CN107922430A - 2‑取代苯并咪唑‑4‑甲酰胺类化合物及制备方法和应用 - Google Patents

2‑取代苯并咪唑‑4‑甲酰胺类化合物及制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及2‑取代苯并咪唑‑4‑甲酰胺类化合物及制备方法和应用。本发明的2‑取代苯并咪唑‑4‑甲酰胺类化合物的结构如通式Ia所示，R、R1、R2、Y1、Y2、R3、X的定义如权利要求书和说明书所示。本发明还公开了包含2‑取代苯并咪唑‑4‑甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本发明的2‑取代苯并咪唑‑4‑甲酰胺类化合物和药物组合物，可以用于制备治疗与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶相关的疾病如恶性肿瘤的药物。

Description

2-取代苯并咪唑-4-甲酰胺类化合物及制备方法和应用 技术领域
本发明属于药物化学和药物治疗学领域。具体涉及一类2-(噻吩或噻唑并四氢吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其制备方法及它们在制备治疗与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)相关的疾病如恶性肿瘤的药物中的应用。
背景技术
人体内每天大约有1013个细胞受到数万次DNA损伤，暴露于恶劣的环境中(例如：紫外辐射、离子辐射等)、正常的细胞代谢副产物、细胞毒药物都会导致DNA损伤。这些损伤包括碱基修饰、单链断裂(Single strand breaks,SSB)、双链断裂(Double strand breaks,DSB)、交叉连接等。DNA损伤严重影响基因的复制和转录，甚至造成基因组畸变和肿瘤的产生。为了维持基因组的完整稳定性，人体系统存在多个途径检测DNA损伤并每时每刻对DNA损伤进行修复。主要的DNA修复途径包括碱基切除修复(Base-excision repair,BER)、核苷酸切除修复(Nucleotide-excision repair,NER)、错配修复(Mismatch repair,MMR)、同源重组(Homologous recombination,HR)及非同源末端连接(Nonhomologous end joining,NHEJ)等。其中BER、NER、MMR是主要的DNA单链断裂(SSB)修复途径，HR和NHEJ是主要的DNA双链断裂(DSB)修复途径，HR是可靠准确的修复途径，而NHEJ并不稳定，容易出错。另外有些DNA损伤可以被相应的酶直接修复，例如鸟嘌呤甲基化可被O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)去甲基化修复。癌症患者在使用细胞毒药物后，肿瘤细胞DNA损伤修复增加，造成细胞凋亡耐受，是肿瘤耐药性产生的重要原因之一。
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(Poly(ADP)-ribose polymerase，PARP)是一类存在于多数真核细胞中的细胞核酶。目前，至少已有17个PARP家族成员被发现，所有PARP家族蛋白都有相似的催化结构域序列。事实上，PARP家族成员中只有少部分是以烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+)为底物合成聚腺苷二磷酸核糖(Poly(adenosine diphosphate-ribose)，PAR)，并将其转移至受体蛋白，调控相关蛋白的功能。在PARP家族中，只有PARP1/2能够被DNA单链断裂激活并介导聚ADP核糖化，经由碱基切除修复途径参与DNA损伤的修复。人类PARP1是一条分子量为113kDa的多肽链，包含3个功能性结构域。位于N-端的DNA结合结构域(DNA binding domain,DBD)，含有两个锌指结构(Zinc finger)，识别DNA断裂。第1个锌指识别DNA断裂和PARP1活性的激活，它的损伤将彻底使PARP1丧失活性，第2个锌指只参与DNA单链断裂的识别。中间部分的自修饰结构域(Automodification domain,AMD)，PARP1通过该区与聚ADP核糖基结合，发生自身聚ADP核糖化，调节自身与DNA或蛋白的相互作用。C-端的催化结构域(Catalytic domain)，是PARP1最严格保守的部分，催化合成PAR以及将目标蛋白聚ADP核糖化的结构域。人类PARP2是一条分子量为 62kDa的多肽链。与PARP1不同，PARP2的N-端不含锌指结构，因此PARP2对SSB识别的有效性降低，转而识别DNA损伤链上由于核苷酸丢失而形成的空隙。PARP2与PARP1的催化结构域基本相似，具有69％的同源性，但结构的细微差别还是反应出它们功能的差异。为了对抗肿瘤耐药性的产生以及降低细胞坏死而产生的炎症反应，早期，PARP1抑制剂被用作化学增敏剂，与放、化疗联合作用杀灭肿瘤细胞。
直至2005年，两个不同的课题组同时在Nature发表了PARP研究领域的一个重大突破：PARP1抑制剂特异性抑制/杀伤乳腺癌基因BRCA1和BRCA2缺失的细胞。如前所述，DNA双链修复包括HR和NHEJ，但NHEJ有可能会出现错误，导致基因组的不稳定。HR主要由BRCA1和BRCA2两个关键基因介导，在BRCA缺失的细胞中，修复DNA双链断裂需要通过NHEJ途径，因而导致容易发生肿瘤。BRCA1/2缺失临床上易表现为乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，胰腺癌等，这种HR途径失活的肿瘤被称作“BRCAness”。在HR缺陷的细胞中，抑制PARP1将导致DNA单链断裂蓄积增加，转化为致死性DSBs。致死性的DSBs导致染色体畸变以及基因组的不稳定性，产生细胞死亡。即，一个基因功能的缺失将导致细胞敏感(如PARP1或者BRCA1/2的缺失)，但是两个基因功能的缺失却是致命的(如PARP1和BRCA1/2同时缺失)。BRCAness与PARP1/2抑制共同杀伤细胞的这种现象称为协同致死(Synthetic lethality)。协同致死理论为恶性肿瘤的治疗提供了新策略和新思路，自此，PARP1抑制剂的研究进入了一个全新的时代。
现有的PARP1/2抑制剂主要通过模拟PARP的底物NAD+，竞争性抑制PARP活性。大批不同骨架PARP抑制剂X-ray共晶研究为PARP1抑制剂构效关系提供了充分的支持。概括起来PARP抑制剂构效关系主要有以下几个方面：维持活性和结合力必须至少含有一个氢游离的甲酰胺结构，它可以稠合到双环结构或者“假双环”体系中，同时成为氢键受体和氢键给体；用于改变活性和理化性质的体积较大的疏水性基团等等。目前，已有多个PARP1/2抑制剂进入临床试验，其中AZD2281已被批准上市。然而，大多数PARP1/2抑制剂都存在生物利用度低，亚型选择性差的缺点。
综上，本领域尚需进一步研发PARP1/2抑制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2-取代苯并咪唑-4-甲酰胺类化合物及其制备方法和应用。
本发明的第一方面，提供一种如通式Ia所示的化合物、R-异构体、S-异构体、或其药学上可接受的盐：
其中，
R为氢、C1-C4的直链或支链烷基；
R1为氢、取代或未取代的C1-C4的直链或支链烷基、或取代或未取代的C3-C6的环烷基；
R2为无、卤素、取代或未取代的C1-C4的直链或支链烷基、或取代或未取代的C3-C6的环烷基；
Y1、Y2独立地选自取代或未取代的亚甲基、取代或未取代的亚乙基、取代或未取代的亚丙基或取代或未取代的亚丁基；
R3为氢、取代或未取代的C1-C4的直链或支链烷基、-C(＝O)R4、-SO2R5或取代或未取代的C3-C6的环烷基，其中，R4、R5独立地为取代或未取代的C1-C4的直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C6的环烷基或C6-C10芳基；
X为CR6或N，其中R6为氢、取代或未取代的C1-C4的直链或支链烷基、取代或未取代的C1-C4的直链或支链烷氧基、卤素或取代或未取代的C3-C6的环烷基；
其中所述各取代独立地指具有选自下组的1-3个取代基：羟基、卤素、C1-C6直链或支链烷基、C1-C4直链或支链烷氧基、C3-C6的环烷基、C6-C10芳基、羧基；所述取代基中的C1-C6直链或支链烷基可进一步被氨基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、-CO2Me、-CO2Et、-CO2Pr或-CO2Pr-i取代。
在具体的实施方式中，本发明提供一种通式I所示的化合物、R-异构体、S-异构体、或其药学上可接受的盐：
其中，
R1为氢、取代或未取代的C1-C4的直链或支链烷基、或取代或未取代的C3-C6的环烷基；
R2为无、卤素、取代或未取代的C1-C4的直链或支链烷基、或取代或未取代的C3-C6的环烷基；
Y1、Y2独立地选自取代或未取代的亚甲基、取代或未取代的亚乙基、取代或未取代的亚丙基或取代或未取代的亚丁基；
R3为氢、取代或未取代的C1-C4的直链或支链烷基、-C(＝O)R4、-SO2R5或取代或未取代的C3-C6的环烷基，其中，R4、R5独立地为取代或未取代的C1-C4的直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C6的环烷基或C6-C10芳基；
X为CR6或N，其中R6为氢、取代或未取代的C1-C4的直链或支链烷基或取代或未取代的C3-C6的环烷基；
其中所述各取代独立地指具有选自下组的1-3个取代基：羟基、卤素、C1-C6直链或支链烷基、C1-C4直链或支链烷氧基、C3-C6的环烷基、C6-C10芳基、羧基。
在另一优选例中，R为氢、甲基、乙基。
在另一优选例中，R1为氢、C1-C4的直链或支链烷基、卤素取代的C1-C4的直链或支链烷基或C3-C6的环烷基。
在另一优选例中，R1为氢、甲基、乙基、单氟甲基、三氟甲基或二氟甲基。
在另一优选例中，R2为氢、氟、氯、溴、C1-C4的直链或支链烷基、或C3-C6的环烷基。
在另一优选例中，R2为无、氟、氯、甲基、乙基。
在另一优选例中，R3为氢、C1-C4的直链或支链烷基、-C(＝O)R4或-SO2R5，其中，R4、R5独立地为取代或未取代的C1-C4的直链或支链烷基、C3-C6的环烷基或苯基，所述取代是指具有选自下组的1-2个取代基：羟基、卤素、C1-C4直链或支链烷氧基。
在另一优选例中，R3为氢、甲基、乙基、乙酰基、环丙甲酰基、苯甲酰基、甲磺酰基、-COCH2OCH2CH2CH3。
在另一优选例中，X为CR6或N，其中R6为氢、C1-C4的直链或支链烷基或C3-C6的环烷基。
在另一优选例中，X为CH、C(CH3)、C(CH2CH3)或N。
在另一优选例中，Y1为取代或未取代的亚甲基、Y2取代或未取代的亚乙基；或者Y1为取代或未取代的亚乙基、Y2为取代或未取代的亚甲基，其中
所述各取代独立地指具有选自下组的1-2个取代基：羟基、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C1-C4直链或支链烷氧基、C3-C6的环烷基；其中的C1-C4直链或支链烷基可进一步被氨基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、-CO2Me、-CO2Et、-CO2Pr或-CO2Pr-i取代。
在另一优选例中，Y1为取代或未取代的亚甲基、Y2取代或未取代的亚乙基；或者Y1为取代或未取代的亚乙基、Y2为取代或未取代的亚甲基，其中，所述取代基独立地指具有选自下组的1-2个取代基：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、-C(CH3)2NH2、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CO2CH3、-C(CH3)2OC2H5或-C(CH3)2OCH3。在另一优选例中，所述化合物为实施例制备的I-1到I-33，I-36到I-45中的任一化合物。
本发明的第二方面，提供第一方面所述的化合物的制备方法，包括通式IIa所述的化合物发生氨解得到通式Ia所述的化合物的步骤：
其中，R、R1、R2、Y1、Y2、R3、X的定义如第一方面所述，R7选自C1-C4的直链或支链烷基。
在具体的实施方式中，上述方法包括包括通式II所述的化合物发生氨解得到通式I所述的化合物的步骤：
其中，R1、R2、Y1、Y2、R3、X的定义如第一方面所述。
本发明的第三方面，提供一种药物组合物，包括第一方面所述的化合物、R-异构体、S-异构体、或其药学上可接受的盐；以及
药学上可接受的载体。
本发明的第四方面，提供第一方面所述的化合物或第三方面所述的药物组合物的用途，用于制备：
(1)PARP1抑制剂；
(2)PARP2抑制剂；
(3)预防和/或治疗肿瘤的药物；
(4)抗炎药物；和/或
(5)预防和/或治疗与PARP相关疾病的药物。
本发明的第五方面，提供一种第一方面所述的化合物的中间体，结构如通式IIa所示：
其中，
R1、R2、Y1、Y2、R3、X的定义如第一方面所述，R7选自C1-C4的直链或支链烷基，优选自甲基、乙基和叔丁基。
在具体的实施方式中，式IIa所示化合物如通式II所示：
其中，
R1、R2、Y1、Y2、R3、X的定义如第一方面所述。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次设计并合成了一类含硫原子的苯并咪唑-4-甲酰胺类PARP1/2抑制剂。本发明所涉及化合物具有明确的构效关系，且显示了很好的体内外抗肿瘤活性。该类新型PARP1/2抑制剂有望成为新型抗肿瘤药物。在此基础上完成了本发明。
术语
本发明的上下文中，术语“烷基”表示饱和的线性或支链烃部分，例如-CH3或-CH(CH3)2。术语“烷氧基”表示-O-(烷基)基团。术语“环烷基”表示饱和的环状烃基部分，例如环丙基、环己基。术语“芳基”表示包含一个或多个芳环的烃基部分。芳基部分的例子包括苯基(Ph)、萘基等。
除非另外说明，本文所述的烷基、烷氧基、环烷基和芳基同时包括取代的和未取代的部分。烷基、烷氧基、环烷基和芳基上可能的取代基包括，但不限于：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C20杂环烷基、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基、氨基、C1-C10烷基氨基、C1-C20二烷基氨基、氰基、硝基和羧基。
通式Ia所示的化合物
本发明提供的通式Ia所示的化合物，结构如下：
R、R1、R2、Y1、Y2、R3、X的定义如前所示。
本发明的化合物具有不对称中心、手性轴和手性平面，并且可以以外消旋体、R- 异构体或S-异构体的形式存在。本领域技术人员能够采用常规技术手段由外消旋体拆分获得R-异构体和/或S-异构体。
本发明提供还通式Ia化合物的药学上可而接受的盐，具体地为通式Ia化合物与无机酸或有机酸反应形成常规的药学上可接受的盐。例如，常规的药学上可接受的盐可通过通式Ia化合物与无机酸或有机酸反应制得，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸和磷酸等，以及所述有机酸包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸等；或者通式Ia化合物与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐；或者通式Ia化合物与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐。
在具体的实施方式中，本发明提供通式I所示的化合物、R-异构体、S-异构体、或其药学上可接受的盐：
R1、R2、Y1、Y2、R3、X的定义如前所示。
制备方法
(1)当R1为氢，R3为氢时，本发明式I-1，I-4，I-6～I-8，I-15，I-17～I-29和I-36～I-40表示的化合物的合成方案如下。
邻苯二胺甲酸酯类化合物1和醛类衍生物2在亚硫酸氢钠或者其他路易斯酸的存在下发生缩合环化并氧化生成化合物3；化合物3在三氟醋酸等酸的存在下经脱Boc保护基生成化合物4，化合物4通过氨解试剂氨解生成化合物I-1，I-4，I-6～I-8，I-15，I-17～I-29，I-36～I-40。
(2)当R1为氢，R3为氢时，本发明式I-1，I-4，I-6～I-8，I-15，I-17～I-29和I-36～I-40 表示的化合物也可通过如下合成方案制备。
化合物3先通过氨解试剂氨解生成化合物5，化合物5在盐酸或者三氟醋酸等酸的作用下经脱Boc保护基制得I-1，I-4，I-6～I-8，I-15，I-17～I-29，I-36～I-40。
(3)当R1为氢，R3为氢时，本发明式I-1，I-4，I-6～I-8，I-15，I-17～I-29和I-36～I-40表示的化合物也可通过如下合成方案制备。
邻苯二胺甲酸酯类化合物1与氨解试剂反应得到化合物6，化合物6与化合物2在亚硫酸氢钠或者其他路易斯酸的存在下发生缩合环化并氧化生成化合物5，化合物5通过三氟乙酸或盐酸等酸的作用下脱Boc保护基生成化合物I-1，I-4，I-6～I-8，I-15，I-17～I-29，I-36～I-40。
(4)当R1不为氢，R3为氢时，化合物I-30～I-33和I-41～43的制备方法如下：
化合物3与R1L或二氟氯乙酸钠在碱作用下生成化合物7，化合物7在三氟乙酸或盐酸等酸的作用下经脱Boc保护基生成化合物8，化合物8在氨解试剂作用下生成化合物I-30～I-33和I-41～43，其中所述L为卤素。
(5)当R1不为氢，R3为氢时，化合物I-30～I-33和I-41～43的制备也可以通过如下方法实施：
化合物5与R1L或二氟氯乙酸钠在碱作用下生成化合物9，化合物9在三氟乙酸或盐酸等酸的作用下经脱Boc保护基生成化合物I-30～I-33和I-41～43，其中所述L为卤素。
(6)当R1为氢，R3不为氢时，化合物I-2，I-3，I-5，I-9～I-14，I-16表示的化合物的合成方案如下。
化合物4与R3L反应得到化合物9，再氨解生成化合物I-2，I-3，I-5，I-9～I-14，I-16。
上述(1)～(6)反应中，R、R1﹑R2﹑R3﹑X﹑Y1和Y2如前定义所述；所述氨基试剂选自氨的甲醇溶液﹑氨的乙醇溶液﹑氨的水溶液﹑甲胺水溶液﹑甲胺醇溶液﹑乙胺水溶液或乙胺醇溶液。
其中中间体1可由商业获得或如下步骤制备：
靛红类化合物11硝化生成硝基化合物，硝基化合物在过氧化物如双氧水的存在下发生Baeyer-Villiger氧化并碱性条件下水解开环生成羧酸化合物，在酸的催化下，羧酸化合物酯化生成酯，经钯碳氢化或其他还原剂如铁粉，锌粉等存在下还原生成化合物1；
醛类中间体2可由商业获得或者通过如下步骤制备：
化合物13与NBS反应得到化合物12，化合物12在正丁基锂或叔丁基锂/无水DMF/无水THF的条件下得到化合物2。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
药物组合物
本发明还提供了一种药物组合物，它包含安全有效量范围内的活性成分，以及药学上可接受的载体。
本发明所述的“活性成分”是指本发明所述的通式I所示的2-取代苯并咪唑-4-甲酰胺类化合物。
本发明的2-取代苯并咪唑-4-甲酰胺类化合物和药物组合物，可以用作PARP1抑制剂或PARP2抑制剂；可以用于制备预防和/或治疗与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶PARP相关疾病的药物；可以用于制备预防和/或治疗肿瘤的药物；还可以用于制备抗炎药物。
在另一优选例中，所述与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶PARP相关疾病为肿瘤、炎症以及局部缺血-再灌注并发的疾病如心血管疾病，糖尿病，风湿性关节炎，内毒素性休克，中风等。
在另一优选例中，所述肿瘤为卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、肺癌、晚期实体瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤、结肠癌、胰腺癌、复发血液癌、尤文氏肉瘤、胰腺癌、子宫内膜癌等。
在另一优选例中，所述肿瘤为同源重组修复缺陷的肿瘤，即BRCA1或BRCA2缺失或突变的肿瘤，如卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、胰腺癌、宫颈癌、神经胶质瘤、尤文氏肉瘤等。
“安全有效量”指的是：活性成分的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg活性成分/剂，更佳地，含有10-200mg活性成分/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个药片。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
在另一优选例中，本发明通式I所示的2-取代苯并咪唑-4-甲酰胺类化合物可与大分子化合物或高分子通过非键合作用形成复合物。在另一优选例中，本发明通式I所示的2-取代苯并咪唑-4-甲酰胺类化合物作为小分子还可通过化学键与大分子化合物或高分子相连接。所述大分子化合物可以是生物大分子如高聚糖、蛋白、核酸、多肽等。
本发明的活性成分或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)等。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。
在这些固体剂型中，活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘 露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
所述的固体剂型还可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他治疗药物(如化疗药)联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
所有实施例中，1H NMR由Varian Mercury-300或Varian Mercury-400型核磁共振仪记录，13C NMR由Varian Mercury-400或Varian Mercury-500型或Varian Mercury-600型核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示；质谱由Finnigan/MAT-95(EI)与Finnigan LCQ/DECA and Micromass Ultra Q-TOF(ESI)型质谱仪记录；分离用硅胶为200-300目。
实施例1. 2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，I-1的制备：
步骤1. 6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯：
称取4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐(10g，56.9mmol)于反应瓶(500mL)中，加二氯甲烷(300mL)。冰浴下加三乙胺(8.7mL)，缓慢地加二碳酸二叔丁酯(13.7g，62.8mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。滴加完毕后，1小时跟踪反应，原料反应完全。将反应液依次用水洗、饱和NaCl水溶液洗涤，保留有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤减压浓缩，粗产品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得无色透明油状物，后固化得13.5g白色固体，产率为99％。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.12(d,J＝5.1Hz,1H),6.78(d,J＝5.1Hz,1H),4.50(s,2H),3.71(t,J＝5.3Hz,2H),2.84(t,J＝5.3Hz,2H),1.48(s,9H)；MS(ESI):m/z 240[M+H]+。
步骤2. 2-溴-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯：
向6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(2.39g，10mmol)的乙腈(40mL)溶液中缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺(1.87g，10.5mmol)，继续搅拌1小时。反应液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，保留有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，粗产品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得2.9g无色透明油状物，产率为92％。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ6.74(s,1H),4.41(s,2H),3.69(t,J＝5.7Hz,2H),2.73(t,J＝5.8Hz,2H),1.48(s,9H)；MS(ESI):m/z 318[M+H]+。
步骤3. 2-甲酰基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯：
-78℃，在氮气保护下，往2-溴-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(1g，3.75mmol)的无水四氢呋喃(30mL)溶液中缓慢滴加1.8mL正丁基锂的四氢呋喃溶液(2.5M)，继续搅拌1小时。往反应液中加入330mg无水N,N-二甲基甲酰胺，搅拌1小时后，加入1mL水淬灭。反应液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机层依次用水洗，饱和食盐水洗，保留有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，粗产品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得无色透明油状物841mg，产率为84％。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.82(s,1H),7.47(s,1H),4.52(s,2H),3.73(t,J＝5.5Hz,2H),2.91(t,J＝5.4Hz,2H),1.49(s,9H)；MS(ESI):m/z 268[M+H]+。
步骤4. 2-(4-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶 -5(4H)-羧酸叔丁酯：
往2-甲酰基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(830mg，3.1mmol)的乙醇(15mL)溶液中加入2,3-二氨基苯甲酸甲酯(540mg，3.1mmol)以及NaHSO3(810mg，7.8mmol)，加热至60℃，反应过夜。减压蒸去大部分乙醇，残留物用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机层依次用水洗，饱和食盐水洗，保留有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，粗产品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得黄色粉末1.26g，产率为98％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.44(s,1H),8.04(s,1H),7.87(d,J＝7.8Hz,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.27(t,J＝7.8Hz,1H),4.47(s,2H),3.96(s,3H),3.66(t,J＝5.9Hz,2H),2.84(t,J＝5.9Hz,2H),1.42(s,9H)；MS(ESI)414[M+H]+。
步骤5. 2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯：
将2-(4-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(4.6g，11.1mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，缓慢滴加三氟乙酸(5mL)，室温搅拌1小时。减压蒸去大部分溶剂，往残留物中加入饱和Na2CO3溶液(10mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机层依次用水洗，饱和食盐水洗，保留有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，粗产品经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得黄色泡沫状固体3.0g，产率为87％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.63(brs,1H),9.24(brs,1H),8.07(s,1H),7.88(d,J＝7.9Hz,1H),7.81(d,J＝7.8Hz,1H),7.30(t,J＝7.8Hz,1H),4.27(s,2H),3.95(s,3H),3.47(t,J＝5.9Hz,2H),3.11(t,J＝5.4Hz,2H)；MS(ESI)314[M+H]+。
步骤6. 2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-1)：
向2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(110mg，0.35mmol)中加入氨气的饱和甲醇溶液(10mL)，80℃封管反应20小时。将反应液 冷却至室温，减压蒸去大部分溶剂，粗产品经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得白色粉末77mg，产率为74％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.09(brs,1H),7.83(dd,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.73(brs,1H),7.68(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.63(s,1H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),3.81(s,2H),3.00(t,J＝5.6Hz,2H),2.76(t,J＝5.6Hz,2H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ166.75,148.54,138.68,136.96,135.53,128.84,126.66,126.66,123.10,122.49,122.04,115.62,45.30,43.40,26.09；HRMS(ESI):m/z Calcd.For C15H15N4OS[M+H]+:299.0967；Found:299.0959。
实施例2. 2-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，I-2的制备：
步骤1. 2-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯：
将2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(198mg，0.63mmol)溶于甲酸(3mL)中，加甲醛溶液(37％，0.3mL)。将反应液升至95℃下反应4小时至原料反应完全。减压蒸去大部分溶剂，往残留物中加入Na2CO3饱和水溶液调节pH至碱性，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，保留有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，粗产品经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝80：1)得黄色泡固体128mg，产率为62％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.79(s,1H),7.77(d,J＝7.1Hz,1H),7.69(d,J＝7.0Hz,1H),7.16(t,J＝7.5Hz,1H),3.91(s,3H),3.42(s,2H),2.84(t,J＝5.9Hz,2H),2.66(t,J＝5.9Hz,2H),2.36(s,3H)；MS(ESI)328[M+H]+。
步骤2. 2-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-2)
按照制备化合物I-1的操作方法，以2-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(128mg，0.39mmol)为原料氨解得到白色粉末94mg，产率为77％(二氯甲烷：甲醇＝10：1)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.49(brs,1H),7.74(dd,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.65 (dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.59(brs,1H),7.57(s,1H),7.18(t,J＝7.7Hz,1H),3.47(s,2H),2.90(t,J＝5.6Hz,2H),2.71(t,J＝5.6Hz,2H),2.41(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ167.58,151.40,143.15,140.55,135.75,135.59,133.04,125.06,121.69,121.20,120.59,116.90,54.71,52.43,45.66,25.74；HRMS(ESI):m/z Calcd.For C16H17N4OS[M+H]+:313.1123；Found:313.1114。
实施例3. 2-(5-乙基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，I-3的制备：
步骤1. 2-(5-乙基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯：
将2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(160mg，0.51mmol)溶于无水DMF(5mL)中，加入Cs2CO3(183mg，0.56mmol)，溴乙烷(67mg，0.61mmol)后，升温至80℃下反应1小时。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机层依次用水洗，饱和食盐水洗，保留有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，粗产品经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝80：1)得浅黄色胶状物150mg，产率为86％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.42(brs,1H),7.97(s,1H),7.86(d,J＝7.9Hz,1H),7.78(d,J＝7.7Hz,1H),7.28(t,J＝7.8Hz,1H),3.96(s,3H),3.54(s,2H),2.86(brs,2H),2.77(brs,2H),2.58(q,J＝6.9Hz,2H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI)342[M+H]+。
步骤2. 2-(5-乙基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-3)：
按照制备化合物I-1的操作方法，以2-(5-乙基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(150mg，0.44mmol)为原料氨解得到浅黄色固体87mg，产率为61％(二氯甲烷：甲醇＝10：1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.44(brs,1H),9.14(brs,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.78(brs,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),3.66(s,2H),2.92(s,2H),2.89(brs,2H),2.67(brs,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR (125MHz,DMSO-d6)δ166.02,147.64,141.29,137.31,135.04,129.40,126.13,122.83,122.23,121.93,114.62,51.36,50.76,49.46,24.89,11.86；HRMS(ESI):m/z Calcd.For C17H19N4OS[M+H]+:327.1280；Found:327.1273。
