CN111777663B - 一种psma结合剂及其用途 - Google Patents

一种psma结合剂及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN111777663B
CN111777663B CN202010878750.4A CN202010878750A CN111777663B CN 111777663 B CN111777663 B CN 111777663B CN 202010878750 A CN202010878750 A CN 202010878750A CN 111777663 B CN111777663 B CN 111777663B
Authority
CN
China
Prior art keywords
psma
compound
hynic
prostate cancer
complex
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202010878750.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111777663A (zh
Inventor
宋少莉
许晓平
刘畅
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Shiya Pharmaceutical Technology Co ltd
Original Assignee
Shanghai Shiya Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Shiya Pharmaceutical Technology Co ltd filed Critical Shanghai Shiya Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority to CN202211606582.9A priority Critical patent/CN116284217A/zh
Publication of CN111777663A publication Critical patent/CN111777663A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111777663B publication Critical patent/CN111777663B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0402—Organic compounds carboxylic acid carriers, fatty acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0455—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0497—Organic compounds conjugates with a carrier being an organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/008—Peptides; Proteins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic System
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic System
    • C07F13/005—Compounds without a metal-carbon linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Confectionery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种前列腺特异性膜抗原(PSMA)结合化合物，以及其放射性同位素络合物，以及它们在核医学中作为用于前列腺癌的各种疾病状态的示踪剂和成像剂的应用。

