시키고, 고 진공 하에 건조시켜, 16.5 g의 산물(9)을 연황색 왁스(wax)로서 제공하였다.
실시예. 트리펩티드 메틸 에스테르(10)의 합성.
Figure pat00119
16.5 g의 알킬화 디펩티드(9)(26.97 mmol.)에 기초하여, N-메틸 피페콜리네이트(MEP)(5.51 g, 1.4 당량) 및 펜타플루오로페놀(7.63 g, 1.5 당량)을 300 ㎖ 수소화 플라스크에 첨가하였다. 그 다음, NMP(115 ㎖)에 이어서 EDC(7.78 g, 1.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 16.5 g의 알킬화 디펩티드(9)를 16.5 ㎖의 NMP에 용해시키고, 용액을 수소화 플라스크로 옮기고, 잔류물(9)을 8 ㎖의 NMP로 세척하고, 수소화 플라스크로 옮겼다. 무수 10% Pd/C(1.45, 0.05 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공이 되게 하고/다시 수소로 3번 채우고, 플라스크를 수소 하에서(약 35 psi) 3.5시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 HPLC에 의해 분석하였다. 반응 혼합물을 350 ㎖ 소결 유리 깔때기에서 40 g의 셀라이트를 통해 여과하고, 250 ㎖의 EtOAc로 세척하였다. 여액 및 세척액을 분리 깔때기로 옮기고, 1% NaHCO3/10% NaCl 용액(200 ㎖ x 3)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 45.2 g의 Na2SO4로 건조시켰다. 용액을 여과하고, 감압 하에 회전증발시켰다. 점착성 황색 잔류물을 수득하고, 고 진공 하에 하룻밤 건조시켜, 19.3 g의 미정제 산물을 제공하였다. 미정제 산물을 10 ㎖의 디클로로메탄에 용해시키고, 2 부분으로 나누고, 330 g의 텔레다인 레디셉 실리카 골드 컬럼으로 정제하였다. 2회 정제의 합한 분획을 증발시키고, 고 진공 하에 건조시켜, 7.64 g의 10을 연황색 고체로서 제공하였다(전체 수율: 화합물(7)로부터 3 단계에 걸쳐 39%).
실시예. 트리펩티드 산(11)의 합성.
Figure pat00120
메틸 에스테르(10)(6.9 g, 9.7 mmol)를 1,2-디클로로에탄(193 mL)에 용해시키고, 교반 막대 및 응축기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 이러한 용액에, 트리메틸주석 하이드록시드(24.6 g, 14 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 가열하였다. LC-MS 분석에 의해, 요망되는 산물이 형성되었으며, 출발 메틸 에스테르(10)의 15% 미만이 남아 있는 것으로 나타났다. 반응물을 아이스 배쓰에서 30분 동안 냉각시켰다. 그 다음, 얻어진 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 -20℃에서 하룻밤 보관하였다. 그 다음, 여액을 2개 부분으로 나누고, 각각을 후술되는 크로마토그래피 절차로 처리하였다.
각 부분을 감압 하에 농축시킨 다음, 30분 동안 고 진공 하에 두었다. 그 다음, 농축액을 아세토니트릴(95 ㎖)에 즉시 용해시켰다. 그 다음, 이러한 용액에 암모늄 비카르보네이트 용액(95 ㎖; 50 mM, pH = 7)을 첨가하였다. 이러한 용액을 바이오티지(Biotage) SNAP C18 역상 카트리지(400 g, KP-C18-HS)에 로딩하고, 바이오티지 크로마토그래피 시스템을 사용하여 50 mM 암모늄 비카르보네이트 및 아세토니트릴(1:1에서 100% ACN)로 용리시켰다. 분획을 LC-MS에 의해 분석하였다. 순수한 분획을 합하고, ACN을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 수성 현탁액을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 2개 부분의 정제에 의해, 깨끗한 11(4.6 g, 65%)이 회수되었다.
실시예. 아세틸 트리펩티드 산(13)의 합성.
