CN107043405A - 多环杂环化合物的晶型、其制备方法、应用及组合物 - Google Patents
多环杂环化合物的晶型、其制备方法、应用及组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了多环杂环化合物的晶型、其制备方法、应用及组合物。本发明提供了一种如式B所示的化合物的晶型II，该晶型的纯度高、稳定性好、吸收好，为结晶性粉末状，易于药物分散、组合、配置和使用；其制备方法简单、快捷，制备条件温和，收率稳定，使用溶剂环保，毒性极低，适合大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种多环杂环化合物的晶型、其制备方法、应用及组合物。
背景技术
本品的自拟代号为ZN2007，其化学名为(1S,4R,6S,14S,18R)-6,8-二氢-[1,3]-二氧环戊烯并[4,5-e]异吲哚-7-羧酸-14-叔丁氧基酰胺基-4-环丙磺酰胺基羰基-2,15-二氧-3,16-二氮杂-三环[14.3.0.04,6]十九碳-7-烯-18-基酯，分子式为C36H47N5O11S，分子量为757.85，其化学结构如式B所示：
化学药物分子能以多种结晶形式存在，结晶时受到各种因素的影响，其分子内或者分子间的作用方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间上排列不同，形成不同的晶型结构，在外观、溶解度、熔点(或初融温度)、溶出度、生物等效性等方面可能会有显著差异，进而影响药物的稳定性、生物利用度以及疗效，这在口服固型制剂方面的表现尤为明显，化学药物的不同晶型(多晶)现象是影响药物质量与临床疗效的重要因素之一。因此，为确保该化学药物的制造方法能提供具有一致纯度的、单一的晶型，晶型研究是药物研究过程中的重中之重。如果制造方法导致具有不同程度的混合晶型和/或该方法不能控制稳定为单一晶型，会导致含有该化学药物的药物组合物中存在溶解和/或生物利用度方面的严重问题。
ZN2007为丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂，研究表明该药进入动物肝细胞后，能竞争性、强有力地抑制NS3/4A蛋白酶的活性，阻断丙型肝炎病毒的复制和RNA基因表达，导致血清HCV-RNA水平快速下降，并有可能允许缩短疗程。口服后吸收迅速，半衰期T1/2约为2.76小时。
化合物B的专利申报情况如下：PCT申请，申请号WO2011/091757 A1；新加坡专利，P-No.182737(已授权)；美国专利，US 8653025 B2(已授权)；中国专利，CN 102140100 B(已授权)。化合物B的无定形、制备方法及药物活性可参见上述专利。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有蛋白酶抑制剂(ZN2007、化合物B)的无定形稳定性差、吸收差，不易于药物分散、组合、配制和使用等缺点，而提供了多环杂环化合物的晶型、其制备方法、应用及组合物，本发明公开的溶剂合物及晶型的纯度高、稳定性好、吸收好，为结晶性粉末状，易于药物分散、组合、配置和使用；其制备方法简单、快捷，制备条件温和，收率稳定，使用的溶剂环保，毒性极低，适合大规模生产。
本发明提供了一种如式A所示的三乙酸溶剂合物；
使用Cu-Kα辐射，较佳地，所述的三乙酸溶剂合物A的以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在5.42±0.50°、8.32±0.50°、10.74±0.50°、14.14±0.50°、16.06±0.50°、16.64±0.50°、18.84±0.50°、20.44±0.50°、21.32±0.50°和24.11±0.50°处有特征峰。更佳地，所述的三乙酸溶剂合物A的以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在5.42±0.20°、8.32±0.20°、10.74±0.20°、14.14±0.20°、16.06±0.20°、16.64±0.20°、18.84±0.20°、20.44±0.20°、21.32±0.20°和24.11±0.20°处有特征峰。最佳地，所述的三乙酸溶剂合物A的X射线粉末衍射图基本上如图1所示。
较佳地，所述的三乙酸溶剂合物A的差示扫描量热法分析图在94℃(吸热25J/g)和117℃(吸热16J/g)处有吸热峰。更佳地，所述的三乙酸溶剂合物A的差示扫描量热法(DSC)图基上如图2所示。
较佳地，所述的三乙酸溶剂合物A的热重分析图在26℃至150℃之间失重18％。更佳地，所述的三乙酸溶剂合物A的热重分析(TGA)图基本上如图2所示。
本发明还提供了一种所述的三乙酸溶剂合物A的制备方法，其包括如下步骤：在乙酸/正己烷混合溶剂中，将化合物C重结晶，得到三乙酸溶剂合物A即可；
在制备所述的三乙酸溶剂合物A的方法中，所述的乙酸/正己烷混合溶剂中，所述的乙酸与所述的正己烷的体积比可为1:20。
在制备所述的三乙酸溶剂合物A的方法中，所述的乙酸/正己烷混合溶剂与所述的化合物C的体积质量比可为5mL/g～20mL/g，例如10mL/g。
在制备所述的三乙酸溶剂合物A的方法中，所述的重结晶可在空气氛围进行。
在制备所述的三乙酸溶剂合物A的方法中，所述的重结晶可为所述的化合物C与所述的乙酸/正己烷混合溶剂混合后，搅拌。
在制备所述的三乙酸溶剂合物A的方法中，所述的重结晶的温度可为10℃～35℃。
在制备所述的三乙酸溶剂合物A的方法中，所述的重结晶以晶型转化完毕为止；所述的重结晶的时间可为12h～48h，例如24h。
所述的三乙酸溶剂合物A的制备方法，还可包括如下步骤：在乙醇中，将化合物B与氢氧化钠进行成盐反应，得到所述的化合物C即可；
在所述的化合物C的制备方法中，所述的乙醇可为无水乙醇。
在所述的化合物C的制备方法中，所述的乙醇与所述的化合物B的体积质量比可为5～20mL/g，例如15mL/g。
在所述的化合物C的制备方法中，所述的氢氧化钠与所述的化合物B的摩尔比可为0.9～1.2，例如1.05。
在所述的化合物C的制备方法中，所述的氢氧化钠可在投入反应前先用部分的所述乙醇溶解。
在所述的化合物C的制备方法中，所述的成盐反应完成后，可除去乙醇和水，得到所述的化合物C即可。
在所述的化合物C的制备方法中，所述的成盐反应的温度可为5℃～15℃。
在所述的化合物C的制备方法中，所述的成盐反应的温度可采用水浴法控制。