Description

一种PSMA结合剂及其用途
技术领域
本发明涉及一种放射性同位素标记的前列腺特异性膜抗原(PSMA)结合化合物，以及其前体化合物。所述化合物在核医学中作为用于前列腺癌的各种疾病状态的示踪剂和成像剂的应用的领域。本发明是以申请号为：202010140466.7、申请日为2020年03月03日的申请文件作为优先权文本的在后发明专利申请。
背景技术
前列腺癌(PCa)是全球范围内男性第二位最常见的癌症，其死亡率在男性癌症中排名第五，2018年全球因PCa死亡人数接近40万。转移、复发以及雄激素治疗抵抗是导致前列腺癌患者死亡的主要原因。目前临床上对于转移、复发和雄激素治疗抵抗性前列腺癌尚缺乏有效的诊断方法和治疗方案。传统解剖影像方法如计算机断层扫描(CT)、磁共振(MR)成像和超声均存在明显缺陷。分子成像可以从分子水平上理解肿瘤生理学，从而实现更精确的预后判断和疗效监测。18F标记的脱氧葡萄糖(FDG)是临床最常用的分子影像探针，但由于PCa相对低代谢，所以18F-FDG PET/CT对于PCa诊断价值有限。目前临床上正在探索其它放射性分子影像示踪剂对PCa进行检测，包括放射性标记的胆碱类药物(11C-choline)、放射性标记的乙酸盐(11C-acetate)、放射性标记的睾酮(18F-FDHT)，抗-1-氨基-3-[18F]氟环丁基-1-羧酸(18F-FACBC)和1-(2-脱氧-2-[18F]-氟-L-阿糖基呋喃糖基)-5-甲基尿嘧啶(18F-FMAU)等。它们各自通过不同的机制来反映前列腺癌状态，但其中没有一种药物是理想的(即易于合成、极少泌尿系统代谢且具有肿瘤特异性摄取)。
前列腺特异性膜抗原(PSMA)是一种在前列腺癌细胞表面高度特异性表达的蛋白，在转移性激素抵抗型PCa中表达会进一步升高。由于转移性激素抵抗型PCa恶性程度高，预后差，且是PCa发展的必经阶段，，因此PSMA是非常优秀的一个PCa诊断和治疗的靶标。已经成功市场化的
Figure GDA0003708460210000011
就是一款针对PSMA的单抗类核素显像剂，它早于上世纪90年代就被美国食品药品监督管理局(U.S.Food and Drug Administration，FDA)批准用于前列腺癌显像。然而
Figure GDA0003708460210000012
和PSMA结合位点位于细胞膜内，主要结合肿瘤的坏死部分而不是活的肿瘤细胞，因此
Figure GDA0003708460210000013
并未得到推广。
最近研究表明，基于谷氨酸-脲-谷氨酸(GUG)或谷氨酸-脲-赖氨酸(GUL)构建的一类小分子化合物呈现出PSMA的高亲和力，借助于各种放射性核素可用于前列腺癌的诊断和治疗。目前临床上进行实验性研究的一些化合物如68Ga-PSMA11，18F-DCFPyL，18F-FDCBC，99mTc-MIP-1404，99mTc-HYNIC-ALUG等。然而这些化合物全部或部分从泌尿系统排泄，会影响PCa原发灶及术后前列腺床局部复发的诊断。
发明内容
本发明满足了针对前列腺癌的新的组织特异性的化合物，以及它们在核医学中作为PCa的显像剂和示踪剂。特别地，本发明提供了与现有技术在修饰方面不同的成像剂，所述的成像剂在之前未知晓或者未被建议，旨在解决显像剂泌尿系统排泄，膀胱高摄取易掩盖肿瘤病灶的问题。
为解决上述问题，本发明涉及由以下通式(Ⅰ)表示的化合物：
Figure GDA0003708460210000021
其中：
m是0至5的整数；
n是0至5的整数；
f，g为0或者1；
R和R'各自独立选自H、烷基、卤素、-CN、-OH、-NH2、烷氧基或者环烷基；
Q为-COOH、-SOOH、-SO3H、-SO4H、-POOH、-PO3H或-PO4H2；
X为任选被取代的芳基、杂芳基，所述取代为被至少一个R基团取代；
Y为任选被取代的芳基、任选被取代的杂环芳基、任选被取代的环烷基、或任选被取代的杂环烷基，所述取代为被至少一个R基团取代；
AA1为天然或非天然氨基酸、或-CH2CH2-。
进一步地，所述式(I)为式(I-1)所示化合物：
Figure GDA0003708460210000031
进一步地，所述R和R'各自独立选自H、C1-C10烷基；
所述X为任选被取代的苯基、奈基、联苯基、吲哚基、苯并噻唑基或喹啉基；
所述任选被取代的杂环烷基选自N-哌啶基或N-甲基化的哌啶基盐。
在此基础上，本发明还提供一种放射性核素配合物，所述的配合物可用于靶组织SPECT/CT显像。
具体地说，所述的放射性核素配合物包含放射性核素和本发明所述的PSMA小分子抑制剂，其具有通式(Ⅱ)所示的结构：
Figure GDA0003708460210000032
其中：Q、R、X、f、Y、g、m、R’、AA1、n如上所定义，
L为N-三(羟甲基)甲基甘氨酸、乙二胺-N,N'-二乙酸、三苯基膦三间磺酸盐、3,3'-(苯基膦二基)二(苯-1-磺酸)二钠，二苯基膦苯-3-磺酸钠、烟酸、葡庚糖酸盐，葡糖胺、甘露糖醇、或二苯基膦苯甲酸。
进一步地，所述配合物为式(II-1)所示化合物：
Figure GDA0003708460210000033
如果没有另行说明，在本发明中，术语“烷基”本身或作为另一分子的一部分，是指直链或支链或环状烃基、或它们的组合，其可以是完全饱和的、单或多不饱和的，以及可以包括二价和多价基团。“烷基”残基优选是C1至C10并且可以是未取代或取代的(例如用卤素)。优选的烷基残基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基或正辛基等。这同样也适用于优选具有3至10个碳原子的相应的环烷基化合物，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基、以及高级同系物和异构体。除非另有说明，否则术语"烷基"还用来包括烷基的那些衍生物，如"杂烷基"、"卤代烷基"和"高烷基"。
