EA015569B1 - Бензотиазолы, обладающие антагонистической активностью по отношению к h3-рецептору гистамина, и фармацевтические композиции, включающие эти соединения - Google Patents

Abstract

Некоторые новые бензотиазолы и бензоксазолы, например 2-(пиперазин-1-ил)бензотиазолы и 2-(пиперазин-1-ил)бензоксазолы, необязательно замещенные в положениях 3 и/или 4 пиперазинового цикла, обладающие антагонистической активностью по отношению к Н3-рецептору гистамина, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях.

Description

Настоящее изобретение относится к новым бензотиазолам и бензоксазолам, обладающим антагонистической активностью по отношению к НЗ-рецептору гистамина, применению этих соединений в фармацевтических композициях, включающим эти соединения фармацевтическим композициям и способам лечения при использовании этих соединений или композиций. Соединения согласно настоящему изобретению проявляют высокую и селективную в отношении связывания аффинность к НЗ-рецептору гистамина, означающую антагонистическую, обратную агонистическую или агонистическую активность по отношению к НЗ-рецептору гистамина. В результате, соединения являются пригодными для лечения заболеваний или нарушений, связанных с НЗ-рецептором гистамина.

Предпосылки создания настоящего изобретения

Существование НЗ-рецептора гистамина известно в течение нескольких лет и рецептор является актуальным в отношении получения новых лекарственных средств (см., например, Эгидк Ри!., 21, 507-520 (1996); Ргодгекк ίη Эгид Векеагсй, 45, 107-165 (1995)). Недавно был клонирован человеческий НЗрецептор гистамина; см. Мо1еси1аг Рйагтасо1оду, 55, 1101-1107 (1999). НЗ-Рецептор гистамина представляет собой пресинаптический авторецептор, локализованный как в центральной, так и в периферической нервной системе, коже и органах, таких как легкое, кишечник, вероятно, селезенка и желудочнокишечный тракт. Недавно полученные данные наводят на мысль, что НЗ-рецептор обладает внутренней конститутивной активностью ίη уйго, а также ίη у1уо (то есть он является активным в отсутствие агониста; см, например, №Шге. 408, 860-864 (2000)). Соединения, действующие как обратные агонисты, могут ингибировать эту активность. НЗ-Рецептор гистамина участвует в регуляции выделения гистамина и также других нейротрансмиттеров, таких как серотонин и ацетилхолин. Поэтому предполагают, что антагонист или обратный агонист НЗ-рецептора гистамина должен повышать выделение этих нейротрансмиттеров в головном мозге. Агонист НЗ-рецептора гистамина, наоборот, приводит к ингибированию биосинтеза гистамина и ингибированию выделения гистамина и также других нейротрансмиттеров, таких как серотонин и ацетилхолин. Эти полученные данные наводят на мысль, что агонисты, обратные агонисты и антагонисты НЗ-рецептора гистамина могут быть важными медиаторами нейронной активности. Поэтому НЗ-рецептор гистамина является важной мишенью для новой клинической медицины.

В некоторых публикациях раскрывается получение и применение агонистов и антагонистов НЗрецептора гистамина. Некоторыми из них являются производные имидазола (см., например, Эгидк Ри!., 21, 507-520 (1996); Ехрег! Оршюп оп Тйегареийс Ра!еп!к, 10, 1045-1055 (2000)). Однако также описано множество не содержащих имидазол лигандов НЗ-рецептора гистамина (см., например, Агсй. Рйагш. Рйагш. Меб. Сйеш., ЗЗ2, З89-З98 (1999); 1. Меб. Сйеш., 4З, 2З62-2З70 (2000); Агсй. Рйагш. Рйагш. Меб. Сйеш., ЗЗ1, З95-404 (1998); II Рагтасо, 54, 684-694 (1999); νθ 99/42458; ЕР 0978512; νθ 97/17З45; И8 6З16475; νθ 01/665З4; νθ 01/74810; νθ 01/44191; νθ 01/74815; νθ 01/7477З; νθ 01/7481З; νθ 01/74814 и νθ 02/12190). Уровень техники также рассматривается в Эгид Э1ксоуегу Тобау, 10, 161З-1617 (2005); Ыа!. Ксу. Эгид Э1ксоу., 4, 107 (2005). Принимая во внимание интерес в области техники к агонистам, обратным агонистам и антагонистам НЗ-рецептора гистамина, новые соединения, которые взаимодействуют с НЗ-рецептором гистамина, должны быть очень желательным вкладом в уровень техники. Согласно настоящему изобретению предусматривается такой вклад в уровень техники на основании обнаружения того, что новый класс замещенных бензотиазолов и бензоксазолов обладает высокой и специфической аффинностью и эффективностью по отношению к НЗ-рецептору гистамина.