在所述的化合物C的制备方法中，所述的成盐反应以反应液澄清为止。
在所述的化合物C的制备方法中，所述的化合物B可为任意的晶型，例如CN102140100 B的实施例40中制备的产物12a(无定形)。
本发明还提供了一种如式B所示的化合物的晶型II，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在4.91±0.50°、5.38±0.50°、5.87±0.50°、7.90±0.50°、10.32±0.50°、11.69±0.50°、15.04±0.50°、17.94±0.50°、18.66±0.50°和20.00±0.50°处有特征峰；
较佳地，所述的化合物B的晶型II的以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在4.91±0.20°、5.38±0.20°、5.87±0.20°、7.90±0.20°、10.32±0.20°、11.69±0.20°、15.04±0.20°、17.94±0.20°、18.66±0.20°和20.00±0.20°处有特征峰。更佳地，所述的化合物B的晶型II的X射线粉末衍射图基本上如图3所示。
较佳地，所述的化合物B的晶型II的差示扫描量热法分析图在163℃(吸热3J/g)和180℃处有吸热峰。更佳地，所述的化合物B的晶型II的差示扫描量热法(DSC)图基上如图4所示。
较佳地，所述的化合物B的晶型II的热重分析图在43℃至173℃之间失重3％。更佳地，所述的化合物B的晶型II的热重分析(TGA)图基本上如图5所示。
本发明还提供了一种所述的化合物B的晶型II的制备方法，其包括如下步骤：在乙酸乙酯中，将化合物B重结晶，得到化合物B的晶型II即可。
在制备所述的化合物B的晶型II的方法中，所述的乙酸乙酯与所述的化合物B的体积质量比可为3mL/g～20mL/g，例如5mL/g。
在制备所述的化合物B的晶型II的方法中，所述的重结晶可为加热溶解、冷却析出。所述的“加热溶解”的温度可为50～70℃，例如60℃；所述的“冷却析出”的温度可为10～30℃，例如20℃。
在制备所述的化合物B的晶型II的方法中，所述的重结晶以不再有固体析出为止。
在制备所述的化合物B的晶型II的方法中，所述的化合物B可为任意的晶型，例如CN 102140100 B的实施例40中制备的产物12a(无定形)。
本发明还提供了一种如式B所示的化合物的晶型III，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在4.53±0.50°、5.71±0.50°、8.48±0.50°、9.05±0.50°、10.45±0.50°、13.50±0.50°、16.43±0.50°、16.9±0.50°、19.86±0.50°和20.63±0.50°处有特征峰；
较佳地，所述的化合物B的晶型III的以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在4.53±0.20°、5.71±0.20°、8.48±0.20°、9.05±0.20°、10.45±0.20°、13.50±0.20°、16.43±0.20°、16.9±0.20°、19.86±0.20°和20.63±0.20°处有特征峰。更佳地，所述的化合物B的晶型III的X射线粉末衍射图基本上如图6所示。
较佳地，所述的化合物B的晶型III的差示扫描量热法(DSC)分析图在175℃(吸热21J/g)处有吸热峰。更佳地，所述的化合物B的晶型III的差示扫描量热法(DSC)图基上如图7所示。
较佳地，所述的化合物B的晶型III的热重分析图在50℃至195℃之间失重8.8％。更佳地，所述的化合物B的晶型III的热重分析(TGA)图基本上如图8所示。
本发明还提供了一种所述的化合物B的晶型III的制备方法，其包括如下步骤：在乙醇中，将化合物B重结晶，得到化合物B的晶型III即可。
在制备所述的化合物B的晶型III的方法中，所述的乙醇与所述的化合物B的体积质量比可为5mL/g～20mL/g，例如10mL/g。
在制备所述的化合物B的晶型III的方法中，所述的重结晶可包括如下操作：搅拌使部分所述的化合物B溶解并有所述的化合物B的晶型III析出；再加热使剩余的所述的化合物B溶解，而后冷却。所述的搅拌的温度可为10～35℃；所述的加热的温度可为50～70℃，例如60℃；所述的冷却的温度可为10～30℃，例如20℃。
在制备所述的化合物B的晶型III的方法中，所述的重结晶以不再有固体析出为止。
在制备所述的化合物B的晶型III的方法中，所述的化合物B可为任意的晶型，例如CN 102140100 B的实施例40中制备的产物12a(无定形)。
本发明还提供了一种如式B所示的化合物的晶型IV，其晶胞参数为： α＝90°；β＝90°；γ＝90°；空间群为P 21212；晶胞体积为
所述的化合物B的晶型IV的晶胞参数、空间群和晶胞体积由单晶X衍射分析测得，测定波长为
较佳地，所述的化合物B的晶型IV的XRSD分析结构解析图如图9所示。
较佳地，由所述的化合物B的晶型IV的单晶衍射数据(通过mercury软件)模拟的以2θ角度表示的X射线粉末衍射图在5.91±0.50°、6.01±0.50°、6.51±0.50°、8.94±0.50°、9.44±0.50°、11.66±0.50°、15.70±0.50°、21.04±0.50°和21.75±0.50°处有特征峰。更佳地，所述的化合物B的晶型IV的以2θ角度表示的X射线粉末衍射图在5.91±0.20°、6.01±0.20°、6.51±0.20°、8.94±0.20°、9.44±0.20°、11.66±0.20°、15.70±0.20°、21.04±0.20°和21.75±0.20°处有特征峰。最佳地，所述的化合物B的晶型IV的模拟X射线粉末衍射图基本上如图10所示。
所述的化合物B的晶型IV的存在形态可为单晶。
本发明还提供了一种所述的化合物B的晶型IV的制备方法，其包括如下步骤：将化合物C在养晶溶液中养晶，得到化合物B的晶型IV即可；所述的养晶溶液为含有醋酸铵、醋酸、乙腈和甲醇的水溶液；
在制备所述的化合物B的晶型IV的方法中，所述的养晶溶液中，所述的醋酸铵的摩尔体积浓度可为4mmol/L、所述的乙酸的体积浓度可为0.0004、所述的乙腈的体积浓度可为0.27、所述的甲醇的体积浓度可为0.33。所述的摩尔体积浓度为溶质的摩尔量与溶液的体积比，所述的体积浓度为溶质的体积与溶液的体积比。