实施例4. 2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，I-4的制备：
步骤1. 4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯：
按照实施例1中步骤1的操作方法，以4,5,6,7-四氢噻吩[2,3-c]吡啶盐酸盐(1.00g，5.7mmol)为原料经保护得白色固体1.32g，产率为97％(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.13(d,J＝5.0Hz,1H),6.79(d,J＝5.1Hz,1H),4.62(s,2H),3.67(t,J＝5.4Hz,2H),2.70(t,J＝5.4Hz,2H),1.8(s,9H)；MS(ESI)240[M+H]+。
步骤2. 2-溴-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯：
按照实施例1中步骤2的操作方法，以4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(1.32g，5.5mmol)为原料经溴代得无色透明油状物1.65g，产率为94％(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ6.74(s,1H),4.50(s,2H),3.64(t,J＝5.7Hz,2H),2.63(t,J＝5.8Hz,2H),1.47(s,9H)；MS(ESI):m/z 318[M+H]+。
步骤3. 2-甲酰基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯：
按照实施例1中步骤3的操作方法，以2-溴-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(1.65g，5.2mmol)为原料制备得到浅棕色胶状物1.12g，产率为81％(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.82(s,1H),7.47(s,1H),4.67(s,2H),3.68(t,J＝5.6Hz,2H),2.75(d,J＝5.3Hz,2H),1.47(s,9H)；MS(ESI):m/z 268[M+H]+。
步骤4. 2-(4-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯：
按照实施例1中步骤4的操作方法，以2-甲酰基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(1.12g，4.2mmol)和2,3-二氨基苯甲酸甲酯(0.70g，4.2mmol)为原料 制备得到黄色粉末1.53g，产率为88％(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.46(brs,1H),7.95(d,J＝7.8Hz,1H),7.87(d,J＝7.7Hz,1H),7.37(s,1H),7.29(t,J＝7.8Hz,1H),4.68(brs,2H),4.01(s,3H),3.73(t,J＝5.6Hz,2H),2.76(t,J＝5.6Hz,2H),1.50(s,9H)；MS(ESI)414[M+H]+。
步骤5. 2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯：
按照实施例1中步骤5的操作方法，以2-(4-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(1.53g，3.7mmol)为原料去保护基得到浅黄色粉末0.93g，产率为80％(二氯甲烷：甲醇＝50：1)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.46(brs,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(s,1H),7.28(t,J＝7.9Hz,1H),4.08(brs,2H),4.00(s,3H),3.15(t,J＝5.8Hz,2H),2.69(t,J＝5.8Hz,2H)；MS(ESI)314[M+H]+。
步骤6. 2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-4)：
按照制备化合物I-1的操作方法，以2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(158mg，0.50mmol)为原料氨解得到白色固体130mg，产率为87％(二氯甲烷：甲醇＝10：1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.12(brs,1H),7.82(d,J＝7.5Hz,1H),7.75(s,1H),7.69(dd,J＝7.9,0.9Hz,1H),7.66(brs,1H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),3.92(s,2H),2.96(t,J＝5.7Hz,2H),2.62(t,J＝5.4Hz,2H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ166.71,148.52,141.84,139.75,136.01,128.92,123.15,122.53,115.26,44.83,42.98,26.57；HRMS(ESI):m/z Calcd.For C15H15N4OS[M+H]+:299.0967；Found:299.0959。
实施例5. 2-(6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，I-5的制备：
步骤1. 2-(6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯：
按照实施例2中步骤1的操作方法，以2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(158mg，0.50mmol)为原料，经甲基化得棕黄色泡沫状固体134mg，产率为82％(二氯甲烷：甲醇＝30：1)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.47(brs,1H),7.96(d,J＝7.9Hz,1H),7.88(d,J＝7.7Hz,1H),7.41(s,1H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),4.04(s,3H),3.71(s,2H),2.87-2.82(m,2H),2.81-2.76(m,2H),2.54(s,3H)；MS(ESI)328[M+H]+。
步骤2. 2-(6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-5)：
按照制备化合物I-1的操作方法，以2-(6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸甲酯(134mg，0.41mmol)为原料氨解得到灰白色固体102mg，产率为80％(二氯甲烷：甲醇＝10：1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.15(brs,1H),7.84(d,J＝6.3Hz,1H),7.77(brs,1H),7.69(d,J＝7.9Hz,1H),7.65(brs,1H),7.32(t,J＝7.4Hz,1H),3.60(s,2H),2.73(t,J＝5.0Hz,2H),2.67(t,J＝5.5Hz,2H),2.39(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ166.54,148.28,141.82,137.62,135.55,135.14,129.45,128.26,123.31,122.71,122.43,115.12,53.74,52.01,45.42,25.67；HRMS(ESI):m/z Calcd.For C16H17N4OS[M+H]+:313.1123；Found:313.1118。
实施例6. 6-氯-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，I-6的制备：
步骤1. 5-氯-7-硝基二氢吲哚-2,3-二酮：
-5℃下，向溶有5-氯靛红(1.81g，10mmol)的浓硫酸(6mL)溶液中缓慢滴加发烟硝酸(1mL)，搅拌1小时，反应液倒入冰水中，析出固体，过滤水洗，干燥得黄色固体1.77g，产率为78％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),8.32(d,J＝2.2Hz,1H),8.02(d,J＝ 2.3Hz,1H),4.48(s,1H)；MS(ESI)227[M+H]+。
步骤2. 2-氨基-5-氯-3-硝基苯甲酸：
0℃下，将5-氯-7-硝基二氢吲哚-2,3-二酮(1.77g，7.8mmol)加至氢氧化钠水溶液(5N，15mL)中形成混悬液，再往混悬液中缓慢滴加30％过氧化氢溶液(2mL)，滴加完毕后移至室温继续搅拌5小时，用2N盐酸中和至pH＝4.0，析出沉淀过滤，水洗，干燥得黄色固体1.17g，产率为69％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.92(brs,1H),8.46(brs,2H),8.28(d,J＝2.7Hz,1H),8.11(d,J＝2.6Hz,1H)；MS(ESI)217[M+H]+。
步骤3. 2-氨基-5-氯-3-硝基苯甲酸甲酯：
往2-氨基-5-氯-3-硝基苯甲酸(1.17g，5.38mmol)的甲醇(60mL)溶液中加入一水合对甲苯磺酸(1.02g，5.38mmol)，加热回流36小时。冷却反应液，减压蒸除溶剂，粗产品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)得黄色固体0.53g，产率为43％。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.43(brs,2H),8.38(d,J＝2.6Hz,1H),8.20(d,J＝2.6Hz,1H),3.93(s,3H)；MS(ESI)231[M+H]+。
步骤4. 2,3-二氨基-5-氯苯甲酸甲酯：
往2-氨基-5-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(530mg，2.31mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入10％的钯炭50mg，置换氮气三次，再置换氢气三次，在一个大气压的氢气氛围下搅拌5小时，过滤，减压蒸去大部分溶剂，粗产品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得灰白色固体51mg，产率为11％。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.27(d,J＝1.9Hz,1H),6.70(d,J＝1.9Hz,1H),4.46(brs,4H),3.86(s,3H),2.21(s,3H)；MS(ESI)201[M+H]+。
步骤5. 2-(6-氯-4-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯：
按照实施例1中步骤4的操作方法，以2,3-二氨基-5-氯苯甲酸甲酯(51mg，0.25mmol)和2-甲酰基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(67mg，0.25mmol)为原料制备得到淡黄色粉末73mg，产率为65％(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.49(brs,1H),7.88(d,J＝1.8Hz,1H),7.82(d,J＝1.7Hz,1H),7.38(s,1H),4.67(s,2H),4.00(s,3H),3.71(t,J＝5.0Hz,2H),2.75(t,J＝5.3Hz,2H),1.50(s,9H)；MS(ESI)448[M+H]+。
步骤6. 6-氯-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯：
按照实施例1中步骤5的操作方法，以2-(6-氯-4-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(73mg，0.16mmol)为原料去保护基得到淡棕色粉末48mg，产率为86％(二氯甲烷：甲醇＝50：1)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.50(brs,1H),7.89(d,J＝1.9Hz,1H),7.82(d,J＝1.9Hz,1H),7.41(s,1H),6.86(s,1H),4.10(s,2H),4.02(s,3H),3.16(t,J＝5.8Hz,2H),2.72(t,J＝5.6Hz,2H)；MS(ESI)348[M+H]+。
步骤7. 6-氯-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-6)：
按照制备化合物I-1的操作方法，以6-氯-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(48mg，0.14mmol)为原料氨解得到淡棕色固体30mg，产率为65％(二氯甲烷：甲醇＝10：1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.96(brs,1H),7.94(brs,1H),7.83(s,1H),7.74(d,J＝2.2Hz,1H)7.73(d,J＝2.2Hz,1H),4.13(s,2H),3.15(t,J＝6.2Hz,2H),2.76(t,J＝6.2Hz,2H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ165.49,149.53,136.28,135.26,129.80,129.21,126.88,122.73,115.09,43.52,41.95,29.47；HRMS(ESI):m/z Calcd.For C15H14ClN4OS[M+H]+:333.0577；Found:333.0570。
实施例7. 6-甲基-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰 胺，I-7的制备：
步骤1. 5-甲基-7-硝基二氢吲哚-2,3-二酮：
按照实施例6中步骤1的操作方法，以5-甲基靛红(2.49g，20mmol)为原料，硝化制得黄色固体1.50g，产率为37％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.58(brs,1H),8.13(s,1H),7.77(s,1H),2.35(s,3H)；MS(ESI)207[M+H]+。
步骤2. 2-氨基-5-甲基-3-硝基苯甲酸：
按照实施例6中步骤2的操作方法，以5-甲基-7-硝基二氢吲哚-2,3-二酮(1.5g，7.4mmol)为原料制得黄色固体1.23g，产率为85％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.50(brs,1H),8.33(brs,2H),8.14(s,1H),8.07(s,1H),2.24(s,3H)；MS(ESI)197[M+H]+。
步骤3. 2-氨基-5-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯：
按照实施例6中步骤3的操作方法，以2-氨基-5-甲基-3-硝基苯甲酸(1.23g，6.3mmol)为原料制得黄色固体0.50g，产率为38％(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.21(s,1H),8.08(s,1H),7.71(brs,2H),3.91(s,3H),2.29(s,3H)；MS(ESI)211[M+H]+。
步骤4. 2,3-二氨基-5-甲基苯甲酸甲酯：
按照实施例6中步骤4的操作方法，以2-氨基-5-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(500mg，2.4mmol)为原料制得棕色固体90mg，产率为21％(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.27(d,J＝1.9Hz,1H),6.70(d,J＝1.9Hz,1H),4.46(brs,4H),3.86(s,3H),2.21(s,3H)；MS(ESI)181[M+H]+。
步骤5. 2-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡 啶-6(5H)-羧酸叔丁酯：
按照实施例1中步骤4的操作方法，以2,3-二氨基-5-甲基苯甲酸甲酯(90mg，0.5mmol)和2-甲酰基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(134mg，0.5mmol)为原料制备得到淡黄色粉末96mg，产率为45％(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.40(brs,1H),7.72(s,1H),7.69(s,1H),7.35(s,1H),4.66(s,2H),3.98(s,3H),3.70(t,J＝5.3Hz,2H),2.73(t,J＝4.9Hz,2H),2.48(s,3H),1.49(s,9H)；MS(ESI)428[M+H]+。
步骤6. 6-甲基-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯：
按照实施例1中步骤5的操作方法，以2-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(96mg，0.23mmol)为原料去保护基得到淡棕色粉末59mg，产率为79％(二氯甲烷：甲醇＝50：1)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.34(s,1H),7.74(dd,J＝1.5,0.8Hz,1H),7.69(dd,J＝1.5,0.7Hz,1H),7.36(s,1H),4.09(s,2H),4.00(s,3H),3.16(t,J＝5.8Hz,2H),2.70(t,J＝5.9Hz,2H),2.50(s,3H)；MS(ESI)328[M+H]+。
步骤7. 6-甲基-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-7)：
按照制备化合物I-1的操作方法，以6-甲基-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸甲酯(59mg，0.15mmol)为原料氨解得到棕色固体48mg，产率为67％(二氯甲烷：甲醇＝10：1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.09(brs,1H),7.79(s,1H),7.75(brs,1H),7.64(s,1H),7.49(s,1H),4.22(s,2H),3.22(t,J＝5.8Hz,2H),2.84((t,J＝5.8Hz,2H),2.44(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ166.75,147.45,139.87,135.96,134.71,133.37,132.29,130.91,128.18,124.58,121.66,115.19,42.77,41.46,23.69,21.67；HRMS(ESI): m/z Calcd.For C16H17N4OS[M+H]+:313.1123；Found:313.1119。
实施例8. 6-氟-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，I-8的制备：
步骤1. 5-氟-7-硝基二氢吲哚-2,3-二酮：
按照实施例6中步骤1的操作方法，以5-氟靛红(10.0g，60.6mmol)为原料，硝化制得黄色固体10.6g，产率为83％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.71(s,1H),8.21(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),7.97(dd,J＝6.4,2.7Hz,1H)；MS(ESI)211[M+H]+。
步骤2. 2-氨基-5-氟-3-硝基苯甲酸：
按照实施例6中步骤2的操作方法，以5-氟-7-硝基二氢吲哚-2,3-二酮(10.6g，50.0mmol)为原料制得黄色固体7.0g，产率为70％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.33(brs,2H),8.17(dd,J＝8.8,3.3Hz,1H),8.04(dd,J＝8.6,3.3Hz,1H)；MS(ESI)201[M+H]+。
步骤3. 2-氨基-5-氟-3-硝基苯甲酸甲酯：
按照实施例6中步骤3的操作方法，以2-氨基-5-氟-3-硝基苯甲酸(6.0g，30.0mmol)为原料制得黄色固体2.5g，产率为39％(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.31(brs,2H),8.14(dd,J＝8.4,3.2Hz,1H),8.02(dd,J＝8.3,3.2Hz,1H)；MS(ESI)215[M+H]+。
步骤3. 2,3-二氨基-5-氟苯甲酸甲酯：
按照实施例6中步骤4的操作方法，以2-氨基-5-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(2.5g，11.7mmol)为原料制得灰白色固体1.5g，产率为70％(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.11(dd,J＝9.8,2.9Hz,1H),6.62(dd,J＝9.1, 2.9Hz,1H),5.32(brs,2H),3.87(s,3H),3.51(brs,2H)；MS(ESI):185[M+H]+。
步骤4. 2-(6-氟-4-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯：
按照实施例1中步骤4的操作方法，以2-甲酰基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(726mg，2.72mmol)和2,3-二氨基-5-氟苯甲酸甲酯(500mg，2.72mmol)为原料制备得到白色粉末1.06g，产率为90％(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.40(brs,1H),7.63(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.59(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),7.38(s,1H),4.55(s,2H),4.02(s,3H),3.77(t,J＝5.1Hz,2H),2.92(t,J＝5.2Hz,2H),1.50(s,9H)；MS(ESI):432[M+H]+。
步骤5. 6-氟-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯：
按照实施例1中步骤5的操作方法，以2-(6-氟-4-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(1.0g，2.3mmol)为原料去保护基得到黄色泡沫状固体670mg，产率为88％(二氯甲烷：甲醇＝50：1)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.97(s,1H),7.74(d,J＝9.2Hz,1H),7.54(d,J＝9.2Hz,1H),3.99(s,3H),3.82(s,2H),3.00(t,J＝4.8Hz,2H),2.76(t,J＝4.8Hz,2H)；MS(ESI):332[M+H]+。
步骤6. 6-氟-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-8)：
按照制备化合物I-1的操作方法，以6-氟-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(100mg，0.30mmol)为原料氨解得到棕色固体78mg，产率为82％(二氯甲烷：甲醇＝10：1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.02(brs,1H),7.88(brs,1H),7.61(s,1H),7.52(dd,J＝10.0,2.5Hz,1H),7.50(dd,J＝8.0,2.5Hz,1H),3.79(s,2H),2.99(t,J＝5.2Hz, 2H),2.74(t,J＝5.2Hz,2H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ165.69,158.58(d,J＝236.0Hz,C-F),149.91,138.63,137.79,136.69,128.92,126.80,122.55,110.05(d,J＝26.5Hz,CH-CF),102.57(d,J＝25.2Hz,CH-CF),79.63,45.19,43.30,25.93；HRMS(ESI):m/z Calcd.For C15H14FN4OS[M+H]+:317.0872；Found:317.0867。
实施例9. 6-氟-2-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，I-9的制备：
步骤1. 6-氟-2-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯：
按照实施例2中步骤1的操作方法，以6-氟-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(198mg，0.60mmol)为原料，经甲基化得黄色固体200mg，产率为97％(二氯甲烷：甲醇＝30：1)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.63(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.58(dd,J＝9.7,2.4Hz,1H),7.34(s,1H),4.02(s,3H),3.55(s,2H),2.99(t,J＝5.7Hz,2H),2.79(t,J＝5.7Hz,2H),2.51(s,3H)；MS(ESI)346[M+H]+。
步骤2. 6-氟-2-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-9)：
按照制备化合物I-1的操作方法，以6-氟-2-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(100mg，0.29mmol)为原料氨解得到浅黄色粉末58mg，产率为61％(二氯甲烷：甲醇＝10：1)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(brs,1H),7.95(s,1H),7.65(s,1H),7.58–7.50(m,2H),3.57(s,1H),2.92(t,J＝5.1Hz,2H),2.79(t,J＝5.0Hz,2H),2.45(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ165.35,158.78(d,J＝237.0Hz,C-F),149.18,138.48,137.68,136.04,135.24,129.62,126.82,123.20,110.38(d,J＝24.0Hz,CH-CF),101.78(d,J＝25.0Hz,CH-CF),54.18,52.00,45.11,25.31；HRMS(ESI):m/z Calcd.For C16H16FN4OS[M+H]+:331.1029；Found:331.1022。
实施例10. 2-(5-乙酰基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑 -4-甲酰胺，I-10的制备：
步骤1. 2-(5-乙酰基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯：
0℃下，向溶有6-氟-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(198mg，0.60mmol)与三乙胺(121mg，1.20mmol)的无水DMF(4mL)溶液中缓慢滴加乙酰氯(57mg，0.72mmol)，30分钟后，将反应液倒入冰水混合物中，析出白色固体，过滤，真空干燥得197mg，产率为88％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)构象异构体1：δ10.50(brs,1H),7.65–7.57(m,2H),7.40(s,1H),4.71(s,2H),4.02(s,3H),3.79(t,J＝5.7Hz,2H),2.99(t,J＝5.6Hz,2H),2.22(s,3H)；构象异构体2：δ10.43(brs,1H),7.65–7.57(m,2H),7.40(s,1H),4.59(s,2H),4.02(s,3H),3.96(t,J＝5.7Hz,2H),2.93(t,J＝5.6Hz,2H),2.20(s,3H)；MS(ESI)374[M+H]+。
步骤2. 2-(5-乙酰基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-10)
按照制备化合物I-1的操作方法，以2-(5-乙酰基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(197mg，0.53mmol)为原料氨解得到白色粉末182mg，产率为96％(二氯甲烷：甲醇＝10：1)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)构象异构体1：δ9.05(brs,1H),7.92(s,1H),7.71(brs,1H),7.60–7.50(m,2H),4.63(s,2H),3.75(m,2H),2.82(brs,2H),2.10(s,3H)；构象异构体2：δ9.05(brs,1H),7.92(s,1H),7.71(brs,1H),7.60–7.50(m,2H),4.58(s,2H),7.82–7.71(m,2H),2.95(brs,2H),2.12(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)构象异构体1：δ169.44,165.52,158.68(d,J＝229.0Hz,C-F),149.23,138.18,137.75,134.39,134.06,130.01,126.65(d,J＝25.2Hz,CH-CF),110.38(d,J＝25.2Hz,CH-CF),45.90,43.75,25.04,22.31；构象异构体2：δ169.38,165.52,158.68(d,J＝229.0Hz,C-F),149.23,138.18,137.75,134.39,134.06,130.01,126.65(d,J＝25.2Hz,CH-CF),110.38(d,J＝25.2Hz,CH-CF),45.90,41.93,25.77,21.87；HRMS(ESI):m/z Calcd.For C17H16FN4O2S [M+H]+:359.0978；Found:359.0973。
实施例11. 2-(5-(环丙基羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，I-11的制备：
步骤1. 2-(5-(环丙基羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯：
按照实施例10中步骤1的操作方法，以6-氟-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(182mg，0.60mmol)和环丙基甲酰氯(75mg，0.72mmol)为原料制得白色粉末182mg，产率为76％。
1H NMR(300MHz,CD3OD)构象异构体1：δ7.89(s,1H),7.73(s,1H),7.59(dd,J＝9.8,2.3Hz,1H),7.52(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),4.92(s,2H),4.02(s,3H),3.93(t,J＝5.9Hz,2H),2.90(t,J＝5.7Hz,2H),2.10(m,1H),0.96–0.85(m,4H)；构象异构体2：δ7.89(s,1H),7.73(s,1H),7.59(dd,J＝9.8,2.3Hz,1H),7.52(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),4.68(s,2H),4.09(t,J＝5.9Hz,2H),4.02(s,3H),3.04(t,J＝5.8Hz,2H),2.10(m,1H),0.96–0.85(m,4H)；MS(ESI)400[M+H]+。
步骤2. 2-(5-(环丙基羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-11)：
按照制备化合物I-1的操作方法，以2-(5-(环丙基羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(182mg，0.46mmol)为原料氨解得到浅棕色固体106mg，产率为60％(二氯甲烷：甲醇＝10：1)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)构象异构体1：δ9.06(brs,1H),7.94(s,1H),7.72(brs,1H),7.60–7.52(m,2H),4.88(s,2H),3.82(brs,2H),2.83(brs,2H),2.10(m,1H),0.75(m,4H)；构象异构体2：δ9.06(brs,1H),7.94(s,1H),7.72(brs,1H),7.60–7.52(m,2H),4.60(s,2H),4.01(brs,2H),2.98(brs,2H),2.10(m,1H),0.77(m,4H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)构象异构体1：δ172.17,165.39,158.74(d,J＝236.9Hz,C-F),149.18,138.31,137.84,136.01,134.55,134.17,130.10,126.66(d,J＝25.2Hz,CH-CF),123.41,110.54(d,J＝26.0Hz,CH-CF),102.01,45.21,43.07,26.17,11.34,7.86；构象异构 体2：δ172.17,165.39,158.74(d,J＝236.9Hz,C-F),149.18,138.31,137.84,136.01,134.55,134.17,130.10,126.66(d,J＝25.2Hz,CH-CF),123.41,110.54(d,J＝26.0Hz,CH-CF),102.01,49.05,42.75,25.01,11.06,7.49；HRMS(ESI):m/z Calcd.For C19H18FN4O2S[M+H]+:385.1134；Found:385.1125。
实施例12. 6-氟-2-(5-(2-丙氧基乙酰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，I-12的制备：
步骤1. 6-氟-2-(5-(2-丙氧基乙酰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯：
按照实施例10中步骤1的操作方法，以6-氟-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(182mg，0.60mmol)和2-丙氧基乙酰氯(98mg，0.72mmol)为原料制得白色粉末228mg，产率为88％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,1H),7.77(d,J＝8.7Hz,1H),7.56(d,J＝9.3Hz,1H),4.60(s,2H),4.23(s,2H),3.99(s,3H),3.78(t,J＝5.1Hz,2H),3.41(t,J＝5.1Hz,2H),2.90(brs,2H),1.60–1.46(m,2H),0.92–0.82(m,3H)；MS(ESI)432[M+H]+。
步骤2. 6-氟-2-(5-(2-丙氧基乙酰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-12)：
