JP2011178781A - キノキサリニル大環状のc型肝炎セリンプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は2003年4月18日出願の米国仮出願(US10/418,759号に変更)の優先権を主張し、その全ての内容は参照することにより本明細書に取り込まれるものである。
本発明は新規な大環状物及びこの大環状化合物で、治療を必要とする患者におけるC型肝炎の感染を治療する方法に関する。本発明は更に当該化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグを、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる、医薬組成物に関する。
Aは水素、−(C=O)−O−R1、−(C=O)−R2、−C(=O)−NH−R2、−C(=S)−NH−R2、又は−S(O)2−R2から独立して選ばれる。
Gは−OH、−O−(C1−C12アルキル)、−NHS(O)2−R1、−(C=O)−R2、−(C=O)−O−R1、又は−(C=O)−NH−R2から独立して選ばれる。
Lは単結合であるか、−S−、−SCH2−、−SCH2CH2−、−S(O)2−、−S(O)2CH2CH2−、−S(O)−、−S(O)CH2CH2−、−O−、−OCH2−、−OCH2CH2−、−(C=O)−CH2−、−CH(CH3)CH2−、−CFHCH2−、又は−CF2CH2−から独立して選ばれる。
X及びYは、それらが結合している炭素原子と共に、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールから選ばれる環部分を形成する。
Wは単結合であるか、又は−O−、−S−、−NH−、−C(O)NR1−又は−NR1−から独立して選ばれる。
Zは水素、−CN、−SCN、−NCO、−NCS、−NHNH2、−N3、ハロゲン、−R4、−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、又は−NH−N=CH(R1)から独立して選ばれる。
R2は水素、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、置換C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、置換C1−C6アルキニル、C3−C12シクロアルキル、置換C3−C12シクロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は置換ヘテロシクロアルキルから独立して選ばれる。
(i)O、S、又はNから選ばれる0、1、2、又は3個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールから選ばれる1又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい−C1−C6アルキル;
(ii)O、S、又はNから選ばれる0、1、2、又は3個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールから選ばれる1又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい−C2−C6アルケニル;又は
(iii)O、S、又はNから選ばれる0、1、2、又は3個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールから選ばれる1又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい−C2−C6アルキニル:
から独立して選ばれ、
R5及びR6はそれぞれ、水素又はメチルから独立して選ばれ、
jは0、1、2、3、又は4であり、
mは0、1、又は2であり、そして
sは0、1、又は2である。
本発明の第一の態様は、上記の式Iで表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグの単独又は薬学的に許容される担体又は賦形剤との組み合わせである。
本発明の第二の態様は、上記の式IIで表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグの単独又は薬学的に許容される担体又は賦形剤との組み合わせである。
本発明の代表的な亜化合物は、式III:
式IV:
Wが単結合であって、そしてZがチオフェニルである式I、II、III、又はIVの化合物;
Wが−CH=CH−であって、そしてZがチオフェニルである式I、II、III、又はIVの化合物;
Lが単結合であり、R5及びR6が水素原子であり、jが3であり、mが1であり、そしてsが1である式I、II、III、又はIVの化合物;
を含むが、これらに限定されるものではない。
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イル、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zが2−(ホルムアミド)−チアゾール−4−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがエチルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがフェニルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zが4−メトキシフェニルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zが4−エトキシフェニルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zが2−ピリジル−3−イルエチレニルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zが3,4−ジメトキシ−フェニルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zが2−チオフェン−2−イルエチレニルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zが1H−インドール−3−イル−メチルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがフラン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zが1H−ベンゾイミダゾール−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zが1H−イミダゾール−2−イル−メチルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−3−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zが2−ピリジン−3−イル−アセチレニルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zが2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが−NH−であり、Zがプロパルギルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが−NH−であり、Zがピリジン−3−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがテトラゾリルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがモルホリノであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが−O−であり、Zがチオフェン−3−イルメチルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOEtであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
Aが−(C=O)−O−R1(式中、R1はシクロペンチルである)であり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
Aが−(C=O)−O−R1(式中、R1はシクロブチルである)であり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
Aが−(C=O)−O−R1(式中、R1はシクロヘキシルである)であり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
Aが−(C=O)−O−R1(式中、R1は
Aが−(C=O)−O−R1(式中、R1は
Aが−(C=O)−R1(式中、R1はシクロペンチルである)であり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
Aが−(C=O)−NH−R1(式中、R1はシクロペンチルである)であり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
Aが−S(O)2−R1(式中、R1はシクロペンチルである)であり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
Aが−(C=O)−O−R1(式中、R1はシクロペンチルである)であり、Gが−O−フェネチルであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
Aが−(C=O)−O−R1(式中、R1はシクロペンチルである)であり、Gが−NH−フェネチルであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
Aが−(C=O)−O−R1(式中、R1はシクロペンチルである)であり、Gが−NHS(O)2−フェネチルであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
Aが−(C=O)−O−R1(式中、R1はシクロペンチルである)であり、Gが−(C=O)−O−フェネチルであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
Aが−(C=O)−O−R1(式中、R1はシクロペンチルである)であり、Gが−(C=O)−NH−フェネチルであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
Aが−(C=O)−O−R1(式中、R1はシクロペンチルである)であり、Gが−(C=O)−NH−S(O)2−ベンジルであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが−(C=O)CH2−であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが−O−であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、R5がメチルであり、そしてR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが−S−であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、R5がメチルであり、そしてR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが−S(O)−であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、R5がメチルであり、そしてR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが−S(O)2−であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、R5がメチルであり、そしてR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、LがCF2CH2であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが−CHFCH2−であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;及び
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式IIの化合物。
101301;101358;101306;101302;101322;101311;101325;101303;103304;101326;101327;101330;101331;101332;101335;101336;101348;101340;101334;101348;101359;101328;101360;101361;101362;101329;105301;123301;112301;124301;109301;122301;111301;114301;107301;104301;101324;101304;101355;101356;101307;101357;101347;101352;110301;101364;101308;101309;128301;124301;113301;143301;115301;101367;101368;101323;101317;108301;101318;101319;101351;101353;101349;118301;120301;101333;101320;101321;129301;121301;117301;123352;101347;101350;107365;101313;145301;101366;101354;101343;101314;101339;101341;107341;114341;106301;144301;126301;127301;130301;116301;102301;140301;141301;139301;138301;142301;137301;135301;134301;133301;131301;132301;136301;101345;101344;101342;105316;107316;101315;101346;101337;116365; 及び101338。
さらに他の態様によると、本発明の医薬組成物はさらに、HCVのライフサイクルにおける他のターゲット(これらに限定されるものではないが、ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ及び内部リボソーム侵入部位(IRES)を含む)の阻害剤を含有していてもよい。
本発明の付加的な態様は、生体試料に本発明の化合物を接触させることによる、生体試料の処理方法を含んでいる。
本発明のさらなる態様においては、本明細書で説明されているいくつかの合成方法を用いる本明細書で示されている化合物の製造方法である。
本発明を記載するのに用いられる多くの用語の定義を以下に示す。これらの定義は具体的に限定されない限りは、個々に又は部分的に本明細書及び請求の範囲を通して用いられる用語に適用される。
本明細書で用いられている用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選ばれる原子を示す。
本明細書で用いられている用語「置換アリール」は、1、2又は3個の水素原子がそれぞれ独立して、F、Cl、Br、I、OH、NO2、CN、C1−C6−アルキル−OH、C(O)−C1−C6−アルキル、OCH2−C3−C12−シクロアルキル、C(O)H、C(O)−アリール、C(O)−ヘテロアリール、CO2−アルキル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、CONH2、CONH−C1−C6−アルキル、CONH−アリール、CONH−ヘテロアリール、OC(O)−C1−C6−アルキル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OCO2−アルキル、OCO2−アリール、OCO2−ヘテロアリール、OCONH2、OCONH−C1−C6−アルキル、OCONH−アリール、OCONH−ヘテロアリール、NHC(O)H、NHC(O)−C1−C6−アルキル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHCO2−アルキル、NHCO2−アリール、NHCO2−ヘテロアリール、NHCONH2、NHCONH−C1−C6−アルキル、NHCONH−アリール、NHCONH−ヘテロアリール、SO2−C1−C6アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘテロアリール、SO2NH2、SO2NH−C1−C6−アルキル、SO2NH−アリール、SO2NH−ヘテロアリール、CF3、CH2CF3、CHCl2、CH2NH2、CH2SO2CH3、C1−C6アルキル、ハロアルキル、C3−C12シクロアルキル、置換C3−C12−シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、ベンジルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1−C6−アルコキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、ベンジルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、C1−C3−アルキルアミノ、ジ−C1−C3アルキルアミノ、チオ、アリール−チオ、ヘテロアリールチオ、ベンジル−チオ、C1−C6−アルキル−チオ、又はメチルチオメチルで置換された、本明細書で定義された、アリール基を示す。