Figure pat00121
둥근 바닥 플라스크에, 트리펩티드 산(11)(3.9 g, 5.6 mmol)을 무수 THF(23 ㎖)에 용해시켰다. 이러한 용액에 3 HF·TEA 복합체(1.8 ㎖, 2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS 분석에 의해, 요망되는 des-TES 산물(12)로의 완전한 전환이 나타났다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 고 진공 하에 40분 동안 두었다. 그 다음, 얻어진 잔류물을 피리딘(26 ㎖)에 용해시키고, 아세트산 무수물(7.9 ㎖, 15 당량) 및 DMAP(25 ㎎)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS 분석에 의해, 요망되는 아세틸 트리펩티드 산(13)으로의 완전한 전환이 나타났다. 그 다음, 반응 혼합물에 1,4-디옥산/물의 1:1 용액(150 ㎖)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 이 때, 고 진공 회전식 증발기 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물에 톨루엔을 첨가하고, 용매를 진공 하에 제거하였다(80 ㎖, 3x). 얻어진 미정제물(13)을 고 진공 하에 하룻밤 건조시켰다. 그 다음, 미정제 물질을 ACN(72 ㎖)에 용해시켰다. 그 다음, 인산나트륨 완충제(50 mM, pH = 7.8, 288 ㎖)를 첨가하고, 중탄산나트륨 포화 용액을 사용하여 얻어진 현탁액의 pH를 중성으로 조정하였다. 이러한 용액을 바이오티지 SNAP C18 역상 카트리지(400 g, KP-C18-HS)에 로딩하고, 바이오티지 크로마토그래피 시스템을 사용하여 물 및 아세토니트릴(20% ACN에서 65% ACN)로 용리시켰다. 분획을 LC-MS에 의해 분석하였다. 깨끗한 분획을 합하고, ACN을 제거하고, 수용액을 동결 건조기에 두어, 정제된 아세틸 트리펩티드(13)(2.5 g, 71%)를 얻었다.
실시예. 2-(투불리신 B)하이드라진카르복실산 (3' 니트로피리딜-2'-일)디술파닐에틸 에스테르(16)의 합성.
Figure pat00122
활성화 Boc-Tut-단편(6)(2.63 g, 4.42 mmol, 1.1 당량)을 TFA/CH2Cl2(42 ㎖; 1:1)로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. LC-MS 분석(X-브리지 쉴드 RP18, 3.5 □m 컬럼; 기울기: 6분에 10%에서 100% 아세토니트릴, pH 7.4 완충제)에 의해, 산물 형성을 확인하였다. TFA를 감압 하에 제거하고, CH2Cl2(3 x 30 ㎖)와 동시 증발시키고, 활성화 Tut-유도체(14)를 고 진공 하에 18시간 동안 건조시켰다. 다른 플라스크에서, 트리펩티드 산(13)(2.51 g, 4.02 mmol)을 70 ㎖ CH2Cl2(무수)에 용해시키고, 5 ㎖의 CH2Cl2 중 1.48 g(8.04 mmol, 2.0 당량)의 펜타플루오로페놀에 이어서 8.74 g(20.1 mmol, 5.0 당량)의 DCC-수지를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. LC-MS 분석(X-브리지 쉴드 RP18, 3.5 □m 컬럼; 기울기: 6분에 10%에서 100% 아세토니트릴, pH 7.4 완충제)에 의해, 99% 초과의 전환이 나타났다. DCC-수지를 여과해내고, CH2Cl2를 감압 하에 제거하고, 펜타플루오로페놀 활성화 산물(15)을 고 진공 하에 10분 동안 건조시켰다. 잔류물을 16.7 ㎖의 DMF에 용해시키고, DIPEA(12.6 ㎖, 72.36 mmol, 18.0 당량)를 첨가하였다. DMF 중 Tut-단편 트리플루오로아세트산 염(14)(8.5 ㎖)을 5분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 얻어진 투명 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS 분석(X-브리지 쉴드 RP18, 3.5 □m 컬럼; 기울기: 6분에 10%에서 100% 아세토니트릴, pH 7.4 완충제)에 의해, 산물 형성을 확인하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(700 ㎖)로 희석하고, 염수(300 ㎖, 2x100 ㎖)로 세척하고, Na2SO4(75 g)로 건조시키고, 농축시키고, 15시간 동안 건조시켰다. 미정제 산물을 CH2Cl2(25 ㎖)에 용해시키고, 텔레다인 레디셉 골드 실리카 컬럼에 로딩하고, 콤비플래시 크로마토그래피 시스템을 사용하여 MeOH/CH2Cl2(330 g 컬럼; 0에서 5% 기울기)로 용리시켰다. 분획을 수집하고, 회전식 증발기에서 증발시킴으로써 용매를 제거하고 건조시켰다. 3.91 g의 2-(투불리신 B)하이드라진카르복실산 (3' 니트로피리딜-2'-일)디술파닐에틸 에스테르(16)를 수득하였다(89% 수율).