按照制备化合物I-1的操作方法，以6-氟-2-(5-(2-丙氧基乙酰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(228mg，0.53mmol)为原料氨解得到浅棕色固体207mg，产率为94％(二氯甲烷：甲醇＝10：1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.96(brs,1H),7.90(s,1H),7.77–7.43(m,3H),4.57(s,2H),4.21(s,2H),3.85–3.69(m,2H),3.39(s,2H),3.05–2.75(m,2H),1.51(q,J＝6.2Hz,2H),0.85(t,J＝6.5Hz,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)构象异构体1：δ168.55,165.64,158.67(d,J＝236.9Hz,C-F),149.38,138.57,137.54,136.29,133.99,130.21,126.70(d,J＝27.7Hz,CH-CF),110.29(d,J＝25.2Hz,CH-CF),102.68,72.65,70.10,44.51,42.49,25.85,22.85,10.99；构象异构体2：δ8.96(brs,1H),7.90(s,1H), 7.77–7.43(m,3H),4.57(s,2H),4.21(s,2H),3.85–3.69(m,2H),3.39(s,2H),3.05–2.75(m,2H),1.51(q,J＝6.2Hz,2H),0.85(t,J＝6.5Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z Calcd.For C20H22FN4O3S[M+H]+:417.1397；Found:417.1398。
实施例13. 2-(5-苯甲酰基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，I-13的制备：
步骤1. 2-(5-苯甲酰基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯：
按照实施例10中步骤1的操作方法，以6-氟-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(182mg，0.60mmol)和苯甲酰氯(101mg，0.72mmol)为原料制得白色粉末238mg，产率为91％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)构象异构体1：δ10.5(brs,1H),8.12(d,J＝8.1Hz,1H),7.69–7.57(m,2H),7.50–7.43(m,5H),4.87(s,2H),4.01(s,3H),3.75(brs,2H),2.97(brs,2H)；构象异构体2：δ10.5(brs,1H),8.12(d,J＝8.1Hz,1H),7.69–7.57(m,2H),7.50–7.43(m,5H),4.57(s,2H),4.12(brs,2H),4.01(s,3H),3.06(brs,2H)；MS(ESI)436[M+H]+。
步骤2. 2-(5-苯甲酰基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-13)：
按照制备化合物I-1的操作方法，以2-(5-苯甲酰基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(238mg，0.55mmol)为原料氨解得到白色固体159mg，产率为69％(二氯甲烷：甲醇＝10：1)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)构象异构体1：δ9.07(brs,1H),7.96(s,1H),7.75(brs,1H),7.60–7.52(m,2H),7.52–7.43(m,5H),4.75(s,2H),3.64(brs,2H),2.95(brs,2H)；构象异构体2：δ9.07(brs,1H),7.96(s,1H),7.75(brs,1H),7.60–7.52(m,2H),7.52–7.43(m,5H),4.55(s,2H),3.98(brs,2H),2.95(brs,2H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ170.42,165.32,158.82(d,J＝238.0Hz,C-F),149.01,138.47,137.70,136.46,135.96,133.85,130.24,129.02,127.22,126.75,123.38,110.52(d,J＝23.0Hz,CH-CF), 101.88(d,J＝23.0Hz,CH-CF),45.12,42.69,25.83；HRMS(ESI):m/z Calcd.For C22H18FN4O2S[M+H]+:421.1134；Found:421.1128。
实施例14. 6-氟-2-(5-(甲磺酰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，I-14的制备：
步骤1. 6-氟-2-(5-(甲磺酰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯：
按照实施例10中步骤1的操作方法，以6-氟-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(182mg，0.60mmol)和甲磺酰氯(82mg，0.72mmol)为原料制得白色粉末135mg，产率为55％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.69(brs,1H),8.08(s,1H),7.78(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.56(dd,J＝10.0,2.3Hz,1H),4.36(s,2H),3.99(s,3H),3.54(t,J＝5.6Hz,2H),3.00(brs,5H)；MS(ESI)436[M+H]+。
步骤2. 6-氟-2-(5-(甲磺酰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-14)：
按照制备化合物I-1的操作方法，以6-氟-2-(5-(甲磺酰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(135mg，0.33mmol)为原料氨解得到白色粉末105mg，产率为81％(二氯甲烷：甲醇＝10：1)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.98(brs,1H),7.92(s,1H),7.73(brs,1H),7.62–7.48(m,2H),4.36(s,2H),3.53(t,J＝5.6Hz,2H),2.99(brs,5H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ165.45,158.73(d,J＝236.0Hz,C-F),149.15,144.29,137.33,133.00,132.99,130.30,126.58,123.27(d,J＝24.2Hz,CH-CF),110.44(d,J＝25.2Hz,CH-CF),102.10,45.39,43.35,35.96,25.37；HRMS(ESI):m/z Calcd.For C16H16FN4O3S2[M]+:395.0648；Found:395.0639。
实施例15. 6-氟-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，I-15的制备：
步骤1. 2-(6-氟-4-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶 -6(5H)-羧酸叔丁酯：
按照实施例1中步骤4的操作方法，以2-甲酰基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(726mg，2.72mmol)和2,3-二氨基-5-氟苯甲酸甲酯(500mg，2.72mmol)为原料制备得到黄色泡沫状固体973mg，产率为83％(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.60(brs,1H),8.05(s,1H),7.75(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),7.53(dd,J＝9.5,2.1Hz,1H),4.61(s,2H),3.96(s,3H),3.62(t,J＝5.7Hz,2H),2.69(t,J＝5.7Hz,2H),1.42(s,9H)；MS(ESI)432[M+H]+。
步骤2. 6-氟-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯：
按照实施例1中步骤5的操作方法，以2-(6-氟-4-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(500mg，1.16mmol)为原料去保护基得到浅黄色泡沫状固体303mg，产率为79％(二氯甲烷：甲醇＝50：1)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.00(brs,1H),7.72(dd,J＝9.4,2.1Hz,1H),7.52(dd,J＝9.9,2.1Hz,1H),3.96(s,3H),3.90(s,2H),2.94(t,J＝5.7Hz,2H),2.59(t,J＝5.6Hz,2H)；MS(ESI)332[M+H]+。
步骤3. 6-氟-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-15)：
按照制备化合物I-1的操作方法，以6-氟-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(100mg，0.30mmol)为原料氨解得到白色粉末72mg，产率为76％(二氯甲烷：甲醇＝10：1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.05(brs,1H),7.94(s,1H),7.72(brs,1H),7.61–7.54(m,2H),3.96(s,2H),2.99(brs,2H),2.65(brs,2H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ165.62,158.60(d,J＝234.0Hz,C-F),149.79,139.68,135.98,129.11,128.95 (d,J＝26.0Hz,CH-CF),110.12(d,J＝25.8Hz,CH-CF),44.77,42.92,26.47；HRMS(ESI):m/z Calcd.For C15H14FN4OS[M+H]+:317.0872；Found:317.0861。
实施例16. 6-氟-2-(6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，I-16的制备：
步骤1. 6-氟-2-(6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯：
按照实施例2中步骤1的操作方法，以6-氟-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(100mg，0.30mmol)为原料，经甲基化得浅黄色固体77mg，产率为74％(二氯甲烷：甲醇＝30：1)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.68(s,1H),7.54(dd,J＝9.9,2.5Hz,1H),7.48(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),4.01(s,3H),3.76(s,2H),2.86(brs,4H),2.54(s,3H)；MS(ESI)346[M+H]+。
步骤2. 6-氟-2-(6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-16)：
按照制备化合物I-1的操作方法，以6-氟-2-(6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(77mg，0.22mmol)为原料氨解得到灰白色粉末36mg，产率为55％(二氯甲烷：甲醇＝10：1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.08(brs,1H),7.94(s,1H),7.68(brs,1H),7.59–7.52(m,2H),3.60(s,2H),2.73(t,J＝5.3Hz,2H),2.67(t,J＝5.6Hz,2H),2.39(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ165.49,158.72(d,J＝235.6Hz,C-F),149.43,137.74,136.05,135.16,129.23,128.59,122.98,110.32(d,J＝26.5Hz,CH-CF),101.83,53.72,51.99,45.40,25.65；HRMS(ESI):m/z Calcd.For C16H16FN4OS[M+H]+:331.1029；Found:331.1020。
实施例17. 6-氟-2-(7-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，I-17的制备：
步骤1. N-(2-(噻吩-3-基)乙基)乙酰胺：
0℃下，向溶有2-(噻吩-3-基)乙基胺盐酸盐(492mg，3.0mmol)与三乙胺(9.0mmol)的二氯甲烷溶液中缓慢滴加乙酰氯(283mg，3.6mmol)，室温搅拌30分钟。反应液用二氯甲烷萃取(50mL×3)，有机层依次用水洗，饱和食盐水洗，保留有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得浅黄色油状物497mg，产率为98％，直接进入下一步反应。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.32–7.32(m,1H),7.01(s,1H),6.95(d,J＝4.6Hz,1H),5.02(brs,1H),3.55–3.46(m,2H),2.85(t,J＝6.9Hz,2H),1.95(s,3H)；MS(ESI)170[M+H]+。
步骤2. 7-甲基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯：
将N-(2-(噻吩-3-基)乙基)乙酰胺(497mg，2.9mmol)溶于3mL三氯氧磷中，加热至60℃，反应两小时，冷却，将反应液倒入至冰水中，用饱和Na2CO3溶液中和至中性，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机层依次用水洗，饱和食盐水洗，保留有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到黄色油状物，将该油状物溶于5mL无水甲醇中，0℃下，加入NaBH4(220mg，5.8mmol)，室温搅拌1小时，反应液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机层依次用水洗，饱和食盐水洗，保留有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到黄色油状物，将该油状物溶于5mL二氯甲烷中，0℃下，加入二碳酸二叔丁酯(632mg，2.9mmol)，室温搅拌30分钟，减压浓缩得粗产品，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)得到无色油状物506mg，三步总产率为69％。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.13(d,J＝5.0Hz,1H),6.75(d,J＝5.1Hz,1H),5.28(s,1H),4.30(s,1H),3.03(t,J＝12.6Hz,1H),2.77–2.54(m,2H),1.48(s,9H),1.46(d,J＝6.7Hz,3H)；MS(ESI)276[M+Na]+。
步骤3. 2-溴-7-甲基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯：
按照实施例1中步骤2的操作方式，以7-甲基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(506mg，2.0mmol)为原料经溴代制得465mg油状物，产率为70％(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ6.71(s,1H),5.16(brs,1H),4.25(brs,1H), 3.00(t,J＝11.0Hz,1H),2.73–2.43(m,2H),1.48(s,9H),1.41(d,J＝6.7Hz,3H)；MS(ESI)354[M+Na]+。
步骤4. 2-甲酰基-7-甲基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯：
按照实施例1中步骤3的操作方法，以2-溴-7-甲基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(12-3)(465mg，1.4mmol)为原料，用叔丁基锂正己烷溶液(1.6M)代替正丁基锂四氢呋喃溶液，制备得到淡黄色油状物295mg，产率为75％(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.83(s,1H),7.44(s,1H),5.33(brs,1H),4.33(brs,1H),3.02(t,J＝12.8Hz,1H),2.70(m,2H),1.49(d,J＝6.7Hz,3H),1.49(s,9H)；MS(ESI)304[M+Na]+。
步骤5. 2-(6-氟-4-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-7-甲基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯：
按照实施例1中步骤4的操作方法，以2-甲酰基-7-甲基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(2-3)(295mg，1.05mmol)和2,3-二氨基-5-氟苯甲酸甲酯(193mg，1.05mmol)为原料制备得到淡黄色粉末262mg，产率为59％(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.63(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.59(dd,J＝9.5,2.5Hz,1H),7.35(s,1H),5.34(brs,1H),4.34(brs,1H),4.02(s,3H),3.06(t,J＝11.2Hz,1H),2.86–2.54(m,1H),1.51(d,J＝6.8Hz,3H),1.51(s,9H)；MS(ESI)446[M+H]+。
步骤6. 6-氟-2-(7-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯：
按照实施例1中步骤5的操作方法，以2-(6-氟-4-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2- 基)-7-甲基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(3-7)(262mg，0.59mmol)为原料去保护基得到白色粉末123mg，产率为60％(二氯甲烷：甲醇＝50：1)。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.64(s,1H),7.53(dd,J＝9.9,2.4Hz,1H),7.47(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),4.14(q,J＝6.9Hz,1H),4.00(s,3H),3.32–3.28(m,1H),2.97(ddd,J＝12.8,9.8,5.1Hz,1H),2.86–2.60(m,2H),1.49(d,J＝6.7Hz,3H)；MS(ESI)346[M+H]+。
步骤7. 6-氟-2-(7-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-17)：
按照制备化合物I-1的操作方法，以6-氟-2-(7-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(4-7)(123mg，0.35mmol)为原料氨解得到淡黄色粉末102mg，产率为87％(二氯甲烷：甲醇＝10：1)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.96(brs,1H),7.90(brs,1H),7.68(s,1H),7.54(dd,J＝6.3,3.0Hz,1H),7.51(dd,J＝4.4,3.0Hz,1H),4.17(q,J＝6.6Hz,2H),3.28-3.17(m,1H),2.99-2.86(m,1H),2.73-2.58(m,2H),1.41(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ165.88,158.92(d,J＝237.4Hz,C-F),149.34,143.87,135.76,129.20,129.02,122.86,110.32(d,J＝26.9Hz,CH-CF),102.04(d,J＝25.6Hz,CH-CF),50.37,41.89,25.74,22.74；HRMS(ESI):m/z Calcd.For C16H16FN4OS[M+H]+:331.1029；Found:331.1023.
实施例18. 2-(7-乙基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，I-18的制备：
步骤1. N-(2-(噻吩-3-基)乙基)丙酰胺：
按照制备16-1的操作方法，以2-(噻吩-3-基)乙基胺盐酸盐(492mg，3.0mmol)，丙酰氯(333mg，3.6mmol)为原料制得浅黄色油状物543mg，产率为99％，直接进入下一步反应。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.29(dd,J＝5.0,2.9Hz,1H),7.02–6.99(m,1H),6.95(dd,J＝4.9,1.3Hz,1H),5.46(brs,1H),3.52(dd,J＝12.8,6.8Hz,2H),2.85(t,J＝6.9Hz,2H),2.17(q,J＝7.6Hz,2H),1.13(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(ESI)184[M+H]+。
步骤2. 7-乙基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯：
按照制备14-3的操作方法，以N-(2-(噻吩-3-基)乙基)丙酰胺(16-2)(543mg，3.0mmol)为原料制得无色油状物529mg，三步总产率为66％(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)。
构象异构体1：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.13(d,J＝5.0Hz,1H),6.76(d,J＝5.0Hz,1H),5.22(brs,1H),4.28–4.07(m,1H),3.15–2.89(m,2H),2.57–2.51(m,1H),1.90–1.74(m,2H),1.47(s,9H),1.03(t,J＝7.4Hz,3H)；构象异构体2：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.13(d,J＝5.0Hz,1H),6.76(d,J＝5.0Hz,1H),5.10(brs,1H),4.49–4.28(m,1H),2.86–2.64(m,2H),2.62–2.58(m,1H),1.90–1.74(m,2H),1.47(s,9H),1.03(t,J＝7.4Hz,3H)；MS(ESI)290[M+Na]+。
步骤3. 2-溴-7-乙基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯：
按照制备12-3的操作方式，以7-乙基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(14-4)(529mg，2.0mmol)为原料经溴代制得408mg白色固体，产率为60％(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)。
构象异构体1：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ6.72(s,1H),5.06(brs,1H),4.23–4.00(m,1H),3.19–2.86(m,2H),2.45(d,J＝3.9Hz,1H),1.77(p,J＝7.3Hz,2H),1.47(s,9H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H)；构象异构体2：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ6.72(s,1H),4.97(brs,1H),4.46–4.23(m,1H),4.23–4.00(m,1H),2.80–2.55(m,2H),2.51(d,J＝4.1Hz,1H),1.77(p,J＝7.3Hz,2H),1.47(s,9H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H)；MS(ESI)368[M+Na]+。
步骤4. 7-乙基-2-甲酰基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯：
按照制备化合物2-3的操作方法，以2-溴-7-乙基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(12-4)(408mg，1.2mmol)为原料制备得到淡黄色油状物329mg，产率为93％(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.84(s,1H),7.45(s,1H),5.40–5.01(m,1H),4.60–4.10(m,1H),3.17–2.51(m,3H),1.96–1.75(m,2H),1.48(d,J＝1.6Hz,9H),1.04(t,J＝7.4Hz,3H)；MS(ESI)318[M+Na]+。
步骤5. 7-乙基-2-(6-氟-4-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯：
按照制备化合物3-7的操作方法，以7-乙基-2-甲酰基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(2-4)(329mg，1.12mmol)和2,3-二氨基-5-氟苯甲酸甲酯(206mg，1.12mmol)为原料制备得到淡黄色粉末329mg，产率为64％(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)。
构象异构体1：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.41(s,1H),7.63(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.59(dd,J＝9.7,2.4Hz,1H),7.36(s,1H),5.30(brs,1H),4.33–4.20(m,1H),4.01(s,3H),3.13–2.94(m,2H),2.64–2.55(m,1H),1.94–1.78(m,2H),1.74–1.56(m,2H),1.07(t,J＝7.4Hz,3H)；构象异构体2：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.41(s,1H),7.63(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.59(dd,J＝9.7,2.4Hz,1H),7.36(s,1H),5.16(brs,1H),4.52–4.36(m,1H),4.01(s,3H),2.86–2.71(m,2H),2.68–2.64(m,1H),1.94–1.78(m,2H),1.74–1.56(m,2H),1.07(t,J＝7.4Hz,3H)；MS(ESI)460[M+H]+。
步骤6. 2-(7-乙基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯：
按照制备化合物4-7的操作方法，以7-乙基-2-(6-氟-4-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(3-8)(329mg，0.72mmol)为原料去保护基得到白色粉末144mg，产率为56％(二氯甲烷：甲醇＝50：1)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.40(brs,1H),7.62(dd,J＝9.2,1.3Hz,1H),7.59(dd,J＝9.5,1.3Hz,1H),7.37(s,1H),4.01(s,3H),3.36(ddd,J＝12.7,5.3,3.3Hz,1H),3.09–2.93(m,1H),2.82–2.59(m,2H),2.07–1.85(m,2H),1.10(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ESI)360[M+H]+。
步骤7. 2-(7-乙基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲 酰胺(I-18)：
按照制备化合物I-1的操作方法，以2-(7-乙基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(4-8)(144mg，0.40mmol)为原料氨解得到淡黄色粉末119mg，产率为86％(二氯甲烷：甲醇＝10：1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.00(brs,1H),7.97(brs,1H),7.78(s,1H),7.56(dd,J＝10.7,2.7Hz,1H),7.53(dd,J＝8.3,2.7Hz,1H),4.23(t,J＝6.0Hz,1H),3.34(dt,J＝12.4,4.1Hz,1H),3.06(dt,J＝12.4,4.1Hz,1H),2.87–2.71(m,2H),1.99-1.90(m,1H),1.89–1.76(m,1H),1.08(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ165.56,158.71(d,J＝238.1Hz,C-F),149.09,140.19,135.63,130.15,128.89,122.95,110.39(d,J＝26.3Hz,CH-CF),102.48(d,J＝27.1Hz,CH-CF),55.63,41.39,28.94,24.58,10.69；HRMS(ESI):m/z Calcd.For C17H18FN4OS[M]+:345.1185；Found:345.1178。
实施例19. 6-氟-2-(7-丙基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，I-19的制备：
步骤1. N-(2-(噻吩-3-基)乙基)丁酰胺：
按照制备16-1的操作方法，以2-(噻吩-3-基)乙基胺盐酸盐(492mg，3.0mmol)，丁酰氯(383mg，3.6mmol)为原料制得浅黄色油状物585mg，产率为99％，直接进入下一步反应。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.32–7.28(m,1H),7.02–6.98(m,1H),6.95(d,J＝4.8Hz,1H),5.43(brs,1H),3.57–3.48(m,2H),2.85(t,J＝6.8Hz,2H),2.11(dd,J＝8.3,6.7Hz,2H),1.70–1.60(m,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)；MS(ESI)198[M+H]+。
步骤2. 7-丙基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯：
按照制备14-3的操作方法，以N-(2-(噻吩-3-基)乙基)丁酰胺(16-3)(585mg，3.0 mmol)为原料制得无色油状物532mg，三步总产率为63％(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)。
构象异构体1：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.13(d,J＝5.1Hz,1H),6.76(d,J＝5.1Hz,1H),5.29(brs,1H),4.25–4.09(m,1H),3.18–2.91(m,2H),2.54(d,J＝4.2Hz,1H),1.84–1.64(m,2H),1.55–1.42(m,2H),1.47(s,9H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H)；构象异构体2：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.13(d,J＝5.1Hz,1H),6.76(d,J＝5.1Hz,1H),5.17(brs,1H),4.44–4.30(m,1H),2.86–2.65(m,2H),2.59(d,J＝3.9Hz,1H),1.84–1.64(m,2H),1.55–1.42(m,2H),1.47(s,9H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ESI)304[M+Na]+。
步骤3. 2-溴-7-丙基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯：
按照制备12-3的操作方式，以7-丙基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(14-5)(532mg，1.9mmol)为原料经溴代制得512mg无色晶体，产率为76％(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)。
构象异构体1：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ6.71(s,1H),5.24–5.10(m,1H),4.21–4.03(m,1H),3.18–2.84(m,2H),2.49–2.37(m,1H),1.85–1.61(m,2H),1.57–1.39(m,2H),1.47(s,9H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H)；构象异构体2：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ6.71(s,1H),5.11–4.95(m,1H),4.42–4.26(m,1H),2.84–2.56(m,2H),2.54–2.47(m,1H),1.85–1.61(m,2H),1.57–1.39(m,2H),1.47(s,9H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ESI)382[M+Na]+。
步骤4. 2-甲酰基-7-丙基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯：
按照制备化合物2-3的操作方法，以2-溴-7-丙基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(12-5)(512mg，1.4mmol)为原料制备得到淡黄色油状物426mg，产率为96％(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)。
构象异构体1：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.83(s,1H),7.44(s,1H),5.49–5.29(m,1H),4.30–4.16(m,1H),3.18–2.90(m,2H),2.63–2.52(m,1H),1.91–1.64(m,2H),1.48(s,9H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H)；构象异构体2：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.83(s,1H),7.44(s,1H),5.29–5.10(m,1H),4.50–4.34(m,1H), 2.87–2.69(m,2H),2.68–2.61(m,1H),1.91–1.64(m,2H),1.48(s,9H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ESI)332[M+Na]+。
步骤5. 2-(6-氟-4-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-7-丙基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯：
按照制备化合物3-7的操作方法，以2-甲酰基-7-丙基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(2-5)(426mg，1.38mmol)和2,3-二氨基-5-氟苯甲酸甲酯(254mg，1.38mmol)为原料制备得到淡黄色粉末562mg，产率为86％(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)。