如在本文中所使用的，术语"芳基"是指闭环结构，其具有至少一个具有共轭π电子系统的环并且包括碳环芳基和杂环芳基(或"杂芳基"或"杂芳族的")基团。碳环或杂环芳族基团可以含有5至20个环原子。上述术语包括共价连接的单环或稠环多环(即，共享相邻对的碳原子的环)基团。芳族基团可以是未取代或取代的。"芳族"或"芳基"基团的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、2-联苯基、3-联苯基、4-联苯基、蒽基和菲基。用于每种上述芳基和杂芳基环系统的取代基选自本文中所描述的可接受的取代基(例如烷基、羰基、羧基或卤素)。当连同其他术语(包括但不限于芳氧基、芳硫氧基、芳烷基)一起使用时，术语"芳基"包括芳基和杂芳基环。因此，术语"芳烷基"或"烷芳基"用来包括那些基团，其中芳基连接于烷基(包括但不限于苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，其包括那些烷基，其中碳原子(包括但不限于亚甲基)已被杂原子取代，仅作为示例，被氧原子取代。这样的芳基的实例包括但不限于苯氧基甲基、2-吡啶氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等。
“杂芳基"是指这样的芳基，其含有至少一个选自N、O和S的杂原子；其中氮和硫原子可以被可选地氧化，而氮原子可以被可选地季铵化。杂芳基可以是取代或未取代的。可以通过杂原子将杂芳基连接于分子的剩余部分。适宜的基团的非限制性实例包括1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基或8-喹啉基。
术语"氨基酸"是指天然存在和非天然氨基酸，以及以类似于天然存在的氨基酸的方式起作用的氨基酸类似物和氨基酸模拟物。天然氨基酸是20种常见的处于它们的D-或L-形式的氨基酸(丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸)以及吡咯赖氨酸和硒代半胱氨酸。氨基酸类似物是指这样的化合物，其具有和天然存在的氨基酸相同的基本化学结构，仅作为示例，离碳(ex-carbon)，其结合于氢、羧基、氨基和R基团。这样的类似物可以具有经修饰的R基团(通过举例的方式，正亮氨酸)或可以具有经修饰的肽主链，同时仍保留和天然存在的氨基酸相同的基本化学结构。氨基酸类似物的非限制性实例包括高丝氨酸、正亮氨酸、蛋氨酸亚砜、甲硫氨酸甲基锍。在本文中可以通过它们的名称、它们的通常已知的三字母符号或通过单字母符号(由IUPAC-IUB生化命名委员会推荐的)来提及氨基酸。"非天然氨基酸"是指这样的氨基酸，其不是20种常见氨基酸或吡咯赖氨酸或硒代半胱氨酸的之一。可以与术语"非天然氨基酸"同义使用的其他术语是"非天然编码的氨基酸"、"非天然氨基酸"、"非天然存在的氨基酸"或“人造氨基酸"。术语"非天然氨基酸"包括但不限于这样的氨基酸，其是通过对天然编码氨基酸在它们的主链或侧链中的修饰而发生。在一些实施方式中，非天然氨基酸包含羰基、乙酰基、氨氧基、肼基团、酰肼基团、氨基脲基、叠氮基或炔基。在一种优选实施方式中，AA1具有以下化学式：
Figure GDA0003708460210000051
其中Z＝
Figure GDA0003708460210000052
并且R'＝H、COOH、CH2COOH、C2H4COOH、CH(COOH)2、CH(CH2COOH)2、CH(COOH)(CH2COOH)、CH2CH(COOH)2、或SO3H；i＝1-3；R＝H、CH3。
优选的是将亲水元素带入通式I的化合物的那些氨基酸。
本文中的一些残基(包括但不限于非天然氨基酸)可以以若干互变异构形式而存在。所有这样的互变异构形式被视为本文中所描述的化合物的一部分。另外，本文中任何化合物的所有烯醇酮形式被视为本文中所描述的组合物的一部分。
可以在分子内通过肽或酰胺键结合AA1，即，天然氨基酸和/或非天然存在的氨基酸。然而，在酸性氨基酸(例如谷氨酸、天冬氨酸)的情况下，结合可替代地经由α-、β或γ-位置。
尽管优选的是Z基团是–COOH，但它可以容易被生物空(biosteric)替代物如-SO2H、-SO3H、-SO4H、-PO2H、-PO3H、-PO4H2所替换，见例如“The Practice of MedicinalChemistry”(Academic Press New York,1996),page 203。
在本发明的含义内，除非在残基的定义中另有说明，否则所有残基被认为是可组合的。认为披露了它们的所有可以想象的亚组。
根据本发明，所有手性C原子应具有D-和/或L-构型；此外在一种化合物内的组合应该是可能的，即一些手性C原子可以是D-构型而其他手性C原子可以是L-构型。
本发明提供的式(I)化合物，可优选自，但不限于具下述结构的化合物：
Figure GDA0003708460210000061
Figure GDA0003708460210000071
Figure GDA0003708460210000081
Figure GDA0003708460210000091
Figure GDA0003708460210000101
Figure GDA0003708460210000111
Figure GDA0003708460210000121
Figure GDA0003708460210000131
Figure GDA0003708460210000141
Figure GDA0003708460210000151
Figure GDA0003708460210000161
Figure GDA0003708460210000171
本发明提供的式(II)的配合物，可优选自，但不限于下述结构的配合物：
Figure GDA0003708460210000172
Figure GDA0003708460210000181
Figure GDA0003708460210000191
Figure GDA0003708460210000201
Figure GDA0003708460210000211
Figure GDA0003708460210000221
Figure GDA0003708460210000231
Figure GDA0003708460210000241
Figure GDA0003708460210000251
Figure GDA0003708460210000261
Figure GDA0003708460210000271
Figure GDA0003708460210000281
其中：
L为N-三(羟甲基)甲基甘氨酸、乙二胺-N,N'-二乙酸、三苯基膦三间磺酸盐、3,3'-(苯基膦二基)二(苯-1-磺酸)二钠，二苯基膦苯-3-磺酸钠、烟酸、葡庚糖酸盐，葡糖胺、甘露糖醇、或二苯基膦苯甲酸。
本发明提供的上述化合物或配合物，可在患者中成像的方法中使用，在诊断前列腺癌和/或其转移灶的方法中使用，或在治疗前列腺癌和/或其转移灶的方法中使用。