실시예. 2-(투불리신 B)하이드라진카르복실산 (피리드-2-일)디술파닐에틸 에스테르(3)의 제조.
Figure pat00123
실시예. 유사하게, 하기의 화합물은 본 명세서에 기술된 바와 같이 제조된다:
Figure pat00124
Figure pat00125
실시예. 본 명세서에 기술된 추가의 투불리신은 박테리아 및 다른 발효물을 포함하나 이들에 한정되지 않는 천연 공급원으로부터 분리될 수 있다. 대안적으로, 본 명세서에 기술된 투불리신은 PCT 국제 공개 제WO 2009/055562호, 제WO 2012/019123호 및 제WO 2013/149185호 및 공-계류 중인 미국 출원 제13/841078호에 기술된 과정을 포함하나 이들에 한정되지 않는 통상의 과정에 따라 제조될 수 있으며, 그의 각각의 개시내용은 그들 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.
실시예. EC1169(화합물 112)의 대안적 제조.
Figure pat00126
실시예. 하기의 대표예 화합물은 본 명세서에 기술된 본 발명을 잘 예시하기 위하여 기술되며, 상기 실시예에 대하여 기술된 합성 방법에 따라 및/또는 통상의 과정을 사용하여 제조될 수 있다.
Figure pat00127
Figure pat00128
Figure pat00129
Figure pat00130
Figure pat00131
Figure pat00132
Figure pat00133
Figure pat00134
Figure pat00135
Figure pat00136
Figure pat00137
Figure pat00138
Figure pat00139
Figure pat00140
Figure pat00141
Figure pat00142
Figure pat00143
Figure pat00144
Figure pat00145
Figure pat00146
Figure pat00147
Figure pat00148
Figure pat00149
Figure pat00150
Figure pat00151
방법예. PSMA 상대 친화성 검정. LNCaP 세포를 12-웰 코닝(Corning) 셀-바인드(Cell-BIND) 플레이트에 씨딩하고, RPMI/HIFCS에서 하룻밤 부착된 단층을 형성하게 한다. 사용한 인큐베이션 배지를 증가하는 농도의 시험 화합물, 예를 들어, 미표지 PMPA 또는 본 명세서에 기술된 화합물, 예를 들어, EC1169 또는 EC1568, 음성 대조군으로서 사용되는 PSMA 결합 리간드가 결여된 음성 대조군 중간체의 부재 및 존재 하에 10% HIFCS가 보충되고 표준 PSMA 결합 리간드, 예를 들어, 100 nM의 3H-PMPA 또는 경쟁 화합물, 예를 들어, EC0652, Re-EC652 또는 99mTc-EC0652를 함유하는 RPMI로 교체한다. 세포를 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션시킨 다음 0.5 ㎖의 PBS로 3회 헹군다. 500 ㎕의 PBS 중 1% 도데실황산나트륨을 각 웰에 첨가하고; 5분 후에, 세포 용해물을 수집하고, 5 ㎖의 신틸레이션 칵테일(scintillation cocktail)을 함유하는 개별 튜브 또는 바이얼로 옮긴 다음, 방사성에 대하여 계수한다. FFRPMI(경쟁자 부재) 중 표준 PSMA 결합 리간드, 예를 들어, 3H-PMPA 또는 경쟁 화합물, 예를 들어, 99mTc-EC0652에만 노출된 세포를 음성 대조군으로 지정하며, 표준 PSMA 결합 리간드, 예를 들어, 3H-PMPA + 1 mM 미표지 PMPA 또는 경쟁 화합물, 예를 들어, 99mTc-EC0652 + Re-EC0652에 노출된 세포를 양성 대조군으로 삼는다. 후자의 샘플에서 측정된 DPM(disintegrations per minute)(비특이적인 표지의 결합을 나타냄)을 모든 샘플로부터의 DPM 값으로부터 제한다. 상대 친화성은 LNCaP 세포 상의 PSMA에 결합된 표준 PSMA 결합 리간드, 예를 들어, 3H-PMPA, 또는 경쟁 화합물, 예를 들어, 99mTc-EC0652의 50%를 대체하는데 필요한 화합물의 인버스 몰비(inverse molar ratio)로 정의되며, PSMA에 대한 표준 PSMA 결합 리간드, 예를 들어, PMPA, 또는 경쟁 화합물, 예를 들어, Re-EC0652의 상대 친화성을 1로 설정한다.
