CN110205291A - 一种膜表面工程化nk细胞的制备方法及药物组合物与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于肿瘤免疫治疗的靶向性NK细胞构建，具体涉及一种膜表面工程化NK细胞的制备方法及药物组合物与应用，先采用靶向载体在NK细胞表面引入叠氮基团或DBCO，再通过无铜点击化学反应将靶向PD‑L1的多肽偶联到NK细胞表面，构建膜表面工程化NK细胞；以及其在治疗包括头颈部鳞状细胞癌、非小细胞肺癌和三阴性乳腺癌在内PD‑L1阳性肿瘤中的应用。本发明相比现有技术具有以下优点：增强NK细胞的靶向性，消除采用病毒载体转染引发的潜在危险；解决CAR‑T细胞个体化和制作过程繁琐的问题；增强NK细胞的肿瘤浸润能力和靶向杀伤活性并有效阻断PD‑1/PD‑L1通路介导的免疫逃逸，具有潜在的临床应用前景。

Description

一种膜表面工程化NK细胞的制备方法及药物组合物与应用
技术领域
本发明涉及一种用于肿瘤免疫治疗的靶向性NK细胞构建，具体涉及一种膜表面工程化NK细胞的制备方法及药物组合物与应用。
背景技术
PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂能够激活显著的、持久的抗肿瘤免疫反应，已经被批准用于包括晚期非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌和三阴性乳腺癌等多种肿瘤的治疗，是目前最具有前景的肿瘤治疗手段。但遗憾的是，约70%的晚期肿瘤患者对PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗不反应，因此，探寻如何提高阻断PD-1/PD-L1通路治疗效果具有重要的研究意义，也是目前研究的热点。
NK细胞作为天然免疫的重要组成部分，对肿瘤细胞具有直接的杀伤作用，并通过分泌细胞因子和趋化因子发挥免疫调节功能。与T细胞不同，NK细胞发挥杀伤活性不需要肿瘤细胞表达肿瘤抗原，并且对低表达或不表达MHC分子的肿瘤细胞杀伤活性更强；目前普遍认为PD-1/PD-L1免疫检查点诱导CD8+ T细胞功能耗竭，免疫检查点抑制剂通过激活CD8+ T细胞发挥抗肿瘤活性。而最近研究表明，PD-1/PD-L1通路能显著地抑制NK细胞的功能，在免疫检查点抑制剂激活的抗肿瘤免疫反应中，NK细胞同T细胞一样，发挥必不可少的作用（JClin Invest 2018, 128(10): 4654-4668.）。
过继性回输同种异体NK细胞已经在临床试验中用于血液类肿瘤（淋巴瘤、急性白血病等）和多种实体瘤（晚期胃癌和结直肠癌、胃肠部肿瘤的肝转移和儿童复发、难治性神经母细胞瘤等）的治疗，具有很好的安全性，不会引起移植物抗宿主病（graft-versus-hostdisease，GVHD），但是仅具中等的治疗效果。可能的原因是NK细胞缺乏靶向性以及肿瘤浸润不足（Nat Immunol 2016, 17(9): 1025-1036.）；为了提高NK细胞的靶向杀伤活性，目前的研究主要通过病毒载体构建靶向肿瘤抗原的CAR-NK细胞，但是即使采用慢病毒感染的方法，原代NK细胞的CAR载体转染效率依然低下（Hum Gene Ther 2012, 23(10): 1090-1100.）。并且病毒载体具有一定的安全隐患（Nat Med 2018, 24(10): 1499-1503.），CAR-NK制备周期较长，费用高昂；因此，开发一种非转染的方式提供NK细胞的靶向性的方法是目前的研究热点。
因此，本领域迫切需要增强靶向PD-1/PD-L1通路治疗的敏感性及NK细胞靶向性，本发明解决了该需求。
发明内容
为了解决目前临床晚期肿瘤患者对阻断PD-1/PD-L1通路治疗不反应的问题，本发明建立靶向PD-L1的膜表面工程化NK细胞的制备体系，一方面增强NK细胞靶向肿瘤迁移能力和杀伤活性，另一方面阻断PD-1/PD-L1通路介导的免疫逃逸；针对外周血来源NK细胞病毒载体转染效率低下的问题，本发明采用非病毒载体的方式，利用代谢糖生物工程和无铜点击化学的方式构建将靶向PD-L1的多肽修饰到NK细胞表面，增强NK细胞的靶向性。
本发明是通过以下技术方案实现的：一种膜表面工程化NK细胞的制备方法，包括以下步骤：
（1）所述NK细胞源自于外周血的单个核细胞；
（2）用NK细胞配制细胞浓度为1×106-3×106个/mL的NK细胞悬液，加入浓度为5-100μM的靶向载体溶液后孵育12-72小时，所述靶向载体为Ac4ManNAz或Ac4ManN-DBCO；