本发明还提供一种药物组合，所述药物组合物包括前述的化合物或配合物，或其药用前药、盐或酯，以及药用载体。此类药物组合物可在患者中成像的方法中使用，在诊断前列腺癌和/或其转移灶的方法中使用，或在治疗前列腺癌和/或其转移灶的方法中使用。
本发明的通式(Ⅱ)的99mTc配合物可用于前列腺癌和/或其转移灶的SPECT/CT显像，为前列腺癌的诊断提供新方法。本发明通过对PSMA药效基团和放射性配位基团中间连接体的修饰，调节整体化合物的亲脂性，提高化合物通过肝胆代谢的比例，减低泌尿系统的排泄，从而避免生理性摄取对显像结果的不良影响。相比于其他重要的PSMA SPECT示踪剂，本发明的化合物，特别是99mTc-HYNIC-PSMA-XL-3突出的低尿清除使得能极好地评估前列腺癌。因此，根据本发明的示踪剂完全适合于前列腺癌原发和复发的初步诊断。
附图说明
图1为HYNIC-PSMA-XL-2的HPLC紫外谱图。
图2为HYNIC-PSMA-XL-2的质谱谱图。
图3为HYNIC-PSMA-XL-3的HPLC紫外谱图。
图4为HYNIC-PSMA-XL-3的质谱谱图。
图5为99mTc-HYNIC/EDDA-PSMA-XL-2的Radio-HPLC谱图。
图6为99mTc-HYNIC/EDDA-PSMA-XL-3的Radio-HPLC谱图。
图7为99mTc-HYNIC/TPPTS-PSMA-XL-2的Radio-HPLC谱图。
图8为99mTc-HYNIC/TPPTS-PSMA-XL-3的Radio-HPLC谱图。
图9为99mTc-HYNIC/EDDA-PSMA-XL-2和99mTc-HYNIC/EDDA-PSMA-XL-3体外稳定性。
图10为99mTc-HYNIC/EDDA-PSMA-XL-2对LNCaP肿瘤模型的SPECT/CT显像图。
图11为99mTc-HYNIC/EDDA-PSMA-XL-3对LNCaP肿瘤模型的SPECT/CT显像图。
图12为99mTc-HYNIC/EDDA-PSMA-XL-2对PC-3肿瘤模型的SPECT/CT显像图。
图13为99mTc-HYNIC/EDDA-PSMA-XL-3对PC-3肿瘤模型的SPECT/CT显像图。
图14为99mTc-HYNIC/EDDA-PSMA-XL-3在LNCaP肿瘤模型中的体内分布图。
图15为前列腺癌患者注射99mTc-HYNIC-PSMA-XL-3后SPECT/CT显像不同组织的靶本比值(TBR)图。
图16原发前列腺癌患者注射99mTc-HYNIC-PSMA-XL-3后SPECT/CT显像典型图像。
图17全身多处转移前列腺癌患者注射99mTc-HYNIC-PSMA-XL-3后SPECT/CT显像典型图像。
图18为前列腺癌患者99mTc-HYNIC-PSMA-XL-3SPECT/CT显像病灶和相应手术标本免疫组化图。显示前列腺癌患者99mTc-HYNIC-PSMA-XL-3SPECT/CT显像病灶与对应手术标本免疫组化PSMA表达高度一致。
图19前列腺癌患者原发病灶，临床常用PSMA分子探针99mTc-HYNIC-ALUG和68Ga-PSMA11均在膀胱内有较高生理性分布(图19中的A/B)，影响前列腺肿瘤与膀胱生理性区域分辨。而本专利的99mTc-HYNIC-PSMA-XL-3，膀胱内放射性分布较少(图19中的C)，可以明显区分前列腺癌病灶和正常组织结构，为进一步的临床穿刺、手术等应用打下基础。
实施例
下面的实施例更纤细地解释了本发明，但是不以任何方式解释为本发明仅限制于举例说明的实施方式。
实施例1
Glu-Urea-Lys-2NaI-AMB-Glu-Glu-HYNIC(HYNIC-PSMA-XL-2)的合成
采用固相合成法合成，以2-CTC树脂固定的2mmol叔丁酯保护的谷氨酸为起始原料，加入2mol N,N'-羰基二咪唑，室温下反应过夜，DMF洗去未反应的N,N'-羰基二咪唑，然后加入三氟甲(烷)磺酸甲酯和三乙胺反应1h，然后在加入Fmoc-Lys(OtBu)-NH2反应2h。之后在DMF中，以1.96mmol的HOBt和2mmol的DIC作为酰胺化催化剂，依次加入2mmol的Fmoc-2NaI-OH，Fmoc-4-氨甲基-苯甲酸，Fmoc-Glu(OtBu)-OH，Fmoc-Glu(OtBu)-OH和Boc-HYNIC。最后用三氟乙酸、三异丙基硅烷和水(95/2.5/2.5)组成的混合物去除保护和2-CTC树脂，得到粗产品。
所得粗产品用制备型RP-HPLC分离纯化，并通过分析型RP-HPLC和LC-MS来分析纯化后产品。其HPLC谱图见图1所示，质谱图见图2所示。
Figure GDA0003708460210000301
HYNIC-PSMA-XL-2合成反应式
实施例2
Glu-Urea-Lys-2NaI-AMB-Glu-HYNIC(HYNIC-PSMA-XL-3)的合成
采用固相合成法合成，以2-CTC树脂固定的2mmol叔丁酯保护的谷氨酸为起始原料，加入2mol N,N'-羰基二咪唑，室温下反应过夜，DMF洗去未反应的N,N'-羰基二咪唑，然后加入三氟甲(烷)磺酸甲酯和三乙胺反应1h，然后在加入Fmoc-Lys(OtBu)-NH2反应2h。之后在DMF中，以1.96mmol的HOBt和2mmol的DIC作为酰胺化催化剂，依次加入2mmol的Fmoc-2NaI-OH，Fmoc-4-氨甲基-苯甲酸，Fmoc-Glu(OtBu)-OH和Boc-HYNIC。最后用三氟乙酸、三异丙基硅烷和水(95/2.5/2.5)组成的混合物去除保护和2-CTC树脂，得到粗产品。
所得粗产品用制备型RP-HPLC分离纯化，并通过分析型RP-HPLC和LC-MS来分析纯化后产品。其HPLC谱图见图3所示，质谱图见图4所示。
Figure GDA0003708460210000311
HYNIC-PSMA-XL-3合成反应式
实施例3
HYNIC-PSMA-XL-2和HYNIC-PSMA-XL-3亲和力测定
采用表明等离子共振(Surface Plasmon Resonance,SPR)测定HYNIC-PSMA-XL-2和HYNIC-PSMA-XL-3与PSMA蛋白的结合力。因HYNIC-PSMA-XL-2和HYNIC-PSMA-XL-3解离均非常慢，kd均超出仪器检测限(1E-6)，根据ka结果计算得出最终HYNIC-PSMA-XL-2结合PSMA蛋白的KD值应小于6.43pM，HYNIC-PSMA-XL-3结合PSMA蛋白的KD值应小于4.857pM。为与已报道PSMA抑制剂对比，同时以相同方法测定了PSMA11，19F-PSMA1007，2-PMPA以及本课题组公开报道的HYNIC-ALUG化合物。具体KD值见表1。