방법예. PSMA+ LNCaP 세포에 대한 용량 반응 검정. LNCaP 세포를 24-웰 코닝 셀-바인드 플레이트에 씨딩하고, RPMI/HIFCS에서 하룻밤 거의 컨플루언트(confluent)한 단층이 형성되게 한다. 시험 화합물, 예를 들어, 본 명세서에 기술된 화합물을 첨가하기 30분 전에, 사용한 배지를 모든 웰로부터 흡입시키고, 신선한 RPMI로 대체한다. 1 ㎖의 신선한 RPMI/HIFCS로 1회 헹군 후에, 각 웰에 증가하는 농도의 시험 화합물을 함유하는 1 ㎖의 배지를 제공한다(샘플당 4개 웰). 시험 화합물 처리 세포를 37℃에서 2시간 동안 펄싱시키고, 0.5 ㎖의 배지로 4회 헹군 다음, 1 ㎖의 신선한 배지에서 최대 70시간 추적한다. 사용한 배지를 모든 웰로부터 흡입시키고, 5 μCi/㎖ 3H-티미딘을 함유하는 신선한 배지로 대체한다. 추가의 37℃에서의 4시간의 인큐베이션 후에, 세포를 0.5 ㎖의 PBS로 3회 세척한 다음, 웰마다 0.5 ㎖의 빙냉 5% 트리클로로아세트산으로 처리한다. 15분 후에, 트리클로로아세트산을 흡입시키고, 15분 동안의 0.25 N 수산화나트륨 0.5 ㎖의 첨가로 세포를 가용화시켰다. 각각의 가용화된 샘플의 450 ㎕를 3 ㎖의 에콜룸(Ecolume) 신틸레이션 칵테일을 함유하는 신틸레이션 바이얼로 옮긴 다음, 액체 신틸레이션 계수기에서 계수한다. 표로 작성된 최종 결과를 미처리 대조군과 비교한 3H-티미딘 혼입의 백분율로 표현한다.
방법예. 마우스에 이식된 종양을 발현하는 PSMA+에 대한 생체내 활성. 4 내지 7주령 수컷 nu/nu 마우스(미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재의 하란 스프라그 다우리, 인코포레이티드(Harlan Sprague Dawley, Inc.))를 표준 12시간 명암 주기로 유지하고, 실험 기간 동안 설치류 먹이 #2918(미국 위스콘신주 매디슨 소재의 하란 테크라드(Harlan Teklad))을 자유롭게 먹인다. LNCaP 세포를 5% CO2/95% 공기-가습 분위기에서 37℃에서 10% HIFCS 중 RPMI에서 성장시키고, 회수하고, 얼음에서 매트리겔 용액(50% RPMI + 50% 매트리겔 고농도, BD#354248)에 1 x 106개 세포/50 ㎕의 최종 농도로 재현탁화시킨다. 주사 전에 세포 용액 및 주사 바늘(28 게이지(gauge))을 얼음에 유지시키고, 50 ㎕의 세포 용액을 내측 배측 영역(dorsal medial area)의 피하에 주사한다. 마우스를 5개, 7개 또는 9개의 그룹으로 나누고, 신선하게 제조된 시험 화합물 용액을 200 ㎕의 인산염-완충 염수(PBS)의 부피 중에서 멸균 조건 하에 꼬리 측정맥을 통해 투여한다. LNCaP 종양이 대략 100 내지 150 ㎣ 체적인 경우 전형적으로 정맥내(i.v.) 처리를 개시한다. 대조군의 마우스에는 어떠한 처리도 제공하지 않는다. 1500 ㎣의 체적이 도달될 때까지 처리 동안 주 3회, 그리고 그 후에는 주 2회 종양을 측정함으로써, 각각의 피하 종양의 성장을 추적한다. 버니어(Vernier) 캘리퍼를 사용하여 2개의 수직의 방향에서 종양을 측정하고, 그들의 체적을 0.5 x L x W2로 계산하는데, 여기서, L은 ㎜ 단위의 가장 긴 축의 측정치이고, W는 ㎜ 단위의 L에 수직인 축의 측정치이다. 총 독성의 일반적 척도로서, 체중 변화를 종양 체적 측정과 동일한 스케쥴로 결정한다. 처리로 인한 임의의 주어진 날의 최대 체중 감소%를 각 마우스에 대하여 결정한다. 동물의 생존을 매일 모니터링한다. 죽어가는(음식물 또는 물에 이를 수 없음) 동물을 CO2 질식으로 안락사시킨다.