构象异构体1：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.42(s,1H),7.63(dd,J＝9.3,2.4Hz,1H),7.58(dd,J＝9.4,2.4Hz,1H),7.35(s,1H),5.36(brs,1H),4.31–4.16(m,1H),4.01(s,3H),2.88–2.68(m,2H),2.64–2.55(m,1H),1.90–1.72(m,4H),1.64–1.39(m,2H),1.49(s,9H),0.98(t,J＝7.3Hz,3H)；构象异构体2：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.42(s,1H),7.63(dd,J＝9.3,2.4Hz,1H),7.58(dd,J＝9.4,2.4Hz,1H),7.35(s,1H),5.21(brs,1H),4.50–4.34(m,1H),3.21–2.93(m,2H),2.69–2.61(m,1H),1.90–1.72(m,4H),1.64–1.39(m,2H),1.49(s,9H),0.98(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ESI)474[M+H]+。
步骤6. 6-氟-2-(7-丙基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯：
按照制备化合物4-7的操作方法，以2-(6-氟-4-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-7-丙基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(3-9)(329mg，0.72mmol)为原料去保护基得到淡黄色固体237mg，产率为88％(二氯甲烷：甲醇＝50：1)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.39(brs,1H),7.62(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.58(dd,J＝9.7,2.4Hz,1H),7.38(s,1H),4.12–4.03(m,1H),4.02(s,3H),3.40–3.30(m,1H),3.09–2.93(m,1H),2.79–2.60(m,2H),1.95–1.69(m,2H),1.63–1.47(m,2H),1.00(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ESI)374[M+H]+。
步骤7. 6-氟-2-(7-丙基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲 酰胺(I-19)：
按照制备化合物I-1的操作方法，以6-氟-2-(7-丙基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(4-9)(237mg，0.63mmol)为原料氨解得到白色粉末137mg，产率为61％(二氯甲烷：甲醇＝10：1)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(brs,1H),7.93(brs,1H),7.69(s,1H),7.54(dd,J＝10.9,2.5Hz,1H),7.51(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),4.12(dd,J＝8.1,4.6Hz,1H),3.23(dt,J＝12.6,4.8Hz,1H),2.94(ddd,J＝13.2,8.9,5.4Hz,1H),2.78–2.57(m,2H),1.84-1.62(m,2H),1.59–1.41(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.47,158.64(d,J＝236.1Hz,C-F),149.21,142.22,135.84,129.42,128.92,122.91,110.29(d,J＝25.9Hz,CH-CF),102.02(d,J＝26.3Hz,CH-CF),54.22,41.62,38.79,25.44,19.09,14.31；HRMS(ESI):m/z Calcd.For C18H20FN4OS[M+H]+:359.1342；Found:359.1334。
实施例20. 2-(7-丁基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，I-20的制备：
步骤1. N-(2-(噻吩-3-基)乙基)戊酰胺：
按照制备16-1的操作方法，以2-(噻吩-3-基)乙基胺盐酸盐(492mg，3.0mmol)，戊酰氯(434mg，3.6mmol)为原料制得浅黄色油状物627mg，产率为99％，直接进入下一步反应。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.32–7.27(m,1H),7.02–6.99(m,1H),6.98–6.94(m,1H),5.46(brs,1H),3.56–3.48(m,1H),3.03–2.93(m,1H),2.88–2.76(m,1H),2.16–2.09(m,1H),1.59–1.52(m,2H),1.37–1.28(m,2H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ESI)212[M+H]+。
步骤2. 7-丁基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯：
按照制备14-3的操作方法，以N-(2-(噻吩-3-基)乙基)戊酰胺(16-4)(627mg，3.0mmol)为原料制得淡黄色油状物354mg，三步总产率为40％(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)。
构象异构体1：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.13(d,J＝5.0Hz,1H),6.76(d,J＝5.0Hz,1H),5.29(brs,1H),4.28–4.00(m,1H),3.16–2.87(m,2H),2.57–2.45(m,1H),1.86–1.67(m,2H),1.47(s,9H),1.45–1.21(m,4H),0.91(t,J＝6.8Hz,3H)；构象异构体2：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.13(d,J＝5.0Hz,1H),6.76(d,J＝5.0Hz,1H),5.16(brs,1H),4.48–4.28(m,1H),2.85–2.62(m,2H),2.62–2.57(m,1H),1.86–1.67(m,2H),1.47(s,9H),1.45–1.21(m,4H),0.91(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)318[M+H]+。
步骤3. 2-溴-7-丁基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯：
按照制备12-3的操作方式，以7-丁基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(14-6)(354mg，1.2mmol)为原料经溴代制得347mg无色油状物，产率为77％(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)。
构象异构体1：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ6.71(s,1H),5.22–5.12(m,1H),4.21–4.04(m,1H),3.10–2.89(m,2H),2.45(d,J＝4.0Hz,1H),1.84–1.63(m,2H),1.47(s,9H),1.43–1.29(m,4H),0.91(t,J＝6.9Hz,3H)；构象异构体2：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ6.71(s,1H),5.09–4.94(m,1H),4.40–4.23(m,1H),2.75–2.56(m,2H),2.50(d,J＝3.3Hz,1H),1.84–1.63(m,2H),1.47(s,9H),1.43–1.29(m,4H),0.91(t,J＝6.9Hz,3H)；MS(ESI)396[M+Na]+。
步骤4. 7-丁基-2-甲酰基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯：
按照制备化合物2-3的操作方法，以2-溴-7-丁基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)- 羧酸叔丁酯(12-6)(347mg，0.9mmol)为原料制备得到无色油状物240mg，产率为81％(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)。
构象异构体1：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.83(s,1H),7.44(s,1H),5.42–5.28(m,1H),4.31–4.17(m,1H),3.15–2.90(m,2H),2.63–2.55(m,1H),1.79(dd,J＝6.5,5.1Hz,2H),1.48(s,9H),1.45–1.24(m,4H),0.92(t,J＝6.8Hz,3H)；构象异构体2：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.83(s,1H),7.44(s,1H),5.28–5.09(m,1H),4.50–4.33(m,1H),2.84–2.68(m,2H),2.69–2.61(m,1H),1.79(dd,J＝6.5,5.1Hz,2H),1.48(s,9H),1.45–1.24(m,4H),0.92(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)346[M+Na]+。
步骤5. 7-丁基-2-(6-氟-4-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯：
按照制备化合物3-7的操作方法，以2-甲酰基-7-丁基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(2-6)(426mg，1.38mmol)和2,3-二氨基-5-氟苯甲酸甲酯(254mg，1.38mmol)为原料制备得到淡黄色粉末524mg，产率为78％(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)。
构象异构体1：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.42(brs,1H),7.64(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.61(dd,J＝9.8,2.5Hz,1H),7.35(s,1H),5.43–5.27(m,1H),4.32–4.17(m,1H),4.02(s,3H),3.21–2.92(m,2H),2.64–2.55(m,1H),1.83(q,J＝7.3Hz,2H),1.50(s,9H),1.47–1.20(m,4H),0.93(t,J＝7.0Hz,3H)；构象异构体2：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.42(brs,1H),7.64(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.61(dd,J＝9.8,2.5Hz,1H),7.35(s,1H),5.26–5.13(m,1H),4.50–4.33(m,1H),4.02(s,3H),2.87–2.70(m,2H),2.70–2.63(m,1H),1.83(q,J＝7.3Hz,2H),1.50(s,9H),1.47–1.20(m,4H),0.93(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)488[M+H]+。
步骤6. 6-氟-2-(7-丁基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯：
按照制备化合物4-7的操作方法，以7-丁基-2-(6-氟-4-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(3-10)(524mg，1.07mmol)为原料去保护基得到白色粉末240mg，产率为58％(二氯甲烷：甲醇＝50：1)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.40(brs,1H),7.62(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.58(dd,J＝9.6,2.3Hz,1H),7.38(s,1H),4.14–4.03(m,1H),4.01(s,3H),3.44–3.30(m,1H),3.10–2.95(m,1H),2.82–2.62(m,1H),1.84–1.65(m,2H),1.61–1.43(m,1H),1.46–1.33(m,2H),0.94(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI)388[M+H]+。
步骤7. 2-(7-丁基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-20)：
按照制备化合物I-1的操作方法，以6-氟-2-(7-丁基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(4-10)(240mg，0.62mmol)为原料氨解得到淡黄色粉末178mg，产率为77％(二氯甲烷：甲醇＝10：1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03(brs,1H),7.93(brs,1H),7.67(s,1H),7.55(dd,J＝14.8,2.4,1H),7.53(dd,J＝12.8,2.4,1H),7.52(d,J＝2.4Hz,1H),3.98-3.89(m,1H),3.15(dt,J＝12.4,4.4Hz,1H),2.83(ddd,J＝13.1,8.8,5.0Hz,1H),2.67-2.54(m,2H),1.82–1.71(m,1H),1.69-1.60(m,1H),1.52-1.41(m,2H),1.41–1.27(m,2H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ165.57,158.66(d,J＝237.0Hz,C-F),149.55,144.43,136.38,129.17,128.78,122.97,110.24(d,J＝26.2Hz,CH-CF),102.18(d,J＝27.9Hz,CH-CF),54.61,42.05,37.09,28.12,26.55,22.66,14.45；HRMS(ESI):m/z Calcd.For C19H22FN4OS[M+H]+:373.1498；Found:373.1490。
实施例21. 6-氟-2-(7-异丙基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，I-21的制备：
步骤1. N-(2-(噻吩-3-基)乙基)异丁酰胺：
按照制备16-1的操作方法，以2-(噻吩-3-基)乙基胺盐酸盐(492mg，3.0mmol)，异丁酰氯(383mg，3.6mmol)为原料制得浅黄色油状物585mg，产率为99％，直接进入下一步反应。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.29(dd,J＝4.9,3.0Hz,1H),7.01–6.98(m,1H),6.96(dd,J＝4.9,1.3Hz,1H),5.44(brs,1H),3.55–3.47(m,2H),2.85(t,J＝6.9Hz,2 H),2.29(hept,J＝6.8Hz,1H),1.11(d,J＝6.9Hz,6H)；MS(ESI)198[M+H]+。
步骤2. 7-异丙基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯：
按照制备14-3的操作方法，以N-(2-(噻吩-3-基)乙基)异丁酰胺(16-5)(585mg，3.0mmol)为原料制得白色固体611mg，三步总产率为72％(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)。
构象异构体1：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.14(d,J＝5.0Hz,1H),6.79(d,J＝5.0Hz,1H),5.07–4.97(m,1H),4.28–4.13(m,1H),3.21–2.95(m,1H),2.82–2.64(m,2H),2.06(dt,J＝13.3,6.7Hz,1H),1.47(s,9H),1.14(d,J＝6.7Hz,3H),0.97(d,J＝6.9Hz,3H)；构象异构体2：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.14(d,J＝5.0Hz,1H),6.79(d,J＝5.0Hz,1H),4.94–4.85(m,1H),4.50–4.36(m,1H),3.21–2.95(m,1H),2.82–2.64(m,2H),2.06(dt,J＝13.3,6.7Hz,1H),1.47(s,9H),1.14(d,J＝6.7Hz,3H),0.97(d,J＝6.9Hz,3H)；MS(ESI)304[M+Na]+。
步骤3. 2-溴-7-异丙基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯：
按照制备12-3的操作方式，以7-异丙基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(14-7)(611mg，2.2mmol)为原料经溴代制得672mg白色固体，产率为85％(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)。
构象异构体1：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ6.74(s,1H),4.96–4.84(m,1H),4.50–4.31(m,1H),2.79–2.57(m,2H),2.10–1.89(m,2H),1.46(s,9H),1.11(d,J＝6.7Hz,3H),0.96(d,J＝6.9Hz,3H)；构象异构体2：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ6.74(s,1H),4.81–4.71(m,1H),4.24–4.05(m,1H),3.26–2.90(m,2H),2.10–1.89(m,2H),1.46(s,9H),1.11(d,J＝6.7Hz,3H),0.96(d,J＝6.9Hz,3H)；MS(ESI)382[M+Na]+。
步骤4. 2-甲酰基-7-异丙基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯：
按照制备化合物2-3的操作方法，以2-溴-7-异丙基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(12-7)(672mg，1.9mmol)为原料制备得到无色油状物240mg， 产率为40％(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)。
构象异构体1：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.84(s,1H),7.47(s,1H),5.15–5.07(m,1H),4.31–4.20(m,1H),3.19–2.94(m,2H),2.17–1.90(m,2H),1.48(s,9H),1.16(d,J＝6.7Hz,3H),0.98(d,J＝6.9Hz,3H)；构象异构体2：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.84(s,1H),7.47(s,1H),4.99–4.91(m,1H),4.54–4.43(m,1H),2.87–2.58(m,2H),2.17–1.90(m,2H),1.48(s,9H),1.16(d,J＝6.7Hz,4H),1.16(d,J＝6.7Hz,3H),0.98(d,J＝6.9Hz,3H)；MS(ESI)332[M+Na]+。
步骤5. 2-(6-氟-4-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-7-异丙基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯：
按照制备化合物3-7的操作方法，以2-甲酰基-7-异丙基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(2-7)(240mg，0.78mmol)和2,3-二氨基-5-氟苯甲酸甲酯(143mg，0.78mmol)为原料制备得到黄色油状物333mg，产率为90％(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)。
构象异构体1：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.51(s,1H),7.74–7.47(m,2H),7.38(s,1H),5.15–5.04(m,1H),4.33–4.21(m,1H),4.00(s,3H),3.21–2.99(m,1H),2.89–2.54(m,2H),2.25–2.06(m,1H),1.18(d,J＝6.6Hz,3H),1.02(d,J＝6.8Hz,3H)；构象异构体2：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.51(s,1H),7.74–7.47(m,2H),7.38(s,1H),5.00–4.90(m,1H),4.57–4.41(m,1H),4.00(s,3H),3.21–2.99(m,1H),2.89–2.54(m,2H),2.25–2.06(m,1H),1.18(d,J＝6.6Hz,3H),1.02(d,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)475[M+H]+。
步骤6. 6-氟-2-(7-异丙基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯：
按照制备化合物4-7的操作方法，以2-(6-氟-4-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-7-异丙基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(3-11)(333mg，0.89mmol)为原料去保护基得到淡黄色粉末248mg，产率为75％(二氯甲烷：甲醇＝50：1)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.42(brs,1H),7.62(dd,J＝14.0,2.3Hz,1H), 7.59(dd,J＝14.5,2.3Hz,1H),7.39(s,1H),4.02(s,3H),3.39(ddd,J＝13.0,5.3,2.7Hz,1H),3.06–2.90(m,1H),2.81–2.58(m,2H),2.25–2.10(m,1H),1.16(d,J＝7.0Hz,3H),0.95(d,J＝6.9Hz,3H)；MS(ESI)374[M+H]+。
步骤7. 6-氟-2-(7-异丙基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-21)：
按照制备化合物I-1的操作方法，以6-氟-2-(7-异丙基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(4-11)(248mg，0.66mmol)为原料氨解得到淡棕色粉末166mg，产率为70％(二氯甲烷：甲醇＝10：1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.08(brs,1H),7.97(brs,1H),7.76(s,1H),7.55(t,J＝10.8Hz,2H),4.24–4.17(m,1H),3.35–3.28(m,1H),3.03–2.95(m,1H),2.85-2.75(m,1H),2.74–2.65(m,1H),2.23-2.15(m,1H),1.11(d,J＝6.9Hz,3H),0.95(d,J＝6.9Hz,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ165.33,158.77(d,J＝236.9Hz),149.04,138.46,136.85,136.09,129.99,129.05,123.34,110.44(d,J＝24.4Hz),101.82(d,J＝26.9Hz),59.80,42.35,33.49,29.49,19.62,17.32.HRMS(ESI):m/z Calcd.For C18H20FN4OS[M+H]+:359.1342；Found:359.1336。
实施例22. 2-(7-环丙基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，I-22的制备：
步骤1. N-(2-(噻吩-3-基)乙基)环丙基甲酰胺：
按照制备16-1的操作方法，以2-(噻吩-3-基)乙基胺盐酸盐(492mg，3.0mmol)，环丙基甲酰氯(376mg，3.6mmol)为原料制得浅黄色油状物579mg，产率为99％，直接进入下一步反应。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.32–7.27(m,1H),7.02(s,1H),6.96(d,J＝4.8Hz,1H),5.64(brs,0H),3.54(dd,J＝6.7,6.5Hz,2H),2.86(t,J＝6.7Hz,2H),1.32–1.21(m,1H),0.99–0.92(m,2H),0.75–0.66(m,2H)；MS(ESI)218[M+Na]+。
步骤2. 7-环丙基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯：
按照制备14-3的操作方法，以N-(2-(噻吩-3-基)乙基)环丙基甲酰胺(16-6)(579mg，3.0mmol)为原料制得白色固体373mg，三步总产率为45％(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.13(d,J＝5.1Hz,1H),6.77(d,J＝5.1Hz,1H),4.62–4.25(m,1H),3.26–3.06(m,1H),2.81–2.52(m,2H),1.47(d,J＝0.7Hz,9H),1.32–1.18(m,1H),0.83–0.61(m,2H),0.59–0.47(m,2H)；MS(ESI)302[M+Na]+。
步骤3. 2-溴-7-环丙基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯：
按照制备12-3的操作方式，以7-环丙基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(14-8)(373mg，1.4mmol)为原料经溴代制得382mg无色油状物，产率为79％(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ6.73(s,1H),4.42–4.29(m,2H),3.22–3.07(m,1H),2.73–2.58(m,1H),2.57–2.44(m,1H),1.46(s,9H),1.31–1.17(m,1H),0.80–0.60(m,2H),0.61–0.38(m,2H)；MS(ESI)380[M+Na]+。
步骤4. 7-环丙基-2-甲酰基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯：
按照制备化合物2-3的操作方法，以2-溴-7-环丙基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(12-8)(382mg，1.1mmol)为原料制备得到淡黄色油状物302mg，产率为89％(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.84(s,1H),7.45(s,1H),4.53(brs,1H),4.40(brs,1H),3.27–3.00(m,1H),2.87–2.58(m,2H),1.67–1.57(m,1H),1.47(s,9H),1.34–1.15(m,1H),0.91–0.64(m,2H),0.65–0.49(m,2H)；MS(ESI)330[M+Na]+。
步骤5. 7-环丙基-2-(6-氟-4-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯：
按照制备化合物3-7的操作方法，以7-环丙基-2-甲酰基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(2-8)(302mg，0.98mmol)和2,3-二氨基-5-氟苯甲酸甲酯(181mg，0.98mmol)为原料制备得到白色固体438mg，产率为95％(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.42(brs,1H),7.63(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.58(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),7.36(s,1H),4.53(brs,1H),4.43(brs,2H),4.01(s,3H),3.29–3.10(m,1H),2.86–2.58(m,2H),1.49(s,9H),0.92–0.67(m,2H),0.65–0.53(m,2H)；MS(ESI)472[M+H]+。
步骤6. 2-(7-环丙基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯：
按照制备化合物4-7的操作方法，以7-环丙基-2-(6-氟-4-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(3-12)(438mg，0.80mmol)为原料去保护基得到白色粉末298mg，产率为86％(二氯甲烷：甲醇＝50：1)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.41(s,1H),7.63(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.57(d,J＝9.7Hz,1H),7.38(s,1H),4.01(s,3H),3.38(ddd,J＝12.4,5.6,2.7Hz,1H),3.14(dd,J＝9.5,2.2Hz,1H),2.99(ddd,J＝12.3,10.0,4.7Hz,1H),2.87–2.72(m,1H),2.71–2.60(m,1H),1.20–1.05(m,1H),0.84–0.61(m,2H),0.60–0.41(m,2H)；MS(ESI)372[M+H]+。
步骤7. 2-(7-环丙基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-22)：
按照制备化合物I-1的操作方法，以2-(7-环丙基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(4-12)(298mg，0.60mmol)为原料氨解得到淡 棕色粉末260mg，产率为91％(二氯甲烷：甲醇＝10：1)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.00(brs,1H),7.88(brs,1H),7.68(s,1H),7.53(dd,J＝11.0,2.6Hz,1H),7.49(dd,J＝9.6,2.6Hz,1H),3.28-3.17(m,2H),2.92–2.76(m,1H),2.76–2.54(m,2H),1.18–0.98(m,2H),0.75-0.62(m,1H),0.6–0.40(m,2H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ165.56,158.67(d,J＝236.6Hz,C-F),149.54,143.14,135.92,129.37,128.80,122.83,110.24(d,J＝26.2Hz,CH-CF),102.16(d,J＝24.6Hz,CH-CF),60.43,42.54,29.50,25.92,18.06,4.30,3.84；HRMS(ESI):m/z Calcd.For C18H18FN4OS[M+H]+:357.1185；Found:357.1179。
实施例23. 2-(7-叔丁基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，I-23的制备：
步骤1. N-(2-(噻吩-3-基)乙基)特戊酰胺：
按照制备16-1的操作方法，以2-(噻吩-3-基)乙基胺盐酸盐(492mg，3.0mmol)，特戊酰氯(434mg，3.6mmol)为原料制得浅黄色油状物627mg，产率为99％，直接进入下一步反应。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.31–7.27(m,1H),7.01–6.93(m,2H),5.6(brs,1H),3.53–3,45(m,,2H),2.85(t,J＝6.8Hz,2H),1.14(s,9H)；MS(ESI)212[M+H]+。
步骤2. 7-叔丁基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯：
按照制备14-3的操作方法，以N-(2-(噻吩-3-基)乙基)环丙基甲酰胺(16-7)(627mg，3.0mmol)为原料制得白色固体697mg，三步总产率为79％(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)。
构象异构体1：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.13(dd,J＝7.3,5.1Hz,1H),6.79(dd,J＝9.4,5.1Hz,1H),5.14(s,1H),4.24(dd,J＝13.8,5.7Hz,1H),3.32–3.09(m,1H),2.82–2.48(m,2H),1.46(s,9H),1.08(s,6H),1.07(s,3H)；构象异构体2：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.13(dd,J＝7.3,5.1Hz,1H),6.79(dd,J＝9.4,5.1Hz,1H),4.96(s,1H),4.47(dd,J＝13.6,6.1Hz,1H),3.32–3.09(m,1H),2.82–2.48(m,2H),1.46(s,9H),1.08(s,6H),1.07(s,3H)；MS(ESI)318[M+Na]+。
步骤3. 2-溴-7-叔丁基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯：
按照制备12-3的操作方式，以7-叔丁基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(14-9)(697mg，2.4mmol)为原料经溴代制得694mg无色油状物，产率为77％(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)。
构象异构体1：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ6.77(s,1H),5.02(s,1H),4.42(dd,J＝13.7,6.4Hz,1H),3.33–3.05(m,1H),2.76–2.39(m,2H),1.46(s,9H),1.06(s,9H)；构象异构体2：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ6.74(s,1H),4.83(s,1H),4.20(dd,J＝13.9,6.4Hz,1H),3.33–3.05(m,1H),2.76–2.39(m,2H),1.46(s,9H),1.06(s,9H)；MS(ESI)396[M+Na]+。
步骤4. 7-叔丁基-2-甲酰基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯：
按照制备化合物2-3的操作方法，以2-溴-7-叔丁基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(12-9)(694mg，1.9mmol)为原料制备得到淡黄色油状物223mg，产率为37％(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)。