表1不同PSMA抑制剂与PSMA亲和KD值
化合物 KD值(SPR方法)
HYNIC-PSMA-XL-2 <6.43pM
HYNIC-PSMA-XL-3 <4.897pM
2-PMPA 9.868nM
PSMA11 1.255nM
<sup>19</sup>F-PSMA1007 64.92nM
HYNIC-ALUG 299.4nM
结果证实HYNIC-PSMA-XL-2和HYNIC-PSMA-XL-3与PSMA的亲和力要远远大于已报道化合物。
实施例4
99mTc-HYNIC/EDDA-PSMA-XL-2配合物的制备：
取1μg HYNIC-PSMA-XL-2，5mg乙二胺-N,N'-二乙酸，50mg琥珀酸二钠，30mg琥珀酸，20mg Tricine，100mg甘露醇和30μg氯化亚锡加入1ml无菌注射水溶解，然后加入0.5mlNa99mTcO4淋洗液(1100MBq)，沸水浴反应20min，即得目标化合物99mTc-HYNIC/EDDA-PSMA-XL-2，采用Radio-HPLC测定其放射化学纯度大于99％，相关分析谱图见图5所示。
Figure GDA0003708460210000321
99mTc-HYNIC/EDDA-PSMA-XL-2合成反应式
实施例5
99mTc-HYNIC/EDDA-PSMA-XL-3配合物的制备：
取10μg HYNIC-PSMA-XL-3，50mg乙二胺-N,N'-二乙酸，20mg琥珀酸二钠，10mg琥珀酸，1mg Tricine，40mg甘露醇和500μg氯化亚锡加入0.5ml无菌注射水溶解，然后加入2mlNa99mTcO4淋洗液(1100MBq)，沸水浴反应20min，即得目标化合物99mTc-HYNIC/EDDA-PSMA-XL-3，采用Radio-HPLC测定其放射化学纯度大于99％，，相关分析谱图见图6所示。
Figure GDA0003708460210000322
99mTc-HYNIC/EDDA-PSMA-XL-3合成反应式
实施例6：99mTc-HYNIC/TPPTS-PSMA-XL-2配合物的制备
取50μg HYNIC-PSMA-XL-2，1mg三苯基膦三间磺酸盐，35mg琥珀酸二钠，5mg琥珀酸，15mg Tricine和10μg氯化亚锡加入0.8ml无菌注射水溶解，然后加入1ml Na99mTcO4淋洗液(1100MBq)，沸水浴反应20min，即得目标化合物99mTc-HYNIC/TPPMS-PSMA-XL-2，采用Radio-HPLC测定其放射化学纯度大于99％，相关分析谱图见图7所示。
Figure GDA0003708460210000331
99mTc-HYNIC/TPPTS-PSMA-XL-2合成反应式
实施例7：99mTc-HYNIC/TPPTS-PSMA-XL-3配合物的制备
取100μg HYNIC-PSMA-XL-3，25mg三苯基膦三间磺酸盐，45mg琥珀酸二钠，20mg琥珀酸和50mg Tricine和60mg甘露醇加入2ml无菌注射水溶解，然后加入1ml Na99mTcO4淋洗液(1100MBq)，沸水浴反应20min，即得目标化合物99mTc-HYNIC/TPPMS-PSMA-XL-3，采用Radio-HPLC测定其放射化学纯度大于99％，相关分析谱图见图8所示。
Figure GDA0003708460210000332
99mTc-HYNIC/TPPTS-PSMA-XL-3合成反应式
实施例8
配合物体外稳定性实验：
取一定量99mTc-HYNIC/EDDA-PSMA-XL-2和99mTc-HYNIC/EDDA-PSMA-XL-3分别加入到PBS以及新鲜小鼠血清中，于不同时间点测定放射化学纯度，检测两个配合物的稳定性。结果见图9,6h后两个配合物放射化学纯度均大于90％，保持较高稳定性。
实施例9
细胞摄取实验：
人前列腺癌LNCaP细胞(PSMA阳性)在含10％胎牛血清、1％青霉素－链霉素双抗的RPMI1640培养液中，于37℃的5％CO2培养箱中培养，保持饱和湿度，培养。细胞于对数期时，用0.25％胰酶消化收集细胞，经PBS液洗涤2次，制成细胞悬液培养。在24孔细胞培养皿每个孔置入固定细胞数的细胞株(1.0×106cell/1ml)，经对数生长期后进行实验。
摄取实验分实验组和阻断组，每孔加入0.5μCi配合物99mTc-HYNIC/EDDA-PSMA-XL-2或者99mTc-HYNIC/EDDA-PSMA-XL-3，其中阻断组提前半小时加入过量的PSMA抑制剂2-PMPA(1000倍摩尔当量)，平行6组实验。1h后将培液吸出，置于γ计数管中，PBS洗涤3次，洗涤液和培液合并保存。然后胰酶消化细胞，将细胞收集于另一计数管中，采用γ计数器测定计数，计算细胞摄取百分比，结果见表2：
表2 LNCaP细胞摄取实验结果
化合物 实验组 阻断组
HYNIX-PSMA-XL-2 16.54±1.33％ 3.07±0.80％
HYNIX-PSMA-XL-3 14.01±1.11％ 2.66±0.51％
结果表明99mTc-HYNIX-PSMA-XL-2和99mTc-HYNIX-PSMA-XL-3均能高度特异性结合PSMA阳性的LNCaP细胞。
实施例10
SPECT显像研究：
SCID小鼠，雄性，体重18～20g，由上海斯莱克实验动物有限公司提供，在复旦大学实验动物部SPF级动物实验室饲养。在动物房适应性饲养两天后，于裸鼠腋下注射LNCaP人前列腺癌细胞，注射方式为皮下注射，注射量为0.2ml(1×107cells/ml分散于50％基质胶中)。注射后继续培养4-6周，待实体瘤块长至500-600mm3时用于显像实验。
通过尾静脉注射1mCi/0.2ml的99mTc-HYNIC/EDDA-PSMA-XL-2或99mTc-HYNIC/EDDA-PSMA-XL-3配合物至肿瘤鼠体内。注射后2小时用小动物SPECT/CT对实验动物进行成像实验。成像图见附图10和图11。
Balb/c裸小鼠，雄性，体重18～20g，由上海斯莱克实验动物有限公司提供，在复旦大学实验动物部SPF级动物实验室饲养。在动物房适应性饲养两天后，于裸鼠腋下注射PC-3人前列腺癌细胞，注射方式为皮下注射，注射量为0.2ml。注射后继续培养4-6周，待实体瘤块长至500-600mm3时用于显像实验。
通过尾静脉注射1mCi/0.2ml的99mTc-HYNIC/EDDA-PSMA-XL-2或99mTc-HYNIC/EDDA-PSMA-XL-3配合物至肿瘤鼠体内。注射后2小时用小动物SPECT/CT对实验动物进行成像实验。成像图见附图12和图13。