在制备所述的化合物B的晶型IV的方法中，所述的养晶溶液可由所述的醋酸铵、所述的乙酸、所述的乙腈、所述的甲醇和所述的水组成。
在制备所述的化合物B的晶型IV的方法中，所述的化合物C与所述的养晶溶液质量体积比可为5mg/mL～15mg/mL，例如8mg/mL。
在制备所述的化合物B的晶型IV的方法中，所述的养晶可在空气氛围进行。
在制备所述的化合物B的晶型IV的方法中，所述的养晶可为溶解澄清后，过滤，静置挥发。
在制备所述的化合物B的晶型IV的方法中，所述的养晶的温度可为10℃～35℃。
在制备所述的化合物B的晶型IV的方法中，所述的养晶以形成单晶为止。
所述的化合物B的晶型IV的制备方法的后处理可为：倾出上清液，干燥。所述的干燥可为真空干燥。所述的干燥的温度可为50℃～60℃。所述的干燥的时间可为24h～48h。
所述的化合物B的晶型IV的制备方法，还可包括如下步骤：在乙醇中，将化合物B与氢氧化钠进行成盐反应，得到所述的化合物C即可；其反应条件如上所述；
本发明还提供了一种养晶溶液，其为含有醋酸铵、醋酸、乙腈和甲醇的水溶液。
所述的醋酸铵的摩尔体积浓度可为4mmol/L、所述的乙酸的体积浓度可为0.0004、所述的乙腈的体积浓度可为0.27、所述的甲醇的体积浓度可为0.33。所述的摩尔体积浓度为溶质的摩尔量与溶液的体积比，所述的体积浓度为溶质的体积与溶液的体积比。
所述的养晶溶液可由所述的醋酸铵、所述的乙酸、所述的乙腈、所述的甲醇和所述的水组成。
本发明还提供了一种如式B所示的化合物的晶型V，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在5.80±0.50°、9.12±0.50°、10.71±0.50°、13.57±0.50°、14.39±0.50°、16.17±0.50°、17.75±0.50°、18.24±0.50°、19.61±0.50°和20.92±0.50°处有特征峰；
较佳地，所述的化合物B的晶型V的以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在5.80±0.20°、9.12±0.20°、10.71±0.20°、13.57±0.20°、14.39±0.20°、16.17±0.20°、17.75±0.20°、18.24±0.20°、19.61±0.20°和20.92±0.20°处有特征峰。更佳地，所述的化合物B的晶型V的X射线粉末衍射图基本上如图11所示。
较佳地，所述的化合物B的晶型V的差示扫描量热法分析图在174℃(吸热30J/g)处有吸热峰。更佳地，所述的化合物B的晶型V的差示扫描量热法(DSC)图基上如图12所示。
较佳地，所述的化合物B的晶型V的热重分析图在41℃至196℃之间失重5％。更佳地，所述的化合物B的晶型V的热重分析(TGA)图基本上如图13所示。
本发明还提供了一种所述的化合物B的晶型V的制备方法，其包括如下步骤：在丙酮中，将化合物B重结晶，得到化合物B的晶型V即可。
在制备所述的化合物B的晶型V的方法中，所述的丙酮与所述的化合物B的体积质量比可为3mL/g～20mL/g，例如10mL/g。
在制备所述的化合物B的晶型V的方法中，所述的重结晶可在空气氛围进行。
在制备所述的化合物B的晶型V的方法中，所述的重结晶可为挥发溶剂析出。所述的“挥发”时的温度可为10～35℃，例如20℃。较佳地，挥发前，所述的化合物B溶于丙酮，并用滤膜过滤该溶液。
在制备所述的化合物B的晶型V的方法中，所述的化合物B可为任意的晶型，例如CN102140100 B的实施例40中制备的产物12a(无定形)。
本发明还提供了一种如式B所示的化合物的晶型VI，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在5.36±0.50°、7.85±0.50°、8.60±0.50°、12.85±0.50°、14.20±0.50°、15.40±0.50°、16.19±0.50°、19.63±0.50°、20.15±0.50°和21.09±0.50°处有特征峰；
较佳地，所述的化合物B的晶型VI的以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在5.36±0.20°、7.85±0.20°、8.60±0.20°、12.85±0.20°、14.20±0.20°、15.40±0.20°、16.19±0.20°、19.63±0.20°、20.15±0.20°和21.09±0.20°处有特征峰。更佳地，所述的化合物B的晶型VI的X射线粉末衍射图基本上如图14所示。
较佳地，所述的化合物B的晶型VI的差示扫描量热法分析图在174℃(吸热21J/g)处有吸热峰。更佳地，所述的化合物B的晶型VI的差示扫描量热法(DSC)图基上如图15所示。
较佳地，所述的化合物B的晶型VI的热重分析图在23℃至163℃之间失重6％。更佳地，所述的化合物B的晶型VI的热重分析(TGA)图基本上如图16所示。
本发明还提供了一种所述的化合物B的晶型VI的制备方法，其包括如下步骤：在正己烷氛围中，在丙酮中，将化合物B重结晶，得到化合物B的晶型VI即可。
在制备所述的化合物B的晶型VI的方法中，所述的丙酮与所述的化合物B的体积质量比可为3mL/g～20mL/g，例如10mL/g。
在制备所述的化合物B的晶型VI的方法中，所述的重结晶可为挥发溶剂析出。所述的“挥发”时的温度可为10～35℃，例如20℃。较佳地，挥发前，所述的化合物B溶于丙酮，并用滤膜过滤该溶液。
在制备所述的化合物B的晶型VI的方法中，所述的化合物B可为任意的晶型，例如CN 102140100 B的实施例40中制备的产物12a(无定形)。
本发明提供了一种如式D所示的一乙酸溶剂合物；
使用Cu-Kα辐射，较佳地，所述的一乙酸溶剂合物D的以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在7.29±0.50°、12.48±0.50°、13.16±0.50°、14.00±0.50°、15.64±0.50°、17.36±0.50°、18.24±0.50°、18.68±0.50°、20.52±0.50°和22.00±0.50°处有特征峰。更佳地，所述的三乙酸溶剂合物A的以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在7.29±0.20°、12.48±0.20°、13.16±0.20°、14.00±0.20°、15.64±0.20°、17.36±0.20°、18.24±0.20°、18.68±0.20°、20.52±0.20°和22.00±0.20°处有特征峰。最佳地，所述的一乙酸溶剂合物D的X射线粉末衍射图基本上如图17所示。