Вследствие их взаимодействия с НЗ-рецептором гистамина, соединения согласно настоящему изобретению пригодны для лечения широкого ряда состояний и нарушений, в случае которых взаимодействие с НЗ-рецептором гистамина оказывает благоприятное воздействие. Таким образом, соединения могут находить применение, например, при лечении заболеваний центральной нервной системы, периферической нервной системы, сердечно-сосудистой системы, легочной системы, желудочно-кишечной системы и эндокринной системы.

В патенте США 61З0217, колонка 120, пример 85 указывается промежуточный продукт 2-(4метилпиперазин-1-ил)бензотиазол-7-ол. Никакие фармакологические свойства для этого соединения не указываются.

В патенте Японии 1119957З указываются следующие соединения: 2-(пиперазин-1-ил)-6хлорбензотиазолфумарат; 2-(пиперазин-1-ил)-5-хлорбензотиазолфумарат; 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5метилбензотиазолфумарат; 2-(пиперазин-1-ил)-5-метилбензотиазолфумарат; 2-(4-метилпиперазин-1-ил)6-хлорбензотиазолфумарат и 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-хлорбензотиазолдигидрохлорид.

В патенте Японии 2869561 указываются следующие соединения: 2-(пиперазин-1-ил)-6хлорбензотиазол и 2-(пиперазин-1-ил)-6-(о-хлорбензиламино)бензотиазолгидрохлорид. Установлено, что соединения являются ингибиторами адгезии тромбоцитов.

В патенте Японии 4316565 указываются следующие соединения: 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-6метоксибензотиазол и 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-гидроксибензотиазол. Никакие фармакологические свойства для этих соединений не указываются.

Объектом настоящего изобретения является преодоление или улучшение в отношении уменьшения по меньшей мере одного из недостатков известного уровня техники или обеспечение пригодной альтер

- 1 015569 нативы.

Определения

В структурных формулах, приведенных согласно данному описанию и на протяжении всего настоящего описания, следующие термины имеют указанное значение.

Термин гидрокси означает радикал -ОН, термин окси означает радикал -О-, термин оксо означает радикал =0, термин карбонил означает радикал -С(=0)-, термин сульфинил означает радикал -(8=0)-, термин сульфонил означает радикал -8(=0)₂, термин карбокси означает радикал -(С=0)0- и -С(=О)ОН, термин амино означает радикал -ΝΗ₂, термин нитро означает радикал -Ν0₂, и термин циано означает радикал -СК

Термин С_2-6-алкенил, как используется в данном описании, означает углеводородную группу с разветвленной или линейной цепью, имеющую 2-6 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь, например С_2-6-алкенил, С_3-6-алкенил и т.п. Типичными примерами являются этенил (или винил), пропенил (например, проп-1-енил и проп-2-енил), бутадиенил (например, бута-1,3-диенил), бутенил (например, бут-1-ен-1-ил и бут-2-ен-1-ил), пентенил (например, пент-1-ен-1-ил и пент-2-ен-2-ил), гексенил (например, гекс-1-ен-2-ил и гекс-2-ен-1-ил), 1-этилпроп-2-енил, 1,1-(диметил)проп-2-енил, 1-этилбут-3енил, 1,1-(диметил)бут-2-енил и т.п.

Термин С1_-6-алкокси, как используется в данном описании, относится к радикалу С1_-6-алкил-О-. Типичными примерами являются метокси, этокси, пропокси (например, 1-пропокси и 2-пропокси), бутокси (например, 1-бутокси, 2-бутокси и 2-метил-2-пропокси), пентокси (1-пентокси и 2-пентокси), гексокси (1-гексокси и 3-гексокси) и т.п.

Термин С1_-6-алкокси-С1_-6-алкил, как используется в данном описании, относится к С1_-6-алкилу, замещенному С1_-6-алкокси по любому атому углерода. Типичными примерами являются метоксиметил, этоксиметил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил, 3-метоксипроп-1-ил и т.п.

Термин С1_-6-алкоксикарбонил, как используется в данном описании, относится к радикалу С1_-6алкокси-С(=0)-. Типичными примерами являются метоксикарбонил, этоксикарбонил, 1пропоксикарбонил, 2-пропоксикарбонил, 1-бутоксикарбонил, 2-бутоксикарбонил, 2-метил-2пропоксикарбонил, 3-метилбутоксикарбонил, 1-гексоксикарбонил и т.п.