实施例11：前列腺肿瘤模型鼠体内分布研究
SCID小鼠，雄性，体重18～20g，由上海斯莱克实验动物有限公司提供，在复旦大学实验动物部SPF级动物实验室饲养。在动物房适应性饲养两天后，于裸鼠腋下注射LNCaP人前列腺癌细胞，注射方式为皮下注射，注射量为0.2ml(1×107cells/ml分散于50％基质胶中)。注射后继续培养4-6周，待实体瘤块长至500-600mm3时用于体内分布实验。
通过尾静脉注射20μCi/0.2ml的99mTc-HYNIC/EDDA-PSMA-XL-3配合物至肿瘤鼠体内。注射后0.5，1和2小时后麻醉处死小鼠，解剖取各个脏器组织称重并测量放射性计数，计算各组织的药物摄取，结果见图14。
实施例12
99mTc-HYNIC-PSMA-XL-3冻干药盒制备：
1mg HYNIX-PSMA-XL-3，1g琥珀酸二钠，0.3g琥珀酸，1g Tricine，0.5g EDDA，10mgSnCl2，加灭菌注射用水水溶解，定容至100ml。混合溶液经无菌Millipore过滤除菌，等待分装。
取上述溶液1ml置于10ml无菌西林瓶中，供分装100瓶，于氮气保护下冷冻干燥，结束后压盖保存。
随机抽取冻干药盒进行无菌以及细菌内毒素检查。
实施例13
供人类应用的99mTc-HYNIC-PSMA-XL-3
取99mTc-HYNIC-PSMA-XL-3冻干药盒一瓶，加入30-100mCi Na99mTcO4溶液，100℃反应10min。通过放射性TLC测定99mTc-HYNIX-PSMA-XL-3的放射化学纯度。通过半衰期测量以及γ能谱法控制放射性核素纯度。测定产物溶液的pH值，澄清度，放射性浓度以及无菌和细菌内毒素。
实施例14
在前列腺癌患者中应用99mTc-HYNIX-PSMA-XL-3。
对10位前列腺癌患者进行SPECT/CT显像，这10位患者包括初诊前列腺癌5例，生化复发3例，激素抵抗性前列腺癌2例，具体临床信息见表3。患者分别注射约740MBq99mTc-HYNIC-PSMA-XL-3，2小时后采用Discovery 670(GE，美国)扫描器上机检查。以右侧闭孔内肌作为本底，计算靶本比值(TBR)，结果见图15。可以看出膀胱内放射性分布较低，明显低于肿瘤摄取，对于原发灶的诊断效能优良，典型示例见图16。除此之外，肿瘤靶向性强，对淋巴结/骨等转移灶的探测价值很高，典型示例见图17。
表3 10例前列腺癌患者的临床特征
Figure GDA0003708460210000351
Figure GDA0003708460210000361
5位初诊前列腺癌患者中4位接受了前列腺癌根治术，3例生化复发患者中1例接受了挽救性淋巴结清扫。在未知99mTc-HYNIC-PSMA-XL-3SPECT/CT的结果下，病理专科医师进行样本病理分析。通过免疫组化染色代表性切片，在二甲苯中对切片进行脱蜡以及在分级乙醇系列中加入再水化。借助于蒸汽锅，并利用修复缓冲液(Target Retrieval Solution，Dako)来进行抗原修复。以1：100稀释度使用针对PSMA的小鼠单克隆抗体(克隆3E6，Dako)并在4℃下温育过夜，随后利用Histostain-Plus检测试剂盒(Invitrogen)进行免疫检测。利用Nanozoomer 2.0-HT Scansystem(Hamamatsu Photonics)来扫描染色的切片以生成数字整体图像。病理PSMA表达与SPECT/CT高摄取病灶一致性强，典型病例见图18。
实施例15
99mTc-HYNIC-PSMA-XL-3与现有临床常用PSMA类显像剂对比研究
选择15例前列腺癌患者，随机平分为3组。一组行99mTc-HYNIC-ALUG SPECT/CT，一组行68Ga-PSMA11 PET/CT，一组行99mTc-HYNIC-PSMA-XL3 SPECT/CT。结果显示99mTc-HYNIC-ALUG SPECT/CT和68Ga-PSMA11 PET/CT显像膀胱均呈现较高放射性生理性分布(图19中的A，B)，影响前列腺肿瘤与膀胱生理性区域分辨。而99mTc-HYNIC-PSMA-XL3SPECT/CT膀胱内放射性分布极低(图19中的C)，可以清晰区分前列腺病灶和正常组织结构，为进一步的临床穿刺、手术等应用打下基础。
实施例16
99mTc-HYNIC-PSMA-XL-3SPECT/CT和68Ga-PSMA11 PET/CT对比
选择10例前列腺癌生化复发患者，随机平均分为2组，2组人群临床基本信息相似，均是经过前列腺癌根治性手术后，目前PSA在1-3ng/ml，GS评分8-9分。一组行68Ga-PSMA11PET/CT，另一组行99mTc-PSMA-XL SPECT/CT。
表4 10例前列腺癌患者的临床特征及检查方式
编号 PSA GS 检查方式 病灶个数 有无局部复发
1 1.2 8 68Ga-PSMA11 2 无
2 2.2 8 68Ga-PSMA11 1 无
3 2.5 9 68Ga-PSMA11 4 有
4 0.8 8 68Ga-PSMA11 0 无
5 1.7 9 68Ga-PSMA11 1 无
6 2.4 9 99mTc-PSMA-XL 3 有
7 0.6 8 99mTc-PSMA-XL 1 无
8 2.1 8 99mTc-PSMA-XL 2 无
9 1.6 8 99mTc-PSMA-XL 0 无
10 0.7 9 99mTc-PSMA-XL 4 无
经过此10例患者的初步统计，68Ga-PSMA11和99mTc-PSMA-XL显像的阳性率均为80％，且同时均发现1例患者出现前列腺窝的局部复发。在这组患者中99mTc-PSMA-XL显像并不劣于68Ga-PSMA11，今后进一步扩大样本量，设计前瞻性随机对照临床试验来佐证。
文中英文缩写含义如表5所示：
Figure GDA0003708460210000371
Figure GDA0003708460210000381
本文描述了包括用于实施本发明的本发明人已知的最佳模式的本发明的优选实施方案。在阅读前述描述之后，那些优选的实施方案的变化形式对于本领域的普通技术人员而言可以变得明显。本发明人预期技术人员适当地利用这样的变化形式，并且本发明人意图本发明与如本文特别描述的不同地被实施。因此，如被可适用的法律允许，本发明包括在此所附的权利要求中所叙述的主题的所有的变型和等效物。此外，除非本文另外指出或另外明显地与上下文矛盾，否则上面所描述的要素以其所有可能的变化形式的任何组合被本发明包括。