较佳地，所述的一乙酸溶剂合物D的差示扫描量热法分析图在170℃(吸热77J/g)处有吸热峰。更佳地，所述的一乙酸溶剂合物D的差示扫描量热法(DSC)图基上如图18所示。
较佳地，所述的一乙酸溶剂合物D的热重分析图在52℃至152℃之间失重3.7％。更佳地，所述的一乙酸溶剂合物D的热重分析(TGA)图基本上如图19所示。
本发明还提供了一种所述的一乙酸溶剂合物D的制备方法，其包括如下步骤：在乙酸/正己烷混合溶剂中，将化合物B重结晶，得到一乙酸溶剂合物D即可；
在制备所述的一乙酸溶剂合物D的方法中，所述的乙酸/正己烷混合溶剂中，所述的乙酸与所述的正己烷的体积比可为1:20。
在制备所述的一乙酸溶剂合物D的方法中，所述的乙酸/正己烷混合溶剂与所述的化合物B的体积质量比可为5mL/g～20mL/g，例如10mL/g。
在制备所述的一乙酸溶剂合物D的方法中，所述的重结晶可在空气氛围进行。
在制备所述的一乙酸溶剂合物D的方法中，所述的重结晶可为所述的化合物B与所述的乙酸/正己烷混合溶剂混合后，搅拌。
在制备所述的一乙酸溶剂合物D的方法中，所述的重结晶的温度可为10℃～35℃。
在制备所述的一乙酸溶剂合物D的方法中，所述的重结晶以晶型转化完毕为止；所述的重结晶的时间可为12h～48h，例如24h。
在所述的化合物D的制备方法中，所述的化合物B可为任意的晶型，例如CN102140100 B的实施例40中制备的产物12a(无定形)。
本发明还提供了一种如上所述的化合物B的晶型II、化合物B的晶型III、化合物B的晶型IV、化合物B的晶型V、化合物B的晶型VI、三乙酸溶剂合物A或一乙酸溶剂合物D在制备治疗丙型肝炎病毒感染的药物中的应用。
本发明还提供了一种如上所述的化合物B的晶型II、化合物B的晶型III、化合物B的晶型IV、化合物B的晶型V、化合物B的晶型VI、三乙酸溶剂合物A或一乙酸溶剂合物D在制备NS3/4A蛋白酶抑制剂中的应用。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含如上所述的化合物B的晶型II、化合物B的晶型III、化合物B的晶型IV、化合物B的晶型V、化合物B的晶型VI、三乙酸溶剂合物A或一乙酸溶剂合物D，和可药用载体。所述的药用载体可为药剂领域常规的药用载体。
由于化合物B的特殊物理性质，用于其溶解的有机溶剂可以选择甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、乙腈、丙酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基乙酰胺等任意组分及比例组成的混合溶剂，较佳地为乙醇。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明中，各产物的测定方法如下所述：
(1)X射线衍射图是使用荷兰帕纳科公司的锐影X射线粉末衍射分析仪上采集，在波长为1.54埃，用Cu靶的Kα谱线下测定的，2θ值范围从0度至40度，可重现范围2θ±0.50°。
(2)差示扫描量热法(DSC)在美国TA仪器Q200差示扫描量热仪上采集，氮气保护，升温速率：10℃/min。
(3)热重分析(TGA)在美国TA仪器Q500热重分析仪上采集，氮气保护。
(4)单晶X射线衍射在德国布鲁克Bruker APEX-II CCD上采集，Mo靶的Kα谱线下测定，采用'SHELXS-97(Sheldrick,2008)'解析，采用'SHELXL-2014(Sheldrick,2014)'精修。
(5)核磁共振氢谱在德国布鲁克Brucker 400Hz核磁共振仪上测定，d6-DMSO作溶剂。
(6)化合物ZN2007的纯度测试采用高效液相(HPLC)在美国布鲁克Agilent 1260(DAD检测器)仪上测定。
本发明中，“CN 102140100 B的实施例40中制备的12a”是指按照下述方法制得的化合物：将化合物11a(0.18mmol)溶于10mL无水二氯甲烧中，加EDCI(69.8mg,0.36mmol,2eq.)，室温搅拌过夜。HPLC-ELSD显示反应完全。反应液用20mL二氯甲烷稀释后，依次用水、饱和食盐水洗涤后浓缩至干。将所得固体溶于10mL无水二氯甲烷中，加入DBU(61.0mg,0.40mmol)、RSO2NH2(0.36mmol,R＝环丙基)室温搅拌过夜。LC-MS显示反应完全。反应液用20mL二氯甲烷稀释后，依次用水、1N盐酸、饱和食盐水洗涤后浓缩制砂，柱层析分离纯化，得到所述的产物12a即可(56mg；产率：58％，即化合物B的无定形)。其中，化合物11a的结构如下所示：
本发明中，所述的室温指环境温度，为10℃～35℃。
除所使用的化合物B(即CN102140100B中的产物12a)根据CN102140100B实施例40记载的方法制备以外，本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：溶剂合物及晶型的纯度高、稳定性好、吸收好，为结晶性粉末状，易于药物分散、组合、配置和使用；制备方法简单、快捷，制备条件温和，收率稳定，使用溶剂环保，毒性极低，适合大规模生产。
附图说明
图1为三乙酸溶剂合物A的X射线粉末衍射图。
图2为三乙酸溶剂合物A的差示扫描量热法(DSC)和热重(TGA)分析图。
图3为化合物B的晶型II的X射线粉末衍射图。
图4为化合物B的晶型II的差示扫描量热法(DSC)分析图。
图5为化合物B的晶型II的热重(TGA)分析图。
图6为化合物B的晶型III的X射线粉末衍射图。
图7为化合物B的晶型III的差示扫描量热法(DSC)分析图。
图8为化合物B的晶型III的热重(TGA)分析图。
图9为化合物B的晶型IV的XRSD分析结构解析图。
图10为化合物B的晶型IV的模拟的XRPD图。
图11为化合物B的晶型V的X射线粉末衍射图。
图12为化合物B的晶型V的差示扫描量热法(DSC)分析图。
图13为化合物B的晶型V的热重(TGA)分析图。
图14为化合物B的晶型VI的X射线粉末衍射图。
图15为化合物B的晶型VI的差示扫描量热法(DSC)分析图。
图16为化合物B的晶型VI的热重(TGA)分析图。
图17为一乙酸溶剂合物D的X射线粉末衍射图。
图18为一乙酸溶剂合物D的差示扫描量热法(DSC)分析图。
图19为一乙酸溶剂合物D的热重(TGA)分析图。