构象异构体1：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.85(s,1H),7.49(s,1H),5.20(s,1H),4.50(dd,J＝13.7,6.2Hz,1H),3.37–3.08(m,1H),2.86–2.57(m,2H),1.47(s,9H),1.09(s,9H)；构象异构体2：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.84(s,1H),7.47(s,1H),5.00(s,1H),4.29(dd,J＝14.1,5.6Hz,1H),3.37–3.08(m,1H),2.86–2.57(m,2H),1.47(s,9H),1.09(s,9H)；MS(ESI)346[M+Na]+。
步骤5. 7-叔丁基-2-(6-氟-4-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯：
按照制备化合物3-7的操作方法，以7-叔丁基-2-甲酰基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(2-9)(223mg，0.69mmol)和2,3-二氨基-5-氟苯甲酸甲酯(127mg，0.69mmol)为原料制备得到淡棕色泡沫状固体313mg，产率为93％(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)。
构象异构体1：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.42(s,1H),7.64(d,J＝8.9Hz,1H),7.60(d,J＝9.6Hz,1H),7.40(s,1H),5.21(s,1H),4.52(dd,J＝12.2,7.3Hz,1H),4.02(s,3H),3.38–3.09(m,1H),2.88–2.53(m,2H),1.48(s,9H),1.13(s,9H)；构象异构体2：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.42(s,1H),7.64(d,J＝8.9Hz,1H),7.60(d,J＝9.6Hz,1H),7.40(s,1H),5.01(s,1H),4.30(dd,J＝13.3,4.7Hz,1H),4.02(s,3H),3.38–3.09(m,1H),2.88–2.53(m,2H),1.48(s,9H),1.13(s,9H)；MS(ESI)488[M+H]+。
步骤6. 2-(7-叔丁基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯：
按照制备化合物4-7的操作方法，以7-叔丁基-2-(6-氟-4-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(3-13)(313mg，0.64mmol)为原料去保护基得到黄褐色粉末234mg，产率为94％(二氯甲烷：甲醇＝50：1)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.40(s,1H),7.63(dd,J＝15.5,1.8Hz,1H),7.60(dd,J＝15.8,1.7Hz,1H),7.39(s,1H),4.02(s,3H),3.84(s,1H),3.43–3.31(m,1H),2.98–2.85(m,1H),2.80–2.58(m,2H),1.13(s,9H)；MS(ESI)388[M+H]+。
步骤7. 2-(7-叔丁基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-23)：
按照制备化合物I-1的操作方法，以2-(7-叔丁基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(4-13)(234mg，0.60mmol)为原料氨解得到黄褐色粉末144mg，产率为65％(二氯甲烷：甲醇＝10：1)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.08(brs,1H),7.88(brs,1H),7.67(brs,1H),7.56(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),7.52(dd,J＝8.0,2.5Hz,1H),3.73(s,1H),3.21(t,J＝4.0Hz,1H),2.84–2.70(m,1H),2.66–2.54(m,2H),1.07(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ165.40,158.71(d,J＝235.0Hz,C-F),149.29,140.61,139.06,138.61,136.02,128.94,123.26,110.34(d,J＝30.3Hz,CH-CF),101.80(d,J＝25.4Hz,CH-CF),64.77,43.02,35.89,27.42,27.35；HRMS(ESI):m/z Calcd.For C19H22FN4OS[M+H]+:373.1498；Found: 373.1490。
实施例24. (S)-2-(7-叔丁基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，I-24的制备：
步骤1. (S)-2-(7-叔丁基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯：
将2-(7-叔丁基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(4-13)经手性制备液相分离得到白色粉末状固体，其绝对构型由单晶X射线衍射确定。分离条件为：色谱柱型号：Chiralpak As；色谱柱规格：0.46cm I.D.×25cm L；进样量：5μL；流动相：CO2/IPA/DEA＝60/40/0.1(v/v/v)；流速：2.5ml/min；检测条件：UVλ＝254nm；柱温：35℃。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.40(s,1H),7.63(dd,J＝15.5,1.8Hz,1H),7.60(dd,J＝15.8,1.7Hz,1H),7.39(s,1H),4.02(s,3H),3.84(s,1H),3.43–3.31(m,1H),2.98–2.85(m,1H),2.80–2.58(m,2H),1.13(s,9H)；MS(ESI)388[M+H]+；[α]20D–169(c,0.2,MeOH)；tR＝3.60min。
步骤2. (S)-2-(7-叔丁基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-24)：
按照制备化合物I-1的操作方法，以(S)-2-(7-叔丁基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(S-4-13)(200mg，0.52mmol)为原料氨解得到白色粉末125mg，产率为65％(二氯甲烷：甲醇＝10：1)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.08(brs,1H),7.88(brs,1H),7.67(brs,1H),7.56(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),7.52(dd,J＝8.0,2.5Hz,1H),3.73(s,1H),3.21(t,J＝4.0Hz,1H),2.84–2.70(m,1H),2.66–2.54(m,2H),1.07(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ165.40,158.71(d,J＝235.0Hz,C-F),149.29,140.61,139.06,138.61,136.02,128.94,123.26,110.34(d,J＝30.3Hz,CH-CF),101.80(d,J＝25.4Hz,CH-CF),64.77,43.02,35.89,27.42,27.35；HRMS(ESI):m/z Calcd.For C19H22FN4OS[M+H]+:373.1498；Found: 373.1490；[α]20D–191(c,0.08,MeOH)；ee>99％；tR＝12.69min,色谱条件为：色谱柱型号：Chiralpak AD-H；色谱柱规格：0.40cm I.D.×25cm L；进样量：5μL；流动相：Hexane/IPA/DEA＝70/30/0.05(v/v/v)；流速：0.40ml/min；检测条件：UVλ＝254nm；柱温：20℃。
实施例25. (R)-2-(7-叔丁基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，I-25的制备：
步骤1. (R)-2-(7-叔丁基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯：
分离条件如S-4-13。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.40(s,1H),7.63(dd,J＝15.5,1.8Hz,1H),7.60(dd,J＝15.8,1.7Hz,1H),7.39(s,1H),4.02(s,3H),3.84(s,1H),3.43–3.31(m,1H),2.98–2.85(m,1H),2.80–2.58(m,2H),1.13(s,9H)；MS(ESI)388[M+H]+；[α]20D 141(c,0.2,MeOH)；tR＝1.93min。
步骤2. (R)-2-(7-叔丁基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-25)：
按照制备化合物I-1的操作方法，以(R)-2-(7-叔丁基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(R-4-13)(200mg，0.52mmol)为原料氨解得到白色粉末125mg，产率为65％(二氯甲烷：甲醇＝10：1)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.08(brs,1H),7.88(brs,1H),7.67(brs,1H),7.56(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),7.52(dd,J＝8.0,2.5Hz,1H),3.73(s,1H),3.21(t,J＝4.0Hz,1H),2.84–2.70(m,1H),2.66–2.54(m,2H),1.07(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ165.40,158.71(d,J＝235.0Hz,C-F),149.29,140.61,139.06,138.61,136.02,128.94,123.26,110.34(d,J＝30.3Hz,CH-CF),101.80(d,J＝25.4Hz,CH-CF),64.77,43.02,35.89,27.42,27.35；HRMS(ESI):m/z Calcd.For C19H22FN4OS[M+H]+:373.1498；Found:373.1490；[α]20D 190(c,0.09,MeOH)；ee＝98％；tR＝13.42min,色谱条件为：色谱柱型 号：Chiralpak AD-H；色谱柱规格：0.40cm I.D.×25cm L；进样量：5μL；流动相：Hexane/IPA/DEA＝70/30/0.05(v/v/v)；流速：0.40ml/min；检测条件：UVλ＝254nm；柱温：20℃。
实施例26. 6-氟-2-(7-异丁基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，I-26的制备：
步骤1. 3-甲基-N-(2-(噻吩-3-基)乙基)丁酰胺：
按照制备16-1的操作方法，以2-(噻吩-3-基)乙基胺盐酸盐(492mg，3.0mmol)，3-甲基丁酰氯(434mg，3.6mmol)为原料制得浅黄色油状物627mg，产率为99％，直接进入下一步反应。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.28(dd,J＝4.9,3.0Hz,1H),7.01–6.98(m,1H),6.95(dd,J＝1.3Hz,1H),5.44(brs,1H),3.57–3.48(m,2H),2.84(t,J＝6.8Hz,2H),2.19–2.01(m,1H),2.01–1.96(m,2H),0.92(d,J＝6.4Hz,6H)；MS(ESI)212[M+H]+。
步骤2. 7-异丁基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯：
按照制备14-3的操作方法，以N-(2-(噻吩-3-基)乙基)异丁酰胺(16-8)(627mg，3.0mmol)为原料制得白色固体816mg，三步总产率为92％(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)。
构象异构体1：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.13(d,J＝5.1Hz,1H),6.76(d,J＝5.1Hz,1H),5.48–5.33(m,1H),4.23–4.04(m,1H),3.13–2.95(m,2H),1.89–1.66(m,3H),1.47(s,9H),1.47(d,J＝1.6Hz,10H),1.04(d,J＝6.2Hz,3H),0.96(d,J＝6.3Hz,3H)；构象异构体2：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.13(d,J＝5.1Hz,1H),6.76(d,J＝5.1Hz,1H),5.29–5.15(m,1H),4.43–4.27(m,1H),2.84–2.64(m,2H),1.89–1.66(m,3H),1.47(s,9H),1.04(d,J＝6.2Hz,3H),1.04(d,J＝6.2Hz,3H),0.96(d,J＝6.3Hz,3H)；MS(ESI)318[M+Na]+。
步骤3. 2-溴-7-异丁基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯：
按照制备12-3的操作方式，以7-异丁基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(14-10)(816mg，2.8mmol)为原料经溴代制得664mg无色油状物，产率为64％(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)。
构象异构体1：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ6.71(s,1H),5.38–5.20(m,1H),4.20–3.92(m,1H),3.19–2.89(m,2H),1.73(hept,J＝6.3Hz,1H),1.47(s,9H),1.02(d,J＝6.3Hz,3H),0.95(d,J＝6.4Hz,3H)；构象异构体2：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ6.71(s,1H),5.16–4.97(m,1H),4.42–4.23(m,1H),2.80–2.42(m,2H),1.73(hept,J＝6.3Hz,1H),1.47(s,9H),1.02(d,J＝6.3Hz,3H),0.95(d,J＝6.4Hz,3H)；MS(ESI)396[M+Na]+。
步骤4. 2-甲酰基-7-异丁基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯：
按照制备化合物2-3的操作方法，以2-溴-7-异丁基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(12-10)(664mg，1.8mmol)为原料制备得到黄色油状物400mg，产率为69％(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)。
构象异构体1：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.83(s,1H),7.44(s,1H),5.45(brs,1H),4.24–4.12(m,1H),3.19–2.70(m,2H),2.68–2.52(m,1H),1.86–1.70(m,2H),1.48(s,9H),1.05(d,J＝6.4Hz,3H),0.97(d,J＝6.4Hz,3H)；构象异构体2：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.83(s,1H),7.44(s,1H),5.25(brs,1H),4.44–4.33(m,1H),3.19–2.70(m,2H),2.68–2.52(m,1H),1.86–1.70(m,2H),1.48(s,9H),1.05(d,J＝6.4Hz,3H),0.97(d,J＝6.4Hz,3H)；MS(ESI)346[M+Na]+。
步骤5. 2-(6-氟-4-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-7-异丁基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯：
按照制备化合物3-7的操作方法，以2-甲酰基-7-异丁基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶 -6(5H)-羧酸叔丁酯(2-10)(400mg，1.24mmol)和2,3-二氨基-5-氟苯甲酸甲酯(228mg，1.24mmol)为原料制备得到淡黄色固体553mg，产率为91％(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)。
构象异构体1：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.64(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.62(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.39(s,1H),5.45(brs,1H),4.30–4.12(m,1H),4.02(s,3H),2.91–2.70(m,2H),2.69–2.54(m,1H),1.95–1.68(m,2H),1.67–1.50(m,1H),1.50(s,9H),1.06(d,J＝6.4Hz,3H),1.01(d,J＝6.5Hz,3H)；构象异构体2：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.64(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.62(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.39(s,1H),5.25(brs,1H),4.50–4.32(m,1H),4.02(s,3H),3.20–2.96(m,2H),2.69–2.54(m,1H),1.95–1.68(m,2H),1.67–1.50(m,1H),1.50(s,9H),1.06(d,J＝6.4Hz,3H),1.01(d,J＝6.5Hz,3H)；MS(ESI)488[M+H]+。
步骤6. 6-氟-2-(7-异丁基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯：
按照制备化合物4-7的操作方法，以2-(6-氟-4-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-7-异丁基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(3-14)(553mg，1.13mmol)为原料去保护基得到白色粉末374mg，产率为85％(二氯甲烷：甲醇＝50：1)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.42(brs,1H),7.62(dd,J＝13.3,2.4Hz,1H),7.59(dd,J＝14.1,2.4Hz,1H),7.38(s,1H),4.17–4.03(m,1H),4.02(s,3H),3.34(ddd,J＝13.0,5.3,3.7Hz,1H),3.01(ddd,J＝13.0,8.7,5.6Hz,1H),2.75–2.65(m,2H),2.11–1.91(m,1H),1.67–1.62(m,2H),1.02(d,J＝4.2Hz,3H),1.00(d,J＝4.3Hz,3H)；MS(ESI)388[M+H]+。
步骤7. 6-氟-2-(7-异丁基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-26)：
按照制备化合物I-1的操作方法，以6-氟-2-(7-异丁基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(4-14)(374mg，0.97mmol)为原料氨解得到淡黄色粉末241mg，产率为67％(二氯甲烷：甲醇＝10：1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(brs,1H),7.92(brs,1H),7.62(s,1H),7.53(dd,J＝10.7,2.6Hz,1H),7.50(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),3.94(dd,J＝10.1,4.3Hz,1H),3.11(dt,J＝13.1,5.4Hz,1H),2.81(ddd,J＝13.4,8.7,5.4Hz,1H),2.63-2.52(m,2H),1.99–1.89(m,1H),1.58(ddd,J＝14.2,9.7,4.7Hz,1H),1.48(ddd,J＝13.6,9.2,4.3Hz,1H),0.93(d,J＝6.6Hz,3H),0.92(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ165.46,158.6(d,J＝237.5Hz,C-F),149.45,145.03,136.18,129.01,128.49,122.76,110.11(d,J＝25.8Hz,CH-CF),102.11(d,J＝23.4Hz,CH-CF),52.54,46.85,41.76,26.57,24.56,23.87,21.91；HRMS(ESI):m/z Calcd.For C19H22FN4OS[M+H]+:373.1498；Found:373.1490。
实施例27. 6-氟-2-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，I-27的制备：
步骤1. 3-(2-硝基丙基-1-烯-1-基)噻吩：
在冰浴下，向噻吩-3-甲醛(18)(2.24g，20.0mmol)和硝基乙烷(60mL)的混合物中加入醋酸铵(2.00g，26.0mmol)，回流两小时，将反应液减压浓缩，重新溶于50mL乙酸乙酯中，依次水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩制得淡棕色固体2.87g，产率为85％。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.09(s,1H),7.60(brs,1H),7.44(dd,J＝5.0,3.0Hz,1H),7.27(d,J＝4.6Hz,1H),2.50(s,3H)；MS(ESI)170[M+H]+。
步骤2. (1-(噻吩-3-基)丙基-2-基)氨基甲酸叔丁酯：
0℃下，往溶有3-(2-硝基丙基-1-烯-1-基)噻吩(19)(1.70g，10.0mmol)中的无水四氢呋喃(10mL)溶液中加入氢化铝锂四氢呋喃溶液(2.5M)(12.5mL)，缓慢升至60℃反应1小时，冰浴冷却，缓慢加入五水硫酸钠淬灭，二氯甲烷萃取(50mL×3)，水洗，饱和食盐水洗，保留有机层。0℃下往有机层中缓慢加入二碳酸二叔丁酯(1.78g，10.0mmol)，移至室温搅拌1小时，减压蒸去大部分溶剂，经柱层析得淡黄色油状物1.33g，产率为55％。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.26(dd,J＝4.7,2.9Hz,1H),7.00–6.96(m,1H),6.94(dd,J＝4.9,1.1Hz,1H),4.36(brs,1H),3.91(brs,1H),2.78(qd,J＝14.1,6.1Hz,1H),1.43(s,9H),1.09(d,J＝6.6Hz,3H)；MS(ESI)264[M+Na]+。
步骤3. 5-甲基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯：
向溶有叔丁基(1-(噻吩-3-基)丙基-2-基)氨基甲酸酯(21)(500mg，2.07mmol)的甲苯溶液中加入多聚甲醛(150mg，5.00mmol)，一水合对甲苯磺酸(19mg，0.10mmol)，回流过夜，减压蒸去大部分溶剂，粗产品经柱层析得到淡黄色油状物257mg，产率为49％。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.15(d,J＝5.0Hz,1H),6.77(d,J＝5.0Hz,1H),4.97(d,J＝16.9Hz,1H),4.75(brs,1H),4.19(d,J＝16.8Hz,1H),2.93(dd,J＝16.0,6.5Hz,1H),2.50(d,J＝15.6Hz,1H),1.48(s,9H),1.12(d,J＝6.9Hz,3H)；MS(ESI)276[M+H]+。
步骤4. 2-溴-5-甲基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯：
按照制备12-3的操作方式，以5-甲基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(14-11)(257mg，1.02mmol)为原料经溴代制得249mg淡黄色油状物，产率为75％(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ6.73(s,1H),4.84(d,J＝17.2Hz,1H),4.70(brs,1H),4.07(d,J＝17.0Hz,1H),2.87(ddt,J＝16.1,5.5,2.4Hz,1H),2.40(dt,J＝15.9,2.4Hz,1H),1.47(s,9H),1.12(d,J＝6.9Hz,3H)；MS(ESI)354[M+Na]+。
步骤5. 2-甲酰基-5-甲基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯：
按照制备化合物2-3的操作方法，以2-溴-5-甲基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(12-11)(249mg，0.98mmol)为原料制备得到淡黄色油状物134mg，产率为48％(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.85(s,1H),7.48(s,1H),5.04(d,J＝18.3Hz,1H),4.78(brs,1H),4.24(d,J＝18.3Hz,1H),2.97(dd,J＝15.8,5.9Hz,1H),2.54(d,J＝15.9Hz,1H),1.49(s,9H),1.12(d,J＝6.9Hz,3H)；MS(ESI)282[M+H]+。
步骤6. 2-(6-氟-4-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-甲基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯：
按照制备化合物3-7的操作方法，以2-甲酰基-5-甲基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(2-11)(134mg，0.47mmol)和2,3-二氨基-5-氟苯甲酸甲酯(86mg，0.47mmol)为原料制备得到淡黄色固体187mg，产率为89％(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.40(s,1H),7.63(dd,J＝13.4,2.1Hz,1H),7.60(dd,J＝14.4,2.3Hz,1H),7.38(s,1H),5.11-4.97(d,J＝16.0,1H),4.80(brs,1H),4.31-4.19(m,1H),4.02(s,3H),2.97(d,J＝15.8,5.7Hz,1H),2.55(d,J＝15.6Hz,1H),1.50(s,9H),1.16(d,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)446[M+H]+。
步骤7. 6-氟-2-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯：
按照制备化合物4-7的操作方法，以2-(6-氟-4-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-甲基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(3-15)(187mg，0.42mmol)为原料去保护基得到白色粉末119mg，产率为82％(二氯甲烷：甲醇＝50：1)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.38(brs,1H),7.63(dd,J＝12.5,2.3Hz,1H),7.59(dd,J＝14.0,2.3Hz,1H),7.37(s,1H),4.16(s,2H),4.02(s,3H),3.13-3.00(m,1H),2.79(dd,J＝16.2,4.0Hz,1H),2.38(dd,J＝16.1,10.1Hz,1H),1.30(d,J＝6.4Hz,3H)；MS(ESI)346[M+H]+。
步骤8. 6-氟-2-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-27)：
按照制备化合物I-1的操作方法，以6-氟-2-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶 -2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(4-15)(119mg，0.34mmol)为原料氨解得到淡黄色粉末82mg，产率为73％(二氯甲烷：甲醇＝10：1)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.96(brs,1H),7.89(brs,1H),7.67(s,1H),7.57–7.45(m,2H),4.06(d,J＝28.9,1H),4.01(d,J＝29.1,1H),2.99(brs,1H),2.74(dd,J＝16.3,3.9Hz,1H),2.41–2.25(m,1H),1.19(d,J＝6.3Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z Calcd.For C16H16FN4OS[M+H]+:331.1029；Found:311.1023。
实施例28. 6-氟-2-(3-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，I-28的制备：
步骤1. 5-叔丁基3-乙基2-氨基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3,5(4H)-二羧酸酯：
向溶有N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(22)(9.95g，50.0mmol)和氰基乙酸乙酯(5.65g，50.0mmol)的无水乙醇(250mL)溶液中加入1.60g硫粉和4.35g吗啡啉，回流1小时，减压浓缩，粗产品在乙醇中经重结晶得到浅棕色固体13.7g，产率为84％。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ6.01(brs,2H),4.35(brs,2H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),3.61(t,J＝5.9Hz,2H),2.80(t,J＝5.9Hz,2H),1.47(s,9H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI)327[M+H]+。
步骤2. 5-叔丁基3-乙基6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3,5(4H)-二羧酸酯：
0℃下，往溶有5-叔丁基3-乙基2-氨基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3,5(4H)-二羧酸酯(23)(6.10g，18.7mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中缓慢滴加亚硝酸异戊酯(5.54mL，41.2mmol)，滴加完毕后移至室温搅拌30分钟，继续升温至回流，反应两小时，降至室温，减压浓缩，粗产品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到白色固体1.88g，产率为32％。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.97(s,1H),4.60(s,2H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),3.66(t,J＝5.8Hz,2H),2.98(t,J＝5.9Hz,2H),1.48(s,9H),1.35(m,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI)334[M+Na]+。
步骤3. 3-(羟甲基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯：
向硼氢化锂(530mg，24.0mmol)的无水四氢呋喃(5mL)混悬液中缓慢滴加5-叔丁基3-乙基6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3,5(4H)-二羧酸酯(24)(1.88g，6.0mmol)的甲苯(10mL)溶液，加热至100℃回流5小时。减压浓缩，粗产品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得到无色油状物1.02g，产率为63％。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.08(s,1H),4.61(s,2H),4.58(d,J＝4.6Hz,2H),3.69(t,J＝5.8Hz,2H),2.68(t,J＝5.8Hz,2H),1.48(s,9H)；MS(ESI)292[M+Na]+。
步骤4. 3-(氯甲基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯：
0℃下，往溶有3-(羟甲基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(25)(1.02g，3.8mmol)和三乙胺(1.06mL，7.6mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中缓慢滴加甲磺酰氯(866mg，7.6mmol)，室温搅拌5小时。减压浓缩，粗产品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)得到白色固体817mg，产率为75％。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.15(s,1H),4.60(s,2H),4.50(s,2H),3.71(t,J＝5.8Hz,2H),2.71(t,J＝5.7Hz,2H),1.48(s,9H)；MS(ESI)310[M+Na]+。
步骤5. 3-甲基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯：
往3-(氯甲基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(26)(817mg，2.8mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入雷尼镍(80mg)，氮气保护，置换氢气三次，在氢气氛围中加热至60℃，回流4小时。冷却至室温，过滤，减压浓缩，粗产品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得到无色油状物636mg，产率为90％。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ6.76(s,1H),4.60(s,2H),3.69(t,J＝5.7Hz,2H),2.56(t,J＝5.7Hz,2H),2.11(s,3H),1.48(s,9H)；MS(ESI)276[M+Na]+。
步骤6. 2-溴-3-甲基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯：
按照制备12-3的操作方式，以3-甲基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(14-12)(636mg，2.5mmol)为原料经溴代制得586mg淡黄色固体，产率为70％(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ4.49(s,2H),3.67(t,J＝5.6Hz,2H),2.53(t,J ＝5.5Hz,2H),2.04(s,3H),1.48(s,9H)；MS(ESI)354[M+Na]+。