실시예. PSMA 억제제 DUPA 및 PMPA에 비한 본 명세서에 기술된 화합물의 상대 친화성. PMPA는 PSMA에 대한 가장 높은 친화성의 리간드들 중 하나 또는 가장 높은 친화성의 리간드인 것으로 보고되어 있다. 도 1 및 도 2의 데이터는 본 명세서에 기술된 화합물이 PMPA보다 PSMA에 대하여 더 높은 친화성을 나타내는 것을 보여준다.
Figure pat00152
본 명세서에 기술된 리간드가 가장 높은 친화성이 보고된 리간드 PMPA보다 PSMA에 대하여 더 높은 친화성을 갖는 것이 예상치 않게 관찰되었다. 또한, 본 명세서에서, 본 명세서에 기술된 리간드의 컨쥬게이트가 PSMA에 대하여 훨씬 더 높은 친화성을 갖는 것이 예상치 않게 관찰되었다.
본 명세서에 기술된 추가의 예시적인 화합물에 대한 결합 데이터는 하기 표에 나타나 있다.
Figure pat00153
실시예. PSMA+ LNCaP 세포에 대한 본 명세서에 기술된 화합물의 용량 반응. 표준 3H-티미딘 혼입 검정을 사용하여, 세포독성의 척도로서, 도 3의 데이터는 EC1169가 시험관 내에서 세포에 대하여 13 nM의 IC50의 용량 반응 세포독성을 나타내는 것을 보여준다. (▼) EC1718, IC50 17.9 nM; (◆) EC1677, IC50 20.9 nM; (▲) EC1719, IC50 37.5 nM; (●) EC1720, IC50 54.2 nM; (■) EC1721, IC50 65.6 nM에 대한 상응하는 용량 반응 세포독성 및 IC50 값은 도 4에 나타나 있다.
실시예. 시험관 내에서 3H-티미딘 혼입 세포에 의해 결정되는 바와 같은 LNCaP 세포에 대한 본 명세서에 기술된 추가의 화합물이 하기 표에 나타나 있다(2시간 내지 72시간).
Figure pat00154
실시예. 생체 내에서 PSMA+ 종양에 대한 본 명세서에 기술된 화합물의 활성. 도 5에 나타낸 바와 같이, PSMA-양성 LNCaP 인간 이종이식편을 갖는 누드 마우스를 각각 2 μmol/㎏, TIW, 2주, EC1169(c), EC1550(●) 및 EC1551(■)로 처치하면, 모든 시험 동물에서 완전한 반응이 야기된다. 각 화합물을 비히클-처리 대조군(◆)과 비교하였다. 종양이 14일의 처리 기간 동안 어떠한 순성장도 갖는 것으로 보이지 않는 경우, 완전한 반응이 관찰된다(수직의 점선은 마지막 처리일을 나타낸다). 본 명세서에 기술된 바와 같이, 이식물이 매트릭스 내에 암 세포(100 내지 150 ㎣ 총 체적)를 포함하는 것을 이해해야 한다. 매트릭스가 전체 관찰 기간 동안 유지되기 때문에, 종양 크기의 감소는 항상 외부 측정에 의해 결정될 수 없다. 또한, 본 명세서에 기술된 화합물로의 처리가 치유를 야기하는 것이 놀랍게도 관찰되었다. 예를 들어, EC1169는 2/7마리의 시험 동물에서 치유를 야기한다. 종양이 85일의 전체 관찰 기간 동안 성장하는 것으로 나타나지 않는 경우에 치유가 관찰된다. 도 5에 나타낸 데이터는 각 코호트(cohort)에 대한 측정의 평균이다. 따라서, 약 40 내지 45일에 시작한 종양 체적의 증가가 나머지 시험 동물에서 재성장을 나타내는 것을 이해해야 한다.