图20为根据CN102140100B实施例40记载的制备方法制得的12a(即化合物B)的X射线粉末衍射图。
图21为根据CN102140100B实施例40记载的制备方法制得的12a(即化合物B)的差示扫描量热法(DSC)分析图。
图22为根据CN102140100B实施例40记载的制备方法制得的12a(即化合物B)的热重(TGA)分析图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明实施例中所使用的测定方法如下所述：
X射线衍射图是使用荷兰帕纳科公司的锐影X射线粉末衍射分析仪上采集，在波长为1.54埃，用Cu靶的Kα谱线下测定的，2θ值范围从0度至40度，可重现范围2θ±0.50°。
差示扫描量热法(DSC)在美国TA仪器Q200差示扫描量热仪上采集，氮气保护，升温速率：10℃/min。
热重分析(TGA)在美国TA仪器Q500热重分析仪上采集，氮气保护。
单晶X射线衍射在德国布鲁克BrukerAPEX-IICCD上采集，Mo靶的Kα谱线下测定，采用'SHELXS-97(Sheldrick,2008)'解析，采用'SHELXL-2014(Sheldrick,2014)'精修。
核磁共振氢谱在德国布鲁克Brucker 400Hz核磁共振仪上测定，d6-DMSO作溶剂。
化合物ZN2007的纯度测试采用高效液相(HPLC)在美国布鲁克Agilent 1260(DAD检测器)仪上测定。
本发明实施例中，所使用的化合物B根据CN102140100B实施例40记载的方法制备：将化合物11a(0.18mmol)溶于10mL无水二氯甲烧中，加EDCI(69.8mg,0.36mmol,2eq.)，室温搅拌过夜。HPLC-ELSD显示反应完全。反应液用20mL二氯甲烷稀释后，依次用水、饱和食盐水洗涤后浓缩至干。将所得固体溶于10mL无水二氯甲烷中，加入DBU(61.0mg,0.40mmol)、RSO2NH2(0.36mmol,R＝环丙基)室温搅拌过夜。LC-MS显示反应完全。反应液用20mL二氯甲烷稀释后，依次用水、1N盐酸、饱和食盐水洗涤后浓缩制砂，柱层析分离纯化，得到产物12a即可(56mg；产率：58％，即化合物B的无定形)。其中，化合物11a的结构如下所示：
实施例1化合物C的制备
取化合物B 10g，加入至反应瓶中，加入无水乙醇100mL，开启搅拌，将氢氧化钠0.554(1.05eq)溶于50mL的无水乙醇中至澄清，反应瓶于10±5℃的水浴，将氢氧化钠的乙醇溶液滴加至反应瓶中，待反应液澄清后，将其浓缩至干，得泡沫状固体。收率：100％，纯度：98.0％。
实施例2三乙酸溶剂合物A的制备
称量约10g的实施例1制得的化合物C样品于样品瓶中，在10℃～35℃下，加入预先配制好的乙酸/正己烷(1:20，v/v)的混合溶剂100mL，于空气下，悬浮搅拌24h收集固体，干燥，得到白色固体。其X射线粉末衍射图如图1所示，其DSC和TGA图如图2所示。
分析：在TGA图中，从26℃至150℃，共失重，18％，相应地在此温度范围内对应两个吸热峰，分别为94℃吸热25J/g(90℃时开始)，117℃吸热16J/g(104℃时开始)，符合吸热脱附的过程，18％失重对应三乙酸溶剂合物(三乙酸溶剂合物的理论乙酸含量为19％)，由此推断制得了三乙酸溶剂合物A。在TGA的图谱中，在150℃后，失重在继续，说明随着温度的上升，化合物B开始分解。
三乙酸溶剂合物A的特征衍射如表1所示：
表1三乙酸溶剂合物A的特征衍射
经过上述结晶过程，三乙酸溶剂合物A的纯度比化合物C的纯度提高了0.5％(采用HPLC检测)。
实施例3化合物B的晶型II的制备
称量约10g的化合物B溶于乙酸乙酯50mL，加热至60±10℃搅拌溶解后，冷却至20±10℃析出，过滤，干燥，得到白色固体。其X射线粉末衍射图如图3所示，其DSC图如图4所示，TGA图如图5所示。
化合物B的晶型II的特征衍射如表2所示：
表2晶型II的特征衍射
化合物B的晶形II样品于40℃，湿度75％条件下放置一周，测定吸湿性。引湿性实验数据：
| 样品量(mg) | 吸水量(mg) | 增重百分率(％) | 引湿性 |
| 526.8 | 0.2 | 0.04 | 无或几乎无引湿性 |
化合物B的晶形II较化合物B的无定形的引湿性略微小。
化合物B的晶形II溶解性试验：以缓冲盐体系配置相应溶液，模拟人体胃液SGF(pH＝1.2)、空腹肠液FeSSIF(pH＝5.0)及餐后肠液FaSSIF(pH＝6.5)。将固体样品分别与水、SGF、FeSSIF及FaSSIF混匀，在37℃振荡器中震荡。分别在1小时、4小时、24小时取样，离心处理。液体样品用于溶解度检测，固体残留样品进行XRD检测。
化合物B的晶形II溶解度试验结果：
注：BLQ—低于检测限，0.002mg/mL。
化合物B的晶形II在餐后肠液FaSSIF(pH＝6.5)中较化合物B的无定形的溶解度略微减小，在水、模拟人体胃液SGF(pH＝1.2)和空腹肠液FeSSIF(pH＝5.0)的溶解度无明显差异。
实施例4化合物B的晶型III的制备
称量约10g的化合物B溶于乙醇100mL，10℃～35℃下搅拌使部分化合物B溶解并有新的晶体析出，而后加热溶液至60±10℃以充分溶解剩余的化合物B，但保留新析出的晶体作为晶种，之后冷却至20±10℃，过滤，干燥，得到白色固体。其X射线粉末衍射图如图6所示，其DSC图如图7所示，TGA图如图8所示。
晶型III的特征衍射如表3所示：
表3晶型III的特征衍射
化合物B的晶形III样品于40℃，湿度75％条件下放置一周，测定吸湿性。引湿性实验数据：
| 样品量(mg) | 吸水量(mg) | 增重百分率(％) | 引湿性 |
| 166.2 | -0.2 | -0.12 | 无或几乎无引湿性 |
化合物B的晶形III较化合物B的无定形的引湿性略微小。
化合物B的晶形III溶解性试验：以缓冲盐体系配置相应溶液，模拟人体胃液SGF(pH＝.2)、空腹肠液FeSSIF(pH＝5.0)及餐后肠液FaSSIF(pH＝6.5)。将固体样品分别与水、SGF、FeSSIF及FaSSIF混匀，在37℃振荡器中震荡。分别在1小时、4小时、24小时取样，离心处理。液体样品用于溶解度检测，固体残留样品进行XRD检测。
化合物B的晶形III溶解度试验结果：
注：BLQ—低于检测限，0.002mg/mL。
化合物B的晶形III在餐后肠液FaSSIF(pH＝6.5)中较化合物B的无定形的溶解度略微减小，在水、模拟人体胃液SGF(pH＝1.2)和空腹肠液FeSSIF(pH＝5.0)的溶解度无明显差异。