本明細書で用いられている用語「置換アリールアルキル」は、1、2又は3個の水素原子がそれぞれ独立して、F、Cl、Br、I、OH、NO2、CN、C1−C6−アルキル−OH、C(O)−C1−C6−アルキル、OCH2−C3−C12−シクロアルキル、C(O)H、C(O)−アリール、C(O)−ヘテロアリール、CO2−アルキル、CO2−アリール、CO2−ヘテロアリール、CONH2、CONH−C1−C6−アルキル、CONH−アリール、CONH−ヘテロアリール、NHC(O)H、OC(O)−C1−C6−アルキル、OC(O)−アリール、OC(O)−ヘテロアリール、OCO2−アルキル、OCO2−アリール、OCO2−ヘテロアリール、OCONH2、OCONH−C1−C6−アルキル、OCONH−アリール、OCONH−ヘテロアリール、NHC(O)−C1−C6−アルキル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHCO2−アルキル、NHCO2−アリール、NHCO2−ヘテロアリール、NHCONH2、NHCONH−C1−C6−アルキル、NHCONH−アリール、NHCONH−ヘテロアリール、SO2−C1−C6アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘテロアリール、SO2NH2、SO2NH−C1−C6−アルキル、SO2NH−アリール、SO2NH−ヘテロアリール、CF3、CH2CF3、CHCl2、CH2NH2、CH2SO2CH3、C1−C6アルキル、ハロアルキル、C3C12−シクロアルキル、置換C3−C12−シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、ベンジルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1−C6−アルコキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、ベンジルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、C1−C3−アルキルアミノ、ジ−C1−C3アルキルアミノ、チオ、アリール−チオ、ヘテロアリールチオ、ベンジル−チオ、C1−C6−アルキル−チオ、又はメチルチオメチルで置換された、前に定義されているアリールアルキル基を示す。
本明細書で用いられている用語「ジアルキルアミノ」は、構造−N(C1−C12−アルキル)2を有する基を示し、C1−C12−アルキルは前に定義されている通りである。ジアルキルアミノの例としては、これらに限定されるものではないが、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、N,N−メチルエチルアミノ等が挙げられる。
本明細書で用いられている用語「ジヘテロアリールアミノ」は構造−N(ヘテロアリール)2又は−N(置換ヘテロアリール)2を有する基を示し、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールは前に定義されている通りである。ジヘテロアリールアミノの例としては、これらに限定されるものではないが、N,N−ジフラニルアミノ、N,N−ジチアゾリジニルアミノ、N,N−ジ(イミダゾール)アミノ等が挙げられる。
薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例としては、これらに限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸のような無機酸又は酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸のような有機酸と形成されるか、イオン交換のような当技術分野で用いられている他の方法を用いて形成される、アミノ基の塩を包含する。
他の薬学的に許容される塩としては、これらに限定されるものではないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマール酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過流酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が挙げられる。
代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等の塩を包含する。さらなる薬学的に許容される塩は、適切ならば、非毒性のアンモニウム、4級アンモニウム、及びハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、1ないし6個の炭素原子を有するアルキル−スルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩のような対イオンを用いて形成されるアミンのカチオンを包含する。
本発明の医薬組成物は、1つ又はそれ以上の薬学的に許容される担体と共に調剤された本発明化合物の治療効果のある量を含有する。本明細書で用いられているような、用語「薬学的に許容される担体」は非毒性で不活性な固体、半固体、又は液体の増量剤、希釈剤、封入物質又は各種の製剤補助剤を意味する。薬学的に許容される担体となりうる物質の例は、乳糖、ブドウ糖及び蔗糖のような糖類;トウモコロシ澱粉及びジャガイモ澱粉のような澱粉;セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースのようなその誘導体;粉末化トラガカントゴム;麦芽;ゼラチン;タルク;ココアバター及び坐剤用ワックスのような賦形剤;落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油のような油類;プロピレングリコールのようなグリコール;オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなエステル;寒天;水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤;アルギン酸;パイロジェンフリーの水;生理食塩水;リンゲル液;エチルアルコール、及びリン酸緩衝液であり、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのような他の非毒性互換性滑沢剤も、また着色剤、解除剤、被覆剤、甘味剤、着香剤及び芳香剤、保存剤及び抗酸化剤もまた製剤担当者の判断により、組成物中に入れることができる。本発明の医薬組成物はヒト及び他の動物に、経口、経直腸、非経口、大槽内(intracisternally)、膣内、腹腔内、局所(粉末、軟膏又は滴下による)、口腔投与が可能であり、又は経口若しくは経鼻スプレーで投与可能である。
注射用製剤は、例えば細菌フィルター(bacterial -retaining filter)でろ過することによって、又は無菌水又は他の無菌媒体に溶解又は分散できる無菌固体組成物の形態の殺菌剤を使用前に組み入れることによって、無菌化することができる。
本発明の化合物の阻害量又は用量は、約0.1mg/Kgから約500mg/Kg、又は約1から約50mg/Kgの間でよい。阻害量又は用量は投与経路、さらに他の薬剤との併用の可能性にもよって変化する。
スキーム及び実施例の説明で用いられている略語は以下の通りである。
ACN:アセトニトリル
BME:2−メルカプトエタノール
BOP:ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロリン酸
COD:シクロオクタジエン
DAST:ジエチルアミノサルファー トリフルオライド
DABCYL:6−(N−4’−カルボキシ−4−(ジメチルアミノ)アゾベンゼン)−アミノヘキシル−1−O−(2−シアノエチル)−(N,N−ジイソプロピル)−ホスホルアミダイト
DCM:ジクロロメタン
DIAD:ジイソプロピル アゾジカルボキシレート
DIBAL−H:ジイソブチルアルミニウム ハイドライド
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMAP;N,N−ジメチルアミノピリジン
DME:エチレングリコールジメチルエーテル
DMEM:ダルベッコの修飾イーグル培地
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキサイド
DUPHOS:
EDC1又はEDC:1−(3−ジエチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸
EtOAc:酢酸エチル
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾールー1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルユーロニウム ヘキサフルオロリン酸
ホベイダ(hoveyda)触媒:ジクロロ(o−イソプロポキシフェニルメチレン)(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム(II)
KHMDS:カリウム ビス(トリメチルシリル)アミド
MS:メシル
NMM:N−4−メチルモルホリン
PyBrOP:ブロモ−トリ−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロリン酸
Ph:フェニル
RCM:閉環メタセシス
RT:逆転写
RT−PCR:逆転写ポリメラーゼ連鎖反応法
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
TPP又はPPh3:トリフェニルホスフィン
tBOC又はBoc:tert−ブチルオキシカルボニル
Xantphos:4,5−ビス−ジフェニルホスファニル−9,9−ジメチル−9H−キサンチン
本発明の化合物及び方法は、本発明の化合物を製造する方法を示す以下の合成スキームと関連付けることによって、よりよく理解されるであろう。
式(5−5)(式中、R4は既に定義されている)の化合物は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリール−ボロン酸を用いて、DME中で、Pd(PPh3)4及びCsCO3の存在下で、スズキカップリングすることによって合成できる。スズキカップリング反応のさらなる詳細については、A.Suzuki,Pure Appl.Chem.63,419−422(1991)及びA.R.Martin,Y.Yang,Acta Chem.Scand.47,221−230(1993)を参照されたい。大環状の重要中間体(5−5)へのスズキカップリングに適しているボロン酸の例として、これらに限定されるものではないが、2−ブロモチオフェン、フェニルボロン酸、5−ブロモチオフェン−3−ボロン酸、4−シアノフェニルボロン酸、4−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸等が挙げられる。
式(5−6)(式中、R1は既に定義されている)の化合物は、大環状重要中間体と末端アルキン化合物とを、アセトニトリル中で、PdCl2(PPh3)2及びCuIの存在下、90℃で12時間の、ソノガシラ反応によって合成できる。ソノガシラ反応のさらなる詳細については、Sonogashira,Comprehensive Organic Synthesis,3巻、第2章と4章 及びSonogashira,Synthesis 1977,777を参照されたい。大環状重要中間体(5−5)とのソノガシラ反応に適している末端アルキン化合物は、これらに限定されるものではないが、エチニルベンゼン、4−シアノ−エチニルベンゼン、プロパルギルベンゼン等を包含するが、。
式(5−7)(式中、R4は既に定義されている)の化合物は、式(5−4)の重要な大環状中間体とアリールスズを、ジオキサン中で、Pd(PPh3)4の存在下に行うスティレカップリングによって、合成できる。スティレカップリング反応のさらなる詳細については、J.K.Stille,Angew.Chem.Int.Ed.25,508−524(1986)、M.Pereyreら,Tin in Organic Synthesis(Butterworths Boston,1987)pp 185−207 の各所、及びT.N.Mitchell,Synthesis 1992,803−815 中の合成適用の概要を参照されたい。重要な大環状中間体(5−4)とのスティレカップリングに適している有機スズは、これらに限定されるものではないが、トリブチルスズシアナイド、アリル−トリ−n−ブチルスズ、2−トリブチルスズ−ピリジン、2−トリ−n−ブチルスズ−フラン、2−トリ−n−ブチルスズ−チオフェン、2,3−ジヒドロ−5−(トリ−n−ブチルスズ)ベンゾフラン等を包含する。
A.6−ニトロの還元及びアミドの形成
6−ニトロ−1H−キノキサリン−2−オン(9−3)は、既述の方法で3,4−ジアミノニトロベンゼン及び式(9−2)のオキソ酢酸(式中、R4は既に定義されている)から製造できる。6位のニトロ基の還元は、還流MeOH中で、Pd/CとH2NNH2・H2Oによって行うことができる。6−位アミン(9−4)を多様な酸クロライドで処理すると、式(9−5)の各種アミドが得られる。
式(9−7)のキノキサリン−2−オンは、3,4−ジアミノベンジルアルコール及び式(9−2)の各種オキソ酢酸(式中、R4は既に定義されている)を先のスキームで示されているように、縮合することによって形成される。得れるベンジルアルコール(9−7)は次いで、スウェルン条件(Swern conditions)、又は他の酸化条件下で、還元すると式(9−8)のアルデヒドが得られる。スウェルン反応のさらなる詳細については、A.J.Mancuso,D.Swern,Synthesis 1981,165−185 の各所;T.T.Tidwell,Org.React.39,297−572 の各所(1990)を参照されたい。他の酸化条件については、B.S.Furniss,A.J.Hannaford,P.W.G.Smith,A.R.Tatchell,Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry,5th ed.,Longman,1989を参照されたい。引き続きNaCNBH3及び酢酸の存在下に、1級又は2級アミンで還元アミノ化を行うと、式(9−9)の化合物が得られる。
(実施例)
Boc−L−2−アミノ−8−ノネン酸1a(1.36g、5ミリモル)及び市販のシス−L−ヒドロキシプロリンメチルエステル1b(1.09g、6ミリモル)のDMF(15ml)溶液に、DIEA(4ml、4当量)及びHATU(4g、2当量)を加えた。0℃で1時間かけてカップリングを行う。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、次いで5%クエン酸(20mlで2回)、水(20mlで2回)、1MのNaHCO3(20mlで4回)及び食塩水(10mlで2回)でそれぞれ洗浄する。有機層を無水Na2SO4で乾燥して、蒸発すると、ジペプチド1c(1.91g、95.8%)が得られる。これをHPLC(保持時間:8.9分、30−70%、90%B)及びMS(実測値:421.37、M+Na+)で同定する。
このジペプチド1c(1.91g)をジオキサン(15mL)及び1NのLiOH水溶液(15ML)に溶解して、室温で4時間、加水分解反応を行う。反応混合物を5%のクエン酸で酸性にし、EtOAc(100mL)で抽出して、水(20mlで2回)、1MのNaHCO3(20mLで2回)及び食塩水(20mlで2回)でそれぞれ洗浄する。有機層を無水Na2SO4で乾燥して、減圧下で除去して、遊離のカルボン酸化合物1d(1.79g、97%)を得、さらに精製することなく、次の合成工程で使用する。
上で得られる遊離のカルボン酸(1.77g、4.64ミリモル)のDMF(5ml)溶液に、D−β−ビニルシクロプロパンアミノ酸のエチルエステル1e(0.95g、5ミリモル)、DIEA(4ml、4当量)及びHATU(4g、2当量)を加えた。0℃で5時間かけて、カップリングを行う。反応混合物をEtOAc(80mL)で希釈して、5%のクエン酸(20mlで2回)、水(20mlで2回)、1MのNaHCO3(20mlで4回)及び食塩水(10mlで2回)でそれぞれ洗浄する。有機層を無水Na2SO4で乾燥して、蒸発する。残渣を、溶出層として異なった比のヘキサン:EtOAc(5:1→3:1→1:1→1:2→1:5)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。溶出溶媒を除去した後、線状ペプチド1f(1.59g、65.4%)を油状物として単離する。これはHPLC(保持時間:11.43分)及びMS(実測値:544.84、M+Na+)で同定する。
線状ペプチド1f(1.51g、2.89ミリモル)の乾燥DCM(200ml)溶液を、バブリングN2で脱酸素化する。ホベイダの第一世代触媒(Hoveyda’s 1st catalyst:5モル%、1当量)を固体として加える。N2雰囲気下で12時間還流して反応する。溶媒を留去し、残渣を、溶出層として異なった比のヘキサン:EtOAc(9:1→5:1→3:1→1:1→1:2→1:5)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。溶出溶媒を除去すると、環状ペプチド前駆体1(1.24g、87%)が白色粉末として単離される。これはHPLC(保持時間:7.84分、30−70%、90%B)及びMS(実測値:516.28、M+Na+)で同定する。環状ペプチド前駆体1の製造に用いられる合成方法のさらなる詳細は、WO00/059929(2000)を参照されたい。
工程2A.