실시예. 본 명세서에 기술된 화합물의 총 독성. 도 6에 나타낸 바와 같이, EC1169(c), EC1550(●) 및 EC1551(■)의 관찰된 효능이 체중 감소 또는 주요 기관 조직 변성의 부재 하에 발생한다.
실시예. 생체 내에서 PSMA+ 종양에 대한 본 명세서에 기술된 화합물의 활성. 유사하게, 도 7에 나타낸 바와 같이, PSMA-양성 LNCaP 인간 이종이식편을 갖는 누드 마우스를 각각 2 μmol/㎏, TIW, 2주, EC1584(▼) 및 EC1588(▲)로 처치하면, 모든 시험 동물에서 완전한 반응이 야기된다. 각 화합물을 비히클-처리 대조군(●)과 비교하였다. 또한, EC1588로의 처리가 3/7마리 시험 동물에서 치유를 야기하는 것이 놀랍게도 관찰되었다.
실시예. 본 명세서에 기술된 화합물의 총 독성. 도 8에 나타낸 바와 같이, EC1584(▼) 및 EC1588(▲)의 관찰된 효능이 체중 감소 또는 주요 기관 조직 변성의 부재 하에 발생한다.
실시예. 통상의 화학치료제에 비한, PSMA+ 종양에 대한 본 명세서에 기술된 화합물의 활성. 도 9에 나타낸 바와 같이, LNCaP-종양을 지니는 마우스를 10 ㎎/kg, BIW, 2주, MTD, 도세탁셀(전립선암을 위해 입증된 가장 활성이 있는 화학치료제)로 처리하면(▼), 오직 약간의 항-종양 활성이 생성되는 것이 관찰되었으며, 심지어 그의 MTD로 투여되는 경우에도 1/4건만의 치유를 보였다. 또한, 도 10에 나타낸 바와 같이, 관찰되는 약간의 도세탁셀 효능이 심각한 체중 감소(18%)에 의해 입증되는 바와 같이 높은 총 독성을 동반하였다. 2 μmol/㎏, TIW, 2주 투여되는 EC1169(●)는 PSMA+ LNCaP 종양에 대하여 도세탁셀보다 더 활성이 있으며, 그보다 독성이 더 낮다. 도 9는 EC1169로의 처리가 모든 시험 동물에서 완전한 반응을 야기하며, 2/5건의 치유로 이어지는 것을 보여준다. 또한, 도 10은 EC1169에 의해 나타나는 보다 높은 효능은 도세탁셀보다 실질적으로 더 낮은 독성을 동반하지 않았으며, 상당히 더 넓은 치료창을 제공하는 것을 보여준다. 각 화합물의 효능을 비히클-처리 대조군(■)과 비교하였다.
실시예. (●)미처리 대조군에 비한 (■)EC1718; (▲)EC1720; (▼)EC1721; (◆)EC1719; 및 (○)EC1677의 생체내 효능은 도 11에 나타나 있다. 모든 화합물을 종양 이식 후 21일(PTI)에 시작하여, 2주 동안 2 μmol/㎏, TIW로 투여하였다. 점선은 최종 처리일을 나타낸다. 데이터는 본 명세서에 기술된 화합물이 미처리 동물에 비하여 생체 내에서 종양 성장을 감소시키는데 효과적임을 나타낸다. 또한, (■)EC1718은 1/7건의 치유를 야기하며; (▼)EC1721은 1/7건의 치유를 야기하고; (◆)EC1719는 2/7건의 치유를 야기하며; (○)EC1677은 4/7건의 치유를 야기하고, 여기서, 그들 동물에서의 종양의 재성장은 관찰 기간 동안 관찰되지 않았다. 또한, 본 명세서에 기술된 화합물은 도 12에 나타낸 바와 같이 시험 동물에 대하여 총 독성을 보이지 않는다. 이론에 제한되지 않고, 본 명세서에서, 약 81일에 EC1718에 대하여 도 12에서 관찰되는 체중 변화가 종양 크기의 영향 때문인 것으로 여겨진다.