实施例5化合物B的晶型IV的制备
4mmol醋酸铵、0.4mL醋酸、270mL乙腈、330mL甲醇，溶解后加水定容至1L，制得养晶溶液。
8mg实施例1制得的化合物C溶于1mL的如上所述的养晶溶液中，10-35℃溶解澄清后，过滤，于空气下，于10-35℃静置挥发，即得。而后倾出上清液，50℃～60℃下真空干燥24h～48h。
其XRSD分析结构解析图如图9所示，其晶胞参数为：α＝90°；β＝90°；γ＝90°；空间群为P21212；晶胞体积为其模拟的X射线粉末衍射图如图10所示。
实施例6化合物B的晶型V的制备
晶型V制备：称取样品2g，溶于丙酮20mL，滤膜过滤，10℃～35℃条件下置于空气中将溶剂缓慢挥发，有新的晶体析出，过滤，干燥，得到类白色固体。其X射线粉末衍射图如图11所示，其DSC图如图12所示，TGA图如图13所示。
晶型V的特征衍射如表4所示：
表4晶型V的特征衍射
化合物B的晶形V样品于40℃，湿度75％条件下放置一周，测定吸湿性。引湿性实验数据：
| 样品量(mg) | 吸水量(mg) | 增重百分率(％) | 引湿性 |
| 466.8 | -0.4 | -0.08 | 无或几乎无引湿性 |
化合物B的晶形V较化合物B的无定形的引湿性略微小。
化合物B的晶形V溶解性试验：以缓冲盐体系配置相应溶液，模拟人体胃液SGF(pH＝1.2)、空腹肠液FeSSIF(pH＝5.0)及餐后肠液FaSSIF(pH＝6.5)。将固体样品分别与水、SGF、FeSSIF及FaSSIF混匀，在37℃振荡器中震荡。分别在1小时、4小时、24小时取样，离心处理。液体样品用于溶解度检测，固体残留样品进行XRD检测。
化合物B的晶型V溶解度试验结果：
注：BLQ—低于检测限，0.002mg/mL。
化合物B的晶形V在餐后肠液FaSSIF(pH＝6.5)中较化合物B的无定形的溶解度略微减小，在水、模拟人体胃液SGF(pH＝1.2)和空腹肠液FeSSIF(pH＝5.0)的溶解度无明显差异。
实施例7化合物B的晶型VI的制备
晶型VI制备：称取样品2g，溶于丙酮20mL，滤膜过滤，10℃～35℃条件下置于正己烷氛围中气相扩散，有新的晶体析出，过滤，干燥，得到类白色固体。其X射线粉末衍射图如图14所示，其DSC图如图15所示，TGA图如图16所示。
晶型VI的特征衍射如表5所示：
表5晶型VI的特征衍射
化合物B的晶形VI样品于40℃，湿度75％条件下放置一周，测定吸湿性。引湿性实验数据：
| 样品量(mg) | 吸水量(mg) | 增重百分率(％) | 引湿性 |
| 460.0 | 0.3 | 0.06 | 无或几乎无引湿性 |
化合物B的晶形VI较化合物B的无定形的引湿性略微小。
化合物B的晶形VI溶解性试验：以缓冲盐体系配置相应溶液，模拟人体胃液SGF(pH＝1.2)、空腹肠液FeSSIF(pH＝5.0)及餐后肠液FaSSIF(pH＝6.5)。将固体样品分别与水、SGF、FeSSIF及FaSSIF混匀，在37℃振荡器中震荡。分别在1小时、4小时、24小时取样，离心处理。液体样品用于溶解度检测，固体残留样品进行XRD检测。
化合物B的晶型VI溶解度试验结果：
注：BLQ—低于检测限，0.002mg/mL。
化合物B的晶形VI在餐后肠液FaSSIF(pH＝6.5)中较化合物B的无定形的溶解度略微减小，在水、模拟人体胃液SGF(pH＝1.2)和空腹肠液FeSSIF(pH＝5.0)的溶解度无明显差异。
实施例8一乙酸溶剂合物D的制备
称量约40g的化合物B样品于样品瓶中，在10℃～35℃下，于空气下，加入预先配制好的乙酸/正己烷(1:20，v/v)的混合溶剂420mL，悬浮搅拌24h收集固体，干燥，得到白色固体。其X射线粉末衍射图如图17所示，其DSC图如图18所示，TGA图如图19所示。
1H-NMR(400Hz,d6-DMSO)11.97(s,1),11.12(s,1),8.99(s,1),7.08-7.13(m,J＝7.9Hz,1),6.68-6.81(m,J＝8.0Hz,1),5.96-6.03(m,2),5.58-5.65(q,J＝8.7Hz,1),5.29(m,1),5.04-5.09(t,J＝8.4Hz,1),4.51-4.60(m,4),4.41-4.514.29-4.35(m,1),3.89-3.97(m,1),3.68-3.72(m,1),2.88-2.92(m,1),2.60-2.63(m,1),2.35-2.41(m,1),2.25-2.30(m,2),1.91(s,3),1.69-1.70(m,2),1.56-1.62(m,2),1.33-1.39(m,5),1.05-1.18(m,13),0.97-1.01(m,2)。其中乙酸的特征峰为11.97(s,1),1.91(s,3),与化合物B的摩尔比例为1，由此推断制得了一乙酸溶剂合物D。一乙酸溶剂合物D的特征衍射如表6所示。
表6一乙酸溶剂合物D的特征衍射
一乙酸溶剂合物D的晶形样品于40℃，湿度75％条件下放置一周，测定吸湿性。引湿性实验数据：
| 样品量(mg) | 吸水量(mg) | 增重百分率(％) | 引湿性 |
| 532.2 | -0.5 | -0.09 | 无或几乎无引湿性 |
一乙酸溶剂合物D较化合物B的无定形的引湿性略微小。
一乙酸溶剂合物D的晶形样品溶解性试验：以缓冲盐体系配置相应溶液，模拟人体胃液SGF(pH＝1.2)、空腹肠液FeSSIF(pH＝5.0)及餐后肠液FaSSIF(pH＝6.5)。将固体样品分别与水、SGF、FeSSIF及FaSSIF混匀，在37℃振荡器中震荡。分别在1小时、4小时、24小时取样，离心处理。液体样品用于溶解度检测，固体残留样品进行XRD检测。
一乙酸溶剂合物D的晶形样品溶解度试验结果：
注：BLQ—低于检测限，0.002mg/mL。
一乙酸溶剂合物D在餐后肠液FaSSIF(pH＝6.5)中较化合物B的无定形的溶解度减小，在水、模拟人体胃液SGF(pH＝1.2)和空腹肠液FeSSIF(pH＝5.0)的溶解度无明显差异或更小。
对比例1(引自CN102140100B实施例40)
将化合物11a(0.18mmol)溶于10mL无水二氯甲烧中，加EDCI(69.8mg,0.36mmol,2eq.)，室温搅拌过夜。HPLC-ELSD显示反应完全。反应液用20mL二氯甲烷稀释后，依次用水、饱和食盐水洗涤后浓缩至干。将所得固体溶于10mL无水二氯甲烷中，加入DBU(61.0mg,0.40mmol)、RSO2NH2(0.36mmol,R＝环丙基)室温搅拌过夜。LC-MS显示反应完全。反应液用20mL二氯甲烷稀释后，依次用水、1N盐酸、饱和食盐水洗涤后浓缩制砂，柱层析分离纯化，得到12a即可(56mg；产率：58％，即化合物B)。其中，化合物11a的结构如下所示：