MS(測定値):704.4(M+H)。
工程2B.
MS(測定値):676.3
13C−NMR[CD3OD,δ(ppm)]:176.2,174.1,173.4,156.0,152.9,141.0,139.6,138.9,138.6,131.5,130.6,130.0,129.3,128.1,127.8,127.1,126.6,78.6,76.1,59.8,53.3,52.3,41.4,34.5,32,3,30.0,27.5,27.4,27.2(3C),26.1,22.6,22.4.
工程3A.
MS(測定値):303.1(M+H)。
1H−NMR[DMSO−d,δ(ppm)]:8.7(s,1H),8.6(m,2H),7.2−7.3(m,4H),3.8(s,3H),
工程3B.
MS(測定値):778.5(M+H)。
工程3C.
MS(測定値):750.4(M+H)。
MS(測定値):722.4(M+H)。
3−エチル−1H−キノキサリン−2−オン及び実施例1の標題化合物を用いて実施例2に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例2で示されているようにLiOHで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
3−フェニル−1H−キノキサリン−2−オン及び実施例1の標題化合物を用いて実施例2に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例2で示されているようにLiOHで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
3−(4−メトキシ−フェニル)−1H−キノキサリン−2−オン及び実施例1の標題化合物を用いて実施例2に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例2で示されているようにLiOHで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
3−(4−エトキシフェニル)−1H−キノキサリン−2−オン及び実施例1の標題化合物を用いて実施例2に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例2で示されているようにLiOHで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
3−(5−ブロモ−チオフェン−2−イル)−1H−キノキサリン−2−オン及び実施例1の標題化合物を用いて実施例2に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例2で示されているようにLiOHで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
3−[2−(ピリド−3−イル)−ビニル]−1H−キノキサリン−2−オン及び実施例1の標題化合物を用いて実施例2に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例2で示されているようにLiOHで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
3−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ビニル]−1H−キノキサリン−2−オン及び実施例1の標題化合物を用いて実施例2に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例2で示されているようにLiOHで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
3−[2−チオフェン−2−イル−ビニル]−1H−キノキサリン−2−オン及び実施例1の標題化合物を用いて、実施例2に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例2で示されているようにLiOHで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
3−(1H−インドール−3−イル)−1H−キノキサリン−2−オンの製造
本実施例のキノキサリン−2−オンは、市販のフェニル−1,2−ジアミン(3.6ミリモル)及びインドール−3−グリオキシル酸(1当量)をエタノール(40mL)中で5時間還流することによって製造される。混合物を室温に冷却した後、過剰のエタノールを真空下で蒸発してて、残渣を高真空下に2時間置いておくと、3−(1H−インドール−3−イル)−1H−キノキサリン−2−オンが得られる。
3−(1H−インドール−3−イル)−1H−キノキサリン−2−オン及び実施例1の標題化合物を用いて、実施例2に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例2で示されているようにLiOHで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
3−(1H−インドール−3−イルメチル)−1H−キノキサリン−2−オンの製造
本実施例のキノキサリン−2−オンは、フェニル−1,2−ジアミン及びインドール−3−ピルビン酸を用いて、実施例12に記載されている方法で、3−(1H−インドール−3−イルメチル)−1H−キノキサリン−2−オンを得ることによって製造する。
3−(1H−インドール−3−イルメチル)−1H−キノキサリン−2−オン及び実施例1の標題化合物を用いて、実施例2に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例2で示されているようにLiOHで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
3−(フラン−2−イル)−1H−キノキサリン−2−オンの製造
本実施例のキノキサリン−2−オンは、フェニル−1,2−ジアミン及びフラン2−イルグリオキシル酸を用いて、実施例12に記載されている方法で、3−(フラン−2−イル)−1H−キノキサリン−2−オンを得ることによって製造する。
3−(フラン−2−イル)−1H−キノキサリン−2−オン及び実施例1の標題化合物を用いて、実施例2に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例2で示されているようにLiOHで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
3−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1H−キノキサリン−2−オンの製造
本実施例のキノキサリン−2−オンは、フェニル−1,2−ジアミン及び(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)オキソ−酢酸を用いて、実施例12に記載されている方法で、3−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1H−キノキサリン−2−オンを得ることによって製造する。
3−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1H−キノキサリン−2−オン及び実施例1の標題化合物を用いて、実施例2に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例2で示されているようにLiOHで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
3−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−1H−キノキサリン−2−オンの製造
本実施例のキノキサリン−2−オンは、フェニル−1,2−ジアミン及び(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)オキソ−酢酸を用いて、実施例12に記載されている方法で、3−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−1H−キノキサリン−2−オンを得る。
3−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−1H−キノキサリン−2−オン及び実施例1の標題化合物を用いて、実施例2に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例2で示されているようにLiOHで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
3−クロロ−1H−キノキサリン−2−オンの製造
本実施例のキノキサリン−2−オンは、フェニル−1,2−ジアミン及びシュウ酸を用いて、実施例12に記載されている方法で、1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンを得ることによって製造される。次いで、この1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンを2.5%DMF:トルエン中で、SOCl2で、130℃に加熱して2時間撹拌して処理し、ろ過して濃縮すると、3−クロロ−1H−キノキサリン−2−オンが粗製形態で得られる。
3−クロロ−1H−キノキサリン−2−オン及び実施例1の標題化合物を用いて、実施例2に記載されているミツノブ条件下で、標題化合物を製造する。
実施例17の標題化合物(0.055ミリモル)、3−チオフェンボロン酸(0.28ミリモル)、炭酸セシウム(0.22ミリモル)、フッ化カリウム1水和物(0.44ミリモル)の混合物を丸底フラスコに入れて、2回窒素を流す。この混合物にDMEを加えて、得られる溶液に再度窒素を流した後、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(10モル%)を加える。さらに2回窒素を流した後、混合物を20時間加熱還流する。混合物を冷却し、水で希釈して、EtOAcで3回抽出する。合わせたEtOAc層を食塩水で1回洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過して、真空下で濃縮する。残渣を、20−40%のEtOAc−へキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物のエチルエステル前駆体が得られる。このエチルエステルを実施例2に示されているようにLiOHで処理して遊離酸へ加水分解すると、標題化合物が得られる。
脱ガスした実施例17の標題化合物(4ミリモル)、2−ピリジン−3−イルアセチレン(4ミリモル)及びトリエチルアミン(1ml)のアセトニトリル(10ml)溶液をPdCl2(PPh3)2(0.2ミリモル)及びCuI(0.1ミリモル)と反応させて、標題化合物を製造する。得られる反応混合物を脱ガスして、室温で5分撹拌する。反応温度を90℃に上げて、12時間撹拌する。引き続いて、反応混合物を真空下で濃縮して、シリカゲルカラムで精製すると、標題化合物のエチルエステルが得られる。このエチルエステルを実施例2に示されているようにLiOHで処理して遊離酸へ加水分解すると、標題化合物が得られる。
脱ガスした実施例17の標題化合物(1ミリモル)及び2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル スズ(2ミリモル)の溶液に、Pd(PPh3)4(10モル%)を加える。混合物をさらに2回窒素で脱ガスして100℃に3時間過熱する。冷却した混合物を真空下で濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィー(30%EtOAc/へキサン)で精製すると、 標題化合物のエチルエステルが得られる。このエチルエステルを実施例2に示されているようにLiOHで処理して遊離酸へ加水分解すると、標題化合物が得られる。
実施例17の標題化合物の0.1M DMF溶液とプロパルギルアミンをK2CO3(2当量)の存在下、室温で5−12時間反応して標題化合物を製造する。次いで、得られる反応混合物をEtOAcで抽出し、NaHCO3、水、及び食塩水で洗浄して、洗浄した抽出液を真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、 標題化合物のエチルエステルが得られる。このエチルエステルをLiOHで処理して遊離酸へ加水分解すると、標題化合物が得られる。
実施例17の標題化合物の0.1M DMF溶液とベンジルエチルアミン(1.2当量)をK2CO3(2当量)の存在下、室温で5−12時間反応して標題化合物を製造する。次いで、得られる反応混合物をEtOAcで抽出し、NaHCO3、水、及び食塩水で洗浄して、洗浄した抽出液を真空下で濃縮する。次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、 標題化合物のエチルエステルが得られる。次いで、このエチルエステルをLiOHで処理して遊離酸へ加水分解すると、標題化合物が得られる。
実施例17の標題化合物の0.1M DMF溶液と3−アミノピリジン(1.2当量)をK2CO3(2当量)の存在下、室温で5−12時間反応して標題化合物を製造する。次いで、得られる反応混合物をEtOAcで抽出し、NaHCO3、水、及び食塩水で洗浄して、洗浄した抽出液を真空下で濃縮する。次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物のエチルエステルが得られる。次いで、このエチルエステルをLiOHで処理して遊離酸へ加水分解すると、標題化合物が得られる。
実施例17の標題化合物の0.1M DMF溶液とテトラゾール(1.2当量)をK2CO3(2当量)の存在下、室温で5−12時間反応して標題化合物を製造する。次いで、得られる反応混合物をEtOAcで抽出し、NaHCO3、水、及び食塩水で洗浄して、洗浄した抽出液を真空下で濃縮する。次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物のエチルエステルが得られる。次いでこのエチルエステルをLiOHで処理して遊離酸へ加水分解すると、標題化合物が得られる。
実施例17の標題化合物の0.1M DMF溶液とモルホリン(1.2当量)をK2CO3(2当量)の存在下、室温で5−12時間反応して標題化合物を製造する。次いで、得られる反応混合物をEtOAcで抽出し、NaHCO3、水、及び食塩水で洗浄して、洗浄した抽出液を真空下で濃縮する。次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物のエチルエステルが得られる。このエチルエステルをLiOHで処理して遊離酸へ加水分解すると、標題化合物が得られる。
実施例17の標題化合物の0.1M DMF溶液とチオフェン−3−イル−メタノール(1.2当量)をK2CO3(2当量)の存在下、室温で5−12時間反応して標題化合物を製造する。次いで、得られる反応混合物をEtOAcで抽出し、NaHCO3、水、及び食塩水で洗浄して、洗浄した抽出液を真空下で濃縮する。次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物のエチルエステルが得られる。次いで、このエチルエステルをLiOHで処理して遊離酸へ加水分解すると、標題化合物が得られる。
7−メトキシ−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オンの製造
本実施例のキノキサリン−2−オンを、4−メトキシ−ベンゼン−1,2−ジアミン及び(チオフェン−2−イル)オキソ−酢酸を用いて、実施例12に記載の方法で、7−メトキシ−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オンを得ることによって製造する。
7−メトキシ−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オン及び実施例1の標題化合物を用いて、実施例2に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例2で示されているようにLiOHで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
7−メトキシ−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オンの製造