（3）孵育完成后，以离心力400×g室温离心5分钟，弃上清，得到孵育细胞，使用培养基重悬孵育细胞，然后加入浓度为5-100μM的靶向PD-L1的多肽溶液进行二次孵育，靶向PD-L1的多肽为N3-P13或DBCO-P13，二次孵育时间为0.5-4小时；所述孵育细胞为NK-Ac4ManNAz或NK-Ac4ManN-DBCO细胞；
所述多肽N3-P13的氨基酸序列为DBCO-Mal-Cys-PEG4-NYSKPTDRQYHFK；多肽DBCO-P13的氨基酸序列为N3-Mal-Cys-PEG4-NYSKPTDRQYHFK；
（4）二次孵育结束后，以离心力400×g室温离心5分钟，弃上清，生理盐水洗两遍后得到膜表面工程化NK细胞，即NK-Ac4ManN-P13细胞，使用生理盐水重悬NK-Ac4ManN-P13细胞，使其细胞浓度为2×106-80×106个/mL。
其中，所述NK细胞由外周血的单个核细胞经体外扩增培养得到；
所述步骤（2）中靶向载体溶液的浓度优选为26-60μM，孵育时间优选为12-48小时；
所述步骤（3）中靶向PD-L1的多肽溶液的浓度优化为10-40μM，二次孵育时间优化为0.5-2小时；
一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-4所述膜表面工程化NK细胞以及任选的药学上可接受的辅料。
一种膜表面工程化NK细胞的应用，用于治疗或辅助治疗PD-L1阳性肿瘤；所述PD-L1阳性肿瘤为头颈部鳞状细胞癌、非小细胞肺癌或三阴性乳腺癌。
本发明相比现有技术具有以下优点：首先，通过非病毒载体即靶向载体，增强NK细胞的靶向性，消除采用病毒载体转染引发的潜在危险；其次，同种异体NK-Ac4ManN-P13细胞不会引起GVHD，解决目前CAR-T细胞个体化和制作过程繁琐的问题；针对于目前阻断PD-1/PD-L1通路治疗不反应的PD-L1阳性肿瘤，NK-Ac4ManN-P13细胞通过结合肿瘤细胞表面的PD-L1蛋白，在增强NK细胞的肿瘤浸润能力和靶向杀伤活性的同时，能有效阻断PD-1/PD-L1通路介导的免疫逃逸；NK-Ac4ManN-P13细胞将显著增强阻断PD-1/PD-L1通路的治疗效果，具有潜在的临床应用前景。
附图说明
图1是体外扩增NK细胞（CD3-CD56+）纯度检测图。
图2是NK-Ac4ManN-P13-FITC细胞比例检测图。
图3是体外杀伤头颈部鳞状细胞癌细胞系FaDu活性检测图。
图4是体内杀伤头颈部鳞状细胞癌细胞系FaDu移植瘤活性检测。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加更加清楚、明白，对本发明进一步说明。下述实施例仅用于例示本发明，并不用于限定本发明。如无特殊说明，实施例中所述方法均为常规方法，如无特殊说明所述仪器、材料和试剂等，均2可通过商业途径获得。
实施例1 制备NK-Ac4ManN-P13细胞包括以下步骤
1.1 由外周血的单个核细胞经体外扩增培养得到NK细胞，如图1中所示，所述NK细胞（CD3-CD56+）纯度可达95%；
1.2 使用L500培养基调整NK细胞浓度至1×106-3×106个/mL；
1.3 加入终浓度为26-60 μM的靶向载体Ac4ManNAz或Ac4ManN-DBCO，在设定条件为温度37℃含5%CO2的培养箱中孵育12-48小时；
1.4 孵育结束后，以离心力400×g室温离心5分钟，弃上清，使用L500培养基重悬细胞，加入终浓度为10-40 μM的靶向PD-L1的多肽N3-P13或DBCO-P13多肽，在设定条件为温度37℃含5%CO2的培养箱中二次孵育0.5-2小时；
1.5 二次孵育结束后，以离心力400×g室温离心5分钟，弃上清，用生理盐水洗两遍后，使用生理盐水重悬NK-Ac4ManN-P13细胞，待用。
实施例2 NK-Ac4ManN-P13细胞阳性检测
2.1 按照实施例1制备方法制备NK-Ac4ManN-P13细胞，将步骤1.4中靶向PD-L1的多肽N3-P13或DBCO-P13多肽替换为N3-P13-FITC或DBCO-P13-FITC多肽，制备NK-Ac4ManN-P13-FITC细胞；
2.2 通过共聚焦荧光显微镜检测NK-Ac4ManN-P13-FITC细胞比例的结果如图2-A中所示，通过流式细胞仪检测NK-Ac4ManN-P13-FITC细胞比例的结果如图2-B中所示，NK-Ac4ManN-P13-FITC细胞比例达到100%。
实施例3 NK-Ac4ManN-P13细胞体外杀伤活性检测
对实施例1中制备的NK-Ac4ManN-P13细胞的杀伤活性进行检测
使用艾森生物的实时无标记细胞功能分析仪检测不同效靶比的NK-Ac4ManN-P13细胞及对照细胞对头颈部鳞状细胞癌FaDu细胞的杀伤活性。