Claims (10)

1.一种式(I-1)的化合物或其药用盐、前药或酯，其特征在于，所述式(I-1)为：,
Figure FDA0003912445590000011
2.如权利要求1所述的式(I-1)的化合物的99mTc配合物，结构如式(II-1)：
Figure FDA0003912445590000021
3.一种如权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于：配制含权利要求1的化合物1-100μg，氯化亚锡0-500μg，配体L1-50mg，琥珀酸二钠20-50mg，琥珀酸5-30mg，甘露醇0-100mg的混合液0.5-2ml于10mL西林瓶中，加入0.5-2mL放射性活度为10-100mCi的Na99mTcO4溶液，100℃水浴加热西林瓶反应10-20分钟，待反应结束后室温冷却10分钟，制成权利要求2所述化合物；
其中，配体L选自N-三(羟甲基)甲基甘氨酸、乙二胺二乙酸、三苯基膦三间磺酸盐、3,3'-(苯基膦二基)二(苯-1-磺酸)二钠，二苯基膦苯-3-磺酸钠、烟酸、葡庚糖酸盐，葡糖胺、甘露糖醇、二苯基膦苯甲酸。
4.一种药物组合，所述药物组合物包括如权利要求1至2中任一项所述的化合物或配合物，或其药用盐、前药或酯，以及药用载体。
5.如权利要求1至2中任一项所述的化合物或配合物或其药用盐、前药或酯在制备用于在患者中成像的试剂的应用。
6.如权利要求1至2中任一项所述的化合物或配合物或其药用盐、前药或酯在制备用于诊断前列腺癌和/或其转移灶的试剂的应用。
7.如权利要求1至2中任一项所述的化合物或配合物或其药用盐、前药或酯在制备用于在治疗前列腺癌和/或其转移灶的药物的应用。
8.如权利要求3所述的药物组合物在制备用于在患者中成像的试剂的应用。
9.如权利要求3所述的药物组合物在制备用于诊断前列腺癌和/或其转移灶的试剂的应用。
10.如权利要求3所述的药物组合物在制备用于在治疗前列腺癌和/或其转移灶的药物的应用。
CN202010878750.4A 2020-03-03 2020-08-27 一种psma结合剂及其用途 Active CN111777663B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211606582.9A CN116284217A (zh) 2020-03-03 2020-08-27 一种psma结合剂及其用途