本実施例の2−ニトロアミド前駆体は、4−メトキシ−2−ニトロアミン(1当量)及び2−(チオフェン−2−イル)オキソ酢酸(1当量)を用いて、DMF中、DCCの存在下、室温から80℃で反応させて、前駆体2−ニトロアミド(N−(4−メトキシ−2−ニトロ−フェニル)−2−オキソ−2−チオフェン−2−イルアセトアミド)を得ることによって製造する。前駆体2−ニトロアミドを接触水素化条件(MeOH中、H2/Pd/C)に付して、アミンを形成し、次いで閉環により、6−メトキシ−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オンを得ることによって製造する。
6−メトキシ−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オン及び実施例1の標題化合物を用いて、実施例2に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例2で示されているようにLiOHで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
6,7−メトキシ−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オンの製造
本実施例のキノキサリン−2−オンを、4,5−ジメトキシ−ベンゼン−1,2−ジアミン及び(チオフェン−2−イル)オキソ−酢酸を用いて、実施例12に記載の方法で、6,7−メトキシ−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オンを得ることによって製造する。
6,7−メトキシ−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オン及び実施例1の標題化合物を用いて、実施例2に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例2で示されているようにLiOHで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
6−シアノ−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オンの製造
本実施例のキノキサリン−2−オンを、4−シアノ−ベンゼン−1,2−ジアミン及び(チオフェン−2−イル)オキソ−酢酸を用いて、実施例12に記載の方法で、6−シアノ−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オンを得ることによって製造する。
6−シアノ−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オン及び実施例1の標題化合物を用いて、実施例2に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例2で示されているようにLiOHで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
6−テトラゾール−5−イル−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オンの製造
本実施例のキノキサリン−2−オンを、4−シアノ−ベンゼン−1,2−ジアミン及び(チオフェン−2−イル)オキソ−酢酸を用いて、実施例12に記載の方法で、6−シアノ−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オンを得ることによって製造する。次いで、封管中でこのシアノ化合物をキシレン中でNaN3(5当量)及びEt3N(3当量)で処理し、140℃に加熱し、12時間撹拌して、抽出して、精製すると、6−テトラゾール−5−イル−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オンが得られる。
6−テトラゾール−5−イル−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オン及び実施例1の標題化合物を用いて、実施例2に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例2で示されているようにLiOHで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
2−チオフェン−2−イル−4H−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−オンの製造
本実施例のキノキサリン−2−オンを、2,3−ジアミノピリジン及び(チオフェン−2−イル)オキソ−酢酸を用いて、実施例12に記載の方法で、2−チオフェン−2−イル−4H−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−オンを得ることによって製造する。
2−チオフェン−2−イル−4H−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−オン及び実施例1の標題化合物を用いて、実施例2に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例2で示されているようにLiOHで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
7−チオフェン−2−イル−5H−1,3−ジオキサ−5,8−ジアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン−6−オンの製造
本実施例のキノキサリン−2−オンを、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5,6−ジアミン及び(チオフェン−2−イル)オキソ−酢酸を用いて、実施例12に記載の方法で、7−チオフェン−2−イル−5H−1,3−ジオキサ−5,8−ジアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン−6−オンを得ることによって製造する。
7−チオフェン−2−イル−5H−1,3−ジオキサ−5,8−ジアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン−6−オン及び実施例1の標題化合物を用いて、実施例2に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例2で示されているようにLiOHで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
3−チオフェン−2−イル−1H−ベンゾ[g]キノキサリン−2−オンの製造
本実施例のキノキサリン−2−オンを、ナフチレン−2,3−ジアミン及び(チオフェン−2−イル)オキソ−酢酸を用いて、実施例12に記載の方法で、3−チオフェン−2−イル−1H−ベンゾ[g]キノキサリン−2−オンを得ることによって製造する。
3−チオフェン−2−イル−1H−ベンゾ[g]キノキサリン−2−オン及び実施例1の標題化合物を用いて、実施例2に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例2で示されているようにLiOHで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
6−メタンタンスルホニル−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オンの製造
本実施例のキノキサリン−2−オンを、4−メタンスルホニル−ベンゼン−1,2−ジアミン及び(チオフェン−2−イル)オキソ−酢酸を用いて、実施例12に記載の方法で、6−メタンタンスルホニル−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オンを得ることによって製造する。
6−メタンタンスルホニル−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オン及び実施例1の標題化合物を用いて、実施例2に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例2で示されているようにLiOHで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
2−オキソ−3−チオフェン−2−イル−1,2−ジヒドロ−キノキサリン−6−スルホン酸の製造
本実施例のキノキサリン−2−オンを、3,4−ジアミノ−ベンゼンスルホン酸及び(チオフェン−2−イル)オキソ−酢酸を用いて、実施例12に記載の方法で、2−オキソ−3−チオフェン−2−イル−1,2−ジヒドロ−キノキサリン−6−スルホン酸を得ることによって製造する。
2−オキソ−3−チオフェン−2−イル−1,2−ジヒドロ−キノキサリン−6−スルホン酸及び実施例1の標題化合物を用いて、実施例2に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例2で示されているようにLiOHで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
6−ヒドロキシメチル−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オンの製造
本実施例のキノキサリン−2−オンを、(3,4−ジアミノ−フェニル)−メタノール及び(チオフェン−2−イル)オキソ−酢酸を用いて、実施例12に記載の方法で、6−ヒドロキシメチル−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オンを得ることによって製造する。
6−ヒドロキシメチル−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オン及び実施例1の標題化合物を用いて、実施例2に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例2で示されているようにLiOHで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
6−ピペリジン−1−イル−メチル−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オンの製造
本実施例のキノキサリン−2−オンを、最初にDMSO及び(COCl)2を用いる6−ヒドロキシメチル−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オンのスウェルン酸化によって2−オキソ−3−チオフェン−2−イル−1,2−ジヒドロ−キノキサリン−6−カルボアルデヒドを形成してから製造する。次いで、この6−カルボアルデヒド化合物をアセトニトリル中、NaCNBH3及び酢酸の存在下で、ピペリジンで還元的アミノ化を行い、水処理及び精製すると、6−ピペリジン−1−イルメチル−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オンが得られる。
6−ピペリジン−1−イルメチル−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オン及び実施例1の標題化合物を用いて、実施例2に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例2で示されているようにLiOHで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
6−ニトロ−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オンの製造
本実施例のキノキサリン−2−オンを、4−ニトロ−ベンゼン−1,2−ジアミン及び(チオフェン−2−イル)オキソ−酢酸を用いて、実施例12に記載の方法で、6−ニトロ−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オンを得ることによって製造する。
6−ニトロ−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オン及び実施例1の標題化合物を用いて、実施例2に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例2で示されているようにLiOHで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
6−アミノ−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オンの製造
本実施例のキノキサリン−2−オンを、実施例39の6−ニトロ−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オンを還流メタノール中、Pd/Cの存在下に、H2NNH2・H2Oで還元することによって製造する。
6−アミノ−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オン及び実施例1の標題化合物を用いて、実施例2に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例2で示されているようにLiOHで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
N−(2−オキソ−3−チオフェン−2−イル−1,2−ジヒドロ−キノキサリン−6−イル)−2−フェニル−アセトアミドの製造
本実施例のキノキサリン−2−オンを、実施例40の6−アミノ−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オンを塩化フェネチル酸で処理して、精製した後、N−(2−オキソ−3−チオフェン−2−イル−1,2−ジヒドロ−キノキサリン−6−イル)−2−フェニル−アセトアミドを得ることによって製造する。
N−(2−オキソ−3−チオフェン−2−イル−1,2−ジヒドロ−キノキサリン−6−イル)−2−フェニル−アセトアミド及び実施例1の標題化合物を用いて、実施例2に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例2で示されているようにLiOHで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
6−ニトロ−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オンの製造
本実施例のキノキサリン−2−オンを、4−ニトロ−ベンゼン−1,2−ジアミン及び(チオフェン−2−イル)オキソ−酢酸を用いて、実施例12に記載の方法で、6−ニトロ−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オンを得るとによって製造する。
6−ニトロ−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オン及び実施例1の標題化合物を用いて、実施例2に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例2で示されているようにLiOHで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
6−ヒドロキシ−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オンの製造
本実施例のキノキサリン−2−オンを、3,4−ジアミノフェノール(このものは、3,4−ジニトロフェノオルを還流メタノール中で、H2NNH2・H2O、Pd/Cで処理して製造する)及び(チオフェン−2−イル)オキソ−酢酸を用いて、実施例12に記載の方法で、6−ヒドロキシ−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オンを得ることによって製造する。
6−ヒドロキシ−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オン及び実施例1の標題化合物を用いて、実施例2に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例2で示されているようにLiOHで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
6−ベンジルオキシ−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オンの製造
本実施例のキノキサリン−2−オンを、実施例43の6−ヒドロキシ−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オンをDMF中、K2CO3の存在下に、25℃から80℃の温度範囲で、ブロモメチルベンゼンで処理して製造する。得られる反応混合物を処理、精製すると6−ベンジルオキシ−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オンが得られる。