步骤7. 2-甲酰基-3-甲基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯：
按照制备化合物2-3的操作方法，以2-溴-3-甲基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(12-12)(586mg，1.77mmol)为原料制备得到黄色油状物379mg，产率为7％(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.02(s,1H),4.64(s,2H),3.70(t,J＝6.0Hz,2H),2.60(t,J＝5.9Hz,2H),2.42(s,3H),1.48(s,9H)；MS(ESI)304[M+Na]+。
步骤8. 2-(6-氟-4-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯：
按照制备化合物3-7的操作方法，以2-甲酰基-3-甲基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(2-12)(379mg，1.35mmol)和2,3-二氨基-5-氟苯甲酸甲酯(248mg，1.35mmol)为原料制备得到白色固体445mg，产率为74％(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.39(brs,1H),7.66(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.58(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),4.66(s,2H),4.02(s,3H),3.74(t,J＝5.6Hz,2H),2.64(t,J＝5.6Hz,2H),2.52(s,3H),1.50(s,9H)；MS(ESI)446[M+H]+。
步骤9. 6-氟-2-(3-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯：
按照制备化合物4-7的操作方法，以2-(6-氟-4-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(3-16)(445mg，1.00mmol)为原料去保护基得到白色粉末226mg，产率为65％(二氯甲烷：甲醇＝50：1)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.39(brs,1H),7.65(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.57(dd,J＝9.7,2.4Hz,1H),4.07(s,2H),4.01(s,3H),3.18(t,J＝5.8Hz,2H),2.59(t,J ＝5.8Hz,2H),2.51(s,3H)；MS(ESI)346[M+H]+。
步骤10. 6-氟-2-(3-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-28)：
按照制备化合物I-1的操作方法，以6-氟-2-(3-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(4-16)(226mg，0.65mmol)为原料氨解得到淡黄色粉末151mg，产率为70％(二氯甲烷：甲醇＝10：1)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.14(brs,1H),7.92(brs,1H),7.55(dd,J＝10.7,2.6Hz,1H),7.47(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),3.92(s,2H),3.17(s,2H),3.00(t,J＝5.7Hz,2H),2.46(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.65,158.43(d,J＝234.4Hz,C-F),149.83,138.36,138.23,137.78,136.51,122.68,110.12(d,J＝26.1Hz,CH-CF),102.30(d,J＝27.0Hz,CH-CF),44.56,42.63,25.27,13.76；HRMS(ESI):m/z Calcd.For C16H16FN4OS[M+H]+:331.1029；Found:331.1023。
实施例29. 6-氟-2-(4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，I-29的制备：
步骤1. 2-氨基-6,7-二氢噻唑[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯：
向溶有N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(22)(9.95g，50.0mmol)的环己烷(25mL)溶液中加入吡咯烷(4.35mL，52.0mmol)和一水合对甲苯磺酸(48mg，2.5mmol)，接分水器回流50分钟，冷却至室温，减压蒸干环己烷，重新溶于15mL无水甲醇，再向混合物中加入1.60g硫粉，室温搅拌20分钟，水浴冷却，缓慢向反应液中加入4.2mL的50％氰胺水溶液，水浴下继续搅拌3小时，移除水浴锅继续搅拌17小时，析出白色固体，加水40mL，过滤，水洗得8.00g白色固体，产率为63％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.78(s,2H),4.28(d,J＝2.4Hz,2H),3.55(t,J＝5.6Hz,2H),2.41(d,J＝6.3Hz,2H),1.40(s,9H)；MS(ESI)256[M+H]+。
步骤2. 2-溴-6,7-二氢噻唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯：
0℃下，往2-氨基-6,7-二氢噻唑[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(27)(1.62g，5.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中，加入溴化铜(1.70g，7.6mmol)，搅拌5分钟，在该温度下，再向反应液中缓慢滴加1.5mL亚硝酸异戊酯，滴加完毕后，缓慢升至室温继续搅拌4小时。反应液用二氯甲烷萃取(50mL×3)，有机层依次用水洗，饱和食盐水洗，保留有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，粗产品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得到淡黄色液体648mg，产率为40％。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ4.56(brs,2H),3.72(t,J＝5.6Hz,2H),2.85(t,J＝5.6Hz,2H),1.48(s,9H)；MS(ESI)319[M+H]+。
步骤3. 2-甲酰基-6,7-二氢噻唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯：
-78℃，在氮气保护下，往2-溴-6,7-二氢噻唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(12-13)(648mg，2.0mmol)的无水四氢呋喃(30mL)溶液中缓慢滴加1.0mL正丁基锂的四氢呋喃溶液(2.5M)，继续搅拌5分钟。往反应液中加入176mg无水N,N-二甲基甲酰胺，搅拌1小时后，加入1mL水淬灭。反应液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，保留有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，粗产品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得无色透明油状物415mg，产率为77％。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.92(s,1H),4.75(s,2H),3.79(t,J＝5.8Hz,2H),2.99(t,J＝5.9Hz,2H),1.49(s,9H)；MS(ESI)269[M+H]+。
步骤4. 2-(6-氟-4-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯：
按照制备化合物3-7的操作方法，以2-甲酰基-6,7-二氢噻唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(2-13)(415mg，1.55mmol)和2,3-二氨基-5-氟苯甲酸甲酯(285mg，1.55mmol)为原料制备得到白色固体228mg，产率为34％(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ11.04(brs,1H),7.71(dd,J＝4.5,2.5Hz,1H),7.68(dd,J＝3.9,2.5Hz,1H),4.75(s,2H),4.04(s,3H),3.81(t,J＝5.5Hz,2H),2.96(t,J＝5.5Hz,2H),1.51(s,9H)；MS(ESI)433[M+H]+。
步骤5. 6-氟-2-(4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸甲酯：
按照制备化合物4-7的操作方法，以2-(6-氟-4-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(3-17)(228mg，0.53mmol)为原料去保护基得到淡棕色粉末103mg，产率为59％(二氯甲烷：甲醇＝20：1)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.71(dd,J＝4.9,2.4Hz,1H),7.68(dd,J＝3.9,2.4Hz,1H),4.17(brs,2H),4.04(s,3H),3.26(t,J＝5.8Hz,2H),2.93(t,J＝5.8Hz,2H)；MS(ESI)333[M+H]+。
步骤6. 6-氟-2-(4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-29)：
按照制备化合物I-1的操作方法，以6-氟-2-(4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(4-17)(103mg，0.31mmol)为原料氨解得到淡棕色粉末65mg，产率为66％(二氯甲烷：甲醇＝8：1)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.86(brs,1H),8.04(brs,1H),7.64(dd,J＝10.6,2.6Hz,1H),7.49(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),4.39(brs,2H),3.41(t,J＝6.2Hz,2H),3.06(t,J＝5.9Hz,2H)；13C NMR(101MHz,TFA-d)δ167.73,161.60(d,J＝253.6Hz,C-F),150.70,147.41,142.78,132.11(d,J＝12.8Hz,C-CH-CF),129.52,126.60,119.47(d,J＝10.8Hz,C-CH-CF),116.01,105.65(d,J＝28.4Hz,CH-CF),42.37,28.98,22.73；HRMS(ESI):m/z Calcd.For C14H13FN5OS[M+H]+:318.0825；Found:318.0820。
实施例30. 6-氟-1-甲基-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，I-30的制备：
步骤1. 2-(6-氟-4-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯：
往2-(6-氟-4-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(500mg，1.16mmol)的丙酮(5mL)溶液中，加入K2CO3(240mg，1.74mmol)和碘甲烷(198mg，1.39mmol)，搅拌过夜，反应液用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机层依次用水洗，饱和食盐水洗，保留有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，粗产品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得淡黄色固体222mg，产率为43％。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.72(dd,J＝10.2,2.4Hz,1H),7.37(s,1H),7.24(dd,J＝9.8,2.4Hz,1H),4.69(s,2H),4.04(s,3H),3.96(s,3H),3.71(t,J＝5.8Hz,2H),2.77(t,J＝6.0Hz,2H),1.50(s,9H)；MS(ESI)446[M+H]+。
步骤2. 6-氟-1-甲基-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯：
按照制备化合物4-7的操作方法，以2-(6-氟-4-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(222mg，0.50mmol)为原料去保护基得到白色粉末154mg，产率为89％(二氯甲烷：甲醇＝20：1)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.69(dd,J＝10.2,2.5Hz,1H),7.35(s,1H),7.20(dd,J＝8.0,2.5Hz,1H),4.09(brs,2H),4.03(s,3H),3.94(s,3H),3.16(t,J＝5.8Hz,2H),2.71(t,J＝5.8Hz,2H),1.24(s,9H)；MS(ESI)346[M+H]+。
步骤3. 6-氟-1-甲基-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-30)：
按照制备化合物I-1的操作方法，以6-氟-1-甲基-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(154mg，0.45mmol)为原料氨解得到白色粉末116mg，产率为79％(二氯甲烷：甲醇＝10：1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.05(brs,1H),8.00(brs,1H),7.81(d,J＝8.6Hz,1H),7.60(s,1H),7.58(d,J＝12.9Hz,1H),4.01(brs,5H),3.03(brs,2H),2.68(brs,2H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ165.22,158.77(d,J＝237.0Hz,C-F),149.48,138.10(d,J＝12.9Hz,C-CH-CF),136.97,136.02,130.17,127.91,123.36(d,J＝8.6Hz,C-CH-CF),110.93(d,J＝26.3Hz,CH-CF),101.49(d,J＝28.6Hz,CH-CF),44.28,42.66,32.80,26.01； HRMS(ESI):m/z Calcd.For C16H16FN4OS[M]+:331.1029；Found:331.1024。
I-30盐酸盐的制备方案：
将游离态的I-30(100mg)溶于二氯甲烷(100ml)和甲醇(10ml)混合溶剂中，冰浴下随后缓慢充30分钟HCl(g),随后与室温下搅拌过夜，浓缩除去大部分溶剂，过滤，干燥得到I-30盐酸盐。
实施例31. 1-乙基-6-氟-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，I-31的制备：
步骤1. 2-(1-乙基-6-氟-4-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯：
往2-(6-氟-4-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(500mg，1.16mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，加入Cs2CO3(567mg，1.74mmol)和溴乙烷(253mg，2.32mmol)，90℃反应过夜，反应液用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，保留有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，粗产品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得淡黄色固体245mg，产率为46％。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.71(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),7.37(s,1H),7.24(dd,J＝10.1,2.4Hz,1H),4.68(s,2H),4.41(d,J＝7.2Hz,2H),4.04(s,3H),3.72(t,J＝5.1Hz,2H),2.75(t,J＝5.1Hz,2H),1.50(s,9H)；MS(ESI)460[M+H]+。
步骤2. 1-乙基-6-氟-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯：
按照制备化合物4-7的操作方法，以2-(1-乙基-6-氟-4-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(6-2)(245mg，0.53mmol)为原料去保护基得到棕色固体156mg，产率为82％(二氯甲烷：甲醇＝30：1)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.71(dd,J＝10.2,2.4Hz,1H),7.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.24(dd,J＝9.1,3.1Hz,1H),4.40(q,J＝7.3Hz,2H),4.12(s,2H),4.04(s,3H),3.20(t,J＝5.8Hz,2H),2.75(t,J＝5.6Hz,2H),1.49(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ESI)360[M+H]+。
步骤3. 1-乙基-6-氟-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-31)：
按照制备化合物I-1的操作方法，以1-乙基-6-氟-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(156mg，0.43mmol)为原料氨解得到白色粉末120mg，产率为81％(二氯甲烷：甲醇＝10：1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.04(brs,1H),8.03(brs,1H),7.88(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.60(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.59(s,1H),4.54(q,J＝7.2Hz,2H),4.10(s,2H),3.11(t,J＝5.7Hz,2H),2.76(t,J＝5.7Hz,2H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ165.11,158.87(d,J＝237.1Hz,C-F),148.49,137.47,137.08(d,J＝8.8Hz,C-CH-CF),137.07,135.83,129.43,128.15,123.60(d,J＝8.4Hz,C-CH-CF),111.16(d,J＝26.6Hz,CH-CF),101.56(d,J＝28.2Hz,CH-CF),43.70,42.21,29.44,25.22,15.17；HRMS(ESI):m/z Calcd.For C17H18FN4OS[M+H]+:345.1185；Found:345.1177。
实施例32. 6-氟-2-(7-异丁基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，I-32的制备：
步骤1. 2-(6-氟-4-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-7-异丁基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯：
按照实施例30中步骤1的操作方式，以2-(6-氟-4-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-7-异丁基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(386mg，0.79mmol)为原料制备得到白色固体263mg，产率为66％(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)。
构象异构体1：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.71(dd,J＝10.2,2.5Hz,1H),7.30(s,1H),7.23(dd,J＝7.9,2.5Hz,1H),5.53–5.42(m,1H),4.26–4.12(m,1H),4.04(s,3H),3.96(s,3H),3.19–2.96(m,2H),2.63–2.55(m,1H),1.96–1.73(m,1H),1.63–1.54(m,2H),1.49(s,9H),1.05(d,J＝6.3Hz,3H),0.99(d,J＝6.5Hz,3H)；构象异构体2：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.71(dd,J＝10.2,2.5Hz,1H),7.30(s,1H),7.23(dd,J＝7.9,2.5Hz,1H),5.34–5.21(m,1H),4.47–4.33(m,1H),4.04(s,3H),3.96(s,3H),2.93–2.69(m,2H),2.69–2.62(m,1H),2.63–2.55(m,1H),1.96–1.73(m,1H),1.63–1.54 (m,2H),1.49(s,9H),1.05(d,J＝6.3Hz,3H),0.99(d,J＝6.5Hz,3H)；MS(ESI)502[M+H]+。
步骤2. 6-氟-2-(7-异丁基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯：
按照制备化合物4-7的操作方法，以2-(6-氟-4-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-7-异丁基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(263mg，0.52mmol)为原料去保护基得到白色固体192mg，产率为91％(二氯甲烷：甲醇＝50：1)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.36(s,1H),7.21(d,J＝10.4,2.5Hz,1H),4.01(s,3H),3.20(brs,1H),2.83(brs,1H),2.61(brs,2H),1.95(s,1H),1.66–1.55(m,1H),1.54-1.48(m,1H),0.99(d,J＝6.1Hz,3H),0.97(d,J＝6.1Hz,3H)；MS(ESI)402[M+H]+。
步骤3. 6-氟-2-(7-异丁基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-32)：
按照制备化合物I-1的操作方法，以6-氟-2-(7-异丁基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(192mg，0.48mmol)为原料氨解得到白色粉末128mg，产率为69％(二氯甲烷：甲醇＝10：1)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(brs,1H),7.96(brs,1H),7.79(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.56(s,1H),7.55(d,J＝10.4,2.5Hz,1H),4.00(s,3H),3.13(brs,1H),2.81(brs,1H),2.59(brs,2H),1.94(s,1H),1.66–1.54(m,1H),1.53-1.48(m,1H),0.94(d,J＝6.1Hz,3H),0.92(d,J＝6.1Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.15,158.70(d,J＝236.9Hz,C-F),149.56,138.07(d,J＝13.4Hz,C-CH-CF),136.97,136.64,130.38,127.38,123.30(d,J＝8.5Hz,C-CH-CF),110.84(d,J＝26.3Hz,CH-CF),101.43(d,J＝28.2Hz,CH-CF),52.48,47.06,32.77,24.59,24.04,21.86；HRMS(ESI):m/z Calcd.For C20H24FN4OS[M+H]+:387.1655；Found:387.1649。
实施例33. 2-(7-叔丁基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，I-33的制备：
步骤1. 7-叔丁基-2-(6-氟-4-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯：
按照实施例30中步骤1的操作方式，以2-(6-氟-4-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-7-异丁基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(459mg，0.94mmol)为原料制备得到白色固体292mg，产率为62％(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)。
构象异构体1：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.72(dd,J＝10.3,2.5Hz,1H),7.37(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H),7.23(s,1H),5.22(brs,1H),4.30(dd,J＝13.5,5.6Hz,1H),4.04(s,3H),3.97(s,3H),3.40–3.14(m,2H),2.66–2.57(m,1H),1.48(s,9H),1.12(s,9H)；构象异构体2：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.72(dd,J＝10.3,2.5Hz,1H),7.37(d,J＝11.5Hz,1H),7.23(s,1H),5.02(brs,1H),4.51(dd,J＝13.7,6.1Hz,1H),4.04(s,3H),3.98(s,3H),2.71–2.64(m,1H),2.66–2.57(m,1H),1.48(s,9H),1.12(s,9H)；MS(ESI)502[M+H]+。
步骤2. 2-(7-叔丁基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯：
按照制备化合物4-7的操作方法，以7-叔丁基-2-(6-氟-4-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(292mg，0.58mmol)为原料去保护基得到白色固体196mg，产率为84％(二氯甲烷：甲醇＝50：1)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.72(dd,J＝10.2,2.4Hz,1H),7.35(s,1H),7.23(dd,J＝7.95,2.4Hz,1H),4.05(s,3H),3.98(s,3H),3.86(s,1H),3.37(ddd,J＝12.4,4.9,2.8Hz,1H),2.91(ddd,J＝12.3,9.5,5.3Hz,1H),2.75-2.66(m,2H),1.14(s,9H)；MS(ESI)402[M+H]+。
步骤3. 2-(7-叔丁基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-33)：
按照制备化合物I-1的操作方法，以2-(7-叔丁基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(196mg，0.49mmol)为原料氨解得到白色粉末132mg，产率为70％(二氯甲烷：甲醇＝10：1)。
1H NMR(400MHz,TFA-d)δ8.20–7.52(m,3H),4.74(brs,1H),4.18(s,3H),4.06(brs,1H),3.57(brs,1H),3.21(brs,2H),1.32(s,9H)；13C NMR(101MHz,TFA-d)δ167.72,159.74,146.42,137.47,136.93,135.38,134.55,125.74,119.76,118.95,104.22,103.92,65.46,42.79,35.06,32.31,24.56,21.62；HRMS(ESI):m/z Calcd.For C20H24FN4OS[M+H]+:387.1655；Found:387.1648。
实施例34. 6-氟-2-(4,5,6,7-四氢呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-34)：
步骤1. 4,7-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯：
参照文献制备(参考文献：Haginoya,N.；Kobayashi,S.；Komoriya,S.；Yoshino,T.；Suzuki,M.；Shimada,T.；Watanabe,K.；Hirokawa,Y.；Furugori,T.and Nagahara,T.Synthesis and Conformational Analysis of a Non-Amidine Factor Xa Inhibitor That Incorporates 5-Methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridine as S4Binding Element.J.Med.Chem.2004,47,5167-5182.)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.39(d,J＝1.6Hz,1H),6.24(d,J＝1.6Hz,1H),4.44(s,2H),3.63(t,J＝5.3Hz,2H),2.51(t,J＝5.3Hz,2H),1.48(s,9H)；MS(ESI)246[M+Na]+。
步骤2. 2-甲酰基-4,7-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯：
按照制备化合物2-3的操作方法，以4,7-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(14-13)(165mg，0.74mmol)为原料制备得到浅黄色液体33mg，产率为18％(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.55(s,1H),7.09(s,1H),4.54(s,2H),3.67(t, J＝5.2Hz,2H),2.60(t,J＝5.2Hz,2H),1.48(s,9H)；MS(ESI)274[M+Na]+。
步骤3. 2-(6-氟-4-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,7-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯：
按照制备化合物3-7的操作方法，以2-甲酰基-4,7-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(2-14)(33mg，0.13mmol)和2,3-二氨基-5-氟苯甲酸甲酯(24mg，0.13mmol)为原料制备得到淡黄色固体46mg，产率为86％(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.82(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.69(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),7.56-7.46(m,2H),4.57(s,2H),4.06(s,3H),3.768t,J＝5.8Hz,2H),2.63(t,J＝5.8Hz,2H),1.51(s,9H)；MS(ESI)416[M+H]+。
步骤4. 6-氟-2-(4,5,6,7-四氢呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯：
按照制备化合物4-的操作方法，以2-(6-氟-4-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,7-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(3-18)(46mg，0.11mmol)为原料去保护基得到白色固体28mg，产率为80％(二氯甲烷：甲醇＝50：1)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.50(brs,1H),7.61(dd,J＝7.6,2.4Hz,1H),7.59((dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.08(s,1H),4.02(s,3H),3.98(s,2H),3.10(t,J＝5.6Hz,2H),2.59(t,J＝5.3Hz,2H)；MS(ESI)316[M+H]+。
步骤5. 6-氟-2-(4,5,6,7-四氢呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-34)：
按照制备化合物I-1的操作方法，以6-氟-2-(4,5,6,7-四氢呋喃并[2,3-c]吡啶-2- 基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(4-18)(28mg，0.09mmol)为原料氨解得到灰白色粉末20mg，产率为70％(二氯甲烷：甲醇＝10：1)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.09(brs,1H),7.96(brs,1H),7.56(dd,J＝10.7,2.5Hz,1H),7.51(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.34(s,1H),4.16(s,2H),3.17(t,J＝5.0Hz,2H),2.68(t,J＝5.0Hz,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ172.01,165.47,158.78(d,J＝237.0Hz,C-F),157.99,149.26,145.61,143.50,118.56,113.29,110.51(d,J＝27.0Hz,CH-CF),102.11,49.05,42.21,41.57；HRMS(ESI):m/z Calcd.For C15H13FN4O2[M+H]+:300.1023；Found:301.1093。
实施例35. 6-氟-2-(5-((甲氨基)甲基)噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-35)：
步骤1. ((5-溴噻吩-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯：
以5-溴噻吩-3-甲醛为原料，参照文献的方法经还原胺化得到的中间体经保护制得目标化合物(参考文献：Pyun,S.Y.；Lee,D.C.；Seung,Y.J.and Cho,B.R.Elimination Reactions of N-Alkyl-N-chlorothenylamines Promoted by MeONa-MeOH and Et2NH-MeCN.Effect of theβ-Aryl Group on the Imine-Forming Transition State.J.Org.Chem.2005,70,5327-5330.)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ6.87(d,J＝3.7Hz,1H),6.68(d,J＝3.7Hz,1H),4.44(s,2H),2.84(s,3H),1.49(s,9H)；MS(ESI)328[M+Na]+。
