CN104873989A - 一种锝-99m标记DNA三角双锥纳米颗粒的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种锝-99m标记DNA三角双锥纳米颗粒的制备方法，使用配体化合物与氨基修饰的DNA寡核苷酸链进行反应，对产物进行纯化，得到反应物A；其中，所述的配体化合物为放射性金属配体分子；于溶剂A中将反应物A、氯化亚锡的盐酸溶液与高锝酸根离子混合均匀，调节混合液的pH值至6.0～7.5，进行还原配位反应后得到反应物B；于溶剂B中将反应物B与DNA三角双锥纳米颗粒的水溶液混合均匀，经高效液相色谱纯化后即得。本发明制备方法反应选择性高，条件温和，操作简单，标记产率较高，后处理步骤简便。本发明的锝-99m标记的DNA三角双锥纳米颗粒水溶性好，生物适应性优良，为后续DNA纳米颗粒应用于生物体提供更多的基础信息。
Description
技术领域
本发明涉及纳米生物学领域，具体是一种锝-99m标记DNA三角双锥纳米颗粒的制备方法。
背景技术
DNA作为一种天然的生物大分子，在纳米尺度构建功能结构方面具有得天独厚的优势：首先，Watson-Crick碱基配对原则使得DNA链之间的杂交可以进行专门的设计；第二，DNA双螺旋结构特性明确，其直径和螺旋重复单位分别为大约2nm和3.4nm(约10.5个碱基对)，这使得针对复杂DNA结构的模型构建得到简化；第三，现代有机化学和分子生物学的发展允许我们对DNA序列进行合成和修饰；最后，DNA是一种生物相容性很好的材料，可以用于与其它材料一起构建多组分复合结构。
基于寡核苷酸链的上述优势，DNA单链构建成为多面体结构后，其潜力不可忽视。这是由于DNA多面体结构具有其他结构无法替代的特性：分子尺度小、结构稳定而灵活、易于操作、生物相容性好，同时可以进行精确的定位和修饰。目前DNA多面体结构已经在生物探针，肿瘤靶向和药物运输等方面展现出理想的效果。荧光基团标记的DNA四面体纳米颗粒(DNA Tetrahedron Nanostructure)结构能够在没有转染试剂的情况下单独进入人类胚胎肾细胞，并维持结构稳定长达48小时。2011年中科院上海应用物理研究所樊春海课题组成功使用DNA四面体结构载带CpG进入细胞，并产生刺激效应。
2012年Daniel G. Anderson课题组以叶酸作为靶向基团修饰DNA四面体结构并载带siRNA实现细胞水平和小动物水平的基因沉默，同时通过FMT-CT(fluorescence moleculartomography fused with computed tomography)实现了小鼠体内的肿瘤显像(NatureNanotechnology，2012，7，389-393.)。
与此同时，越来越多的实验室致力于开发结构简单对称，同时微观尺度更大的DNA多面体结构。Andrew J.Turberfield课题组先后合成出DNA三角双锥纳米颗粒(J.Am.Chem.Soc.，2007，129，6992)。因此，考虑到DNA多面体结构在药物载带、肿瘤靶向、分子影像等方面的巨大潜力，本发明将利用锝-99m放射性核素对DNA三角双锥结构进行放射性标记，探索这种DNA多面体结构在小动物体内的分布规律和代谢情况。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于制备99mTc标记的DNA三角双锥纳米颗粒的方法，主要克服了现有技术中难以在动物水平上应用DNA三角双锥纳米颗粒进行分析或检测的缺陷，制备方法中，反应选择性相对较高，条件较为温和，操作较为简单，同时标记过程较为简洁，标记率较高，标记时间较短，并且能够制备得到较为稳定的基于DNA三角双锥纳米颗粒的SPECT分子影像探针，可以为后续的生物学应用提供更多的基础信息。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种锝-99m标记DNA三角双锥纳米颗粒的制备方法，其中包括下述步骤：
(1)使用配体化合物与氨基修饰的DNA寡核苷酸链进行反应，对产物进行纯化，得到反应物A；其中，所述的配体化合物为放射性金属配体分子；
(2)于溶剂A中将反应物A、氯化亚锡的盐酸溶液与高锝酸根离子混合均匀，调节混合液的pH值至6.0～7.5，进行还原配位反应后得到反应物B；
(3)于溶剂B中将反应物B与DNA三角双锥纳米颗粒的水溶液混合均匀，经高效液相色谱纯化后即得锝-99m标记的DNA三角双锥纳米颗粒。
作为本发明进一步的方案：步骤(1)中，所述的反应物A采用氨基修饰的DNA寡核苷酸链与配体化合物等为原料进行制备；所述的配体化合物为DTPA(CAS号：67-43-6)、MAG3(CAS号：66516-09-4)、HYNIC(Hydrazinonicotinic acid)或DOTA(CAS号：60239-18-1)中的一种或多种。
作为本发明进一步的方案：反应物A，由下述制备方法制得：
①将配体化合物于溶剂C中搅拌溶解，加入氨基修饰的DNA寡核苷酸链，室温反应0.5～2.5小时；其中，氨基修饰的DNA寡核苷酸链为溶解于无菌水中的5‘端修饰氨基的DNA单链，其浓度范围为5～20μg/μL，溶解于无菌水后添加同体积的碳酸氢钠水溶液，调节pH至8～8.5；所述的配体化合物与氨基修饰的DNA寡核苷酸链的摩尔比为5～20∶1；
②反应结束后，使用NAP-10脱盐柱进行样品的纯化与回收，使用紫外分光光度计进行样品的定量后，即得反应物A。
作为本发明进一步的方案：步骤①中，所述的配体化合物反应原料为二亚乙基三胺五乙酸二酐，所述的溶剂C为有机溶剂，
作为本发明进一步的方案：有机溶剂为DMF。
作为本发明进一步的方案：步骤②中，所述NAP-10脱盐柱的洗脱剂为醋酸铵水溶液，其浓度为0.25～0.5mol/L，样品通过NAP-10脱盐柱回收后使用紫外检测方法测定样品的浓度，其中检测波长为260nm。
步骤(2)中，所述的反应物B可以按照本领域内的常规方法，采用二氯亚锡对高锝酸根进行还原后实现对反应物A进行放射性标记的目的。
步骤(2)中，所述反应物A、所述氯化亚锡的盐酸溶液和所述高锝酸根离子的用量可按照此类反应的常规反应量进行选择，一般以所述高锝酸根离子完全反应为准。
作为本发明进一步的方案：步骤(2)中，所述的溶剂A为0.25～0.5mol/L的醋酸铵溶液；反应物A溶解于0.25～0.5mol/L的醋酸铵溶液中，其中反应物A的质量为5～20μg；所述氯化亚锡的盐酸溶液中，所述盐酸的浓度为10～50mmol/L，所述氯化亚锡的浓度为1～5mmol/L；所述调节混合液的pH值是采用氨水调节混合液的pH值；所述氨水的浓度为0.1～0.5mol/L。
作为本发明进一步的方案：步骤(2)中，所述还原配位反应的时间为20～30min；所述还原配位反应的温度为室温；所述还原配位反应在密闭反应容器内振荡进行；所述振荡的速度为300～600rpm。
步骤(3)中，通过DNA三角双锥与反应物B的DNA互补配对过程，制备得到锝-99m标记的DNA三角双锥纳米颗粒。
作为本发明进一步的方案：步骤(3)中，所述溶剂B为水溶液，其中包含5mmol/L的氯化镁离子与10mM Tris Base，并使用盐酸调节pH至7.5～8.0。
作为本发明进一步的方案：步骤(3)中，所述的DNA三角双锥纳米颗粒制备时，首先向步骤(3)中的溶剂B中加入6条DNA寡核苷酸链，迅速升温至95℃维持10分钟后，迅速降温至4℃，即可得到带有杂交能力的DNA三角双锥纳米颗粒；其中6条DNA寡核苷酸链在溶剂B中的浓度为1～2μmol/L；所述的高效液相色谱纯化方法中，色谱柱使用300mm*7.5mm的BioSep-S4000色谱柱；流动相为氯化钠水溶液，流动相浓度为300～750mM；液相色谱冲洗方法为等度洗脱；流动相流速为0.3～1mL/min。
按本领域常识，本发明中，所述的室温一般为20～30℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明的制备方法反应选择性高，条件温和，操作简单，标记产率较高，后处理步骤简便。本发明的锝-99m标记的DNA三角双锥纳米颗粒水溶性好，生物适应性优良，可以很好的满足探索和研究DNA纳米颗粒在小动物体内分布的相关实验需求，为后续DNA纳米颗粒应用于生物体提供更多的基础信息。
附图说明
图1为锝-99m标记DNA三角双锥纳米颗粒的制备流程示意图；
图2为锝-99m标记的DNA三角双锥纳米颗粒的色谱图，其中a为放射性检测器的出峰数据，b为紫外检测器的出峰数据。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明实施例中，所使用的DNA寡核苷酸链可为现有的各种DNA单链，可通过市售获得。
下述实施例中，DNA三角双锥纳米颗粒可通过现有文献方法制备，可参考文献：Christoph M.Erben，Russell P.Goodman，Andrew J.Turberfield.A Self-Assembled DNABipyramid.J.Am.Chem.Soc.2007，129，6992-6993.
实施例1
本实施例中，偶联有DTPA配体的DNA寡核苷酸链由下述制备方法制得：
①将氨基修饰的DNA寡核苷酸链溶解于无菌水中(浓度为10μg/μL)；随后加入等体积的碳酸氢钠溶液(浓度为0.5mol/L，pH 8.5)。DTPA(二亚乙基三胺五乙酸二酐，Cyclic DTPA anhydride)溶解于DMF中(浓度为10mg/mL)后，以20∶1的摩尔比加入到DNA溶液中，室温振荡(300rpm)反应约1小时。
②反应结束后将反应液投入NAP-10脱盐柱(美国GE公司)中，使用0.25M醋酸铵作为洗脱溶液进行脱盐处理，针对洗脱的每一管样品，均使用紫外分光光度计进行检测，合并含有DNA样品的各组分并定量至10μg/μL，即可得到偶联有DTPA配体的DNA寡核苷酸链，记为反应物A。
本实施例中，随后对偶联有DTPA配体的DNA寡核苷酸链进行锝-99m的放射性标记以制备反应物B：
取10μg修饰有DTPA的DNA链溶解于60μL醋酸铵(浓度为0.25M)中，加入12μL碳酸氢钠水溶液(浓度为0.5M)，随后加入氨水溶液(浓度为0.175M)将混合溶液的pH值调节至7.6。向混合液中加入37MBq高锝酸钠水溶液，后加入3μL二氯亚锡-盐酸溶液(二氯亚锡浓度为1mg/mL，盐酸浓度为10mM)。反应液室温孵育30分钟，即可得到锝-99m标记的DNA寡核苷酸链。
本实施例中，随后将锝-99m标记的DNA寡核苷酸链与带有手臂链的DNA三角双锥进行杂交以制备锝-99m标记的DNA三角双锥纳米颗粒：
配置含有氯化镁(5mM)和Tris Base(10mM)(三羟甲基氨基甲烷)的水溶液，使用盐酸将溶液pH调节至8.0，向该溶液中加入6条DNA寡核苷酸单链，使得各条DNA寡核苷酸单链的浓度均为1μM。随后溶液升温至95℃保持10分钟，后迅速降温至4℃，即可得到带有手臂链的DNA三角双锥纳米颗粒。将上一步制备的锝-99m标记的DNA寡核苷酸链与带有手臂链的DNA三角双锥纳米颗粒水溶液进行混合，室温振荡(300rpm)10分钟后进行高效液相色谱的纯化，即可得到锝-99m标记的DNA三角双锥纳米颗粒。
通过图2可以看到，液相进样后可以观察到锝-99m标记的DNA三角双锥纳米颗粒在放射性高效液相色谱中的出峰时间为14～15分钟，而锝-99m标记的DNA寡核苷酸链在相同条件的液相出峰时间为21～22分钟。通过图2所示的色谱图可以计算得到锝-99m标记的DNA三角双锥纳米颗粒的放射化学纯度大于95％，表明本发明所使用的方法能够很好的制备并得到锝-99m标记的DNA三角双锥纳米颗粒。
实施例2
本实施例中，偶联有DTPA配体的DNA寡核苷酸链由下述制备方法制得：
①将氨基修饰的DNA寡核苷酸链溶解于无菌水中(浓度为5μg/μL)；随后加入等体积的碳酸氢钠溶液(浓度为0.25mol/L，pH 8.5)。DTPA(Cyclic DTPA anhydride)溶解于DMF中(浓度为5mg/mL)后，以5∶1的摩尔比加入到DNA溶液中，室温振荡(300rpm)反应约0.5小时。
②反应结束后将反应液投入NAP-10脱盐柱中，使用0.5M醋酸铵作为洗脱溶液进行脱盐处理，针对洗脱的每一管样品，均使用紫外分光光度计进行检测，合并含有DNA样品的各组分并定量至5μg/μL，即可得到偶联有DTPA配体的DNA寡核苷酸链，记为反应物A。
本实施例中，随后对偶联有DTPA配体的DNA链进行锝-99m的放射性标记以制备反应物B：
取5μg修饰有DTPA的DNA链溶解于60μL醋酸铵(浓度为0.5M)中，加入12μL碳酸氢钠水溶液(浓度为0.25M)，随后加入氨水溶液(浓度为0.1M)将混合溶液的pH值调节至7.6。向混合液中加入37MBq高锝酸钠水溶液，后加入1μL二氯亚锡-盐酸溶液(二氯亚锡浓度为1mg/mL，盐酸浓度为10mM)。反应液室温孵育30分钟，即可得到锝-99m标记的DNA寡核苷酸链。
本实施例中，随后将锝-99m标记的DNA链与带有手臂链的DNA三角双锥进行杂交以制备锝-99m标记的DNA三角双锥纳米颗粒：
配置含有氯化镁(5mM)和Tris Base(10mM)的水溶液，使用盐酸将溶液pH调节至8.0，向该溶液中加入6条DNA寡核苷酸单链，使得各条DNA寡核苷酸单链的浓度均为0.5μM。随后溶液升温至95℃保持5分钟，后迅速降温至4℃，即可得到带有手臂链的DNA三角双锥纳米颗粒。将上一步制备的锝-99m标记的DNA寡核苷酸链与DNA三角双锥纳米颗粒水溶液进行混合，室温振荡(300rpm)10分钟后进行高效液相色谱的纯化，即可得到锝-99m标记的DNA三角双锥纳米颗粒。
实施例3
本实施例中，偶联有DTPA配体的DNA寡核苷酸链由下述制备方法制得：
①将氨基修饰的DNA寡核苷酸链溶解于无菌水中(浓度为20μg/μL)；随后加入等体积的碳酸氢钠溶液(浓度为0.5mol/L，pH 8.5)。DTPA(Cyclic DTPA anhydride)溶解于DMF中(浓度为20mg/mL)后，以15∶1的摩尔比加入到DNA溶液中，室温振荡(600rpm)反应约2小时。
②反应结束后将反应液投入NAP-10脱盐柱中，使用0.5M醋酸铵作为洗脱溶液进行脱盐处理，针对洗脱的每一管样品，均使用紫外分光光度计进行检测，合并含有DNA样品的各组分并定量至20μg/μL，即可得到偶联有DTPA配体的DNA寡核苷酸链，记为反应物A。
本实施例中，随后对偶联有DTPA配体的DNA寡核苷酸链进行锝-99m的放射性标记以制备反应物B：
取20μg修饰有DTPA的DNA链溶解于60μL醋酸铵(浓度为0.5M)中，加入12μL碳酸氢钠水溶液(浓度为0.5M)，随后加入氨水溶液(浓度为0.5M)将混合溶液的pH值调节至7.6。向混合液中加入74MBq高锝酸钠水溶液，后加入5μL二氯亚锡-盐酸溶液(二氯亚锡浓度为1mg/mL，盐酸浓度为10mM)。反应液室温孵育60分钟，即可得到锝-99m标记的DNA寡核苷酸链。
本实施例中，随后将锝-99m标记的DNA链与带有手臂链的DNA三角双锥进行杂交以制备锝-99m标记的DNA三角双锥纳米颗粒：
配置含有氯化镁(5mM)和Tris Base(10mM)的水溶液，使用盐酸将溶液pH调节至8.0，向该溶液中加入6条DNA寡核苷酸单链，使得各条DNA寡核苷酸单链的浓度均为1μM。随后溶液升温至95℃保持10分钟，后迅速降温至4℃，即可得到带有手臂链的DNA三角双锥纳米颗粒。将上一步制备的锝-99m标记的DNA寡核苷酸链与带有手臂链的DNA三角双锥纳米颗粒水溶液进行混合，室温振荡(300rpm)10分钟后进行高效液相色谱的纯化，即可得到锝-99m标记的DNA三角双锥纳米颗粒。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可理解的其他实施方式。
Claims (10)
1.一种锝-99m标记DNA三角双锥纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：
(1)使用配体化合物与氨基修饰的DNA寡核苷酸链进行反应，对产物进行纯化，得到反应物A；其中，所述的配体化合物为放射性金属配体分子；
(2)于溶剂A中将反应物A、氯化亚锡的盐酸溶液与高锝酸根离子混合均匀，调节混合液的pH值至6.0～7.5，进行还原配位反应后得到反应物B；
(3)于溶剂B中将反应物B与DNA三角双锥纳米颗粒的水溶液混合均匀，经高效液相色谱纯化后即得锝-99m标记的DNA三角双锥纳米颗粒。
2.根据权利要求1所述的锝-99m标记DNA三角双锥纳米颗粒的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的反应物A采用氨基修饰的DNA寡核苷酸链与配体化合物为原料进行制备；所述的配体化合物为DTPA(CAS号：67-43-6)、MAG3(CAS号：66516-09-4)、HYNIC或DOTA(CAS号：60239-18-1)中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的锝-99m标记DNA三角双锥纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述反应物A，由下述制备方法制得：