6−ベンジルオキシ−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オン及び実施例1の標題化合物を用いて、実施例2に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例2で示されているようにLiOHで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
2−オキソ−3−チオフェン−2−イル−1,2−ジヒドロ−キノキサリン−6−カルボン酸エチルエステルの製造
本実施例のキノキサリン−2−オンを、3,4−ジアミノ−安息香酸エチルエステル及び(チオフェン−2−イル)オキソ−酢酸を用いて、実施例12に記載の方法で、2−オキソ−3−チオフェン−2−イル−1,2−ジヒドロ−キノキサリン−6−カルボン酸エチルエステルを得るとによって製造する。
2−オキソ−3−チオフェン−2−イル−1,2−ジヒドロ−キノキサリン−6−カルボン酸エチルエステル及び実施例1の標題化合物を用いて、実施例2に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例2で示されているようにLiOHで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
6−フェニルアセチル−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オンの製造
工程40a
本実施例のキノキサリン−2−オンを、実施例45の2−オキソ−3−チオフェン−2−イル−1,2−ジヒドロ−キノキサリン−6−カルボン酸エチルエステルを用いて、実施例2の方法によるエチルエステルの加水分解により、カルボン酸を得ることによって製造する。
次いで、このカルボン酸を、DCC及びトリエチルアミンの存在下に、DMFに溶解し、得られる反応混合物に(MeO)NHMeを加えて、Weinrebアミドを形成する。次いで、このWeinrebアミドをTHF中、−75℃で、臭化ベンジルマグネシウムで処理し、抽出及び精製すると、6−フェニルアセチル−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オンが得られる。
6−フェニルアセチル−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オン及び実施例1の標題化合物を用いて、実施例2に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例2で示されているようにLiOHで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
2−オキソ−3−チオフェン−2−イル−1,2−ジヒドロ−キノキサリン−6−カルボン酸ベンジルアミドの製造
工程41a
本実施例のキノキサリン−2−オンを、実施例45の2−オキソ−3−チオフェン−2−イル−1,2−ジヒドロ−キノキサリン−6−カルボン酸エチルエステルを用いて、実施例2の方法によるエチルエステルの加水分解により、カルボン酸を得ることによって製造する。
次いでこのカルボン酸を、DCC及びトリエチルアミンの存在下に、DMFに溶解し、得られる反応混合物にベンジルアミンを加えて、抽出及び精製すると、2−オキソ−3−チオフェン−2−イル−1,2−ジヒドロ−キノキサリン−6−カルボン酸ベンジルアミドが得られる。
2−オキソ−3−チオフェン−2−イル−1,2−ジヒドロ−キノキサリン−6−カルボン酸ベンジルアミド及び実施例1の標題化合物を用いて、実施例2に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例2で示されているようにLiOHで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
6−フェネチル−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オンの製造
本実施例のキノキサリン−2−オンを、実施例46の6−フェニルアセチル−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オンを用いて、酢酸の存在下に、H2/Pd−Cで処理して6−フェネチル化合物を得ることによって製造する。
6−フェネチル−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オン及び実施例1の標題化合物を用いて、実施例2に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例2で示されているようにLiOHで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
6−ブロモ−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オンの製造
本実施例のキノキサリン−2−オンを、4−ブロモ−2−ニトロアニリン及び(チオフェン−2−イル)オキソ−酢酸を用いて、実施例12に記載の方法で、6−ブロモ−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オンを得ることによって製造する。
6−ブロモ−3−チオフェン−2−イル−1H−キノキサリン−2−オン及び実施例1の標題化合物を用いて、実施例2に記載されているミツノブ条件下で、標題化合物を得ることによって、標題化合物を製造する。
実施例49の標題化合物(1ミリモル)及びチアゾール−2−イルスズ(2ミリモル)の脱ガス溶液に、Pd(PPh3)4(10モル%)を加える。この混合物をさらに2回窒素で脱ガスして、100℃に3時間加熱する。冷却した混合物を真空下で濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィー(30%EtOAc/へキサン)で精製すると、標題化合物のエチルエステルが得られる。次いで、このエチルエステルを実施例2に示されているようにLiOHで加水分解すると、標題化合物が得られる。
実施例49の標題化合物(0.055ミリモル)、フェニルボロン酸(0.28ミリモル)、炭酸セシウム(0.22ミリモル)、及びフッ化カリウム1水和物(0.44ミリモル)の混合物を丸底フラスコに入れて、窒素で2回フラッシュする。この混合物にDMEを加えて、得られる溶液を再度窒素で2回フラッシュした後、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(10モル%)を加える。さらに窒素で2回フラッシュした後、混合物を20時間加熱還流する。次いで、この混合物を冷却し、水で希釈して、EtOAcで3回抽出する。合わせたEtOAc層を食塩水で1回洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過して、真空下で濃縮する。残渣を20−40%EtOAc−へキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物のエチルエステルが得られる。次いでこのエチルエステルを実施例2に示されているようにLiOHで加水分解して遊離酸にすると、標題化合物が得られる。
脱ガスした、実施例49の標題化合物(4ミリモル)、2−ピリジン−3−イル酢酸(4ミリモル)、及びトリエチルアミン(1ml)のアセトニトリル(10ml)溶液とPdCl2(PPh3)2(0.2ミリモル)及びCuI(0.1ミリモル)を反応させて、標題化合物を製造する。得られる反応混合物を脱ガスして、室温で5分撹拌する。得られる反応混合物を次いで90℃に12時間加熱する。引き続き、反応混合物を真空下で濃縮して、シリカゲルカラムで精製すると、標題化合物のエチルエステルが得られる。次いでこのエチルエステルを実施例2に示されているようにLiOH処理によって、加水分解して遊離酸にすると、標題化合物が得られる。
実施例49の標題化合物(0.068ミリモル)、イミダゾール(2当量)、Cs2CO3(3当量)、Xantphos(30モル%)及びPd(OAc)2の乾燥混合物を窒素雰囲気下のジオキサンに加える。この反応混合物を脱ガスして、75℃で18時間加熱して標題化合物を製造する。TLCで観察して、反応が完了したら、反応混合物をDCMで希釈し、ろ過して、真空下で濃縮する。次いで、反応混合物を5%MeOH/CHCl3を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物のエチルエステルが得られる。次いでこのエチルエステルを実施例2に記載されている条件で加水分解すると、標題化合物が得られる。
54a−アミンの脱保護
実施例2の標題化合物(0.041ミリモル)をHClの4Mジオキサン溶液(4ml)に溶解して、1時間撹拌する。真空下で濃縮して反応残渣54aを得る。
シクロペンタノール(0.045ミリモル)をTHF(3ml)に溶解して、ホスゲン(0.09ミリモル)の20%トルエン溶液を加えて、クロロギ酸エステル試薬54bを製造する。この反応混合物を室温で2時間撹拌して、溶媒を真空下で除去する。残渣にDCMを加えて、引き続き真空下で濃縮乾固すると、クロロギ酸エステル試薬54bが得られる。
残渣54aをTHF(1ml)に溶解し、TEA(0.045ミリモル)を加えて、得られる反応混合物を0℃に冷却して標題のカルバメートを製造する。この0℃の反応混合物にTHF(3ml)中のクロロギ酸エステル試薬54bを加える。得られる反応混合物を0℃で2時間反応し、EtOAcで抽出し、1Mの炭酸水素ナトリウム、水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して、真空下で濃縮乾固する。粗製の化合物をシリカゲルのカラムで精製して、引き続きエチルエステルを実施例2に記載の方法で加水分解する。
実施例2の標題化合物及びシクロブタノールを用いて、実施例54に記載の方法で標題化合物を製造する。
実施例2の標題化合物及びシクロヘキサノールを用いて、実施例54に記載の方法で標題化合物を製造する。
実施例2の標題化合物及び(R)−3−ヒドロキシテトラヒドロフランを用いて、実施例54に記載の方法で標題化合物を製造する。
実施例2の標題化合物及び(S)−3−ヒドロキシテトラヒドロフランを用いて、実施例54に記載の方法で標題化合物を製造する。
実施例2の標題化合物及び
実施例2の標題化合物をHClの4Mジオキサン溶液(4ml)に溶解し、反応混合物を1時間撹拌して、標題化合物を製造する。反応残渣を真空下で濃縮する。この残渣に、THF(4ml)及びTEA(0.045ミリモル)を加え、混合物を0℃に冷却して、塩化シクロペンチル酸(0.045ミリモル)を加える。得られる反応混合物を0℃で2時間撹拌する。次いで、この反応混合物をEtOAcで抽出し、1Mの炭酸水素ナトリウム、水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して、真空下で濃縮乾固する。粗製の化合物をシリカゲルのカラムで精製して、引き続きエチルエステルを実施例2に記載の方法で加水分解する。
実施例2の標題化合物をHClの4Mジオキサン溶液(4ml)に溶解し、1時間撹拌して、標題化合物を製造する。得られる反応残渣を真空下で濃縮し、THF(4ml)溶解して、0℃に冷却する。0℃の溶液にシクロペンチルイソシアネート(0.045ミリモル)を加え、得られる反応混合物を室温で4時間撹拌する。次いで、この溶液をEtOAcで抽出し、1%のHCl、水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して、真空下で濃縮乾固する。粗製の化合物をシリカゲルのカラムで精製して、引き続きエチルエステルを実施例2に記載の方法で加水分解する。
実施例2の標題化合物をHClの4Mジオキサン溶液(4ml)に溶解し、1時間撹拌して、標題化合物を製造する。反応残渣を真空下で濃縮し、THF(4ml)に溶解して、0℃に冷却する。0℃の溶液にシクロペンチルイソチオシアネート(0.045ミリモル)を加え、得られる反応混合物を室温で4時間撹拌する。次いで、この溶液をEtOAcで抽出し、1%のHCl、水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して、真空下で濃縮乾固する。粗製の化合物をシリカゲルのカラムで精製して、引き続きエチルエステルを実施例2に記載の方法で加水分解する。
実施例2の標題化合物をHClの4Mジオキサン溶液(4ml)に溶解し、1時間撹拌して、標題化合物を製造する。THF(4ml)に溶解した濃縮反応残渣にTEA(0.045ミリモル)を加えて、0℃に冷却する。0℃の溶液に塩化シクロペンチルスルホニル(0.045ミリモル)を加え、得られる反応混合物を0℃で2時間撹拌する。次いで、この溶液をEtOAcで抽出し、1Mの炭酸水素ナトリウム、水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して、真空下で濃縮乾固する。粗製の化合物をシリカゲルのカラムで精製して、引き続きエチルエステルを実施例2に記載の方法で加水分解する。
他のエステルを同じ方法で製造できる。
他のアミドを同じ方法で製造できる。
他のスルホンアミドを同じ方法で製造できる。
次いで、このヒドロキシアミドをTHF中、−78℃で2時間DIBAL−Hで処理する。次いで、反応混合物をEtOAc(8ml)で希釈し、水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、真空下で濃縮すると、アルデヒド67aが得られる。アルデヒド67aのTHF(0.5ml)溶液に、α−ヒドロキシ−α−メチルプロピオニトリル(0.1ml)及び触媒量のTFAを0℃で加える。得られる反応混合物を4−12時間かけて0℃から室温まで温め、次いでジオキサン中、濃塩酸で加水分解する。次いで反応物をEtOAcで抽出して、水及び食塩水で洗浄すると、α−ヒドロキシ化合物67bが粗製の形態で得られる。この粗製化合物67bをTHF(0.5ml)中でデス−マーチン酸化(Dess−Martin oxidation)すると、α−カルボニル化合物67cが粗製の形態で得られる。この粗製67cを、異なった比のヘキサン:EtOAc(9:1→5:1→3:1→1:1)を溶出層として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、ケト酸67cとして単離される標題化合物が得られる。
実施例67の標題化合物ケト酸及びフェネタノールを用い、実施例64に記載されている方法に従って、標題化合物を製造する。
実施例67の標題化合物ケト酸及びフェネチルアミンを用い、実施例65に記載されている方法に従って、標題化合物を製造する。
実施例67の標題化合物ケト酸及びα−トルエンスルホンアミドを用い、実施例66に記載されている方法に従って、標題化合物を製造する。
71A.
マロン酸モノアリルエステルの無水THF溶液に窒素雰囲気下で、n−Bu2−Mgを−78℃で5分かけて滴下して、前述のアミノ酸を製造する。次いで、得られる懸濁液を室温で1時間撹拌して、蒸発乾固する。真空下で乾燥すると、固体のMg塩71bが得られる。
先ず、グルタミン酸誘導体71aを無水THF中で、1,1’−カルボニルジイミダゾールと混合し、混合物を室温で1時間撹拌して遊離酸部位を活性化する。引き続き、活性化したグルタミン酸誘導体をマグネシウム塩49bの溶液に注入し、得られる反応混合物を室温で16時間撹拌する。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈して、有機溶液を0.5NのHCl(0℃で)及び食塩水で洗浄し、乾燥して蒸発する。得られる残渣を、溶出系として ヘキサン中の35−40%酢酸エチルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで分離すると、ジエステル71cが得られる。
テトラキス(トリフェニルホスフィン)Pd(0)の無水DMF溶液に、撹拌下、このジエステルのDMF溶液を加える。混合物を室温で3.5時間撹拌する。DMFを減圧下で蒸発し、残渣をEtOAcで希釈する。EtOAc溶液を0.5NのHCl(0℃で)及び食塩水で洗浄し、乾燥して、蒸発する。残渣を溶出液としてEtOAcの15%から20%ヘキサン溶液を溶出液として用いる、シリカゲルクロマトグラフィーに付すと、メチルエステル中間体が得られる。
修飾環状ペプチド前駆体メシラートは、Boc−L−2−アミノ−8−ノネン酸1aの代わりに、(2S)−N−Boc−アミノ−5−オキソ−8−ノネン酸71dを用いて、実施例1に詳述されている合成ルートを適用し、次いで、実施例2に記載されている方法によって対応するメシラートに変換することによって製造する。
72A.