步骤2. ((5-甲酰基噻吩-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯：
按照制备化合物2-3的操作方法，以((5-溴噻吩-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(12-14)(273mg，0.89mmol)为原料制备得到浅黄色液体208mg，产率为92％(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.86(s,1H),7.64(d,J＝3.8Hz,1H),7.02(d,J＝3.7Hz,1H),4.57(s,2H),2.89(s,3H),1.49(s,9H)；MS(ESI)278[M+Na]+。
步骤3. 2-(5-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯：
按照制备化合物3-7的操作方法，以((5-甲酰基噻吩-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2-15)(208mg，0.82mmol)和2,3-二氨基-5-氟苯甲酸甲酯(150mg，0.82mmol)为原料制备得到淡黄色固体333mg，产率为97％(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.44(brs,1H),7.64(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.60(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),7.54(d,J＝3.7Hz,1H),7.00(d,J＝2.9Hz,1H),4.60(s,2H),4.02(s,3H),2.91(s,3H),1.50(s,9H)；MS(ESI)420[M+H]+。
步骤4. 6-氟-2-(5-((甲氨基)甲基)噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸甲酯：
按照制备化合物4-7的操作方法，以2-(5-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(3-19)(333mg，0.79mmol)为原料去保护基得到白色固体216mg，产率为86％(二氯甲烷：甲醇＝50：1)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.60(dd,J＝15.6,2.4Hz,1H),7.57(dd,J＝16.2,2.4Hz,1H),7.53(d,J＝3.4Hz,1H),6.97(d,J＝3.7Hz,1H),3.99(brs,5H),2.50(s,3H)；MS(ESI)320[M+H]+。
步骤5. 6-氟-2-(5-((甲氨基)甲基)噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-35)：
按照制备化合物I-1的操作方法，以6-氟-2-(4,5,6,7-四氢呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(4-19)(28mg，0.09mmol)为原料氨解得到灰白色粉末20mg，产率为70％(二氯甲烷：甲醇＝10：1)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.00(brs,1H),7.90(brs,1H),7.79(brs,1H),7.56-7.50(m,2H),7.08(d,J＝3.9Hz,1H),3.90(s,2H),2.33(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ165.09,158.17(d,J＝236.6Hz,C-F),149.06,148.66,130.63,127.95,126.09,122.22,109.76(d,J＝26.2Hz,CH-CF),101.94(d,J＝27.1Hz,CH-CF),49.43,35.13；HRMS(ESI):m/z Calcd.For C14H14FN4OS[M+H]+:305.0872；Found:305.0863。
实施例36. 2-(7-(2-氨基丙基-2-基)-4,5,6,7氢噻吩并[2,3-c]哌啶-2-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-36)
步骤1. 2,3-二氨基-5-氟苯甲酰胺(36-1)
将2,3-二氨基-5-氟苯甲酸甲酯(920mg,0.5mmol)和NH3/MeOH溶液(8mol/L,50ml)加入到高压反应釜中，随后升温到100℃反应24h。冷却至室温，打开反应釜，将反应体系转移到单口瓶中浓缩除去甲醇得到粗产品。粗产品经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得430mg化合物36-1，产率为50％。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ6.72(dd,J＝2.1Hz,9.6Hz,1H),6.58(dd,J＝2.1Hz,9.6Hz,1H)；MS(ESI):m/z 170.1[M+H]+。
步骤2. 2-N-芴甲氧羰基氨基-2-甲基-N-(3-噻吩乙氨基)丙酰胺(36-2)
氮气保护下，将3-噻吩乙胺(440mg,3.5mmol)﹑2-N-芴甲氧羰基氨基-2-甲基丙酸(参见：Tetrahedron Letters,44(14),2807-2811；2003)(1.2g,3.8mmol)﹑HBTU(5.1g,13.4mmol)和碳酸钾(3.4g,24.4mmol)加入到无水N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中，随后缓慢滴加三乙胺(1.35g,13.4mmol)于室温下搅拌直到主原料消失。将反应体系倒入到冰水中，用乙酸乙酯萃取的乙酸乙酯相，并干燥，浓缩得粗品。粗品快速过(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到900mg化合物36-2，收率60％。MS(ESI):m/z 434.9[M+H]+。
步骤3. 4-(2-(9-芴甲氧羰酰基氨基)丙-2-基)-6,7-二氢噻吩[3,2-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(36-3)
按照制备化合物14-3的操作方法，以化合物2-N-芴甲氧羰基氨基-2-甲基-N-(3-噻吩乙氨基)丙酰胺(36-2)(8.3g,19.1mmol)为原料制得4.0g化合物36-3,直接用于下一步反应。
步骤4. 2-溴-7-(2-(叔丁氧羰基氨基)丙基-2-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-羧酸叔丁酯(36-4)
a)将4-(2-(9-芴甲氧羰酰基氨基)丙-2-基)-6,7-二氢噻吩[3,2-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔 丁酯(36-3)(1.0g,2.0mmol)和NBS(390.0mg,2.2mmol)加入到二氯甲烷中于室温下反应直到主原料消失。快速过柱(PE:EA＝10:1)得到900mg溴代物。b)将上述a)步溴代物(300mg,0.5mmol)溶于二氯甲烷中,随后加入三乙胺(0.5当量)于回流下反应直到完全脱除9-芴甲氧羰酰基。快速过柱(DCM:MeOH＝100～20:1)得到156mg中间体，MS(ESI)374.8/376.9(1:1)[M+H]+。c)将b)步产物(156mg,0.42mmol)加入到四氢呋喃(10ml)中，随后加入二碳酸二叔丁酯(109mg,0.5mmol)于回流状态下反应直到主原料消失。将反应体系浓缩，快速过柱(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到160mg化合物36-4。MS(ESI):m/z497.2,499.1[M+Na]+。
步骤5. 7-(2-(叔丁氧羰基氨基)丙基-2-基)-2-甲酰基-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-羧酸叔丁酯(36-5)
按照制备化合物2-3的操作方法,以2-溴-7-(2-(叔丁氧羰基氨基)丙基-2-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-羧酸叔丁酯(36-4)(100.0mg,0.21mmol)为原料制得40mg化合物36-5，收率44％。MS(ESI):m/z 446.9[M+Na]+。
步骤6. 7-(2-(叔丁氧羰基氨基)丙基-2-基)-2-(4-氨甲酰基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,5-二氢噻吩[2,3-c]吡啶-6(7H)-羧酸叔丁酯(36-6)
将2,3-二氨基-5-氟苯甲酰胺(36-1)(68mg,0.36mmol)、化合物36-5(152.0mg,0.36mmol)和亚硫酸氢钠(684mg,3.6mmol)加入到乙醇(20.0ml)中于60℃下反应直到原料反应完全。将反应体系浓缩除去乙醇。随后加入水和二氯甲烷进行搅拌溶解，静置、萃取、分液的二氯甲烷相。二氯甲烷相干燥、浓缩得粗品。粗产品经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得168mg化合物36-6，收率81.5％。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.65(dd,J＝2.7,10.8Hz),7.50(s,1H),7.39(dd,J＝2.7,8.4Hz),6.25(s,1H),4.46～4.35(m,1H),3.17(brs,1H),2.70～2.65(m,2H),1.56(s,9H),1.54(s,9H),1.29(s,6H)；MS(ESI):m/z574.36[M+H]+。
步骤7. 2-(7-(2-氨基丙基-2-基)-4,5,6,7氢噻吩并[2,3-c]哌啶-2-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-36)
将7-(2-(叔丁氧羰基氨基)丙基-2-基)-2-(4-氨甲酰基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,5-二氢噻吩[2,3-c]吡啶-6(7H)-羧酸叔丁酯(36-6)(76.0mg,0.13mmol)和三氟乙酸(0.5mL)加入到二氯甲烷(20.0mL)中于室温下搅拌直到原料反应完全。将反应体系浓缩的粗产品，粗产品经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得24mg化合物I-36,收率48％。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ7.95(brs,1H),7.62(s,1H),7.58(s,1H),5.1(s,1H),3.60(m,1H),3.26～3.12(m,2H),2.98(m,1H),1.70(s,3H),1.65(s,3H)；MS(ESI):m/z 374.36[M+H]+
实施例37. 6-氟-2-(7-(2-羟基丙基-2-基))-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]哌啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-37)
步骤1. 2-甲基-1-氧代-1-(2-(噻吩-3基)乙胺基)丙-2基-4-甲氧基苯甲酸(37-1)
氮气保护下，将3-噻吩乙胺(1.55g,12.2mmol)﹑2-((4-甲氧基苯甲酰氧基)2-甲基丙酸(2.9g,12.2mmol)﹑HBTU(5.1g,13.4mmol)和碳酸钾(3.4g,24.4mmol)加入到无水N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中，随后缓慢滴加三乙胺(1.35g,13.4mmol)于室温下搅拌直到主原料消失。将反应体系倒入到冰水中，用乙酸乙酯萃取的乙酸乙酯相，并干燥，浓缩得粗品。粗品快速过(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到2.4g化合物37-1，收率57％。MS(ESI):m/z 348.2[M+H]+
步骤2. 7-(2-(4-甲氧苯甲酰氧基)-丙-2-基)-4,5-二氢噻吩并(2,3-c)吡啶-6(7H)-羧酸叔丁酯(37-2)
按照制备化合物14-3的操作方法，以2-甲基-1-氧代-1-(2-(噻吩-3基)乙胺基)丙-2基-4-甲氧基苯甲酸(37-1)(1.3g,3.7mmol)为原料得到1.1g化合物37-2，收率62.5％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝81.Hz,2H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),6.93(d,J＝8.1Hz,2H),6.79(d,J＝5.1Hz,1H),6.20(s,1H),4.00(d,J＝12.3Hz,1H),3.84(s,3H),3.62～3.77(m,1H),2.61(brs,2H),1.82(s,3H),1.56(s,3H),1.45(s,9H)；MS(ESI):m/z 454[M+Na]+。
步骤3. 2-溴-7-(2-(4-甲氧苯甲酰氧基)-丙-2-基)-4,5-二氢噻吩并(2,3-c)吡啶-6(7H)-羧酸叔丁酯(37-3)
按照制备化合物12-3的制备方法，以7-(2-(4-甲氧苯甲酰氧基)-丙-2-基)-4,5-二氢噻吩并(2,3-c)吡啶-6(7H)-羧酸叔丁酯(37-2)(1.2g,2.78mmol)为原料得到1.35g化合物37-3，收率95％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(d,J＝10.4Hz,2H),6.93(d,J＝10.4Hz,2H),6.75(s,1H),6.07(s,1H),4.00(d,1H),3.60～3.67(m,1H),2.52(brs,2H),1.76(s,3H),1.57(s,1H),1.47(s,9H)；MS(ESI):m/z 532.1,534.1[M+Na]+。
步骤4. 2-甲酰基-7-(2-羟基丙基-2-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3,-c]吡啶-6(7H)甲酸叔丁酯(37-4)
-78℃，在氮气保护下，往2-溴-7-(2-(4-甲氧苯甲酰氧基)-丙-2-基)-4,5-二氢噻吩并(2,3-c)吡啶-6(7H)-羧酸叔丁酯(37-3)(255.0mg，0.5mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液中缓慢滴加3.8mL正丁基锂的四氢呋喃溶液(1.6M)，继续搅拌1小时。往反应液中加入无水N,N-二甲基甲酰胺(0.3mL)，搅拌1小时后，加入1mL水淬灭。反应液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机层依次用水洗，饱和食盐水洗，保留有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，粗产品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得43mg化合物37-4，产率为18％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.85(s,1H),7.50(s,1H),5.28(s,0.5H),5.12(s,0.5H),4.50～4.23(m,0.5H),3.91～3.75(m,1H),3.36～3.21(m,0.5H),2.68(m,2H),1.48(s,9H),1.46(s,3H),1.25(s,3H)。MS(ESI):m/z 347.9[M+Na]+。
步骤5. 2-(6-氟-4-(甲氧羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-7-(2-羟基丙基-2-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3,-c]吡啶-6(7H)甲酸叔丁酯(37-5)
按照制备化合物3-7的操作方法，以2-甲酰基-7-(2-羟基丙基-2-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3,-c]吡啶-6(7H)甲酸叔丁酯(37-4)(130.0mg,0.4mmol)和2,3-二氨基-5-氟苯甲酸甲酯(73.5mg，0.4mmol)为原料得到131mg固体化合物37-5，收率66.9％。1H NMR(300MHz, d4-CD3OD)δ7.74(s,1H),7.62(dd,J＝1.8,7.2Hz),7.55(d,J＝6.3Hz,1H),5.25(s,0.5H),5.16(s,0.5H),4.42～4.29(m,1H),4.09(s,3H),3.43～3.38(m,0.5H),3.28～3.40(m,0.5H),2.72(m,2H),1.51(s,9H),1.45(d,J＝5.4Hz,3H),1.19(s,3H)；MS(ESI):m/z 489.9[M+H]+。
步骤6. 6-氟-2-(7-(2-羟基丙基-2-基))-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]哌啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-37)
将2-(6-氟-4-(甲氧羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-7(2-羟基丙-2-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3,-c]吡啶-6(7H)甲酸叔丁酯(37-5)(125.0mg,0.25mmol)和氨的甲醇溶液(10mol/L,30mL)加入到高压反应釜中于100℃下反应直到原料完全反应。冷却，浓缩得到粗品酰胺。将粗品酰胺溶于二氯甲烷中，随后加入三氟乙酸(2mL)于室温下反应直到原料完全消失，浓缩，粗品快速过(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到25mg化合物I-37，收率26％。1H NMR(300MHz,d4-CD3OD)δ7.64(dd,J＝10.4Hz,J＝1.8Hz,1H),7.51(s,1H),7.39(dd,J＝8.8Hz,J＝1.8Hz,1H),4.18(s,1H),3.45(m,1H),3.11～3.04(m,1H),2.90～2.77(m,2H),1.41(s,3H),1.26(s,3H)；MS(ESI):m/z 374.9[M+H]+。
实施例38. 2-(2-(4-氨基甲酰基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]哌啶-7-基)-2-异丙酸甲酯(I-38)
步骤1. 2,2-二甲基-3-氧代-3-(2-(噻吩-3-基)二乙胺基)丙酸甲酯(38-1)
按照制备化合物37-1的操作方法，以3-噻吩乙胺(870.0mg,6.84mmol)和2,2-二甲基丙二酸单甲酯(1.0g,6.84mmol)为原料制得1.4g油状化合物38-1，收率80％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.27(d,J＝5.1Hz,1H),6.98(s,1H),6.93(d,J＝5.1Hz,1H),6.34(brs,1H),3.67(s,3H),3.49(q,J＝6.6Hz,2H),2.84(t,J＝6.6Hz,2H),1.40(s,6H)；MS(ESI):m/z256.1[M+H]+。
步骤2. 7-(1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙基-2-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)羧酸叔丁酯(38-2)
按照制备化合物14-3的操作方法，以2,2-二甲基-3-氧代-3-(2-(噻吩-3-基)二乙胺基)丙酸甲酯(38-1)(1.27g,5.0mmol)为原料制得170mg化合物38-2，收率10％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.13(d,J＝4.8Hz,1H),6.78(d,J＝4.8Hz,1H),5.82(s,1H),4.36(m,1H),3.75(s,3H),3.15(m,1H),2.61(m,2H),1.48(s,9H),1.35(s,3H),1.19(s,3H)；MS(ESI):m/z 240.1[M+H]+.
步骤3. 2-溴-7-(1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙基-2基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)羧酸叔丁酯(38-3)
按照制备化合物12-3的制备方法,以7-(1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙基-2-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)羧酸叔丁酯(38-2)(170mg,0.5mmol)为原料制得132mg化合物38-3，收率63％。MS(ESI):m/z 440.1；442.1[M+Na]+。
步骤4. 2-甲酰基-7-(1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙基-2基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)羧酸叔丁酯(38-4)
按照制备化合物2-3的操作方法,以2-溴-7-(1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙基-2基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)羧酸叔丁酯(38-3)(132.0mg,0.32mmol)为原料制得55mg化合物38-4，收率47％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.80(s,1H,CHO),7.45(s,1H),5.87(s,1H),4.50～4.26(m,1H),3.75(s,3H),3.16(m,1H),2.65(m,2H),1.46(s,9H),1.35(s,3H),1.17(s,3H)；MS(ESI):m/z 380.8[M+Na]+.
步骤5. 2-(4-氨甲酰基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-7-(1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙基-2基)-4,5-二氢噻吩[2,3,c]吡啶-6(7H)羧酸叔丁酯(38-5)
将2,3-二氨基-5-氟苯甲酰胺(36-1)(30.4mg,0.18mmol)、化合物(38-4)(55.0mg,0.15mmol)和亚硫酸氢钠(156.0mg,1.5mmol)加入到乙醇(20.0ml)中于60℃下反应直到原料反应完全。将反应体系浓缩除去乙醇。随后加入水和二氯甲烷进行搅拌溶解，静置、萃取、分液的二氯甲烷相。二氯甲烷相干燥、浓缩得粗品。粗产品经柱层析(二氯 甲烷：甲醇＝20：1)得68mg化合物38-5，收率87.7％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.94(brs,1H,NH2),9.72(brs,1H,NH2),7.74(brs,1H),7.43(s,1H),7.26(brs,1H),6.29(brs,1H,NH),5.81(brs,1H),4.35(s,1H),3.68(s,3H),3.18(m,1H),2.56(m,2H),1.46(s,9H),1.35(s,3H),1.20(s,3H)；MS(ESI):m/z 316.8[M+H]+。
步骤6. 2-(2-(4-氨基甲酰基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]哌啶-7-基)-2-异丙酸甲酯(I-38)
将2-(4-氨甲酰基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-7-(1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙基-2基)-4,5-二氢噻吩[2,3,c]吡啶-6(7H)羧酸叔丁酯(38-5)(68.0mg,0.13mmol)和三氟乙酸(0.5mL)加入到二氯甲烷(20.0mL)中于室温下搅拌直到原料反应完全，将反应体系浓缩的粗产品。粗产品经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得20mg化合物I-38,收率36％。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.64(d,1H),7.47(s,1H),7.34(d,1H),4.55(s,1H),3.80(s,3H),3.35(s,1H),2.97～2.90(m,1H),2.79～2.67(m,2H),1.26(s,6H)；MS(ESI):m/z 417.2[M+H]+。
实施例39. 2-(7-(2-乙氧基丙基-2-基)-4,5,6,7氢噻吩并[2,3-c]哌啶-2-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-39)：
步骤1. 2-乙氧基-2-甲基-N-(2(噻吩-3-基)乙基)丙酰胺(39-1)
按照制备化合物37-1的操作方法，以3-噻吩乙胺(952.0mg,7.5mmol)和2-乙氧基-2-甲基丙酸(1.09g,0.83mmol)为原料制得1.2g油状化合物39-1，收率70％。MS(ESI):m/z 242.0[M+1]+。
步骤2. 7-(2-乙氧基丙基-2-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-羧酸叔丁酯(39-2)
按照制备化合物14-3的操作方法，以2-乙氧基-2-甲基-N-(2(噻吩-3-基)乙基)丙酰胺(39-1)(964mg,4mmol)为原料制得360mg化合物39-2，收率27％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.17(d,J＝6.6Hz,1H),6.79(d,J＝6.6Hz,1H),5.41(s,0.5H),5.12(s,0.5H), 4.46(m,0.5H),4.24(m,0.5H),3.53(m,2H),3.13(m,1H),2.69(m,1H),2.60(s,1H),1.47(s,9H),1.35(s,3H),1.26(t,3H),1.07(d,J＝7.8Hz,3H)；MS(ESI):m/z 347.9[M+Na]+。
步骤3. 2-溴-7-(乙氧基丙基-2-基)-4,5-二氢噻吩[2,3-c]吡啶-6(7H)-羧酸叔丁酯(39-3)
按照制备化合物12-3的制备方法,以7-(2-乙氧基丙基-2-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-羧酸叔丁酯(39-2)(300mg,0.92mmol)为原料制得100mg化合物39-3。MS(ESI):m/z 425.7/427.8(1:1)[M+Na]+。
步骤4. 7-(2-乙氧基丙基-2-基)-2-甲酰基-4,5-二氢噻吩[2,3-c]吡啶-6(7H)-羧酸叔丁酯(39-4)
按照制备化合物2-3的操作方法,以2-溴-7-(乙氧基丙基-2-基)-4,5-二氢噻吩[2,3-c]吡啶-6(7H)-羧酸叔丁酯(39-3)(100.0mg,0.25mmol)为原料制得38mg化合物39-4，收率43％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.82(s,1H),7.46(s,1H),5.41(s,0.5H),5.18(s,0.5H),4.48(dd,J＝3.3,10.2Hz,0.5H),4.26(dd,J＝2.1,10.2Hz,0.5H),3.51(q,J＝5.4Hz,2H),3.22～3.01(m,1H),2.76～2.58(m,2H),1.47(s,9H),1.34(s,3H),1.28(m,3H),1.05(s,3H)；MS(ESI):m/z 375.9[M+Na]+。
步骤5. 2-(4-氨甲酰基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-7-(2-乙氧基丙基-2-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-羧酸叔丁酯(39-5)
按照制备化合物36-6的制备方法,以2,3-二氨基-5-氟苯甲酰胺(36-1)(20mg,0.12mmol)、化合物39-4(38mg,0.10mmol)为原料制得40mg化合物39-5，收率82.6％。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(s,1H),7.35(d,J＝6.3Hz),5.33(s,0.5H),5.22(s,0.5H),4.36(dd,J＝10.8Hz,1H),3.58(q,J＝5.1Hz,2H),3.23～3.12(m,1H),2.67(m,2H),1.5(s,9H),1.28(m,6H),1.13(s,3H)；MS(ESI):m/z 502.9[M+H]+。
步骤6. 2-(7-(2-乙氧基丙基-2-基)-4,5,6,7氢噻吩并[2,3-c]哌啶-2-基)-6-氟-1H-苯并 [d]咪唑-4-甲酰胺(I-39)
按照制备化合物I-1的制备方法,以化合物39-5(40mg,0.08mmol)为原料制得16mg化合物1-39。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.63(d,J＝7.2Hz,1H),7.48(s,1H),7.38(d,J＝5.1Hz,1H),4.15(s,1H),3.67～3.60(m,2H),3.40～3,38(m,1H),3,01～2.94(m,1H),2,84～2.73(m,2H),1.34(t,J＝5.4Hz,3H),1.26(s,3H),1,15(s,3H)；MS(ESI):m/z 403.2[M+H]+。
实施例40. 6-氟-2-(7-(2-甲氧基丙基-2-基)-4,5,6,7氢噻吩并[2,3-c]哌啶-2-基)1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-40)
步骤1：2-甲氧基-2-甲基-N-(2(噻吩-3-基)乙基)丙酰胺(40-1)
按照制备化合物37-1的操作方法，以3-噻吩乙胺(605.0mg,4.8mmol)和2-甲氧基-2-甲基丙酸(562.0mmol,4.8mmol)为原料制的760.0mg油状化合物40-1，收率70％。MS(ESI):m/z 228.1[M+1]+。
步骤2. 7-(2-甲氧基丙基-2-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-羧酸叔丁酯(40-2)
按照制备化合物14-3的操作方法，以2-甲氧基-2-甲基-N-(2(噻吩-3-基)乙基)丙酰胺(40-1)(681mg,3mmol)为原料制得450mg化合物40-2，收率48％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.16(d,J＝10.5Hz,1H),6.79(d,J＝10.5Hz,1H),5.27(s,1H),4.50～4.20(m,1H),3.30(s,3H),3.23～3.03(m,1H),2.75～2.55(m,2H),1.47(s,9H),1.35(s,3H),1.08(s,3H)；MS(ESI):m/z 333.9[M+Na]+。
步骤3. 2-溴-7-(甲氧基丙基-2-基)-4,5-二氢噻吩[2,3-c]吡啶-6(7H)-羧酸叔丁酯(40-3)
按照制备化合物12-3的制备方法,以7-(2-乙氧基丙基-2-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-羧酸叔丁酯(40-2)(440mg,14mmol)为原料制得400mg化合物40-3。MS(ESI):m/z 411.7/413.7(1:1)[M+Na]+。
步骤4. 2-甲酰基-7-(2-甲氧基丙基-2-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)羧酸叔丁酯(40-4)
按照制备化合物2-3的操作方法,以2-溴-7-(甲氧基丙基-2-基)-4,5-二氢噻吩[2,3-c]吡啶-6(7H)-羧酸叔丁酯(40-3)(850.0mg,2.3mmol)为原料制得493mg化合物40-4，收率67％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.84(s,1H),7.46(s,1H),5.30(s,1H),4.52～4.25(m,1H),3.39(s,3H),3.23～3.02(m,1H),2.72～2.60(m,2H),1.48(s,9H),1.36(s,3H),1.07(s,3H)；MS(ESI):m/z 361.9[M+Na]+。
步骤5. 2-(4-氨甲酰基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2基)-7-(2-甲氧基丙基-2-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-羧酸叔丁酯(40-5)
按照制备化合物36-6的制备方法,以2,3-二氨基-5-氟苯甲酰胺(36-1)(23.6mg,0.14mmol)和化合物40-4(45.0mg,0.13mmol)为原料制得55mg化合物40-5，收率84.8％。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.54(d,1H),7.37(s,1H),7.24(d,1H),5.18(s,1H),4.33～4.19(m,1H),3.25(s,3H),3.18～3.05(m,1H),2.58(d,2H),1.40(s,9H),1.28(s,3H),1.04(s,3H)；MS(ESI):m/z 489.2[M+H]+。
步骤6. 6-氟-2-(7-(2-甲氧基异丙-2-基)-4,5,6,7氢噻吩并[2,3-c]哌啶-2-基)1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-40)
将2-(4-氨甲酰基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2基)-7-(2-甲氧基异丙-2-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-羧酸叔丁酯(40-5)(30.0mg,0.06mmol)和三氟乙酸(0.5mL)加入到二氯甲烷(20.0mL)中于室温下搅拌直到原料反应完全。将反应体系浓缩的粗产品.粗产品经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得18mg化合物I-40.1H NMR(300MHz,CD3OD) δ7.63(d,1H),7.49(s,1H),7.37(d,1H),4.06(s,1H),3.39(s,3H),3.35～3.33(m,1H),2.95～2.88(m,1H),2.80～2.64(m,2H),1.36(s 3H),1.10(s,3H)；MS(ESI):m/z 389.2[M+H]+
实施例41. 6-氟-2-(7-(2-甲氧基异丙-2-基)-4,5,6,7-四氢噻吩[2,3-c]哌啶-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-41)：
步骤1：2-(4-氨基甲酰基-6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-7-(2-甲氧基异丙-2-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-羧酸叔丁酯(41-1)和2-(6-氟-1-甲基-4(甲胺甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-7-(2-甲氧基异丙-2-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-羧酸叔丁酯(41-2)
氮气保护下,将2-(4-氨甲酰基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2基)-7-(2-甲氧基异丙-2-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-羧酸叔丁酯(40-5)(55.0mg,0.11mmol)溶于无水DMF(8.0mL)中.随后冷却到0℃左右缓慢加入氢化钠(60％W/W,7.2mg,0.18mmol).加入完毕,升温到40℃左右搅拌1h。随后冷却到室温缓慢加入碘甲烷(38mg,0.28mmol)于室温下搅拌1小时原料反应物完全.将反应体系倒入到冰水中,用二氯甲烷萃取得到有机相，有机相干燥,浓缩得到粗品。粗产品经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得12mg化合物41-1和24mg化合物41-2.