该种方法所得化合物B固体的X射线粉末衍射图如图20所示，据此推断CN102140100B记载的固体为化合物B的无定形，其DSC图如图21所示(例如，在160℃处有吸热峰，吸热3J/g)，TGA图如图22所示(例如，在51℃至200℃之间失重5.67％)。
化合物B的无定形样品于40℃，湿度75％条件下放置一周，测定吸湿性。引湿性实验数据：
| 样品量(mg) | 吸水量(mg) | 增重百分率(％) | 引湿性 |
| 622.9 | 8.2 | 1.3 | 略有引湿性 |
化合物B的无定形样品溶解性试验：以缓冲盐体系配置相应溶液，模拟人体胃液SGF(pH＝1.2)、空腹肠液FeSSIF(pH＝5.0)及餐后肠液FaSSIF(pH＝6.5)。将固体样品分别与水、SGF、FeSSIF及FaSSIF混匀，在37℃振荡器中震荡。分别在1小时、4小时、24小时取样，离心处理。液体样品用于溶解度检测，固体残留样品进行XRD检测。
化合物B的无定形样品溶解度试验结果：
注：BLQ—低于检测限，0.002mg/mL。
对比例2
挥发结晶实验：称量约15mg实施例1制得的化合物C至样品瓶中，分别加入0.5-1.0mL下表7中所列的溶剂，确保样品完全溶解得到澄清溶液(如需要可加热)。将所得的溶液置于空气氛下，于所列温度条件下缓慢挥发，收集所得固体为无定形。
表7
未加晶种的悬浮搅拌实验，称量约15mg实施例1制得的化合物C至样品瓶中，分别加入0.5mL下表8所列溶剂得到悬浮液置于空气氛下，于所列温度条件下磁力搅拌2天，收集所得固体为无定形。
表8
Claims (22)
1.一种如式A所示的三乙酸溶剂合物：
2.如权利要求1所述的三乙酸溶剂合物A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述的三乙酸溶剂合物A的以2θ角度表示的X射线粉末衍射图在5.42±0.50°、8.32±0.50°、10.74±0.50°、14.14±0.50°、16.06±0.50°、16.64±0.50°、18.84±0.50°、20.44±0.50°、21.32±0.50°和24.11±0.50°处有特征峰；
和/或，所述的三乙酸溶剂合物A的差示扫描量热法分析图在94℃和117℃处有吸热峰；
和/或，所述的三乙酸溶剂合物A的热重分析图在26℃至150℃之间失重18％。
3.如权利要求1或2所述的三乙酸溶剂合物A的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在乙酸/正己烷混合溶剂中，将化合物C重结晶，得到三乙酸溶剂合物A即可；
4.一种如式B所示的化合物的晶型II，其特征在于，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在4.91±0.50°、5.37±0.50°、5.87±0.50°、7.90±0.50°、10.32±0.50°、11.69±0.50°、15.04±0.50°、17.94±0.50°、18.66±0.50°和20.00±0.50°处有特征峰；
5.如权利要求4所述的化合物的晶型II，其特征在于，所述的化合物B的晶型II的X射线粉末衍射图基本上如图3所示；
和/或，所述的化合物B的晶型II的差示扫描量热法分析图在163℃和180℃处有吸热峰；
和/或，所述的化合物B的晶型II的热重分析图在43℃至173℃之间失重3％。
6.如权利要求5所述的化合物的晶型II，其特征在于，所述的化合物B的晶型II的差示扫描量热法分析图基上如图4所示；
和/或，所述的化合物B的晶型II的热重分析图基本上如图5所示。
7.一种如权利要求4～6中任一项所述的化合物B的晶型II的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在乙酸乙酯中，将化合物B重结晶，得到化合物B的晶型II即可。
8.一种如式B所示的化合物的晶型III，其特征在于，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在4.53±0.50°、5.71±0.50°、8.48±0.50°、9.05±0.50°、10.45±0.50°、13.49±0.50°、16.43±0.50°、16.9±0.50°、19.86±0.50°和20.63±0.50°处有特征峰；
9.一种如权利要求8所述的化合物B的晶型III的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在乙醇中，将化合物B重结晶，得到化合物B的晶型III即可。
10.一种如式B所示的化合物的晶型IV，其特征在于，其晶胞参数为：α＝90°；β＝90°；γ＝90°；空间群为P21212；
11.一种如权利要求10所述的化合物B的晶型IV的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将化合物C在养晶溶液中养晶，得到化合物B的晶型IV即可；所述的养晶溶液为含有醋酸铵、醋酸、乙腈和甲醇的水溶液；
12.一种养晶溶液，其为含有醋酸铵、醋酸、乙腈和甲醇的水溶液。
13.一种如式B所示的化合物的晶型V，其特征在于，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在5.80±0.50°9.12±0.50°、10.71±0.50°、13.57±0.50°、14.39±0.50°、16.17±0.50°、17.75±0.50°、18.24±0.50°、19.61±0.50°和20.92±0.50°处有特征峰；
14.一种如权利要求13所述的化合物B的晶型V的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在丙酮中，将化合物B重结晶，得到化合物B的晶型V即可。
15.一种如式B所示的化合物的晶型VI，其特征在于，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在5.36±0.50°、7.85±0.50°、8.60±0.50°、12.85±0.50°、14.20±0.50°、15.40±0.50°、16.19±0.50°、19.63±0.50°、20.15±0.50°和21.09±0.50°处有特征峰；