固体の2−アセトアミドマロン酸エチル72bに、(R)−(+)−シトロネラル72aのピリジン溶液を1分かけて加える。得られる溶液を10℃の浴中で冷却し、無水酢酸を4分かけて加える。得られる溶液を室温で3時間撹拌して、2−アセトアミドマロン酸エチル72bをさらに加える。得られる混合物を室温でさらに11時間撹拌する。次いで、氷を加え、溶液を1.5時間撹拌して、混合物を250mlの水で希釈して、2倍のエーテルで抽出する。有機層を1NのHCl、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサン)で精製すると、化合物72cが得られる。
脱ガスした72cの無水エタンノール溶液に(S,S)−Et−DUPHOS−Rh(COD)OTfを加える。この混合物に30psiの水素を通し、パーシェーカー(Parr shaker)上で2時間撹拌する。得られる混合物を蒸発乾固して、粗製化合物72dを得、これを精製せずに次の工程で用いる。
化合物72dをtBuOH/アセトン/H2O(1:1:1)の混合物に溶解して、氷浴(0℃)に入れる。NMMO及びOsO4を連続的に加え、反応混合物を室温で4時間撹拌する。アセトンの大部分を真空下で蒸発し、次いで混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層をさらに水及び食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥して、蒸発乾固する。エタノールの1%酢酸エチル溶液を溶出液として使用する、フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、ジオール72eが高純度で得られる。
ジオール72eのTHF/H2O(1:1)溶液に0℃で、NaIO4を加えて、反応混合物を室温で3.5時間撹拌する。次いで、THF溶媒の大部分を真空下で蒸発して、残りの混合物をEtOAcで抽出する。合わせた有機層をさらにクエン酸の5%水溶液、NaHCO3の5%水溶液及び食塩水で洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥して、真空下で蒸発乾固する。アルデヒド中間体72fは粗製の形態で次の工程に使用する。
Ph3PCH3Brの無水トルエン溶液に、KHMDSを加えて懸濁液を形成し、これを窒素雰囲気下、室温で30分撹拌する。撹拌後、懸濁液を0℃に冷却し、アルデヒド中間体72fのTHF溶液を加え、混合物を室温まで温めて、1時間撹拌する。THFの大部分を真空下で蒸発し、EtOAcを混合物に加えて、有機層を水、NaHCO3の5%水溶液及び食塩水で洗浄する。次いで、有機層をMgSO4で乾燥して、真空下で蒸発乾固する。ヘキサン:EtOAc(3:2)を溶出液として使用する、フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、純粋な化合物72gが単離される。
粗製72gのTHF溶液に、Boc2O及びDMAPを加えて、反応混合物を2.5時間加熱還流する。引き続き、大部分のTHFを蒸発し、粗製の混合物を塩化メチレンで希釈し、1NのHClで洗浄して、DMAPを除去する。有機層をさらに飽和NaHCO3水溶液で抽出し、無水Na2SO4で乾燥して、真空下で濃縮する。粗生成物をTHF及び水で希釈し、LiOH・H2Oを加えて、得られる混合物を室温で25時間撹拌する。このとき、加水分解の完了をTLCで監視する。反応混合物を真空下で濃縮して大部分のTHFを除去して、さらに塩化メチレンで希釈する。得られる溶液を1NのHClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して、真空下で濃縮する。少量の不純物及び過剰なBoc2Oを除去するために、粗生成物を100%へキサンから100%EtOAcを溶出液とする溶媒グラジュエントを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製する。(2S,5R)−N−Boc−2−アミノ−5−メチル−8−ノネン酸72hが得られる。上記アミノ酸合成のさらなる詳細は、国際公開公報WO00/59929を参照されたい。
修飾環状ペプチド前駆体メシラートは、Boc−L−2−アミノ−8−ノネン酸1aの代わりに、(2S,5R)−N−Boc−2−アミノ−5−メチル−8−ノネン酸72hを用いて、実施例1に詳述されている合成ルートを適用し、次いで、実施例2に記載されている方法によって対応するメシラートに変換することによって製造する。
73A.
Boc−(L)−スレオニン73aを塩化メチレン/メタノールに0℃で部分的に溶解する。ジアゾメタンのジエチルエーテル溶液を、黄色(ジアゾメタンの存在を示す)になるまで加える。溶媒を蒸発すると、粗メチルエステル73bが得られる。
中間体73bを無水ジエチルエーテルに溶解し、Ag2O及び新たに活性化した4Åのモレキュラーシーブを加える。最後に、ヨウ化アリルを反応混合物に加えて、還流下で撹拌する。20時間後及び30時間後に2度追加のヨウ化アリルを加えて、撹拌を合計36時間続ける。この混合物をセライトでろ過して、EtoAc/へキサン(1:4)を溶出液として用いる、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、化合物73cが得られる。
化合物73cをTHF/MeOH/H2O(2:1:1)の混合物に溶解して、LiOH・H2Oを加える。この溶液を室温で2時間撹拌して、1NのHClでpH〜3に酸性化した後、溶媒を真空下で除去する。粗製の化合物73dが得られる。合成法のさらなる詳細は、WO 00/59929を参照されたい。これは全てが参照として、本明細書に組み込まれている。
修飾環状ペプチド前駆体メシラートは、Boc−L−2−アミノ−8−ノネン酸1aの代わりに、N−Boc−O−アリル−(L)−スレオニン73dを用いて、実施例1に詳述されている合成ルートを適用し、次いで、実施例2に記載されている方法によって対応するメシラートに変換することによって製造する。
74A.
化合物74aをピリジンに溶解し、この溶液を氷浴中で0℃に冷却して、塩化トシルを少量づつ加えて、反応混合物をジエチルエーテル及びH2Oの間で分配する。エーテル層をさらに0.2NのHCl及び食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過して、真空下で濃縮乾固する。粗製の物質を、ヘキサン/EtoAc(8:2から7:3までの比のグラジュエント)を溶出液として用いる、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、トシル誘導体74bが単離される。
トシル誘導体74bの無水DMF溶液に、チオ酢酸カリウムを加えて、反応混合物を室温で24時間撹拌する。次いで、大部分のDMFを真空下で蒸発し、残りの混合物をEtoAc及びH2Oの間で分配する。水層をさらにEtoAcで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥して、蒸発乾固する。粗製の物質を、ヘキサン/EtoAc(4:1の比)を溶出液として用いる、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、チオエステル74cが得られる。
チオエステル74cのH2O/EtOH(3:5の比)溶液に、O.2MのNaOH水溶液を加えて、混合物を室温で1.5時間撹拌する。次いで、ヨウ化アリルを加えて、室温でさらに30分撹拌を続ける。反応混合物を最初の量の半分まで濃縮して、EtoAcで抽出する。水層を、冷却した0.5NのHClでpH〜3に酸性化して、再度EtoAcで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥して、真空下で蒸発乾固する。粗製の反応混合物は少なくとも4つの生成物を含有している。全ての生成物は、ヘキサン/EtoAc(9:1から3:1までのグラジュエント)を用いる、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーの後に単離される。目的の生成物74dは最も極性が小さい化合物である。
化合物74dのMeOH/H2O(3:1)溶液を、NaOH水溶液(0.3N)と室温で24時間及び40℃で1時間混合する。反応混合物を冷却した0.5NのHClで酸性化し、MeOHを真空下で除去して、残りの水性混合物をEtoAcで抽出する。有機層をMgSO4で乾燥して、蒸発乾固すると、化合物74eが得られる。アミノ酸合成のさらなる詳細は、WO 00/59929を参照されたい。これは全てが参照として本明細書に組み込まれる。
修飾環状ペプチド前駆体メシラートは、Boc−L−2−アミノ−8−ノネン酸1aの代わりに、(2S.3S)−N−Boc−2−アミノ−3−(メルカプトアリル)ブタン酸74eを用いて、実施例1に詳述されている合成ルートを適用し、次いで、実施例2に記載されている方法によって対応するメシラートに変換することによって製造する。
修飾アミノ酸
75A.
メタ過ヨウ素酸ナトリウム(1.1当量)を水に溶解し氷浴中で0℃に冷却し、次いで化合物74dのジオキサン溶液を滴下して修飾アミノ酸を製造する。得られる反応混合物を0℃で1時間そして40℃で4時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、水を加えて、混合物を塩化メチレンで2度抽出する。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水MgS04で乾燥して、真空下で濃縮する。このメチルエステルを実施例74Dに記載の方法で還元すると、修飾アミノ酸75aが得られる。硫黄酸化反応に関するさらなる詳細は、S.A.Burrage ら,Tett.Lett.,1998,39,2831−1834を参照されたい。これは全てが参照として本明細書に組み込まれる。
修飾環状ペプチド前駆体メシラートは、Boc−L−2−アミノ−8−ノネン酸1aの代わりに、修飾アミノ酸75aを用いて、実施例1に詳述されている合成ルートを適用し、次いで、実施例2に記載されている方法によって対応するメシラートに変換することによって製造する。
修飾アミノ酸
76A.
メタ過ヨウ素酸ナトリウム(1.1当量)を水に溶解し氷浴中で0℃に冷却し、次いで化合物75aのジオキサン溶液を滴下して修飾アミノ酸を製造する。得られる反応混合物を0℃で1時間そして40℃で4時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、水を加えて、混合物を塩化メチレンで2度抽出する。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水MgS04で乾燥して、真空下で濃縮する。このメチルエステルを実施例74Dに記載の方法で還元すると、修飾アミノ酸76aが得られる。硫黄酸化に関するさらなる詳細は、S.A.Burrageら,Tett.Lett.,1998,39,2831−1834を参照されたい。
修飾環状ペプチド前駆体メシラートは、Boc−L−2−アミノ−8−ノネン酸1aの代わりに、修飾アミノ酸76aを用いて、実施例1に詳述されている合成ルートを適用し、次いで、実施例2に記載されている方法によって対応するメシラートに変換することによって製造する。
L−ペニシラミン77aをDMF/DMSO(5:1)に溶解し、引き続き、4−ブロモペンテン及びCsOH・H2Oをこの混合物に加えて、さらに12時間撹拌を続ける。引き続いてDMFを真空下で除去し、残りの混合物を0.5NのHClで希釈(0℃で)してpHを〜4−5に調製し、次いで2倍のEtoAcで抽出する。有機層を食塩水で(2回)洗浄し、MgSO4で乾燥して、蒸発乾固すると、粗製のカルボン酸77bが得られる。
修飾環状ペプチド前駆体メシラートは、Boc−L−2−アミノ−8−ノネン酸1aの代わりに、修飾アミノ酸77bを用いて、実施例1に詳述されている合成ルートを適用し、次いで、実施例2に記載されている方法によって対応するメシラートに変換することによって製造する。
78A.