具体操作步骤如下：
3.1 取对数生长期的FaDu细胞，常规消化成浓度至2.67×105 个/mL的细胞悬液；
3.2 将步骤3.1所得细胞悬液加至实时无标记细胞功能分析仪E-Plate 8检测板上，每孔加入300 μL，置入37℃含5% CO2 培养箱中静置培养18-24小时；
3.3 将100μL的NK-Ac4ManN-P13细胞及对照组NK细胞悬液以不同的效靶比 (E:T=0:1，2.5:1，5:1，10:1)加入E-Plate 8检测板内；
3.4 将上述E-Plate 8检测板置于实时无标记细胞功能分析仪检测台上实时监测，观察NK-Ac4ManN-P13细胞及对照组NK细胞对FaDu细胞的影响；
3.5图3为体外杀伤头颈部鳞状细胞癌细胞系FaDu活性检测图，分析实验结果，在加入NK-Ac4ManN-P13细胞及对照组NK细胞的时间点，如图3-A中所示，均一化细胞指数值，获得均一化细胞指数（NCI），统计加入NK-Ac4ManN-P13细胞及对照组NK细胞4小时后的NCI值，计算不同效靶比NK-Ac4ManN-P13细胞及对照细胞对FaDu细胞杀伤活性，得到在不同效靶比的杀伤百分比如图3-B所示，与NK细胞相比，NK-Ac4ManN-P13细胞的杀伤活性显著提高。
实施例4 NK-Ac4ManN-P13细胞体内抗肿瘤活性检测
BALB/c 裸鼠接种FaDu细胞构建荷瘤小鼠模型，待肿瘤体积长至50mm3时，通过尾静脉分别回输NK-Ac4ManN-P13细胞、NK-Ac4ManN细胞、NK+P13细胞和NK细胞，每周回输两次，每次回输2×107 个细胞/mL，观测肿瘤生长情况，其结果如图4所示，图4-A为各组的肿瘤体积变化情况，图4-B中为各组肿瘤照片，可以明显的看出NK-Ac4ManN-P13细胞组的肿瘤体积最小，说明与其他对照组相比对体内杀伤头颈部鳞状细胞癌细胞系FaDu移植瘤活性显著提高。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种膜表面工程化NK细胞的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）所述NK细胞源自于外周血的单个核细胞；
（2）用NK细胞配制细胞浓度为1×106-3×106个/mL的NK细胞悬液，加入浓度为5-100μM的靶向载体溶液后孵育12-72小时，所述靶向载体为Ac4ManNAz或Ac4ManN-DBCO；
（3）孵育完成后，以离心力400×g室温离心5分钟，弃上清，得到孵育细胞，使用培养基重悬孵育细胞，然后加入浓度为5-100μM的靶向PD-L1的多肽溶液进行二次孵育，靶向PD-L1的多肽为N3-P13或DBCO-P13，二次孵育时间为0.5-4小时；所述孵育细胞为NK-Ac4ManNAz或NK-Ac4ManN-DBCO细胞；
所述多肽N3-P13的氨基酸序列为DBCO-Mal-Cys-PEG4-NYSKPTDRQYHFK；多肽DBCO-P13的氨基酸序列为N3-Mal-Cys-PEG4-NYSKPTDRQYHFK；
（4）二次孵育结束后，以离心力400×g室温离心5分钟，弃上清，生理盐水洗两遍后得到膜表面工程化NK细胞，即NK-Ac4ManN-P13细胞，使用生理盐水重悬NK-Ac4ManN-P13细胞，使其细胞浓度为2×106-80×106个/mL。
2.如权利要求1所述一种膜表面工程化NK细胞的制备方法，其特征在于，所述NK细胞由外周血的单个核细胞经体外扩增培养得到。
3.如权利要求1所述一种膜表面工程化NK细胞的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中靶向载体溶液的浓度为26-60μM，孵育时间为12-48小时。
4.如权利要求1所述一种膜表面工程化NK细胞的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中靶向PD-L1的多肽溶液的浓度为10-40μM，二次孵育时间为0.5-2小时。
5.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1-4所述膜表面工程化NK细胞以及任选的药学上可接受的辅料。
6.一种如权利要求1-4中任一项所述膜表面工程化NK细胞的应用，其特征在于，用于治疗或辅助治疗PD-L1阳性肿瘤。
7.如权利要求6所述一种膜表面工程化NK细胞的应用，其特征在于，所述PD-L1阳性肿瘤为头颈部鳞状细胞癌、非小细胞肺癌或三阴性乳腺癌。
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