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2020101404667 2020-03-03
CN202010140466.7A CN111253465A (zh) 2020-03-03 2020-03-03 一种psma结合剂及其用途

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211606582.9A Division CN116284217A (zh) 2020-03-03 2020-08-27 一种psma结合剂及其用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111777663A CN111777663A (zh) 2020-10-16
CN111777663B true CN111777663B (zh) 2023-02-17

Family

ID=70944493

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010140466.7A Pending CN111253465A (zh) 2020-03-03 2020-03-03 一种psma结合剂及其用途
CN202211606582.9A Pending CN116284217A (zh) 2020-03-03 2020-08-27 一种psma结合剂及其用途
CN202010878750.4A Active CN111777663B (zh) 2020-03-03 2020-08-27 一种psma结合剂及其用途

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010140466.7A Pending CN111253465A (zh) 2020-03-03 2020-03-03 一种psma结合剂及其用途
CN202211606582.9A Pending CN116284217A (zh) 2020-03-03 2020-08-27 一种psma结合剂及其用途

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20220315507A1 (zh)
EP (1) EP4011903A4 (zh)
CN (3) CN111253465A (zh)
AU (1) AU2021229984B2 (zh)
CA (1) CA3179523A1 (zh)
WO (1) WO2021175338A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111253465A (zh) * 2020-03-03 2020-06-09 复旦大学附属肿瘤医院 一种psma结合剂及其用途
WO2022167681A1 (en) * 2021-02-08 2022-08-11 Stichting Radboud Universitair Medisch Centrum Psma-targeting ligands for multimodal applications
TW202313000A (zh) * 2021-09-01 2023-04-01 大陸商天津恆瑞醫藥有限公司 前列腺特異性膜抗原的抑制劑及其醫藥用途
CN115745903A (zh) * 2021-09-03 2023-03-07 晶核生物医药科技(南京)有限公司 一种肽脲素衍生物、含其的药物组合物及其应用
CN115260155B (zh) * 2022-08-08 2023-11-10 北京师范大学 一种含三唑环和肼基尼古酰胺基的谷氨酸-脲衍生物及其应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108026144A (zh) * 2015-09-30 2018-05-11 德国癌症研究中心 18f-标记的前列腺特异性膜抗原(psma)的抑制剂以及它们作为前列腺癌的成像剂的应用
CN109053862A (zh) * 2018-08-07 2018-12-21 复旦大学附属肿瘤医院 靶向PD-L1的多肽衍生物及其99mTc配合物的制备和应用
CN109641924A (zh) * 2016-06-24 2019-04-16 国家核研究所 作为检测前列腺特异性膜抗原的过表达的放射性药物的99mtc-edda/hynic-ipsma

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102016122273B4 (de) * 2016-11-18 2018-06-21 Abx Advanced Biochemical Compounds Gmbh Präkursoren für die Radiofluorierung
HRP20220671T1 (hr) * 2018-03-16 2022-09-02 Universität Zu Köln Derivati lys-c(o)-glu supstituirani 2-alkoksi-6-[18f]fluornikotinoilom kao sonde djelotvorne u vizualizaciji tkiva koja eksprimiraju psma
PL239934B1 (pl) * 2019-04-12 2022-01-31 Narodowe Centrum Badan Jadrowych Osrodek Radioizotopow Polatom Pochodne inhibitorów PSMA do znakowania ⁹⁹ᵐTc poprzez HYNIC, zestaw radiofarmaceutyczny, preparat radiofarmaceutyczny oraz ich zastosowanie w diagnostyce raka prostaty
CN111253465A (zh) * 2020-03-03 2020-06-09 复旦大学附属肿瘤医院 一种psma结合剂及其用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108026144A (zh) * 2015-09-30 2018-05-11 德国癌症研究中心 18f-标记的前列腺特异性膜抗原(psma)的抑制剂以及它们作为前列腺癌的成像剂的应用
CN109641924A (zh) * 2016-06-24 2019-04-16 国家核研究所 作为检测前列腺特异性膜抗原的过表达的放射性药物的99mtc-edda/hynic-ipsma
CN109053862A (zh) * 2018-08-07 2018-12-21 复旦大学附属肿瘤医院 靶向PD-L1的多肽衍生物及其99mTc配合物的制备和应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
99mTc标记PSMA小分子抑制剂靶向前列腺癌分子影像初步临床研究;胡四龙，许晓平，朱耀等;《中国癌症杂志》;20160826;第26卷(第7期);第608-615页 *
Diagnostic sensitivity of Tc-99m HYNIC PSMA SPECT/CT in prostate carcinoma: A comparative analysis with Ga-68 PSMA PET/CT;Lawal, Ismaheel O.等;《PROSTATE》;20170801;第77卷(第11期);第1205-1212页 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2021229984B2 (en) 2024-04-04
CN111777663A (zh) 2020-10-16
AU2021229984A1 (en) 2022-10-27
WO2021175338A1 (zh) 2021-09-10
US20220315507A1 (en) 2022-10-06
CN111253465A (zh) 2020-06-09
EP4011903A4 (en) 2023-09-20
CA3179523A1 (en) 2021-09-10
EP4011903A1 (en) 2022-06-15
CN116284217A (zh) 2023-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111777663B (zh) 一种psma结合剂及其用途
JP7194161B2 (ja) 前立腺特異的膜抗原（ｐｓｍａ）の標識インヒビター、前立腺癌の治療のための画像化剤および薬剤としてのその使用
CN108026144B (zh) 18f-标记的前列腺特异性膜抗原(psma)的抑制剂以及它们作为前列腺癌的成像剂的应用
JP2018531243A6 (ja) 前立腺特異的膜抗原（ｐｓｍａ）の１８ｆ−タグ付加インヒビターおよび前立腺癌についての画像化剤としてのその使用
TW202005669A (zh) Psma靶向放射性診療之胜肽衍生物
US7608242B2 (en) Peptide-chelate conjugates
Müller et al.  Preclinical evaluation of peptide-based radiotracers for integrin αvβ6-positive pancreatic carcinoma
JP2022548749A (ja) 画像化及び治療用組成物
JPH07505621A (ja) 外科手術中における腫瘍組織の検出および探知法
JP2014037395A (ja) 放射性ヨウ素により標識された標識化合物
RU2730507C1 (ru) Соединение для диагностики опухолей, экспрессирующих псма, и композиция на его основе
JP2024506070A (ja) 新規ｈｅｒ２結合ポリペプチド
CN117752824A (zh) 预靶向肿瘤免疫探针、生物正交制剂、试剂盒及应用
Thapa Fluorine-18 labeling and simultaneous glycosylation of the model peptide demobesin 1 by the novel prosthetic group, keto-[18 F] FDG

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20220211

Address after: 202150 rooms 105, 106 and 107, building 2, No. 2808, fuminsha Road, Hengsha Township, Chongming District, Shanghai

Applicant after: Shanghai foze Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.

Address before: 200032 No. 270, Dongan Road, Shanghai, Xuhui District

Applicant before: FUNDAN University SHANGHAI CANCER CENTER

TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20230117

Address after: Floor 1-2, Building No. 2, 500 Lane, Furong Hualu, Pudong New Area, Shanghai, 201321

Applicant after: Shanghai Shiya Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.

Address before: 202150 rooms 105, 106 and 107, building 2, No. 2808, fuminsha Road, Hengsha Township, Chongming District, Shanghai

Applicant before: Shanghai foze Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant