BR112020004555A2

BR112020004555A2 - agentes que modulam funções de beta-catenina e métodos dos mesmos

Info

Publication number: BR112020004555A2
Application number: BR112020004555-1A
Authority: BR
Inventors: Gerard HILINSKI; So Youn Shim; Matthew Reiser Patton; John Hanney MCGEE; Paula Ortet; Gregory L. Verdine
Original assignee: Fog Pharmaceuticals, Inc.
Priority date: 2017-09-07
Filing date: 2018-09-07
Publication date: 2020-09-24
Also published as: SG11202001162TA; KR20200064075A; IL273015A; EP3678683A4; EA202090513A1; US20200247858A1; CN111372942A; CA3074838A1; MA50101A; AU2018329956A1; JP2020533413A; MX2020002435A; US11198713B2; EP3678683A2; WO2019051327A2; US11834482B2; US20220213154A1; WO2019051327A3

Abstract

Dentre outras coisas, a presente divulgação fornece tecnologias para modular funções de beta-catenina. Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece peptídeos grampeados que interagem com beta-catenina. Em algumas modalidades, os peptídeos grampeados fornecidos interagem com a beta-catenina em um sítio de ligação à axina da beta-catenina. Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece compostos, composições e métodos para prevenir e/ou tratar condições, distúrbios e doenças que estão associados à beta-catenina.

Description

AGENTES QUE MODULAM FUNÇÕES DE BETA-CATENINA E MÉTODOS DOS MESMOS REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] Este pedido reivindica prioridade ao Pedido Provisório 62/555. 519 dos Estados Unidos, depositado em 7 de setembro de 2017, cuja totalidade é incorporada aqui por referência.

FUNDAMENTOS

[0002] A beta-catenina é uma proteína multifuncional e está envolvida em muitas vias e processos biológicos.

SUMÁRIO

[0003] A beta-catenina tem muitas funções e regula e coordena muitos processos, por exemplo, transcrição de genes, adesão célula-célula, embriogênese, crescimento celular, regeneração etc. Entre outras coisas, a beta-catenina desempenha papéis importantes na via Wnt/beta-catenina. Muitas condições, distúrbios e doenças, incluindo vários tipos de câncer (por exemplo, carcinoma hepatocelular, carcinoma colorretal, câncer de pulmão, tumores malignos da mama, câncer de ovário e endometrial, etc.), várias formas de doenças cardíacas, etc., estão associadas a beta-catenina (por exemplo, seus níveis anormais, atividades, localização etc.).

[0004] Entre outras coisas, a presente divulgação fornece tecnologias (por exemplo, compostos, composições, métodos, etc.) para modular a função de beta-catenina. Em algumas modalidades, essas tecnologias são úteis para, por exemplo, prevenir ou tratar condições, distúrbios ou doenças associadas à beta-catenina.

[0005] Em algumas modalidades, a presente divulgação abrange o reconhecimento de que pode ser benéfico modular seletiva ou especificamente uma ou mais determinadas funções da beta-catenina, por exemplo, funções que envolvem um sítio de ligação à Axina da beta-catenina. Em algumas modalidades, essas funções envolvem interações de Axina com beta-catenina. Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece tecnologias para modular seletiva ou especificamente funções de beta-catenina. Em algumas modalidades, as tecnologias fornecidas modulam seletiva ou especificamente funções de beta-catenina envolvendo um ou mais sítios de beta-catenina que interagem com a Axina. Em algumas modalidades, as tecnologias fornecidas modulam seletiva ou especificamente funções de beta catenina que envolvem interações entre beta-catenina e Axina.

[0006] Entre outras coisas, a presente divulgação fornece agentes, por exemplo, peptídeos grampeados, que interagem fisicamente com beta-catenina. Em algumas modalidades, os agentes fornecidos se ligam à beta-catenina em um sítio no qual a Axina se liga à beta-catenina (por exemplo, em um sítio que se sobrepõe a ou é idêntico àquele no qual a Axina se liga; alternativamente ou adicionalmente, em algumas modalidades em um sítio com proximidade suficiente desse sítio de ligação à Axina de modo que o agente fornecido concorra com a Axina pela ligação à beta-catenina). Em algumas modalidades, os agentes fornecidos interagem com alguns ou todos os resíduos de aminoácidos da beta- catenina que interagem com a Axina quando a Axina se liga à beta-catenina. Em algumas modalidades, os agentes fornecidos competem com a Axina pela ligação à beta-catenina.

[0007] Em algumas modalidades, os agentes fornecidos são peptídeos grampeados. Em algumas modalidades, os peptídeos grampeados fornecidos compreendem vários resíduos de aminoácidos naturais ou não naturais (por exemplo, 7-50, 10-25, 10-20, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 etc.) e um ou mais grampos, cada um dos quais é independentemente um ligante que pode vincular um resíduo de aminoácido a outro resíduo de aminoácido e, como é entendido pelos versados na técnica, não faz parte da espinha dorsal do peptídeo.

[0008] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece os insights de que elementos estruturais de grampos (por exemplo, química [por exemplo, hidrocarboneto, não hidrocarboneto (por exemplo, compreendendo um ou mais heteroátomos ou porções que contêm heteroátomos, como amino, carbamato, etc.)], estereoquímica [por exemplo, estereoquímica de átomos de coluna vertebral aos quais os grampos estão conectados (por exemplo, se grampos estão conectados a átomos de carbono alfa de resíduos de aminoácidos, tais átomos de carbono sendo quirais (R/S) ou aquirais)], posicionamento (ao qual grampos de resíduos de aminoácidos / átomos de espinha dorsal estão conectados), tamanhos (comprimento de grampos), etc.), sequências peptídicas, comprimentos e / ou outras modificações (por exemplo, incorporação de aminoácidos não naturais, marcadores, frações alvo [carboidrato, ligando de proteína, etc. 1], etc.) podem impactar significativamente propriedades e / ou atividades e podem ser empregados para projetar peptídeos grampeados com propriedades e / ou atividades significativamente melhoradas (por exemplo, solubilidade aumentada, permeabilidade celular aumentada, estabilidade aumentada, seletividade aumentada, toxicidade reduzida, atividade aumentada etc.).

[0009] Entre outras coisas, a presente divulgação fornece aos grampos vários elementos estruturais e peptídeos que os contêm. Em algumas modalidades, um grampo é um grampo de hidrocarboneto. Em algumas modalidades, um grampo é um grampo não hidrocarboneto, pois compreende um ou mais heteroátomos. Em algumas modalidades, um grampo compreende uma fração amino (por exemplo, -N(R') -, em que R' é como descrito na presente divulgação). Em algumas modalidades, um grampo compreende uma fração de carbamato (por exemplo, -N(R)-C(0)-O-, em que R é como descrito na presente divulgação). Em algumas modalidades, um grampo é um grampo Pro em que uma extremidade do grampo está conectada a um resíduo de prolina. Em algumas modalidades, um grampo é —L*-, conforme descrito na presente divulgação.

[0010] Em algumas modalidades, os peptídeos grampeados fornecidos compreendendo um grampo compreendendo uma fração amino ou uma fração carbamato têm melhor solubilidade em comparação com um peptídeo de referência apropriado (por exemplo, em algumas modalidades, peptídeos que de outra forma são idênticos, mas não contêm grampos ou contêm grampos de hidrocarbonetos de grampos compreendendo uma fração amino ou carbamato). Em algumas modalidades, os peptídeos fornecidos compreendendo um grampo compreendendo uma fração amino ou uma fração carbamato têm permeabilidade celular aumentada em comparação com um peptídeo de referência apropriado. Em algumas modalidades, os peptídeos fornecidos compreendendo um grampo compreendendo uma fração amino ou uma fração carbamato têm atividades aumentadas, por exemplo, inibição aumentada da expressão genética, crescimento celular, etc.

[0011] Em algumas modalidades, um grampo conecta o resíduo de aminoácido i e i+tm (em que cada um de i e m é independentemente como descrito na presente divulgação) e os átomos de conexão no resíduo de aminoácido i (C') e no resíduo de aminoácido i+m (C”*"”) são independentemente quirais e aquirais e, se quirais, são independentemente racêmicos, R ou S. Em algumas modalidades, ambos CieC"" são átomos de carbono. Em algumas modalidades, C' é aquiral e C!” quiral. Em algumas modalidades, C' é um quiral e C" é R. Em algumas modalidades, C' é um quiral e CUMéS. Em algumas modalidades, C' is quiral e C*"' aquiral. Em algumas modalidades, C' é R e CE" aquiral. Em algumas modalidades, C' é S e C"" aquiral. Em algumas modalidades, C' é R e CI" é R. Em algumas modalidades, C' é R e C"" é S. Em algumas modalidades, Ci é e Ci* "é R. Em algumas modalidades, C' é S e C" é S. Em algumas modalidades, o controle da química e / ou estereoquímica melhora significativamente o rendimento e / ou a pureza dos peptídeos grampeados preparados e / ou propriedades e atividades dos peptídeos grampeados fornecidos.

[0012] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um peptídeo que compreende: [XI [Ka XOK KKK KKK [KV [X 2 ]pi2[X pia, em que: cada um de p1, p2, pl 1, pl2 e p13 é independentemente 0 ou 1; cada um de X, X!, Xº, Xô, Xº, Xô, Xó, XI, X8, Xº, XY, X!, XP, e XP é independentemente um resíduo de aminoácido; pelo menos dois de X, X!, Xº, X?, Xi, Xô, Xô, X, XX”, XX", X!, XP, e XP compreendem cadeias laterais que são opcionalmente ligadas entre si para formar um grampo.

[0013] Em algumas modalidades, pl é 0. Em algumas modalidades, p1 é 1. Em algumas modalidades, p2 é 0. Em algumas modalidades, p2 é 1.

[0014] Em algumas modalidades, p1 1 é 0. Em algumas modalidades, p11 é

1. Em algumas modalidades, p12 é 0. Em algumas modalidades, p12 é 1. Em algumas modalidades, p13 é 0. Em algumas modalidades, p13 é 1.

[0015] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um peptídeo compreendendo um grampo L', em que L* é um grupo C1-5o alifático bivalente opcionalmente substituído, em que uma ou mais unidades de metileno do grupo alifático são opcional e independentemente substituídas por -C(R').=, -=Cy-, -O-, —S—, —S—-S-, -=N(R')-, —C(O)-, C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, —=N(R)C(O)N(R')-, =N(R)C(0)O-, -S(O)-, -S(0).-, —-S(O)N(R')-, -C(O)S-, ou -C(0)O-; cada -Cy— é independentemente um grupo bivalente opcionalmente substituído selecionado de um anel C3.209 cicloalifátivo, um anel Cç.20 ril, um anel heteroaril de 5-20 membros com 1-10 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio,

enxofre, fósforo e silício e um anel heterociclil de 3-20 membros com 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício; cada R 'é independentemente -R, -C(O)R, -CO>2R, ou -SOR; cada R é independentemente -H, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de Cr3o alifático, Cr3o heteroalifático com 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício, Ce-30 aril, Ce-30 arilalifático, Ce-30 aril-heteroalifático de 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício, heteroaril de 5-30 membros tendo 1-10 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício e heterociclil de 3-30 membros tendo 1 -10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício, ou dois grupos R são opcional e independentemente tomados juntos para formar uma ligação covalente, ou: dois ou mais grupos R no mesmo átomo são opcionalmente e independentemente tomados em conjunto com o átomo para formar um anel monocíclico, bicíclico ou policíclico opcionalmente substituído de 3-30 membros, tendo, além do átomo, 0-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício; ou dois ou mais grupos R em dois ou mais átomos são tomados opcional e independentemente, juntamente com seus átomos intervenientes, para formar um anel monocíclico, bicíclico, bicíclico ou policíclico opcionalmente substituído de 3-30 membros, tendo, além dos átomos intervenientes, 0-10 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício.

[0016] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um peptídeo com a estrutura: o RO , Rex : No AN ATX - xAiR R N / R2 s LP , ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que: cada um de Rº, R!, R?, Rô, e Rº é independentemente R'; Rº é Rº, -OR' ou -N(R”):; cada um de X é independentemente um resíduo de aminoácido;

cada um de a, b, c, s e d é independentemente 1-20;

cada um de C'! e CP é independentemente um átomo de carbono;

cada L é independentemente -L*'-L*?-1-, em que L*' é ligado a C' e L*º é ligado a C;

cada um de L*!, Lº, e Lº%é independentemente L;

cada L é independentemente uma ligação covalente, ou um grupo C1-Cxo alifático, bivalente, opcionalmente substituído, em que uma ou mais unidades de metileno do grupo alifático são opcional e independentemente substituídas por -C(R')2-, -Cy-, -O-, —-S-, -S-S-, -N(R'), —C(O0), -C(S), -C(NR'), -C(ON(R'), -N(R)C(O)N(R')-, N(R)C(0)O-, -S(O0)-, -S(0)2-, -S(O)2N(R')-, —C(O)S-, ou -C(0)O-;

cada -Cy— é independentemente um grupo bivalente opcionalmente substituído selecionado de um anel C3-20 cicloalifátivo, um anel Cç-20 ril, um anel heteroaril de 5-20 membros com 1-10 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício e um anel heterociclil de 3-20 membros com 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício;

cada R 'é independentemente -R, -C(O)R, -CO>R, ou -SOR;

cada R é independentemente -H, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de Cr3o alifático, Cri3o heteroalifátio com 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício, Ce-30 aril, C6-30 arilalifático, Ce-30 aril-heteroalifático de 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício, heteroaril de 5-30 membros tendo 1-10 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício e heterociclil de 3-30 membros tendo 1 -10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício, ou dois grupos R são opcional e independentemente tomados juntos para formar uma ligação covalente, ou:

dois ou mais grupos R no mesmo átomo são opcionalmente e independentemente tomados em conjunto com o átomo para formar um anel monocíclico, bicíclico ou policíclico opcionalmente substituído de 3-30 membros, tendo, além do átomo, 0-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício; ou dois ou mais grupos R em dois ou mais átomos são tomados opcional e independentemente, juntamente com seus átomos intervenientes, para formar um anel monocíclico, bicíclico, bicíclico ou policíclico opcionalmente substituído de 3-30 membros, tendo, além dos átomos intervenientes, 0-10 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício.

[0017] Em algumas modalidades, Rº é R', em que R' é como descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, Rº é -H. Em algumas modalidades, Rº é R- C(O)-.

[0018] Em algumas modalidades, X é um resíduo de um aminoácido de fórmula A-I. Em algumas modalidades, X é um resíduo de um aminoácido de fórmula A-II. Em algumas modalidades, X é um resíduo de um aminoácido de fórmula A-III.

[0019] Em algumas modalidades a é 1. Em algumas modalidades, a é 2. Em algumas modalidades, a é 3. Em algumas modalidades, a é 4. Em algumas modalidades, a é

5. Em algumas modalidades, a é 6. Em algumas modalidades, a é 7. Em algumas modalidades, a é 8. Em algumas modalidades, a é 9. Em algumas modalidades, a é 10. Em algumas modalidades, a é 11. Em algumas modalidades, a é 12. Em algumas modalidades, a é 13. Em algumas modalidades, a é 14. Em algumas modalidades, a é 15. Em algumas modalidades, a é 16. Em algumas modalidades, a é 17. Em algumas modalidades, a é 18. Em algumas modalidades, a é 19. Em algumas modalidades, a é 20.

[0020] Em algumas modalidades, R' é R' como descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, R' é R como descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, R' é -H. Em algumas modalidades, R' não é H. Em algumas modalidades, R' e Rº de uma fração -N(R')- ou -N(R')-C(0)O- de L* ou L*' são R e são tomados em conjunto com seus átomos intervenientes para formar um anel opcionalmente substituído, conforme descrito na presente divulgação.

[0021] Em algumas modalidades, Rº é Rº como descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, Rº é R como descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, R? é -H. Em algumas modalidades, Rº não é H. Em algumas modalidades, R' e Rº de uma fração -N(R')- ou -N(R')-C(0)O- de L* ou L* são R e são tomados em conjunto com seus átomos intervenientes para formar um anel opcionalmente substituído, conforme descrito na presente divulgação.

[0022] Em algumas modalidades, R? é Rº como descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, R? é R como descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, R? é -H. Em algumas modalidades, R? não é H.

[0023] Em algumas modalidades, Rº é R' como descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, Rº é R como descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, Rº é -H. Em algumas modalidades, Rº não é H.

[0024] Em algumas modalidades, C' é aquiral. Em algumas modalidades, C'! é quiral. Em algumas modalidades, C' é R. Em algumas modalidades, C' é S.

[0025] Em algumas modalidades, C? é aquiral. Em algumas modalidades, C? é quiral. Em algumas modalidades, C? é R. Em algumas modalidades, C? é S.

[0026] Em algumas modalidades, b é 2-11. Em algumas modalidades, b é 2. Em algumas modalidades, b é 3. Em algumas modalidades, b é 4. Em algumas modalidades, bé5. Em algumas modalidades, b é 6. Em algumas modalidades, b é 7. Em algumas modalidades, b é 8. Em algumas modalidades, b é 9. Em algumas modalidades, b é 10. Em algumas modalidades, b é 11.

[0027] Em algumas modalidades, c é 1. Em algumas modalidades, c é 2. Em algumas modalidades c é 3. Em algumas modalidades, c é 4. Em algumas modalidades, c é

5. Em algumas modalidades, c é 6. Em algumas modalidades, c é 7. Em algumas modalidades, c é 8. Em algumas modalidades, c é 9. Em algumas modalidades, c é 10. Em algumas modalidades, c é 11. Em algumas modalidades, c é 12. Em algumas modalidades, c é 13. Em algumas modalidades, c é 14. Em algumas modalidades, c é 15. Em algumas modalidades, c é 16. Em algumas modalidades, c é 17. Em algumas modalidades, c é 18. Em algumas modalidades, c é 19. Em algumas modalidades, c é 20.

[0028] Em algumas modalidades, s é 1-5. Em algumas outras modalidades, s é 1. Em algumas modalidades, s é 2. Em algumas outras modalidades, s é 3. Em algumas modalidades, s é 4. Em algumas modalidades, s é 5.

[0029] Em algumas modalidades, d é 1. Em algumas modalidades, d é 2. Em algumas modalidades, d é 3. Em algumas modalidades, d é 4. Em algumas modalidades, d é

5. Em algumas modalidades, d é 6. Em algumas modalidades, d é 7. Em algumas modalidades, d é 8. Em algumas modalidades, d é 9. Em algumas modalidades, d é 10. Em algumas modalidades, d é 11. Em algumas modalidades, d é 12. Em algumas modalidades, d é 13. Em algumas modalidades, d é 14. Em algumas modalidades, d é 15. Em algumas modalidades, d é 16. Em algumas modalidades, d é 17. Em algumas modalidades, d é 18. Em algumas modalidades, d é 19. Em algumas modalidades, d é 20.

[0030] Em algumas modalidades, Rº é Rº como descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, Rº é R como descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, Rº é -H. Em algumas modalidades, Rº é -OR', em que R' é como descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, Rº é -OH. Em algumas modalidades, Rº is Y"N(R”), em que cada R' é independentemente como descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, Rº é -NH(R') em que R' é independentemente como descrito na presente divulgação.

[0031] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um peptídeo grampeado compreendendo um grampo tendo a estrutura de L*. Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um peptídeo grampeado compreendendo um grampo tendo a estrutura de L*, em que: L' é -L! LL; uma extremidade de L' está conectada a um átomo A"' da espinha dorsal do peptídeo, em que A"! está ligado a R'; uma extremidade de L' está conectada a um átomo A”? da espinha dorsal do peptídeo, em que A” está ligado a R?; cada um de R' e R? é independentemente R'; existem m resíduos de aminoácidos entre o resíduo de aminoácido compreendendo A"! e o resíduo de aminoácido compreendendo A”?, não incluindo o resíduo de aminoácido compreendendo A"! e o resíduo de aminoácido compreendendo A"?; m é um número inteiro de 1 a 12; e em que a outra variável é independentemente como descrito na presente divulgação.

[0032] Em algumas modalidades, A"! é um átomo de carbono. Em algumas modalidades, R' ligado a A" e R' de uma fração -N(R')- ou -N(R')-C(0)O- de L* são R e são tomados em conjunto com seus átomos intervenientes para formar um anel opcionalmente substituído, conforme descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, A"! é aquiral. Em algumas modalidades, A" é quiral. Em algumas modalidades, A" é R. Em algumas modalidades, A" é S.

[0033] Em algumas modalidades, A”? é um átomo de carbono. Em algumas modalidades, R? ligado a A" e R' de uma fração -N(R')- ou -N(R')-C(0)O- de L* são R e são tomados em conjunto com seus átomos intervenientes para formar um anel opcionalmente substituído, conforme descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, A” é aquiral. Em algumas modalidades, A” é quiral. Em algumas modalidades, A” é R. Em algumas modalidades, AP é S.

[0034] Em algumas modalidades, m é 1. Em algumas modalidades, m é 2. Em algumas modalidades, m é 3. Em algumas modalidades, m é 4. Em algumas modalidades, m é 5. Em algumas modalidades, m é 6. Em algumas modalidades, m é 7. Em algumas modalidades, m é 8. Em algumas modalidades, m é 9. Em algumas modalidades, m é 10. Em algumas modalidades, m é 11. Em algumas modalidades, m é 12.

[0035] Em algumas modalidades, agentes fornecidos, por exemplo, peptídeos grampeados, são opcionalmente conjugados com uma segunda entidade, por exemplo, uma fração de direcionamento (por exemplo, um carboidrato, um ligante receptor, etc.), um segundo peptídeo, etc. Em algumas modalidades, peptídeos fornecidos são conjugados com um ou mais ligandos para distribuição direcionada a células que expressam receptores aos quais os ligandos se ligam. Em algumas modalidades, os agentes fornecidos são conjugados com uma ou mais segundas entidades que possuem uma atividade enzimática ou ligandos para proteínas que possuem uma atividade enzimática (por exemplo, E3 ubiquitina ligase).

[0036] Em algumas modalidades, os agentes fornecidos, por exemplo, peptídeos grampeados, têm menor toxicidade em comparação com um peptídeo de referência apropriado (por exemplo, um peptídeo com a mesma sequência, mas sem um grampo ou com um grampo que difere em um ou mais recursos (por exemplo, química [por exemplo, presença ou ausência e / ou número e / ou tipo de heteroátomos, grau de saturação, etc. ], estereoquímica, duração, etc.). Entre outras coisas, como demonstrado na presente divulgação, em algumas modalidades os peptídeos fornecidos têm baixa citotoxicidade e, em particular, baixa citotoxicidade não específica, em comparação com um peptídeo de referência apropriado (por exemplo, em certas modalidades particulares, um peptídeo grampeado de outra forma idêntico tendo um grampo de hidrocarboneto).

[0037] Em algumas modalidades, os agentes fornecidos, por exemplo, peptídeos grampeados, têm seletividade e / ou especificidade inesperada para modular as funções de beta-catenina e / ou via Wnt em comparação com outros agentes de referência comparáveis.

[0038] Em algumas modalidades, os agentes fornecidos, por exemplo, peptídeos grampeados, interagem seletivamente com os sítios de beta-catenina que interagem com a Axina e modulam as interações de beta-catenina com outras entidades (por exemplo, proteínas, moléculas pequenas, etc.) nesses sítios de interação com a Axina. Como demonstrado na presente divulgação, em algumas modalidades, os agentes fornecidos, por exemplo, peptídeos grampeados, podem interromper seletivamente interações de beta- catenina nos sítios de Axina sem impactar significativamente as interações nos sítios de beta- catenina que interagem com BCLS9. As tecnologias para avaliar a seletividade são amplamente conhecidas na técnica e podem ser utilizadas de acordo com a presente divulgação, por exemplo, certos ensaios de fluorescência descritos na presente divulgação.

[0039] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece composições farmacêuticas compreendendo um agente fornecido, por exemplo, um peptídeo grampeado e um transportador farmaceuticamente aceitável.

[0040] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece tecnologias para modular uma ou mais funções de beta-catenina. Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece agentes, por exemplo, peptídeos grampeados e composições dos mesmos para modular funções de beta-catenina. Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece tecnologias para inibir atividades aberrantes de beta-catenina. Como apreciado pelos versados na técnica, a beta-catenina desempenha papéis importantes nas vias de sinalização Wnt e outras vias biológicas. Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece tecnologias para modular a via de sinalização Wnt. Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece tecnologias para inibir a sinalização Wnt aberrante. Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece tecnologias para modular a expressão de uma sequência de ácido nucleico em um sistema, compreendendo contatar um sistema compreendendo beta-catenina com um peptídeo grampeado fornecido, em que a expressão da sequência de ácido nucleico está associada à beta-catenina. Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece tecnologias para modular o nível de um produto codificado por uma sequência de ácido nucleico em um sistema, compreendendo contatar um sistema compreendendo beta-catenina, um peptídeo fornecido, em que o nível de um produto codificado por uma sequência de ácido nucleico está associado com beta-catenina.

[0041] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece métodos para prevenir e / ou tratar uma condição, distúrbio ou doenças associadas à beta-catenina. Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece métodos para prevenir e / ou tratar uma condição, distúrbio ou doenças associadas à sinalização Wnt. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos compreendem administrar a um sujeito suscetível ou que sofre de uma condição, distúrbio ou doença associada à beta-catenina e / ou sinalização Wnt. Em algumas modalidades, uma condição, distúrbio ou doença é câncer.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0042] Figura 1. Os agentes fornecidos podem se ligar à beta-catenina. A Fig. 1 representa dados exemplificativos de ligação à beta-catenina de um ensaio de polarização por fluorescência de competição. As soluções peptídicas foram preparadas em tampão (Tris 50 mM pH 8,0, NaCl 250 mM, glicerol a 2%, EDTA 0,5 mM, azida de sódio a 0,02% p / v) utilizando uma diluição em série de 3 vezes a partir de 5 uM. Solução de sonda (B-catenina nM de comprimento total, peptídeo marcado com FITC 20 nM (FITC-PEG1-PQ-S5-ILD- S5-HVRRVWR (grampo de hidrocarboneto formado por dois S5 por metátese de olefina)) em tampão) foi preparada e incubada por 5 minutos, em seguida, 40 uL por poço revestido em uma placa de 384 poços de poliestireno preto (Corning). Um volume igual do peptídeo titulado foi adicionado à placa e incubado protegido da luz por 15 minutos antes da leitura. As leituras foram realizadas em um Spectramax M5 (Molecular Devices) em duplicado.

[0043] Figura 2. Os agentes fornecidos são ativos nas células. A Fig. 2 representa dados exemplificativas dos ensaios de repórteres TCF / LEF. Os eixos Y ilustram a luminescência e os eixos X ilustram as concentrações de peptídeos. Inibição da atividade do repórter TCF / LEF pelo Isomêro 2 de FP0025c e FPO0217c. As linhagens de células repórter HEK293 de TCF / LEF Luciferase (BPS Bioscience) foram tratadas com séries de diluição de FP0025c e FPO0217c Isômero 2 por 18 horas. Adicionaram-se 300 ng / mL de Wnt3a (Peprotech) às células durante as 6 horas finais de incubação. A atividade da luciferase foi medida usando o ensaio Bright-Glo Luciferase (Promega) de acordo com o protocolo do fabricante.

[0044] Figura 3. Os agentes fornecidos modulam a expressão genética nas células. A Fig. 3 ilustra a modulação da expressão genética por um peptídeo grampeado exemplificativo. As células DLD-1 foram tratadas com uma série de diluições do isômero 2 de FP0217c por 18 horas. O RNA total foi extraído usando o kit RNeasy Plus (Qiagen) de acordo com os protocolos do fabricante e transcrito reversamente para cDNA usando o master mix SuperScript Vilo IV (ThermoFisher Scientific). Os níveis de expressão genética foram determinados por qPCR usando sondas Tagman (Applied Biosciences) e Tagman Advanced Fast Master Mix (Applied Biosciences) em um QuantStudio 3 (Applied

Biosciences). A expressão relativa foi quantificada pelo método delta Ct. Para cada grupo, da esquerda para a direita, Axina 2, LEF1, Ciclina D, LRP6 e c-myc.

[0045] Figura 4. Os agentes fornecidos modulam a expressão genética nas células. A Fig. 4 ilustra a modulação da expressão genética por um peptídeo grampeado exemplificativo. As células HCT-116 foram tratadas com uma série de diluições do isômero 2 de FP0217c por 18 horas. O RNA total foi extraído usando o kit RNeasy Plus (Qiagen) de acordo com os protocolos do fabricante e transcrito reversamente para cDNA usando o master mix SuperScript Vilo IV (ThermoFisher Scientific). Os níveis de expressão genética foram determinados por qPCR usando sondas Tagman (Applied Biosciences) e Tagman Advanced Fast Master Mix (Applied Biosciences) em um QuantStudio 3 (Applied Biosciences). A expressão relativa foi quantificada pelo método delta Ct. Para cada grupo, da esquerda para a direita, Axina 2, VEGF, Ciclina D, LRP6 e c-myc.

[0046] Figura 5. Os agentes fornecidos podem modular seletivamente a expressão genética. As células DLD-1 foram tratadas com 3uM ou 10uM de cada composto durante 18 horas. O RNA total foi extraído usando o kit RNeasy Plus (Qiagen) de acordo com os protocolos do fabricante e transcrito reversamente para CDNA usando o master mix SuperScript Vilo IV (ThermoFisher Scientific). Os níveis de expressão genética foram determinados por qPCR usando sondas Tagman (Applied Biosciences) e Tagman Advanced Fast Master Mix (Applied Biosciences) em um QuantStudio 3 (Applied Biosciences). À expressão relativa foi quantificada usando o método delta Ct. Para cada grupo, da esquerda para a direita: Axina2, LEF1 e Ciclina D.

[0047] Figura 6. Propriedades farmacocinéticas exemplificativas. Os peptídeos foram formulados em 10% de DMSO: solução salina a 90% e doseados por IV a 0,5 mg / kg por composto em três ratos Sprague-Dawley machos. Os pontos de tempo de sangria em série foram obtidos aos 2 min, 6 min, 10 min, 15 min, 30 min, 1,2,4,6,8, 12 e 24 h e analisados por LC / MS quantitativa usando um Thermo Q-Exactive Focus LC/MS / MS. As amostras foram preparadas por precipitação de proteínas com MeOH. Os dados foram ajustados a um modelo de dois compartimentos.

[0048] Figura 7. Os agentes fornecidos interrompem seletivamente as interações com a Axina. Em algumas modalidades, os agentes fornecidos, por exemplo, peptídeos grampeados, interrompem seletivamente as interações em um ou mais sítios de beta-catenina que interagem com a Axina sobre as interações em um ou mais sítios de beta-

catenina que interagem com BCL9. Como ilustrado no painel A, o isômero 2 de FP0217c e FP0597c deslocaram uma sonda de sítio de Axina marcada. Eles, como mostrado no Painel B, não deslocaram a sonda de sítio de BCL9 marcada, mas o FPO0650c (peptídeos grampeados projetados para interagir com um ou mais sítios de beta-catenina que interagem com o BCLS9). Ensaio de FP da competição de BCL9: As soluções peptídicas foram preparadas em tampão (Tris 50 MM pH 8,0, NaCl 250 mM, glicerol a 2%, EDTA 0,5 mM, azida de sódio a 0,02% p / v) utilizando uma diluição em série de 3 vezes a partir de 10 uM. Solução de sonda (beta-catenina de comprimento total 250 nM, peptídeo marcado com SFAM 20 nM em tampão) foi preparada e 40 uL por poço foram banhados em uma placa de 384 poços de poliestireno preto (Corning). Um volume igual do peptídeo titulado foi adicionado à placa e incubado protegido da luz por 15 minutos antes da leitura. As leituras foram realizadas em um Spectramax M5 (Molecular Devices) em duplicado. Sonda: Ac- Leu-Ser-Gln-Glu-Gln-Leu-Glu-His-Arg-Glu-Arg-Ser-Leu-Gln-Thr-Leu-Arg-Asp-Ile-Gln- Arg-nLeu-Leu-2NapA-bala-bala-LysSFAM-NH2 (da Biochemistry, 2009,48 (40), pp 9534-9541). Ensaio de FP da competição de Axina: As soluções peptídicas foram preparadas em tampão (Tris 50 mM pH 8,0, NaCl 250 mM, glicerol a 2%, EDTA 0,5 mM, azida de sódio a 0,02% p / v) utilizando uma diluição em série de 3 vezes a partir de 5 uM. Solução de sonda (beta-catenina de comprimento total 15 nM, peptídeo marcado com FITC nM em tampão) foi preparada e incubada por 5 minutos depois 40 uL por poço foram banhados em uma placa de 384 poços de poliestireno preto (Corning). Um volume igual do peptídeo titulado foi adicionado à placa e incubado protegido da luz por 15 minutos antes da leitura. As leituras foram realizadas em um Spectramax M5 (Molecular Devices) em duplicado. Sonda: FITC-StAx-33 de Grossmann et al. PNAS 109 17942-17947.

[0049] Figura 8. Resultados exemplificativos de vários métodos de metátese de olefinas. (A) Grubbs 1, um tratamento em DCE, a 40ºC, 2 h. (B) Grubbs II, um tratamento em DCE, a 40ºC, 2 h. (C) Hoveyda-Grubbs 1, um tratamento em DCE, a 40ºC, 2 h. (D) Hoveyda-Grubbs II, um tratamento em DCE, a 60ºC, 2 h.

DESCRIÇÃO DETALHADA DE CERTAS MODALIDADES

1. Definições

[0050] Conforme usado neste documento, as seguintes definições devem aplicar, a menos que indicado de outra forma. Para os fins desta divulgação, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75" Ed. Additionally, general principles of organic chemistry are described in “Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, e “March's Advanced Organic Chemistry”, 5" Ed., Ed. : Smith, M. B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001.

[0051] Administração: Como utilizado neste documento, o termo "administração" refere-se tipicamente à administração de uma composição a um sujeito ou sistema. Os versados na técnica estarão cientes de uma variedade de vias que podem, em circunstâncias apropriadas, ser utilizadas para administração a um sujeito, por exemplo, um humano. Por exemplo, em algumas modalidades, a administração pode ser ocular, oral, parenteral, tópica, etc. Em algumas modalidades particulares, a administração pode ser brônquica (por exemplo, por instilação brônquica), bucal, dérmica (que pode ser ou compreender, por exemplo, um ou mais tópicos da derme, intradérmica, interdérmica, transdérmica, etc.), entérica, intra-arterial, intradérmica, intragástrica, intramedular, intramuscular, intranasal, intraperitoneal, intratecal, intravenosa, intraventricular, dentro de um órgão específico (por exemplo, intra-hepático), mucosa, nasal, oral, retal, subcutânea, sublingual, tópica, traqueal (por exemplo, por instilação intratraqueal), vaginal, vitreal, etc. Em algumas modalidades, a administração pode envolver doses intermitentes (por exemplo, várias doses separadas no tempo) e / ou periódicas (por exemplo, doses individuais separadas por um período de tempo comum) dosagem. Em algumas modalidades, a administração pode envolver dosagem contínua (por exemplo, perfusão) por pelo menos um período de tempo selecionado.

[0052] Agente: Em geral, o termo "agente", como utilizado neste documento, pode ser usado para se referir a um composto ou entidade de qualquer classe química, incluindo, por exemplo, um polipeptídeo, ácido nucleico, sacarídeo, lipídeo, molécula pequena, metal ou combinação ou complexo do mesmo. Em circunstâncias apropriadas, como será claro do contexto para os versados na técnica, o termo pode ser utilizado para se referir a uma entidade que é ou compreende uma célula ou organismo, ou uma fração, extrato ou componente da mesma. Alternativamente ou adicionalmente, como o contexto vai esclarecer, o termo pode ser usado para se referir a um produto natural, na medida em que é encontrado e / ou obtido da natureza. Em alguns casos, novamente como ficará claro no contexto, o termo pode ser usado para se referir a uma ou mais entidades criadas pelo homem,

na medida em que são projetadas, engenheiradas e / ou produzidas por meio da ação da mão do homem e / ou não é encontrada na natureza. Em algumas modalidades, um agente pode ser utilizado na forma isolada ou pura; em algumas modalidades, um agente pode ser utilizado na forma bruta. Em algumas modalidades, agentes em potencial podem ser fornecidos como coleções ou bibliotecas, por exemplo, que podem ser rastreados para identificar ou caracterizar agentes ativos dentro deles. Em alguns casos, o termo "agente" pode se referir a um composto ou entidade que é ou compreende um polímero; em alguns casos, o termo pode se referir a um composto ou entidade que compreende uma ou mais frações poliméricas. Em algumas modalidades, o termo "agente" pode se referir a um composto ou entidade que não é um polímero e / ou está substancialmente livre de qualquer polímero e / ou de uma ou mais frações poliméricas particulares. Em algumas modalidades, o termo pode se referir a um composto ou entidade que carece ou está substancialmente livre de qualquer fração polimérica. Em algumas modalidades, um agente é um composto. Em algumas modalidades, um agente é um peptídeo grampeado.

[0053] Alifático: Como utilizado no presente documento, "alifático" significa uma cadeia de hidrocarboneto de cadeia linear (isto é, não ramificada) ou ramificada, substituída ou não substituída que está completamente saturada ou que contém uma ou mais unidades de insaturação ou um anel de hidrocarboneto monocíclico, bicíclico ou policíclico substituída ou não substituído que está completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação ou combinações dos mesmos. À menos que especificado de outra forma, os grupos alifáticos contêm 1-100 átomos de carbono alifático. Em algumas modalidades, os grupos alifáticos contêm 1-20 átomos de carbono alifáticos. Em outras modalidades, os grupos alifáticos contêm 1-10 átomos de carbono alifáticos. Em outras modalidades, os grupos alifáticos contêm 1-9 átomos de carbono alifáticos. Em outras modalidades, os grupos alifáticos contêm 1-8 átomos de carbono alifáticos. Em outras modalidades, os grupos alifáticos contêm 1-7 átomos de carbono alifáticos. Em outras modalidades, os grupos alifáticos contêm 1-6 átomos de carbono alifáticos. Em ainda outras modalidades, os grupos alifáticos contêm 1-5 átomos de carbono alifáticos e, em ainda outras modalidades, os grupos alifáticos contêm 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono alifáticos. Grupos alifáticos adequados incluem, mas não estão limitados a, grupos alquil, alquenil, alquinil, lineares ou ramificados, substituídos ou não substituídos e híbridos dos mesmos.

[0054] Alquenil: Como utilizado neste documento, o termo "alquenil" refere-

se a um grupo alifático, como aqui definido, tendo uma ou mais ligações duplas.

[0055] Alquenileno: O termo "alquenileno" refere-se a um grupo alquenil bivalente.

[0056] Alquil: Como utilizado neste documento, o termo "alquil" recebe seu significado comum na técnica e pode incluir grupos alifáticos saturados, incluindo grupos alquil de cadeia linear, grupos alquil de cadeia ramificada, grupos cicloalquil (aliciclicos), grupos cicloalquil substituídos por alquil e grupos alquil substituídos por cicloalquil. Em algumas modalidades, o alquil tem 1-100 átomos de carbono. Em certas modalidades, um alquil de cadeia linear ou cadeia ramificada possui cerca de 1-20 átomos de carbono em sua espinha dorsal (por exemplo, C1-C29 para cadeia linear, C2-C20 para cadeia ramificada) e, alternativamente, cerca de 1-10. Em algumas modalidades, os anéis cicloalquil têm de cerca de 3-10 átomos de carbono em sua estrutura de anel, onde esses anéis são monocíclicos, bicíclicos ou policíclicos e, alternativamente, cerca de 5, 6 ou 7 carbonos na estrutura do anel. Em algumas modalidades, um grupo alquil pode ser um grupo alquil inferior, em que um grupo alquil inferior compreende 1-4 átomos de carbono (por exemplo, C1-C4 para alquis inferiores de cadeia linear).

[0057] Alquileno: O termo "alquileno" refere-se a um grupo alquil bivalente.

[0058] Aminoácido: No seu sentido mais amplo, como utilizado neste documento, refere-se a qualquer composto e / ou substância que pode ser incorporada em uma cadeia polipeptídica, por exemplo, através da formação de uma ou mais ligações peptídicas. Em algumas modalidades, um aminoácido compreendendo um grupo amino e um grupo ácido carboxílico. Em algumas modalidades, um aminoácido tem a estrutura de NH(R)-L-C(RO)(R$)-Lº2-COOH, em que cada variável é independentemente como descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, um aminoácido tem a estrutura geral NH(R') C(R')— COOH, em que cada R' é independentemente como descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, um aminoácido tem a estrutura geral HAN C(R)> COOH, em que R' é como descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, um aminoácido tem a estrutura geral HN-C(H)(R')-COOH, em que R' é como descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, um aminoácido é um aminoácido de ocorrência natural. Em algumas modalidades, um aminoácido é um aminoácido não natural; em algumas modalidades, um aminoácido é um D-aminoácido; em algumas modalidades, um aminoácido é um L-aminoácido. "Aminoácidos padrão" se refere a qualquer um dos vinte L-aminoácidos padrão comumente encontrados em peptídeos de ocorrência natural. “Aminoácidos não padrão" se referem a qualquer aminoácido, diferente dos aminoácidos padrão, independentemente se é preparado sinteticamente ou obtido de uma fonte natural. Em algumas modalidades, um aminoácido, incluindo um aminoácido carbóxi e / ou amino- terminal em um polipeptídeo, pode conter uma modificação estrutural em comparação com a estrutura geral acima. Por exemplo, em algumas modalidades, um aminoácido pode ser modificado por metilação, amidação, acetilação, peguilação, glicosilação, fosforilação e / ou substituição (por exemplo, do grupo amino, o grupo ácido carboxílico, um ou mais prótons, um ou mais hidrogênios e / ou o grupo hidroxil) em comparação com a estrutura geral. Em algumas modalidades, essa modificação pode, por exemplo, alterar a meia-vida circulante de um polipeptídeo contendo o aminoácido modificado em comparação com um contendo um aminoácido não modificado, de outra forma idêntico. Em algumas modalidades, essa modificação não altera significativamente uma atividade relevante de um polipeptídeo contendo o aminoácido modificado, em comparação com um contendo um aminoácido não modificado, de outra forma idêntico. Como ficará claro no contexto, em algumas modalidades, o termo "aminoácido" pode ser usado para se referir a um aminoácido livre; em algumas modalidades, pode ser usado para se referir a um resíduo de aminoácido de um polipeptídeo.

[0059] Análogo: Como utilizado neste documento, o termo "análogo" refere- se a uma substância que compartilha uma ou mais características estruturais, elementos, componentes ou frações particulares com uma substância de referência. Normalmente, um “análogo” mostra uma similaridade estrutural significativa com a substância de referência, por exemplo, compartilhando uma estrutura principal ou de consenso, mas também difere de certas maneiras distintas. Em algumas modalidades, um análogo é uma substância que pode ser gerada a partir da substância de referência, por exemplo, por manipulação química da substância de referência. Em algumas modalidades, um análogo é uma substância que pode ser gerada através da realização de um processo sintético substancialmente semelhante a (por exemplo, compartilhar uma pluralidade de etapas com) um que gera a substância de referência. Em algumas modalidades, um análogo é ou pode ser gerado através do desempenho de um processo sintético diferente daquele usado para gerar a substância de referência.

[0060] Animal: Como utilizado neste documento refere-se a qualquer membro do reino animal. Em algumas modalidades, "animal" refere-se a seres humanos, de ambos os sexos e em qualquer estágio do desenvolvimento. Em algumas modalidades, “animal” refere-se a animais não-humanos, em qualquer estágio de desenvolvimento. Em algumas modalidades, o animal não-humano é um mamífero (por exemplo, um roedor, um camundongo, um rato, um coelho, um macaco, um cão, um gato, uma ovelha, gado, um primata e/ou um porco). Em algumas modalidades, animais incluem, mas não estão limitados a, mamíferos, aves, répteis, anfíbios, peixes, insetos e/ou vermes. Em algumas modalidades, um animal pode ser um animal transgênico, animal geneticamente modificado e/ou um clone.

[0061] Aproximadamente: Como utilizado neste documento, o termo "aproximadamente" ou "cerca de", quando aplicado a um ou mais valores de interesse, se refere a um valor que é semelhante a um valor indicado de referência. Em determinadas modalidades, o termo “aproximadamente” ou “cerca de” refere-se a um intervalo de quantidades que se enquadram dentro de 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, ou menos em qualquer direção (maior ou menor do que) da quantidade de referência declarada salvo indicação em contrário ou caso contrário evidente do contexto (exceto onde tal número excede 100% de uma quantidade possível).

[0062] Aril: O termo "aril" usado isoladamente ou como parte de uma fração maior como em "aralquil", "aralcoxi", "ariloxialquil", etc. refere-se a sistemas de anéis monocíclicos, bicíclicos ou policíclicos com um total de cinco a trinta membros no anel, em que pelo menos um anel no sistema é aromático. Em algumas modalidades, um grupo aril é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico com um total de cinco a catorze membros no anel, em que pelo menos um anel no sistema é aromático e em que cada anel no sistema contém 3 a 7 membros no anel. Em algumas modalidades, um grupo aril é um grupo biaril. O termo "aril" pode ser usado de forma intercambiável com o termo "anel aril". Em certas modalidades da presente divulgação, "aril" refere-se a um sistema de anel aromático que inclui, mas não se limita a, fenil, bifenil, naftil, binafil, antracil e semelhantes, que podem conter um ou mais substituintes. Em algumas modalidades, também incluídas no escopo do termo "aril", como é utilizado no presente documento, está um grupo no qual um anel aromático é fundido com um ou mais anéis não aromáticos, como indanil, ftalimidil, naftimidil, fenantridinil, ou tetra-hidronaftil, e semelhantes, em que um radical ou ponto de ligação está num anel aril.

[0063] Associado a: Dois eventos ou entidades estão "associados" um com o outro, como é utilizado esse termo no documento, se a presença, nível e/ou forma de um estiverem correlacionados com o outro. Por exemplo, uma determinada entidade (por exemplo, ácido nucleico (por exemplo, DNA genômico, transcritos, mRNA, etc.), polipeptídeo, assinatura genética, metabólito, micróbio, etc.) é considerada como associada a uma determinada doença, distúrbio ou condição, se sua presença, nível e/ou forma se correlacionarem com a incidência e/ou suscetibilidade à doença, distúrbio ou condição (por exemplo, em uma população relevante).

[0064] Transportador: como utilizado neste documento, refere-se a um diluente, adjuvante, excipiente ou veículo com o qual uma composição é administrada. Em algumas modalidades exemplificativas, os transportadores podem incluir líquidos estéreis, como, por exemplo, água e óleos, incluindo óleos de origem de petróleo, animal, vegetal ou sintética, como, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim e semelhantes. Em algumas modalidades, os transportadores são ou incluem um ou mais componentes sólidos.

[0065] Comparável: Como utilizado neste documento, o termo "comparável" refere-se a dois ou mais agentes, entidades, situações, conjuntos de condições, etc., que podem não ser idênticos entre si, mas que são suficientemente semelhantes para permitir a comparação entre eles, de modo que um versado na técnica compreenda que conclusões podem ser razoavelmente tiradas com base nas diferenças ou semelhanças observadas. Em algumas modalidades, os conjuntos comparáveis de condições, circunstâncias, indivíduos ou populações são caracterizados por uma pluralidade de características substancialmente idênticas e/ou uma ou um pequeno número de características variadas. Os versados na técnica entenderão, em contexto, que é necessário grau de identidade em qualquer circunstância para que dois ou mais desses agentes, entidades, situações, conjuntos de condições, etc. sejam considerados comparáveis. Por exemplo, os versados na técnica compreenderão que conjuntos de circunstâncias, indivíduos ou populações são comparáveis entre si quando caracterizados por um número e tipo suficiente de características substancialmente idênticas para garantir uma conclusão razoável de que diferenças nos resultados obtidos ou fenômenos observados sob ou com diferentes conjuntos de circunstâncias, indivíduos ou populações são causados ou indicativos da variação nas características que são variadas.

[0066] Composição: Os versados na técnica apreciarão que o termo "composição" pode ser usado para se referir a uma entidade física distinta que compreende um ou mais componentes especificados. Em geral, a menos que especificado de outra forma, uma composição pode ter qualquer forma - por exemplo, gás, gel, líquido, sólido, etc.

[0067] Compreendendo: Uma composição ou método descrito aqui como "compreendendo" um ou mais elementos ou etapas nomeados é aberto, o que significa que os elementos ou etapas nomeados são essenciais, mas outros elementos ou etapas podem ser adicionados dentro do escopo da composição ou método. Para evitar a prolixidade, também é entendido que qualquer composição ou método descrito como "compreendendo" (ou que "compreende") um ou mais elementos ou etapas nomeados também descreve a composição ou método correspondente e mais limitado "consistindo essencialmente em" (ou que "consiste essencialmente em") os mesmos elementos ou etapas nomeados, o que significa que a composição ou o método inclui os elementos ou etapas essenciais nomeados e também pode incluir elementos ou etapas adicionais que não afetam materialmente as características básicas e novas da composição ou método. Também é entendido que qualquer composição ou método aqui descrito como "compreendendo" ou "consistindo essencialmente em" um ou mais elementos ou etapas nomeadas também descreve a composição ou método correspondente, mais limitado e fechado "consistindo em" (ou "consiste em ") os elementos ou etapas nomeados, com exclusão de qualquer outro elemento ou etapa sem nome. Em qualquer composição ou método divulgado neste documento, equivalentes conhecidos ou divulgados de qualquer elemento ou etapa essencial nomeado podem ser substituídos por esse elemento ou etapa.

[0068] Cicloalifático: O termo "cicloalifático”, como utilizado neste documento, refere-se a sistemas de anéis alifáticos monocíclicos, bicíclicos ou policíclicos alifáticos saturados ou parcialmente insaturados tendo, por exemplo, de 3 a 30 membros, em que o sistema de anéis alifáticos é opcionalmente substituído. Grupos cicloalifáticos incluem, sem limitação, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclopentenil, ciclo-hexil, ciclo-hexenil, ciclo-heptil, ciclo-heptenil, ciclo-octi, ciclo-octenil, norbornil, adamantil e ciclo-octadienil. Em algumas modalidades, o cicloalquil possui 3 a 6 carbonos. Os termos "cicloalifático" também incluem anéis alifáticos que são fundidos a um ou mais anéis aromáticos ou não aromáticos, como deca-hidronaftil ou tetra-hidronaftil, onde um radical ou o ponto de fixação é em um anel alifático. Em algumas modalidades, um grupo carbocíclico é bicíclico.

Em algumas modalidades, um grupo carbocíclico é tricíclico. Em algumas modalidades, um grupo carbocíclico é policíclico. Em algumas modalidades, "cicloalifático" (ou "carbociclo" ou "cicloalquil") refere-se a um hidrocarboneto C3-C6k monocíclico, ou a um hidrocarboneto Cs-Ci1o bicíclico que é completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, mas que é não aromático ou um hidrocarboneto tricíclico Co-C16 completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, mas que não é aromático.

[0069] Derivado: Como utilizado neste documento, o termo "derivado" refere-se a um análogo estrutural de uma substância de referência. Ou seja, um "derivado" é uma substância que mostra uma similaridade estrutural significativa com a substância de referência, por exemplo, compartilhando uma estrutura principal ou de consenso, mas também difere de certas maneiras distintas. Em algumas modalidades, um derivado é uma substância que pode ser gerada a partir da substância de referência por manipulação química. Em algumas modalidades, um derivado é uma substância que pode ser gerada através da realização de um processo sintético substancialmente semelhante a (por exemplo, compartilhar uma pluralidade de etapas com) um que gera a substância de referência.

[0070] Forma de dosagem ou forma de dosagem unitária: Os versados na técnica apreciarão que o termo "forma de dosagem" pode ser usado para se referir a uma unidade fisicamente distinta de um agente ativo (por exemplo, um agente terapêutico ou de diagnóstico) para administração a um sujeito. Normalmente, cada uma dessas unidades contém uma quantidade predeterminada de agente ativo. Em algumas modalidades, essa quantidade é uma quantidade de dose unitária (ou uma fração inteira da mesma) apropriada para administração de acordo com um regime de dosagem que foi determinado para se correlacionar com um resultado desejado ou benéfico quando administrado a uma população relevante (ou seja, com um regime de dosagem terapêutica). Os versados na técnica entendem que a quantidade total de uma composição ou agente terapêutico administrado a um sujeito em particular é determinada por um ou mais médicos assistentes e pode envolver a administração de múltiplas formas de dosagem.

[0071] Regime de dosagem: Os especialistas na técnica apreciarão que o termo "regime de dosagem" pode ser usado para se referir a um conjunto de doses unitárias (geralmente mais de uma) que são administradas individualmente a um sujeito, tipicamente separadas por períodos de tempo. Em algumas modalidades, um dado agente terapêutico tem um regime de dosagem recomendado, que pode envolver uma ou mais doses. Em algumas modalidades, um regime de dosagem compreende uma pluralidade de doses, cada uma das quais é separada no tempo de outras doses. Em algumas modalidades, as doses individuais são separadas umas das outras por um período de tempo do mesmo comprimento; em algumas modalidades, um regime de dosagem compreende uma pluralidade de doses e pelo menos dois períodos de tempo diferentes que separam doses individuais. Em algumas modalidades, todas as doses dentro de um regime de dosagem são da mesma quantidade de dose unitária. Em algumas modalidades, as doses diferentes dentro de um regime de dosagem são de quantidades diferentes. Em algumas modalidades, um regime de dosagem compreende uma primeira dose em uma primeira quantidade de dose, seguida por uma ou mais doses adicionais em uma segunda quantidade de dose diferente da primeira quantidade de dose. Em algumas modalidades, um regime de dosagem compreende uma primeira dose em uma primeira quantidade de dose, seguida por uma ou mais doses adicionais em uma segunda quantidade de dose a mesma da primeira quantidade de dose. Em algumas modalidades, um regime de dosagem é correlacionado com um resultado desejado ou benéfico quando administrado em uma população relevante (isto é, é um regime de dosagem terapêutico).

[0072] Halogênio: O termo "halógeno" significa F, Cl, BroulI.

[0073] Heteroalifático: O termo "heteroalifático" recebe seu significado comum na técnica e refere-se a grupos alifáticos, conforme descrito aqui, nos quais um ou mais átomos de carbono são substituídos por um ou mais heteroátomos (por exemplo, oxigênio, nitrogênio, enxofre, silício, fósforo e semelhantes).

[0074] Heteroalquil: O termo "heteroalquil" recebe seu significado comum na técnica e refere-se a grupos alquil como aqui descritos nos quais um ou mais átomos de carbono são substituídos por um heteroátomo (por exemplo, oxigênio, nitrogênio, enxofre, silício, fósforo e outros). Exemplos de grupos heteroalquil incluem, mas não estão limitados a, alcoxi, poli(etileno glicol)-, amino substituído por alquil, tetra-hidrofuranil, piperidinil, morfolinil, etc.

[0075] Heteroaril: Os termos “heteroaril” e “heteroar—”, usados isoladamente ou como parte de uma fração maior, por exemplo, “heteroaralquil” ou “heteroaralcoxi”, referem-se a sistemas de anéis monocíclicos, bicíclicos ou policíclicos com, por exemplo, um total de cinco a trinta, por exemplo, 5, 6, 9, 10, 14, etc., membros do anel, em que pelo menos um anel no sistema é aromático e pelo menos um átomo do anel aromático é um heteroátomo. Em algumas modalidades, um heteroátomo é nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, um grupo heteroaril é um grupo com 5 a 10 átomos no anel (isto é, monocíclico, bicíclico ou policíclico), em algumas modalidades 5, 6, 9 ou 10 átomos no anel. Em algumas modalidades, um grupo heteroaril possui 6, 10 ou 14 n elétrons compartilhados em uma matriz cíclica; e possuindo, além dos átomos de carbono, de um a cinco heteroátomos. Grupos incluem heteroaril, sem limitação, tienil, furanil, pirrolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, oxazolil, isoxazolil, oxadiazolil, tiazoil, isotiazolil, tiadiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, indolizinil, purinil, naftiridinil, e pteridinil. Em algumas modalidades, um heteroaril é um grupo heterobiaril, como bipiridil e semelhantes. Os termos "heteroaril" e "heteroar-", como usados aqui, também incluem grupos em que um anel heteroaromático é fundido a um ou mais anel de heterociclil, cicloalifático ou de aril, onde um radical ou um ponto de fixação é o anel heteroaromático. Exemplos não limitantes incluem indol, isoindolil, benzotienil, benzofuranil, dibenzofuranil, indazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, quinolil, isoquinolil, cinnolinil, ftalazinil, quinazolinil, quinoxalinil, 4H-quinolizinil, carbazolil, acridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxazinil, tetrahidroquinolinil, tetrahidroisoquinolinil e pirido [2,3-b]-1,4-oxazin-3(4 H)-ona. Um grupo heteroaril pode ser monocíclico, bicíclico ou policíclico. O termo "heteroaril" pode ser usado permutavelmente com os termos "anel de heteroaril", "grupo heteroaril" ou "heteroaromático", termos os quais incluem anéis que são opcionalmente substituídos. O termo "heteroaralquil" refere-se a um grupo alquil, substituído por um grupo heteroaril, onde as porções de alquil e heteroaril independentemente são opcionalmente substituídas.

[0076] Heteroátomo: O termo "heteroátomo" significa um átomo que não é carbono e não é hidrogênio. Em algumas modalidades, um heteroátomo é oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo, boro ou silício (incluindo qualquer forma oxidada de nitrogênio, enxofre, fósforo ou silício; a forma quaternizada de qualquer nitrogênio básico ou nitrogênio substituível de um anel heterocíclico (para exemplo, N como em 3,4-di-hidro-2H-pirrolil), NH (como em pirrolidinil) ou NR” (como em pirrolidinil substituído por N); etc.). Em algumas modalidades, um heteroátomo é boro, nitrogênio, oxigênio, silício, enxofre ou fósforo. Em algumas modalidades, um heteroátomo é nitrogênio, oxigênio, silício, enxofre ou fósforo. Em algumas modalidades, um heteroátomo é nitrogênio, oxigênio, enxofre ou fósforo. Em algumas modalidades, um heteroátomo é nitrogênio, oxigênio ou enxofre.

[0077] Heterociclil: Como utilizado neste documento, os termos "heterociclo", "heterociclil", "radical heterocíclico" e "anel heterocíclico" são usados de forma intercambiável e referem-se a uma fração de anel monocíclica, bicíclica ou policíclica (por exemplo, 3-30 membros) que é saturada ou parcialmente insaturada e possui um ou mais átomos no anel heteroátomo. Em algumas modalidades, um heteroátomo é boro, nitrogênio, oxigênio, silício, enxofre ou fósforo. Em algumas modalidades, um heteroátomo é nitrogênio, oxigênio, silício, enxofre ou fósforo. Em algumas modalidades, um heteroátomo é nitrogênio, oxigênio, enxofre ou fósforo. Em algumas modalidades, um heteroátomo é nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, um grupo heterociclil é uma fração monocíclica estável de 5 a 7 membros ou heterocíclica bicíclica de 7 a 10 membros que é saturada ou parcialmente insaturada e possui, além de átomos de carbono, um ou mais, de preferência um a quatro, heteroátomos, como definido acima. Quando usado em referência a um átomo de um heterociclo, o termo "nitrogênio" inclui um nitrogênio substituído. Por exemplo, em um anel saturado ou parcialmente insaturado tendo 0-3 heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre ou nitrogênio, o nitrogênio pode ser N (como em 3,4-dihidro-2H-pirrolil), NH (como em pirrolidinil), ou “NR (como em pirrolidinil N-substituído). Um anel heterocíclico pode estar ligado ao seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta em uma estrutura estável e qualquer um dos átomos do anel pode ser opcionalmente substituído. Exemplos de tais radicais heterocíclicos saturados ou parcialmente insaturados incluem, sem limitação, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, pirrolidinil, piperidinil, pirrolinil, tetrahidroquinolinil, tetrahidroisoquinolinil, decahidroquinolinil, oxazolidinil, piperazinil, dioxanil, dioxolanil, diazepinil, oxazepinil, tiazepinil, morfolinil e quinuclidinil. Os termos "heterociclo", "heterociclil", "anel de heterociclil", "grupo heterocíclico", "fração heterocíclica" e "radical heterocíclico", são usados permutavelmente aqui e também incluem grupos em que um anel de heterociclil é fundido a um ou mais anel de aril, heteroaril ou cicloalifático, tais como indolinil, 3 H-indolil, cromanil, fenantridinil ou tetrahidroquinolinil, onde um radical ou ponto de fixação é em um anel de heteroalifático. Um grupo heterociclil pode ser monocíclico, bicíclico ou policíclico. O termo "heterociclialquil" refere-se a um grupo alquil substituído por um heterociclil, em que as partes de alquil e heterociclill são independentemente opcionalmente substituídas.

[0078] Homologia: Como utilizado neste documento, o termo "homologia"

se refere ao relacionamento global entre as moléculas poliméricas, por exemplo, entre as moléculas de ácidos nucleicos (por exemplo, moléculas de DNA e/ou moléculas de RNA) e/ou entre as moléculas de polipeptídeo.

Em algumas modalidades, as moléculas poliméricas são consideradas como sendo "homólogas" umas às outras se suas sequências forem pelo menos 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ou 99% idênticas.

Em algumas modalidades, as moléculas poliméricas são consideradas "homólogas" entre si se suas sequências são pelo menos 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ou 99% semelhantes (por exemplo, contendo resíduos com propriedades químicas relacionadas nas posições correspondentes). Por exemplo, como é conhecido pelos versados na técnica, determinados aminoácidos são normalmente classificados como semelhantes um ou ao outro como aminoácidos "hidrofóbicos" ou "hidrofílicos", e/ou como tendo cadeias laterais "polares" ou "não polares". A substituição de um aminoácido por outro do mesmo tipo pode, muitas vezes, ser considerada uma substituição "homóloga". As categorizações típicas de aminoácidos estão resumidas abaixo: eme o Ro ese fes E Amon fre Ro pa posto Has asparagia fan po pair emo — Es Acid aspámico io — Do polar pegevo Es ese bs E forem famo — ps to bo Efe fee be emana fm Ro poe bao Es een — dy Go promo emo — foz | foteveia — fe — E psopor beso — bs eia — fer E fãonolr esmo — BE pm os fe fee posmo o Meia — Ma — Mo brotar ferro — fo — | Feniataniva Pre — E bãopoa ferro — Bs — roma — Bo E broa ferro — He fera — Ba E poi emo — hos eos — fe dr pol emo — for

ITriptofano Tp hão polar — neutro 0,9 rosa — fe o bs pemo — Ea rama — fa fo sor pero — fr — [Asparagina ou deido aspárico fase Bo [Glutamina ou ácido glutâmico e |Leueina ou isoleneina = bãe =p | EE cm E desconhecido

[0079] Como será entendido pelos versados na técnica, estão disponíveis uma variedade de algoritmos que permitem comparar sequências para determinar seu grau de homologia, inclusive permitindo intervalos de comprimento designado em uma sequência em relação à outra ao considerar quais resíduos “correspondem” entre si em diferentes sequências. O cálculo da percentagem de homologia entre duas sequências de ácido nucleico, por exemplo, pode ser realizado pelo alinhamento das duas sequências para fins de comparação ideais (por exemplo, as lacunas podem ser introduzidas na primeira e/ou na segunda sequência de ácido nucleico para sequências de alinhamento ideal e não idênticas podem ser desconsideradas para fins de comparação). Em algumas modalidades, o comprimento de uma sequência alinhada para fins de comparação é de pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95% ou substancialmente 100% do comprimento da sequência de referência. Os nucleotídeos nas posições nucleotídicas correspondentes são então comparados. Quando uma posição na primeira sequência é ocupada pelo mesmo nucleotídeo que a posição correspondente na segunda sequência, então as moléculas são idênticas nessa posição; quando uma posição na primeira sequência é ocupada por um nucleotídeo semelhante à posição correspondente na segunda sequência, então as moléculas são semelhantes nessa posição. A porcentagem de homologia entre as duas sequências é uma função do número de posições idênticas e similares compartilhadas pelas sequências, levando em conta o número de lacunas, e o comprimento de cada lacuna, que necessitam ser introduzidas para o alinhamento ótimo das duas sequências. Algoritmos representativos e programas de computador úteis na determinação da porcentagem de homologia entre duas sequências nucletídicas incluem, por exemplo, o algoritmo de Meyers e Miller (CABIOS,

1989, 4: 11-17), que foi incorporado no programa ALIGN (versão 2. 0) usando uma tabela ponderada de resíduos PAM120, uma penalidade por comprimento de lacuna de 12 e uma penalidade por lacuna de 4. A porcentagem de homologia entre duas sequências nucleotídicas pode, alternativamente, ser determinada, por exemplo, utilizando o programa GAP no pacote de software GCG utilizando uma matriz NWSgapdna. CMP.

[0080] "Melhorado", "aumentado" ou "reduzido": como utilizado neste documento, esses termos, ou termos comparativos gramaticalmente comparáveis, indicam valores que são relativos a uma medida de referência comparável. Por exemplo, em algumas modalidades, um valor avaliado alcançado com um agente de interesse pode ser "aprimorado" em relação ao obtido com um agente de referência comparável. Alternativamente ou adicionalmente, em algumas modalidades, um valor avaliado alcançado em um sujeito ou sistema de interesse pode ser "melhorado" em relação ao obtido no mesmo sujeito ou sistema em diferentes condições (por exemplo, antes ou depois de um evento, como administração de um agente de interesse) ou em um sujeito comparável e diferente (por exemplo, em um sujeito ou sistema comparável que difere do sujeito ou sistema de interesse na presença de um ou mais indicadores de uma doença, distúrbio ou condição de interesse específica, ou em exposição prévia a uma condição ou agente, etc). Em algumas modalidades, termos comparativos se referem a diferenças estatisticamente relevantes (por exemplo, que são de prevalência e / ou magnitude suficientes para alcançar relevância estatística). Os versados na técnica estarão cientes, ou serão capazes de determinar, em um determinado contexto, um grau e / ou prevalência de diferença que é necessária ou suficiente para alcançar tal significado estatístico.

[0081] Parcialmente insaturado: Como utilizado neste documento, o termo "parcialmente insaturado" refere-se a uma fração que inclui pelo menos uma ligação dupla ou tripla. O termo "parcialmente insaturado" se destina a abranger grupos com múltiplos sítios de insaturação, mas não se destina a incluir frações de aril ou heteroaril.

[0082] Peptídeo: O termo "peptídeo", como utilizado neste documento, refere-se a um polipeptídeo que é tipicamente relativamente curto, por exemplo, com um comprimento inferior a cerca de 100 aminoácidos, menor que cerca de 50 aminoácidos, menor que cerca de 40 aminoácidos menor que cerca de 30 aminoácidos, menor que cerca de 25 aminoácidos, menor que cerca de 20 aminoácidos, menor que cerca de 15 aminoácidos ou menor que 10 aminoácidos.

[0083] Composição farmacêutica: Como utilizado neste documento, o termo “composição farmacêutica” refere-se a um agente ativo, formulado em conjunto com um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, o agente ativo está presente em uma quantidade de dose unitária adequada para administração em um regime terapêutico que mostra uma probabilidade estatisticamente significativa de obter um efeito terapêutico predeterminado quando administrado a uma população relevante. em algumas modalidades, composições farmacêuticas da presente invenção podem ser especialmente formuladas para administração na forma sólida ou líquida, incluindo as adaptadas para o seguinte: administração oral, por exemplo, soluções (soluções ou suspensões aquosas ou não-aquosas), comprimidos, por exemplo, os voltados para absorção bucal, sublingual e/ou sistêmica, bolus, pós, grânulos, pastas para aplicação na língua; administração parenteral, por exemplo, injeção subcutânea, intramuscular, intravenosa ou peridural como, por exemplo, uma solução estéril ou suspensão ou formulação de liberação sustentada; aplicação tópica, por exemplo, na forma de um creme, pomada ou um emplastro de liberação controlada ou um jato aplicado sobre a pele; intravaginal ou intrarretal, por exemplo, como um pessário, creme ou espuma; sublingual; ocular; transdérmica; ou nas superfícies nasais, pulmonares e ou outras mucosas.

[0084] Farmaceuticamente aceitável: Como utilizado neste documento, a frase “farmaceuticamente aceitável”, refere-se aos compostos, materiais, composições, e/ou de dosagem que são, dentro do escopo do critério médico, adequados para utilização em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, comensurado com uma razão beneficio/risco razoável.

[0085] Transportador farmaceuticamente aceitável: Como utilizado neste documento, o termo “transportador farmaceuticamente aceitável” significa um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um enchimento, diluente, excipiente ou material encapsulante de solvente líquido ou sólido, envolvido no carregamento ou transporte do composto em questão a partir de um órgão ou parte do corpo, para outro órgão ou porção do corpo. Cada transportador deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudiciais para o paciente. Exemplos de materiais que podem servir como transportadores farmaceuticamente aceitáveis incluem: açúcares, como glicose, lactose e sacarose; amidos, como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados, tais como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes, como manteiga de cacau e ceras de supositório; óleos, como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de cártamo, óleo de gergelim, azeite de oliva, óleo de milho e óleo de soja; glicóis, como propileno glicol; polióis, como a glicerina, sorbitol, manitol e glicol de polietileno; ésteres, tais como o oleato de etila e laurato de etila; ágar; agentes tamponadores, como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água livre de pirogênio; salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico; soluções tamponadas em pH; poliésteres, policarbonatos e/ou polianidridos; e outras substâncias compatíveis não tóxicas empregadas em formulações farmacêuticas.

[0086] Sal farmaceuticamente aceitável: O termo "sal farmaceuticamente aceitável", como utilizado neste documento, refere-se a sais de tais compostos que são apropriados para uso em contextos farmacêuticos, isto é, sais que são, dentro do escopo de um julgamento médico adequado, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais inferiores, sem toxicidade, irritação, resposta alérgica e afins, e são proporcionais a uma relação benefício / risco razoável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos. Por exemplo, S. M. Berge, et al. describes pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977). Em algumas modalidades, sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, sais de adição de ácido não tóxico, que são sais de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou usando outros métodos conhecidos, como troca de íons. Em algumas modalidades, farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentano-propionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, iodidrato, 2-hidroxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2- naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p-toluenossulfonato, undecanoato, sais de valerato e semelhantes. Em algumas modalidades, sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, sais de adição de base não tóxicos, como aqueles formados por grupos acídicos de compostos fornecidos (por exemplo, grupos de ligação fosfato de oligonucleotídeos, grupos de ligação fosforotioato de oligonucleotídeos, etc.) com bases. Os sais de metal alcalino ou alcalino-terroso representativos incluem sais de sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e semelhantes. Em algumas modalidades, sais farmaceuticamente aceitáveis são sais de amônio (por exemplo, “N(R);). Em algumas modalidades, sais farmaceuticamente aceitáveis são sais de sódio. Em algumas modalidades, sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, cátions de amônio, amônio quaternário e amina não tóxicos formados usando contra-íons tais como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquil com 1 a 6 átomos de carbono, sulfonato e aril sulfonato.

[0087] Polipeptídeo: Como aqui utilizado refere-se a qualquer cadeia polimérica de aminoácidos. Em algumas modalidades, um polipeptídeo tem uma sequência de aminoácidos que ocorre na natureza. Em algumas modalidades, um polipeptídeo tem uma sequência de aminoácidos que não ocorre na natureza. Em algumas modalidades, um polipeptídeo tem uma sequência de aminoácidos que é engenheirada por ser projetada e / ou produzida por ação da mão do homem. Em algumas modalidades, um polipeptídeo pode compreender ou consistir em aminoácidos naturais, aminoácidos não naturais ou ambos. Em algumas modalidades, um polipeptídeo pode compreender ou consistir apenas em aminoácidos naturais ou apenas aminoácidos não naturais. Em algumas modalidades, um polipeptídeo pode compreender D-aminoácidos, L-aminoácidos ou ambos. Em algumas modalidades, um polipeptídeo pode compreender apenas D-aminoácidos. Em algumas modalidades, um polipeptídeo pode compreender apenas L-aminoácidos. Em algumas modalidades, um polipeptídeo pode incluir um ou mais grupos pendentes ou outras modificações, por exemplo, modificação ou ligação a uma ou mais cadeias laterais de aminoácidos, no terminal N do polipeptídeo, no terminal C do polipeptídeo, ou em qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, tais grupos ou modificações pendentes podem ser selecionados do grupo que consiste em acetilação, amidação, lipidação, metilação, peguilação, etc., incluindo combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, um polipeptídeo pode ser cíclico e / ou pode compreender uma porção cíclica. Em algumas modalidades, um polipeptídeo não é cíclico e / ou não compreende nenhuma porção cíclica.

Em algumas modalidades, um polipeptídeo é linear.

Em algumas modalidades, um polipeptídeo pode ser ou compreender um polipeptídeo grampeado.

Em algumas modalidades, o termo "polipeptídeo" pode ser anexado ao nome de um polipeptídeo, atividade ou estrutura de referência; em tais casos, é aqui utilizado para se referir a polipeptídeos que compartilham a atividade ou estrutura relevante e, portanto, podem ser considerados membros da mesma classe ou família de polipeptídeos.

Para cada uma dessas classes, o presente relatório descritivo fornece e / ou aqueles versados na técnica estarão cientes de polipeptídeos exemplificativos dentro da classe cujas sequências de aminoácidos e / ou funções são conhecidas; em algumas modalidades, esses polipeptídeos exemplificativos são polipeptídeos de referência para a classe ou família de polipeptídeos.

Em algumas modalidades, um membro de uma classe ou família de polipeptídeos mostra uma homologia ou identidade significativa de sequência, compartilha um motivo de sequência comum (por exemplo, um elemento de sequência característico) com e / ou compartilha uma atividade comum (em algumas modalidades em um nível comparável ou dentro de uma faixa designada) com um polipeptídeo de referência da classe; em algumas modalidades com todos os polipeptídeos da classe). Por exemplo, em algumas modalidades, um polipeptídeo membro mostra um grau geral de homologia ou identidade de sequência com um polipeptídeo de referência que é pelo menos cerca de 30-40% e geralmente é superior a cerca de 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou mais e / ou inclui pelo menos uma região (por exemplo, uma região conservada que pode em algumas modalidades são ou compreendem um elemento de sequência característico) que mostra uma identidade de sequência muito alta, geralmente superior a 90% ou mesmo 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%. Essa região conservada geralmente abrange pelo menos 3-4 e frequentemente até 20 ou mais aminoácidos; em algumas modalidades, uma região conservada abrange pelo menos um trecho de pelo menos 2, 3, 4, 5, 6, 7,8,9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou mais aminoácidos contíguos.

Em algumas modalidades, um polipeptídeo relevante pode compreender ou consistir em um fragmento de um polipeptídeo parental.

Em algumas modalidades, um polipeptídeo útil que pode compreender ou consistir em uma pluralidade de fragmentos, cada um dos quais é encontrado no mesmo polipeptídeo parental em um arranjo espacial diferente em relação ao outro que é encontrado no polipeptídeo de interesse (por exemplo, fragmentos que estão diretamente ligados no pai ou mãe podem ser espacialmente separados no polipeptídeo de interesse ou vice-versa e / ou fragmentos podem estar presentes em uma ordem diferente no polipeptídeo de interesse do que no parental), de modo que o polipeptídeo de interesse seja um derivado do seu polipeptídeo parental.

[0088] Prevenir ou prevenção: como utilizado neste documento, quando usado em conexão com a ocorrência de uma doença, distúrbio e / ou condição, refere-se à redução do risco de desenvolver a doença, distúrbio e / ou condição e / ou ao atraso no início de uma ou mais características ou sintomas da doença, distúrbio ou condição. A prevenção pode ser considerada completa quando o início de uma doença, distúrbio ou condição tiver sido adiado por um período de tempo predefinido.

[0089] Grupo de proteção: A frase "grupo de proteção", como utilizado neste documento, significa substituintes temporários que protegem um grupo funcional potencialmente reativo de transformações químicas indesejadas. Exemplos desses grupos de proteção incluem ésteres de ácidos carboxílicos, silil éteres de álcoois e acetais e cetais de aldeídos e cetonas, respectivamente. Um "grupo de proteção de Si" é um grupo de proteção que compreende um átomo de Si, como Si-trialquil (por exemplo, trimetilsilil, tributilsilil, t- butildimetilsilil), Si-triaril, Si-alquil-difenil (por exemplo, t-butildifenilsilil) ou Si-aril- dialquil (por exemplo, Si-fenildialquil). Geralmente, um grupo de proteção de Si é ligado a um átomo de oxigênio. O campo da química do grupo de proteção foi revisto (Greene, T. W. ;Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed. ;Wiley: New York, 1991). Tais grupos de proteção (e frações protegidas associadas) são descritos em detalhes abaixo.

[0090] Grupos hidroxil protegidos são bem conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos em detalhes em Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, 3º edition, John Wiley & Sons, 1999, cuja totalidade é aqui incorporada por referência. Exemplos de grupos hidroxil adequadamente protegidos incluem ainda, mas não estão limitados a, ésteres, carbonatos, sulfonatos, éteres alílicos, éteres, éteres silílicos, éteres alquílicos, éteres arilalquílicos e éteres alcoxialquílicos. Exemplos de ésteres adequados incluem formatos, acetatos, propionatos, pentanoatos, crotonatos e benzoatos. Exemplos específicos de ésteres adequados incluem formato, formato de benzoil, cloroacetato, trifluoroacetato, — metoxiacetato, —trifenilmetoxiacetato, — p-clorofenoxiacetato, 3- fenilpropionato, 4-oxopentanoato, 4,4-(etilenoditio)pentanoato, pivaloato (trimetilacetato), crotonato, 4-metoxi-crotonato, benzoato, p-benzilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato. Exemplos de carbonatos adequados incluem 9-fluorenilmetil, etil, 2,2,2-tricloroetil, 2-

(trimetilsilil)etil, 2-(fenilsulfonil)etil, vinil, alil e carbonato de p-nitrobenzil. Exemplos de éteres silílicos adequados incluem trimetilsilil, trietilsilil, t-butildimetilsilil, t-butildifenilsilil, éter tri-isopropilsilil e outros éteres trialquilsilílicos. Exemplos de éteres alquílicos adequados incluem metil, benzil, p-metoxibenzil, 3,4-dimetoxibenzil, tritil, t-butil e éter alílico, ou derivados dos mesmos. Os éteres alcoxialquílicos incluem acetais, tais como metoximetil, metiltiometil, (2-metoxietoxi)metil, benziloximetil, beta- (trimetilsilil)etoximetil e éter tetra-hidropiran-2-il. Exemplos de éteres arilalquílicos adequados incluem benzil, p-metoxibenzil (MPM), 3,4-dimetoxibenzil, O-nitrobenzil, p- nitrobenzil, p-halobenzil, 2,6-diclorobenzil, p-cianobenzil, éteres 2- e 4-picolil.

[0091] As aminas protegidas são bem conhecidas na técnica e incluem as descritas em detalhes em Greene (1999). Aminas monoprotegidas adequadas incluem ainda, mas não estão limitadas a, aralquilaminas, carbamatos, alilaminas, amidas e semelhantes. Exemplos de frações amino monoprotetoras adequadas incluem t-butiloxicarbonilamino (— NHBOC), etiloxicarbonilamino, metiloxicarbonilamino, tricloroetiloxicarbonilamino, aliloxicarbonilamino — (“NHAlloc), benziloxocarbonilamino — (“NHCBZ), alilamino, benzilamino (“NHBn), fluorenilmetilcarbonil. (“-NHFmoc), formamido, acetamido, cloroacetamido, dicloroacetamido, tricloroacetamido, fenilacetamido, trifluoroacetamido, benzamido, t-butildifenilsilil e semelhantes. As aminas di-protegidas adequadas incluem aminas que são substituídas por dois substituintes selecionados independentemente daqueles descritos acima como aminas monoprotegidas e incluem ainda imidas cíclicas, como ftalimida, maleimida, succinimida e semelhantes. As aminas di-protegidas adequadas também incluem pirroles e semelhantes, 2,2,5,5-tetrametil-[1,2,5]azadisilolidina e semelhantes, e azida.

[0092] Os aldeídos protegidos são bem conhecidos na técnica e incluem os descritos em detalhes em Greene (1999). Aldeídos protegidos adequados incluem ainda, mas não estão limitados a, acetais acíclicos, acetais cíclicos, hidrazonas, iminas e semelhantes. Exemplos de tais grupos incluem dimetil acetal, dietil acetal, di-isopropil acetal, dibenzil acetal, bis(2-nitrobenzil) acetal, 1,3-dioxanos, 1,3-dioxolanos, semicarbazonas e derivados dos mesmos.

[0093] Os ácidos carboxílicos protegidos são bem conhecidos na técnica e incluem os descritos em detalhes em Greene (1999). Os ácidos carboxílicos protegidos adequados incluem ainda, mas não estão limitados a C1+ ésteres alifáticos opcionalmente substituídos, ésteres arílicos opcionalmente substituídos, ésteres silílicos, ésteres ativados, amidas, hidrazidas e semelhantes. Exemplos de tais grupos éster incluem éster metílico, etílico, propílico, isopropílico, butílico, isobutílico, benzílico e fenílico, em que cada grupo é opcionalmente substituído. Ácidos carboxílicos protegidos adequados adicionais incluem oxazolinas e orto ésteres.

[0094] Os tiois protegidos são bem conhecidos na técnica e incluem os descritos em detalhes em Greene (1999). Os tiois protegidos adequados incluem ainda, mas não estão limitados a, dissulfetos, tioéteres, silil-tioéteres, tioésteres, tiocarbonatos e tiocarbamatos e semelhantes. Exemplos de tais grupos incluem, mas não estão limitados a, alquil tioéteres, benzil e benzil tioéteres, trifenilmetil tioéteres e tricloroetoxicarbonil tioéster, para citar apenas alguns.

[0095] Referência: Como aqui utilizado, descreve um padrão ou controle em relação ao qual uma comparação é realizada. Por exemplo, em algumas modalidades, um agente, animal, indivíduo, população, amostra, sequência ou valor de interesse é comparado com um agente de referência ou controle, animal, indivíduo, população, amostra, sequência ou valor. Em algumas modalidades, uma referência ou controle é testado e / ou determinado substancialmente simultaneamente com o teste ou determinação de interesse. Em algumas modalidades, uma referência ou controle é uma referência ou controle histórico, opcionalmente incorporado em um meio tangível. Tipicamente, como seria compreendido pelos versados na técnica, uma referência ou controle é determinado ou caracterizado em condições ou circunstâncias comparáveis às sob avaliação. Os versados na técnica reconhecerão quando houver semelhanças suficientes para justificar a confiança e / ou comparação com uma referência ou controle possível particular.

[0096] Substituição: Como aqui descrito, os compostos da divulgação podem conter frações opcionalmente substituídas e / ou substituídas. Em geral, o termo "substituído", se precedido pelo termo "opcionalmente" ou não, significa que um ou mais hidrogênios da fração designada são substituídos com um substituinte adequado. Salvo indicação em contrário, um grupo "opcionalmente substituído" pode ter um substituinte adequado em cada posição substituível do grupo, e quando mais de uma posição em qualquer estrutura dada pode ser substituída com mais de um substituinte selecionado a partir de um grupo especificado, o substituinte pode ser também o mesmo ou diferente em cada posição. Combinações de substituintes vislumbrados por esta divulgação são preferencialmente aquelas que resultam na formação de um composto estável ou quimicamente praticável. O termo "estável", como usado aqui, refere-se a compostos que não sejam substancialmente alterados quando submetidos a condições que permitam a sua produção, detecção e, em determinadas modalidades, sua recuperação, purificação e utilização para um ou mais dos propósitos divulgados neste documento. Em algumas modalidades, exemplos de substituintes são descritos abaixo.

[0097] Substituintes monovalentes adequados são halogênio; -(CH2)X4Rº; — (CH2)04O0Rº; -O(CH2)o-4Rº, -O(CH2)o4C(0)ORº; Á(CH2)o4CH(ORº)2; -(CH2)o4Ph, que pode ser substituído por Rº; -(CH2)) 40(CH>2)o-1Ph que pode ser substituído por Rº; — CH=CHPh, que pode ser substituído por Rº; ACH2)) 40(CH>2)o1-piridil, que pode ser substituído por Rº; —NO>; CN; —N3; -(CH>)9UuN(R):; (CH) aN(Rº)C(O)Rº; — N(R)C(S)Rº; (CH2)oaN(Rº)C(OIN(R)2; -N(Rº)C(SIN(Rº)2; (CH2)oaN(Rº)C(0)ORº; N(RN(Rº)C(O)Rº; -N(RIN(R)C(O)N(R)2; -N(RIN(Rº)C(O)ORº; (CH2)64C(O)Rº; —C(SRº; 4ACH)94C(0)ORº; HCH)934C(O)SRº; -(CHi)X34C(0)OSI(IR);; H4HCHo)o 40C(O0)Rº; -OC(O)(CH2)o4SRº, -SC(S)SRº; -(CH2)o4SC(O)Rº; (CH2)o4C(O)N(Rº)2; — C(SN(R):; “C(SSRº; -SC(S)ISRº, -(CH7))4sOC(O)N(Rº):; -C(ON(OR)Rº; — C(O)C(O)Rº; -C(O)JCHC(O)Rº; -C(NOR)Rº; -(CH2)94SSRº; ACHi)I4S(O)2Rº; — (CH2)94S(0)-ORº; — (CH)04sOS(0)Rº; — —S(O)N(Rº); -(CH2))4S(O)Rº; —— N(RIS(O)N(R)2; -N(Rº)S(O0)2Rº; -N(OR)Rº; -C(NHIN(Rº)2; —Si(Rº);; -OSi(Rº)3; P(Rº)2; —P(ORº)2; -OP(Rº)2; -OP(ORº)2; "N(Rº)P(Rº)2; -B(Rº)2; -OB(Rº)2; —P(O)(Rº)2; —OP(O)(Rº)2; )N(Rº)P(O)(Rº)2; (Ci4alquileno linear ou ramificado)O-N(Rº)2; ou AÁC14a alquileno linear ou ramificado)C(O)O-N(Rº):; em que casa Rº pode ser substituído poro definido abaixo e é independentemente hidrogênio, C1-20 alifático, C1-20 heteroalifático com 1 a 5 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio, enxofre, silício e fósforo, -CH(Cç-14 aril), -O(CH2)o1(C6-14 aril), -CH2-(anel heteroaril de 5 a 14 membros), um anel aril de 5 a 20 membros, monocíclico, bicíclico ou policíclico, saturado, parcialmente insaturado com O a 5 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio, enxofre, silício e fósforo ou, não obstante a definição acima, duas ocorrências independentes de Rº, tomadas em conjunto com o(s) seu(s) átomo(s) intermediário(s), formam um anel aril de 5 a 20 membros monocíclico, bicíclico ou policíclico, saturado, parcialmente insaturado ou aril com 0-5 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio, enxofre, silício e fósforo, que pode ser substituído conforme definido abaixo.

[0098] Substituintes monovalentes adequados em Rº (ou o anel formado por duas ocorrências independentes de Rº juntamente com seus átomos intervenientes) são independentemente halogênio, —(CH2)o2Rº, (haloR** -(CH2))-2OH, (CH). 20Rº, — (CH2))-2 CH(OR*)2; -O(haloR*), -CN, —N3, (CH2))-2C(O)R*, (CH2)-2C(0)OH, (CH2)o- 2C(0)OR*, -(CH2))62SRº, (CH2)o-2SH, (CH2)o 2NH2, (CH2))-2NHRº, (CH2)o 2NRº%2, — NO;>, -SiR*3, -OSIRº3, -C(O)SRº, (Ci alquileno linear ou ramificado)C(O0)ORº, ou — SSRº* em que cada Rº é não substituído ou quando precedido por "halo" é substituído apenas por um ou mais halogênios e é selecionado independentemente de C14 alifático, -CHoPh, — O(CH2)o1Ph, ou um anel aril saturado, parcialmente insaturado ou com 5 a 6 membros, com O a 4 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Substituintes divalentes apropriados em um átomo de carbono saturado de Rº incluem =O e=Ss.

[0099] Substituintes divalentes adequados são os seguintes: =O, =S, =NNR', =NNHC(O)R', =NNHC(0)OR', =NNHS(O):R', =NR', =NOR”, -O(C(R'2)).-30-, ou — S(C(R'2))2-3S-, em que cada ocorrência independente de R* é selecionada de hidrogênio, C1- 6 alifático que pode ser substituído poro definido abaixo, ou um anel aril saturado, parcialmente insaturado ou 5 a 6 membros não substituído, com O a 4 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Substituintes divalentes adequados que estão ligados ao carbonos vicinais substituíveis de um grupo "opcionalmente substituído" incluem: -O(CR“2).-;O-, em que cada ocorrência independente de R* é selecionada de hidrogênio, C1-+ alifático que pode ser substituído conforme definido abaixo, ou um anel de aril parcialmente insaturado, saturado, de 5 a 6 membros não substituído tendo 04 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre.

[00100] Substituintes adequados no grupo alifático de R* são halogênio, -Rº, -(haloR*), -OH, -ORº*, -O(haloR*), —-CN, -C(0) OH, -C(0)OR*, -NH2, -NHRº, »-NRº, ou —NO;, em que cada R* é não substituído ou onde precedido por "halo" é substituído apenas por um ou mais halogênios e é independentemente C1+4 alifática, -CH2Ph, -O(CH2). Ph, ou um anel aril saturado, parcialmente insaturado ou com 5 a 6 membros, com 0 a 4 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre.

[00101] Em algumas modalidades, substituintes adequados em um nitrogênio substituível são -R', —-NRi2, -C(O)R!, -C(0)OR!, -C(O)C(O)R!, -C(O)CH.C(O)RÍ, — S(O)2R!, -S(O)LNR!2, -C(S)NR "2, -C(NHDNR"2, ou -N(RI)S(O)2R'; em que cada R' é independentemente hidrogênio, C1-+ alifático que pode ser substituído poro definido abaixo, —OPh não substituído ou um anel aril saturado, parcialmente insaturado de 5 a 6 membros não substituído por 04 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou, não obstante a definição acima, duas ocorrências independentes de R', tomadas em conjunto com o(s) seu(s) átomo(s) intermediário(s), formam um anel saturado, parcialmente insaturado ou aril mono ou bicíclico de 3 a 12 membros não substituído por O a 4 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre.

[00102] Substituintes — adequados no grupo alifátio de R' são independentemente halogênio, -Rº, -(haloR*), -OH, -ORº*, -O(haloR*), -CN, —C(0) OH, — C(0)ORº, -NH2, -NHRº, —NR*2, ou —NO;, em que cada R* é não substituído ou onde precedido por "halo" é substituído apenas por um ou mais halogênios e é independentemente C14 alifática, -CH2Ph, -O(CH2).1Ph, ou um anel aril saturado, parcialmente insaturado ou com 5 a 6 membros, com 0 a 4 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre.

[00103] Sujeito: Como utilizado neste documento, o termo "sujeito" ou "sujeito de teste" refere-se a qualquer organismo ao qual um composto ou composição fornecido seja administrado de acordo com a presente divulgação, por exemplo, para fins experimentais, de diagnóstico, profiláticos e / ou terapêuticos. Os sujeitos típicos incluem animais (por exemplo, mamíferos como camundongos, ratos, coelhos, primatas não humanos e humanos; insetos; vermes; etc.) e plantas. Em algumas modalidades, um sujeito pode estar sofrendo e / ou suscetível a uma doença, distúrbio e / ou condição. Em algumas modalidades, um sujeito é um humano.

[00104] Susceptível a: Um indivíduo que é "suscetível a" uma doença, distúrbio e / ou condição é aquele que tem maior risco de desenvolver a doença, distúrbio e / ou condição do que um membro do público em geral. Em algumas modalidades, um indivíduo que é suscetível a uma doença, distúrbio e / ou condição pode não ter sido diagnosticado com a doença, distúrbio e / ou condição. Em algumas modalidades, um indivíduo que é suscetível a uma doença, distúrbio ou condição pode apresentar sintomas da doença, distúrbio e/ou condição. Em algumas modalidades, um indivíduo que é suscetível a uma doença, distúrbio ou condição pode não apresentar sintomas da doença, distúrbio e/ou condição. Em algumas modalidades, um indivíduo que é suscetível a uma doença, distúrbio e/ou condição poderá desenvolver a doença, distúrbio e/ou condição. Em algumas modalidades, um indivíduo que é suscetível a uma doença, distúrbio e/ou condição poderá não desenvolver a doença, distúrbio e/ou condição.

[00105] Agente Terapêutico: Como utilizado neste documento, a frase "agente terapêutico" refere-se a um agente que, quando administrado a um sujeito, tem um efeito terapêutico e / ou provoca um efeito biológico e / ou farmacológico desejado. Em algumas modalidades, um agente terapêutico é qualquer substância que possa ser utilizada para mitigar, melhorar, aliviar, inibir, prevenir, retardar o surgimento, reduzir a gravidade e / ou reduzir a incidência de um ou mais sintomas ou características de uma doença, distúrbio e / ou condição.

[00106] Regime terapêutico: Um "regime terapêutico", como esse termo é usado aqui, refere-se a um regime de dosagem cuja administração através de uma população relevante pode estar correlacionada com um resultado terapêutico desejado ou benéfico.

[00107] Quantidade terapeuticamente eficaz: Como utilizado neste documento, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de uma substância (por exemplo, um agente terapêutico, composição e / ou formulação) que provoca uma resposta biológica desejada quando administrada como parte de um regime terapêutico. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma substância é uma quantidade suficiente, quando administrada a um sujeito que sofre ou é suscetível a uma doença, distúrbio e / ou condição, para tratar, diagnosticar, prevenir e / ou retardar a início da doença, distúrbio e / ou condição. Como será apreciado pelos versados na técnica, a quantidade eficaz de uma substância pode variar dependendo de fatores como o ponto final biológico desejado, a substância a ser distribuída, a célula ou tecido alvo, etc. Por exemplo, a quantidade eficaz de composto em uma formulação para tratar uma doença, distúrbio e / ou condição é a quantidade que alivia, melhora, atenua, inibe, previne, retarda o início de, reduz a gravidade e / ou reduz a incidência de um ou mais sintomas ou características da doença, distúrbio e / ou condição. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz é administrada em uma dose única; em algumas modalidades, são necessárias múltiplas doses unitárias para fornecer uma quantidade terapeuticamente eficaz.

[00108] Tratar: Como usado aqui, os termos "tratar", "tratamento", ou

"tratando" se referem a qualquer método usado para parcialmente ou completamente atenuar, amenizar, aliviar, inibir, prevenir, retardar o aparecimento de, reduzir a gravidade de e/ou reduzir a incidência de um ou mais sintomas ou características de uma doença, distúrbio, e/ou condição. O tratamento pode ser administrado a um sujeito que não apresenta sinais de uma doença, distúrbio e / ou condição. Em algumas modalidades, o tratamento pode ser administrado a um sujeito que exibe apenas sinais precoces da doença, distúrbio e / ou condição, por exemplo, com o objetivo de diminuir o risco de desenvolver patologia associada à doença, distúrbio e / ou condição.

[00109] Dose unitária: A expressão "dose unitária" como utilizado neste documento refere-se a uma quantidade administrada como uma dose única e / ou em uma unidade fisicamente distinta de uma composição farmacêutica. Em muitas modalidades, uma dose unitária contém uma quantidade predeterminada de um agente ativo. Em algumas modalidades, uma dose unitária contém uma dose única inteira do agente. Em algumas modalidades, mais de uma dose unitária é administrada para se obter uma dose única total. Em algumas modalidades, é necessária a administração de múltiplas doses unitárias, ou espera-se que seja necessário, para conseguir um efeito pretendido. Uma dose unitária pode ser, por exemplo, um volume de líquido (por exemplo, um veículo aceitável) contendo uma quantidade predeterminada de um ou mais agentes terapêuticos, uma quantidade predeterminada de um ou mais agentes terapêuticos, um dispositivo de entrega de formulação ou fármaco de liberação prolongada contendo uma quantidade predeterminada de um ou mais agentes terapêuticos, etc. Será compreendido que uma dose unitária pode estar presente em uma formulação que inclui qualquer um de uma variedade de componentes além do(s) agente(s) terapêutico(s). Por exemplo, os transportadores aceitáveis (por exemplo, transportadores —farmaceuticamente aceitáveis), diluentes, estabilizadores, tampões, conservantes, etc., podem ser incluídos como descrito infra. Será compreendido pelos versados na técnica, em muitas modalidades, que uma dosagem diária total apropriada de um agente terapêutico particular pode compreender uma porção, ou uma pluralidade, de doses unitárias, e pode ser decidida, por exemplo, pelo médico dentro da âmbito do bom julgamento médico. Em algumas modalidades, o nível específico de dose eficaz para qualquer sujeito ou organismo particular pode depender de uma variedade de fatores, incluindo o distúrbio a ser tratado e a gravidade do distúrbio; atividade do composto ativo específico empregado; composição específica empregada; idade, peso corporal, saúde geral,

sexo e dieta do sujeito; hora de administração e taxa de excreção do composto ativo específico utilizado; duração do tratamento; fármacos e/ou terapias adicionais utilizadas em combinação ou coincidentes com composto(s) específico(s) empregados, e fatores semelhantes bem conhecidos nas técnicas médicas.

[00110] Insaturado: O termo "insaturado", como utilizado neste documento, significa que uma fração tem uma ou mais unidades de insaturação.

[00111] Tipo selvagem: Como utilizado neste documento, o termo "tipo selvagem" tem seu significado entendido na técnica que se refere a uma entidade que possui uma estrutura e / ou atividade encontrada na natureza em um estado ou contexto "normal" (em contraste com mutantes, doentes, alterados etc.). Aqueles versados na técnica apreciarão que genes e polipeptídeos do tipo selvagem geralmente existem em várias formas diferentes (por exemplo, alelos).

[00112] A menos que especificado de outra forma, sais, tais como sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis, formas estereoisoméricas e formas tautoméricas, do composto fornecido são incluídos.

[00113] Salvo disposição em contrário do contexto, na presente divulgação, (1) o termo "a" pode ser entendido como "pelo menos um"; (ii) o termo "ou" pode ser entendido como "e / ou"; (iii) os termos "compreendendo" e "incluindo" podem ser entendidos como abrangendo componentes ou etapas discriminadas, sejam elas apresentadas por elas mesmas ou em conjunto com um ou mais componentes ou etapas adicionais; e (iv) os termos "cerca de" e "aproximadamente" podem ser entendidos para permitir variação padrão, como seria entendido pelos versados na técnica; e (v) onde os intervalos são fornecidos, os pontos de extremidade são incluídos.

2. Beta-catenina

[00114] A beta-catenina é uma proteína que é importante para muitos processos biológicos, por exemplo, o desenvolvimento de tecidos em animais. Como parte da via de sinalização Wingless e INT-1 (Wnt), a beta-catenina ajuda a regular a expressão de genes que, entre outras coisas, estão envolvidos na diferenciação, proliferação e sobrevida celular. A sinalização aberrante de Wnt e / ou a manutenção dos níveis de beta-catenina está subjacente a várias doenças humanas, incluindo, entre outras, câncer, diabetes e obesidade [Cell. 2012; 149(6): 1192-1205]. É relatado que, quando a sinalização Wnt é inativa, a beta-

catenina reside em um complexo de destruição multicomponente que inclui as proteínas Axina, polipolita adenomatosa (APC), caseína quinase la (CKla) e glicogênio sintase quinase 38 (GSK3B). No complexo de destruição, a beta-catenina pode ser fosforilada por CKla e GSK3B. Consequentemente, isso pode marcar a beta-catenina para eventual ubiquitinação e degradação proteossômica. Também é relatado que, quando a via de sinalização Wnt é iniciada na membrana celular por um ligando, um complexo envolvendo as proteínas Frizzled e o receptor relacionado à lipoproteína de baixa densidade (LRP) é formado. Este complexo proteico heterodimérico, por sua vez, recruta Axina para a membrana, resultando na dissociação do complexo de destruição e níveis elevados de beta- catenina no citosol [Dev Cell. 2009; 18(1): 9-26].

[00115] É relatado que a beta-catenina que se acumulou no citosol pode subsequentemente translocar para o núcleo, onde pode influenciar a expressão de genes através de um complexo de ativação de transcrição. Em alguns relatos, nesse complexo, a beta-catenina se associa a várias proteínas, incluindo diferentes fatores de transcrição, modificadores de histonas e co-ativadores de transcrição, incluindo CLL de células B / linfoma 9 (BCL9) [Dev Cell. 2009; 18(1): 9-26]. Em alguns casos, o BCL9 serve como uma ponte entre a beta-catenina e outra proteína, pygopus; e estudos demonstraram que o recrutamento de pygopus mediado por BCL9 é necessário para a sinalização de Wnt [Nat Rev Mol Cell Biol. 2009; 10(4): 276-286., Cell. 2002; 109(1): 47-60].

[00116] Em algumas modalidades, uma estratégia para abordar doenças relacionadas à via de sinalização Wnt é afetar a capacidade da B-catenina de interagir com outros componentes na via de sinalização. As estruturas de cristal de proteína relatadas revelam que a B-catenina interage com proteínas como Axina e BCL9 no complexo de destruição e complexo de transcrição, respectivamente. Em algumas estruturas relatadas, Axina e BCL9 se ligam à B-catenina através de interações mediadas por seus domínios a- helicoidal Axina-CBD e HD2, respectivamente. [Genes Dev. 2003; 17(22): 2753-2764, Mol Cell. 2006; 24(2): 293-300]. Embora tenha sido relatado que algumas moléculas pequenas modulam interações proteíina-proteína B-catenina [Curr Pharm Des. 2012; 19(40): 634-664], a presente divulgação observa que geralmente é um desafio para moléculas pequenas abordar sítios de interação com áreas de superfície estendidas, como é o caso entre B-catenina e Axina ou BCLS9.

[00117] Em algumas modalidades, um ou mais sítios de beta-catenina interagindo com Axina são aqueles relatados em, por exemplo, Xing et al., Genes & Development 2003, 17(22), 2753-2764. Em algumas modalidades, as interações entre beta- catenina e Axina compreendem os resíduos 469-481 do domínio Xenopus Axina-CBD (que é altamente homólogo à Axina humana), formando uma hélice alfa contínua que se encaixa em um sulco de beta-catenina formado pelas repetições de tatus. É relatado que a Axina- CBD interage especificamente com as terceiras hélices das repetições de tatus de beta- catenina 3 e 4. Conforme relatado, a interface beta-catenina / Axina é bastante hidrofóbica. As interações relatadas entre beta-catenina e Xenopus Axina compreendem ligação de hidrogênio (por exemplo, cadeia lateral do H476 em Xenopus Axina e H260 de beta- catenina), pontes de sal (por exemplo, cadeia lateral ou D474 em Xenopus Axina e K292 de beta-catenina) e / ou interação hidrofóbica (por exemplo, 1472, L473, V477, V480, M481 reside na superfície da hélice complementar a um sulco superficial de beta-catenina; L473 no Xenopus Axina fica em uma bolsa hidrofóbica rasa formada por F253, F293 e Y254 de beta-catenina; H476 e V477 do Xenopus Axina interagem com T257 e 1296 da beta-catenina respectivamente, P469 e M481 de Xenopus Axina interagem com 8250 e W338 da beta catenina, respectivamente). Em algumas modalidades, os resíduos 469-481 de Xenopus Axina são os resíduos humanos de Axina correspondentes aos resíduos 469-481 em Xenopus Axina.

[00118] Em algumas modalidades, um ou mais sítios de beta-catenina interagindo com BCL9 são aqueles relatados em, por exemplo, Sampietro et al., Molecular Cell, 24(2), 293 - 300, 2006; Kawamoto et al., Biochemistry 2009, 48, 9534-9541; etc. Em algumas modalidades, as interações entre beta-catenina e BCL9 compreendem que os resíduos 352-374 de BCL9-HD2 humano formam uma hélice alfa contínua que se comporta contra uma ranhura formada entre as hélices 2 e 3 de repetição de tatu 1 de beta-catenina e formas um feixe de hélices com as três hélices da primeira repetição de tatu da beta-catenina. Em algumas modalidades, as interações entre beta-catenina e BCL9 compreendem ligação de hidrogênio, ponte de sal (por exemplo, o lado N-terminal da hélice BCL9 com resíduos conservados em beta-catenina que formam um botão acídico (por exemplo, H358 e R359 de BCLS9 formando ligação de hidrogênio e ponte de sal com D162 e D164 de beta-catenina, respectivamente; S362 de BCL9 potencialmente formando ligação de hidrogênio com H358 de beta-catenina; etc. ; ver Sampietro 2006)) e / ou interação hidrofóbica (por exemplo, lado terminal da hélice BCL9 com superfície conservada de beta-catenina, envolvendo L366 /

L369 / 1373 em BCLS9 e resíduos L156 / L159 / L178 de beta-catenina; M174 de beta- catenina projetando-se para interface hidrofóbica; etc . ; ver Sampietro 2006)).

[00119] Entre outras coisas, a presente divulgação fornece peptídeos grampeados que oferecem outra modalidade terapêutica para alvos como B-catenina. Em algumas modalidades, em comparação com moléculas pequenas, os peptídeos grampeados podem enfrentar melhor os desafios de direcionar as interações proteína-proteína. Em algumas modalidades, os peptídeos grampeados apresentam grupos funcionais da cadeia lateral do polipeptideo em uma conformação desejada para interações proteína-proteína concorrentes. Adicionalmente ou alternativamente, peptídeos grampeados em algumas modalidades podem possuir bioatividade melhorada, estabilidade proteolítica e permeabilidade celular, do que peptídeos sem grampos.

3. Agentes peptídicos

[00120] Em algumas modalidades, os agentes fornecidos são peptídeos grampeados. Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece peptídeos grampeados que interagem com beta-catenina. Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece peptídeos grampeados que interagem com beta-catenina e competem com a Axina pela interação com beta-catenina. Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece peptídeos grampeados que interagem fisicamente com um ou mais resíduos de aminoácidos beta-catenina que interagem fisicamente com Axina.

[00121] Entre outras coisas, os peptídeos grampeados fornecidos podem modular uma ou mais funções da beta-catenina, incluindo aquelas envolvidas na via Wnt / beta-catenina. Em algumas modalidades, os peptídeos grampeados fornecidos são úteis para o tratamento de várias condições, distúrbios e / ou doenças associadas à beta-catenina. Elementos estruturais exemplificativos de peptídeos grampeados fornecidos são descritos neste documento.

a. Sequência de aminoácidos

[00122] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece sequências de aminoácidos para peptídeos grampeados. Em algumas modalidades, peptídeos grampeados compreendendo sequências de aminoácidos fornecidas interagem com beta- catenina, por exemplo, conforme determinado por um ou mais métodos, conforme descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, peptídeos grampeados compreendendo sequências de aminoácidos fornecidas interagem com beta-catenina em um ou mais sítios de beta-catenina que interagem com Axina, por exemplo, conforme determinado por um ou mais métodos, conforme descrito na presente divulgação.

[00123] Como apreciado pelos versados na técnica que leem a presente divulgação, várias sequências de aminoácidos, incluindo aquelas especificamente exemplificadas na presente divulgação e variantes das mesmas apropriadas, podem ser incorporadas nos peptídeos grampeados fornecidos. Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida é derivada de uma sequência de Axina humana. Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida é derivada da região de ligação à beta-catenina de Axina (ver Xing, et al.). Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida é derivada da sequência de Axina que interage com beta-catenina. Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida compreende uma sequência de Axina ou uma variante da mesma. Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida compreende uma sequência da região de ligação beta-catenina de Axina ou uma variante da mesma. Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida compreende uma sequência de Axina que interage com beta-catenina ou uma variante da mesma. Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida compreende um conjunto de resíduos de Axina, ou um homólogo do mesmo. Em algumas modalidades, o conjunto de resíduos de Axina são aqueles que interagem com beta-catenina. Em algumas modalidades, o conjunto de resíduos de Axina compreende H476, DA474, 1472, L473, V477, V480, P469 e M481 de Xenopus Axina. Em algumas modalidades, o conjunto de resíduos de Axina compreende ou é L473, D474 e H476 de Xenopus Axina. Em algumas modalidades, o conjunto de resíduos de Axina compreende H476 de Xenopus Axina. Em algumas modalidades, o conjunto de resíduos de Axina compreende D474 de Xenopus Axina. Em algumas modalidades, o conjunto de resíduos de Axina compreende 1472 de Xenopus Axina. Em algumas modalidades, o conjunto de resíduos de Axina compreende L473 de Xenopus Axina. Em algumas modalidades, o conjunto de resíduos de Axina compreende V477 de Xenopus Axina. Em algumas modalidades, o conjunto de resíduos de Axina compreende V480 de Xenopus Axina. Em algumas modalidades, o conjunto de resíduos de Axina compreende P469 de Xenopus Axina. Em algumas modalidades, o conjunto de resíduos de Axina compreende M481 de Xenopus Axina. Em algumas modalidades, um homólogo de um conjunto de resíduos de Axina é um conjunto de resíduos de Axina em que um ou mais aminoácidos do conjunto são substituídos independentemente pelo seu ou pelos seus homólogos.

[00124] Em algumas modalidades, um homólogo de um aminoácido é um aminoácido de ocorrência natural ou não natural que possui uma ou mais propriedades semelhantes ao aminoácido, por exemplo, que normalmente é classificado como aminoácidos "hidrofóbicos", "hidrofílicos", "básicos" ou "acídicos" e / ou como tendo cadeias laterais "polares", "não polares", "hidrofóbicas", "hidrofílicas", "básicas", "acídicas", e / ou de "tamanho semelhante". Por exemplo, em algumas modalidades, dependendo do contexto, um homólogo de leucina pode ser um aminoácido opcionalmente substituído (substituído ou não substituído) selecionado entre isoleucina, alanina, homoleucina, 3- ciclobutilalanina, alfa-neopentilglicina, 3-ciclopropilalanina, alfa-metilleucina e 3-ciclo- hexilalanina; um homólogo de isoleucina pode ser um aminoácido opcionalmente substituído selecionado de alanina, leucina, homoleucina, 3-ciclobutilalanina, alfa- neopentilglicina, 3-ciclopropilalanina, L-aloisoleucina e alfa-metilleucina; um homólogo de fenilalanina pode ser um resíduo de aminoácido opcionalmente substituído selecionado entre triptofano, tirosina, 3-(l-naftilalanina), 3-(2-naftilalanina), 2-clorofenialanina, 3- clorofenilalanina, — 4-clorofenilalanina, “4-tere- butilfenilalanina, —O-metil-tirosina, homofenilalanina, 4-fluorofenilalanina, 4-metilfenilalanina, 4-bromofenilalanina, 4-fenil-L- fenilalanina, 5-clorotripofano, S-hidroxitriptofano, 4-trifluorometilfenilalanina, —4- trifluorometilfenilalanina, 4-guanidino-L-fenilalanina, 2-quinoloil-L-alanina, 3- ciclobutilalanina, alfa-neopentilglicina e ácido L-2-aminoadípico; etc.

[00125] Em algumas modalidades, um homólogo de um aminoácido hidrofóbico é outro aminoácido hidrofóbico. Em algumas modalidades, um homólogo de um aminoácido compreendendo uma cadeia lateral hidrofóbica é outro aminoácido hidrofóbico compreendendo uma cadeia lateral hidrofóbica.

[00126] Em algumas modalidades, um homólogo de um aminoácido hidrofílico é outro aminoácido hidrofílico. Em algumas modalidades, um homólogo de um aminoácido compreendendo uma cadeia lateral hidrofílica é outro aminoácido hidrofílico que compreende uma cadeia lateral hidrofílica.

[00127] Em algumas modalidades, um homólogo de um aminoácido básico é outro aminoácido básico. Em algumas modalidades, um homólogo de um aminoácido compreendendo uma cadeia lateral básica é outro aminoácido básico compreendendo uma cadeia lateral básica.

[00128] Em algumas modalidades, um homólogo de um aminoácido acídico é outro aminoácido acídico. Em algumas modalidades, um homólogo de um aminoácido compreendendo uma cadeia lateral acídica é outro aminoácido ácido que compreende uma cadeia lateral acídica.

[00129] Em algumas modalidades, um homólogo de um aminoácido aromático é outro aminoácido aromático. Em algumas modalidades, um homólogo de um aminoácido compreendendo uma cadeia lateral aromática é outro aminoácido aromático compreendendo uma cadeia lateral aromática.

[00130] Em algumas modalidades, um homólogo de um aminoácido polar é outro aminoácido polar. Em algumas modalidades, um homólogo de um aminoácido compreendendo uma cadeia lateral polar é outro aminoácido polar compreendendo uma cadeia lateral polar.

[00131] Em algumas modalidades, um homólogo de um aminoácido não polar é outro aminoácido não polar. Em algumas modalidades, um homólogo de um aminoácido compreendendo uma cadeia lateral não polar é outro aminoácido não polar compreendendo uma cadeia lateral não polar.

[00132] Em algumas modalidades, um homólogo de um aminoácido é estereoquimicamente semelhante ao aminoácido. Em algumas modalidades, um homólogo de um aminoácido compreende uma cadeia lateral que tem um tamanho semelhante à cadeia lateral do aminoácido.

[00133] Em algumas modalidades, quando um aminoácido em um agente fornecido, por exemplo, um peptídeo grampeado fornecido, é substituído por seu homólogo, uma ou mais propriedades ou atividades do agente fornecido não são significativamente diminuídas. Por exemplo, em algumas modalidades, quando um aminoácido em um peptídeo grampeado fornecido é substituído por seu homólogo, a interação do peptídeo grampeado com beta-catenina não diminui significativamente. Em algumas modalidades, uma interação não é significativamente reduzida no FP EC50 (por exemplo, conforme ilustrado na Tabela 2 medida pelo ensaio de polarização por fluorescência de competição descrito na presente divulgação (competição com o FITC-StAx-33 de Grossmann et al. PNAS 109 17942- 17947 (FITC-PEG1-PQ-S5-ILD-S5-HVRRVWR, grampo de hidrocarboneto formado por dois S5 por metátese de olefina) ou FITC-DbA-PQ-SS-ILD-SS-HVRRVWR (grampo de hidrocarboneto formado por dois S5 por metátese de olefina)) após a substituição de um aminoácido pelo seu homólogo não aumentar mais que 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 1000 vezes.

Em algumas modalidades, um aumento não é superior a 10 vezes.

Em algumas modalidades, um aumento não é superior a vezes.

Em algumas modalidades, um aumento não é superior a 30 vezes.

Em algumas modalidades, um aumento não é superior a 40 vezes.

Em algumas modalidades, um aumento não é superior a 50 vezes.

Em algumas modalidades, um aumento não é superior a 60 vezes.

Em algumas modalidades, um aumento não é superior a 70 vezes.

Em algumas modalidades, um aumento não é superior a 80 vezes.

Em algumas modalidades, um aumento não é superior a 90 vezes.

Em algumas modalidades, um aumento não é superior a 100 vezes.

Em algumas modalidades, um aumento não é superior a 200 vezes.

Em algumas modalidades, um aumento não é superior a 500 vezes.

Em algumas modalidades, como demonstrado na presente divulgação, a substituição de um aminoácido por um homólogo melhora uma ou mais propriedades e / ou atividades de um peptídeo grampeado fornecido.

Por exemplo, em algumas modalidades, quando um aminoácido em um peptídeo grampeado fornecido é substituído por seu homólogo, a interação do peptídeo grampeado com beta-catenina é intensificada.

Em algumas modalidades, uma interação é intensificada no FP EC50 (por exemplo, conforme ilustrado na Tabela 2 medida pelo ensaio de polarização por fluorescência de competição descrito na presente divulgação (competição com o FITC- StAx-33 de Grossmann et al.

PNAS 109 17942-17947 (FITC-PEG1-PQ-S5-ILD-SS5- HVRRVWR, grampo de hidrocarboneto formado por dois S5 por metátese de olefina) ou FITC-bA-PQ-S5-ILD-S5-HVRRVWR (grampo de hidrocarboneto formado por dois S5 por metátese de olefina)) após a substituição de um aminoácido pelo seu homólogo ser reduzida por pelo menos 2, 3, 4, 5, 6,7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 1000 vezes.

Em algumas modalidades, uma diminuição é de pelo menos 2 vezes (não mais 44 do valor original). Em algumas modalidades, uma diminuição é de pelo menos 3 vezes.

Em algumas modalidades, uma diminuição é de pelo menos 4 vezes.

Em algumas modalidades, uma diminuição é de pelo menos 5 vezes.

Em algumas modalidades, uma diminuição é de pelo menos 6 vezes.

Em algumas modalidades, uma diminuição é de pelo menos 7 vezes.

Em algumas modalidades, uma diminuição é de pelo menos 8 vezes.

Em algumas modalidades, uma diminuição é de pelo menos 9 vezes.

Em algumas modalidades, uma diminuição é de pelo menos 10 vezes.

Em algumas modalidades, uma diminuição é de pelo menos 15 vezes. Em algumas modalidades, uma diminuição é de pelo menos 20 vezes. Em algumas modalidades, uma diminuição é de pelo menos 30 vezes. Em algumas modalidades, uma diminuição é de pelo menos 40 vezes. Em algumas modalidades, uma diminuição é de pelo menos 50 vezes. Em algumas modalidades, uma diminuição é de pelo menos 60 vezes. Em algumas modalidades, uma diminuição é de pelo menos 70 vezes. Em algumas modalidades, uma diminuição é de pelo menos 80 vezes. Em algumas modalidades, uma diminuição é de pelo menos 90 vezes. Em algumas modalidades, uma diminuição é de pelo menos 100 vezes.

[00134] Homólogos de aminoácidos, de ocorrência natural e não natural, podem ser utilizados em sequências de aminoácidos de acordo com a presente divulgação, incluindo aquelas conhecidas na técnica.

[00135] Em algumas modalidades, um homólogo de leucina é um aminoácido opcionalmente substituído selecionado de isoleucina, alanina, homoleucina, 3- ciclobutilalanina, alfa-neopentilglicina e 3-ciclopropilalanina. Em algumas modalidades, um homólogo de leucina é isoleucina, alanina, homoleucina, 3-ciclobutilalanina, alfa- neopentilglicina ou 3-ciclopropilalanina. Em algumas modalidades, um homólogo de leucina é um aminoácido opcionalmente substituído selecionado de isoleucina, alfa- neopentilglicina, homoleucina, 3-ciclobutilalanina, 3-ciclopropilalanina. Em algumas modalidades, um homólogo de leucina é um aminoácido selecionado a partir de isoleucina, alfa-neopentilglicina, homoleucina, 3-ciclobutilalanina, 3-ciclopropilalanina. Em algumas modalidades, um homólogo de leucina é um aminoácido opcionalmente substituído selecionado de isoleucina, alfa-neopentilglicina, homoleucina e 3-ciclobutilalanina. Em algumas modalidades, um homólogo de leucina é um aminoácido selecionado a partir de isoleucina, alfa-neopentilglicina, homoleucina, e 3-ciclobutilalanina. Em algumas modalidades, um homólogo de leucina é um aminoácido opcionalmente substituído selecionado de homoleucina e ciclobutilalanina. Em algumas modalidades, um homólogo de leucina é um aminoácido selecionado de homoleucina e ciclobutilalanina.

[00136] Em algumas modalidades, um homólogo de isoleucina é um aminoácido opcionalmente substituído selecionado de leucinay homoleucina, 3- ciclobutilalanina, alfa-neopentilglicina, 3-ciclopropilalanina e L-aloisoleucina. Em algumas modalidades, um homólogo de isoleucina é um aminoácido selecionado de leucina, homoleucina, 3-ciclobutilalanina, —alfa-neopentilglicina, 3-ciclopropilalanina e L-

aloisoleucina. Em algumas modalidades, um homólogo de isoleucina é um aminoácido opcionalmente substituído selecionado de leucina e ciclobutilalanina. Em algumas modalidades, um homólogo de isoleucina é um aminoácido selecionado de leucina e ciclobutilalanina.

[00137] Em algumas modalidades, um homólogo de fenilalanina é selecionado de um aminoácido opcionalmente substituído selecionado de triptofano, 3-(1- naftilalanina), 3-(2-naftilalanina), 2-clorofenialanina, 3-clorofenilalanina, 4- clorofenilalanina, 4- terc-butilfenilalanina, O-metil-tirosina e homofenilalanina. Em algumas modalidades, um homólogo de fenilalanina é selecionado de um aminoácido selecionado de triptofano, 3-(I-naftilalanina), 3-(2-naftilalanina), 2-clorofenialalina, 3- clorofenilalanina, — 4-clorofenilalanina, — 4-terc-butilfenilalanina, — O-metil-tirosina e homofenilalanina. Em algumas modalidades, um homólogo de fenilalanina é um aminoácido opcionalmente substituído selecionado de 3-(l-naftilalanina), 3-(2-naftilalanina), 3- clorofenilalanina, 4-clorofenilalanina e O-metil tirosina. Em algumas modalidades, um homólogo de fenilalanina é um aminoácido selecionado de 3-(1I-naftilalanina), 3-(2- naftilalanina), 3-clorofenilalanina, 4-clorofenilalanina e O-metil tirosina.

[00138] Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida é ou compreende uma sequência de aminoácidos ou uma variante de um peptídeo selecionado da Tabela 1. Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida é ou compreende uma sequência de aminoácidos ou uma variante de uma sequência de aminoácidos descrita em Sampietro et al., Molecular Cell, 24(2), 293 - 300, 2006; or Kawamoto et al., Biochemistry 2009, 48, 9534-9541; or WO2017062518; quais sequências de aminoácidos são aqui incorporadas por referência. Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida compreende preferencialmente um conjunto de resíduos de Axina, ou um homólogo dos mesmos, conforme descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida compreende um ou mais elementos relatados na técnica, conforme necessário para a ligação por afinidade à beta- catenina, por exemplo, os relatados em Xing, et al.

[00139] Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida compreende um conjunto de resíduos de Axina, ou um homólogo dos mesmos, conforme descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, um homólogo de um conjunto de resíduos de Axina é um conjunto de resíduos de Axina em que um ou mais aminoácidos do conjunto são substituídos independentemente pelo seu ou pelos seus homólogos. Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida compreende H476, D474, 1472, L473, V477, V480, P469 e M481 de Xenopus Axina, ou um ou mais homólogos dos mesmos. Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida compreende L473, D474 e H476 de Xenopus Axina, ou um ou mais homólogos dos mesmos. Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida compreende H476 de Xenopus Axina, ou um homólogo do mesmo. Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida compreende D474 de Xenopus Axina, ou um homólogo do mesmo. Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida compreende 1472 de Xenopus Axina, ou um homólogo do mesmo. Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida compreende L473 de Xenopus Axina, ou um homólogo do mesmo. Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida compreende V477 de Xenopus Axina, ou um homólogo do mesmo. Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida compreende V480 de Xenopus Axina, ou um homólogo do mesmo. Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida compreende P469 de Xenopus Axina, ou um homólogo do mesmo. Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida compreende M481 de Xenopus Axina, ou um homólogo do mesmo.

[00140] Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida compreende H476, D474, I472, L473, V477, VA480, P469 e M481 de Xenopus Axina. Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida compreende L473, D474 e H476 de Xenopus Axina. Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida compreende H476 de Xenopus Axina. Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida compreende D474 de Xenopus Axina. Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida compreende 1472 de Xenopus Axina. Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida compreende L473 de Xenopus Axina. Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida compreende V477 de Xenopus Axina. Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida compreende V480 de Xenopus Axina. Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida compreende P469 de Xenopus Axina. Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida compreende M481 de Xenopus Axina.

[00141] Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida é aquela que, quando incorporada a um peptídeo grampeado, o peptídeo grampeado interage com a beta-catenina. Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida é aquela que, quando incorporada a um peptídeo grampeado, o peptídeo grampeado interage com beta-catenina e compete com a interação de beta-catenina com Axina. Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida é aquela que, quando incorporada a um peptídeo grampeado, o peptídeo grampeado interage com beta-catenina e compete com a interação beta-catenina com FITC-StAx-33 de Grossmann et al. PNAS 109 17942-17947 e / ou FITC-bA-PQ-S5-ILD-S5-HVRRVWR (grampo de hidrocarboneto formado por dois S5 por metátese de olefina). Vários ensaios para avaliar interações com beta-catenina podem ser utilizados de acordo com a presente divulgação, incluindo aqueles descritos nos exemplos da presente divulgação.

[00142] Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida é homóloga a uma sequência de Axina. Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida é homóloga a uma sequência da região de ligação beta-catenina de Axina. Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida é homóloga a uma sequência de Axina que interage com beta-catenina. Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida é homóloga a uma sequência de uma hélice Axina que interage com beta-catenina. Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida é homóloga a uma sequência de um peptídeo descrito na Tabela 1. Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida é homóloga a uma sequência de um peptídeo descrito em Xing et al.

[00143] Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida é homóloga a uma sequência de referência, em que as duas sequências são pelo menos 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% idênticas. Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida é homóloga a uma sequência de referência, em que as duas sequências são pelo menos 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% semelhantes (por exemplo, contendo resíduos com resíduos relacionados) propriedades químicas nas posições correspondentes). Em algumas modalidades, dois resíduos são considerados semelhantes, sendo ambos hidrofóbicos, hidrofílicos, polares, não polares, acídicos ou básicos. Em algumas modalidades, dois resíduos são considerados semelhantes, pois um resíduo é um homólogo do outro resíduo. Em algumas modalidades, uma porcentagem é de pelo menos

25%. Em algumas modalidades, uma porcentagem é de pelo menos 30%. Em algumas modalidades, uma porcentagem é de pelo menos 35%. Em algumas modalidades, uma porcentagem é de pelo menos 40%. Em algumas modalidades, uma porcentagem é de pelo menos 45%. Em algumas modalidades, uma porcentagem é de pelo menos 50%. Em algumas modalidades, uma porcentagem é de pelo menos 55%. Em algumas modalidades, uma porcentagem é de pelo menos 60%. Em algumas modalidades, uma porcentagem é de pelo menos 65%. Em algumas modalidades, uma porcentagem é de pelo menos 70%. Em algumas modalidades, uma porcentagem é de pelo menos 75%. Em algumas modalidades, uma porcentagem é de pelo menos 80%. Em algumas modalidades, uma porcentagem é de pelo menos 85%. Em algumas modalidades, uma porcentagem é de pelo menos 90%. Em algumas modalidades, uma porcentagem é de pelo menos 91%. Em algumas modalidades, uma porcentagem é de pelo menos 92%. Em algumas modalidades, uma porcentagem é de pelo menos 93%. Em algumas modalidades, uma porcentagem é de pelo menos 94%. Em algumas modalidades, uma porcentagem é de pelo menos 95%. Em algumas modalidades, uma porcentagem é de pelo menos 96%. Em algumas modalidades, uma porcentagem é de pelo menos 97%. Em algumas modalidades, uma porcentagem é de pelo menos 98%. Em algumas modalidades, uma porcentagem é de pelo menos 99%.

[00144] As sequências de aminoácidos fornecidas e os peptídeos grampeados podem ter vários comprimentos, por exemplo, 2-100, 5-50, 5-40, 5-30, um intervalo que inclui 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 até e incluindo 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 ou 25, 5, 6,7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 38, 29 ou 30 resíduos de aminoácidos.

[00145] Em algumas modalidades, um comprimento é de pelo menos 5 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento é de pelo menos 6 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento é de pelo menos 7 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento é de pelo menos 8 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento é de pelo menos 9 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento é de pelo menos 10 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento é de pelo menos 11 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento é de pelo menos 12 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento é de pelo menos 13 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento é de pelo menos 14 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento é de pelo menos 15 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento é de pelo menos 16 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento é de pelo menos 17 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento é de pelo menos 18 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento é de pelo menos 19 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento é de pelo menos 20 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento é de pelo menos 21 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento é de pelo menos 22 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento é de pelo menos 23 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento é de pelo menos 24 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento é de pelo menos 25 resíduos de aminoácidos.

[00146] Em algumas modalidades, um comprimento é de 5 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento é de 6 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento é 7 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento é de 8 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento é de 9 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento é 10 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento é 11 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento é de 12 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento é de 13 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento é de 14 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento é de 15 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento é de 16 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento é de 17 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento é de 18 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento é de 19 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento é de 20 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento é de 21 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento é de 22 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento é de 23 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento é de 24 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento é de 25 resíduos de aminoácidos.

[00147] Em algumas modalidades, um comprimento não é superior a 17 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento não é superior a 18 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento não é superior a 19 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento não é superior a 20 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento não é superior a 21 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento não é superior a 22 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento não é superior a 23 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento não é superior a 24 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento não é superior a 25 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento não é superior a 26 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento não é superior a 27 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento não é superior a 28 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento não é superior a 29 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento não é superior a 30 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento não é superior a 35 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento não é superior a 40 resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, um comprimento não é superior a 50 resíduos de aminoácidos.

[00148] Os aminoácidos de ocorrência natural e não natural podem ser utilizados de acordo com a presente divulgação. Em algumas modalidades, um aminoácido é um composto que compreende um grupo amino que pode formar um grupo amida com um grupo carboxil e um grupo carboxil.

[00149] Em algumas modalidades, um aminoácido é um composto que tem a estrutura da fórmula A-I: NH(R)-L-C(RO)(R9)-L2-COOH, A-Hl ou um sal do mesmo, em que: cada um de Rº!, Rº, Rº é independentemente -Lº*-R'; cada um de Lº, Lº' e Lº é independentemente L; cada L é independentemente uma ligação covalente, ou um grupo C1-C2o alifático, bivalente, opcionalmente substituído, em que uma ou mais unidades de metileno do grupo alifático são opcional e independentemente substituídas por -C(R').-, —Cy-, -O-, —S-, -S-S-, -N(R'), —C(0), -C(S), -C(NR'), -C(ON(R'), -N(R)C(O)N(R')-,

N(R)C(0)O-, -S(O0)-, -S(0)2-, -S(O)aN(R')-, -C(O)S-, ou -C(0)O-; cada -Cy— é independentemente um grupo bivalente opcionalmente substituído selecionado de um anel C3.20 cicloalifátivo, um anel Cç.20 ril, um anel heteroaril de 5-20 membros com 1-10 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício e um anel heterociclil de 3-20 membros com 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício; cada R' é independentemente -R, -C(O)R, -CO>2R, ou -SOR; cada R é independentemente -H, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de Cr3o alifático, Cir3o heteroalifátio com 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício, C6-30 aril, C6-30 arilalifático, Cs-30 aril-heteroalifático de 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício, heteroaril de 5-30 membros tendo 1-10 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício e heterociclil de 3-30 membros tendo 1 -10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício, ou dois grupos R são opcional e independentemente tomados juntos para formar uma ligação covalente, ou: dois ou mais grupos R no mesmo átomo são opcionalmente e independentemente tomados em conjunto com o átomo para formar um anel monocíclico, bicíclico ou policíclico opcionalmente substituído de 3-30 membros, tendo, além do átomo, 0-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício; ou dois ou mais grupos R em dois ou mais átomos são tomados opcional e independentemente, juntamente com seus átomos intervenientes, para formar um anel monocíclico, bicíclico, bicíclico ou policíclico opcionalmente substituído de 3-30 membros, tendo, além dos átomos intervenientes, 0-10 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício.

[00150] Em algumas modalidades, Lº*' é uma ligação covalente. Em algumas modalidades, um composto de fórmula A-1 é da estrutura NH(R!)-C(RO)(R$)-L2-COOH.

[00151] Em algumas modalidades, L* é uma ligação covalente. Em algumas modalidades, um composto de fórmula A-1 é da estrutura NH(R!)-C(RO)(R9)-Lº2-COOH.

[00152] Em algumas modalidades, Lº' é uma ligação covalente e Lº uma ligação covalente. Em algumas modalidades, um composto de fórmula A-1 é da estrutura

NH(R)-C(RO)(R2$)-COOH.

[00153] Em algumas modalidades, Lº é uma ligação covalente. Em algumas modalidades, R' é R. Em algumas modalidades, R*' é R, em que R é como descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, Rº é R, em que R é como descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, R* é R, em que R é como descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, cada um de Rº, Rº, e R$ é independentemente R, em que R é como descrito na presente divulgação.

[00154] Em algumas modalidades, R*' é hidrogênio. Em certas modalidades, R* é hidrogênio. Em certas modalidades, Rº é hidrogênio. Em algumas modalidades, R*' é hidrogênio e pelo menos um de Rº e R* é hidrogênio. Em algumas modalidades, R*' é hidrogênio, um de R* e R* é hidrogênio e o outro não é hidrogênio.

[00155] Em algumas modalidades, Rº é -Lº-R, em que R é como descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, Rº é -L*-R, em que R é um grupo opcionalmente substituído selecionado de C3.30 cicloalifático, Cs-30 aril, heteroaril de 5-30 membros com 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício e heterociclil de 3-30 membros tendo 1-10 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício. Em algumas modalidades, Rº is -Lº-R, em que R é um grupo opcionalmente substituído selecionado de Cç.30 aril e heteroaril de 5-30 membros com 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício. Em algumas modalidades, Rº* é uma cadeia lateral de um aminoácido. Em algumas modalidades, Rº é uma cadeia lateral de um aminoácido padrão.

[00156] Em algumas modalidades, Rº é -Lº*-R, em que R é como descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, Rº é -L*-R, em que R é um grupo opcionalmente substituído selecionado de C3.-30 cicloalifático, Cs-30 aril, heteroaril de 5-30 membros com 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício e heterociclil de 3-30 membros tendo 1-10 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício. Em algumas modalidades, R* is -Lº-R, em que R é um grupo opcionalmente substituído selecionado de Cç.30 aril e heteroaril de 5-30 membros com 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício. Em algumas modalidades, R* é uma cadeia lateral de um aminoácido. Em algumas modalidades, Rº é uma cadeia lateral de um aminoácido padrão.

[00157] Em algumas modalidades, em um aminoácido, nenhum de Rº and R*º hidrogênio, por exemplo, como em certos aminoácidos exemplificados na presente divulgação para grampeamento. Em algumas modalidades, um ou ambos de Rº e R*º compreende um grupo olefina. Um resíduo de aminoácido compreendendo um grupo amino pode formar um grampo com outro resíduo de aminoácido compreendendo um grupo olefina através de, por exemplo, metátese de olefina dos grupos olefina. Em algumas modalidades, um de R* e R* compreende um grupo olefina. Em algumas modalidades, um de Rº e R*º compreende um grupo olefina e o outro é C1.4 alquil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, um de Rº e Rº compreende um grupo olefina e o outro é metil. Em algumas modalidades, ambos Rº e Rº*º compreende um grupo olefina. Em algumas modalidades, um grupo olefina é um grupo olefina terminal. Em algumas modalidades, um grupo olefina é um grupo olefina terminal como em um grupo alil. Em algumas modalidades, um grupo olefina é um grupo olefina terminal como em um grupo aliloxicarbonil. Em algumas modalidades, Rº é um grupo alquenil compreendendo uma olefina terminal. Em algumas modalidades, R* é um grupo alquenil compreendendo uma olefina terminal. Em algumas modalidades, Rº é -(CH2)1-10-CH=CH>. Em algumas modalidades, Rº é -CH-CH=CH>. Em algumas modalidades, Rº é (CH) CH=CH2. Em algumas modalidades, Rº é CH2);-CH=CH7. Em algumas modalidades, Rº é (CH) CH=CH;. Em algumas modalidades, Rº é (CH2);-CH=CH>2. Em algumas modalidades, Rº é (CH);-CH=CH>. Em algumas modalidades, Rº é (CH); -CH=CH2:. Em algumas modalidades, Rº é H(CH);-CH=CH>. Em algumas modalidades, Rº é -(CH>)|-10-CH=CH>. Em algumas modalidades, Rº é -CH-CH=CH>. Em algumas modalidades, Rº é -(CH>) CH=CH,. Em algumas modalidades, Rº é (CH2>);-CH=CH>. Em algumas modalidades, Rº é (CH2).-CH=CH>. Em algumas modalidades, Rº é —(CH>);-CH=CH2. Em algumas modalidades, Rº é (CH); -CH=CH>. Em algumas modalidades, Rº é (CH2) CH=CH>. Em algumas modalidades, Rº é -(CH2);-CH=CH,.

[00158] Em algumas modalidades, Rº e Rº são os mesmos. Em algumas modalidades, Rº e R* são diferentes.

[00159] Em algumas modalidades, Lº é L, em que L é como descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, L*' é L, em que L é como descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, L*º é L, em que L é como descrito na presente divulgação.

[00160] Em algumas modalidades, L é uma ligação covalente ou um C1-20 bivalente, opcionalmente substituído, por exemplo, C1, Ca, C3, Ca, Cs, C6, C1, Cs, Co, Cio, Cn, Cia, C13, Cia, Cis, Ci6, Ci7, Cig, Ci19, ou grupo Co alifático em que uma ou mais unidades de metileno do grupo alifático são opcional e independentemente substituídas por -C(R')>-, Cy, Or, —S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)—, -C(S), -C(NR')-, -C(O)N(R')-, N(R)C(OIN(R'), "N(R)C(0)O-, -S(0), -S(0);, -S(O)N(R'), -C(O)S-, ou —C(0)O-. Em algumas modalidades, L é uma ligação covalente. Em algumas modalidades, L é um grupo C1-Cx alifático bivalente, opcionalmente substituído, em que uma ou mais unidades de metileno do grupo alifático são opcional e independentemente substituídas por C(R')1>, =Cy->, -O-, —S-, -S-S-, —=N(R')-, —C(O)-, -C(S)-, -=C(NR')-, —C(O)N(R')-, N(R)C(OIN(R'), "N(R)C(0)O-, -S(0), -S(0), -S(O)LN(R'), -C(O)S-, ou -C(0)O-. Em algumas modalidades, L é um grupo C1-Cis alifático bivalente, opcionalmente substituído, em que uma ou mais unidades de metileno do grupo alifático são opcional e independentemente substituídas por -C(R');, -Cy-, -O-, —S-, -S-S-, N(R')>, -=C(O0)>, —C(S)-, —«C(NR')>, —sC(O)N(R')-, ).N(R)C(O)N(R')-, —N(R)C(0)O-, —-S(0), -S(O0):-, -S(O)N(R')-, -C(O)S-,, or -C(0)O-. Em algumas modalidades, L é um grupo C1-Cio alifático bivalente, opcionalmente substituído, em que uma ou mais unidades de metileno do grupo alifático são opcional e independentemente substituídas por C(R')3>, =Cy-, -O-, —S-, -S-S-, —YN(R')-, —C(O)-, —-C(S)-, -=C(NR')-, —-C(O)N(R')-, N(R)C(O)N(R'), "N(R)C(0)O-, -S(0), -S(O0), -S(O)N(R'), -C(O)S-, ou -C(0)O-.

[00161] Em algumas modalidades, pelo menos um grupo metileno é substituído. Em algumas modalidades, L é um grupo C3-Cx — alifático bivalente, opcionalmente substituído, em que uma ou mais unidades de metileno do grupo alifático são opcional e independentemente substituídas por -C(R');-, -Cy-, -O-, —S-, -S-S-, N(R')>, -C(O0)>, —C(S)-, —«C(NR')>, —sC(O)N(R')-, )N(R)C(O)N(R')-, —N(R)C(0)O-, -S(O0)—, -S(0)2-, -S(O).N(R')-, -C(O)S-, or -C(0)O-. Em algumas modalidades, L é um grupo C3-Cis —alifático bivalente, opcionalmente substituído, em que uma ou mais unidades de metileno do grupo alifático são opcional e independentemente substituídas por C(R')13>, =Cy-, -O-, —S-, -S—-S-, —YN(R')-, —C(O)-, -—C(S)-, -=C(NR')-, —C(O)N(R')-, -N(R)C(O)N(R')-, -N(R)C(0)O-, -S(0), -S(0), -S(O):N(R')-, -C(O)S-, or

-C(0)O-. Em algumas modalidades, L é um grupo C3-Cio — alifático bivalente, opcionalmente substituído, em que uma ou mais unidades de metileno do grupo alifático são opcional e independentemente substituídas por -C(R')1-, -Cy-, -O-, —S-, -S-S-, N(R)>, —C(O0)—, —C(S)—, —=C(NR)-, —C(O)N(R')-, zN(R)C(O)N(R')-, -N(R)C(0)O-, —-S(0), -S(0)2, -S(O)2N(R')-, -C(O)S-, ou -C(0)O-.

[00162] Em algumas modalidades, L é um Ci-20 alifático, opcionalmente substituído, em que uma unidade de metileno é substituída por “-N(R')-. Em algumas modalidades, L é um C2-20 alifático bivalente, opcionalmente substituído, em que uma ou mais unidades de metileno do grupo alifático são opcional e independentemente substituídas por -N(R')-. Em algumas modalidades, L é um C3.20 alifático, opcionalmente substituído, em que uma unidade de metileno é substituída por =-N(R')-. Em algumas modalidades, Lº é L, em que é L é um C3-10 alifático, opcionalmente substituído, em que uma unidade de metileno é substituída por -N(R')-. Em algumas modalidades, apenas uma unidade de metileno é substituída por -C(R)2-, -Cy-, -O-, —S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O0)-, -C(S)-, -C(NR'), -C(ON(R'),, -N(R)C(ON(R'), -N(R)C(O)JO-, -S(0), -S(O), —-S(O):N(R')-, -C(O)S-, ou -C(0)O-. Em algumas modalidades, -N(R')- é —-N(O(CO)OR), em que R é como descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, -N(R')- é -NAlloc-. Em algumas modalidades, L é C1-6 alquileno opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, L é -(CH>):-. Em algumas modalidades, L é -(CH2);-. Em algumas modalidades, L é -(CH2)/—. Em algumas modalidades, L é -(CH2>)s—. Em algumas modalidades, L é -(CH2)s-.

[00163] Em algumas modalidades, um de R*º and R?º é -L-R', em que pelo menos uma unidade de metileno de L é substituída por -N(R')-, em que cada uma das variáveis é independentemente como descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, ambos R' de -N(R')— e o outro de Rº?º e R?ºº R são tomados em conjunto com seus átomos intervenientes para formar um anel opcionalmente substituído, conforme descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, um anel formado não possui átomos de anel de heteroátomo adicionais além do átomo de nitrogênio. Em algumas modalidades, um anel formado é saturado.

[00164] Em algumas modalidades, um de R** and R?º é -L-R', em que pelo menos uma unidade de metileno de L é substituída por =-N(R')C(0)O-, em que cada uma das variáveis é independentemente como descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, ambos R' de -N(R/)C(0)O- e o outro de Rº* e R?ºº R são tomados em conjunto com seus átomos intervenientes para formar um anel opcionalmente substituído, conforme descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, um anel formado não possui átomos de anel de heteroátomo adicionais além do átomo de nitrogênio. Em algumas modalidades, um anel formado é saturado.

[00165] Em algumas modalidades, um de R*º e Rºº é -CHON(Alloc)CH3. Em algumas modalidades, um de Rº e R?ºº é -(CH2>).N(Alloc)CH;3. Em algumas modalidades, um de R*º e R?º é -(CH2);N(Alloc)CH;s.

[00166] Em algumas modalidades, dois ou mais de Rº!, Rº, e Rº are R são tomados em conjunto para formar um anel opcionalmente substituído, conforme descrito na presente divulgação.

[00167] Em algumas modalidades, Rº*' and one of Rº and Rº são tomados em conjunto para formar um anel de 3-6 membros opcionalmente substituído que não possui outro heteroátomo no anel além do átomo de nitrogênio ao qual Rº' está ligado. Em algumas modalidades, um anel formado é um anel de 5 membros como na prolina.

[00168] Em algumas modalidades, Rº e Rº são R e são tomados em conjunto para formar um anel de 3-6 membros opcionalmente substituído, conforme descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, Rºº e Rºº são R e são tomados em conjunto para formar um anel de 3-6 membros opcionalmente substituído por um ou mais átomos de anel de nitrogênio. Em algumas modalidades, Rº*º e Rº são R e são tomados em conjunto para formar um anel de 3-6 membros opcionalmente substituído tendo um e não mais que um heteroátomo no anel que é um átomo de nitrogênio. Em algumas modalidades, um anel é um anel saturado. Em algumas modalidades, o átomo de nitrogênio é opcionalmente substituído por um grupo de alocação (“N(Alloc)).

[00169] Em algumas modalidades, cada -Cy— é independentemente um grupo bivalente opcionalmente substituído selecionado de um anel C3.20 cicloalifátivo, um anel Cr. ril, um anel heteroaril de 5-20 membros com 1-10 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício e um anel heterociclil de 3- 20 membros com 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício. Em algumas modalidades, -Cy— é um anel opcionalmente substituído poro descrito na presente divulgação, por exemplo, para R e Cy", mas é bivalente.

[00170] Em algumas modalidades, -Cy— é monocíclico. Em algumas modalidades, -Cy— é bicíclico. Em algumas modalidades, -Cy— é policíclico. Em algumas modalidades, -Cy-— é saturado. Em algumas modalidades, -Cy— é parcialmente insaturado. Em algumas modalidades, -Cy— é aromático. Em algumas modalidades, -Cy— compreende uma fração cíclica saturada. Em algumas modalidades, —-Cy— compreende uma fração cíclica parcialmente insaturada. Em algumas modalidades, -Cy — compreende uma fração cíclica aromática. Em algumas modalidades, -Cy — compreende uma combinação de uma fração cíclica saturada, parcialmente insaturada e / ou aromática. Em algumas modalidades, -Cy— é de 3 membros. Em algumas modalidades, -Cy— é de 4 membros. Em algumas modalidades, —Cy-— é de 5 membros. Em algumas modalidades, -Cy— é de 6 membros. Em algumas modalidades, —-Cy- é de 7 membros. Em algumas modalidades, -Cy— é de 8 membros. Em algumas modalidades, -Cy— é de 9 membros. Em algumas modalidades, -Cy— é de 10 membros. Em algumas modalidades, -Cy— é de 11 membros. Em algumas modalidades, — Cy— é de 12 membros. Em algumas modalidades, -Cy— é de 13 membros. Em algumas modalidades, -Cy— é de 14 membros. Em algumas modalidades, —-Cy— é de 15 membros. Em algumas modalidades, —-Cy— é de 16 membros. Em algumas modalidades, —-Cy- é de 17 membros. Em algumas modalidades, -Cy— é de 18 membros. Em algumas modalidades, — Cy- é de 19 membros. Em algumas modalidades, -Cy- é de 20 membros.

[00171] Em algumas modalidades, Cy é um anel C3.%0 cicloalifático bivalente opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, -Cy— é um anel C3-20 cicloalifático saturado bivalente, opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, —Cy— é um anel C3.%0 cicloalifático, parcialmente insaturado, bivalente opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, -Cy—H é cicloalifático opcionalmente substituído, conforme descrito na presente divulgação, por exemplo, modalidades cicloalifáticas para R.

[00172] Em algumas modalidades, -Cy— é um anel Cç.20 aril opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, —-Cy— é um fenileno opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, -Cy— é 1,2-fenileno opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, -Cy— é 1,3-fenileno opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, —Cy- é 1,4-fenileno opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, —-Cy— é um anel de naftaleno bivalente opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, -Cy—H é aril opcionalmente substituído, conforme descrito na presente divulgação, por exemplo, modalidades de aril para R.

[00173] Em algumas modalidades, -Cy— é um anel heteroaril de 5-20 membros bivalente opcionalmente substituído por 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício. Em algumas modalidades, -Cy— é um anel heteroaril de 5-20 membros bivalente opcionalmente substituído por 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio e enxofre. Em algumas modalidades, —-Cy— é um anel heteroaril de 5-6 membros bivalente opcionalmente substituído por 1-4 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre. Em algumas modalidades, —-Cy— é um anel heteroaril de 5-6 membros bivalente opcionalmente substituído por 1-3 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre. Em algumas modalidades, —-Cy— é um anel heteroaril de 5-6 membros bivalente opcionalmente substituído por 1-2 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre. Em algumas modalidades, —Cy- é um anel heteroaril de 5-6 membros bivalente opcionalmente substituído por um heteroátomo selecionado independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre. Em algumas modalidades, -Cy-H é heteroaril opcionalmente substituído, conforme descrito na presente divulgação, por exemplo, modalidades de heteroaril para R.

[00174] Em algumas modalidades, -Cy— é um anel heterociclil de 3-20 membros bivalente opcionalmente substituído por 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício. Em algumas modalidades, -Cy— é um anel heterociclil de 3-20 membros bivalente opcionalmente substituído por 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio e enxofre. Em algumas modalidades, -Cy— é um anel heterociclil de 3-6 membros bivalente opcionalmente substituído por 1-4 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre. Em algumas modalidades, -Cy— é um anel heterociclil de 5- 6 membros bivalente opcionalmente substituído por 1-4 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre. Em algumas modalidades, —-Cy— é um anel heterociclil de 5-6 membros bivalente opcionalmente substituído por 1-3 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre. Em algumas modalidades, —Cy- é um anel heterociclil de 5-6 membros bivalente opcionalmente substituído por 1-2 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre. Em algumas modalidades, —Cy— é um anel heterociclil de 5-6 membros bivalente opcionalmente substituído por um heteroátomo selecionado independentemente de oxigênio, nitrogênio,

enxofre. Em algumas modalidades, -Cy— é um grupo heterociclil bivalente saturado opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, -Cy— é um grupo heterociclil bivalente parcialmente insaturado opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, —Cy—H é heterociclil opcionalmente substituído, conforme descrito na presente divulgação, por exemplo, modalidades de heterociclil para R.

[00175] Em algumas modalidades, R' é -R, —C(O)R, -C(0)OR, ou -S(O)2R, em que R é como descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, R* é R, em que R é como descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, R* é -C(O)R, em que R é como descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, R* é -C(O0)OR, em que R é como descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, R* é -S(O)2R, em que R é como descrito na presente divulgação. Em certas modalidades, R' é hidrogênio. Em certas modalidades, R' não é hidrogênio. Em algumas modalidades, R' é R, em que R é Cr. 20 alifático, opcionalmente substituído, conforme descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, R' é R, em que R é C1-20 heteroalifático opcionalmente substituído, conforme descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, R' é R, em que R é Cs 20 alifático, aril, conforme descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, R' é R, em que R é Cç-20 arilalifático, opcionalmente substituído, conforme descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, R' é R, em que R é Cçr-20 aril-heteroalifático opcionalmente substituído, conforme descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, R' é R, em que R é heteroaril de 5-20 membros opcionalmente substituído, conforme descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, R' é R, em que R é heterociclil de 3-20 membros opcionalmente substituído, conforme descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, dois ou mais R' são R e são opcional e independentemente tomados juntos para formar um anel opcionalmente substituído, conforme descrito na presente divulgação.

[00176] Em algumas modalidades, cada R é independentemente -H, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-309 alifático, C1-30 heteroalifático com 1- heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício, Cs-30 aril, Ce6-30 arilalifático, Cs-30 aril-heteroalifático de 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício, heteroaril de 5-30 membros tendo 1-10 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício e heterociclil de 3-30 membros tendo 1 -10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício, ou dois grupos R são opcional e independentemente tomados juntos para formar uma ligação covalente, ou: dois ou mais grupos R no mesmo átomo são opcionalmente e independentemente tomados em conjunto com o átomo para formar um anel monocíclico, bicíclico ou policíclico opcionalmente substituído de 3-30 membros, tendo, além do átomo, 0-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício; ou dois ou mais grupos R em dois ou mais átomos são tomados opcional e independentemente, juntamente com seus átomos intervenientes, para formar um anel monocíclico, bicíclico, bicíclico ou policíclico opcionalmente substituído de 3-30 membros, tendo, além dos átomos intervenientes, 0-10 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício.

[00177] Em algumas modalidades, cada R é independentemente -H, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1.30 alifático, C1-30 heteroalifático com 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício, C6-30 aril, C6-30 arilalifático, Ce-30 aril-heteroalifático de 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício, heteroaril de 5-30 membros tendo 1-10 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício e heterociclil de 3-30 membros tendo 1 -10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício, ou dois grupos R são opcional e independentemente tomados juntos para formar uma ligação covalente, ou: dois ou mais grupos R no mesmo átomo são opcionalmente e independentemente tomados em conjunto com o átomo para formar um anel monocíclico, bicíclico ou policíclico opcionalmente substituído de 3-30 membros, tendo, além do átomo, 0-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício.

dois ou mais grupos R em dois ou mais átomos são tomados opcional e independentemente, juntamente com seus átomos intervenientes, para formar um anel monocíclico, bicíclico, bicíclico ou policíclico opcionalmente substituído de 3-30 membros, tendo, além dos átomos intervenientes, 0-10 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício.

[00178] Em algumas modalidades, cada R é independentemente -H, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1.29 alifático, C1-20 heteroalifático com 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício, C6-20 aril, C6-20 arilalifático, Ce-20 aril-heteroalifático de 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício, heteroaril de 5-20 membros tendo 1-10 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício e heterociclil de 3-20 membros tendo 1 -10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício, ou dois grupos R são opcional e independentemente tomados juntos para formar uma ligação covalente, ou: dois ou mais grupos R no mesmo átomo são opcionalmente e independentemente tomados em conjunto com o átomo para formar um anel monocíclico, bicíclico ou policíclico opcionalmente substituído de 3-20 membros, tendo, além do átomo, 0-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício.

dois ou mais grupos R em dois ou mais átomos são tomados opcional e independentemente, juntamente com seus átomos intervenientes, para formar um anel monocíclico, bicíclico, bicíclico ou policíclico opcionalmente substituído de 3-20 membros, tendo, além dos átomos intervenientes, 0-10 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício.

[00179] Em algumas modalidades, cada R é independentemente -H, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-30/ alifático, C1-30 heteroalifático com 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício, Cs-30 aril, C6-30 arilalifático, Cs-30 aril-heteroalifático de 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício, heteroaril de 5-30 membros tendo 1-10 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício e heterociclil de 3-30 membros tendo 1 -10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício.

[00180] Em algumas modalidades, cada R é independentemente -H, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de Cio alifático, C1-20 heteroalifático com

1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício, C6-20 aril, C6-20 arilalifático, Ce-20 aril-heteroalifático de 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício, heteroaril de 5-20 membros tendo 1-10 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício e heterociclil de 3-20 membros tendo 1 -10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício.

[00181] Em certas modalidades, R é hidrogênio. Em certas modalidades, R não é hidrogênio. Em algumas modalidades, R é um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-39 alifático, C1-39º heteroalifático com 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício, C6-30 aril, um anel de heteroaril de 5-30 membros com 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício, e um anel heterocíclico de 3-30 membros tendo 1-10 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício.

[00182] Em algumas modalidades, R é hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-20 alifático, fenil, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 7 membros, um anel aril bicíclico saturado, parcialmente insaturado de 8 a 10 membros, um anel heteroaril monocíclico de 5-6 membros com 1-4 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4-7 membros com 1-3 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre, um anel heterocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 7 a 10 membros com 1-5 heteroátomos independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou um anel heteroaril bicíclico de 8 a 10 membros com 1-5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.

[00183] Em algumas modalidades, R é Ci309 alifático opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é C1-20 alifático opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é Cris alifático opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é Cr.10 alifático opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é Ci+ alifático opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é Cris alquil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é hexil, pentil, butil, propil, etil ou metil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é hexil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é pentil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é butil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é propil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é etil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é metil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é hexil. Em certas modalidades, R é pentil. Em algumas modalidades, R é butil. Em algumas modalidades, R é propil. Em certas modalidades, R é etil. Em certas modalidades, R é metil. Em certas modalidades, R é isopropil. Em algumas modalidades, R é n-propil. Em algumas modalidades, R é terc-butil. Em algumas modalidades, R é sec-butil. Em algumas modalidades, R é n-butil. Em algumas modalidades, R é -(CH2)2CN.

[00184] Em algumas modalidades, R é C330 cicloalifático opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é C3-20 cicloalifático opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é C3.10 cicloalifático opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é ciclo-hexil opcionalmente substituído. Em certas modalidades, R é ciclo- hexil. Em algumas modalidades, R é ciclopentil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é ciclopentil. Em algumas modalidades, R é ciclobutil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é ciclobutil. Em algumas modalidades, R é ciclopropil opcionalmente substituído. Em certas modalidades, R é ciclopropil.

[00185] Em algumas modalidades, R é um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3-30 membros opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3-7 membros opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 membros opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 membros opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 5 membros opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 6 membros opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 7 membros opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é ciclo-heptil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é ciclo-heptil. Em algumas modalidades, R é ciclo-hexil opcionalmente substituído. Em certas modalidades, R é ciclo- hexil. Em algumas modalidades, R é ciclopentil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é ciclopentil. Em algumas modalidades, R é ciclobutil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é ciclobutil. Em algumas modalidades, R é ciclopropil opcionalmente substituído. Em certas modalidades, R é ciclopropil.

[00186] Em algumas modalidades, quando R é ou compreende uma estrutura de anel, por exemplo, cicloalifática, ciclo-heteroalifática, aril, heteroaril, etc., a estrutura de anel pode ser monocíclica, bicíclica ou policíclica. Em algumas modalidades, R é ou compreende uma estrutura monocíclica. Em algumas modalidades, R é ou compreende uma estrutura bicíclica. Em algumas modalidades, R é ou compreende uma estrutura policíclica.

[00187] Em algumas modalidades, R é C1-30 heteroalifático opcionalmente substituído por 1 a 10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício. Em algumas modalidades, R é C1-20 heteroalifático opcionalmente substituído por 1-10 heteroátomos. Em algumas modalidades, R é C1-20 heteroalifático opcionalmente substituído por 1 a 10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo ou silício, incluindo opcionalmente uma ou mais formas oxidadas de nitrogênio, enxofre, fósforo ou selênio. Em algumas modalidades, R é C1-30 heteroalifático opcionalmente substituído porpreendendo 1-10 grupos selecionados | | independentemente de —N—, -N=, =N, —-S-., -S(O0)-., -S(0)2—, -O-, =0, —P—, ||, | e

[00188] Em algumas modalidades, R é C6-30 aril opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é fenil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é fenil. Em algumas modalidades, R é fenil substituído.

[00189] Em algumas modalidades, R é um anel aril saturado, parcialmente insaturado ou bicíclico de 8 a 10 membros opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é um anel saturado bicíclico de 8 a 10 membros opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é um anel parcialmente insaturado bicíclico de 8 a 10 membros opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é um anel aril bicíclico de 8 a 10 membros opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é naftil opcionalmente substituído.

[00190] Em algumas modalidades, R é anel heteroaril de 5-30 membros opcionalmente substituído por 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício. Em algumas modalidades, R é anel heteroaril de 5-30 membros opcionalmente substituído por 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é anel heteroaril de 5-30 membros opcionalmente substituído por 1-5 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício. Em algumas modalidades, R é anel heteroaril de 5-30 membros opcionalmente substituído por 1-5 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio e enxofre.

[00191] Em algumas modalidades, R é um anel heteroaril monocíclico de 5-6 membros opcionalmente substituído por 1-4 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é um anel heteroaril monocíclico de 5-6 membros substituido por 1-4 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é um anel heteroaril monocíclico de 5-6 membros não substituído por 1-4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é um anel heteroaril monocíclico de 5-6 membros opcionalmente substituído por 1-3 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Em algumas modalidades, R é um anel heteroaril monocíclico de 5-6 membros substituído por 1-3 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é um anel heteroaril monocíclico de 5-6 membros não substituído por 1-3 heteroátomos selecionados independentemente a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre.

[00192] Em algumas modalidades, R é um anel heteroaril monocíclico de 5 membros opcionalmente substituído por 1-4 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, R é um anel heteroaril monocíclico de 6 membros opcionalmente substituído por 1-4 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre.

[00193] Em algumas modalidades, R é um anel heteroaril monocíclico de 5 membros opcionalmente substituído por um heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é selecionado de pirrolil, furanil ou tienil opcionalmente substituído.

[00194] Em algumas modalidades, R é um anel heteroaril monocíclico de 5 membros opcionalmente substituído por dois heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em certas modalidades, R é um anel heteroaril de 5 membros opcionalmente substituído por um átomo de nitrogênio e um heteroátomo adicional selecionado a de enxofre ou oxigênio. Os exemplos de grupos R incluem, mas não estão limitados a, pirazolil, imidazolil, tiazolil, isotiazolil, oxazolil ou isoxazolil opcionalmente substituído.

[00195] Em algumas modalidades, R é um anel heteroaril monocíclico de 5 membros opcionalmente substituído por três heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os exemplos de grupos R incluem, mas não estão limitados a, triazolil, oxadiazolil ou tiadiazolil opcionalmente substituídos.

[00196] Em algumas modalidades, R é um anel heteroaril de 5 membros opcionalmente substituído tendo quatro heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os exemplos de grupos R incluem, mas não estão limitados a, tetrazolil, oxatriazolil e tiatriazolil opcionalmente substituídos.

[00197] Em algumas modalidades, R é um anel heteroaril de 6 membros opcionalmente substituído por 1 a 4 átomos de nitrogênio. Em algumas modalidades, R é um anel heteroaril de 6 membros opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de nitrogênio. Em outras modalidades, R é um anel heteroaril de 6 membros opcionalmente substituído por 1 a 2 átomos de nitrogênio. Em algumas modalidades, R é um anel heteroaril de 6 membros opcionalmente substituído por quatro átomos de nitrogênio. Em algumas modalidades, R é um anel heteroaril de 6 membros opcionalmente substituído por três átomos de nitrogênio. Em algumas modalidades, R é um anel heteroaril de 6 membros opcionalmente substituído por dois átomos de nitrogênio. Em certas modalidades, R é um anel heteroaril de 6 membros opcionalmente substituído por um átomo de nitrogênio. Os exemplos de grupos R incluem, mas não estão limitados a, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil ou tetrazinil opcionalmente substituídos.

[00198] Em certas modalidades, R é um anel heteroaril bicíclico de 8 a 10 membros opcionalmente com 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é um anel heteroaril fundido 5,6 opcionalmente substituído por 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em outras modalidades, R é um anel heteroaril fundido 5,6 opcionalmente substituído por 1 a 2 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em certas modalidades, R é um anel heteroaril fundido 5,6

T2/214 opcionalmente substituído por 1 heteroátomo selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é um indolil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é um azabiciclo[3.2.1]octanil opcionalmente substituído. Em certas modalidades, R é um anel heteroaril fundido 5,6 opcionalmente substituído por 2 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é um azaindolil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é um benzimidazolil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é um benzotiazolil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é um benzoxazolil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é um indazolil opcionalmente substituído. Em certas modalidades, R é um anel heteroaril fundido 5,6 opcionalmente substituído por 3 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre.

[00199] Em algumas modalidades, R é um anel heteroaril fundido 5,6 opcionalmente substituído por 1 a 5 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é um anel heteroaril fundido 5,6 opcionalmente substituído por 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é um anel heteroaril fundido 5,6 opcionalmente substituído por 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é um anel heteroaril fundido 5,6 opcionalmente substituído por dois heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é um anel heteroaril fundido 5,6 opcionalmente substituído por três heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é um anel heteroaril fundido 5,6 opcionalmente substituído tendo quatro heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é um anel heteroaril fundido 5,6 opcionalmente substituído por cinco heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre.

[00200] Em certas modalidades, R é um anel heteroaril fundido 5,6 opcionalmente substituído por um heteroátomo selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é indolil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é benzofuranil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é benzo[b]tienil opcionalmente substituído. Em certas modalidades,

R é um anel heteroaril fundido 5,6 opcionalmente substituído por dois heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é azaindolil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é benzimidazolil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é benzotiazolil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é benzoxazolil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é um indazolil opcionalmente substituído. Em certas modalidades, R é um anel heteroaril fundido 5,6 opcionalmente substituído por três heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas “modalidades, R é oxazolopiridiil, tiazolopiridinil ou imidazopiridinil opcionalmente substituído. Em certas modalidades, R é um anel heteroaril fundido 5,6 opcionalmente substituído tendo quatro heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é purinil, oxazolopirimidinil, tiazolopirimidinil, oxazolopirazinil, tiazolopirininil, imidazopirazinil, oxazolopiridazinil, tiazolopiridazinil ou imidazopiridazinil. Em certas modalidades, R é um anel heteroaril fundido 5,6 opcionalmente substituido por cinco heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre.

[00201] Em algumas modalidades, R é 1,4-di-hidropirrolo[3,2-b]pirrolil, 4H- furo[3,2-b]pirrolil, — 4H-tieno[3,2-b]pirrolil, furo[3, 2-blfuranil, tieno[3,2-b]furanil, tieno[3,2-b]tienil, 1H-pirrolo[1,2-a]Jimidazolil, pirrolo[2,1-bJoxazolil ou pirrolo[2,1- bltiazolil opcionalmente — substituído. Em algumas modalidades, R é di hidropirroloimidazolil, 1H-furoimidazolil, 1H-tienoimidazolil, furo-oxazolil, furoisoxazolil, 4H-pirrolo-oxazolil, 4H-pirroloisoxazolil, tieno-oxazoll, tienoisoxazolil, 4H-pirrolotiazolil, furotiazolil, tienotiazolil, 1H-imidazoimidazolil, imidazo-oxazolil ou imidazo[5,1-b]tiazolil opcionalmente substituído.

[00202] Em certas modalidades, R é um anel heteroaril fundido 6,6 opcionalmente substituído por 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é um anel heteroaril fundido 6,6 opcionalmente substituído por 1 a 2 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em outras modalidades, R é um anel heteroaril fundido 6,6 opcionalmente substituído por 1 heteroátomo selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é um quinolinil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é um isoquinolinil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é um anel heteroaril fundido 6,6 opcionalmente substituído por 2 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é quinazolina opcionalmente substituída ou uma quinoxalina.

[00203] Em algumas modalidades, R é anel heterocíclico de 3-30 membros com 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício. Em algumas modalidades, R é anel heterocíclico de 3-30 membros com 1- heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é anel heterocíclico de 3-30 membros com 1-5 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício. Em algumas modalidades, R é anel heterocíclico de 3-30 membros com 1-5 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio e enxofre.

[00204] Em algumas modalidades, R é um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3-7 membros opcionalmente substituído por 1-3 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3-7 membros substituído por 1-3 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3-7 membros não substituído por 1-3 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em certas modalidades, R é um anel monocíclico parcialmente insaturado de 5 a 7 membros opcionalmente substituído por 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em certas modalidades, R é um anel monocíclico parcialmente insaturado de 5 a 6 membros opcionalmente substituído por 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em certas modalidades, R é um anel monocíclico parcialmente insaturado de 5 membros opcionalmente substituído por 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em certas modalidades, R é um anel monocíclico parcialmente insaturado de 6 membros opcionalmente substituído por 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em certas modalidades, R é um anel monocíclico parcialmente insaturado de 7 membros opcionalmente substituído por 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é um anel heterocíclico de 3 membros opcionalmente substituído por um heteroátomo selecionado de nitrogênio,

oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, R é anel heterocíclico de 4 membros opcionalmente substituído por 1-3 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é anel heterocíclico de 5 membros opcionalmente substituído por 1-3 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é anel heterocíclico de 6 membros opcionalmente substituído por 1-3 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é anel heterocíclico de 7 membros opcionalmente substituído por 1-3 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre.

[00205] Em algumas modalidades, R é um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 membros opcionalmente substituído por 1-2 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 membros opcionalmente substituído por 1-2 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 5 membros opcionalmente substituído por 1-2 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 6 membros opcionalmente substituído por 1-2 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 7 membros opcionalmente substituído por 1-2 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre.

[00206] Em algumas modalidades, R é um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 membros opcionalmente substituído por 1-2 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é um anel heterocíclico parcialmente insaturado de 4 membros opcionalmente substituído por 2 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é um anel heterocíclico parcialmente insaturado de 4 membros opcionalmente substituído por não mais que 1 heteroátomo. Em algumas modalidades, R é um anel heterocíclico parcialmente insaturado de 4 membros opcionalmente substituído por não mais que 1 heteroátomo, em que o heteroátomo é nitrogênio. Em algumas modalidades, R é um anel heterocíclico parcialmente insaturado de 4 membros opcionalmente substituído por não mais que 1 heteroátomo, em que o heteroátomo é oxigênio. Em algumas modalidades, R é um anel heterocíclico parcialmente insaturado de 4 membros opcionalmente substituído por não mais que | heteroátomo, em que o heteroátomo é enxofre. Em algumas modalidades, R é um anel heterocíclico parcialmente insaturado de 4 membros opcionalmente substituído por 2 átomos de oxigênio. Em algumas modalidades, R é um anel heterocíclico parcialmente insaturado de 4 membros opcionalmente substituído por 2 átomos de nitrogênio. Em algumas modalidades, R é um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 membros opcionalmente substituído por 1-2 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é um anel heterocíclico parcialmente insaturado de 4 membros opcionalmente substituído por 2 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é um anel heterocíclico parcialmente insaturado de 4 membros opcionalmente substituído por não mais que 1 heteroátomo. Em algumas modalidades, R é um anel heterocíclico parcialmente insaturado de 4 membros opcionalmente substituído por não mais que | heteroátomo, em que o heteroátomo é nitrogênio. Em algumas modalidades, R é um anel heterocíclico parcialmente insaturado de 4 membros opcionalmente substituído por não mais que 1 heteroátomo, em que o heteroátomo é oxigênio. Em algumas modalidades, R é um anel heterocíclico parcialmente insaturado de 4 membros opcionalmente substituído por não mais que | heteroátomo, em que o heteroátomo é enxofre. Em algumas modalidades, R é um anel heterocíclico parcialmente insaturado de 4 membros opcionalmente substituído por 2 átomos de oxigênio. Em algumas modalidades, R é um anel heterocíclico parcialmente insaturado de 4 membros opcionalmente substituído por 2 átomos de nitrogênio.

[00207] Em algumas modalidades, R é um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 5 membros opcionalmente substituído por 1-2 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é um anel heterocíclico parcialmente insaturado de 5 membros opcionalmente substituído por 2 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é um anel heterocíclico parcialmente insaturado de 5 membros opcionalmente substituído por não mais que 1 heteroátomo. Em algumas modalidades, R é um anel heterocíclico parcialmente insaturado de 5 membros opcionalmente substituído por não mais que 1 heteroátomo, em que o

7T1RI4 heteroátomo é nitrogênio. Em algumas modalidades, R é um anel heterocíclico parcialmente insaturado de 5 membros opcionalmente substituído por não mais que 1 heteroátomo, em que o heteroátomo é oxigênio. Em algumas modalidades, R é um anel heterocíclico parcialmente insaturado de 5 membros opcionalmente substituído por não mais que | heteroátomo, em que o heteroátomo é enxofre. Em algumas modalidades, R é um anel heterocíclico parcialmente insaturado de 5 membros opcionalmente substituído por 2 átomos de oxigênio. Em algumas modalidades, R é um anel heterocíclico parcialmente insaturado de 5 membros opcionalmente substituído por 2 átomos de nitrogênio.

[00208] Em algumas modalidades, R é um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 6 membros opcionalmente substituído por 1-2 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é um anel heterocíclico parcialmente insaturado de 6 membros opcionalmente substituído por 2 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é um anel heterocíclico parcialmente insaturado de 6 membros opcionalmente substituído por não mais que | heteroátomo. Em algumas modalidades, R é um anel heterocíclico parcialmente insaturado de 6 membros opcionalmente substituído por não mais que 1 heteroátomo, em que o heteroátomo é nitrogênio. Em algumas modalidades, R é um anel heterocíclico parcialmente insaturado de 6 membros opcionalmente substituído por não mais que 1 heteroátomo, em que o heteroátomo é oxigênio. Em algumas modalidades, R é um anel heterocíclico parcialmente insaturado de 6 membros opcionalmente substituído por não mais que | heteroátomo, em que o heteroátomo é enxofre. Em algumas modalidades, R é um anel heterocíclico parcialmente insaturado de 6 membros opcionalmente substituído por 2 átomos de oxigênio. Em algumas modalidades, R é um anel heterocíclico parcialmente insaturado de 6 membros opcionalmente substituído por 2 átomos de nitrogênio.

[00209] Em certas modalidades, R é um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3-7 membros com 1-2 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em certas modalidades, R é oxiranil, oxetanil, tetra-hidrofuranil, tetra-hidropiranil, oxepanelil, aziridineil, azetidineil, pirrolidinil, piperidinil, azepanil, ti-iranil, tietanil, tetra-hidrotiofenil, tetra-hidrotiopiranil, tiepanil, dioxolanil, oxatiolanil, oxazolidinil, imidazolidinil, tiazolidinil, ditiolanil, dioxanil, morfolinil, oxatianil, piperazinil, tiomorfolinil, ditianil, dioxepanil, oxazepanil, oxatiepanil,

ditiepanil, diazepanil, di-h-drofuranonil, tetra-hidropiranonil, oxepanonil, pirolidinonil, piperidinonil, — azepanonil, — di-hidrotiofenonil, — tetra-hidrotiopiranonil, — tiepanonil, oxazolidinonil, oxazinanonil, oxazepanonil, dioxolanonil, dioxanonil, dioxepanonil, oxatiolinonil, oxatianonil, oxatiepanonil, tiazolidinonil, tiazinanonil, tiazepanonil, imidazolidinonil, tetra-hidropirimidinonil, diazepanonil, imidazolidinedionil, oxazolidinedionil, tiazolidinedionil, dioxolanodionil, oxatiolanodionil, piperazinedionil, morfolinodionil, tiomorfolinodionil, tetra-hidropiranil, tetra-hidrofuranil, morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, piperazinil, pirrolidinil, tetra-hidrotiofenil ou tetra-hidrotiopiranil opcionalmente substituído.

[00210] Em certas modalidades, R é um anel monocíclico parcialmente insaturado de 5 a 6 membros opcionalmente substituído por | a 2 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em certas modalidades, R é um grupo tetra-hidropiridinil, di-hidrotiazolil, di-hidro-oxazolil ou oxazolinil opcionalmente substituído.

[00211] Em algumas modalidades, R é um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado bicíclico de 7-10 membros opcionalmente substituído por 1-5 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é indolinil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é isoindolinil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é 1, 2, 3, 4-tetra- hidroquinolinil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é 1, 2, 3, 4-tetra- hidroisoquinolinilil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é um azabiciclo[3. 2. 1]octanil opcionalmente substituído.

[00212] Em algumas modalidades, R é um anel heteroaril bicíclico de 8-10 membros opcionalmente tendo 1-5 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre.

[00213] Em algumas modalidades, R é um anel heteroaril fundido 5,6 opcionalmente substituído por 1 a 5 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é um anel heteroaril fundido 5,6 opcionalmente substituído por 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é um anel heteroaril fundido 5,6 opcionalmente substituído por 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é um anel heteroaril fundido 5,6 opcionalmente substituído por dois heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é 1,4-di-hidropirrolo[3,2- b]pirrolil, 4H-furo[3,2-b]pirrolil, 4H-tieno[3,2-b]pirrolil, furo[3, 2-b]furanil, tieno[3,2- blfuranil, tieno[3,2-b]Jtienil, = 1IH-pirrolo[1,2-a]Jimidazolil, — pirrolo[2,1-b]oxazolil ou pirrolo[2,1-b]tiazolil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é um anel heteroaril fundido 5,6 opcionalmente substituído por três heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é di- hidropirroloimidazolil, 1H-furoimidazolil, 1H-tienoimidazolil, furo-oxazolil, furoisoxazolil, 4H-pirrolo-oxazolil, 4H-pirroloisoxazolil, tieno-oxazoll, tienoisoxazolil, 4H-pirrolotiazolil, furotiazolil, tienotiazolil, 1H-imidazoimidazolil, imidazo-oxazolil ou imidazo[5,1-b]tiazolil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é um anel heteroaril fundido 5,6 opcionalmente substituído tendo quatro heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é um anel heteroaril fundido 5,6 opcionalmente substituído por cinco heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre.

[00214] Em algumas modalidades, R é um anel heteroaril fundido 5,6 opcionalmente substituído por 1 a 5 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em outras modalidades, R é um anel heteroaril fundido 5,6 opcionalmente substituído por 1 a 2 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em certas modalidades, R é um anel heteroaril fundido 5,6 opcionalmente substituído por um heteroátomo selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é indolil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é benzofuranil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é benzo[b]tienil opcionalmente substituído. Em certas modalidades, R é um anel heteroaril fundido 5,6 opcionalmente substituído por dois heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é azaindolil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é benzimidazolil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é benzotiazolil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é benzoxazolil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é um indazolil opcionalmente substituído. Em certas modalidades, R é um anel heteroaril fundido 5,6 opcionalmente substituído por três heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas — modalidades, R é oxazolopiridiil, tiazolopiridinil ou imidazopiridinil opcionalmente substituído. Em certas modalidades, R é um anel heteroaril fundido 5,6 opcionalmente substituído tendo quatro heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é purinil, oxazolopirimidinil, tiazolopirimidinil, oxazolopirazinil, tiazolopirininil, imidazopirazinil, oxazolopiridazinil, tiazolopiridazinil ou imidazopiridazinil. Em certas modalidades, R é um anel heteroaril fundido 5,6 opcionalmente substituido por cinco heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre.

[00215] Em certas modalidades, R é um anel heteroaril fundido 6,6 opcionalmente substituído por 1 a 5 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é um anel heteroaril fundido 6,6 opcionalmente substituído por 1 a 2 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em outras modalidades, R é um anel heteroaril fundido 6,6 opcionalmente substituído por um heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é quinolinil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é isoquinolinil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é um anel heteroaril fundido 6,6 opcionalmente substituído por dois heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é quinazolinil, ftalazinil, quinoxalinil ou naftiridinil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é um anel heteroaril fundido 6,6 opcionalmente substituído por três heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é piridopirimidinil, piridopiridazinil, piridopirazinil ou benzotriazinil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é um anel heteroaril fundido 6,6 opcionalmente substituído tendo quatro heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é piridotriazinil, pteridinil, pirazinopirininil, pirazinopiridazinil, piridazinopiridazinil, pirimidopiridazinil ou pirimidopirimidinil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é um anel heteroaril fundido 6,6 opcionalmente substituído por cinco heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre.

[00216] Em algumas modalidades, R é Cç-30 arilalifático opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é Cç-20 arilalifático opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é Cç10 arilalifático opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, uma fração aril do arilalifático tem 6, 10 ou 14 átomos de carbono aril. Em algumas modalidades, uma fração aril do arilalifático tem 6 átomos de carbono aril. Em algumas modalidades, uma fração aril do arilalifático tem 10 átomos de carbono aril. Em algumas modalidades, uma fração aril do arilalifático tem 14 átomos de carbono aril. Em algumas modalidades, uma fração aril é fenil opcionalmente substituído.

[00217] Em algumas modalidades, R é Cç3o aril-heteroalifático opcionalmente substituído por 1 a 10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício. Em algumas modalidades, R é Cç6-30 aril- heteroalifático — opcionalmente — substituído por 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é Cç6-20 aril-heteroalifático opcionalmente substituído por 1 a 10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício. Em algumas modalidades, R é C6.20 aril-heteroalifático opcionalmente substituído por 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio e enxofre. Em algumas modalidades, R é Ce-10 aril-heteroalifático opcionalmente substituído por | a 5 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício. Em algumas modalidades, R é Ce-10 aril-heteroalifático opcionalmente substituído por 1-5 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio e enxofre.

[00218] Em algumas modalidades, dois grupos R são opcional e independentemente tomados juntos para formar uma ligação covalente. Em algumas modalidades, —-C=O é formado. Em algumas modalidades, -C=C— é formado. Em algumas modalidades, —C=C— é formado.

[00219] Em algumas modalidades, dois ou mais grupos R no mesmo átomo são opcionalmente e independentemente tomados em conjunto com o átomo para formar um anel monocíclico, bicíclico ou policíclico opcionalmente substituído de 3-30 membros, tendo, além do átomo, 0-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício. Em algumas modalidades, dois ou mais grupos R no mesmo átomo são opcionalmente e independentemente tomados em conjunto com o átomo para formar um anel monocíclico, bicíclico ou policíclico opcionalmente substituído de 3- membros, tendo, além do átomo, 0-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício. Em algumas modalidades, dois ou mais grupos R no mesmo átomo são opcionalmente e independentemente tomados em conjunto com o átomo para formar um anel monocíclico, bicíclico ou policíclico opcionalmente substituído de 3-10 membros, tendo, além do átomo, 0-5 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício. Em algumas modalidades, dois ou mais grupos R no mesmo átomo são opcionalmente e independentemente tomados em conjunto com o átomo para formar um anel monocíclico, bicíclico ou policíclico opcionalmente substituído de 3-6 membros, tendo, além do átomo, 0-3 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício. Em algumas modalidades, dois ou mais grupos R no mesmo átomo são opcionalmente e independentemente tomados em conjunto com o átomo para formar um anel monocíclico, bicíclico ou policíclico opcionalmente substituído de 3-5 membros, tendo, além do átomo, 0-3 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício.

[00220] Em algumas modalidades, dois ou mais grupos R em dois ou mais átomos são tomados opcional e independentemente, juntamente com seus átomos intervenientes, para formar um anel monocíclico, bicíclico, bicíclico ou policíclico opcionalmente substituído de 3-30 membros, tendo, além dos átomos intervenientes, 0-10 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício. Em algumas modalidades, dois ou mais grupos R em dois ou mais átomos são tomados opcional e independentemente, juntamente com seus átomos intervenientes, para formar um anel monocíclico, bicíclico, bicíclico ou policíclico opcionalmente substituído de 3-20 membros, tendo, além dos átomos intervenientes, 0-10 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício. Em algumas modalidades, dois ou mais grupos R em dois ou mais átomos são tomados opcional e independentemente, juntamente com seus átomos intervenientes, para formar um anel monocíclico, bicíclico, bicíclico ou policíclico opcionalmente substituído de 3-10 membros, tendo, além dos átomos intervenientes, 0-10 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício. Em algumas modalidades, dois ou mais grupos R em dois ou mais átomos são tomados opcional e independentemente, juntamente com seus átomos intervenientes, para formar um anel monocíclico, bicíclico, bicíclico ou policíclico opcionalmente substituído de 3-10 membros, tendo, além dos átomos intervenientes, 0-5 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício. Em algumas modalidades, dois ou mais grupos R em dois ou mais átomos são tomados opcional e independentemente, juntamente com seus átomos intervenientes, para formar um anel monocíclico, bicíclico, bicíclico ou policíclico opcionalmente substituído de 3-6 membros, tendo, além dos átomos intervenientes, 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício. Em algumas modalidades, dois ou mais grupos R em dois ou mais átomos são tomados opcional e independentemente, juntamente com seus átomos intervenientes, para formar um anel monocíclico, bicíclico, bicíclico ou policíclico opcionalmente substituído de 3-5 membros, tendo, além dos átomos intervenientes, 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício.

[00221] Em algumas modalidades, heteroátomos nos grupos R, ou nas estruturas formadas por dois ou mais grupos R tomados em conjunto, são selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre. Em algumas modalidades, um anel formado possui 3,4, 5,6, 7,8,9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 membros. Em algumas modalidades, um anel formado é saturado. Em algumas modalidades, um anel formado é parcialmente saturado. Em algumas modalidades, um anel formado é aromático. Em algumas modalidades, um anel formado compreende uma fração de anel saturado, parcialmente saturado ou aromático. Em algumas modalidades, um anel formado compreende 5, 6, 7, 8,9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 átomos de anel aromáticos. Em algumas modalidades, um formado contém não mais que 5, 6, 7, 8,9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 átomos de anel aromático. Em algumas modalidades, os átomos do anel aromático são selecionados de carbono, nitrogênio, oxigênio e enxofre.

[00222] Em algumas modalidades, um anel formado por dois ou mais grupos R (ou dois ou mais grupos selecionados de R e variáveis que podem ser R) tomados em conjunto é um C3.39 cicloalifático, C6-30 aril, heteroaril de 5-30 membros com 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício, ou heterociclil de 3-30 membros com 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício, anel como descrito para R, mas bivalente ou multivalente.

[00223] Em algumas modalidades, um aminoácido é um composto que tem a estrutura da fórmula A-II: NH(R)-L-C(CL=CH=CH2)(R9)-L2-COOH, A-I ou um sal do mesmo, em que cada variável é independentemente como descrito na presente divulgação.

[00224] Em algumas modalidades, um aminoácido é um composto que tem a estrutura da fórmula A-III: NH(R)-C(L=CH=CHo)(R*)-COOH, A-M ou um sal do mesmo, em que cada variável é independentemente como descrito na presente divulgação.

[00225] Em algumas modalidades, Lº compreende pelo menos um -N(R')- em que R' é independentemente como descrito na presente divulgação.

[00226] Em algumas modalidades, um aminoácido de fórmula A-I é um aminoácido padrão. Em algumas modalidades, um aminoácido de fórmula A-I é selecionado das Tabelas A-I, A-Il e A-III: Tabela A-I. Exemplos de aminoácidos (protegidos por Fmoc).

Ato SANA AllocN

OH E OH É OH FmocHN FmocHN FmocHN

O O O Tabela A-II. Exemplos de aminoácidos (protegidos por Fmoc). / Nustoo Níústos AllocN FmocHN FmocHN 1 OH FmocHN o o Oo

/ Nato NAlloc » Y 7 ZA OH SO a, (R) SS OH ” OH FmocHN S moc FmocHN o FmocHN 8 Oo o O Tabela A-III. Exemplos de aminoácidos (protegidos por Fmoc). SR oH 2 OH SS (S) (R) SS FmocHN FmocHN (Ss oH FmocHN O Oo

O Fe

S À S oH SS A OH oH (R) S) (R) FmocHN FmocHn * FmocHN ) Oo Oo O

SR OH | emocenO OH EE O) OH FmocHN mos mos o O O Ss oH 2 OH Ss oH (S) (R) (S) FmocHN FmocHN FmocHN Oo O Oo Sd 2” OH (R) FmocHN Oo

[00227] Em algumas modalidades, um aminoácido é um alfa-aminoácido. Em algumas modalidades, um aminoácido é um L-aminoácido. Em algumas modalidades, um aminoácido é um D-aminoácido. Em algumas modalidades, o carbono alfa de um aminoácido é aquiral.

[00228] Em algumas modalidades, um aminoácido é um beta-aminoácido. Em algumas modalidades, um aminoácido é beta-alanina.

[00229] Em algumas modalidades, um aminoácido é aquele cujo resíduo é incorporado em um peptídeo na Tabela 1.

[00230] Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida contém dois ou mais resíduos de aminoácidos cujas cadeias laterais estão ligadas entre si para formar um ou mais grampos. Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida contém dois ou mais resíduos de aminoácidos, cada um dos quais independentemente possui uma cadeia lateral compreendendo uma olefina. Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida contém dois ou mais resíduos de aminoácidos, cada um dos quais independentemente possui uma cadeia lateral compreendendo uma olefina terminal. Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida contém dois e não mais que dois resíduos de aminoácidos, cada um dos quais independentemente possui uma cadeia lateral compreendendo uma olefina. Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida contém dois e não mais que dois resíduos de aminoácidos, cada um dos quais independentemente possui uma cadeia lateral compreendendo uma olefinan Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida compreende pelo menos um resíduo de um aminoácido que compreende uma olefina e um átomo de nitrogênio que não seja o átomo de nitrogênio do seu grupo amino. Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida compreende pelo menos um resíduo de um aminoácido que compreende uma olefina terminal e um átomo de nitrogênio que não seja o átomo de nitrogênio do seu grupo amino. Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida compreende pelo menos um resíduo de um aminoácido que possui uma cadeia lateral que compreende uma olefina terminal e um átomo de nitrogênio. Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida compreende pelo menos um resíduo de um aminoácido de fórmula A-I, em que Rº compreendendo uma olefina e uma fração -N(R')-, em que R' é como descrito na presente divulgação (incluindo, em algumas modalidades, opcionalmente tomadas em conjunto com R* e seus átomos intervenientes para formar um anel opcionalmente substituído, conforme descrito na presente divulgação). Em algumas modalidades, Rº compreendendo uma olefina terminal e uma fração -N(R')- em que R' é como descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida compreende pelo menos um resíduo de um aminoácido selecionado da Tabela A-I. Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida compreende pelo menos um resíduo de um aminoácido selecionado da Tabela A-IIl. Em algumas modalidades, uma sequência de aminoácidos fornecida compreende pelo menos um resíduo de um aminoácido selecionado da Tabela A-III. Em algumas modalidades, duas olefinas de duas cadeias laterais são ligadas por meio de metátese de olefina para formar um grampo. Em algumas modalidades, um grampo é de preferência formado por cadeias laterais de resíduos de aminoácidos que não estão nas posições correspondentes dos resíduos de Axina que interagem com beta-catenina. Em algumas modalidades, um grampo formado não interrompe a interação entre o peptídeo e a beta-catenina.

[00231] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um peptídeo que compreende: [XI [XJpo-XEK KKK KKK KV [X 2 ]pi2[X pia, em que: cada um de p1, p2, pl 1, pl2 e p13 é independentemente O ou 1; cada um de X, XI, X?, Xô, Xi, Xô, Xó, XI, Xô, Xº, X!, Xl, XP, e XP é independentemente um resíduo de aminoácido; pelo menos dois de X, X'!, X?, Xô, Xi, Xó, Xó, XI, X8, Xº, X!º, X!!, xP, e x compreendem cadeias laterais que são opcionalmente ligadas entre si para formar um grampo.

[00232] Em algumas modalidades, um peptídeo fornecido é um peptídeo grampeado e pelo menos dois de X' a X”* compreendem cadeias laterais que são ligadas entre si para formar um grampo. Em algumas modalidades, um peptídeo fornecido é um peptídeo não acoplado, em que pelo menos dois de X' a X'? compreendem cadeias laterais que podem ser ligadas entre si para formar um grampo. Em algumas modalidades, um peptídeo grampeado ou um peptídeo não grampeado uma vez grampeado, interage com beta- catenina em um ou mais sítios de beta-catenina que interagem com Axina. Em algumas modalidades, um peptídeo grampeado, ou um peptídeo não grampeado uma vez grampeado, interagem com beta-catenina e competem com a interação de beta-catenina com Axina ou um peptídeo de Axina.

[00233] Em algumas modalidades, cada um de X' a X"? é independentemente um resíduo de aminoácido de um aminoácido possuindo a estrutura da fórmula A-I.

[00234] Em algumas modalidades, X' and X""", cada um independentemente compreende uma cadeia lateral que compreende uma olefina, e as duas cadeias laterais podem ser ligadas entre si para formar um grampo, por exemplo, um grampo conforme descrito na presente divulgação, através da metátese de olefina das duas olefinas. Em algumas modalidades, ambas as olefinas são olefinas terminais. Em algumas modalidades, m é um número inteiro de 3-12 e i é um número inteiro de 1-18. Em algumas modalidades, m é um número inteiro de 3-8 e 1 é um número inteiro de 1-13. Em algumas modalidades, pelo menos um de X' e X*" compreende uma cadeia lateral compreendendo uma olefina e um átomo de nitrogênio. Em algumas modalidades, pelo menos um de X' and XP” compreende -C(R2)(R?*) sendo -C(L*-R')(R?º), em que pelo menos uma unidade de metileno de Lº é substituída por “-N(R')- e R' compreende uma olefina. Em algumas modalidades, pelo menos um de X' e X""” compreende -C(Rº)(R*º) sendo -C(FL-CH=CH)(R?9), em que pelo menos uma unidade de metileno Lº é substituída por —N(R')-.

[00235] Em algumas modalidades, i é 1, 2, 3, 4, 5, 6,7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 ou 17. Em algumas modalidades, i é 1. Em algumas modalidades, i é 2. Em algumas modalidades, 1 é 3. Em algumas modalidades, i é 4. Em algumas modalidades, i é

5. Em algumas modalidades, i é 6. Em algumas modalidades, 1 é 7. Em algumas modalidades, 1 é 8. Em algumas modalidades, i é 9. Em algumas modalidades, i é 10. Em algumas modalidades, i é 11. Em algumas modalidades, i é 12. Em algumas modalidades, i é 13. Em algumas modalidades, i é 14. Em algumas modalidades, 1 é 15. Em algumas modalidades, i é 16. Em algumas modalidades, i é 17. Em algumas modalidades, i é 18.

[00236] Em algumas modalidades, m é 3. Em algumas modalidades, m é 4. Em algumas modalidades, m é 5. Em algumas modalidades, m é 6. Em algumas modalidades, m é 7. Em algumas modalidades, m é 8. Em algumas modalidades, m é 9. Em algumas modalidades, m é 10. Em algumas modalidades, m é 11. Em algumas modalidades, m é 12.

[00237] Em algumas modalidades, cada um de X' e X"" é selecionado independentemente de Ru, Rs, Re6, R7, R$, Sa, Ss, So, S7, Ss, Ma, MB, Mc, Mp, Mr, Mr, Mc, Mn, Mr. Em algumas modalidades, pelo menos um de X' e X""” é selecionado independentemente de Ma, Mg, Mc, Mp, Mr, Mr, Mc, Mn, Mr. Em algumas modalidades,

cada um de X' e X"*" é selecionado independentemente de Ma, Mg, Mc, Mp, Mr, Mr, Mc, Mun, Mr.

[00238] Em algumas modalidades, X? é um resíduo de um aminoácido selecionado de Ru, Rs, Re6, R7, Rg, S4, Ss, Só, S7, Ss, Ma, MB, Mc, Mp, Mr, Mr, Mc, Mn, e Mr. Em algumas modalidades, X? é um resíduo de um aminoácido selecionado de Ru, Rs, Re, R7, R$, Sa, Ss, Só, S7, e Se. Em algumas modalidades, em que X? é um resíduo de aminoácido de Rs. Em algumas modalidades, em que X? é um resíduo de aminoácido de Mc. Em algumas modalidades, em que X? é um resíduo de aminoácido de Ra. Em algumas modalidades, X'º é um resíduo de um aminoácido selecionado de Ru, Rs, R6, R7, R$, Sa, Ss, Se, S7, Ss, Ma, MB, Mc, Mp, Mr, Mr, Mc, Mn, e Mr. Em algumas modalidades, X"º é um resíduo de um aminoácido selecionado de Ma, MB, Mc, Mp, Mr, Mr, Mc, Mun, e Mi. Em algumas modalidades, X'!* é um resíduo de R ou um homólogo do mesmo. Em algumas modalidades, X'"º é um resíduo de R.

[00239] Em algumas modalidades, X' é um resíduo de um aminoácido selecionado de P, A, D, E, E, G, , L K, L, M, N, Q, R,S, T, V, W, Y e a-metil prolina. Em algumas modalidades, X' é um resíduo de um aminoácido selecionado de P, A, D, E, FE, G, H,LK,L,M,N,Q,R,S,T, V, W, e Y. Em algumas modalidades, X' é um resíduo de um aminoácido selecionado de P, K, N, Q, R, Y e a-metil prolina. Em algumas modalidades, x é um resíduo de um aminoácido P. Em algumas modalidades, X? é um resíduo de um aminoácido selecionado de A, D, E, Ff, G., , L K, L M, N, PR, Q, R,S,T, V, W, e Y. Em algumas modalidades, X? é um resíduo de um aminoácido selecionado de A, D, E, K, N, Q e R. Em algumas modalidades, X? é um resíduo de A. Em algumas modalidades, X* é um resíduo de um aminoácido selecionado de 1, F, H, L, V, homoleucina, terc-leucina, 3- ciclopropilalanina, 3-ciclobutilalanina, 3-ciclopentilalanina, 3-ciclo-hexilalanina e alfa- neopentilglicina. Em algumas modalidades, X* é um resíduo de um aminoácido selecionado de 1, F, H, Le V. Em algumas modalidades, Xº é um resíduo de um aminoácido selecionado de 1, L, V, homoleucina, terc-leucina, 3-ciclopropilalanina, 3-ciclobutilalanina, 3- ciclopentilalanina e alfa-neopentilglicina. Em algumas modalidades, X* é um resíduo de I. Em algumas modalidades, X* é um resíduo de um aminoácido selecionado de L, F, H, L, V, alfa-metil leucina, homoleucina, terc-leucina, 3-ciclopropilalanina, 3-ciclobutilalanina, 3- ciclopentilalanina, 3-ciclo-hexilalanina e alfa-neopentilglicina. Em algumas modalidades, X é um resíduo de um aminoácido selecionado de L, F, H, 1, e V. Em algumas modalidades,

X” é um resíduo de um aminoácido selecionado de L, 1, V, alfa-metil leucina, homoleucina, terc-leucina, 3-ciclopropilalanina, 3-ciclobutilalanina, 3-ciclopentilalanina, 3-ciclo- hexilalanina e alfa-neopentilglicina.

Em algumas modalidades, X* é um resíduo de L.

Em algumas modalidades, Xº é um resíduo de um aminoácido selecionado de D, A, E, F, H, 1, K,L,M,N,P,Q,R,S,T, V, W, Y, metionina sulfona, ácido 2-aminoadípico, ácido aspártico beta-metiléster, ácido aspártico beta-ciclo-hexiléster, ácido aspártico beta-benziléster, ácido glutâmico beta-metiléster, ácido glutâmico beta-ciclo-hexiléster e ácido glutâmico beta- benzílico.

Em algumas modalidades, Xº é um resíduo de um aminoácido selecionado de D, A, E, E, Hs, L K, L, M, N, P, Q, RS, T, V, W, e Y.

Em algumas modalidades, Xº é um resíduo de um aminoácido selecionado de D, E, H, N, Q, S, T, Y, metionina sulfona, ácido 2-aminoadípico, ácido aspártico beta-metiléster, ácido aspártico beta-ciclo-hexiléster, éster beta-benzílico do ácido aspártico, éster beta-metílico do ácido glutâmico, éster beta-ciclo- hexílico do ácido glutâmico e éster beta-benzílico do ácido glutâmico.

Em algumas modalidades, Xº é um resíduo de um aminoácido selecionado de D, N e T.

Em algumas modalidades, X? é um resíduo de um aminoácido selecionado de Ru, Rs, R6, R17, R$, Sa, Ss, S6, S7, Ss, Ma, MB, Mc, Mp, Mr, Mr, Mc, Mn, M1, A, D, E, , , L KG, L, MÓ, N,P,Q,R,S, T, V, W, Y e alfa-metil alanina.

Em algumas modalidades, X* é um resíduo de um aminoácido selecionado de A, D, E, E, 1, L K, L, M N, PR, Q, R,S,T, V, W, Y e alfa-metil alanina.

Em algumas modalidades, X? é um resíduo de um aminoácido selecionado de Ru, Rs, R6, R7, Rs, Sa, Ss, S6, S7, Ss, Ma, MB, Mc, Mp, Mr, Mr, Mc, Mun, e Mr.

Em algumas modalidades, X? é um resíduo de um aminoácido selecionado de A, D, E, E, , L K, L, M, N,P,Q,R,S,T, V, W, e Y.

Em algumas modalidades, X? é um resíduo de um aminoácido selecionado de A, D, E, L K, L, N, Q, R, S, T, V, W, Y e alfa-metil alanina.

Em algumas modalidades, X? é um resíduo A ou alfa-metil alanina.

Em algumas modalidades, XxX éum resíduo de um aminoácido selecionado H, F, 1, L, N, Q, V, lI-metil-histidina, 3-metil- histidina, 3-(2-piridil)alanina, 3-(3-piridil)alanina, 3-(4-piridil) alanina, beta-2-furilalanina, beta-2-tienilalanina, 3-(2-tetrazolil)alanina) e beta-4-tiazolilalanina.

Em algumas modalidades, X* é um resíduo de um aminoácido selecionado de H, F, 1, L, N, Qe V.

Em algumas modalidades, Xº é um resíduo de um aminoácido selecionado de H, N, Q, 1-metil- histidina, 3-metil-histidina, 3-(2-piridil)alanina, 3-(3-piridil)alanina, 3-(4-piridil) alanina, beta-2-furilalanina, beta-2-tienilalanina, 3-(2-tetrazolil)alanina) e beta-4-tiazolilalanina.

Em algumas modalidades, X* é um resíduo H.

Em algumas modalidades, Xº é um resíduo de um aminoácido selecionado de 1, V, F, H, L, homoleucina, terc-leucina, 3-ciclopropilalanina, 3-ciclobutilalanina, 3-ciclopentilalanina, 3-ciclo-hexilalanina e alfa-neopentilglicina.

Em algumas modalidades, Xº é um resíduo de um aminoácido selecionado de 1, V, F, H, e L.

Em algumas modalidades, X* é um resíduo de um aminoácido selecionado de 1, V, L, homoleucina, terc-leucina, 3-ciclopropilalanina, 3-ciclobutilalanina, 3-ciclopentilalanina, 3- ciclo-hexilalanina e alfa-neopentilglicina.

Em algumas modalidades, Xº é um resíduo de um aminoácido selecionado de 1 e V.

Em algumas modalidades, X'"'* é um resíduo de um aminoácido selecionado de R, A, D, E, FE, e, IL K, L, M, N, P, Q, S, T, V, W, Y, ácido 3-(1- naftilalanina), 2-aminoadípico, dimetilarginina assimétrica, dimetilarginina simétrica, homoarginina, N-epsilon-metilisina, N-epsilon-dimetilisina e N-epsilon-trimetilisina.

Em algumas modalidades, X'! é um resíduo de um aminoácido selecionado de R, A, D, E, F, H, 1 K,L,M, N,P,Q,S,T, V, W, e Y.

Em algumas modalidades, X'! é um resíduo de um aminoácido selecionado de R, A, E, F, K, Q, S, V, Y, ácido 3-(lI-naftilalanina), 2- aminoadípico, dimetilarginina assimétrica, dimetilarginina simétrica, homoarginina, N- epsilon-metilisina, = N-epsilon-dimetilisina e N-epsilon-trimetilisinan Em algumas modalidades, X'". é um resíduo de um aminoácido selecionado de R, A, F, K, S, V, 3-(1- naftilalanina), dimetilarginina assimétrica, dimetilarginina simétrica, dimetilarginina simétrica, homoarginina e N-epsilon-metil-lisina.

Em algumas modalidades, X"* é um resíduo de um aminoácido selecionado de V, F, H, 1, L, alfa-metil valina, alfa-metil leucina, homoleucina, terc-leucina, 3-ciclopropilalanina, 3-ciclobutilalanina, 3-ciclopentilalanina, 3- ciclo-hexilalanina e alfa-neopentilglicina.

Em algumas modalidades, X"? é um resíduo de um aminoácido selecionado de V, F, H, I, e L.

Em algumas modalidades, X'? é um resíduo de um aminoácido selecionado de 1, A, L, V, alfa-metilleucina, homoleucina, terc-leucina, 3-ciclopropilalanina, 3-ciclobutilalanina, 3-ciclopentilalanina, 3-ciclo-hexilalanina, alfa- neopentilglicina, O-propargilserina, L-octilglicina e L-aloisoleucina Em algumas modalidades, X"? é um resíduo de um aminoácido selecionado de V, alfa-metil valina e alfa metil leucina.

Em algumas modalidades, X"? é um resíduo de um aminoácido selecionado de W, A, D/E, E, 1, L K, L, M N, P, Q, R,S,T, V, Y, d-triptofano, alfa-metil-triptofano, 3- (l-naftilalanina) 3-(2-naftilalanina), 4-clorotriptofano, S-clorotripofano, 6- clorotriptofano, — 7-clorotripofano, — 4-bromotriptofano, 5- bromotriptofano, 6- bromotriptofano, T7-bromotriptofano, — 4-fluorotriptofano, 5-fluorotriptofano, 6- fluorotriptofano, 7-fluorotriptofano, 1-metiltriptofano, 2-metiltriptofano, 4-metiltriptofano,

S-metiltriptofano, — 6-metiltriptofano, — 7-metiltriptofano, — 2-hidroxitriptofano, — 4- hidroxitriptofano, —S-hidroxitriptofano, 6-hidroxitriptofano, 7-hidroxitriptofano, 5- metoxitriptofano, 7-azatriptofano, 3-benzotienilalanina e 4-fenil-L-fenilalaninan Em algumas modalidades, X'? é um resíduo de um aminoácido selecionado de W,A, D, E, F, H, LK,L,M,N,P,Q,R,S,T, V, e Y. Em algumas modalidades, X"? é um resíduo de um aminoácido selecionado de W, D, E, F, Y, d-triptofano, alfa-metil triptofano, 3-(1- naftilalanina), 3-(2-naftilalanina), 5-clorotriptofano, 6-clorotriptofano, 7-clorotriptofano, 5- bromotriptofano, — 6-bromotriptofano, — 7-bromotriptofano, — S-fluorotriptofano, 6- fluorotriptofano, 7-fluorotriptofano, 1-metiltriptofano, 2-metiltriptofano, 5-metiltriptofano, 6-metiltriptofano, — 7-metiltriptofano, — 2-hidroxitriptofano, — S-hidroxitriptofano, — 6- hidroxitriptofano, —7-hidroxitriptofano, 5S-metoxitriptofano, 7-azatriptofano e 3- benzotienilalanina. Em algumas modalidades, X” é um resíduo de um aminoácido selecionado de W, D-triptofano e alfa-metil-triptofano.

[00240] Em algumas modalidades, um peptídeo fornecido compreende SILDAHIQR VW ou um homólogo do mesmo, pelo menos dois resíduos de aminoácidos de SILDAHIQRVW ou um homólogo do mesmo são substituídos independentemente por X' e X*""”. Em alumas modalidades, um peptídeo fornecido compreendendo XILDAHIX""RVW ou um homólogo do mesmo. Em algumas modalidades, as cadeias laterais de X' e X"" são ligadas por meio de metátese de olefina para formar um grampo, por exemplo, um descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, um ou mais, ou mais da metade, ou todos os I, L, D, H e V, correspondentes a 1472, L473, D474, H476 e VA480 do Xenopus Axina não são substituídos ou substituídos por um homólogo que possui propriedades semelhantes (por exemplo, um resíduo básico com um homólogo básico, um resíduo ácido com um homólogo acídico, um resíduo hidrofóbico com um homólogo hidrofóbico e / ou um resíduo aromático com um homólogo aromático). Em algumas modalidades, um ou mais, ou mais da metade, ou todos os 1, L, D e H, correspondentes a 1472, L473, D474 e H476 do Xenopus Axina não são substituídos. Em algumas modalidades, um de 1, L, D e H, correspondente a I472, L473, D474 e H476 do Xenopus Axina não é substituído. Em algumas modalidades, dois de 1, L, D e H, correspondentes a I472, L473, DA474 e H476 do Xenopus Axina não são substituídos. Em algumas modalidades, três de 1, L, D e H, correspondentes a 1472, L473, D474 e H476 do Xenopus Axina não são substituídos. Em algumas modalidades, quatro de 1, L, D e H, correspondente a 1472, L473,

DA474 e H476 do Xenopus Axina não é substituído. Em algumas modalidades, todas as substituições, se houver, são substituídas independentemente por um homólogo com propriedades semelhantes (por exemplo, um resíduo básico com um homólogo básico, um resíduo ácido com um homólogo acídico, um resíduo hidrofóbico com um homólogo hidrofóbico e / ou um resíduo aromático com um homólogo aromático). Em algumas modalidades, todas as substituições, se houver, são substituídas independentemente por um homólogo, em que se um resíduo básico é substituído, ele é substituído por um homólogo básico; se um resíduo ácido, com um homólogo acídico; se um resíduo hidrofóbico, com um homólogo hidrofóbico, e se um resíduo aromático, com um homólogo aromático.

[00241] Em algumas modalidades, um peptídeo fornecido tem uma sequência que é pelo menos 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou 95% homóloga a PARSILDAHVMBRVW. Em algumas modalidades, um peptídeo fornecido tem uma sequência que é pelo menos 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou 95% homóloga a ARSILDAHIMBRVW. Em algumas modalidades, um peptídeo fornecido tem uma sequência que é pelo menos 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou 95% homóloga a AMGILDAHIMBRVW. Em algumas modalidades, a homologia é de pelo menos 50%. Em algumas modalidades, a homologia é de pelo menos 60%. Em algumas modalidades, a homologia é de pelo menos 70%. Em algumas modalidades, a homologia é de pelo menos 80%. Em algumas modalidades, a homologia é de pelo menos 80%. Em algumas modalidades, a homologia é de pelo menos 95%.

[00242] Peptídeos exemplificativos são descritos extensivamente na presente divulgação, por exemplo, nas Tabelas, Exemplos, etc. Em alguns casos, um "-" pode ser incluído em um composto (por exemplo, peptídeo não grampeado, peptídeo grampeado, etc.)Número de identificação após "FP". Salvo indicação em contrário, um número com “-” após “FP” e um número sem “-” após “FP” referem-se ao mesmo composto. Por exemplo, a menos que especificado de outra forma, FP-0996 (com um "-" depois de "FP") e FP0996 (sem um "-" depois de "FP") se referem ao mesmo composto (neste caso, o mesmo peptídeo). Em algumas modalidades, um peptídeo fornecido é um peptídeo da Tabela 1. Em algumas modalidades, um peptídeo grampeado fornecido é um peptídeo da Tabela 1. Em algumas modalidades, um peptídeo fornecido é um peptídeo que pode sofrer metátese de olefina para formar um peptídeo da Tabela 1. Em algumas modalidades, um peptídeo grampeado fornecido é FP0217c. Em algumas modalidades, um peptídeo grampeado fornecido é FP0597c.

[00243] Tabela 1. Peptídeos exemplificativos.

Parte A:

*u: não grampeado; a,ces: grampeado, normalmente (1, 1+4) e (1, 1+7). Alguns peptídeos grampeados podem conter dois ou mais grampos. Para c, compreendendo um grampo de carbamato que compreende -N(R')-C(0)-O-. Para s, compreendendo um grampo de hidrocarboneto que não compreende nem -N(R')-C(0)-O- nem -N(R')-. Para a, compreendendo um grampo amino que compreende -N(R')— que não faz parte de —YN(Rº)-C(0)—-O- (pode ser formado pela remoção de CO, de -N(R')-C(0)-O-). Como apreciado pelos versados na técnica, um grampo formado por duas cadeias laterais, cada uma tendo independentemente a estrutura de -L*-CH=CH,> tem a estrutura de -L*-CH=CH-Lº*-, em que os dois Lº são os mesmos ou diferentes. Para o ligante amino, -N(R')-C(0)-O- em Lº do ligante de carbamato correspondente é substituído por -N (R') -; r: olefina (-CH=CH-) no grampo formado por metátese reduzido a -CH;-CH;- (por exemplo, em rc).

Aminoácidos não naturais (ou a forma protegida dos mesmos) ou modificações (ou reagentes para introduzir as modificações) na Tabela 1 (exceto quando indicado de outra forma, todos os aminoácidos, se aplicável, são L-aminoácidos): Myr = miristoil Pal = palmitoil Ac = acetil nL = norleucina bA = beta-alanina Btn = biotina PEG3 = CASH 557756-85-1 Cl8a = CAS 871-70-5 pff = pentafluorofenilalanina ADMA = dimetilarginina assimétrica SDMA = dimetilarginina simétrica cpa = 3-ciclopropilalanina Dodec = dodecanoil Dec = decanoil Bua = butiril Oct = octil

Hex = hexil 4FF = 4-fluorofenilalanina MeY = O-metil tirosina INapA = 3-(1-naftil)-L-alanina 2NapA = 3-(2-naftil)-L-alanina Cha = 3-ciclo-hexil-L-alanina thi = beta-2-tienilalanina 2pir = 3-(2-piridil)-L-alanina 3pir = 3-(3-piridil)-L-alanina 4pyr = 3-(4-piridil)-L-alanina fur = 2-furil-L-alanina cba = 3-ciclobutilalanina Nva = norvalina tLeu = terc-leucina 4MeF = 4-metil-L-fenilalanina Aib = ácido aminoisobutírico MZ20O = sulfona de metionina dW = D-triptofano aMeW = alfa-metil-L-triptofano aMeV = alfa-metil-L-valina aMeL = alfa-metil-L-leucina hArg = homoarginina ImeK = N-epsilon-metil-L-lisina FITC = isotiocianato de fluoresceina NHBut = ácido aminobutírico NHHex = ácido aminohexanoico NHOct = ácido amino-octanoico AZzWT = ácido azetidina-2-carboxílico Bip = 4-fenil-L-fenilalanina SCIW = 5-cloro-L-triptofano HOW = 5-hidroxi-L-triptofano H2W = 2,3-di-hidro-L-triptofano

F3MeF = 4-trifluorometil-L-fenilalanina 4CIF = 4-cloro-L-fenilalanina Btn-PEG3 = H, Ss

H » N o. o. So OA ADIADA NAS ASS Os a P A YW o o Biotina-PEG3 FITC-bA =

OH P >)

Í À À N N

H H 0 FITC-beta-alanina PEG1 = o

PIN AO o Tabela 1. Parte B - Sequência de aminoácidos igual à FP0217.

Aminoácido 1 Aminoácido 2 ' ID Grampo Carbamato 1 (i+7 o

WA Monômero A Ss FPOS12c < S PP ix Xen 16) H o H o o id Monômero A S7 FPOS13c P S o, N Kxe——n 1 7 o À o o

NANA Monômero À Se FPO5S14c < S Ss iz Kg = N 157 8 o o o o A, R: Monômero A FPOS15c bo 4 Ef H o H o o Eco R;7 Monômero A FPO5S16c b A ind ———i 1 O o ps, Re Monômero A FPOS17c b AA

HR to to o snÃão Monômero — E S: FPO335c RR A, A —— (o 2 8 q Aminoácido 2 FA Aminoácido 1 (7 ? 1D Grampo Carbamato o À SWÃo Monômero — E S, FPO492c | o, Hr foi no H o o

SANA Monômero — E Se FPO491c NS Ss q —— 15) NO H o o gg Monômero — E Ss FPO490c Ar s x TR Kg —— NS

O A O o | asno Rg Monômero D —FPO338c ” NS iz d— Xe NS e NO 2a. % /

ESA R; Monômero D —FPO495c ú, o sz NR X— nO o o o SO ds. / o N Re Monômero D —FPO494c W 3

ER

DD A AA o — Asi Fo a Rs Monômeo D FPO493c J e

ER e o o

Aminoácido 1 Aminoiçio? o Grampo Carbamato

T

PP W | Monômero G S; FPO499c Ho o A, NR) Xe ————— Nn 15) Hd Hd

J

PO Monômero —G Ss. FPO498c * so o, Ss (5) Dão O

J Nao Monômero = G Ss FPO497c - SS o Ss NF) PAX —N 15) do rs

T pra Monômero —G Sa FPO0496c 2 N o a N AX ——N 15) no no | po R7 Monômero F —FPOSO3c é o ds fas

O A O o o

AS Re Monômero F —FPOSO2c Z at Id Oo E | peso Rs Monômero *F — FPOSO1c - Ss o Na) Ni Xe ———NÔS 8 4"

Aminoácido? + Aminoácido 1 (7 D Grampo Carbamato | Pao Rs Monômero F — FPOSOIC KR J bh) Eta H o H o | pg Ra Monômero F — FPOSOOc ? n Õ ho NX ——NO 9 o , o

À nO Monômero | Ss, FPOSO7c O nao A e—— (O) ii o H o XY o

N É * Monômero | Ss FPOSO6c £ dl. À fal a o di o

À nO Monômero —| S, FPOSOS5c (s O, A (O) o Hd o

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Aminoácido É Ad o Grampo Carbamato E» €«— XXI o | AA Monômero — C S, FPO485c S P A —— fi 2 o DO õ

AA Monômero — C Se FPOA484c Ss SF TE SRA fs no o o Monômero C Ss FPO483c Cs À iz xe—n TS) 8 8 o SSI NA, Rg Monômeo B FPO217c E NE Mr Nr.) no

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MANO SN R7 Monôme B FPO489c o SE MY" o e O õ Sar Rs Monômero B —FPO4SSc L & fa—s— s E o õ

SD Rs Monômer B FPO4S7e | q & ip? Xe ——— N Ss A E o Te ga Aminoágida a TOS =0nsl+“u Aminoácido 1 7 ID Grampo Carbamato o

NA R3 Monômero H — FPOSOSc | | Ss ix —— a A o Õ o o po R Monômero H — FPOSOSC " a Ex — (5) Oo N o à / >— a o Rs Monômero H — FPOS10Oc = 2. FS=fio no Do o

AAA Re Monômero 4 Fpostic L “e, ef——S a o à o No

PES Monômero = G S7 FPO520c - So te IN ——— (5) N o ” o | [SAT R7 Monômero F —FPOS21c 2 o o) pa! o NO o pro Monômero | Se FPOS22c dA ES in —— (8) R o ii o o Aminoácido? Aminoácido 1 (87 ID ( — Grampo Carbamato o Es Re Monômero H —FPOS23c b ! Ss El ——— 8 H o o pg — Monômeo A Monômeo B FPO617c | E

N A ar. to o o nome o Monômerr A Monômeo C FPO616c tm, iz A —— A O no o o Aiormereçõã, Monômero A —Monômero A —FPO615C E SS N X—N no to o o / ndo o — Monômeo A Monômeo F FPO611c PD Q 2) N Xg—————N no O o o o o | Monômeo A Monômeo E FPOG623c L,

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[00244] Em algumas modalidades, um grampo é um ligante que pode ligar um resíduo de aminoácido a outro resíduo de aminoácido através da ligação a átomos de espinha dorsal peptídica dos resíduos de aminoácido e, como é entendido pelo versado na técnica, não é através da espinha dorsal peptídica entre os resíduos de aminoácidos ligados. Em algumas modalidades, um grampo se liga à espinha dorsal peptídica substituindo um ou mais hidrogênio e / ou substituintes (por exemplo, cadeias laterais, O, etc.) nos átomos da espinha dorsal peptídica (por exemplo, C, N, etc.).

[00245] Em algumas modalidades, um grampo pode contribuir para uma ou mais propriedades e / ou atividades de um peptídeo grampeado, declaradamente através da estabilização da apha-hélice formada por um peptídeo grampeado. Vários tipos de grampos foram relatados e podem ser utilizados de acordo com a presente divulgação, por exemplo, os descritos em US 9617309, US 2015-0225471, US 2016-0024153, US 2016-0215036, US2016-0244494, WO2017 / 062518, Azzarito et al., Nature Chemistry 5: 161-173 (2013), etc., os grampos de cada um dos quais são incorporados aqui por referência.

[00246] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece os insights de que elementos estruturais de grampos (por exemplo, química [por exemplo, hidrocarboneto, não hidrocarboneto (por exemplo, compreendendo um ou mais heteroátomos ou porções que contêm heteroátomos, como amino, carbamato, etc.)], estereoquímica [por exemplo, estereoquímica de átomos de coluna vertebral aos quais os grampos estão conectados (por exemplo, se grampos estão conectados a átomos de carbono alfa de resíduos de aminoácidos, tais átomos de carbono sendo quirais (R/S) ou aquirais)], posicionamento (ao qual grampos de resíduos de aminoácidos / átomos de espinha dorsal estão conectados), tamanhos (comprimento de grampos), etc.), pode ter um impacto significativo nas propriedades e / ou atividades e pode ser empregado para projetar e / ou otimizar peptídeos grampeados com propriedades e / ou atividades significativamente melhoradas (por exemplo, solubilidade aumentada, permeabilidade celular aumentada, estabilidade aumentada, seletividade aumentada, toxicidade reduzida, atividade aumentada etc.).

[00247] Em algumas modalidades, um grampo fornecido é um grampo de hidrocarboneto. Em algumas modalidades, um grampo de hidrocarboneto não compreende heteroátomos de cadeia em que uma cadeia de um grampo é a conexão covalente mais curta dentro do grampo de uma extremidade do grampo para a outra extremidade do grampo.

[00248] Em algumas modalidades, um grampo fornecido é um grampo não hidrocarboneto. Em algumas modalidades, um grampo não hidrocarboneto compreende um ou mais heteroátomos de cadeia, em que uma cadeia de um grampo é a conexão covalente mais curta dentro do grampo, de uma extremidade do grampo para a outra extremidade do grampo. Em algumas modalidades, um grampo não hidrocarboneto é um grampo de carbamato, na medida em que compreende uma fração -N(R')-C(0)-O- em sua cadeia. Em algumas modalidades, um grampo não hidrocarboneto é um grampo amino, pois compreende uma fração -N(R') em sua cadeia, em que a fração “N(R') > não faz parte de -N(R')-C(0)-O-. Em algumas modalidades, um grampo não hidrocarboneto é um grampo amino, pois compreende uma fração -N(R')-C(0)-O- em sua cadeia, em que a fração —-N(R')-C(0)-O- não está ligada a um átomo de carbono que forma adicionalmente uma ligação dupla com um heteroátomo (por exemplo, -C(=0O), —C(=S), —=C(=N-R”), etc.).

[00249] Em algumas modalidades, um peptídeo grampeado fornecido compreende um grampo cujo grampo é L, em que L* é -L!-L2-L*-, cada um de Lº', Lº, e L* é independentemente L, em que cada L é independentemente como descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, um grampo fornecido é L*.

[00250] Em algumas modalidades, L*' compreende pelo menos um -N(R')-, em que R' é como descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, o “-N(R')- está ligado a dois átomos de carbono, em que nenhum dos dois átomos de carbono forma uma ligação dupla com um heteroátomo. Em algumas modalidades, o -N(R')— não está ligado a -C(O0)-. Em algumas modalidades, o -N(R')— não está ligado a -C(S)-. Em algumas modalidades, o -N(R')— não está ligado a -C(=NR')-. Em algumas modalidades, Lº é -L'-N(R')-, em que L' é C1-C19 alifático bivalente opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, L*' é -L'-N(CH;3)-, em que L' é C1-Cio alifático bivalente opcionalmente substituído.

[00251] Em algumas modalidades, R' é C1.6 alquil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R' é C1.6 alquil. Em certas modalidades, R' é metil. Em algumas modalidades, o átomo de espinha dorsal peptídica ao qual L*' está ligado também está ligado a RI, e R' e R' são ambos R e são tomados em conjunto com seus átomos de intervenção para formar um anel opcionalmente substituído, conforme descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, um anel formado não possui heteroátomos adicionais, além do átomo de nitrogênio ao qual R' está ligado. Em algumas modalidades, um anel formado é de 3 membros. Em algumas modalidades, um anel formado é de 4 membros. Em algumas modalidades, um anel formado é de 5 membros. Em algumas modalidades, um anel formado é de 6 membros.

[00252] Como aqui definido, L' é Ci-Cio alifático bivalente opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, L' é Ci-Cis alifático bivalente opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, L' é Ci-Cio alifático bivalente opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, L' é C1-Co alifático bivalente opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, L' é Ci-Cg alifático bivalente opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, L' é Ci-C7 alifático bivalente opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, L' é Ci-Cs alifático bivalente opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, L' é Ci-Cs alifático bivalente opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, L' é Ci-C4 alifático bivalente opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, L' é alquileno opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, L' é alquenileno opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, L' é alquileno não substituído. Em algumas modalidades, L' é -CH>-. — Em algumas modalidades, L' é -(CH2).-. - Em algumas modalidades, L' é -(CH2);-. - Em algumas modalidades, L' é -(CH2).-. — Em algumas modalidades, L' é -(CH2)s-. — Em algumas modalidades, L' é -(CH>);-. Em algumas modalidades, L' é -(CH7);—. Em algumas modalidades, L' é (CH2);s-. Tn some embodiments, L' é ligado a um átomo de espinha dorsal peptídica. Em algumas modalidades, L' é alquenileno opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, L' é alquenileno não substituído. Em algumas modalidades, L' é -CH;- CH=CH-CH-.

[00253] Em algumas modalidades, L*' compreende pelo menos um —N(R)C(O)-, em que R' é como descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, L*' é -L'=N(R/)C(O)-, em que cada um de L' e R' é independentemente como descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, L** é -L'=N(CH3)C(O)-, em que L' é independentemente como descrito na presente divulgação.

[00254] Em algumas modalidades, L*' é uma ligação covalente.

[00255] Em algumas modalidades, L*' é L', em que L' é como descrito na presente divulgação.

[00256] Em algumas modalidades, L* é L, em que L é como descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, L*º é L', em que L' é como descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, L*? compreende -CH;-CH=CH-CH7;-. Em algumas modalidades, Lº é -CH-CH=CH-CH;. — Em algumas modalidades, L? compreende -(CH>) 1. Em algumas modalidades, L* é (CH) 1-.

[00257] Em algumas modalidades, L** compreende pelo menos um -N(R')-, em que R' é como descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, o -N(R')- está ligado a dois átomos de carbono, em que nenhum dos dois átomos de carbono forma uma ligação dupla com um heteroátomo. Em algumas modalidades, o -N(R')— não está ligado a -C(O)-. Em algumas modalidades, o -N(R')— não está ligado a -C(S)-. Em algumas modalidades, o -N(R')— não está ligado a -C(=NR')-. Em algumas modalidades, L*$ é -L'=N(R')-, em que L' é Ci-Ci9 alifático bivalente opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Lº$ é -L'N(CH;3)-, em que L' é Cri-Cio alifático bivalente opcionalmente substituído.

[00258] Em algumas modalidades, L*º compreende pelo menos um —N(R')C(O)-, em que R' é como descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, L* é -L'=N(R')C(O)-, em que cada um de L' e R' é independentemente como descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, L*º é -L'=N(CH3)C(O)-, em que L' é independentemente como descrito na presente divulgação.

[00259] Em algumas modalidades, L* é L', em que L' é como descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, L*º é alquileno opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Lº é alquileno não substituído.

[00260] Em algumas modalidades, L* compreende pelo menos um -N(R')-, em que R' é como descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, o -N(R')- está ligado a dois átomos de carbono, em que nenhum dos dois átomos de carbono forma uma ligação dupla com um heteroátomo. Em algumas modalidades, o -N(R')— não está ligado a -C(0)-. Em algumas modalidades, o -N(R')— não está ligado a -C(S)-. Em algumas modalidades, o -N(R')— não está ligado a -C(=NR')-. Em algumas modalidades, Lº* compreende pelo menos um -N(R')C(O)-, em que R' é como descrito na presente divulgação.

[00261] Em algumas modalidades, L compreende pelo menos um -N(R')-, em que R' é como descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, o -N(R')- está ligado a dois átomos de carbono, em que nenhum dos dois átomos de carbono forma uma ligação dupla com um heteroátomo. Em algumas modalidades, o “N(R')— não está ligado a -C(O)—. Em algumas modalidades, o -N(R')— não está ligado a -C(S)-. Em algumas modalidades, o -N(R')— não está ligado a -C(=NR')-. Em algumas modalidades, L é -L'N(R')-, em que L' é C1-Ci1o alifático bivalente opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, L é -L'-N(CH3),, em que L* é Cr-Cio —alifático bivalente opcionalmente substituído.

[00262] Em algumas modalidades, L compreende pelo menos um

—-N(R')C(O)-, em que R' é como descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, L é -L'N(R')C(O)-, em que cada um de L' e R' é independentemente como descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, L é -L'N(CH3)C(O), em que L' é independentemente como descrito na presente divulgação.

[00263] Em algumas modalidades, L é L', em que L' é como descrito na presente divulgação. Em algumas modalidades, L é alquileno opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, L é alquileno não substituído.

[00264] Em algumas modalidades, L é Ci-Cis alifático bivalente opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, L é Cr-Cio alifático bivalente opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, L é C1-Co alifático bivalente opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, L é Ci-Cg alifático bivalente opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, L é Ci-C; alifático bivalente opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, L é C1-Cs alifático bivalente opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, L é Cr-Cs alifático bivalente opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, L é Ci-Ca alifático bivalente opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, L é alquileno opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, L é alquenileno opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, L é alquileno não substituído. Em algumas modalidades, L é -CH3-. Em algumas modalidades, L é -(CH>):-. Em algumas modalidades, L é -(CH2);-. Em algumas modalidades, L é -(CH>)1-. — Em algumas modalidades, L é -(CH2)s-. — Em algumas modalidades, L é (CH). Em algumas modalidades, L é (CH). Em algumas modalidades, L é -(CH2);-. In some embodiments, L está ligado a um átomo da espinha dorsal peptídica. Em algumas modalidades, L é alquenileno opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, L é alquenileno não substituído. Em algumas modalidades, L é -=CH-CH=CH-CHy-.

[00265] Em algumas modalidades, uma extremidade de um grampo está conectada a um átomo A"! da espinha dorsal peptídica, em que A"! é opcionalmente substituído por R' e é um átomo de um resíduo de aminoácido na posição de aminoácido n' do peptídeo do terminal N, e a outra extremidade está conectada a um átomo A”? da espinha dorsal peptídica, em que A”? é opcionalmente substituído por R? (em algumas modalidades, R' e/ou R? é R, que pode ser hidrogênio) e é um átomo de um resíduo de aminoácido na posição de aminoácido nº do peptídeo do terminal N, em que cada um de n' e nº é independentemente um número inteiro e nº = n' + m, em que m é 3-12.

[00266] Em algumas modalidades, m é 3. Em algumas modalidades, m é 4. Em algumas modalidades, m é 5. Em algumas modalidades, m é 6. Em algumas modalidades, m é 7. Em algumas modalidades, m é 8. Em algumas modalidades, m é 9. Em algumas modalidades, m é 10. Em algumas modalidades, m é 11. Em algumas modalidades, um grampo é referido a um grampo (1, i+m).

[00267] Em algumas modalidades, A"! é um átomo de carbono. Em algumas modalidades, A"! é aquiral. Em algumas modalidades, A" é quiral. Em algumas modalidades, A" é R. Em algumas modalidades, AUÉS,

[00268] Em algumas modalidades, A”? é um átomo de carbono. Em algumas modalidades, A” é aquiral. Em algumas modalidades, A” é quiral. Em algumas modalidades, A” é R. Em algumas modalidades, AP é S.

[00269] Em algumas modalidades, A"! é aquiral e A”? é aquiral. Em algumas modalidades, A"! é aquiral e A”? é R. Em algumas modalidades, A" é aquiral e AV é S. Em algumas modalidades, A" é R e A” é aquiral. Em algumas modalidades, A" é Re AP éR. Em algumas modalidades, A" é Re A” é S. Em algumas modalidades, A" é Se AP é aquiral. Em algumas modalidades, A" é S e A” é R. Em algumas modalidades, A" é S e APéÉéS.

[00270] Em algumas modalidades, a estereoquímica fornecida nos pontos de conexão da espinha dorsal do grampo e / ou combinações dos mesmos, opcionalmente em conjunto com um ou mais elementos estruturais do peptídeo fornecido, por exemplo, química dos grampos (hidrocarboneto, não hidrocarboneto), comprimento do grampo, etc. pode fornecer vários benefícios, como melhor rendimento de preparação, pureza e / ou seletividade, propriedades aprimoradas (por exemplo, solubilidade melhorada, estabilidade melhorada, toxicidade reduzida, seletividade melhorada etc.), atividades aprimoradas etc. Em algumas modalidades, desde estereoquímica e / ou combinações estereoquímicas são diferentes daquelas normalmente usadas, por exemplo, as de US 9617309, US 2015- 0225471, US 2016-0024153, US 2016-0215036, US2016-0244494, WO2017 / 062518, e forneceram um ou mais dos benefícios descritos na presente divulgação.

[00271] Em algumas modalidades, um grampo pode ter vários comprimentos, em algumas modalidades, como representado pelo número de átomos da cadeia de um grampo. Em algumas modalidades, uma cadeia de um grampo é a conexão covalente mais curta no grampo, de uma primeira extremidade (ponto de conexão com uma espinha dorsal peptídica) de um grampo a uma segunda extremidade do grampo, em que a primeira extremidade e a segunda extremidade estão conectadas a dois átomos diferentes da espinha dorsal peptídicaEm algumas modalidades, um grampo compreende 5-30 átomos em cadeia, por exemplo, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 a 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 ou 25 átomos de cadeia.

Em algumas modalidades, um grampo compreende 5 átomos de cadeia.

Em algumas modalidades, um grampo compreende 6 átomos de cadeia.

Em algumas modalidades, um grampo compreende 7 átomos de cadeia.

Em algumas modalidades, um grampo compreende 8 átomos de cadeia.

Em algumas modalidades, um grampo compreende 9 átomos de cadeia.

Em algumas modalidades, um grampo compreende 10 átomos de cadeia.

Em algumas modalidades, um grampo compreende 11 átomos de cadeia.

Em algumas modalidades, um grampo compreende 12 átomos de cadeia.

Em algumas modalidades, um grampo compreende 13 átomos de cadeia.

Em algumas modalidades, um grampo compreende 14 átomos de cadeia.

Em algumas modalidades, um grampo compreende 15 átomos de cadeia.

Em algumas modalidades, um grampo compreende 16 átomos de cadeia.

Em algumas modalidades, um grampo compreende 17 átomos de cadeia.

Em algumas modalidades, um grampo compreende 18 átomos de cadeia.

Em algumas modalidades, um grampo compreende 19 átomos de cadeia.

Em algumas modalidades, um grampo compreende 20 átomos de cadeia.

Em algumas modalidades, um grampo tem um comprimento de 5 átomos de cadeia.

Em algumas modalidades, um grampo tem um comprimento de 6 átomos de cadeia.

Em algumas modalidades, um grampo tem um comprimento de 7 átomos de cadeia.

Em algumas modalidades, um grampo tem um comprimento de 8 átomos de cadeia.

Em algumas modalidades, um grampo tem um comprimento de 9 átomos de cadeia.

Em algumas modalidades, um grampo tem um comprimento de 10 átomos de cadeia.

Em algumas modalidades, um grampo tem um comprimento de 11 átomos de cadeia.

Em algumas modalidades, um grampo tem um comprimento de 12 átomos de cadeia.

Em algumas modalidades, um grampo tem um comprimento de 13 átomos de cadeia.

Em algumas modalidades, um grampo tem um comprimento de 14 átomos de cadeia.

Em algumas modalidades, um grampo tem um comprimento de 15 átomos de cadeia.

Em algumas modalidades, um grampo tem um comprimento de 16 átomos de cadeia.

Em algumas modalidades, um grampo tem um comprimento de 17 átomos de cadeia.

Em algumas modalidades, um grampo tem um comprimento de 18 átomos de cadeia. Em algumas modalidades, um grampo tem um comprimento de 19 átomos de cadeia. Em algumas modalidades, um grampo tem um comprimento de 20 átomos de cadeia. Em algumas modalidades, um grampo tem um comprimento de 8-15 átomos de cadeia. Em algumas modalidades, um grampo tem 8-12 átomos de cadeia. Em algumas modalidades, um grampo tem 9-12 átomos de cadeia. Em algumas modalidades, um grampo tem 9-10 átomos de cadeia. Em algumas modalidades, um grampo tem 8-10 átomos de cadeia. Em algumas modalidades, o comprimento de um grampo pode ser ajustado de acordo com a distância dos resíduos de aminoácidos que ele conecta, por exemplo, um grampo mais longo pode ser necessário para um grampo (i, i+7) do que um grampo (1, i+4). Os comprimentos de grampos podem ser descritos de outra forma. Por exemplo, em algumas modalidades, os comprimentos de grampos podem ser descritos como o número total de átomos em cadeia e átomos em anel não em cadeia, em que um átomo em anel não em cadeia é um átomo do grampo que forma um anel com um ou mais átomos em cadeia, mas não é um átomo de cadeia, pois não está dentro da conexão covalente mais curta de uma primeira extremidade do grampo para uma segunda extremidade do grampo. Em algumas modalidades, os grampos formados usando o monômero A (que compreende uma fração de azetidina), o monômero B (que compreende uma fração de pirrolidina) e / ou o monômero C (que compreende uma porção de pirrolidina) podem compreender um ou dois átomos de anel não em cadeia, como ilustrado nos peptídeos grampeados exemplificativos.

[00272] Em algumas modalidades, um grampo não possui heteroátomos em sua cadeia. Em algumas modalidades, um grampo compreende pelo menos um heteroátomo em sua cadeia. Em algumas modalidades, um grampo compreende pelo menos um átomo de nitrogênio em sua cadeia.

[00273] Em algumas modalidades, um grampo é L”, em que L* é um grupo Cs. 14 alifático bivalente opcionalmente substituído, em que uma ou mais unidades de metileno do grupo alifático são opcional e independentemente substituídas por -C(R');—, —Cy-, -O-, —S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R)C(O)N(R')-, N(R)C(0)O-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(O):N(R')-, -C(O)S-, or -C(0)O-. Em algumas modalidades, um grampo é L*, em que L* é um grupo Co.13 alifático bivalente opcionalmente substituído, em que uma ou mais unidades de metileno do grupo alifático são opcional e independentemente substituídas por -C(R').-, -Cy-, -O-, —-S-, —S-S-, -N(R')-, —C(O)-,

—-C(S), -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R)C(O)N(R')-, -N(R)C(0)O-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(O):N(R')-, -C(O)S-, or -C(0)O-. Em algumas modalidades, um grampo é L*, em que L* é um grupo Cio15s alifático bivalente opcionalmente substituído, em que uma ou mais unidades de metileno do grupo alifático são opcional e independentemente substituídas por C(R')2, -Cy>, -O-, —S-, -S—-S-, .-N(R')-, —C(O)-, -C(S)-., -C(NR')-, -C(O)N(R')-,, -N(R)C(OIN(R')-, -N(R)C(0)O-, -S(O0)-, -S(0);, -S(O):N(R')-, -C(O)S-, or —C(0)O-. Em algumas modalidades, um grampo é L”, em que L* é um grupo C11-14 alifático bivalente opcionalmente substituído, em que uma ou mais unidades de metileno do grupo alifático são opcional e independentemente substituídas por -C(R')2-, -Cy-, -O-, —S-, —-S-S-, -N(R')-, —C(O0), -C(S), -C(NR')-, -C(ON(R')-, -N(R)C(O)N(R')-, N(R)C(0)O-, -S(O0)-, -S(0)2=, -S(O).N(R')-, -C(O)S-, or -C(0)O-. Em algumas modalidades, um grampo é um grampo (1, i+4), pois, não incluindo os dois resíduos de aminoácidos que estão diretamente conectados ao grampo, existem três resíduos de aminoácidos entre os dois resíduos de aminoácidos que estão diretamente conectados ao grampo. Em algumas modalidades, um grampo é um grampo (i, i+7), pois, não incluindo os dois resíduos de aminoácidos que estão diretamente conectados ao grampo, existem seis resíduos de aminoácidos entre os dois resíduos de aminoácidos que estão diretamente conectados ao grampo.

[00274] Em algumas modalidades, para cada um de LS, L*!, Lº, e Lº, qualquer substituição de unidades de metileno, se houver, é substituída por —N(R')- ou -N(R')-C(O)-.

[00275] Em algumas modalidades, uma olefina em um grampo é uma Z- olefina. Em algumas modalidades, uma olefina em um grampo em uma E-olefina. Em algumas modalidades, uma composição fornecida compreende peptídeos grampeados compreendendo um grampo que contém uma Z-olefina e peptídeos grampeados compreendendo um grampo que contém uma E-olefina. Em algumas modalidades, uma composição fornecida compreende peptídeos grampeados compreendendo um grampo que contém uma Z-olefina. Em algumas modalidades, uma composição fornecida compreende peptídeos grampeados compreendendo um grampo que contém uma E-olefina. Em algumas modalidades, peptídeos grampeados idênticos que diferem apenas na configuração E / Z da olefina grampo demonstram propriedades e / ou atividades diferentes, conforme demonstrado aqui. Em algumas modalidades, peptídeos grampeados com E-olefina em um grampo podem fornecer certas propriedades e / ou atividades desejáveis, dado o contexto. Em algumas modalidades, peptídeos grampeados com Z-olefina em um grampo podem fornecer certas propriedades e / ou atividades desejáveis, dado o contexto.

[00276] Em algumas modalidades, dois grampos podem ser ligados ao mesmo átomo da espinha dorsal peptídica, formando uma estrutura de "ponto".

[00277] Em algumas modalidades, um grampo é Pro-lock, em que uma extremidade do grampo está ligada ao carbono alfa de um resíduo de prolina.

[00278] Em algumas modalidades, um grampo exemplificativo é um grampo conforme ilustrado abaixo nas Tabelas S-1, S-2, S-3 e S-4 (com espinha dorsal peptídica exemplificativa ilustrada para maior clareza (pode ser aplicada a outra espinha dorsal peptídica), X sendo resíduos de aminoácidos). Em algumas modalidades, a olefina é Z. Em algumas modalidades, a olefina é E. Em algumas modalidades, um grampo (1, it4) é selecionado na Tabela S-1. Em algumas modalidades, um grampo (i, i+4) é selecionado na Tabela S-2. Em algumas modalidades, um grampo (i, i+7) é selecionado na Tabela S-3. Em algumas modalidades, um grampo (i, i+7) é selecionado na Tabela S-4.

[00279] Tabela S-1. Grampos exemplificativos.

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[00280] Tabela S-2. Grampos exemplificativos. A, Cu, Ra he E. no | 2) no ;

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[00281] Tabela S-3. Grampos exemplificativos. o o AA Ao < é o, a, iz Xe Ns) ESSA (s) Nr.) do no ar. ; o o no rá ASS, S 7 o NA O) pr Nr.) AN NA no no ;

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[00282] Tabela S-4. Grampos exemplificativos.

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[00283] Em algumas modalidades, um peptídeo fornecido é opcionalmente modificado em sua espinha dorsal, cadeia lateral, terminal N e / ou terminal C, e é opcionalmente conjugado com uma segunda entidade. Várias modificações e / ou conjugações são conhecidas na técnica e podem ser utilizadas de acordo com a presente divulgação.

[00284] Em algumas modalidades, um peptídeo fornecido é capeado. Em algumas modalidades, um peptídeo fornecido é capeado no terminal N. Em algumas modalidades, um peptídeo fornecido é capeado por uma reação de amidação que converte o terminal N -NH>; em uma amida. Em algumas modalidades, o capeamento é acetilação.

[00285] Em algumas modalidades, uma modificação e / ou conjugação é incorporar uma fração de direcionamento, por exemplo, aqueles que podem facilitar a distribuição a certas células, órgãos e / ou organismos.

[00286] Em algumas modalidades, uma segunda entidade é um ligando, por exemplo, um ligando para um receptor de proteína ou uma enzima. Em algumas modalidades, um ligando é um carboidrato. Em algumas modalidades, uma modificação é glicosilação. Em algumas modalidades, uma segunda entidade para conjugação é um carboidrato. Em algumas modalidades, um carboidrato é GalNac. Em algumas modalidades, uma segunda entidade é um ligando de proteína.

[00287] Em algumas modalidades, um peptídeo fornecido é conjugado com uma fração lipídica, por exemplo, através do acoplamento com um ácido graxo com um terminal N. Em algumas modalidades, uma fração lipídica é ou compreende um Cs-Cioo alifático opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, uma fração lipídica é ou compreende um Cs-Cioo alifático não substituído. Em algumas modalidades, uma fração lipídica é decanoil, dodecanoil, miristoil, octil ou palmitoil.

[00288] Em algumas modalidades, um peptídeo fornecido é conjugado com um sinal / entidade de degradação. Em algumas modalidades, um peptídeo fornecido é conjugado com um ligando para uma ligase de ubiquitina E3.

[00289] Em algumas modalidades, um peptídeo fornecido é conjugado com outro peptídeo ou proteína. Em algumas modalidades, um peptídeo fornecido é conjugado com outro peptídeo grampeado que interage com beta-catenina em um local diferente do peptídeo fornecido. Em algumas modalidades, um peptídeo fornecido é conjugado com outro peptídeo grampeado que interage com a beta-catenina, mas não compete com o peptídeo fornecido pela ligação à beta-catenina.

[00290] Em algumas modalidades, um peptídeo grampeado fornecido compreende uma hélice em sua estrutura tridimensional. Em algumas modalidades, um peptídeo grampeado fornecido pode formar uma alfa-hélice.

d. Propriedades e Atividades

[00291] Como demonstrado na presente divulgação, as tecnologias fornecidas podem melhorar significativamente as propriedades e / ou atividades dos peptídeos grampeados.

[00292] Em algumas modalidades, um peptídeo fornecido pode formar uma estrutura em hélice.

[00293] Em algumas modalidades, um peptídeo fornecido se liga à beta- catenina. Em algumas modalidades, um peptídeo fornecido tem um Kd não superior a 0,001, 0,002, 0,003, 0,004, 0,005, 0,006, 0,007, 0,008, 0,009, 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 3, 4, 5 ou 10 uM para beta-catenina. Em algumas modalidades, um peptídeo fornecido tem um Kd não superior a 0,01 uM. Em algumas modalidades, um peptídeo fornecido tem um Kd não superior a 0,05 uM. Em algumas modalidades, um peptídeo fornecido tem um Kd não superior a 0,1 uM. Em algumas modalidades, um peptídeo fornecido tem um Kd não superior a 0,2 uM. Em algumas modalidades, um peptídeo fornecido tem um Kd não superior a 0,5 uM. Em algumas modalidades, um peptídeo fornecido tem um Kd não superior a 1 uM. Várias tecnologias podem ser utilizadas de acordo com a presente divulgação para avaliar Kd, por exemplo, polarização de fluorescência, ressonância plasmônica de superfície, TR-FRET, etc.

[00294] Em algumas modalidades, as tecnologias fornecidas fornecem estabilidade melhorada. Um desafio do uso de peptídeo como terapêutica é que os peptídeos podem ser facilmente degradados quando administrados a um sujeito. Entre outras coisas, a presente divulgação fornece peptídeos grampeados com perfis farmacocinéticos bastante melhorados. Em algumas modalidades, os peptídeos grampeados fornecidos melhoraram significativamente a meia-vida.

[00295] Em algumas modalidades, as tecnologias fornecidas melhoraram significativamente a solubilidade dos peptídeos grampeados. Entre outras coisas, a presente divulgação reconhece que um desafio significativo do uso de peptídeos grampeados é que os peptídeos grampeados, por exemplo, aqueles compreendendo grampos de hidrocarbonetos, podem ter baixa solubilidade em soluções aquosas, complicando assim a formulação e a distribuição. Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece peptídeos grampeados com grampos compreendendo frações -N(R')— e/ou -N(R')-C(O)-, que têm melhor solubilidade em comparação com peptídeos grampeados que são de outra forma idênticos, mas compreendem grampos de hidrocarbonetos em vez de grampos compreendendo frações -N(R')— e/ou -N(R')-C(O)—. Em algumas modalidades, os peptídeos grampeados fornecidos compreendendo grampos que compreendem as frações —N(R')- e/ou -N(R')-C(O)- têm uma solubilidade de pelo menos 1, 2, 3, 4, 5,6,7,8,9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240 ou 250 uM em DPBS (por litro, 8 g de cloreto de sódio, 0,2 g de fosfato de potássio, monobásico, 1,15 g de fosfato de sódio, dibásico e 0,2 g de cloreto de potássio). Em algumas modalidades, a solubilidade é de pelo menos 1 uM em DPBS.

Em algumas modalidades, a solubilidade é de pelo menos 2 uM em DPBS.

Em algumas modalidades, a solubilidade é de pelo menos 3 uM em DPBS.

Em algumas modalidades, a solubilidade é de pelo menos 4 uM em DPBS.

Em algumas modalidades, a solubilidade é de pelo menos 5 uM em DPBS.

Em algumas modalidades, a solubilidade é de pelo menos 6 uM em DPBS.

Em algumas modalidades, a solubilidade é de pelo menos 7 uM em DPBS.

Em algumas modalidades, a solubilidade é de pelo menos 8 uM em DPBS.

Em algumas modalidades, a solubilidade é de pelo menos 9 uM em DPBS.

Em algumas modalidades, a solubilidade é de pelo menos 10 uM em DPBS.

Em algumas modalidades, a solubilidade é de pelo menos 20 uM em DPBS.

Em algumas modalidades, a solubilidade é de pelo menos 30 uM em DPBS.

Em algumas modalidades, a solubilidade é de pelo menos 40 uM em DPBS.

Em algumas modalidades, a solubilidade é de pelo menos 50 uM em DPBS.

Em algumas modalidades, a solubilidade é de pelo menos 60 uM em DPBS.

Em algumas modalidades, a solubilidade é de pelo menos 70 uM em DPBS.

Em algumas modalidades, a solubilidade é de pelo menos 80 uM em DPBS.

Em algumas modalidades, a solubilidade é de pelo menos 90 uM em DPBS.

Em algumas modalidades, a solubilidade é de pelo menos 100 uM em DPBS.

Em algumas modalidades, a solubilidade é de pelo menos 120 uM em DPBS.

Em algumas modalidades, a solubilidade é de pelo menos 150 uM em DPBS.

Em algumas modalidades, a solubilidade é de pelo menos 180 uM em DPBS.

Em algumas modalidades, a solubilidade é de pelo menos 200 uM em DPBS.

Em algumas modalidades, a solubilidade é de pelo menos 220 uM em DPBS.

Em algumas modalidades, a solubilidade é de pelo menos 250 uM em DPBS.

Em algumas modalidades, os peptídeos grampeados fornecidos podem alcançar propriedades e / ou atividades melhoradas usando menos resíduos de aminoácidos acídicos ou básicos, que, entre outras coisas, são frequentemente usados para melhorar a solubilidade (por exemplo, FP0597c v. StAx-35R, remoção de R C terminal). Vários métodos podem ser utilizados de acordo com a presente divulgação para avaliar a solubilidade, incluindo os descritos nos exemplos.

[00296] Entre outras coisas, a presente divulgação fornece métodos para melhorar a solubilidade de peptídeos grampeados. Em algumas modalidades, a presente divulgação abrange o reconhecimento e o posicionamento de um grampo que pode ser utilizado para modular a solubilidade. Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece métodos para aumentar ou diminuir a solubilidade de um peptídeo grampeado, ajustando o posicionamento de um grampo. Como demonstrado aqui, peptídeos grampeados estruturais semelhantes ou de outra forma idênticos podem ter uma solubilidade muito maior (por exemplo, ver FP0597c (98 uM) v. 7 FP0217c (7TuM)).

[00297] Em algumas modalidades, peptídeos grampeados fornecidos com características estruturais fornecidas, por exemplo, grampos não hidrocarbonetos (por exemplo, aqueles que compreendem um ou mais grampos que compreendem um ou mais —N(R')-C(O)— ou -N(R')—), posicionamento de grampos, estereoquímica de conexão, etc., fornece propriedades e / ou atividades aprimoradas, por exemplo, permeabilidade celular aumentada, atividades celulares aumentadas, etc., em comparação com um peptídeo de referência apropriado que, em algumas modalidades, é um peptídeo não grampeado tendo a mesma sequência, ou em algumas modalidades, é um peptídeo grampeado que, de outra forma, é idêntico, mas tem um tipo diferente de grampo, por exemplo, um grampo de hidrocarboneto. Por exemplo, como relatado em Grossmann et al. O PNAS 109 17942- 17947, um peptideo grampeado em hidrocarboneto, StAx-33, (Ac-PEGI- PQSSsSILDS;HVRRVWR), não era permeável à célula e não exibia atividade baseada em célula; para obter um peptídeo grampeado permeável à célula com atividade baseada em célula, foram adicionados 3 aminoácidos ao terminal N do peptídeo e uma outra mutação Q-R foi feita. No entanto, essas modificações podem afetar negativamente outras propriedades do peptídeo. Por exemplo, o peptídeo resultante StAx-35R (Ac-PEGI1- RRWPRSSsILDS;HVRRVWR) teve uma afinidade reduzida em comparação com StAx-33. Em algumas modalidades, os peptídeos grampeados fornecidos podem alcançar propriedades e / ou atividades aprimoradas sem o uso de conjugação com outras entradas, por exemplo, PEG como em StAx-33 e StAx-35R (por exemplo, FP0597c v. StAx-35R).

Em algumas modalidades, os peptídeos grampeados fornecidos podem alcançar propriedades e / ou atividades aprimoradas usando uma sequência de aminoácidos mais curta (por exemplo, FP0597c ou FP0025c v. StAx-35R). Em algumas modalidades, os peptídeos grampeados fornecidos podem alcançar propriedades e / ou atividades melhoradas usando menos resíduos de aminoácidos acídicos ou básicos, que, entre outras coisas, são frequentemente usados para melhorar a solubilidade (por exemplo, FP0597c ou FP0025c v. StAx-35R). Em um ensaio de polarização por fluorescência de competição, o FP0025c deslocou uma sonda marcada do sítio de axina de beta-catenina com um ECso < 100 nM e mostrou uma inibição melhor do que 50% do sinal a !0OUM em um ensaio repórter da beta- catenina luciferase.

[00298] Em algumas modalidades, os peptídeos grampeados fornecidos fornecem seletividade em vários aspectos. Em algumas modalidades, os peptídeos grampeados fornecidos interagem seletivamente com os sítios de beta-catenina que interagem com a Axina sobre os sítios que interagem com BCL9. Em algumas modalidades, os peptídeos grampeados fornecidos competem com FITC-PEGI-PQ-S5-ILD-S5- HVRRVWR, (com um grampo de hidrocarboneto formado por dois S5 por meio de metátese de olefina) pela interação com Dbeta-catenina, mas não ou em uma extensão significativamente menor com Ac-LSQEQLEHRERSLQTLRDIQRML-(2-Nal)-BA,- K(FAM)-NH>. Em algumas modalidades, os peptídeos grampeados fornecidos competem com FITC-bA-PQ-S5-ILD-S5-HVRRVWR (com um grampo de hidrocarboneto formado por dois S5 por meio de metátese de olefina) pela interação com beta-catenina, mas não ou em uma extensão significativamente menor com Ac-LSQEQLEHRERSLQTLRDIQRML- (2-Nal)-BA2:-K(FAM)-NH>. Em algumas modalidades, um peptídeo grampeado de referência que interage com beta-catenina em sítios que interagem com Axina é FITC-PEG1 - PQ-SS5-ILD-S5-HVRRVWR (grampo de hidrocarboneto formado por dois S5 por meio de metátese de olefina). Em algumas modalidades, um peptídeo de grampeado de referência que interage com beta-catenina em sítios que interagem com Axina é FITC-bA-PQ-S5-ILD- SS5-HVRRVWR (grampo de hidrocarboneto formado por dois S5 por metátese de olefina). Em algumas modalidades, um peptídeo grampeado de referência que interage com beta- catenina em sítios que interagem com BCL9 é Ac-LSQEQLEHRERSLQTLRDIQRML-(2- Nal)-BA2-K(FAM)-NH;>. Em algumas modalidades, uma extensão significativamente menor é ECS50, por exemplo, conforme medido por ensaios de competição descritos na presente divulgação, ou seja, pelo menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300, 400 ou 500 vezes mais. Em algumas modalidades, uma vez é 5 vezes. Em algumas modalidades, uma vez é 10 vezes. Em algumas modalidades, uma vez é 20 vezes. Em algumas modalidades, uma vez é 50 vezes. Em algumas modalidades, uma vez é 100 vezes. Em algumas modalidades, uma vez é 500 vezes.

[00299] Em algumas modalidades, os peptídeos grampeados fornecidos fornecem modulação mais específica da expressão do gene alvo de beta-catenina em comparação com um modulador da via Wnt de referência (por exemplo, IWR-1, ICG-001, etc.). Em algumas modalidades, os peptídeos grampeados fornecidos diminuem os níveis de expressão de um ou mais genes alvo de beta-catenina em um tipo de células que compreende a via de sinalização Wnt / beta-catenina aberrante, enquanto um modulador de via Wnt de referência não o faz ou o faz a uma extensão menor. Em algumas modalidades, os peptídeos grampeados fornecidos não diminuem ou diminuem em uma extensão muito menor os níveis de expressão de um ou mais genes alvo de beta-catenina em comparação com um agente de referência em um tipo de células que compreende via de sinalização de Wnt / beta-catenina de tipo selvagem.

[00300] Em algumas modalidades, os peptídeos grampeados fornecidos têm baixa toxicidade, por exemplo, toxicidade não específica, em comparação com um peptídeo de referência apropriado. Em algumas modalidades, um peptídeo de referência é um peptídeo grampeado que interage com um ou mais sítios de beta-catenina que interagem com Axina e compreende um grampo de hidrocarboneto, por exemplo, WO2017062518. Em algumas modalidades, um peptídeo grampeado fornecido possui citotoxicidade não específica inferior a 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, em uma concentração não inferior a 1,2, 3,4,5,6,7,8,9 ou 10 uM como medido por um ensaio de liberação de LDH em comparação com uma referência positiva apreciada. Em algumas modalidades, um peptídeo grampeado fornecido compreende um grampo compreendendo uma fração —N(R')- or YN(R')-C(O)- e possui citotoxicidade inespecífica mais baixa em comparação com um peptídeo que compreende um grampo de hidrocarboneto, mas é de outra forma a estrutura idêntica quando testada sob uma condição comparável.

[00301] Em algumas modalidades, os peptídeos grampeados fornecidos modulam uma ou mais funções da beta-catenina. Em algumas modalidades, os peptídeos grampeados fornecidos modulam uma ou mais funções da beta-catenina associada à ligação à Axina. Em algumas modalidades, os peptídeos grampeados fornecidos modulam uma ou mais funções da beta-catenina associadas às interações em um ou mais sítios que interagem com a Axina. Em algumas modalidades, os peptídeos grampeados fornecidos modulam a expressão do gene alvo de beta-catenina. Em algumas modalidades, os peptídeos grampeados fornecidos inibem o crescimento de células cancerígenas. Em algumas modalidades, os peptídeos grampeados fornecidos fornecem atividades aumentadas em comparação com um agente de referência apropriado. Em algumas modalidades, um agente de referência é um peptídeo grampeado. Em algumas modalidades, um agente de referência é um peptídeo grampeado que interage com os sítios de beta-catenina que interagem com a Axina.

4. Produção de peptídeos grampeados

[00302] Várias tecnologias são conhecidas na técnica podem ser utilizadas de acordo com a presente divulgação para preparar peptídeos grampeados fornecidos, incluindo aqueles descritos nos métodos. Em muitas modalidades, os peptídeos são preparados na fase sólida em um sintetizador usando, tipicamente, química Fmoc. Em algumas modalidades, os grampos são formados por metátese de olefina. Em algumas modalidades, uma ligação dupla de metátese do produto é reduzida / hidrogenada. Em algumas modalidades, o CO; é extrudado a partir de uma fração de carbamato de um grampo. Em algumas modalidades, os peptídeos grampeados fornecidos são ainda modificados e / ou conjugados com outras entidades. As condições e / ou reagentes dessas reações são amplamente conhecidas na técnica e podem ser realizadas de acordo com a presente divulgação para fornecer peptídeos grampeados.

[00303] As propriedades e / ou atividades dos peptídeos grampeados fornecidos podem ser prontamente avaliadas de acordo com a presente divulgação, por exemplo, através do uso de um ou mais métodos descritos nos exemplos.

[00304] Em algumas modalidades, a presente divulgação abrange o reconhecimento de que elementos estruturais de grampos, por exemplo, tamanho, química, estereoquímica, etc., podem impactar significativamente os rendimentos e / ou pureza do grampeamento por meio da metátese de olefinas. Como ilustrado por dados exemplificativos fornecidos na presente divulgação, grampos com certos elementos estruturais, por exemplo, tamanho, química, estereoquímica, etc., e / ou combinação dos mesmos, podem facilitar a produção de peptídeos grampeados fornecidos, incluindo rendimentos, pureza e seletividade mais altos, etc. Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece elementos estruturais benéficos, por exemplo, tamanho, química, estereoquímica, etc., e / ou combinação dos mesmos, por exemplo, aqueles exemplificados nos exemplos.

[00305] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece o reconhecimento de que outros catalisadores que não Grubbs I podem fornecer melhores resultados, por exemplo, rendimento, pureza, seletividade, etc. para a metátese de olefinas. Em algumas modalidades, a presente divulgação demonstra que o catalisador Hoveyda- Grubbs II pode fornecer melhores resultados, por exemplo, rendimento, pureza, seletividade, etc. para a metátese de olefinas. Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece métodos para a preparação de um peptídeo grampeado fornecido, compreendendo fornecer um Hoveyda-Grubbs II em uma reação de metátese de olefina.

[00306] Em algumas modalidades, as tecnologias para preparar e / ou avaliar os peptídeos grampeados fornecidos incluem as descritas em US 9617309, US 2015- 0225471, US 2016-0024153, US 2016-0215036, US2016-0244494, WO2017 / 062518, etc.

[00307] Em algumas modalidades, um agente fornecido, por exemplo, um peptídeo fornecido, tem uma pureza de 60% a 100%. Em algumas modalidades, um agente fornecido tem uma pureza de pelo menos 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%. Em algumas modalidades, uma pureza é de pelo menos 60%. Em algumas modalidades, uma pureza é de pelo menos 70%. Em algumas modalidades, uma pureza é de pelo menos 80%. Em algumas modalidades, uma pureza é de pelo menos 85%. Em algumas modalidades, uma pureza é de pelo menos 90%. Em algumas modalidades, uma pureza é de pelo menos 91%. Em algumas modalidades, uma pureza é de pelo menos 92%. Em algumas modalidades, uma pureza é de pelo menos 93%. Em algumas modalidades, uma pureza é de pelo menos 94%. Em algumas modalidades, uma pureza é de pelo menos 95%. Em algumas modalidades, uma pureza é de pelo menos 96%. Em algumas modalidades, uma pureza é de pelo menos 97%. Em algumas modalidades, uma pureza é de pelo menos 98%. Em algumas modalidades, uma pureza é de pelo menos 99%. Em algumas modalidades, uma pureza é de pelo menos 99,5%.

[00308] Em algumas modalidades, os métodos fornecidos fornecem altos rendimentos. Em algumas modalidades, um rendimento é de 50% a 100%. Em algumas modalidades, um rendimento é de pelo menos 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%,

92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%. Em algumas modalidades, um rendimento é de pelo menos 60%. Em algumas modalidades, um rendimento é de pelo menos 65%. Em algumas modalidades, um rendimento é de pelo menos 70%. Em algumas modalidades, um rendimento é de pelo menos 75%. Em algumas modalidades, um rendimento é de pelo menos 80%. Em algumas modalidades, um rendimento é de pelo menos 85%. Em algumas modalidades, um rendimento é de pelo menos 90%. Em algumas modalidades, um rendimento é de pelo menos 91%. Em algumas modalidades, um rendimento é de pelo menos 92%. Em algumas modalidades, um rendimento é de pelo menos 93%. Em algumas modalidades, um rendimento é de pelo menos 94%. Em algumas modalidades, um rendimento é de pelo menos 95%. Em algumas modalidades, um rendimento é de pelo menos 96%. Em algumas modalidades, um rendimento é de pelo menos 97%. Em algumas modalidades, um rendimento é de pelo menos 98%. Em algumas modalidades, um rendimento é de pelo menos 99%.

[00309] Em algumas modalidades, um método fornecido fornece alta seletividade E / Z para olefina. Em algumas modalidades, a seletividade fornecida favorece o isômero E. Em algumas modalidades, a seletividade fornecida favorece o isômero Z. Em algumas modalidades, uma razão E: Z é pelo menos 1:1, 1. 5:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 20:1, 30:1, 40:1, 50:1, ou 100:1. Em algumas modalidades, uma razão Z:E é pelo menos 1:1, 1. 5:1,2:1,3:1,4:1, 5:1, 6:1,7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 20:1, 30:1, 40:1, 50:1, 80:1, 90:1, 95:1, 99:1, ou 100:1. Em algumas modalidades, uma razão é de pelo menos 1:1. Em algumas modalidades, uma razão é de pelo menos 1,5:1. Em algumas modalidades, uma razão é de pelo menos 2:1. Em algumas modalidades, uma razão é de pelo menos 3:1. Em algumas modalidades, uma razão é de pelo menos 4:1. Em algumas modalidades, uma razão é de pelo menos 5:1. Em algumas modalidades, uma razão é de pelo menos 6:1. Em algumas modalidades, uma razão é de pelo menos 7:1. Em algumas modalidades, uma razão é de pelo menos 8:1. Em algumas modalidades, uma razão é de pelo menos 9:1. Em algumas modalidades, uma razão é de pelo menos 10:1. Em algumas modalidades, uma razão é de pelo menos 20:1. Em algumas modalidades, uma razão é de pelo menos 30:1. Em algumas modalidades, uma razão é de pelo menos 40:1. Em algumas modalidades, uma razão é de pelo menos 50:1. Em algumas modalidades, uma razão é de pelo menos 80:1. Em algumas modalidades, uma razão é de pelo menos 90:1. Em algumas modalidades, uma razão é de pelo menos 95:1. Em algumas modalidades, uma razão é de pelo menos 99:1. Em algumas modalidades, uma razão é de pelo menos 100:1.

[00310] Em algumas modalidades, um método fornecido compreende um período de tempo a uma temperatura superior à temperatura ambiente. Em algumas modalidades, uma temperatura é de cerca de 25 - 200ºC. Em algumas modalidades, uma temperatura é de cerca de 25ºC. Em algumas modalidades, uma temperatura é de cerca de 30ºC. Em algumas modalidades, uma temperatura é de cerca de 35ºC. Em algumas modalidades, uma temperatura é de cerca de 40ºC. Em algumas modalidades, uma temperatura é de cerca de 45ºC. Em algumas modalidades, uma temperatura é de cerca de 50ºC. Em algumas modalidades, uma temperatura é de cerca de 55ºC. Em algumas modalidades, uma temperatura é de cerca de 60ºC. Em algumas modalidades, uma temperatura é de cerca de 65ºC. Em algumas modalidades, uma temperatura é de cerca de 70ºC. Em algumas modalidades, uma temperatura é de cerca de 75ºC. Em algumas modalidades, uma temperatura é de cerca de 80ºC. Em algumas modalidades, uma temperatura é de cerca de 85ºC. Em algumas modalidades, uma temperatura é de cerca de 90ºC. Em algumas modalidades, uma temperatura é de cerca de 95ºC. Em algumas modalidades, uma temperatura é de cerca de 100ºC. Em algumas modalidades, uma temperatura é de cerca de 150ºC. Em algumas modalidades, uma temperatura é superior a cerca de 150ºC.

5. Usos

[00311] Entre outras coisas, desde que os peptídeos grampeados interajam com a beta-catenina. Em algumas modalidades, uma condição, distúrbio ou doença está associada a um ou mais componentes envolvidos na sinalização de Wnt / beta-catenina. Em algumas modalidades, uma condição, distúrbio ou doença está associada a uma ou mais funções de beta-catenina. Em algumas modalidades, uma condição, distúrbio ou doença está associado a interações entre beta-catenina e um ou mais sítios de beta-catenina que interagem com uma ou mais proteínas na sinalização Wnt / beta-catenina. Em algumas modalidades, os peptídeos grampeados fornecidos competem com e / ou interferem com ou reduzem a ligação entre beta-catenina e Axina. Em algumas modalidades, uma condição, distúrbio ou doença está associado a interações entre beta-catenina e um ou mais sítios de beta-catenina que interagem com Axina. Em algumas modalidades, uma condição, distúrbio ou doença está associada a interações e uma ou mais proteínas que competem com a Axina pela interação com beta-catenina. Em algumas modalidades, um peptídeo grampeado fornecido antagoniza a interação da beta-catenina com outra proteína, como TCF, cujos um ou mais sítios de ligação se sobrepõem a um ou mais sítios de beta-catenina que interagem com a Axina ou um peptídeo grampeado fornecido. Em algumas modalidades, uma condição, distúrbio ou doença está associada a interações entre beta-catenina e Axina. Em algumas modalidades, os peptídeos grampeados fornecidos interagem com beta-catenina em um ou mais sítios de beta-catenina que interagem com Axina. Em algumas modalidades, os peptídeos grampeados fornecidos inibem uma ou mais atividades da Axina. Em algumas modalidades, os peptídeos grampeados fornecidos inibem uma ou mais atividades da via Wnt / beta-catenina.

[00312] Em algumas modalidades, os peptídeos grampeados fornecidos são úteis para prevenir e / ou tratar uma ou mais condições, distúrbios e / ou doenças associadas à beta-catenina. Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um método para prevenir ou tratar uma condição, distúrbio ou doença associada à beta-catenina, compreendendo a administração a um sujeito suscetível a ou que sofre com o peptídeo grampeado fornecido ou uma composição farmacêutica do mesmo.

[00313] Em algumas modalidades, uma condição, distúrbio ou doença é selecionada de câncer, doença cardíaca, cardiomiopatia dilatada, síndrome alcoólica fetal, depressão e diabetes.

[00314] Em algumas modalidades, uma condição, distúrbio ou doença é uma condição cardíaca, distúrbio ou doença.

[00315] Em algumas modalidades, uma condição, distúrbio ou doença é câncer. Em algumas modalidades, um câncer é selecionado de: câncer de cólon, câncer colorretal, câncer retal, polipose adenomatosa familiar (FAP), tumor de Wilms, melanoma, carcinoma hepatocelular, câncer de ovário, câncer endometrial, pilomatricomas de meduloblastoma, carcinoma hetpatocelular primário, carcinoma hetpatocelular primário, câncer de mama, câncer de pulmão, glioblastoma, pliomatrixoma, meduloblastoma, tumores da tiroide, neoplasias do ovário. Em algumas modalidades, um câncer é câncer colorretal. Em algumas modalidades, um câncer é câncer hepatocelular. Em algumas modalidades, um câncer é um câncer de próstata. Em algumas modalidades, um câncer é melanoma.

[00316] Em algumas modalidades, um peptídeo grampeado fornecido é administrado em combinação com um agente adicional. Em algumas modalidades, um peptídeo grampeado fornecido é administrado antes, simultaneamente com ou após um agente adicional. Em algumas modalidades, um peptídeo grampeado fornecido é administrado ao mesmo tempo que um agente adicional. Em algumas modalidades, um agente adicional é um agente terapêutico. Em algumas modalidades, um agente adicional pode opcionalmente ser formulado com um peptídeo grampeado fornecido na mesma composição farmacêutica.

[00317] Em algumas modalidades, um agente adicional é um inibidor de ponto de verificação, um inibidor de EGFR, um inibidor de VEGF, um inibidor de VEGFR, um inibidor de quinase ou uma droga anticâncer.

[00318] Em algumas modalidades, um agente adicional é um inibidor de ponto de verificação. Em algumas modalidades, um agente adicional é um agente de oncologia imune. Em algumas modalidades, um agente adicional é um anticorpo contra moléculas de um ponto de verificação. Em algumas modalidades, um agente adicional é um anticorpo de PD1, PDL-1, CTLAA, AZ2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, IDO, KIR, LAG3, TIM-s, C100rf54, etc. Em algumas modalidades, um anticorpo é um anticorpo anti-PDI. Em algumas modalidades, um anticorpo é um anticorpo anti-PD-L1. Em algumas modalidades, um anticorpo é um anti-CTLAA4.

[00319] Em algumas modalidades, um agente adicional é um inibidor de EGFR, por exemplo, erlotinibe, gefitinibe, lapatinibe, panitumumabe, vandetanibe, cetuximabe, etc.

[00320] Em algumas modalidades, um agente adicional é um inibidor de VEGF e / ou VEGFR, por exemplo, pazopanibe, bevacizumabe, sorafenibe, sunitinibe, axitinibe, ponatinibe, regorafenibe, vandetanibe, cabozantinibe, ramucirumabe, lenvatinibe, ziv-aflibercept, etc.

[00321] Em algumas modalidades, um agente adicional é um inibidor de quinase. Em algumas modalidades, um agente terapêutico adicional é um agente quimioterapêutico. Em algumas modalidades, um agente terapêutico adicional é uma droga anticâncer, por exemplo, ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracil (5-FU), doxorrubicina, mustina, vincristina, procarbazina, prednisolona, dacarbazina, bleomicina, etoposídeo, cisplatina, epirubicina, capecitabina, ácido folínico, actinomicina, ácido all-trans retinoico, azacitidina, azatioprina, bortezomibe, carboplatina, clorambucil, citarabina, daunorrubicina, docetaxel, doxifluridina, fluorouracil, gemcitabina, hidroxiureia, idaribicotoxina,

pemetrexedo, teniposídeo, tioguanina, topotecano, valrubicina, vinblastina, vindesina, vinorelbina, oxaliplatina, etc.

[00322] Em algumas modalidades, um agente adicional é um peptídeo grampeado. Em algumas modalidades, um agente adicional é um peptídeo grampeado que interage com beta-catenina que não compete com a ligação entre beta-catenina e Axina. Em algumas modalidades, um agente adicional é um peptídeo grampeado que interage com beta- catenina em um ou mais sítios que interagem com BCL9.

[00323] Em algumas modalidades, um peptídeo grampeado fornecido é administrado em combinação com uma terapia adicional. Em algumas modalidades, uma terapia adicional é a terapia de radiação. Em algumas modalidades, uma terapia adicional é a cirurgia.

6. Modalidades Exemplificativas

[00324] Entre outras coisas, a presente divulgação fornece as seguintes Modalidades de Exemplo: 1L Peptídeo, caracterizado pelo fato de que compreende: [XI [X2]pa-XEK KKK KKK [Xp [X A ]pi2[X pia, em que: cada um de pl, p2, pl 1, pl2 e pl3 é independentemente 0 ou 1; cada um de X, X!, X?, Xô, Xi, X, Xó, XI, X8, XxX, XY, X!, XP, e XP é independentemente um resíduo de aminoácido; pelo menos dois de X, X', X?, X?, Xi, Xô, X, X”, Xs, Xº, X!º, X!!, XP, e XP compreendem cadeias laterais que são opcionalmente ligadas entre si para formar um grampo.

2. O peptídeo da modalidade 1, em que pelo menos dois de X' a X"”? cada um independentemente compreende uma cadeia lateral que compreende uma olefina, em que as duas olefinas podem ser conectadas juntas por metátese de olefina para formar um grampo.

3. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que as cadeias laterais de pelo menos dois de X'! a X'? estão conectadas para formar um grampo.

4. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que cada um de X aX” é independentemente um resíduo de um aminoácido possuindo a estrutura da fórmula A-I.

5. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que cada um de X'aX"” é independentemente um resíduo de um aminoácido possuindo a estrutura da fórmula A-I e é um aminoácido alfa.

6. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que cada um de pl, p2, pl1, pl2 e p13 é independentemente 0.

7. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 1-5, em que cada um de p1, p2, pl1,pl2 epl3 é independentemente 1.

8. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 1-5, em que cada um de p1 é O.

9. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que X? é um resíduo de um aminoácido selecionado de Ru, Rs, Re6, R7, Rg, Sa, Ss, Só, S7, Ss, Ma, Mg, Mc, Mp, Mt, Mr, Mc, Mun, e Mr.

10. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que X? é um resíduo de um aminoácido selecionado de Ru, Rs, Re6, R7, Rg, Sa, Ss, S6, S7, € Ss.

11. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que X? é um resíduo de aminoácido de Rs.

12. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 1-9, em que X? é um resíduo de um aminoácido de Mc.

13. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 1-9, em que X? é um resíduo de aminoácido de Ra.

14. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, X'!º é um resíduo de um aminoácido selecionado de Ru, R5, Re6, R7, R$, Sa, Ss, S6, S7, Ss, Ma, MB, Mc, Mp, Mr, Mr, Mc, Mun, e Mr.

15. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, X'º é um resíduo de um aminoácido selecionado de Ma, Mg, Mc, Mp, Mr, Mr, Mc, Mun, e Mr.

16. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 1-13, em que X'* é um resíduo de R ou um homólogo do mesmo.

17. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 1-13, em que X"º é um resíduo de R.

18. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o peptídeo compreende pelo menos um resíduo de Ru, Rs, Re6, R7, Rg, Sa, Ss, S6, S7, ou Sg.

19. — O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o peptídeo compreende pelo menos um resíduo de Ma, MB, Mc, Mp, Mr, Mr, Mc, Mn, ou Mr.

20. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que uma cadeia lateral de X? e uma cadeia lateral de X'* são tomadas em conjunto para formar um grampo.

21. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que X' é um resíduo de um aminoácido selecionado de P, A, D, E, E, G, , L K, L MN,Q,R,S,T,V, W, Y e a-metil prolina.

22. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que X' é um resíduo de um aminoácido selecionado de P, A, D, E, E, G, I, L K L, M.N,Q,R,S,T,V, WeY.

23. O peptídeo da modalidade 21, em que X' é um resíduo de um aminoácido selecionado de P, K, N, Q, R, Y, e a-metil prolina.

24. O peptídeo da modalidade 21, em que X' é um resíduo de um aminoácido P.

25. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que X? é um resíduo de um aminoácido selecionado de A, D, E, F, G, I, L K, L, MÓ, N, P,Q,R,S,T,V, W,eY.

26. —O peptídeo da modalidade 25, em que X? é um resíduo de um aminoácido selecionado de A, D, E, K, N, Qe R.

27. O peptídeo da modalidade 25, em que X? é um resíduo de A.

28. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que Xº é um resíduo de um aminoácido selecionado de 1, F, H, L, V, homoleucina, terc-leucina, 3- ciclopropilalanina, 3-ciclobutilalanina, 3-ciclopentilalanina, 3-ciclo-hexilalanina e alfa- neopentilglicina.

29. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que X* é um resíduo de um aminoácido selecionado de 1, F Hs, Le V.

30. O peptídeo da modalidade 28, em que X* é um resíduo de um aminoácido selecionado de 1, L, V, homoleucina, terc-leucina, 3-ciclopropilalanina, 3-ciclobutilalanina, 3-ciclopentilalanina e alfa-neopentilglicina.

31. O peptídeo da modalidade 28, em que X* é um resíduo de I.

32. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que X” é um resíduo de um aminoácido selecionado de L, F, H, 1, V, alfa-metil leucina, homoleucina, terc-leucina, 3-ciclopropilalanina, 3-ciclobutilalanina, 3-ciclopentilalanina, 3-ciclo- hexilalanina e alfa-neopentilglicina.

33. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que X* é um resíduo de um aminoácido selecionado de L, F, a, L e V.

34. O peptídeo da modalidade 32, em que X” é um resíduo de um aminoácido selecionado de L, 1, V, alfa-metil leucina, homoleucina, terc-leucina, 3-ciclopropilalanina, 3-ciclobutilalanina, 3-ciclopentilalanina, 3-ciclo-hexilalanina e alfa-neopentilglicina.

35. O peptídeo da modalidade 32, em que X* é um resíduo de L.

36. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que Xº é um resíduo de um aminoácido selecionado de D, A, E, E, 1, L K, L, M N, P, Q,R,S,T,V, W, Y, metionina sulfona, ácido 2-aminoadípico, ácido aspártico beta-metiléster, ácido aspártico beta-ciclo-hexiléster, ácido aspártico beta-benziléster, ácido glutâmico beta-metiléster, ácido glutâmico beta-ciclo-hexiléster e ácido glutâmico beta-benzílico.

37. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que Xº é um resíduo de um aminoácido selecionado de D, A, E, FE, 1, L K, L, M, N, P, Q, R,S,T,V, W, eYV.

38. O peptídeo da modalidade 36, em que Xº é um resíduo de um aminoácido selecionado de D, E, H, N, Q, S, T, Y, metionina sulfona, ácido 2-aminoadípico, ácido aspártico beta-metiléster, ácido aspártico beta-ciclo-hexiléster, ácido aspártico beta- benziléster, ácido glutâmico beta-metiléster, ácido glutâmico beta-ciclo-hexiléster e ácido glutâmico beta-benzílico.

39. O peptídeo da modalidade 36, em que X” é um resíduo de um aminoácido selecionado de D, Ne T.

40. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que X? é um resíduo de um aminoácido selecionado de Ru, Rs, R6, R7, Rg, Sa, Ss, Só, S7, Ss, Ma, MB, Mc, Mp, Mr, Mr, Mc, Mn, M,, A, D, E, E, de, L K, L, M, N, P, Q, RS, T, V, W, Y e alfa-metil alanina.

41. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que X* é um resíduo de um aminoácido selecionado de A, D, E, E, , L K, L, M, N, P, Q, R,S,T,V, W, Y e alfa-metil alanina.

42. O peptídeo da modalidade 40, em que X” é um resíduo de um aminoácido selecionado de Ru, R5, Re, R7, R$, Sa, Ss, Só, S7, S8, Ma, MB, Mc, Mp, Mr, Mr, Mc, Mun, e M:.

43. O peptídeo da modalidade 40, em que X* é um resíduo de um aminoácido selecionado de A, D, E, E, , L K, L, M N, P, Q, R,S,T, V, We Y.

44. O peptídeo da modalidade 40, em que X” é um resíduo de um aminoácido selecionado de A, D, E, L K, L, N, Q, R, S, T, V, W, Y e alfa-metil alanina.

45. O peptídeo da modalidade 40, em que X? é um resíduo A ou alfa-metil alanina.

46. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que X* é um resíduo de um aminoácido selecionado H, F, 1, L, N, Q, V, I-metil-histidina, 3-metil- histidina, 3-(2-piridil)alanina, 3-(3-piridil)alanina, 3-(4-piridil) alanina, beta-2-furilalanina, beta-2-tienilalanina, 3-(2-tetrazolil)alanina) e beta-4-tiazolilalanina.

47. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que X* é um resíduo de um aminoácido selecionado de H, F, I L N, Qe V.

48. — O peptídeo da modalidade 46, em que X* é um resíduo de um aminoácido selecionado H, N, Q, lI-metil-histidina, 3-metil-histidina, 3-(2-piridil)alanina, 3-(3- piridil)alanina, 3-(4-piridil) alanina, beta-2-furilalanina, beta-2-tienilalanina, 3-(2- tetrazolil)alanina) e beta-4-tiazolilalanina.

49. O peptídeo da modalidade 46, em que X* é um resíduo H.

50. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que Xº é um resíduo de um aminoácido selecionado de 1, V, F, H, L, homoleucina, terc-leucina, 3- ciclopropilalanina, 3-ciclobutilalanina, 3-ciclopentilalanina, 3-ciclo-hexilalanina e alfa- neopentilglicina.

Sl. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que Xº é um resíduo de um aminoácido selecionado de 1, V, FF H,eL.

52. —O peptídeo da modalidade 50, em que Xº é um resíduo de um aminoácido selecionado de 1, V, L, homoleucina, terc-leucina, 3-ciclopropilalanina, 3-ciclobutilalanina, 3-ciclopentilalanina, 3-ciclo-hexilalanina e alfa-neopentilglicina.

53. O peptídeo da modalidade 50, em que Xº é um resíduo de um aminoácido selecionado de I e V.

54. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que X!'" é um resíduo de um aminoácido selecionado de R, A, D, E, E, 1, Il K, L, M, N, P, Q, S, T, V, W, Y, ácido 3-(I-naftilalanina), 2-aminoadípico, dimetilarginina assimétrica, dimetilarginina simétrica, homoarginina, N-epsilon-metilisina, N-epsilon-dimetilisina e N-epsilon- trimetilisina.

55. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que X!' é um resíduo de um aminoácido selecionado de R, A, D, E, E, , IL K, L, M, N, P, Q, S, T, V, W,

eY.

56. O peptídeo da modalidade 54, em que X!! é um resíduo de um aminoácido selecionado de R, A, E, E, K, Q,S, V, Y,3-(I-naftilalanina), 2-aminoadípico, dimetilarginina assimétrica, dimetilarginina simétrica, homoarginina, N-epsilon-metilisina, N-epsilon- dimetilisina e N-epsilon-trimetilisina.

57. O peptídeo da modalidade 54, em que X"" é um resíduo de um aminoácido selecionado de R, A, F, K, S, V, 3-(lI-naftilalanina), dimetilarginina assimétrica, dimetilarginina simétrica, dimetilarginina simétrica, homoarginina e N-epsilon-metil-lisina.

58. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que X"? é um resíduo de um aminoácido selecionado de V, F, H, 1, L, alfa-metil valina, alfa metil leucina, homoleucina, terc-leucina, 3-ciclopropilalanina, 3-ciclobutilalanina, 3-ciclopentilalanina, 3- ciclo-hexilalanina e alfa-neopentilglicina.

59. — O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que X"? é um resíduo de um aminoácido selecionado de V, F, H, Le L.

60. O peptídeo da modalidade 58, em que X"? é um resíduo de um aminoácido selecionado de 1, A, L, V, alfa-metilleucina, homoleucina, terc-leucina, 3-ciclopropilalanina, 3-ciclobutilalanina, 3-ciclopentilalanina, 3-ciclo-hexilalanina, alfa-neopentilglicina, O- propargilserina, L-octilglicina e L-aloisoleucina.

61. O peptídeo da modalidade 58, em que X'"? é um resíduo de um aminoácido selecionado de V, alfa-metil valina e alfa metil leucina.

62. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que X"? é um resíduo de um aminoácido selecionado de W, A, D, E, , , L K, L, MÓ N, P, Q, RS, T, V, Y, d-triptofano, alfa-metil-triptofano, 3- (l-naftilalanina), 3-(2-naftilalanina), 4- clorotriptofano, 5-clorotripofano, 6-clorotriptofano, 7-clorotripofano, 4-bromotriptofano, 5- bromotriptofano, — 6-bromotriptofano, — 7-bromotriptofano, — 4-fluorotriptofano, = 5- fluorotriptofano, 6-fluorotriptofano, 7-fluorotriptofano, 1-metiltriptofano, 2-metiltriptofano, 4-metiltriptofano, S-metiltriptofano, 6-metiltriptofano, T-metiltriptofano, 2- hidroxitriptofano, —4-hidroxitriptofano, S-hidroxitriptofano, 6-hidroxitriptofano, 7- hidroxitriptofano, S-metoxitriptofano, 7-azatriptofano, 3-benzotienilalanina e 4-fenil-L- fenilalanina.

63. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que X!? é um resíduo de um aminoácido selecionado de W, A, D, E, E, , L K, L, M N, P, Q, R,S,T, V,

eY.

64. O peptídeo da modalidade 62, em que X"? é um resíduo de um aminoácido selecionado de W, D, E, F, Y, d-triptofano, alfa-metil triptofano, 3-(1-naftilalanina), 3-(2- naftilalanina), 5-clorotriptofano, 6-clorotriptofano, 7-clorotriptofano, 5-bromotriptofano, 6- bromotriptofano, — 7-bromotriptofano, — 5-fluorotriptofano, —6-fluorotriptofano, 7- fluorotriptofano, 1-metiltriptofano, 2-metiltriptofano, 5-metiltriptofano, 6-metiltriptofano, T7-metiltriptofano, —2-hidroxitriptofano, S-hidroxitriptofano, 6-hidroxitriptofano, 7- hidroxitriptofano, 5-metoxitriptofano, 7-azatriptofano e 3-benzotienilalanina.

65. O peptídeo da modalidade 62, em que X'? é um resíduo de um aminoácido selecionado de W, D-triptofano e alfa-metil-triptofano.

66. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o peptídeo compreendendo um grampo (i,i+4) em que, não incluindo os dois resíduos de aminoácidos que estão diretamente conectados ao grampo, existem três resíduos de aminoácido entre os dois aminoácidos resíduos ácidos diretamente conectados ao grampo.

67. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o peptídeo compreendendo um grampo (i,i+7) em que, não incluindo os dois resíduos de aminoácidos que estão diretamente conectados ao grampo, existem seis resíduos de aminoácido entre os dois aminoácidos resíduos ácidos diretamente conectados ao grampo.

68. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o grampo é formado por metátese de olefina de duas olefinas terminais, cada uma das quais é independentemente de uma cadeia lateral de um resíduo de aminoácido.

69. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o grampo é formado por metátese de olefina de duas olefinas terminais, cada uma das quais é independentemente de uma cadeia lateral de um resíduo de um aminoácido selecionado de Ru, R5, R6, R7, Rg, S4, Ss, S6, S7, S8, Ma, MB, Mc, Mp, Mr, Mr, Mc, Mn, e Mr.

70. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o peptídeo compreende um e não mais que um grampo.

71 O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o peptídeo compreende dois ou mais grampos.

72. O peptídeo da modalidade 71, em que pelo menos dois grampos estão ligados ao mesmo átomo da espinha dorsal peptídica.

73. O peptídeo da modalidade 71, em que nenhum dos grampos está ligado ao mesmo átomo da espinha dorsal peptídica.

74. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que um grampo está ligado a um átomo da espinha dorsal peptídica do resíduo de aminoácido 1,2,3,4,5,6, 7,8,9,10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 ou 17.

75. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que um grampo é L* em que L* é um grupo C1-50 alifático bivalente opcionalmente substituído em que uma ou mais unidades de metileno do grupo alifático são opcional e independentemente substituídas por -C(R”).>, -Cy>, -O=, -S--, —-S—-S-, =-N(R')-, -C(0)-, -C(S)-., -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R)C(OIN(R')-, -N(R)C(0)O-, -S(0), -S(0):-, -S(O)LN(R')-, C(O)S-, ou -C(0)O-; cada -Cy— é independentemente um grupo bivalente opcionalmente substituído selecionado de um anel C3-20 cicloalifátivo, um anel Cç-20 ril, um anel heteroaril de 5-20 membros com 1-10 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício e um anel heterociclil de 3-20 membros com 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício; cada R 'é independentemente -R, -C(O)R, -CO>R, ou -SOR; cada R é independentemente -H, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de Cr3o alifático, Cr3o heteroalifátio com 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício, Ce-30 aril, C6-30 arilalifático, Ce-30 aril-heteroalifático de 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício, heteroaril de 5-30 membros tendo 1-10 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício e heterociclil de 3-30 membros tendo 1 -10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício, ou dois grupos R são opcional e independentemente tomados juntos para formar uma ligação covalente, ou: dois ou mais grupos R no mesmo átomo são opcionalmente e independentemente tomados em conjunto com o átomo para formar um anel monocíclico, bicíclico ou policíclico opcionalmente substituído de 3-30 membros, tendo, além do átomo, 0-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício; ou dois ou mais grupos R em dois ou mais átomos são tomados opcional e independentemente, juntamente com seus átomos intervenientes, para formar um anel monocíclico, bicíclico, bicíclico ou policíclico opcionalmente substituído de 3-30 membros, tendo, além dos átomos intervenientes, 0-10 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício.

76. Peptídeo, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura de: Ro RO Rex z NT AN ÇA qe Ri N / R2 s 1 , ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que: cada um de Rº, R!, R?, Rô, e Rº é independentemente R'; Rº? é Rº, -OR' ou -N(R”):; cada um de X é independentemente um resíduo de aminoácido; cada um de a, b, c, s e d é independentemente 1-20; cada um de C' e C? é independentemente um átomo de carbono; cada L' é independentemente -L*'-L*-L*-, em que L*' é ligado a C! e L* é ligado a C; cada um de L*!, Lº, e Lº%é independentemente L; cada L é independentemente uma ligação covalente, ou um grupo C1-Cao alifático, bivalente, opcionalmente substituído, em que uma ou mais unidades de metileno do grupo alifático são opcional e independentemente substituídas por -C(R').—, -Cy-, -O-, —S-, -S-S-, -N(R')-, -C(0), -C(S)-, -C(NR')-, -C(ON(R')-, -N(RY)C(ON(R')-, -N(R)C(0)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)N(R')-, -C(O)S-, ou -C(0)O-; cada -Cy— é independentemente um grupo bivalente opcionalmente substituído selecionado de um anel C3-20 cicloalifátivo, um anel Cç-20 ril, um anel heteroaril de 5-20 membros com 1-10 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício e um anel heterociclil de 3-20 membros com 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício; cada R 'é independentemente -R, -C(OJ)R, -CO>2R, ou -SO>R; cada R é independentemente -H, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de Cr3o alifático, Cr3o heteroalifátio com 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício, Cç6-30 aril, Ce-30 arilalifático, Ce-30 aril-heteroalifático de 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício, heteroaril de 5-30 membros tendo 1-10 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício e heterociclil de 3-30 membros tendo 1 -10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício, ou dois grupos R são opcional e independentemente tomados juntos para formar uma ligação covalente, ou: dois ou mais grupos R no mesmo átomo são opcionalmente e independentemente tomados em conjunto com o átomo para formar um anel monocíclico, bicíclico ou policíclico opcionalmente substituído de 3-30 membros, tendo, além do átomo, 0-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício; ou dois ou mais grupos R em dois ou mais átomos são tomados opcional e independentemente, juntamente com seus átomos intervenientes, para formar um anel monocíclico, bicíclico, bicíclico ou policíclico opcionalmente substituído de 3-30 membros, tendo, além dos átomos intervenientes, 0-10 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício.

77. O peptídeo da modalidade 76, em que a soma de todos os a, b, cedéde5a

70.

78. O peptídeo da modalidade 77, em que a soma de todos os a, b, ce d é de 10 a 20.

79. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 76-78, em que a é 1-20.

80. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 76-79, em que b é 2-6.

81. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 76-80, em que c é 1-20.

82. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 76-81, em que d é 1-20.

83. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 76-82, em que o peptídeo é um peptídeo de qualquer uma das modalidades 1-74.

84. Um peptídeo grampeado, compreendendo um grampo com a estrutura de L", caracterizado pelo fato de que: L' é -L! LL; cada um de L*!, Lº, e Lº%é independentemente L; cada L é independentemente uma ligação covalente, ou um grupo C1-Co alifático, bivalente, opcionalmente substituído, em que uma ou mais unidades de metileno do grupo alifático são opcional e independentemente substituídas por -C(R').-, -Cy-, -O-, —S-,

SS, -“N(R'), -C(0), -C(S), -C(NR'), “C(ON(R'), “N(R)C(OJN(R')-, N(R)C(0)O-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(O)aN(R')-, -C(O)S-, ou -C(0)O-; cada -Cy— é independentemente um grupo bivalente opcionalmente substituído selecionado de um anel C3-20 cicloalifátivo, um anel Cç.20 ril, um anel heteroaril de 5-20 membros com 1-10 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício e um anel heterociclil de 3-20 membros com 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício; cada R 'é independentemente -R, -C(O)R, -CO>2R, ou -SOR; cada R é independentemente -H, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de Cr3o alifático, Cr3o heteroalifátio com 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício, Ce-30 aril, C6-30 arilalifático, C6-30 aril-heteroalifático de 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício, heteroaril de 5-30 membros tendo 1-10 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício e heterociclil de 3-30 membros tendo 1 -10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício, ou dois grupos R são opcional e independentemente tomados juntos para formar uma ligação covalente, ou: dois ou mais grupos R no mesmo átomo são opcionalmente e independentemente tomados em conjunto com o átomo para formar um anel monocíclico, bicíclico ou policíclico opcionalmente substituído de 3-30 membros, tendo, além do átomo, 0-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício; ou dois ou mais grupos R em dois ou mais átomos são tomados opcional e independentemente, juntamente com seus átomos intervenientes, para formar um anel monocíclico, bicíclico, bicíclico ou policíclico opcionalmente substituído de 3-30 membros, tendo, além dos átomos intervenientes, 0-10 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício.

85. O peptídeo da modalidade 84, em que: uma extremidade de L está conectada a um átomo A"! da espinha dorsal do peptídeo, em que A"! está ligado a R'; uma extremidade de L" está conectada a um átomo A”? da espinha dorsal do peptídeo, em que A” está ligado a R?;

cada um de R' e R? é independentemente R'; existem m resíduos de aminoácidos entre o resíduo de aminoácido compreendendo A"! e o resíduo de aminoácido compreendendo A"”?, não incluindo o resíduo de aminoácido compreendendo A"! e o resíduo de aminoácido compreendendo A"; e m é um número inteiro de 1 a 12.

86. O peptídeo da modalidade 85, em que cada um de A" e A” é independentemente um átomo de carbono.

87. O peptídeo da modalidade 85, em que cada um de A" e A” independentemente um átomo de carbono alfa.

88. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 85-87, em quem é 1.

89. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 85-87, em que m é 2.

90. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 85-87, em que m é 3.

91. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 85-87, em que m é 4.

92. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 85-87, em quem é 5.

93. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 85-87, em que m é 6.

94. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 85-87, em que m é 7.

95. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 76-94, em que C' ou A"! tem uma configuração R.

9%. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 76-94, em que C'! ou A" tem uma configuração S.

97. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 76-94, em que C' ou A" é aquiral.

98. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 76-97, em que C? ou A” tem uma configuração R.

99. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 76-97, em que C? ou A” tem uma configuração S.

100. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 76-97, em queC? ouA” é aquiral.

101. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 76-97, em queC? ouA” é aquiral.

102. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que um grampo é L* em que L* é um grupo Cg.14 alifático bivalente opcionalmente substituído em que uma ou mais unidades de metileno do grupo alifático são opcional e independentemente substituídas por -C(R”).>, -Cy>, -O—, -S--, —-S—-S-, =-N(R')-, -C(0)-, -C(S)-., -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R)C(OIN(R')-, -N(RJ)C(0)O-, -S(0), -S(0):-, -S(OLN(R')-, C(O)S-, ou -C(0)O-.

103. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que um grampo é L* em que L* é um grupo Cs.13 alifático bivalente opcionalmente substituído em que uma ou mais unidades de metileno do grupo alifático são opcional e independentemente substituídas por -C(R”).>, -Cy>, -O=, -S--, —-S—-S-, =-N(R')-, -C(0)-, -C(S)-., -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R)C(OIN(R')-, -N(R)C(0)O-, -S(0), -S(0):-, -S(O)LN(R')-, C(O)S-, ou -C(0)O-.

104. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que um grampo é L* em que L* é um grupo Cio-15 alifático bivalente opcionalmente substituído em que uma ou mais unidades de metileno do grupo alifático são opcional e independentemente substituídas por -C(R')., -Cy-, -O-, —S-, —-S—-S-, =-N(R')-, -C(O0)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R)C(OIN(R')-, -N(R)C(O0)O-, -S(0), -S(0):-, -S(O)LN(R')-, C(O)S-, ou -C(0)O-.

105. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que um grampo é L* em que L* é um grupo C11-14 alifático bivalente opcionalmente substituído em que uma ou mais unidades de metileno do grupo alifático são opcional e independentemente substituídas por -C(R');—, =Cy-, —O-, —S—, —S—S-, =N(R')-, —C(O0)-, —-C(S)-, —C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(RIC(OIN(R')-, “N(R)C(O0)O-, -S(0), -S(0):, -S(O)N(R')-, C(O)S-, ou -C(0)O-.

106. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 102-105, em que o grampo é um grampo (i, i+4).

107. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 102-105, em que o grampo é um grampo (1, i+7).

108. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que para cada um de L, Lº', Lº, e Lº, qualquer substituição de unidades de metileno, se houver, é substituída por =-N(R')- ou -N(R')-C(O)-.

109. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que um grampo é um grampo de hidrocarboneto.

110. O peptídeo da modalidade 109, em que o grampo de hidrocarboneto é L*, em que L* é Cs.20 alifático bivalente .

111. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 1-108, em que um grampo compreende uma fração -N(R')-.

112. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 1-108, em que um grampo compreende uma fração -N(R')-, em que a fração —"N(R')— não está ligada a um átomo de carbono que também forma uma ligação dupla com um heteroátomo.

113. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 1-108, em que um grampo compreende uma fração -YN(R')-, em que a fração —N(R')— não está ligada a -C(O)-.

114. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 1-108, em que um grampo compreende uma fração -N(R')-C(O)-.

115. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 75-108, em que pelo menos uma unidade de metileno é substituída por -(NR')-.

116. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 75-108, em que pelo menos uma unidade de metileno é substituída por -(NR')-, em que a fração -(NR')— não está ligada a -C(O)-.

117. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 75-108, em que pelo menos uma unidade de metileno é substituída por -(NR)-C(O)-.

118. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 111-117, em que Rº do N(R')-éR.

119. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 111-117, em que R* do N(R')- é C1+ alquil opcionalmente substituído.

120. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 111-117, em que R*º do N(R')- é metil.

121. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 75-120, em que L*' compreende pelo menos uma unidade de metileno substituída por -N(R')-.

122. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 75-120, em que L*”' compreende pelo menos uma unidade de metileno substituída por -N(R')-, em que nenhuma das unidades de metileno vizinhas é substituída por -C(O)-.

123. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 75-120, em que L*' compreende pelo menos um -N(R')C(0)O-.

124. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 75-120, em que L*º é L'N(R')-.

125. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 75-120, em que L*" é —-L'N(R')C(0)O-.

126. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 124-125, em que L' é Ci+ alquileno.

127. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 124-126, em que L' está ligado a um átomo da espinha dorsal peptídica.

128. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 75-120, em que L*' é Cio alifático bivalente opcionalmente substituído.

129. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 75-120, em que L* é Cio alquileno bivalente opcionalmente substituído.

130. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 75-126, em que L* é C1-C6 alifático bivalente opcionalmente substituído.

131. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 75-126, em que Lº é CH; CH=CH-CH;-.

132. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 75-126, em que Lº é -(E)-CH;-CH=CH-CH7-.

133. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 75-126, em que Lº é AZ) CH; CH=CH-CHy.

134. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 75-126, em que L*º é (CH) 1-.

135. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 75-134, em que Lº compreende pelo menos uma unidade de metileno substituída por -N(R')-.

136. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 75-134, em que L*? compreende pelo menos uma unidade de metileno substituída por =-N(R')-, em que nenhuma das unidades de metileno vizinhas é substituída por -C(O)-.

137. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 75-134, em que Lº compreende pelo menos um -N(R')C(0)O-.

138. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 75-134, em que Lº é -L'N(R')-.

139. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 75-134, em que L*º é —L'N(R')C(0)O-.

140. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 138-139, em que L' é Ci alquileno.

141. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 138-140, em que L' está ligado a um átomo da espinha dorsal peptídica.

142. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 75-134, em que Lº$ é Cio alifático bivalente opcionalmente substituído.

143. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 75-134, em que Lº é Ci10 alquileno bivalente opcionalmente substituído.

144. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 75-134, em que L* é Cio alquileno bivalente opcionalmente substituído.

145. — O peptídeo de qualquer uma das modalidades 75-134, em que L* é um grampo da Tabela S-1.

146. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 75-134, em que L* é um grampo da Tabela S-2.

147. "O peptídeo de qualquer uma das modalidades 75-134, em que L* é um grampo da Tabela S-3.

148. —O peptídeo de qualquer uma das modalidades 75-134, em que L* é um grampo da Tabela S-4.

149. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que um grampo tem 5-20 átomos de cadeia de grampos, em que a cadeia do grampo é a conexão covalente mais curta no grampo de uma primeira extremidade de um grampo para uma segunda extremidade do grampo, em que a primeira extremidade e a segunda extremidade se conectam a diferentes átomos de espinha dorsal peptídica.

150. O peptídeo da modalidade 149, em que um grampo tem 8 átomos da cadeia de grampos.

151. O peptídeo da modalidade 149, em que um grampo tem 9 átomos da cadeia de grampos.

152. O peptídeo da modalidade 149, em que um grampo tem 10 átomos da cadeia de grampos.

153. O peptídeo da modalidade 149, em que um grampo tem 11 átomos da cadeia de grampos.

154. O peptídeo da modalidade 149, em que um grampo tem 12 átomos da cadeia de grampos.

155. O peptídeo da modalidade 149, em que um grampo tem 13 átomos da cadeia de grampos.

156. O peptídeo da modalidade 149, em que um grampo tem 14 átomos da cadeia de grampos.

157. O peptídeo da modalidade 149, em que um grampo tem 15 átomos da cadeia de grampos.

158. O peptídeo da modalidade 149, em que um grampo tem 16 átomos da cadeia de grampos.

159. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 1-74, em que o peptídeo é um peptídeo de qualquer uma das modalidades 75-158.

160. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o peptídeo tem uma sequência que tem pelo menos 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou 95% de homologia com um peptídeo da Tabela 1.

161. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o peptídeo é um peptídeo da Tabela 1.

162. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o peptídeo pode formar uma estrutura em hélice.

163. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o peptídeo tem uma solubilidade de pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240 ou 250 uM em DPBS (por litro, 8 g de cloreto de sódio, 0,2 g de fosfato de potássio, monobásico, 1,15 g de fosfato de sódio, dibásico e 0,2 g de cloreto de potássio).

164. O peptídeo da modalidade 163, em que a solubilidade é de pelo menos 1 uM.

165. O peptídeo da modalidade 163, em que a solubilidade é de pelo menos 5 uM.

166. O peptídeo da modalidade 163, em que a solubilidade é de pelo menos 10 uM.

167. O peptídeo da modalidade 163, em que a solubilidade é de pelo menos 50 uM.

168. O peptídeo da modalidade 163, em que a solubilidade é de pelo menos 100 uM.

169. O peptídeo da modalidade 163, em que a solubilidade é de pelo menos 200 uM.

170. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o peptídeo se liga à beta-catenina.

171. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o peptídeo tem um Kd não superior a 1, 2, 3, 4,5 ou 10 uM para a beta-catenina.

172. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o peptídeo tem um Kd não superior a 1 uM para beta-catenina.

173. O peptídeo de qualquer uma das modalidades 171-172, em que o Kd é medido por polarização de fluorescência, ressonância plasmônica de superfície ou TR-FRET.

174. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o peptídeo possui citotoxicidade não específica inferior a 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, em uma concentração não inferior a 1,2,3,4,5,6,7,8,9 ou 10 uM como medido por um ensaio de liberação de LDH em comparação com uma referência positiva apreciada.

175. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o peptídeo compreendendo uma fração -N(R')— or -N(R')-C(O)- e possui citotoxicidade inespecífica mais baixa em comparação com um peptídeo que compreende um grampo de hidrocarboneto, mas é de outra forma a estrutura idêntica quando testada sob uma condição comparável.

176. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o peptídeo se liga à beta-catenina seletivamente em sítios que interagem com a Axina em sítios que interagem com BCL9.

177. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o peptídeo se liga à beta-catenina seletivamente em sítios que interagem com a Axina em sítios que interagem com BCLS9, conforme medido em um ensaio de polarização de fluorescência de competição apropriado.

178. O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o peptídeo é conjugado com uma segunda entidade.

179. O peptídeo da modalidade 178, em que a segunda entidade é um marcador.

180. O peptídeo da modalidade 178, em que a segunda entidade é um marcador selecionado de biotina e um marcador de fluorescência.

181. O peptídeo da modalidade 178, em que a segunda entidade é uma fração de direcionamento.

182. O peptídeo da modalidade 178 ou 181, em que a segunda entidade é uma fração de carboidrato.

183. O peptídeo da modalidade 182, em que a segunda entidade é ou compreende uma fração GalNac.

184. O peptídeo da modalidade 178, em que a segunda entidade é uma fração de lipídeo.

185. — O peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores, em que cada resíduo de aminoácido é independentemente um resíduo de um aminoácido de fórmula A-lI, A-II ou A-II.

186. Uma composição farmacêutica compreendendo um peptídeo de qualquer uma das modalidades anteriores e transportador farmaceuticamente aceitável.

187. "Um método para modular uma função da beta-catenina compreende contatar um sistema compreendendo beta-catenina com um peptídeo como definido em qualquer uma das modalidades anteriores.

188. Um método para modular uma função da via de sinalização Wnt, compreendendo contatar um sistema compreendendo a via com um peptídeo como definido em qualquer uma das modalidades anteriores.

189. Um método para modular a interação de beta-catenina com Axina, compreendendo contatar o sistema compreendendo beta-catenina com um peptídeo como definido em qualquer uma das modalidades anteriores.

190. "Um método para modular a expressão de uma sequência de ácido nucleico em um sistema, compreendendo contatar um sistema compreendendo beta-catenina com um peptídeo como definido qualquer uma das modalidades anteriores; em que a expressão da sequência de ácido nucleico está associada à beta-catenina.

191. Um método para modular o nível de um produto codificado por uma sequência de ácido nucleico em um sistema, compreendendo contatar um sistema compreendendo beta-catenina com um peptídeo como definido em qualquer uma das modalidades anteriores; em que o nível de um produto codificado por uma sequência de ácido nucleico está associado à beta-catenina.

192. —O peptídeo da modalidade 191, em que o produto é uma proteína.

193. O peptídeo da modalidade 191, em que o produto é MRNA.

194. Um método para prevenir ou tratar uma condição, distúrbio ou doença associada à beta-catenina, compreendendo administrar a um sujeito suscetível a ela ou sofrendo dela um peptídeo ou uma composição como definido em qualquer uma das modalidades anteriores.

195. O método da modalidade 194, em que a condição, distúrbio ou doença é câncer.

196. “O método da modalidade 195, em que o câncer é câncer colorretal.

197. "O método da modalidade 195, em que o câncer é câncer hepatocelular.

198. —O método da modalidade 195, em que o câncer é câncer de próstata.

199. "O método da modalidade 195, em que o câncer é melanoma.

200. O método de qualquer uma das modalidades 194-199, em que o peptídeo ou composição é administrado antes, simultaneamente ou após um agente adicional.

201. O método da modalidade 200, em que o agente adicional é uma droga anticâncer.

202. O método da modalidade 200, em que o agente adicional é um agente de quimioterapia.

203. O método da modalidade 200, em que o agente adicional é uma droga de imuno-oncologia.

204. O método da modalidade 200, em que o agente adicional é um inibidor de ponto de verificação.

205. “O método da modalidade 200, em que o agente adicional é um anticorpo anti- PDI1, um anticorpo anti-PD-L1 ou um anticorpo anti-CTLA4.

206. “O método da modalidade 194, em que a condição, distúrbio ou doença é uma condição cardíaca, distúrbio ou doença.

EXEMPLIFICAÇÃO

[00325] Exemplos não limitativos de tecnologias fornecidas são descritos abaixo. Aqueles versados na técnica apreciam que várias tecnologias podem ser utilizadas para preparar e acessar compostos, composições e métodos de acordo com a presente divulgação.

[00326] Exemplo 1. Preparação exemplificativa de agentes fornecidos.

[00327] Agentes fornecidos, por exemplo, peptídeos grampeados, podem ser preparados usando várias tecnologias de acordo com a presente divulgação, por exemplo, métodos como aqui descritos. Como apreciado pelos versados na técnica, os parâmetros dos métodos fornecidos, por exemplo, etapas, reagentes, solventes, concentrações, temperaturas, tempo, etc., podem ser otimizados conforme desejado.

[00328] Em algumas modalidades, os peptídeos podem ser preparados em um sintetizador de peptídeos. Por exemplo, em algumas modalidades, os peptídeos fornecidos foram tipicamente sintetizados em um sintetizador de peptídeo Intavis Multipep RSi usando química de peptídeos em fase sólida Fmoc na resina CEM ProTide Rink Amide (carregando 0,55-0,8 mmol / g). Em algumas modalidades, a resina para síntese é intumescida em um solvente adequado, por exemplo, NMP, a uma temperatura adequada por um período de tempo (por exemplo, a 45 graus por 20 minutos em um recipiente de reação de plástico com fritas de 5 mL ou 2 mL). Os resíduos de aminoácidos são então adicionados usando procedimentos de síntese de peptídeos (normalmente a 45 graus; as condições podem ser ajustadas conforme necessário). Em algumas modalidades, os peptídeos grampeados fornecidos, por exemplo, aqueles descritos na Tabela 1, foram preparados como descrito abaixo.

[00329] Os peptídeos fornecidos foram tipicamente sintetizados em um sintetizador de peptídeo Intavis Multipep RSi usando química de peptídeos em fase sólida Fmoc na resina CEM ProTide Rink Amide (carregando 0,55-0,8 mmol / g). A resina para síntese foi intumescida em NMP a 45 graus por 20 minutos em um recipiente de reação de plástico com fritas de 5 mL ou 2 mL. Os resíduos de aminoácidos foram adicionados usando o procedimento a seguir (todas as etapas a 45 graus).

a) O grupo Fmoc foi removido usando um tratamento de cinco minutos e um tratamento de dez minutos com piperidina a 20% (v / v), HOBT 0,1 Mem NMP.

b) A resina foi lavada oito vezes com NMP.

c) 5 equivalentes de solução de aminoácido 0,5 M, 5 equivalentes de DIC 2 Me 5 equivalentes de Oxyma 0,5 M foram adicionados a um recipiente de pré-ativação por um minuto.

d) A mistura de reação foi adicionada ao recipiente de reação e acoplada por 30 minutos, agitando em vórtex intermitentemente.

e) O recipiente de reação foi lavado uma vez com NMP.

f) Etapas c), d) e e) foram repetidas. Em algumas modalidades, no caso de posições difíceis, as etapas c), d) e e) foram repetidas duas vezes.

8) Quaisquer aminas que não reagiram foram capeadas com anidrido acético a 5% (v / v) em NMP por dois minutos.

h) Os recipientes de reação foram lavados, por exemplo, oito vezes com NMP.

[00330] Após o resíduo final, o grupo Fmoc foi removido usando o procedimento das etapas a) acima e os peptídeos foram tipicamente capeados (em alguns casos, não foram capeados para que o grupo 5'-amino pudesse reagir com outras entidades, como exemplificado na presente divulgação), por exemplo, com 5% (v / v) de anidrido acético em NMP por 15 minutos a 45 graus para capeamento Ac. A resina foi lavada 5 vezes com DCM.

[00331] Os grampos podem ser formados usando várias tecnologias, de acordo com a presente divulgação. Em algumas modalidades, os grampos são formados por metátese de olefina. Em algumas modalidades, duas cadeias laterais de aminoácidos, cada uma compreendendo independentemente uma olefina (em algumas modalidades, olefina terminal) são reagidas umas com as outras sob condições adequadas de metátese de olefina, de modo que a metátese de olefina ocorra entre as duas cadeias laterais e um grampo é formado. Muitas condições de metátese de olefinas (por exemplo, catalisador, solvente, temperatura, etc.) são conhecidas na técnica e podem ser utilizadas de acordo com a presente divulgação.

[00332] Por exemplo, em um procedimento exemplificativo usado para preparar grampos fornecidos, por exemplo, os da Tabela 1, a resina com peptídeos, por exemplo, como preparada acima, foi dilatada a 40 graus no DCE por 20 minutos no Intavis Multipep RSi. Os peptídeos foram tratados com 30% em mol de uma solução 5 mM recentemente preparada de dicloreto de Bis(tricilco-hexilfosfina)benzilideno rutênio (IV) (Grubb's 1) em DCE por uma hora, agitando continuamente em vórtex. O tratamento foi repetido dependendo, por exemplo, da conversão, pureza, etc. A resina foi então lavada 5 vezes com DCM. Os peptídeos foram clivados da resina e desprotegidos usando 95% de ácido trifluoroacético, 2,5% de triisopropilsilano e 2,5% de água por duas horas e meia em vórtex à temperatura ambiente. Após a evaporação do TFA sob uma atmosfera inerte, por exemplo, gás nitrogênio, os peptídeos foram precipitados em um solvente adequado, por exemplo, éter terc-butilmetílico.

[00333] Em algumas modalidades, o catalisador Hoveyda-Grubbs pode ser usado e pode fornecer melhores rendimentos, pureza e / ou seletividade.

[00334] Os peptídeos podem ser posteriormente processados conforme desejado. Por exemplo, em algumas modalidades, os peptídeos grampeados fornecidos que compreendem uma olefina em um grampo podem ser submetidos a uma condição de redução (por exemplo, hidrogenação), de modo que uma fração de olefina em um grampo seja hidrogenada e convertida em uma fração de alcano. É descrito abaixo um procedimento exemplificativo.

[00335] Em um procedimento exemplificativo para fabricar FPO650rc, 100 umol de FPO0650c em resina de síntese peptídica foi dilatado em N-metil-2-pirrolidona (NMP) em um sintetizador de peptídeos de micro-ondas Biotage Alstra por 5 min. a uma temperatura de, por exemplo, 50ºC. O solvente foi removido e 1,45 mL de piperidina 1,4 M (20 equivalentes) em NMP foi combinado com 298 mg de 2,4,6-tri- isopropilbenzenossulfonil hidrazida (20 equivalentes) dissolvidos em 1,45 mL de NMP e subsequentemente adicionados à resina. A reação foi deixada prosseguir a 50ºC por 2 horas e a resina foi então lavada 2x com NMP e 2x com 1,2-dicloroetano (DCE). Se desejado, a resina foi tratada com solução de reação preparada na hora de acordo com as etapas acima (em alguns casos, duas ou mais vezes) até a reação estar completa (conforme monitorado por LC / MS após a clivagem analítica de algumas esferas de resina). Após a reação estar completa, o FP0650rc foi clivado da resina e purificado.

[00336] Em algumas modalidades, os peptídeos grampeados fornecidos compreendem um ou mais grampos amino que compreendem uma fração amino (por exemplo, -N(R')-)-, em que R' é como descrito na presente divulgação, e o “-N(R')- é não ligado a grupos -C(O)-). Em algumas modalidades, um grampo compreendendo uma fração amino é preparado a partir da extração de CO, de um grampo apropriado compreendendo uma fração carbamato correspondente (por exemplo, convertendo -N(R')-C(0)-O- em —-N(R')-) Um procedimento exemplificativo para a preparação de peptídeos compreendendo um grampo amino (por exemplo, aqueles na Tabela 1) através de, por exemplo, extrusão de CO;, é descrito abaixo.

[00337] Os peptídeos grampeados compreendendo grampos de carbamato foram tratados com 80% em mol de solução 10 mM de tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0) recém-preparada em DCM por 90 minutos, agitando continuamente em vórtex. A resina foi lavada 5 vezes em DCM e outras modificações e / ou clivagem e purificação foram realizadas usando procedimentos padrão.

[00338] Como descrito na presente divulgação, em algumas modalidades, os peptídeos fornecidos podem ser ainda mais modificados, por exemplo, conjugados com uma segunda entidade. Em algumas modalidades, uma modificação, por exemplo, conjugado, ocorre no ou através de um terminal N. Um procedimento exemplificativo para a preparação do terminal N para modificações adicionais (por exemplo, conjugação) é descrito abaixo.

[00339] Antes da desproteção final do Fmoc e capeamento com anidrido acético, os peptídeos protegidos por Fmoc foram agrafados através de um protocolo padrão, por exemplo, um protocolo descrito acima. Após a metátese, a resina foi lavada com NMP várias vezes. A resina foi dilatada em NMP por 20 minutos e tratada quatro vezes com piperidina a 20% e HOBT 0,1 M em NMP por cinco minutos cada à temperatura ambiente. A resina foi então lavada cinco vezes com NMP.

[00340] Em algumas modalidades, um peptídeo é conjugado com biotina. Um procedimento exemplificativo para a preparação de peptídeos biotinilados, por exemplo, os da Tabela 1, é descrito abaixo.

[00341] Para preparar peptídeos biotinilados, um terminal N livre foi acoplado à biotina com 3 equivalentes de biotina (0,5 M em NMP), 3 equivalentes de COMU (0,5 M em NMP) e 6 equivalentes de DIEA (2 M em NMP) por 1 hora à temperatura ambiente (condições de acoplamento padrão no sintetizador produziram resultados semelhantes). À clivagem e purificação foram então realizadas usando os procedimentos padrão.

[00342] Em algumas modalidades, um peptídeo é conjugado a um marcador, por exemplo, um marcador fluorescente. Um procedimento exemplificativo para a preparação de tais peptídeos, por exemplo, os da Tabela 1, é descrito abaixo.

[00343] Para preparar peptídeos conjugados com fluoresceína, um terminal N livre foi acoplado ao FITC usando cinco equivalentes de FITC (concentração final de 75 mM) e 10 equivalentes de DIEA (puro) dissolvidos em NMP por 10 horas, agitando continuamente em vórtex. A clivagem e purificação foram então realizadas usando os procedimentos padrão.

[00344] Em algumas modalidades, um peptídeo é conjugado a uma entidade compreendendo PEG. Um procedimento exemplificativo para a preparação de tais peptídeos, por exemplo, os da Tabela 1, é descrito abaixo.

[00345] Para preparar peptídeos compreendendo uma fração de PEG, por exemplo, PEG contendo uma alça de amina livre, o PEG protegido por Fmoc do terminal N foi acoplado ao peptídeo grampeado na resina usando condições de acoplamento padrão e, em seguida, o Fmoc do terminal N foi removido usando condições padrão. A clivagem e purificação foram então realizadas usando procedimentos padrão.

[00346] Em algumas modalidades, os compostos fornecidos são purificados para que uma pureza mais alta seja alcançada. Várias tecnologias de purificação podem ser utilizadas de acordo com a presente divulgação. Em algumas modalidades, a purificação compreende uma ou mais etapas usando HPLC ou UPLC. Em algumas modalidades, os compostos fornecidos, por exemplo, peptídeos grampeados, foram dissolvidos em um pequeno volume de um solvente, por exemplo, DMSO, e foram purificados por HPLC de fase reversa usando uma coluna adequada (por exemplo, uma coluna Rx-C8 (Agilent)) com condições adequadas da fase móvel. Os compostos e composições fornecidos podem ser caracterizados usando um número de tecnologias de acordo com a presente divulgação. Em algumas modalidades, os compostos fornecidos foram caracterizados por espectrometria de massa sob condições adequadas (por exemplo, eletropulverização no modo de íon positivo). Por exemplo, em algumas modalidades, os peptídeos grampeados fornecidos foram dissolvidos em pequeno volume de DMSO e purificados por HPLC de fase reversa usando uma coluna Rx-C8 (Agilent) e um gradiente de Acetonitrila com 0,1% de TFA e Água com 0,196 de TFA. As frações de HPLC foram caracterizadas por LC-MS usando eletropulverização (por exemplo, no modo de íons positivos), reunidas e liofilizadas para fornecer produtos com os dados de caracterização corretos (por exemplo, MS). Os peptídeos grampeados fornecidos como exemplo foram apresentados abaixo, por exemplo, Tabela 3.

[00347] Exemplo 2. Os agentes fornecidos se ligam à beta-catenina.

[00348] Entre outras coisas, os agentes fornecidos, por exemplo, peptídeos grampeados, interagem com beta-catenina e modulam suas funções, conforme demonstrado na presente divulgação. Várias tecnologias são conhecidas na técnica e podem ser utilizadas para avaliar interações de acordo com a presente divulgação.

[00349] Em algumas modalidades, um ensaio de polarização direta por fluorescência é usado para avaliar a ligação dos compostos fornecidos à beta-catenina. Em um procedimento exemplificativo, as soluções de beta-catenina são preparadas em um tampão usando diluição em série; por exemplo, em alguns casos, as soluções de beta- catenina foram preparadas em um tampão (Tris 50 mM pH 8,0, NaCl 250 mM, glicerol a 2%, EDTA 0,5 mM, azida de sódio a 0,02% p / v) utilizando uma diluição em série de 3 vezes a partir de 5 uM. Solução de sonda (peptídeo marcado com SFAM ou FITC 20 nM em tampão) foi preparada e 40 uL por poço foram banhados em uma placa de 384 poços de poliestireno preto (Corning). Um volume igual da beta-catenina diluída em série foi adicionado à placa e incubado protegido da luz por 15 minutos antes da leitura. As leituras foram realizadas em um Spectramax M5 (Molecular Devices) em duplicado.

[00350] Em algumas modalidades, um ensaio de polarização de competição por fluorescência é usado para avaliar a ligação dos compostos fornecidos à beta-catenina. Em um procedimento exemplificativo, as soluções dos compostos fornecidos, por exemplo, peptídeos grampeados fornecidos, foram preparadas em um tampão (por exemplo, Tris 50 mM pH 8,0, NaCl 250 mM, glicerol a 2%, EDTA 0,5 mM, azida de sódio a 0,02% p / v) utilizando uma diluição em série de 3 vezes a partir de 5 uM. A solução da sonda (B-catenina nM de comprimento total, peptídeo marcado com FITC 20nM em tampão) foi preparada e incubada por um período de tempo, por exemplo, 5 minutos, e o volume a, por exemplo, 40 uL por poço, em placa adequada, por exemplo, uma placa de 384 poços de poliestireno preto (Corning). Um volume igual do peptídeo diluído em série foi adicionado à placa e incubado protegido da luz por 15 minutos antes da leitura. As leituras foram realizadas em um Spectramax M5 (Molecular Devices) em duplicado. A sonda adequada foi FITC-PEG1- PQ-SS-ILD-S5-HVRRV WR (grampo de hidrocarboneto formado por dois S5 por metátese de olefinas) e / ou FITC-bA-PQ-S5-ILD-S5-HVRRVWR (grampo de hidrocarboneto formado por dois S5 via metátese de olefina). Em um ensaio de polarização por fluorescência de competição, o FP0025c deslocou uma sonda marcada do sítio de B-catenina com um ECso < 100nM. Outro peptídeo, FP0217c (Ac-AR:ILDAHIMBRVW, com prolina N terminal removida e valina substituída por isoleucina em comparação com FP0025c) foi preparado. O isômero 2 de FP0217c apresentou potência > 10 vezes melhor que o Isômero 1 de FP0217c no ensaio de competição; o peptídeo reduzido (FP0217rc) era equivalente ao Isômero 2.

[00351] Adicionalmente ou alternativamente, a ligação à beta-catenina pode ser medida por Ressonância Plasmônica de Superfície. Em um ensaio exemplificativo, aproximadamente 6 nmol de peptídeo seco diluído em tampão (Tris SO mM pH 8,0, NaCl 300 mM, glicerol a 2%, TCEP 0,5 mM, EDTA 0,5 mM, Tween-20 a 0,005%, Dextran CM 1 mg / mL, 0,02% p / v de azida de sódio) foi ensaiada em um Biacore X100 usando o Biacore Biotin CAPture Kit (GE Healthcare) e beta-catenina biotinilada. Os resultados foram analisados usando o Software de Avaliação Biacore X100. Conforme medido, o FP0025c exibiu um Kd de 15 nM. FP0217c (Isômero 2) ligado ao domínio de tatu de B- catenina com um Ka de 2 nM. FP0597c mostrou um Kd de 7 nm. Dados exemplificativos adicionais foram apresentados na Figura 1 e Tabela 2.

[00352] Exemplo 3. Os agentes fornecidos são ativos nas células.

[00353] Como apreciado por uma pessoa versada na técnica, várias tecnologias podem ser utilizadas para avaliar as atividades dos agentes fornecidos, por exemplo, peptídeos grampeados, de acordo com a presente divulgação, por exemplo, aqueles descritos na presente divulgação, em WO 2017/062518 etc.

[00354] Em algumas modalidades, um ensaio fornecido é um ensaio repórter TCF / LEF. Em algumas modalidades, em tal ensaio exemplificativo, as linhagens celulares HEK293 repórteres de TCF / LEF Luciferase (BPS Bioscience) foram tratadas com séries de diluição de peptídeos fornecidos por 18 horas. Adicionaram-se 300 ng / mL de Wnt3a (Peprotech) às células durante as 6 horas finais de incubação. A atividade da luciferase foi medida usando o ensaio Bright-Glo Luciferase (Promega) de acordo com o protocolo do fabricante. Dados exemplificativos foram apresentados na Figura 2 e Tabela 2. FP0217c exibiu um ICso de 0,743 uM. Como demonstrado, os peptídeos grampeados fornecidos compreendendo várias, por exemplo, sequências, comprimentos, modificações, resíduos de aminoácidos, grampos, etc., estavam ativos. O requerente observa que, para o ensaio do repórter TCF / LEF, os esforços subsequentes para reproduzir os resultados observados para certos peptídeos aqui descritos não produziram os mesmos resultados e, em alguns testes, não mostraram atividades sob as condições específicas desses testes (por exemplo, quantidades e / ou lotes de reagentes). Estão sendo realizados ensaios adicionais para avaliar a reprodutibilidade das propriedades e / ou atividades observadas de tais peptídeos. O requerente também observa que os ensinamentos da presente divulgação não estão restritos a um mecanismo de ação específico dos agentes descritos. Por exemplo, em algumas modalidades, um ou mais agentes podem ter efeitos biológicos relevantes que não são específicos para qualquer interação com (ou falta de interação com) beta-catenina ou qualquer local específico sobre o mesmo.

[00355] Exemplo 4. Os agentes fornecidos modulam a expressão genética.

[00356] Como apreciado pelos versados na técnica, a beta-catenina regula a expressão de muitos genes. Muitas condições, distúrbios e / ou doenças estão associadas à expressão genética aberrante, incluindo aquelas conectadas a uma ou mais funções da beta- catenina (por exemplo, reguladas pela beta-catenina). Em algumas modalidades, como demonstrado por dados exemplificativos aqui apresentados, as tecnologias fornecidas podem modular a expressão de uma variedade de genes, incluindo a inibição de genes alvo de beta- catenina em várias linhagem celulares, incluindo vários tipos de células cancerígenas.

[00357] Muitas tecnologias são conhecidas na técnica, por exemplo, qPCR, podem ser usadas para avaliar níveis e / ou variações da expressão genética e podem ser utilizadas de acordo com a presente divulgação. Em um ensaio de qPCR exemplificativo, as células, por exemplo, HCT-116, DLD-I, foram tratadas com uma série de diluição de peptídeos fornecidos por um período de tempo, por exemplo, 18 horas. O RNA total foi extraído usando, por exemplo, kit disponível comercialmente, como kit RNeasy Plus (Qiagen) de acordo com os protocolos do fabricante e transcrito reversamente para CDNA usando, por exemplo, o master mix SuperScript Vilo IV (ThermoFisher Scientific). Os níveis de expressão genética foram determinados por qPCR usando, por exemplo, sondas Tagman (Applied Biosciences) e Tagman Advanced Fast Master Mix (Applied Biosciences) em um QuantStudio 3 (Applied Biosciences). A expressão relativa foi quantificada pelo método delta Ct. Dados exemplificativos foram apresentados nas Figuras 3, 4 e 5. Em algumas modalidades, os seguintes reagentes foram utilizados para qPCR nos exemplos. Em algumas modalidades, um controle para normalização é beta-actina. Os métodos para qPCR, incluindo o design de iniciadores e sondas, são amplamente conhecidos e podem ser utilizados de acordo com a presente divulgação. Gene Ensaio de ID Marcador de | Escala Cat t*

CA AAA

E Controle Endógeno de GUSB| VIC/TAMRA | 2500rxn| 4310888E iamos |

Fo A * ThermoFisher Scientific.

[00358] Exemplo 5. Os agentes fornecidos têm propriedades aprimoradas.

[00359] Entre outras coisas, os agentes fornecidos, por exemplo, peptídeos grampeados, têm propriedades melhoradas, incluindo solubilidade, propriedades farmacocinéticas, etc.

[00360] Entre outras coisas, a presente divulgação reconhece que um dos desafios associados aos peptídeos grampeados para uso como terapêutica é a solubilidade. Em algumas modalidades, certos peptídeos grampeados, por exemplo, aqueles compreendendo grampos de hidrocarbonetos, têm uma solubilidade relativamente baixa. Como apreciado pelos versados na técnica, a baixa solubilidade pode afetar negativamente, por exemplo, formulação, administração, eficácia, etc. Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece tecnologias para melhorar a solubilidade de peptídeos grampeados aprimorados. Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece peptídeos grampeados com solubilidade de pelo menos 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 350, 400, 450, 500 uM em tampão DPBS (por litro, 8 g de cloreto de sódio, 0,2 g de fosfato de potássio monobásico, 1,15 g de fosfato de sódio, dibásico e 0,2 g de cloreto de potássio).

[00361] Os ensaios adequados para avaliar a solubilidade são amplamente conhecidos na técnica e podem ser utilizados de acordo com a presente divulgação. Em algumas modalidades, em um protocolo exemplificativo, o peptídeo seco foi reconstituído em DPBS (DPBS, 1X, grau de cultura de células, Sigma D8537) em triplicado, agitado em vórtex, sonicado e depois centrifugado. A absorbância do sobrenadante foi medida em A280 (Nanodrop 2000) e a concentração foi determinada usando o coeficiente de extinção para o triptofano. Dados de solubilidade exemplificativos são apresentados, por exemplo, na Tabela

2.

[00362] Exemplo 6. Os agentes fornecidos têm propriedades farmacológicas melhoradas.

[00363] Entre outras coisas, os agentes fornecidos, por exemplo, peptídeos grampeados, têm propriedades melhoradas, incluindo solubilidade, propriedades farmacocinéticas, etc. Em algumas modalidades, os compostos fornecidos demonstram, entre outras coisas, meia-vida melhorada em animais.

[00364] Várias tecnologias podem ser utilizadas para avaliar propriedades dos agentes fornecidos, por exemplo, peptídeos grampeados, de acordo com a presente divulgação. Em algumas modalidades, os métodos de PK de plasma são usados para avaliar propriedades farmacocinéticas. Em um ensaio exemplificativo, os peptídeos foram formulados em 10% de DMSO: solução salina a 90% e doseados por IV a 0,5 mg / kg por composto em três ratos Sprague-Dawley machos. Os pontos de tempo de sangria em série foram obtidos aos 2 min, 6 min, 10 min, 15 min, 30 min, 1,2,4,6,8, 12 e 24 h e analisados por LC / MS quantitativa usando um Thermo Q-Exactive Focus LC / MS / MS. As amostras foram preparadas por precipitação de proteínas com MeOH. Os dados foram ajustados a um modelo de dois compartimentos. Em um ensaio, FP0217c (Isômero 2) mostrou uma meia- vida plasmática de > 1 hora, e FP0597c exibiu uma meia-vida plasmática mais curta. Dados exemplificativos são apresentados, por exemplo, na Figura 6.

[00365] Exemplo 7. Os agentes fornecidos podem modular seletivamente as interações de beta-catenina com a Axina em relação a outras entidades.

[00366] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece agentes, por exemplo, peptídeos grampeados, que se ligam seletivamente a um ou mais sítios de beta- catenina que interagem com Axina. Em algumas modalidades, os agentes fornecidos, por exemplo, peptídeos grampeados, competem seletivamente com as interações com um ou mais sítios de beta-catenina que interagem com Axina. Particularmente, em algumas modalidades, os agentes fornecidos modulam seletivamente as interações com Axina em um ou mais sítios de beta-catenina que interagem com Axina em comparação com aqueles em um ou mais sítios de beta-catenina que interagem com BCL9. Em algumas modalidades, os agentes fornecidos interrompem seletivamente as interações beta-catenina com proteínas cujos sítios que interagem com beta-catenina são idênticos ou se sobrepõem a um ou mais sítios que interagem com a Axina sobre aqueles cujos sítios que interagem com beta-catenina são idênticos ou se sobrepõem a um ou mais sítios que interagem com BCL9. Em algumas modalidades, os agentes fornecidos modulam seletivamente a interação beta-catenina com Axina sobre a interação beta-catenina com BCL9. Em algumas modalidades, os agentes fornecidos interrompem seletivamente a interação beta-catenina com Axina sobre a interação beta-catenina com BCL9. Em algumas modalidades, um agente fornecido, por exemplo, um peptídeo grampeado, possui ECSO0 para interromper interações entre beta- catenina e BCL9 (ou uma sonda, por exemplo, Ac-Leu-Ser-Gln-Glu-Gln-Leu-Glu-His-Arg-

Glu-Arg-Ser-Leu-Gln-Thr-Leu-Arg-Asp-lIle-Gln-Arg-nLeu-Leu-2NapA-bala-bala- LysSFAM-NH2 (da Biochemistry, 2009, 48 (40), 9534-9541)) que é pelo menos 2, 3, 4,5, 6,7,8,9,10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 1000 ou mais vezes o seu EC50 para interromper interações entre beta-catenina e Axina (ou uma sonda, por exemplo, FITC-PEGI-PQ-S5-ILD-S5 -HVRRVWR (grampo de hidrocarboneto formado por dois S5 por metátese de olefina) e / ou FITC-bA-PQ-S5-ILD- S5-HVRRVWR (grampo de hidrocarboneto formado por dois S5 por metátese de olefina)), medido por, por exemplo, um ensaio de polarização por fluorescência de competição. Em algumas modalidades, os agentes fornecidos, por exemplo, peptídeos grampeados, não perturbam notavelmente as interações entre beta-catenina e BCL9. Nesses casos, ECS0 pode não ser determinável, mas como apreciado pelos versados na técnica, pode ser tratado como pelo menos 2, 3, 4, 5, 6,7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 1000 ou mais vezes um EC50 determinável a partir de uma interrupção detectável.

[00367] Várias tecnologias podem ser utilizadas para avaliar interações com beta-catenina em sítios, por exemplo, que interagem com BCL9 ou Axina. Em algumas modalidades, a polarização de fluorescência de competição é utilizada para avaliar a seletividade de interação / modulação. Em algumas modalidades, um ensaio de polarização por fluorescência de competição para sítios de Axina (por exemplo, sítios de beta-catenina que interagem com Axina) foi como descrito acima. Em algumas modalidades, por exemplo, para avaliar a seletividade entre sítios de BCL9 e sítios de Axina, um ensaio de polarização de fluorescência de competição para sítios de Axin e / ou BCL9 pode ser empregado. Em algumas modalidades, em um ensaio FP de competição de BCL9 exemplificativo, as soluções peptídicas foram preparadas em um tampão (por exemplo, Tris 50 mM pH 8,0, NaCl 250 mM, glicerol a 2%, glicerol a 0,5 mM, EDTA 0,5 mM, azida de sódio a 0,02% p /wv), por exemplo, diluição em série de 3 vezes a partir de, por exemplo, 10 hu M. Foi preparada uma solução de sonda (por exemplo, B-catenina 250nM de comprimento total, peptídeo marcado com SFAM 20nM em tampão) e um volume de, por exemplo, 40 uL, por poço revestido em uma placa de múltiplos poços adequada, por exemplo, uma placa de 384 poços de poliestireno preto (Corning). Um volume adequado, por exemplo, um volume igual do peptídeo diluído em série foi adicionado à placa e incubado protegido da luz por um período de tempo, por exemplo, 15 minutos antes da leitura. As leituras foram realizadas, por exemplo, em um Spectramax M5 (Molecular Devices) em duplicado. Em algumas modalidades, uma sonda é Ac-Leu-Ser-Gln-Glu-Gln-Leu-Glu-His-Arg-Glu-Arg-Ser-Leu- Gln-Thr-Leu-Arg-Asp-Ile-Gln-Arg-nLeu-Leu-2NapA-bala-bala-LysSFAM-NH2 (da Biochemistry, 2009, 48 (40), pp 9534-9541). Como demonstrado, por exemplo, por dados exemplificativos da Figura 7, em algumas modalidades, os peptídeos grampeados fornecidos interrompem seletivamente as interações em um ou mais sítios de Axina sobre aqueles em um ou mais sítios de BCL9.

[00368] Exemplo 8&. Preparação de peptídeos grampeados com diversos elementos estruturais e avaliação de suas propriedades.

[00369] Entre outras coisas, a presente divulgação fornece vários elementos estruturais, incluindo os dos grampos, como química (ligante de hidrocarboneto v. ligante não hidrocarboneto), posicionamento (posições da conexão de grampo, (i, i+4), (1, i+7), etc.), comprimentos, estereoquímica, etc., e combinações dos mesmos, que podem ser utilizados para projetar e preparar peptídeos grampeados com propriedades e / ou atividades significativamente melhoradas. Vários elementos estruturais também podem impactar a preparação de peptídeos grampeados em termos de rendimento, pureza, seletividade, etc. O presente exemplo ilustra a preparação de peptídeos grampeados com diversas estruturas usando diferentes condições de reação. Entre outras coisas, certas características estruturais, por exemplo, as de grampos (tipos, comprimentos, etc.), que podem fornecer várias vantagens (rendimento de preparação, pureza, seletividade, afinidade de ligação etc.). Em algumas modalidades, peptídeos grampeados exemplificativos têm melhores propriedades, por exemplo, solubilidade, afinidade de ligação, permeabilidade celular, etc., do que os peptídeos grampeados StAx relatados em Grossmann et al. PNAS 109 17942-17947. Em algumas modalidades, os peptídeos grampeados exemplificados contêm sequências de aminoácidos que são altamente homólogas ao StAx33 de Grossman.

[00370] Prepararam-se vários peptídeos grampeados, com comprimento de grampo de cerca de 10 a 14 para grampos de carbamato e 8-12 para grampos de amino (que neste caso compreende -N(R)— não ligado a -C(O0)-). Em algumas modalidades, alguns peptídeos grampeados são grampeados duas vezes (em alguns casos, peptidados colados). À Tabela 4A ilustra certos resultados usando 2x Grubbs I a 30% em mol, a 40ºC, 2 horas. À Tabela 4B ilustra certos resultados usando 2x Hoveyda-Grubbs II a 5% em mol, a 60ºC, 2 h. Az é o Monômero A. PyrS é o Monômero B. PyrR é o Monômero C. SgN é o Monômero

D. RgN é o Monômero E. SdN é o Monômero F. RdN é o Monômero G. SeN é o Monômero H. ReN é o Monômero |.

[00371] Em algumas modalidades, o comprimento de grampo de 11 ou mais pode proporcionar rendimentos mais altos em comparação com um comprimento de grampo mais curto (por exemplo, para peptídeos grampeados contendo azetidina, como ilustrado). Em algumas modalidades, um comprimento de grampo preferido é 11 ou mais. Em algumas modalidades, o comprimento do grampo de 10-14 ou mais pode proporcionar rendimentos mais altos em comparação com um grampo de outro comprimento (por exemplo, para peptídeos grampeados contendo pirrolidina, como ilustrado). Em algumas modalidades, um comprimento de grampo preferido é 11 ou mais. Em algumas modalidades, um comprimento de grampo preferido é 10-14. Em algumas modalidades, os grampos contendo pirrolidina geralmente são mais lentos para formar em comparação com os grampos contendo azetidina em condições comparáveis. Em algumas modalidades, para aminas acíclicas, os resíduos de aminoácidos compreendendo olefina em uma cadeia lateral de hidrocarboneto na posição do terminal N resultaram tipicamente em menor formação de produto de metátese de olefina.

[00372] Os dados de FP EC50 de certos peptídeos grampeados foram apresentados na Tabela 5.

[00373] Para a reação de formação de grampos de aminoácidos, a maioria das reações produziu peptídeos limpos de grampos de amino sob a condição utilizada, com algumas exceções em que foram observados vários produtos e / ou isômeros duplos. Resultados exemplificativos foram apresentados na Tabela 6. Em algumas modalidades, os grampos amino acíclicos eram mais difíceis de formar em comparação com os grampos amino cíclicos sob certas condições.

o

OCA NOV e Vel 80molI% Pd(0) CD

[00374] Dados exemplificativos de FP ECso foram apresentados na Tabela 5. Em algumas modalidades, peptídeos grampeados com grampos amino têm menor afinidade de ligação do que peptídeos grampeados com outros tipos de grampos, por exemplo, grampos de carbamato (em um caso, FP-0738c (1800 nM) vs. FP-0738a (200 nM)).

[00375] Em algumas modalidades, os seguintes grampos forneceram melhores resultados e podem ser preferidos (peptídeos grampeados exemplificativos entre parênteses): Grampos de carbamato: Az/R6 (FP-0725c) PR/R6 (FP-0745c) S7/PS (FP-0763c) R4/PR (FP-0765c) R5/PR (FP-0766c) R6/PR (FP-0767c) R7/PR (FP-0768c) Comprimento do grampo = 11 a 14 átomos Grampos amino: S7/Az (FP-0738a) PR/R6 (FP-0745a) Comprimento do grampo = 11 a 12 átomos

[00376] Por um teste de Ressonância Plasmônica de Superfície - Biacore, R4 / PR (FP-0765c) exibiu um Kd cerca de 13 nM, S5 / S5 (FP-0787c) Kd cerca de 14 nM, R5 / PR (FP-0766c) Kd cerca de 7 nM, Az / R6 (FP-0725c) Kd cerca de 22 nM, S7 / Az (FP- 0738a) Kd cerca de 43 nM e PR / R6 (FP-0745a) Kd cerca de 34 nM.

[00377] Exemplo 9. Métodos adicionais para a metátese de olefinas.

[00378] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece métodos para a preparação de peptídeos grampeados. Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece métodos para a preparação de peptídeos grampeados, compreendendo formar um grampo através da metátese de olefina. Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece métodos para a metátese de fechamento do anel para formar um grampo.

[00379] Vários catalisadores de metátese podem ser utilizados de acordo com a presente divulgação. Em algumas modalidades, um catalisador é um catalisador de Ru. Em algumas modalidades, um catalisador Ru é Grubbs 1, Grubbs II, Hoveyda-Grubbs 1 e Hoveyda-Grubbs II. Em algumas modalidades, a carga do catalisador é de 5% em mol. Em algumas modalidades, a carga do catalisador é 20% em mol. Em algumas modalidades, o Hoveyda-Grubbs II fornece melhores resultados do que um ou mais outros catalisadores.

[00380] Em algumas modalidades, 11 peptídeos de substrato para a metátese de olefinas foram usados para avaliar várias condições, cada uma das quais pode ser totalmente grampeada com um único tratamento Grubbs I de 30% em mol. Resultados exemplificativos foram apresentados na Figura &.

[00381] FP0766 — Rs/Mc: = X o o Grampeamento VAR mo, AA, o [) o [)

[00382] FP0725 — MA/Re. h x f e Grampeamento À md, No Y o No sas

[00383] Para Grubbs 1, um tratamento em DCE, a 40ºC, 2 horas, todas as reações usando 20% em mol foram completas, com 7 produzindo nenhum ou vestígios de subproduto, enquanto 4 produziram 17% a 50% de subproduto. O tratamento único com 5% em mol não foi suficiente para grampear peptídeos completamente, com 3 peptídeos também mostrando a formação de subprodutos. Para Grubbs II, um tratamento em DCE, a 40ºC, 2 horas, foi observada menor eficiência em comparação com Grubbs 1, nenhuma reação completa foi observada, foi observada a formação de subprodutos e o material de partida foi a principal espécie em todo o processo. Para Hoveyda-Grubbs 1, um tratamento em DCE, a 40ºC, 2 horas, nenhuma reação completa foi observada e nenhum vestígio ou nenhum produto grampeado foi observado com 5% em mol. Para Hoveyda-Grubbs II, um tratamento em DCE, a 60ºC, 2 h, todos os peptídeos foram totalmente grampeados com 5% em mol de Hoveyda-Grubbs II e menor razão de subproduto para produto do que com outros catalisadores.

[00384] Em algumas modalidades, um processo otimizado é o o NANA NS não = hn 5mol% HGI! hn O o ' ' o o.

[00385] Em algumas modalidades, um processo pré-otimizado é o o o DA No nn 2x30mol% Grubbs | n NINA pesava CN DAN Ô õ DCE, 40ºC,: 2h o o.

[00386] Resultados exemplificativos foram apresentados abaixo. 1º tratamento (5% ID Sequências peptídicas em mol de HGII Isômeros a 60C) Rxn completo; FP-0996 Ac-HRERSLQTLR-Az-IQR-R6-LF-NH2 | vestígio de não | Simples grampeado FP-0997 — | ACHRERSLQTLR-S5-IQR-Az-LF-NH2 | 50% grampeado " z FP-0998 Ac-HRERSLQTLR-Pr-IQR-R5-LF-NH2 grampeados 30% restantes não | .. FP-0999 Ac-HRERSLQTLR-R6-IQR-Pr-LF-NH2 Simples grampeados Ac-HRE-Az-SLQ-R6-LRDIQR-NIe-LF- | Rxn completo; | c. FP-1000 NH2 13% subproduto Simples EP-1001 ACHRE-SS-SLO-AzLRDIQR-NIe-LF- 40% grampeado | | = | » — | - o, ã EP-1002 Ac-HRE-Pr-SLQ-R5-LRDIQR-NIe-LF. 10% restantes não Simples NH2 grampeados | | | | - | | - o, ã FP-1003 Ac-HRE-R6-SLQ-Pr-LRDIQR-NIe-LF. 13% restantes não Simples NH2 grampeados : Rxn completo; ! FP-1004 | AC-AZ-HRE-R6-SLQ-R8-LRDIQR-Ps-- | oi qo não | DUPlo (2: LF-NH2 1) grampeado Ac-S5-HRE-Az-SLQ-R8-LRDIQR-Ps- o Duplo (2: FP-1005 LE-NH2 50% grampeado D FP-1006 Ac-PR-HRE-R5-SLQ-R8-LRDIQR-Ps- 10% restantes não | Duplo (2: 7 LF-NH2 grampeados 11) EP-1007 Ac-R6-HRE-Pr-SLQ-R8-LRDIQR-Ps- 15% restantes não | Duplo (2: LF-NH2 grampeados 1) 1º tratamento (5% | 2º “Tratamento ID Sequências peptídicas em mol de HGII a | (5% em mol de 60C) HGII a 60C) Ac-Pro-GIn-Ma-Ile-Leu-Asp-R3- vestígios de FP-0719 NA His-Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg- grampeado

Le DP j| Ac-Pro-Gln-Ma-Ile-Leu-Asp-S3- FP-0720 | His-Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg- sem reação NA NH2 Ac-Pro-Gln-Ma-Ile-Leu-Asp-S6- 10% de produto FP-0726 | His-Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg- grampeado; NA NH2 isômeros duplos Ac-Pro-Gln-Mc-Ile-Leu-Asp-R4- tioi d FP-0741 | His-Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg- VEesugios SINA NH? grampeado Ac-Pro-Gln-Mc-Ile-Leu-Asp-S7- vestígios de FP-0748 | His-Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg- 8 NA grampeado NH2 Ac-Pro-Gln-S6-Ile-Leu-Asp-Mg- rxn completo; FP-0761 | His-Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg- 60% grampeado vestígios de não NH2 grampeados Ac-Pro-Gln-S7-Ile-Leu-Asp-Mgp- rxn completo; FP-0763 | His-Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg- 42% grampeado vestígios de não NH2 grampeados Ac-Pro-Gln-S5-Ile-Leu-Asp-Mp- 46% FP-0769 | His-Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg- 20% grampeado grampeado; NH2 isômeros duplos Ac-Pro-Gln-S5-Ile-Leu-Asp-Mr- o, .

FP-0770 | His-Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg- 50% grampeado; NA NH2 isômeros duplos Ac-Pro-Gln-S5-Ile-Leu-Asp-Mn- 25% do: FP-0771 | His-Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg- o Bramprea: | NA NH2 isômeros duplos Ac-Pro-Gln-R5-Ile-Leu-Asp-Mp- FP-0772 | His-Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg- 20% grampeado 50% grampeado NH2 Ac-Pro-Gln-R5-Ile-Leu-Asp-Mr- FP-0773 | His-Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg- sem reação NA NH2 Ac-Pro-GIln-R5-Ile-Leu-Asp-Mn- FP-0774 | His-Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg- sem reação NA NH2 Ac-Pro-Gln-R5-Ile-Leu-Asp-Mr- FP-0775 | His-Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg- NH2 Ac-Pro-Gln-R5-Ile-Leu-Asp-Mçc- rxn completo; FP-0776 60% d ?

e DP [gempedos | Ac-Pro-Gln-R5-Ile-Leu-Asp-Mr- rxn completo; FP-0777 | His-Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg- 60% grampeado vestígios de não NH2 grampeados Ac-Pro-Gln-Mp-Ile-Leu-Asp-S5- rxn completo; FP-0778 | His-Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg- 58% grampeado vestígios de não NH2 grampeados Ac-Pro-Gln-Mr-Ile-Leu-Asp-S5- rxn completo; FP-0779 | His-Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg- 42% grampeado vestígios de não NH2 grampeados Ac-Pro-Gln-Mu-Ile-Leu-Asp-S5- —33% grampeado, |rxn completo; FP-0780 | His-Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg- coeluta com | vestígios de não NH2 truncamento -Mn grampeados Ac-Pro-Gln-Mr-Ile-Leu-Asp-R5- FP-0781 | His-Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg- NH2 Ac-Pro-Gln-Mçc-Ile-Leu-Asp-R5- rxn completo; FP-0782 | His-Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg- 33% grampeado vestígios de não NH2 grampeados Ac-Pro-GIn-Mr-Ile-Leu-Asp-R5- rxn completo; FP-0783 | His-Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg- 56% grampeado vestígios de não NH2 grampeados Ac-Pro-Gln-Mr-Ile-Leu-Asp-S5- FP-0784 | His-Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg- NH2 Ac-Pro-Gln-Mçc-Ile-Leu-Asp-S5- vestígios de FP-0785 | His-Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg- SHBIOS NA NH2 grampeado Ac-Pro-Gln-MrIle-Leu-Asp-S5- vestígios de FP-0786 | His-Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg- 8 NA NH2 grampeado NA: dados não disponíveis / não realizados.

[00387] Em algumas modalidades, um peptídeo grampeado "colado" é selecionado de abaixo: Ac-PyrS-HRE-B5-SLQ-PyrR-LRDIQR- Ac-HRERSL-PyrS-TLR-B5-IQR-PyrR- Nle-LF-NH2 LF-NH2 Ac-SgN-HRE-B5-SLQ-RdN-LRDIQR- Ac-HRERSL-SgN-TLR-B5-IQR-RdN-LF- Nle-LF-NH2 NH2

Ac-SdN-HRE-B5-SLQ-RdN-LRDIQR- Ac-HRERSL-SdN-TLR-B5-IQR-RdN-LF- Ac-SeN-HRE-B5-SLQ-RdN-LRDIQR- Ac-HRERSL-SeN-TLR-B5-IQR-RdN-LF- Ac-SgN-HRE-B5-SLQ-ReN-LRDIQR- Ac-HRERSL-SgN-TLR-B5-IQR-ReN-LF- Nle-LF-NH2 NH2 Ac-SdN-HRE-B5-SLQ-ReN-LRDIQR- Ac-HRERSL-SdN-TLR-B5-IQR-ReN-LF- Ac-SeN-HRE-B5-SLQ-ReN-LRDIQR- Ac-HRERSL-SeN-TLR-B5-IQR-ReN-LF-

[00388] Como descrito na presente divulgação, os agentes fornecidos, por exemplo, peptídeos grampeados, têm um número de propriedades e atividades significativamente melhoradas, em algumas modalidades particularmente quando comparadas a um ou mais agentes de referência apropriados. Entre outras coisas, foram observadas estabilidade aprimorada, solubilidade aumentada, permeabilidade celular aumentada, aumento das atividades, seletividade aumentada e/ou toxicidade reduzida, quando comparados a vários agentes de referência, por exemplo, peptídeos não grampeados, inibidores da via Wnt de molécula pequena, peptídeos grampeados compreendendo grampos de hidrocarbonetos, peptídeos grampeados que não interagem com um ou mais sítios de beta- catenina que interagem com Axina (por exemplo, peptídeos grampeados que interagem com um ou mais sítios de beta-catenina que interagem com BCL9, mas não com Axina). Um número de ensaios, incluindo aqueles descritos na presente divulgação e suas variações, pode ser utilizado para avaliar uma ou mais propriedades e atividades dos agentes fornecidos, por exemplo, peptídeos grampeados.

[00389] Tabela 2. Dados exemplificativos.

FPO0O01 lc 34% erooase fr as EK | epooas NC as | erooaa ak | eo ak epa ne a Lero NB mm ek Et A FP0217c FP0217c : [error 1 IO [eraFpozITe o o e [eremita o [FPO2ITe bAmee do [so [o [FRO2ITeBm der o [FRITA [Froaizre Ee 1r A Isômero — 1 de mena sds Isômero 2 de mao Pa [FR eo Do [Frog de ER Lero pp DP [Free o E [FRo2Ie Bss [Fra o Ia [Fra o as [FROM s LePoaAde o as epoa Age 6 [FR o Ie [Frog o A [Faso o o E LePO2 Se NB | [FO ss [Be o A LePoa ge og [FO Ie [FORO o o [Fr De

FP0354c 28% LePoa se og ePos se a | LePoa6Se o Bj nene FP0365c Irons FP0365c LePos Be og |

EXE RR RR A LePoa Te Nag LePoasoe Ds Posse a | epa JB posa a% LePO4Ose Cj LePO4O6e o Bj LePogoTe e ePogose a Cj LePogoda LePo4ode BJ | FPO4096 free | Lers-FPo4oIa SJ 557777 RN RR RO O ePoa ae | ePoa e JB aa LePo4asa e ask | LePo4ase o DR LePoSoe aço Isômero — 2 de rosas ra Lerosoza fr ara o |

EXE EA E RC E LePosa6a Isômero — 1 de nesse Isômero — 2 de Lrrosase Pi |ePosoa | LePosoTe e

FP0509a + 192 FPOS09 FT E FPOS10a E is Isômero — 1 de Isômero — 2 de FPOS1 1a rr aro ND Çj Isômero — 1 de Isômero 2 de Isômero — 1 de Isômero 2 de + FPO0516a FPOS16c Br Çj EP0536c EB ND Çj FPO537c NB | | FP FPOS38c RN RN O E FP0539c E ND Çj Isômero — 1 de FP0539c 52% Isêômero 2 de FP0539c 36% FPOS40c NB Çj FPOS41c EB ND Çj FP05420 Isômero 1 de o, Isômero 2 de o, Isômero 1 de o Isômero — 2 de o, Isômero 1 de o Isômero 2 de o, Isômero — 1 de o, Isômero 2 de Isômero — 1 de o,

Frossãe NB = Es Ee e Bee | Em Ee =

Isômero 2 de

FP0570c NB

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[00392] Tabela 5. Dados de FP ECso exemplificativos (nM).

Peptíideo — AD Sequência FP EC.) (nM) FP-0721c Ac-P-Q-Az-I-L-D-R4-H-V-R-R—-V-W-R-NH2 1300 FP-0723c Ac-P-Q-Azg-I-L-D-R5-H-V-R-R-V-W-R-NH2 1400 FP-0724c Ac-P-Q-Az-I-L-D-S5-H-V-R-R-V-W-R-NH2 540 FP-0725c Ac-P-Q-Azg-I-L-D-R6-H-V-R-R-V-W-R-NH2 80 FP-0727c Ac-P-Q-Azg-I-L-D-R7-H-V-R-R—-V-W-R-NH2 520 FP-0728c Ac-P-Q-Azg-I-L-D-S7-H-V-R-R-V-W-R-NH2 2100 FP-O731c — Ac-P-Q-R4-I-L-D-Az-H-V-R-R-V-W-R-NH2 4700 FP-0733c Ac-P-Q-R5-I-L-D-Az-H-V-R-R-V-W-R-NH2 920 FP-O0734c — AC-P-Q-S5-I-L-D-Az-H-V-R-R—-V-W-R-NH2 >5000 FP-0735c Ac-P-Q-R6-I-L-D-Az-H-V-R-R-V-W-R-NH2 1600 FP-O07366 —Ac-P-Q-S6-I-L-D-Az-H-V-R-R-V-W-R-NH2 890 FP-0737c Ac-P-Q-R7-I-L-D-Az-H-V-R-R-V-W-R-NH2 TBD FP-O07380 —Ac-P-Q-S7T-I-L-D-Az-H-V-R-R—-V-W-R—-NH2 1800

Peptideo — ED Sequência FP EC;o (tnM) FP-0743c Ac-P-Q-PgR-I-L-D-R5-H-V-R-R—-V-W-R-NH2 740 FP-0745c Ac-P-Q-PR-I-L-D-R6-H-V-R-R—-V-W-R-NH2 110 FP-0751c Ac-P-Q-Ps-I-L-D-S5-H-V-R-R—-V-W-R-NH2 2000 FP-O752c — Ac-P-Q-Ps-I-L-D-S6-H-V-R-R-V-W-R-NH2 2600 FP-0753c Ac-P-Q-Psg-I-L-D-S7-H-V-R-R—-V-W-R-NH2 Baixo rendimento FP-O758c/—— Ac-P-Q-R5-I-L-D-P£g-H-V-R-R-V-W-R-NH2 2700 FP-0761c Ac-P-Q-S6-I-L-D-Ps-H-V-R-R—-V-W-R-NH2 460 FP-0763c Ac-P-Q-S7-I-L-D-Pg-H-V-R-R—-V-W-R-NH2 115 FP-0765c Ac-P-Q-R4-I-L-D-Pg-H-V-R-R—-V-W-R-NH2 30 FP-0766c ACc-P-Q-R5-I-L-D-PR-H-V-R-R—-V-W-R-NH2 20 FP-O767c —Ac-P-Q-R6-I-L-D-PR-H-V-R-R—-V-W-R-NH2 110 FP-0768c Ac-P-Q-R7-I-L-D-Pg-H-V-R-R—-V-W-R-NH2 150

Grampos Alquil Carbamato

Peptídeo ; ID Sequência FP ECx, (nM) FP-0776c ACc-P-Q-R5-1I-L-D-RdN-H-V-R-R-V-W-R-NH2 570 FP-0777c AC-P-Q-R5-1I-L-D-ReN-H-V-R-R-V-W-R-NH2 560 FP-0778c Ac-P-Q-SgN-I-L-D-S5-H-V-R-R-V-W-R-NH2 1000 FP-O0779c — AC-P-Q-SdN-I-L-D-S5-H-V-R-R-V-W-R-NHA2 1300 FP-0780c Ac-P-Q-SeN-I-L-D-S5-H-V-R-R-V-W-R-NH2 1700 FP-0782c — AC-P-Q-RdN-I-L-D-R5-H-V-R-R-V-W-R-NH2 380 FP-0783c Ac-P-Q-ReN-I-L-D-R5-H-V-R-R-V-W-R-NH2 990

; Grampos Amino (Cíclicos)

Peptideo ID Sequência FP EC;, (nM) FP-0721 Ac-P-Q-Az-I-L-D-R4-H-V-R-R—V-W-R-NH2 TBD FP-0723 Ac-P-Q-Az-I-L-D-R5-H-V-R-R—V-W-R-NH2 TBD FP-0725 Ac-P-Q-Az-I-L-D-R6-H-V-R-R—-V-W-R-NH2 580 FP-0734 Ac-P-Q-SS-I-L-D-Az-H-V-R-R—V-W-R-NH2 >5000 FP-0D735 Ac-P-Q-R6-I-L-D-Az-H-V-R-R—-V-W-R-NH2 2360 FP-0736 Ac-P-Q-S6-I-L-D-Az-H-V-R-R—-V-W-R-NH2 470 FP-0743 Ac-P-Q-PR-I-L-D-R5-H-V-R-R—-V-W-R-NH2 >5000 FP-D745 Ac—-P-Q-PR-I-L-D-R6-H-V-R-R—V-W-R—NH2 210 FP-N751 Ac-P-Q-P,-T-T-D-S5-H-V-R-R—V-W-R—-NH2 >5NNDN FP-0753 Ac-P-Q-PL-I-L-D-S7-H-V-R-R—-V-W-R-NH2 >5000 FP-D758 Ac-P-Q-R5-I-L-D-P;-H-V-R-R—-V-W-R-NH2 >5000 FP-0763 Ac-P-Q-S7-I-L-D-P(-H-V-R-R—-V-W-R-NH2 1110 FP-0767 Ac-P-Q-R6-I-L-D-PR-H-V-R-R—-V-W-R-NH2 700 FP-0768 ACc-P-Q-R7-I-L-D-PW-H-V-R-R—V-W-R—-NH2 >5000 h Grampos Amino (Acíclicos)

Peptídeo (ID Sequência FP EC, (nM) FP-0776 Ac-P-Q-R5-I-L-D-RdN-H-V-R-R-V-W-R-NH2 580 FP-0777 Ac-P-Q-R5-I-L-D-ReN-H-V-R-R-V-W-R-NH2 4750 FP-0783 Ac-P-Q-ReN-I-L-D-R5-H-V-R-R-V-W-R-NH2 1400

Controle: FP-0787 (ECso) — 100nM.

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[00393] Embora várias modalidades tenham sido descritas e ilustradas neste documento, os versados na técnica vislumbrarão prontamente uma variedade de outros meios e / ou estruturas para executar as funções e / ou obter os resultados e / ou uma ou mais das vantagens descritas na presente divulgação e cada uma dessas variações e / ou modificações são consideradas incluídas.

De um modo mais geral, os versados na técnica apreciarão prontamente que todos os parâmetros, dimensões, materiais e configurações aqui descritos devem servir de exemplo e que os parâmetros, dimensões, materiais e / ou configurações reais dependerão da aplicação ou aplicações específicas para as quais os ensinamentos da presente divulgação são usados.

Aqueles versados na técnica reconhecerão ou serão capazes de verificar o uso de não mais do que a experimentação de rotina e de muitos equivalentes para as modalidades específicas da divulgação descrita na presente divulgação.

Deve, portanto, ser entendido que as modalidades anteriores são apresentadas apenas a título de exemplo e que, desde que as tecnologias, incluindo aquelas a serem reivindicadas, possam ser praticadas de outra forma que não como especificamente descrito e reivindicado.

Além disso, qualquer combinação de dois ou mais recursos, sistemas, artigos, materiais, kits e/ou métodos, se tais recursos, sistemas, artigos, materiais, kits e/ou métodos não forem mutuamente incompatíveis, é incluída no escopo da presente divulgação.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Peptídeo, caracterizado pelo fato de que compreende: [Xº] pa [Xº] por XIXIKSKEKTKENINKIO— [X21] pa] [X12] pio [X1S] pia, em que: cada um de pl, p2, pll, pl2 e pl3 é independentemente 0 ou 1; cada um de X, X!, X?, Xô, Xi, X5, X6, Xl, X8, X%, XX, Xl, Xxº, e X!? é independentemente um resíduo de aminoácido; pelo menos dois de X, X', Xº, X3, Xi, X5, X6, Xl, X8, Xº, xXx, Xl, Xº, e X? compreendem cadeias laterais que são opcionalmente ligadas entre si para formar um grampo.

2. Peptídeo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cadeias laterais de pelo menos dois de X!* a X"? estão conectadas para formar um grampo.

3. Peptídeo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que X? é um resíduo de um aminoácido selecionado de Ra, R5, Rs, Ri, Rê, Sa, S5, S6, S7, Ss, Ma, Ms, Mc, Mo, Me, Mr, Me, Ms, e Mr.

4, Peptídeo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que X“é um resíduo de um aminoácido selecionado de Ra, R5, Rê, Ri, R8, Sa, S5, S6, S7, Ss, Ma, Mg, Mc, Mp, Me, Mr, Me, Mg, e Mr.

5. Peptídeo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Xº é um resíduo de um aminoácido selecionado de P, A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, Q, R, S, T, V, W, Y e oa-metil prolina.

6. Peptídeo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que Xº é um resíduo de um aminoácido selecionado de A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, OQ, R, S, T, V, We Y.

7. Peptídeo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que X* é um resíduo de um aminoácido selecionado de I, F, H, L, V, homoleucina, terc- leucina, 3-ciclopropilalanina, 3-ciclobutilalanina, 3- ciclopentilalanina, 3-ciclo-hexilalanina e alfa- neopentilglicina.

8. Peptídeo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que Xº é um resíduo de um aminoácido selecionado de L, F, H, I, V, alfa-metil leucina, homoleucina, terc-leucina, 3-ciclopropilalanina, 3- ciclobutilalanina, 3-ciclopentilalanina, 3-ciclo- hexilalanina e alfa-neopentilglicina.

9. Peptídeo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que Xº é um resíduo de um aminoácido selecionado de D, A, E, F, H, Il, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, Y, metionina sulfona, ácido 2-aminoadípico, ácido aspártico beta-metiléster, ácido aspártico beta-ciclo- hexiléster, ácido aspártico beta-benziléster, ácido glutâmico beta-metiléster, ácido glutâmico beta-ciclo- hexiléster e ácido glutâmico beta-benzílico.

10. Peptídeo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que Xº é um resíduo de um aminoácido selecionado de D, A, E, F, H, Il, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, WeY.

11. Peptídeo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que X' é um resíduo de um aminoácido selecionado de Ra, R5, Rs, Ri, Rê, Sa, S5, S6, S7, Ss, Ma, Ma, Mc, Mp, Me, Mr, Mo, Mi, Mi, A, D, E, F, H, 1, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, Y e alfa-metil alanina.

12. Peptídeo, de acordo com a reivindicação 11,

caracterizado pelo fato de que Xº é um resíduo de um aminoácido selecionado H, F, I, L, N, OQ, V, l-metil-histidina, 3-metil-histidina, 3- (2-piridil)alanina, 3- (3- piridil)alanina, 3-(4-piridil) alanina, beta-2-furilalanina, beta-2-tienilalanina, 3- (2-tetrazolil)alanina) e beta-4- tiazolilalanina.

13. Peptídeo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que Xº é um resíduo de um aminoácido selecionado de I, V, F, H, L, homoleucina, terc- leucina, 3-ciclopropilalanina, 3-ciclobutilalanina, 3- ciclopentilalanina, 3-ciclo-hexilalanina e alfa- neopentilglicina.

14. Peptídeo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que X”* é um resíduo de um aminoácido selecionado de R, A, D, E, F, H, I, K, L, M, N, P, Q, S, T, V, W, Y, ácido 3-(l-naftilalanina), 2- aminoadípico, dimetilarginina assimétrica, dimetilarginina simétrica, homoarginina, N-epsilon-metilisina, N-epsilon- dimetilisina e N-epsilon-trimetilisina.

15. Peptídeo, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que Xº? é um resíduo de um aminoácido selecionado de V, F, H, I, L, alfa-metil valina, alfa metil leucina, homoleucina, terc-leucina, 3- ciclopropilalanina, 3-ciclobutilalanina, 3- ciclopentilalanina, 3-ciclo-hexilalanina e alfa- neopentilglicina.

16. Peptídeo, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que X? é um resíduo de um aminoácido selecionado de W, A, D, E, F, H, I, K, L, M, N, P, OQ, R, S, T, V, Y, d-triptofano, alfa-metil-triptofano, 3-

(1-naftilalanina), 3-(2-naftilalanina), 4-clorotriptofano, 5-clorotripofano, 6-clorotriptofano, T7-clorotripofano, 4- bromotriptofano, 5- bromotriptofano, 6-bromotriptofano, 7- bromotriptofano, 4-fluorotriptofano, 5-fluorotriptofano, 6- fluorotriptofano, 7-fluorotriptofano, l-metiltriptofano, 2- metiltriptofano, 4-metiltriptofano, 5-metiltriptofano, 6- metiltriptofano, 7-metiltriptofano, 2-hidroxitriptofano, 4- hidroxitriptofano, 5-hidroxitriptofano, 6-hidroxitriptofano, 7T-hidroxitriptofano, 5-metoxitriptofano, 7T-azatriptofano, 3-benzotienilalanina e 4-fenil-L-fenilalanina.

17. Peptídeo, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que um grampo é L*º em que Lº é um grupo C1-50o alifático bivalente opcionalmente substituído em que uma ou mais unidades de metileno do grupo alifático são opcional e independentemente substituídas por -C(R')2-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O0)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(0)O-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(O)N(R')-, -C(0)S-, ou -C(0)O-; cada -Cy- é independentemente um grupo bivalente opcionalmente substituído selecionado de um anel C3-20 cicloalifátivo, um anel Cç-20 ril, um anel heteroaril de 5-20 membros com 1-10 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício e um anel heterociclil de 3-20 membros com 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício; cada R' é independentemente -R, -C(O)R, -COzR, ou -SO2R; cada R é independentemente -H, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-30 alifático, C1-30 heteroalifático com 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício, Cç6-30o aril, Cç63o arilalifático, Cs-309 aril- heteroalifático de 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício, heteroaril de 5-30 membros tendo 1-10 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício e heterociclil de 3-30 membros tendo 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício, ou dois grupos R são opcional e independentemente tomados juntos para formar uma ligação covalente, ou: dois ou mais grupos R no mesmo átomo são opcionalmente e independentemente tomados em conjunto com o átomo para formar um anel monocíclico, bicíclico ou policíclico opcionalmente substituído de 3-30 membros, tendo, além do átomo, 0-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício; ou dois ou mais grupos R em dois ou mais átomos são tomados opcional e independentemente, juntamente com seus átomos intervenientes, para formar um anel monocíclico, bicíclico, bicíclico ou policíclico opcionalmente substituído de 3-30 membros, tendo, além dos átomos intervenientes, 0-10 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício.

18. Peptídeo com a estrutura de: Ro RO , Rex NX AN ÇA A xAgR ANN / R? s LS , ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que:

cada um de Rº, R', R2, Rà, e Rº é independentemente R';

RP é R', -OR' ou -N(R')>2;

cada um de X é independentemente um resíduo de aminoácido;

cada um de a, b, c, se dé independentemente 1-20;

cada um de C! e C? é independentemente um átomo de carbono;

cada Lº é independentemente -Ls!-Lsº-Ls3-, em que L*º é ligado a C' e Ls? é ligado a Cº;

cada um de L*!, Lºº, e LSé independentemente L;

cada L é independentemente uma ligação covalente, ou um grupo C1i-C2xo alifático, bivalente, opcionalmente substituído, em que uma ou mais unidades de metileno do grupo alifático são opcional e independentemente substituídas por -C(R')2-, Cy-, Or, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)—, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(0)O-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(O)N(R')-, -C(0)S-, ou -C(0)O-;

cada -Cy- é independentemente um grupo bivalente opcionalmente substituído selecionado de um anel C3-2%0 cicloalifátivo, um anel Cçe-20o ril, um anel heteroaril de 5-20 membros com 1-10 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício e um anel heterociclil de 3-20 membros com 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício;

cada R' é independentemente -R, -C(O)R, -COzR, ou -SO2R;

cada R é independentemente -H, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-30 alifático, C1-30 heteroalifático com 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício, Cç-30 aril, Cg-30 arilalifático, C6-30 aril- heteroalifático de 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício, heteroaril de 5-30 membros tendo 1-10 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício e heterociclil de 3-30 membros tendo 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício, ou dois grupos R são opcional e independentemente tomados juntos para formar uma ligação covalente, ou: dois ou mais grupos R no mesmo átomo são opcionalmente e independentemente tomados em conjunto com o átomo para formar um anel monocíclico, bicíclico ou policíclico opcionalmente substituído de 3-30 membros, tendo, além do átomo, 0-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício; ou dois ou mais grupos R em dois ou mais átomos são tomados opcional e independentemente, juntamente com seus átomos intervenientes, para formar um anel monocíclico, bicíclico, bicíclico ou policíclico opcionalmente substituído de 3-30 membros, tendo, além dos átomos intervenientes, 0-10 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício.

19. Peptídeo grampeado, compreendendo um grampo com a estrutura de Lº, caracterizado pelo fato de que: Lº é -Ls!-Ls2-L53-; cada um de L*!, Lºº, e LSé independentemente L; cada L é independentemente uma ligação covalente, ou um grupo C1-C2ro alifático, bivalente, opcionalmente substituído, em que uma ou mais unidades de metileno do grupo alifático são opcional e independentemente substituídas por -C(R')2-, Cy, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(0)—, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R' )C(0)O-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(O)N(R')-, -C(0)S-, ou -C(0)O-;

cada -Cy- é independentemente um grupo bivalente opcionalmente substituído selecionado de um anel C3-20 cicloalifátivo, um anel Cç-20 ril, um anel heteroaril de 5-20 membros com 1-10 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício e um anel heterociclil de 3-20 membros com 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício;

cada R' é independentemente -R, -C(O)R, -COzR, ou -SO2R;

cada R é independentemente -H, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-30 alifático, C1-30 heteroalifático com 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício, Cç-30 aril, C6-30 arilalifático, Cç6-3o aril- heteroalifático de 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício, heteroaril de 5-30 membros tendo 1-10 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício e heterociclil de 3-30 membros tendo 1-10 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo e silício, ou dois grupos R são opcional e independentemente tomados juntos para formar uma ligação covalente, ou:

20. Peptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17, 18 ou 19, caracterizado pelo fato de que: uma extremidade de Lº está conectada a um átomo A"' da espinha dorsal do peptídeo, em que A"! está ligado a Ri; uma extremidade de Lº está conectada a um átomo A”? da espinha dorsal do peptídeo, em que A”? está ligado a Rº; cada um de R' e R2 é independentemente R'; existem m resíduos de aminoácidos entre o resíduo de aminoácido compreendendo A" e o resíduo de aminoácido compreendendo A”?, não incluindo o resíduo de aminoácido compreendendo A"! e o resíduo de aminoácido compreendendo A”?; e m é um número inteiro de 1 a 12.

21. Peptídeo, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que cada um de A” e Aº? é independentemente um átomo de carbono.

22. Peptídeo, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que Lº compreende -N(R')- ou -N(R')-C(0)-.

23. Peptídeo, de acordo com a reivindicação 21,

caracterizado pelo fato de que um grampo é um grampo de hidrocarboneto.

24, Peptídeo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o peptídeo é um peptídeo da Tabela 1.

25. Peptídeo, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o peptídeo pode formar uma estrutura em hélice.

26. Peptídeo, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o peptídeo tem uma solubilidade de pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240 ou 250 uM em DPBS (por litro, 8 g de cloreto de sódio, 0,2 g de fosfato de potássio, monobásico, 1,15 g de fosfato de sódio, dibásico e 0,2 g de cloreto de potássio).

27. Peptídeo, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o peptídeo se liga à beta- catenina.

28. Peptídeo, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o peptídeo tem um Kd não superior a l1, 2, 3, 4, 5 ou 10 uM para beta-catenina.

29. Peptídeo, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado "pelo fato de que o peptídeo possui citotoxicidade não específica inferior a 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, em uma concentração não inferior a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 uM como medido por um ensaio de liberação de LDH em comparação com uma referência positiva apreciada.

30. Peptídeo, de acordo com a reivindicação 29,

caracterizado pelo fato de que o peptídeo se liga à beta- catenina seletivamente em sítios que interagem com o Axin em sítios que interagem com o BCL9.

31. Peptídeo, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o peptídeo é conjugado com uma segunda entidade.

32. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um peptídeo como definido em qualquer uma das reivindicações anteriores ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

33. Método para modular uma função da beta-catenina, caracterizado pelo fato de que compreende contatar um sistema compreendendo beta-catenina com um peptídeo como definido em qualquer uma das reivindicações anteriores.

34. Método para modular uma função da via de sinalização Wnt, caracterizado pelo fato de que compreende contatar um sistema compreendendo a via com um peptídeo como definido em qualquer uma das reivindicações anteriores.

35. Método para modular a interação de beta-catenina com Axin, caracterizado pelo fato de que compreende contatar o sistema compreendendo beta-catenina com um peptídeo como definido em qualquer uma das reivindicações anteriores.

36. Método para modular a expressão de uma sequência de ácido nucleico em um sistema, caracterizado pelo fato de que compreende contatar um sistema compreendendo beta-catenina com um peptídeo como definido qualquer uma das reivindicações anteriores; em que a expressão da sequência de ácido nucleico está associada à beta-catenina.

37. Método para modular o nível de um produto codificado por uma sequência de ácido nucleico em um sistema, caracterizado pelo fato de que compreende contatar um sistema compreendendo beta-catenina com um peptídeo como definido em qualquer uma das reivindicações anteriores; em que o nível de um produto codificado por uma sequência de ácido nucleico está associado à beta-catenina.

38. Método para prevenir ou tratar uma condição, distúrbio ou doença associada à beta-catenina, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um sujeito suscetível a ela ou sofrendo dela um peptídeo ou uma composição como definido em qualquer uma das reivindicações anteriores.

39. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que a condição, distúrbio ou doença é câncer.

40. Método, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer colorretal, câncer hepatocelular, câncer de próstata ou melanoma.

41. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 38 a 40, caracterizado pelo fato de que o peptídeo ou composição é administrado antes, simultaneamente ou após um agente adicional.

42. Método, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que o agente adicional é um medicamento anticâncer, um agente quimioterápico, um medicamento imuno-oncológico ou um inibidor de ponto de verificação.

43. Método, de acordo com àa reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o agente adicional é um anticorpo anti-PDl, um anticorpo anti-PD-Ll1 ou um anticorpo anti-CTLA4.

44, Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que a condição, distúrbio ou doença é uma condição cardíaca, distúrbio ou doença.

45. Peptídeo, composição ou método, caracterizado pelo fato de que é das Modalidades de Exemplo 1-206.