Термин С1_-6-алкил, как используется в данном описании, означает насыщенную углеводородную группу с разветвленной или линейной цепью, имеющую 1-6 атомов углерода, например С1_-3-алкил, С1_-4алкил, С_2-6-алкил, С_3-6-алкил и т.п. Типичными примерами являются метил, этил, пропил (например, проп-1-ил и проп-2-ил (или изопропил)), бутил (например, 2-метилпроп-2-ил (или трет-бутил), бут-1-ил и бут-2-ил), пентил (например, пент-1-ил, пент-2-ил и пент-3-ил), 2-метилбут-1-ил, 3-метилбут-1-ил, гексил (например, гекс-1-ил), гептил (например, гепт-1-ил) и т. п.

Аналогично, термин С1_-3-алкил, как используется в данном описании, означает насыщенную углеводородную группу с разветвленной или линейной цепью, имеющую 1-3 атома углерода. Типичными примерами являются метил, этил, пропил (например, проп-1-ил и проп-2-ил (или изопропил)) и т. п.

Термин С1_-6-алкилкарбонил, как используется в данном описании, относится к радикалу С1_-6алкил-С(=0)-. Типичными примерами являются ацетил (например, метилкарбонил), пропионил (например, этилкарбонил), бутаноил (например, проп-1-илкарбонил и проп-2-илкарбонил) и т. п.

Термин С1_-6-алкилкарбониламино, как используется в данном описании, относится к радикалу С1_-6-алкил-С(=0)-КН-. Типичными примерами являются ацетиламино, пропиониламино, пивалоиламино, валероиламино и т. п.

Термин С1_-6-алкилкарбониламино-С1_-6-алкил, как используется в данном описании, относится к С1-6-алкилу, замещенному С1-6-алкилкарбониламино по любому атому углерода. Типичными примерами являются ацетиламинометил, 1-(ацетиламино)этил, пропиониламинометил и т.п.

Термин С1_-6-алкилкарбокси, как используется в данном описании, относится к радикалу С1_-6алкил-С(=0)0-. Типичными примерами являются метилкарбокси, этилкарбокси, пропилкарбокси (например, проп-1-илкарбокси, проп-2-илкарбокси) и т.п.

Термин С1_-6-алкилен, как используется в данном описании, относится к углеводородной группе с разветвленной или линейной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода и две свободные связи. Типичными примерами являются метилен, этилен, пропилены, например 1,3-пропилен, и бутилены, например 1,4бутилен (1,4-бутандиил) и т.п.

Аналогично, термин С_1-4-алкилен относится к углеводородной группе с разветвленной или линейной цепью, имеющей 1-4 атома углерода и две свободные связи.

Термин С_1-6-алкилсульфанил, как используется в данном описании, относится к радикалу С_1-6алкил-8-. Типичными примерами являются метилтио, этилтио, пропилтио (например, 1-пропилтио, 2пропилтио и 3-пропилтио), битилтио, пентилтио, гексилтио и т.п.

Термин С1_-6-алкилсульфинил, как используется в данном описании, относится к радикалу С1_-6алкил-8(=0)-. Типичными примерами являются метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, бутилсульфинил, пентилсульфинил, гексилсульфинил и т. п.

- 2 015569

Термин Сцб-алкилсульфонил, как используется в данном описании, относится к радикалу Сц₆алкил-8(=О)₂-. Типичными примерами являются метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, бутилсульфонил, пентилсульфонил, гексилсульфонил и т.п.

Термин С_2-8-алкинил, как используется в данном описании, означает углеводородную группу с разветвленной или линейной цепью, имеющую 2-8 атомов углерода, и по меньшей мере одну тройную связь. Типичными примерами являются этинил, пропинил (например, проп-1-инил и проп-2-инил), бутинил (например, бут-1-инил и бут-2-инил), пентинил (например, пент-1-инил и пент-2-инил), гексинил (например, гекс-1-инил и гекс-2-инил), 1-этилпроп-2-инил, 1,1-(диметил)проп-2-инил, 1-этилбут-3-инил, 1,1-(диметил)бут-2-инил и т.п.