16.一种如权利要求15所述的化合物B的晶型VI的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在正己烷氛围中，在丙酮中，将化合物B重结晶，得到化合物B的晶型VI即可。
17.一种如式D所示的一乙酸溶剂合物：
18.如权利要求17所述的一乙酸溶剂合物D，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述的一乙酸溶剂合物D以2θ角度表示的X射线粉末衍射图在7.29±0.50°、12.48±0.50°、13.16±0.50°、14.00±0.50°、15.64±0.50°、17.36±0.50°、18.24±0.50°、18.68±0.50°、20.52±0.50°和22.00±0.50°处有特征峰；
和/或，所述的一乙酸溶剂合物D的差示扫描量热法分析图在170℃处有吸热峰；
和/或，所述的一乙酸溶剂合物D的热重分析图在52℃至152℃之间失重3.7％。
19.如权利要求17或18所述的一乙酸溶剂合物D的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在乙酸/正己烷混合溶剂中，将化合物B重结晶，得到一乙酸溶剂合物D即可；
20.一种如权利要求1和2中任一项所述的三乙酸溶剂合物A、权利要求4～6中任一项所述的化合物B的晶型II、权利要求8所述的化合物B的晶型III、权利要求10所述的化合物B的晶型IV、权利要求13所述的化合物B的晶型V、权利要求15所述的化合物B的晶型VI，或17和18中任一项所述的一乙酸溶剂合物D制备治疗丙型肝炎病毒感染的药物中的应用。
21.一种如权利要求1和2中任一项所述的三乙酸溶剂合物A、权利要求4～6中任一项所述的化合物B的晶型II、权利要求8所述的化合物B的晶型III、权利要求10所述的化合物B的晶型IV、权利要求13所述的化合物B的晶型V、权利要求15所述的化合物B的晶型VI，或17和18中任一项所述的一乙酸溶剂合物D在制备NS3/4A蛋白酶抑制剂中的应用。
22.一种药物组合物，其特征在于，其包含如权利要求1和2中任一项所述的三乙酸溶剂合物A、权利要求4～6中任一项所述的化合物B的晶型II、权利要求8所述的化合物B的晶型III、权利要求10所述的化合物B的晶型IV、权利要求13所述的化合物B的晶型V、权利要求15所述的化合物B的晶型VI，或17和18中任一项所述的一乙酸溶剂合物D和可药用载体。
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Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1889970A (zh) * | 2003-10-14 | 2007-01-03 | 因特蒙公司 | 作为hcv复制抑制剂的巨环羧酸和酰基磺酰胺 |
| CN1938311A (zh) * | 2004-03-30 | 2007-03-28 | 因特蒙公司 | 作为病毒复制抑制剂的大环化合物 |
| CN101263156A (zh) * | 2005-07-25 | 2008-09-10 | 因特蒙公司 | C型肝炎病毒复制的新颖大环抑制剂 |
| WO2009070692A1 (en) * | 2007-11-29 | 2009-06-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | C5-substituted, proline-derived, macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors |
| CN102140100A (zh) * | 2010-01-27 | 2011-08-03 | 爱博新药研发(上海)有限公司 | 高效抑制丙型肝炎病毒的多环化合物及其制备方法和用途 |
| WO2014071032A1 (en) * | 2012-11-02 | 2014-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
| CN104603138A (zh) * | 2012-07-12 | 2015-05-06 | 艾伯维公司 | Hcv抑制剂的晶形 |
-
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Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1889970A (zh) * | 2003-10-14 | 2007-01-03 | 因特蒙公司 | 作为hcv复制抑制剂的巨环羧酸和酰基磺酰胺 |
| CN1938311A (zh) * | 2004-03-30 | 2007-03-28 | 因特蒙公司 | 作为病毒复制抑制剂的大环化合物 |
| CN101263156A (zh) * | 2005-07-25 | 2008-09-10 | 因特蒙公司 | C型肝炎病毒复制的新颖大环抑制剂 |
| WO2009070692A1 (en) * | 2007-11-29 | 2009-06-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | C5-substituted, proline-derived, macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors |
| CN102140100A (zh) * | 2010-01-27 | 2011-08-03 | 爱博新药研发(上海)有限公司 | 高效抑制丙型肝炎病毒的多环化合物及其制备方法和用途 |
| CN104603138A (zh) * | 2012-07-12 | 2015-05-06 | 艾伯维公司 | Hcv抑制剂的晶形 |
| WO2014071032A1 (en) * | 2012-11-02 | 2014-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 赵红,等: "Danoprevir/ritonavir联合聚乙二醇化干扰素a-2a/利巴韦林治疗丙型肝炎的疗效、安全性、药代动力学研究", 《肝脏》 * |
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