化合物41-1：1H NMR(300MHz,CD3OD)7.67(dd,1H),7.46(s,1H),7.44(dd,1H),5.36(brs,0.5H),5.24(brs,0.5H),4.37(m,1H),3.99(s,3H),3.34(s,3H),3.31(m,1H),2.71(m,2H),1.52(s,9H),1.39(s,3H),1.15(s,3H).MS(ESI):m/z 503.2[M+H]+.
化合物41-2：1H NMR(300MHz,CD3OD)7.46(dd,1H),7.30(d,1H),7.21(dd,1H),5.33(s,0.5H),5.23(s,0.5H),4.35(m,1H),3.75(s,3H),3.35(m,1H),3.33(s,3H),2.96(s,3H),2.67(d,2H),1.52(s,9H),1.38(s,3H),1.13(s,3H).MS(ESI):m/z 517.3[M+H]+.
步骤2. 6-氟-2-(7-(2-甲氧基异丙-2-基)-4,5,6,7-四氢噻吩[2,3-c]哌啶-2-基)-1-甲基苯-1-H并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-41)
将2-(4-氨基甲酰基-6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-7-(2-甲氧基异丙-2- 基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-羧酸叔丁酯(41-1)(12.0mg,0.023mmol)溶于乙酸乙酯(20ml)中,随后在0℃左右充入HCl(gas)0.5h.于室温下反应过夜.加入饱和碳酸氢钠水溶液调PH到中性。静置、分液得到有机相。干燥、浓缩得到粗品，粗产品经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得4.4mg I-41。1H NMR(300MHz,CD3OD)7.71(dd,1H),7.63(s,1H),7.10(dd,1H),5.37(s,1H),4.10(s,1H),4.01(s,3H),3.37(s,3H),2.96(m,1H),2.73(m,2H),1.36(s,3H),1.12(s,3H)。MS(ESI):m/z 403.2[M+H]+。
实施例42. 6-氟-2-(7-(2-2-甲氧基异丙-2-基)-4,5,6,7-四氢噻吩[2,3-c]哌啶-2-基)-N,1-二甲基-1-H并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-42)
按实施例41步骤2的方法制备I-42：以24mg,0.046mmol的2-(6-氟-1-甲基-4(甲胺甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-7-(2-甲氧基异丙-2-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-羧酸叔丁酯(41-2)为原料得到12.6mg化合物I-42。1H NMR(300MHz,CD3OD)7.65(dd,1H),7.40(s,1H),7.36(dd,1H),4.10(s,1H),3.96(s,3H),3.38(s,3H),3.35(m,1H),3.07(s,3H),2.96(m,1H),2.74(m,2H),1.37(s,3H),1.14(s,3H)；MS(ESI):m/z 417.2[M+H]+.
实施例43. 1-二氟甲基-6-氟-2(7-(2-甲氧基异丙-2-基)-4,5,6,7-四氢噻吩[2,3-c]哌啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-43)
步骤1：2-(4-甲酰胺基-1-二氟甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-7-(2-甲氧基异丙-2-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-羧酸叔丁酯(43-1)
将2-(4-氨甲酰基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2基)-7-(2-甲氧基异丙-2-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-羧酸叔丁酯(40-5)(40.0mg,0.082mmol)、二氟氯乙酸钠(25.0mg，0.164mmol)和碳酸钾(23.0mg,0.164mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10.0ml)中。随后升温到90℃下反应直到主原料反应完全。冷却，将反应体系倒入到冰水中，用乙酸乙酯萃取得乙酸乙酯相。干燥，浓缩的粗品。粗产品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得32mg化合物43-1。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.73(s,1H),7.79(m,1H),7.71(d,1H),7.38(s,1H),5.37(d,0.5H),4.77(s,0.5H),4.58(s,2H),3.34(s,3H),2.72(m,2H),1.50(s,9H),1.38(d,3H),1.15(s,3H).MS(ESI):m/z 539.1[M+H]+.
步骤2. 1-二氟甲基-6-氟-2(7-(2-甲氧基异丙-2-基)-4,5,6,7-四氢噻吩[2,3-c]哌啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-43)
将2-(4-甲酰胺基-1-二氟甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-7-(2-甲氧基异丙-2-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-羧酸叔丁酯(43-1)(32.0mg,0.06mmol)加入到乙腈(10.0mL)中溶解并冷却到0℃，随后加入三甲基碘硅烷(23.8mg,0.12mmoL)反应知道原料完全反应。将反应体系倒入到冰水中，随后用乙酸乙酯进行萃取得乙酸乙酯相。干燥，浓缩的粗品。粗产品经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得10.0mg白色固体I-43.1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ8.79(s,1H,NH),8.16(s,1H),7.85(d,1H),7.71(d,1H),7.43(s,1H),3.95(s,1H),3.27(s,3H),3.17(m,2H),2.63(m,2H),1.26(s,3H),1.00(s,3H)；MS(ESI):m/z439.1[M+H]+。
实施例44. (+)-6-氟-2-(7-(2-甲氧基异丙-2-基)-4,5,6,7氢噻吩并[2,3-c]哌啶-2-基)1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-44)和(-)-6-氟-2-(7-(2-甲氧基异丙-2-基)-4,5,6,7氢噻吩并[2,3-c]哌啶-2-基)1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-45)
将消旋体6-氟-2-(7-(2-甲氧基异丙-2-基)-4,5,6,7氢噻吩并[2,3-c]哌啶-2-基)1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-40)(140mg,0.36mmol)经手性制备液相分离得到60.0mg化合物(I-44))和60.0mg化合物(I-45)。分离条件为：色谱柱型号：Superchiral S-OZ；色谱柱规格：0.40cm I.D.×25cm L；进样量：5uL；流动相：CO2/MeOH/DEA＝60/40/0.05(v/v/v)；流速：2.4ml/min；检测条件：UVλ＝220nm；柱温：35℃。
I-44：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.41(s,1H),7.26(s,2H),4.07(s,1H),3.50(s,1H),3.36(s,3H),3.00(s,1H),2.67(m,2H),1.32(s,3H),1.19(s,3H)；MS(ESI)m/z:389.2[M+H]+。[α]20D+1.675(c,2.042,MeOH)；ee>99％；tR＝4.12min,
I-45：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.47(s,1H),7.26(s,2H),4.05(s,1H),3.49(s,1H),3.36(s,3H),2.99(s,1H),2.55～2.68(m,2H),1.34(s,3H),1.08(s,3H)；MS(ESI):m/z389.2[M+H]+。[α]20D-1.560(c,2.024,MeOH)；ee>99％；tR＝5.38min。
活性测试试验
分子水平PARP酶活性抑制实验
实验方法：酶联免疫吸附法(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay,ELISA)(参考文献：Decker,P.；Miranda,E.A.；de Murcia,G.and Muller,S.An improved nonisotopic test to screen a large series of new inhibitor molecules of poly(ADP-ribose)polymerase activity  for therapeutic applications.Clin.Cancer Res.1999,5,1169-1172.)。其原理是将底物组蛋白包被在吸附性的96孔板上，加入PARP1/2重组酶、底物NAD+、激活的DNA使PARP1/2发生酶反应，PARP酶可以催化切割底物DAD+的酰胺键，生成烟酰胺和ADP核糖，并以ADP核糖为底物在靶蛋白(Histone)上合成聚腺苷二磷酸核糖(PAR)，然后加入抗PAR(anti-PAR)的抗体，检测96孔板上所包被的组蛋白上的产物PAR的强度，就可以反映出PARP酶活性。
具体方法如下：
1.组蛋白是PARP公认的重要底物。将Histone(1ng/mL)其用无钾离子的PBS(10mM磷酸钠缓冲液，150mM NaCl,pH 7.2-7.4)包被96孔酶标板,置37℃摇床包被过夜；弃去孔中液体。用120μL/孔的T-PBS(含0.1％Tween-20的PBS)洗板5次，于37℃烘箱中干燥。
2.加入NAD+(终浓度8μM)，DNA(100ng/孔)，PARP1(10ng/孔)(用PARP1酶反应缓冲液稀释，缓冲液含50mM Tris(三羟甲基氨基甲烷)，2mM MgCl2,pH 8.0)，每孔加入一定稀释浓度(终浓度从10μM开始，10倍稀释6个梯度)10μL的抑制剂(阳性对照化合物为：AZD2281，商品名Olaparib，购自LC，Laboratories公司；ABT-888，商品名Veliparib，购自上海瀚香生物科技有限公司；2-(4-羟基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，编号为D-1，参照文献方法制备(参考文献：White,A.W.；Almassy,R.；Calvert,A.H.；Curtin,N.J.；Griffin,R.J.；Hostomsky,Z.；Maegley,K.；Newell,D.R.；Srinivasan,S.and Golding,B.T.Resistance-modifying agents.9.Synthesis and biological properties of benzimidazole inhibitors of the DNA repair enzyme poly(ADP-ribose)polymerase.J.Med.Chem.2000,43,4084-4097.)，1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.03(d,J＝8.7Hz,2H),7.89(dd,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.68(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.29(dd,J＝8.3,7.4Hz,1H),6.94(d,J＝8.7Hz,2H)；MS(ESI)254[M+H]+。)，每个浓度设置2个重复，反应体系共100μL/孔(用前述PARP1酶反应缓冲液补足)，37℃摇床反应1h，设置空白、阳性、阴性对照(以只加反应缓冲稀释液的为空白对照孔，不加抑制剂加酶孔为阳性对照孔，以不加抑制剂的为阴性对照孔)。启动反应，置37℃摇床反应1小时。
3.用PBS-T洗板三遍，加入一抗Anti-PAR Polyclonal Antibody(Rabbit)(1:6000,用含5mg/mL BSA的PBS-T稀释)，100μL/孔,37℃摇床孵育1h；
4.用PBS-T洗板三遍,加入过氧化物酶标记的二抗(抗兔抗体)(1:2000,用含5μg/mL BSA的PBS-T稀释)，100μL/孔,37℃摇床反应30分钟；
5.加入2mg/mL的OPD(O-Phenylenediamine Dihydrochloride)显色液100μL/孔(用含有0.1％H2O2的0.1M柠檬酸－柠檬酸钠缓冲液(pH＝5.4)稀释)，25℃避光反应15分钟(OPD溶解时需用超声，显色液需现配现用)。
6.用50μL/孔的2M H2SO4终止反应，用Molecular Devices酶标仪(购自美国分子仪器公司(MDC)，型号为SpectraMax 190Microplate Reader(90V to 240V))读数，波长490nm测OD值。
按照以下公式计算药物对PARP1酶活性的抑制程度：
抑制率(％)＝[(OD阳性对照孔-OD阴性对照孔)-(OD给药孔-OD阴性对照孔)]/(OD阳性对照孔-OD阴性对照孔)×100％
并据此按Logit法计算达到50％抑制率时的药物浓度，即IC50值。分子水平PARP2酶活性抑制实验
实验过程同分子水平PARP1酶活性抑制实验，所加酶和底物详细数据为：加入NAD+(终浓度80μM)，DNA(100ng/孔)，PARP2(10ng/孔)。
体外细胞增殖抑制实验
细胞株：中国仓鼠肺成纤维细胞株VC8(BRCA2-/-)Wiegant,W.W.；Overmeer,R.M.；Godthelp,B.C.；van Buul,P.and Zdzienicka,M.Z.Chinese hamster cell mutant,V-C8,a model for analysis of Brca2function.Mutation research 2006,600,79-88.和野生型细胞株V79(由荷兰莱顿大学Malgorzata Z.Zdzienicka教授赠送)。
实验方法：CCK8(Cell Counting Kit-8)法。CCK-8试剂中含有WST–8：化学名：2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-(2,4-二磺酸苯)-2H-四唑单钠盐，它在电子载体1-甲氧基-5-甲基吩嗪硫酸二甲酯(1-Methoxy PMS)的作用下被细胞线粒体中的脱氢酶还原为具有高度水溶性的黄色甲臜产物(Formazan)。生成的甲臜物的数量与活细胞的数量成正比。细胞增殖越多越快，则颜色越深；细胞毒性越大，则颜色越浅。对于同样的细胞，颜色的深浅和细胞数目呈线性关系。用酶标仪在450nm波长处测定其光吸收值，可间接反映活细胞数量，从而计算出细胞抑制率。
具体方法如下：将处于对数生长期的细胞按V79细胞2000个/孔，VC8细胞4000个/孔的密度接种至96孔培养板，每孔90μL，培养过夜后，加入不同浓度(终浓度从10μM开始，5倍稀释6个梯度)的药物10μL作用72h，每个浓度设三复孔，并设相应浓度的生理盐水溶媒对照及无细胞调零孔。作用结束后，加入10μL CCK8试剂，37℃继续培养4小时，酶标仪测OD450值。
按照以下公式计算药物对细胞增殖抑制程度：
抑制率(％)＝(OD对照孔-OD给药孔)/OD对照孔×100％
并据此按Logit法计算达到50％抑制率时的药物浓度，即IC50值。
实验结果表明：表1中发明的如下6个化合物对PARP1的抑制活性与阳性对照AZD2281相当，比阳性对照ABT-888活性要好，分别是I-4(14.04nM)，I-15(16.87nM)，I-22(14.33nM)，I-24(15.06nM)，I-28(7.52nM)，I-30(18.47nM)，I-32(19.68nM)。而且大部分化合物对PARP1表现出一定的选择性，对PARP1抑制作用强于PARP2，不同于AZD-2281与ABT-888。表2中化合物有3个化合物对PARP1的抑制作用于阳性化合物AZD2281相当，IC50(nM)分别为:I-37(18.03nM)，I-39(33.50nM)，I-44(17.78nM)；对PARP2的作用强度均弱于阳性对照AZD2281，但部分化合物对PARP2的作用强度强于PARP1，显示对PARP2的选择性。体外增殖实验表明：表1和2中化合物对中国仓鼠肺成纤维细胞株VC8(BRCA2-/-)具有良好的抑制活性，而 对野生型无缺陷的中国仓鼠肺细胞株VC79(BRCA2+/+)无抑制活性，表明所设计化合物对BRCA缺陷的细胞具有高度的选择性。
表1.部分苯并咪唑类化合物的分子水平和细胞水平生物活性结果
表2.化合物I-36～I-45的分子水平和细胞水平生物活性结果
注：表中“--”表示最高浓度无效或无计算结果。
从表1中可知，当用氧原子代替硫原子时(化合物I-34对化合物I-15)，由于分子内不存在硫原子与苯并咪唑氮原子之间的n0—σ*非键作用，导致化合物I-34对PARP1的活性急剧下降。
化合物I-35与I-15相比，采用了开环策略，其对PARP1的抑制活性也有所下降，但对PARP2的活性则有所增强。
化合物I-30单盐酸盐对人乳腺癌MDA-MB-436裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用如下：
实验方法
动物：BALB/cA裸小鼠，雌性，4-5周龄，体重19±2g，由中国科学院上海药物研究所提供，生产许可证编号：SCXK(沪)2013-001。使用合格证编号：SYXK(沪)2013-0049。每组动物数：阴性对照组12只，给药组6只。细胞株：人乳腺癌MDA-MB-436细胞株接种至裸小鼠右侧腋窝皮下，细胞接种量为5×106/只，形成移植瘤后再在裸小鼠体内传2代后使用。
取生长旺盛期的瘤组织剪切成1.5mm3左右，在无菌条件下，接种于裸小鼠右侧腋窝皮下。裸小鼠皮下移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤平均体积生长至200mm3左右后，将动物随机分组。I-30单盐酸盐100mg/kg和20mg/kg组，每天口服给药一次，连续给药21天。阳性对照药物AZD2281 30mg/kg，每天口服给药一次，连续给药21天。溶剂对照给等量注射用水。
整个实验过程中，每周2次测量移植瘤直径，同时称量小鼠体重。
肿瘤体积(tumor volume,TV)的计算公式为：
TV＝1/2×a×b2
其中a、b分别表示长、宽。
根据测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)，计算公式为：
RTV＝Vt/V0
其中V0为分笼给药时(即d0)测量所得肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积。
抗肿瘤活性的评价指标为：
1)相对肿瘤增殖率T/C(％)，计算公式如下：
T/C(％)＝(TRTV/CRTV)×100％
TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV；
2)肿瘤体积增长抑制率GI％，计算公式如下：
GI％＝[1-(TVt-TV0)/(CVt-CV0)]×100％
TVt为治疗组每次测量的瘤体积；TV0为治疗组分笼给药时所得瘤体积；CVt为对照组每次测量的瘤体积；CV0为对照组分笼给药时所得瘤体积；
3)瘤重抑制率，计算公式如下：
瘤重抑制率％＝(Wc-WT)/Wc×100％
Wc：对照组瘤重，WT：治疗组瘤重。
结果如表3所示，I-30单盐酸盐每天口服给药100mg/kg或20mg/kg，一周后肿瘤生长明显减缓，连续给药三周后能显著抑制人乳腺癌MDA-MB-436裸小鼠移植瘤的生长，第21天的T/C为2.12％和26.24％，其抑制肿瘤生长的效果优于AZD2281 30mg/kg组。表2显示，I-30单盐酸盐每天口服给药100mg/kg或20mg/kg对裸小鼠的体重影响较小。
表3. I-30单盐酸盐对人乳腺癌MDA-MB-436裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增殖率
(*p<0.05 **p<0.001)
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (12)

  1. 一种如通式Ia所示的化合物、R-异构体、S-异构体、或其药学上可接受的盐：
    其中，
    R为氢、C1-C4的直链或支链烷基；
    R1为氢、取代或未取代的C1-C4的直链或支链烷基、或取代或未取代的C3-C6的环烷基；
    R2为无、卤素、取代或未取代的C1-C4的直链或支链烷基、或取代或未取代的C3-C6的环烷基；
    Y1、Y2独立地选自取代或未取代的亚甲基、取代或未取代的亚乙基、取代或未取代的亚丙基或取代或未取代的亚丁基；
    R3为氢、取代或未取代的C1-C4的直链或支链烷基、-C(＝O)R4、-SO2R5或取代或未取代的C3-C6的环烷基，其中，R4、R5独立地为取代或未取代的C1-C4的直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C6的环烷基或C6-C10芳基；
    X为CR6或N，其中R6为氢、取代或未取代的C1-C4的直链或支链烷基、取代或未取代的C1-C4的直链或支链烷氧基、卤素或取代或未取代的C3-C6的环烷基；
    其中所述各取代独立地指具有选自下组的1-3个取代基：羟基、卤素、C1-C6直链或支链烷基、C1-C4直链或支链烷氧基、C3-C6的环烷基、C6-C10芳基、羧基；所述取代基中的C1-C6直链或支链烷基可进一步被氨基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、-CO2Me、-CO2Et、-CO2Pr或-CO2Pr-i取代。
  2. 如权利要求1所述的化合物、R-异构体、S-异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如通式I所示：
    其中，
    R1为氢、取代或未取代的C1-C4的直链或支链烷基、或取代或未取代的C3-C6的环烷基；
    R2为无、卤素、取代或未取代的C1-C4的直链或支链烷基、或取代或未取代的C3-C6的环烷基；
    Y1、Y2独立地选自取代或未取代的亚甲基、取代或未取代的亚乙基、取代或未取 代的亚丙基或取代或未取代的亚丁基；
    R3为氢、取代或未取代的C1-C4的直链或支链烷基、-C(＝O)R4、-SO2R5或取代或未取代的C3-C6的环烷基，其中，R4、R5独立地为取代或未取代的C1-C4的直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C6的环烷基或C6-C10芳基；
    X为CR6或N，其中R6为氢、取代或未取代的C1-C4的直链或支链烷基或取代或未取代的C3-C6的环烷基；
    其中所述各取代独立地指具有选自下组的1-3个取代基：羟基、卤素、C1-C6直链或支链烷基、C1-C4直链或支链烷氧基、C3-C6的环烷基、C6-C10芳基、羧基。
  3. 如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R1为氢、C1-C4的直链或支链烷基、卤素取代的C1-C4的直链或支链烷基或C3-C6的环烷基。
  4. 如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R2为无、氟、氯、溴、C1-C4的直链或支链烷基、或C3-C6的环烷基。
  5. 如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R4、R5独立地为取代或未取代的C1-C4的直链或支链烷基、C3-C6的环烷基或苯基，所述取代是指具有选自下组的1-2个取代基：羟基、卤素、C1-C4直链或支链烷氧基。
  6. 如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R6为氢、C1-C4的直链或支链烷基或C3-C6的环烷基。
  7. 如权利要求2所述的化合物，其特征在于，Y1为取代或未取代的亚甲基、Y2取代或未取代的亚乙基；或者Y1为取代或未取代的亚乙基、Y2为取代或未取代的亚甲基，其中
    所述各取代独立地指具有选自下组的1-2个取代基：羟基、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C1-C4直链或支链烷氧基、C3-C6的环烷基；其中的C1-C4直链或支链烷基可进一步被氨基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、-CO2Me、-CO2Et、-CO2Pr或-CO2Pr-i取代。
  8. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组：
  9. 一种如通式(IIa)所示的化合物，
    其中，R1、R2、Y1、Y2、R3、X的定义如权利要求1所述，R7为C1-C4的直链或支链烷基。
  10. 如权利要求9所述的化合物，其特征在于，所述化合物如式II所示：
  11. 一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括权利要求1所述的化合物、R-异构体、S-异构体、或其药学上可接受的盐；以及
    药学上可接受的载体。
  12. 如权利要求1所述的化合物或如权利要求11所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备：(1)PARP1抑制剂；(2)PARP2抑制剂；(3)预防和/或治疗肿瘤的药物；(4)抗炎药物；和/或(5)预防和/或治疗与PARP相关疾病的药物。
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