Подразумевается, что термин арил, как используется в данном описании, включает моноциклические, бициклические или полициклические карбоциклические ароматические циклы. Типичными примерами являются фенил, нафтил (например, нафт-1-ил и нафт-2-ил), антрил (например, антр-1-ил и антр-9ил), фенантрил (например, фенантр-1-ил и фенантр-9-ил) и т.п. Также подразумевается, что термин арил включает моноциклические, бициклические или полициклические карбоциклические ароматические циклы, замещенные карбоциклическими ароматическими циклами. Типичными примерами являются бифенил (например, бифенил-2-ил, бифенил-3-ил и бифенил-4-ил), фенилнафтил (например, 1фенилнафт-2-ил и 2-фенилнафт-1-ил) и т.п. Также подразумевается, что термин арил включает частично насыщенные бициклические или полициклические карбоциклы по меньшей мере с одним ненасыщенным остатком (например, бензогруппа). Типичными примерами являются инданил (например, индан-

1-ил, индан-5-ил), инденил (например, инден-1-ил и инден-5-ил), 1,2,3,4-тетрагидронафтил (например,

1,2,3,4-тетрагидронафт-1-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафт-2-ил и 1,2,3,4-тетрагидронафт-6-ил), 1,2- дигидронафтил (например, 1,2-дигидронафт-1-ил, 1,2-дигидронафт-4-ил и 1,2-дигидронафт-6-ил), флуоренил (например, флуорен-1-ил, флуорен-4-ил и флуорен-9-ил) и т.п. Также подразумевается, что термин арил включает частично насыщенные бициклические или полициклические ароматические карбоциклы, содержащие одну или две мостиковые связи. Типичными примерами являются бензонорборнил (например, бензонорборн-3-ил и бензонорборн-6-ил), 1,4-этано-1,2,3,4-тетрагидронафтил (например, 1,4этано-1,2,3,4-тетрагидронафт-2-ил и 1,4-этано-1,2,3,4-тетрагидронафт-10-ил) и т.п. Также подразумевает, что термин арил включает частично насыщенные бициклические или полициклические ароматические карбоциклы, содержащие один или несколько спироатомов. Типичными примерами являются спиро [циклопентан-1,1 '-индан]-4-ил, спиро [циклопентан-1,1 '-инден]-4-ил, спиро [пиперидин-4,1'-индан]-1 ил, спиро [пиперидин-3,2'-индан]-1 -ил, спиро [пиперидин-4,2'-индан]-1 -ил, спиро [пиперидин-4,1 '-индан]3'-ил, спиро [пирролидин-3,2'-индан]-1-ил, спиро [пирролидин-3,1'-(3',4'-дигидронафталин)]-1-ил, спиро [пиперидин-3,1'-(3',4'-дигидронафталин)] -1-ил, спиро [пиперидин-4,1 '-(3 ',4'-дигидронафталин)]-1-ил, спиро[имидазолидин-4,2'-индан]-1-ил, спиро [пиперидин-4,1'-инден]-1-ил и т.п.

Термин арилкарбонил, как используется в данном описании, относится к радикалу арил-С(=О)-. Типичными примерами являются бензоил, нафтилкарбонил, 4-фенилбензоил, антрилкарбонил, фенантрилкарбонил и т.п.

Термин арилкарбониламино, как используется в данном описании, относится к радикалу арилС(=О)-ЛН-. Типичными примерами являются бензоиламино, нафтилкарбониламино, 4-фенилбензоиламино и т.п.

Термин арилкарбониламино-С1_-6-алкил, как используется в данном описании, относится к С₁.₆алкилу, замещенному арилкарбониламино по любому атому углерода. Типичными примерами являются бензоиламинометил, нафтилкарбониламинометил, 2-(4-фенилбензоиламино)этил и т.п.

Термин циано-С1_-6-алкил, как используется в данном описании, относится к С1_-6-алкилу, замещенному циано по любому(ым) атому(ам) углерода. Типичными примерами являются цианометил, 2цианоэтил и т. п.

Термин С5-8-циклоалкенил, как используется в данном описании, означает частично насыщенный моноциклический карбоцикл, имеющий 5-8 атомов углерода, и по меньшей мере одну двойную связь. Типичными примерами являются циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил, циклогекс-1,3-диенил и т.п.

Очевидно, что термин С5-8-циклоалкенил-С2-6-алкенил является комбинацией С5-8-циклоалкенила и С2-6-алкенила, как указано в данном описании.

Очевидно, что термин С_5-8-циклоалкенил-С1_-6-алкил является комбинацией С_5-8-циклоалкенила и С1_-6-алкила, как указано в данном описании.