ケトン化合物71d(0.30g、1ミリモル)のDCM(5ml)溶液に、DAST(ジエチルアミノサルファー トリフルオライド;0.2g、1.2当量)を加える。室温に2−3日間保持して反応する。溶媒を蒸発して、残渣を異なった比のヘキサン:EtoAc(9:1→5:1→3:1→1:1)を溶出液として用いる、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、単離されたメチルエステル78aが得られる。合成法に関するさらなる詳細は、Tius,Marcus Aら.,Tetrahedron,1993,49,16;3291−3304を参照されたい。これは全てが参照として本明細書に組み込まれる。
メチルエステル78aをTHF/MeOH/H2O(2:1:1)に溶解して、LiOH・H2Oを加える。この溶液を室温で2時間撹拌して、1NのHClでpH〜3に酸性化した後、真空下で溶媒を除去すると、粗製の(2S)−N−Boc−アミノ−5−ジフルオロ−8−ノネン酸78bが得られる。
修飾環状ペプチド前駆体メシラートは、Boc−L−2−アミノ−8−ノネン酸1aの代わりに、粗製の(2S)−N−Boc−アミノ−5−ジフルオロ−ノナン−8−エン酸78bを用いて、実施例1に詳述されている合成ルートを適用し、次いで、実施例2に記載されている方法によって対応するメシラートに変換することによって製造する。
79A.
ケトン化合物71dをメタノール(5ml)に溶解して、NaBH4(2.2当量)を加える。反応混合物を室温で2−6時間以上撹拌し、1Mの塩化アンモニウムで急冷して、EtoAc(30ml)で抽出する。溶媒を蒸発すると、粗製のヒドロキシ化合物79aが得られる。
ヒドロキシ化合物79aをDCM(5ml)に溶解し、DAST(0.2g、1.2当量)を加えて、−45℃で1時間撹拌する。次いで、反応混合物を室温まで温めて、2−3日以上撹拌する。溶媒を蒸発して、残渣を異なった比のヘキサン:EtoAc(9:1→5:1→3:1→1:1)を溶出液として用いる、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、単離されたモノフッ化化合物のメチルエステル79bが得られる。この反応方法に関するさらなる詳細は、Buist,Peter Hら,Tetrahedron Lett.,1987,28,3891−3894を参照されたい。これは全てが参照として本明細書に組み込まれる。
メチルエステル79bをTHF/MeOH/H2O(2:1:1)に溶解して、LiOH・H2Oを加える。この溶液を室温で2時間撹拌して、1NのHClでpH〜3に酸性化した後、真空下で溶媒を除去すると、粗製の(2S)−N−Boc−アミノ−5−ジフルオロ−8−ノネン酸79Cが得られる。
修飾環状ペプチド前駆体メシラートは、Boc−L−2−アミノ−8−ノネン酸1aの代わりに、粗製の(2S)−N−Boc−アミノ−5−モノフルオロ−8−ノネン酸79cを用いて、実施例1に詳述されている合成ルートを適用し、次いで、実施例2に記載されている方法によって対応するメシラートに変換することによって製造する。
80A.
実施例1の環状ペプチド前駆体の、H2の存在下、MeOH中でPd/Cを用いる接触還元によって、飽和環状ペプチド前駆体を製造する。
標題化合物は、80Aで形成される修飾環状ペプチド前駆体メシラート及び3−(チオフェン−2−イル)−1H−キノキサリン−2−オンを用いて、実施例2で説明されているミツノブ条件によって、次いで実施例2に記載されている方法によるエチルエステルの加水分解によって、製造する。
分子内消光蛍光発生基質を用いて、HCVプロテアーゼの活性及び阻害を試験する。DABCYL及びEDANS基を短いペプチドの両末端に結合する。DABCYL基によるEDANS蛍光の消光は、蛋白分解的切断を緩和する。蛍光は、励起波長335nm及び放射波長485nmを用いて、モレキュラーデバイスフルオロマックス(Molecular Devices Fluromax)又は同等の機器で測定した。
IC50値は、Activity Base(IDBS)中のXLFitを用いて、式205:y=A+((B−A)/(1+((C/x)^D)))で計算した。
セルラインにおけるHCVレプリコンRNAの定量(HCV細胞系試験)
HCVレプリコン(Lohmannら、Science 285:110−113、1999)が寄生している、Huh−11−7又はHuh9−13を含む、セルラインを96ウェルプレートに5x103細胞/ウェルで播種し、DMEM(高グルコース)、10%のウシ胎仔血清、ペニシリン−ストレプトマイシン及び非必須アミノ酸を含有する培地を加える。細胞を5%CO2のインキュベーターで37℃で培養する。培養の最後に、Qiagen Rneasy 96 キット(カタログNo.74182)を用いて、細胞から全RNAを抽出及び精製する。十分な量の物質がHCV特異的プローブ(以下に示す)によって検出できるようにするためのHCV RNA増幅に際して、HCVに特異的なプライマー(以下に示す)は、HCV RNAの逆転写及びタックマン ワンステップ PT−PCR マスター ミックス キット(TaqMan One−Step RT−PCR Master Mix Kit;Applied Biosystems カタログNo.4309169)を用いたポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によるcDNAの増幅、の両方に介在する。HCVゲノムのNS5B部位に存在するPT−PCRプライマーの核酸配列は以下の通りである。
5’GCTGCGGCCTGTCGAGCT:
HCVリバースプライマー「RBNS5Brev」
5’CAAGGTCGTCTCCGCATAC
5’−FAM−CGAAGCTCCAGGACTGCACGATGCT−TAMRA
FAM=蛍光レポーター色素
TAMRA=クエンチャー色素
Huh−11−7又はHuh−9−13細胞のHCVレプリコンRNAレベルにおける、特異的抗ウィルス化合物の作用は、GAPDHで正規化されたHCV RNAの量(例えば、HCV/GAPDHの比)を、化合物を添加した細胞のものと0%阻害及び100%阻害対照となっている細胞のものとを比較することによって測定した。具体的には、細胞を5x103細胞/ウェルになるように96ウェルプレートに播種して、
1)1%のDMSOを含有する培養液(0%阻害の対照)、
2)100国際単位(IU)/mlのインターフェロン−アルファ2bを含有する1%DMSO培養液、又は
3)一定の濃度の化合物を含有する1%DMSO培養液、
の何れかで培養した。上記の96ウェルプレートを37℃で3日間(最初のスクリーニング試験)又は4日間(1C50の測定)培養した。阻害率を以下のように定義する。
式中、
S=試料中のHCV RNAのコピー数/GAPDH RNAのコピー数の比;
C1=0%阻害対照(1%DMSO培地)中のHCV RNAのコピー数/GAPDH RNAのコピー数の比;及び
C2=100%阻害対照(100IU/mlのインターフェロン−アルファ2b)中のHCV RNAのコピー数/GAPDH RNAのコピー数の比である。
(1) 式I又はII:
Aは水素、−(C=O)−O−R1、−(C=O)−R2、−C(=O)−NH−R2、−C(=S)−NH−R2、又は−S(O)2−R2から独立して選ばれ;
Gは−OH、−O−(C1−C12アルキル)、−NHS(O)2−R1、−(C=O)−R2、−(C=O)−O−R1、又は−(C=O)−NH−R2から独立して選ばれ;
Lは単結合であるか、−S−、−SCH2−、−SCH2CH2−、−S(O)2−、−S(O)2CH2CH2−、−S(O)−、−S(O)CH2CH2−、−O−、−OCH2−、−OCH2CH2−、−(C=O)−CH2−、−CH(CH3)CH2−、−CFHCH2−、又は−CF2CH2−から独立して選ばれ;
X及びYはそれらが結合している炭素原子と共に、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールから選ばれる環部分を形成し;
Wは単結合であるか、又は−O−、−S−、−NH−、−C(O)NR1−又は−NR1−から独立して選ばれ;
Zは水素、−CN、−SCN、−NCO、−NCS、−NHNH2、−N3、ハロゲン、−R4、−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、及び−NH−N=CH(R1)から独立して選ばれ;
R1は水素、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、置換C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、置換C1−C6アルキニル、C3−C12シクロアルキル、置換C3−C12シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は置換ヘテロシクロアルキルから独立して選ばれ;
R2は水素、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、置換C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、置換C1−C6アルキニル、C3−C12シクロアルキル、置換C3−C12シクロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は置換ヘテロシクロアルキルから独立して選ばれ;
R4は
(i)O、S、又はNから選ばれる0、1、2、又は3個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールから選ばれる1又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい−C1−C6アルキル;
(ii)O、S、又はNから選ばれる0、1、2、又は3個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールから選ばれる1又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい−C2−C6アルケニル;又は
(iii)O、S、又はNから選ばれる0、1、2、又は3個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールから選ばれる1又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい−C2−C6アルキニル:
から独立して選ばれ;
R5及びR6は、水素又はメチルからそれぞれ独立して選ばれ;
jは0、1、2、3、又は4であり;
mは0、1、又は2であり;そして
sは0、1、又は2である;
で表される化合物。
(2) 化合物が式III:
(3) 化合物が式IV:
(4) Wが単結合であり、そしてZがチオフェニルである、前記(1)〜(3)の何れかに記載の化合物。
(5) Wが−CH=CH−であり、そしてZがチオフェニルである、前記(1)〜(3)の何れかに記載の化合物。
(6) AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zが2−(ホルムアミド)−チアゾール−4−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがエチルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがフェニルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zが4−メトキシフェニルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zが4−エトキシフェニルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zが5−ブロモチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zが2−ピリジル−3−イル−エチレニルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zが3,4−ジメトキシ−フェニルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zが2−チオフェン−2−イル−エチレニルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがインドール−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zが1H−インドール−3−イル−メチルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがフラン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zが1H−ベンゾイミダゾール−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zが1H−イミダゾール−2−イル−メチルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがEtであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zが塩素であり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−3−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zが2−ピリジン−3−イル−アセチレニルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zが2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが−NH−であり、Zがプロパルギルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが−N(エチル)−であり、Zがベンジルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが−NH−であり、Zがピリジン−3−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがテトラゾリルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがモルホリノであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが−O−であり、Zがチオフェン−3−イル−メチルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOEtであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
Aが−(C=O)−O−R1(式中、R1はシクロペンチルである)であり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
Aが−(C=O)−O−R1(式中、R1はシクロブチルである)であり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
Aが−(C=O)−O−R1(式中、R1はシクロヘキシルである)であり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
Aが−(C=O)−O−R1(式中、R1は
Aが−(C=O)−O−R1(式中、R1は
Aが−(C=O)−O−R1(式中、R1は
Aが−(C=O)−R1(式中、R1はシクロペンチルである)であり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
Aが−(C=O)−NH−R1(式中、R1はシクロペンチルである)であり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
Aが−(C=S)−NH−R1(式中、R1はシクロペンチルである)であり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
Aが−S(O)2−R1(式中、R1はシクロペンチルである)であり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
Aが−(C=O)−O−R1(式中、R1はシクロペンチルである)であり、Gが−O−フェネチルであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
Aが−(C=O)−O−R1(式中、R1はシクロペンチルである)であり、Gが−NH−フェネチルであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
Aが−(C=O)−O−R1(式中、R1はシクロペンチルである)であり、Gが−NHS(O)2−フェネチルであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
Aが−(C=O)−O−R1(式中、R1はシクロペンチルである)であり、Gが−(C=O)−OHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
Aが−(C=O)−O−R1(式中、R1はシクロペンチルである)であり、Gが−(C=O)−O−フェネチルであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
Aが−(C=O)−O−R1(式中、R1はシクロペンチルである)であり、Gが−(C=O)−NH−フェネチルであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
Aが−(C=O)−O−R1(式中、R1はシクロペンチルである)であり、Gが−(C=O)−NH−S(O)2−ベンジルであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが−(C=O)CH2−であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが−CH(CH3)CH2−であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが−O−であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、R5がメチルであり、そしてR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが−S−であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、R5がメチルであり、そしてR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが−S(O)−であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、R5がメチルであり、そしてR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが−S(O)2−であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、R5がメチルであり、そしてR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが−SCH2CH2−であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、R5がメチルであり、そしてR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、LがCF2CH2であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;及び