실시예. 본 명세서에 기술된 화합물의 특이성. PSMA-음성 KB 종양은 EC1169 치료법에 눈에 띄게 반응하지 않았으며, 이는 본 명세서에 기술된 화합물이 PSMA-발현 세포에 대하여 표적 특이성을 나타낸다는 결론을 뒷받침한다.
실시예. 혈액학적 독성. 본 명세서에 기술된 컨쥬게이트는 유의미하게 개선된 혈액학적 독성을 나타낸다. EC1169, EC1584 및 EC1588을 2주 동안 주 2회(BIW) 0.33 및 0.51 μmol/㎏으로 랫트에게 정맥 내 투여하였다. 적혈구 및 백혈구의 혈액학적 독성은 미처리 대조군보다 유의미하게 더 낮았다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식의 컨쥬게이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pat00155

    상기 식에서,
    B는 다음 식
    Figure pat00156
    ,
    Figure pat00157
    , 또는
    Figure pat00158

    를 가지고;
    L은 인접 백본에서 2 내지 약 100개 원자를 포함하는 다가 링커이고, 여기서 다기 링커는 아미노페닐아세트산 디라디칼, 사이클로알킬렌, 알킬렌사이클로알킬, 알킬렌카르보닐 또는 사이클로알킬렌카르보닐을 포함하고;
    D는 킬레이트 기에 배위된 금속의 방사성 동위원소를 포함하며;
    n은 1이다.
  2. 제 1항에 있어서, 금속의 방사성 동위원소는 테크네튬, 레늄, 갈륨, 가돌리늄, 인듐 또는 구리인 것을 특징으로 하는, 컨쥬게이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1항에 있어서, B는 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 컨쥬게이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pat00159
  4. 제 1항에 있어서, B는 하기 화합물인 것을 특징으로 하는, 컨쥬게이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pat00160
  5. 제 1항에 있어서, L은 라이신과 아미드를 형성하는 것을 특징으로 하는, 컨쥬게이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제 1항에 있어서, L은 7개 내지 35개 원자의 쇄를 포함하는 것을 특징으로 하는, 컨쥬게이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제 1항에 있어서, L은 7개 내지 30개 원자의 쇄를 포함하는 것을 특징으로 하는, 컨쥬게이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제 1항에 있어서, L은 7개 내지 26개 원자의 쇄를 포함하는 것을 특징으로 하는, 컨쥬게이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제 1항에 있어서, 알킬렌카르보닐은 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 X1으로 치환되고 X1는 나프틸을 포함하는 것을 특징으로 하는, 컨쥬게이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 하기 화학식의 컨쥬게이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pat00161

    상기 식에서,
    B는 라이신 및 글루탐산의 우레아를 포함하고, B는 하기 구조의 화합물을 포함하며;
    Figure pat00162
    ,
    Figure pat00163
    , 또는
    Figure pat00164

    L은 인접 백본에서 2 내지 약 100개 원자를 포함하는 다가 링커이고, 여기서 다기 링커는 아미노페닐아세트산 디라디칼, 사이클로알킬렌, 알킬렌사이클로알킬, 알킬렌카르보닐 또는 사이클로알킬렌카르보닐을 포함하고;
    D는 킬레이트 기에 배위된 금속의 방사성 동위원소를 포함하고, 여기서 금속의 방사성 동위원소는 테크네튬, 레늄, 갈륨, 가돌리늄, 인듐 또는 구리임.
  11. 제 10항에 있어서, 알킬렌카르보닐은 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 X1으로 치환되고, X1은 나프틸을 포함하는 것을 특징으로 하는, 컨쥬게이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제 10항에 있어서, B는 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 컨쥬게이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pat00165
  13. 제 10항에 있어서, B는
    Figure pat00166

    인 것을 특징으로 하는, 컨쥬게이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항 또는 제 10항의 컨쥬게이트, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 전립선암을 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물.
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