①将配体化合物于溶剂C中搅拌溶解，加入氨基修饰的DNA寡核苷酸链，室温反应0.5～2.5小时；其中，氨基修饰的DNA寡核苷酸链为溶解于无菌水中的5‘端修饰氨基的DNA单链，其浓度范围为5～20μg/μL，溶解于无菌水后添加同体积的碳酸氢钠水溶液，调节pH至8～8.5；所述的配体化合物与氨基修饰的DNA寡核苷酸链的摩尔比为5～20∶1；
②反应结束后，使用NAP-10脱盐柱进行样品的纯化与回收，使用紫外分光光度计进行样品的定量后，即得反应物A。
4.根据权利要求3所述的锝-99m标记DNA三角双锥纳米颗粒的制备方法，其特征在于，步骤①中，所述的配体化合物反应原料为二亚乙基三胺五乙酸二酐，所述的溶剂C为有机溶剂。
5.根据权利要求4所述的锝-99m标记DNA三角双锥纳米颗粒的制备方法，其特征在于，有机溶剂采用DMF。
6.根据权利要求3所述的锝-99m标记DNA三角双锥纳米颗粒的制备方法，其特征在于，步骤②中，所述NAP-10脱盐柱的洗脱剂为醋酸铵水溶液，其浓度为0.25～0.5mol/L，样品通过NAP-10脱盐柱回收后使用紫外检测方法测定样品的浓度，其中检测波长为260nm。
7.根据权利要求1所述的锝-99m标记DNA三角双锥纳米颗粒的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的溶剂A为0.25～0.5mol/L的醋酸铵溶液；反应物A溶解于0.25～0.5mol/L的醋酸铵溶液中，其中反应物A的质量为5～20μg；所述氯化亚锡的盐酸溶液中，所述盐酸的浓度为10～50mmol/L，所述氯化亚锡的浓度为1～5mmol/L；所述调节混合液的pH值是采用氨水调节混合液的pH值；所述氨水的浓度为0.1～0.5mol/L。
8.根据权利要求1所述的锝-99m标记DNA三角双锥纳米颗粒的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述还原配位反应的时间为20～30min；所述还原配位反应的温度为室温；所述还原配位反应在密闭反应容器内振荡进行；所述振荡的速度为300～600rpm。
9.根据权利要求1所述的锝-99m标记DNA三角双锥纳米颗粒的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述溶剂B为水溶液，其中包含5mmol/L的氯化镁离子与10mmol/L Tris Base，并使用盐酸调节pH至7.5～8.0。
10.根据权利要求1所述的锝-99m标记DNA三角双锥纳米颗粒的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的DNA三角双锥纳米颗粒制备时，首先向步骤(3)中的溶剂B中加入6条DNA寡核苷酸链，迅速升温至95℃维持10分钟后，迅速降温至4℃，即得带有杂交能力的DNA三角双锥纳米颗粒；其中6条DNA寡核苷酸链在溶剂B中的浓度为1～2μmol/L；所述的高效液相色谱纯化方法中，色谱柱使用300mm*7.5mm的BioSep-S4000色谱柱；流动相为氯化钠水溶液，流动相浓度为300～750mM；液相色谱冲洗方法为等度洗脱；流动相流速为0.3～1mL/min。
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| CN109053862A (zh) * | 2018-08-07 | 2018-12-21 | 复旦大学附属肿瘤医院 | 靶向PD-L1的多肽衍生物及其99mTc配合物的制备和应用 |
| CN110128495A (zh) * | 2019-06-05 | 2019-08-16 | 李剑波 | 铜-64标记dna单链的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104873989B (zh) | 2017-11-03 |
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