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが−CHFCH2−であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
から選ばれる、前記(1)に記載の化合物。
(7) 式V:
(8) 化合物番号:
101301;101358;101306;101302;101322;101311;101325;101303;103304;101326;101327;101330;101331;101332;101335;101336;101348;101340;101334;101348;101359;101328;101360;101361;101362;101329;105301;123301;112301;124301;109301;122301;111301;114301;107301;104301;101324;101304;101355;101356;101307;101357;101347;101352;110301;101364;101308;101309;128301;124301;113301;143301;115301;101367;101368;101323;101317;108301;101318;101319;101351;101353;101349;118301;120301;101333;101320;101321;129301;121301;117301;123352;101347;101350;107365;101313;145301;101366;101354;101343;101314;101339;101341;107341;114341;106301;144301;126301;127301;130301;116301;102301;140301;141301;139301;138301;142301;137301;135301;134301;133301;131301;132301;136301;101345;101344;101342;105316;107316;101315;101346;101337;116365; 及び101338から選ばれる、前記(7)の化合物。
(9) 前記(1)〜(8)に記載の化合物の阻害量を単独で、又は薬学的に許容される担体又は賦形剤と組み合わせて含有してなる、医薬組成物。
(10) 患者に前記(9)に記載の医薬組成物の阻害量を投与することを含有してなる、患者におけるC型肝炎ウィルス感染を治療する方法。
(11) 方法が前記(9)に記載の医薬組成物のC型肝炎ウィルスNS3プロテアーゼ阻害量を供給することを含有してなる、C型肝炎ウィルスの複製を阻害する方法。
(12) 追加の抗C型肝炎ウィルス剤を同時に投与することを更に含有してなる、前記(10)に記載の方法。
(13) 追加の抗C型肝炎ウィルス剤が、α−インターフェロン、β−インターフェロン、リバビリン、及びアダマンチンからなる群より選ばれる、前記(12)に記載の方法。
(14) 追加の抗C型肝炎ウィルス剤が、C型肝炎ウィルスのヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ、又はIRESの阻害剤である前記(12)に記載の方法。
Claims (13)
- 式I:
Aは水素、−(C=O)−O−R1、−(C=O)−R2、−C(=O)−NH−R2、−C(=S)−NH−R2、又は−S(O)2−R2から独立して選ばれ;
Gは−OH、−O−(C1−C12アルキル)、−NHS(O)2−R1、−(C=O)−R2、−(C=O)−O−R1、又は−(C=O)−NH−R2から独立して選ばれ;
Lは単結合であり;
X及びYはそれらが結合している炭素原子と共に、フェニル、又は置換フェニルから選ばれる環部分を形成し;
Wは単結合であり;
Zは水素、−CN、−SCN、−NCO、−NCS、−NHNH2、−N3、ハロゲン、−R4、−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又は置換ヘテロシクロアルキルから独立して選ばれ;
R1は、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C3−C12シクロアルキル、又は置換C3−C12シクロアルキルから独立して選ばれ;
R2は、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C3−C12シクロアルキル、置換C3−C12シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールから独立して選ばれ;
R4は
(i)O、S、又はNから選ばれる0、1、2、又は3個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールから選ばれる1又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい−C1−C6アルキル;
(ii)O、S、又はNから選ばれる0、1、2、又は3個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールから選ばれる1又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい−C2−C6アルケニル;又は
(iii)O、S、又はNから選ばれる0、1、2、又は3個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールから選ばれる1又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい−C2−C6アルキニル:
から独立して選ばれ;
R5及びR6は、水素であり;
jは、3であり;
mは、1であり;そして
sは、1である;
で表される化合物阻害量を単独で、又は薬学的に許容される担体又は賦形剤と組み合わせて含有してなる、医薬組成物。 - 化合物が、一般式(I)のWが単結合であり、そしてZがチオフェニルである化合物である、請求項1〜3の何れかに記載の医薬組成物。
- 化合物が、一般式(I)のWが−CH=CH−であり、そしてZがチオフェニルである化合物である、請求項1〜3の何れかに記載の医薬組成物。
- 化合物が、
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zが2−(ホルムアミド)−チアゾール−4−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがエチルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがフェニルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zが4−メトキシフェニルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zが4−エトキシフェニルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zが5−ブロモチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zが2−ピリジル−3−イル−エチレニルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zが3,4−ジメトキシ−フェニルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zが2−チオフェン−2−イル−エチレニルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがインドール−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zが1H−インドール−3−イル−メチルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがフラン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zが1H−ベンゾイミダゾール−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zが1H−イミダゾール−2−イル−メチルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがEtであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zが塩素であり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−3−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zが2−ピリジン−3−イル−アセチレニルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zが2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが−NH−であり、Zがプロパルギルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが−N(エチル)−であり、Zがベンジルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが−NH−であり、Zがピリジン−3−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがテトラゾリルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがモルホリノであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが−O−であり、Zがチオフェン−3−イル−メチルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOEtであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共に
Aが−(C=O)−O−R1(式中、R1はシクロペンチルである)であり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
Aが−(C=O)−O−R1(式中、R1はシクロブチルである)であり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
Aが−(C=O)−O−R1(式中、R1はシクロヘキシルである)であり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
Aが−(C=O)−O−R1(式中、R1は
Aが−(C=O)−O−R1(式中、R1は
Aが−(C=O)−O−R1(式中、R1は
Aが−(C=O)−R1(式中、R1はシクロペンチルである)であり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
Aが−(C=O)−NH−R1(式中、R1はシクロペンチルである)であり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
Aが−(C=S)−NH−R1(式中、R1はシクロペンチルである)であり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
Aが−S(O)2−R1(式中、R1はシクロペンチルである)であり、GがOHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
Aが−(C=O)−O−R1(式中、R1はシクロペンチルである)であり、Gが−O−フェネチルであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
Aが−(C=O)−O−R1(式中、R1はシクロペンチルである)であり、Gが−NH−フェネチルであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
Aが−(C=O)−O−R1(式中、R1はシクロペンチルである)であり、Gが−NHS(O)2−フェネチルであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
Aが−(C=O)−O−R1(式中、R1はシクロペンチルである)であり、Gが−(C=O)−OHであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
Aが−(C=O)−O−R1(式中、R1はシクロペンチルである)であり、Gが−(C=O)−O−フェネチルであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
Aが−(C=O)−O−R1(式中、R1はシクロペンチルである)であり、Gが−(C=O)−NH−フェネチルであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
Aが−(C=O)−O−R1(式中、R1はシクロペンチルである)であり、Gが−(C=O)−NH−S(O)2−ベンジルであり、Lが単結合であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが−(C=O)CH2−であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが−CH(CH3)CH2−であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが−O−であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、R5がメチルであり、そしてR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが−S−であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、R5がメチルであり、そしてR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが−S(O)−であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、R5がメチルであり、そしてR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが−S(O)2−であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、R5がメチルであり、そしてR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが−SCH2CH2−であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、R5がメチルであり、そしてR6が水素である、式Iの化合物;
AがtBOCであり、GがOHであり、LがCF2CH2であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;及び
AがtBOCであり、GがOHであり、Lが−CHFCH2−であり、X及びYがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Wが単結合であり、Zがチオフェン−2−イルであり、jが3であり、m及びsが1であり、そしてR5及びR6が水素である、式Iの化合物;
から選ばれる化合物である、請求項1に記載の医薬組成物。 - 化合物が、A−マトリックス表中の化学式番号及びB−マトリックス表中の化学式番号(A−マトリックス表中の化学式番号 − B−マトリックス表中の化学式番号)が、次に示す組み合わせ;
101−301;101−358;101−306;101−302;101−322;101−311;101−325;101−303;103−304;101−326;101−327;101−330;101−331;101−332;101−335;101−336;101−348;101−340;101−334;101−348;101−359;101−328;101−360;101−361;101−362;101−329;105−301;123−301;112−301;124−301;109−301;122−301;111−301;114−301;107−301;104−301;101−324;101−304;101−355;101−356;101−307;101−357;101−347;101−352;110−301;101−364;101−308;101−309;128−301;124−301;113−301;143−301;115−301;101−367;101−368;101−323;101−317;108−301;101−318;101−319;101−351;101−353;101−349;118−301;120−301;101−333;101−320;101−321;129−301;121−301;117−301;123−352;101−347;101−350;107−365;101−313;145−301;101−366;101−354;101−343;101−314;101−339;101−341;107−341;114−341;106−301;144−301;126−301;127−301;130−301;116−301;102−301;140−301;141−301;139−301;138−301;142−301;137−301;135−301;134−301;133−301;131−301;132−301;136−301;101−345;101−344;101−342;105−316;107−316;101−315;101−346;101−337;116−365; 及び101−338から選ばれる、請求項7に記載の化合物である、請求項1に記載の医薬組成物。 - 医薬組成物が、C型肝炎ウィルス感染を治療するためのものである請求項1から8のいずれかに記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、C型肝炎ウィルスNS3プロテアーゼを阻害して、C型肝炎ウィルスの複製を阻害するためのものである請求項9に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、追加の抗C型肝炎ウィルス剤を更に含有してなる、請求項1〜10のいずれかに記載の医薬組成物。
- 追加の抗C型肝炎ウィルス剤が、α−インターフェロン、β−インターフェロン、リバビリン、及びアダマンチンからなる群より選ばれる、請求項11に記載の医薬組成物。
- 追加の抗C型肝炎ウィルス剤が、C型肝炎ウィルスのヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ、又はIRESの阻害剤である請求項11又は12に記載の医薬組成物。
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