Очевидно, что термин С5-8-циклоалкенил-С2-6-алкинил является комбинацией С5-8-циклоалкенила и С2-6-алкинила, как указано в данном описании.

Термин С3-8-циклоалкил, как используется в данном описании, означает насыщенный моноциклический карбоцикл, имеющий 3-8 атомов углерода, например С_3-6-алкил и т.п. Типичными примерами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т. п. Подразумевается, что термин С3-8-циклоалкил также означает насыщенный бициклический карбоцикл, имеющий 4-8 атомов углерода. Типичными примерами являются декагидронафталенил, бицик

- 3 015569 ло[3.3.0]октанил и т.п. Также подразумевается, что термин С_3-8-циклоалкил означает насыщенный карбоцикл, имеющий 3-8 атомов углерода и содержащий одну или две углеродные мостиковые связи. Типичными примерами являются адамантил, норборнанил, нортрициклил, бицикло[3.2.1]октанил, бицикло[2.2.2]октанил, трицикло[5.2.1.0/2,6]деканил, бицикло[2.2.1]гептил и т.п. Также подразумевается, что термин С3-8-циклоалкил означает насыщенный карбоцикл, имеющий 3-8 атомов углерода и содержащий один или несколько спироатомов. Типичными примерами являются спиро[2.5]октанил, спиро[4.5]деканил и т.п.

Очевидно, что термин С_3-8-циклоалкил-С_2-6-алкенил является комбинацией С_3-8-циклоалкила и С2-6-алкенила, как указано в данном описании.

Очевидно, что термин С_3-8-циклоалкил-С_1-6-алкил является комбинацией С_3-8-циклоалкила и С_1-6алкила. Типичными примерами являются циклопропилметил, 2-циклогексилэтил, 3-циклопентилпроп-1ил, 1-циклогексилэтил, адамантилметил и т.п. В случае этого заместителя нециклическая алкильная группа предпочтительно имеет не более чем 3 атома углерода.

Очевидно, что термин С3-8-циклоалкил-С2-6-алкинил является комбинацией С3-8-циклоалкила и С2-6-алкинила, как указано в данном описании.

Очевидно, что термин ди(С_3-8-циклоалкил)-С1_-6-алкил является комбинацией двух С_3-8циклоалкильных групп и одной С1_-6-алкильной группы, как указано в данном описании.

Термин галоген-С1_-6-алкил, как используется в данном описании, относится к С1_-6-алкилу, замещенному один или более раз любым атомом галогена по любому(ым) атому(ам) углерода. Типичными примерами являются трифторметил, 2,2,2-трифторэтил и т.п.

Термин галоген-С1_-6-алкокси, как используется в данном описании, относится к С1_-6-алкокси, замещенному один или более раз любым атомом галогена по любому(ым) атому(ам) углерода. Типичными примерами являются трифторметокси и 2,2,2-трифторэтокси и т.п.

Термин галоген или гало означает фтор, хлор, бром или иод.

Подразумевается, что термин гетероарил, как используется в данном описании, включает моноциклические гетероциклические ароматические циклы, содержащие один или несколько гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из азота, кислорода, серы, 80 и 8(=О)₂. Типичными примерами являются пирролил (например, пиррол-1-ил, пиррол-2-ил и пиррол-3-ил), фуранил (например, фуран-2-ил и фуран-3-ил), тиенил (например, тиен-2-ил и тиен-3-ил), оксазолил (например, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил и оксазол-5-ил), тиазолил (например, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил и тиазол-5-ил), имидазолил (например, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил и имидазол-5-ил), пиразолил (например, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил и пиразол-5-ил), изоксазолил (например, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил и изоксазол-5-ил), изотиазолил (например, изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил и изотиазол-5-ил), 1,2,3-триазолил (например, 1,2,3-триазол-1-ил,

1.2.3- триазол-4-ил и 1,2,3-триазол-5-ил), 1,2,4-триазолил (например, 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-3ил и 1,2,4-триазол-5-ил), 1,2,3-оксадиазолил (например, 1,2,3-оксадиазол-4-ил и 1,2,3-оксадиазол-5-ил),

1.2.4- оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазол-3-ил и 1,2,4-оксадиазол-5-ил), 1,2,5-оксадиазолил (например, 1,2,5-оксадиазол-3-ил и 1,2,5-оксадиазол-4-ил), 1,3,4-оксадиазолил (например, 1,3,4-оксадиазол-

2-ил и 1,3,4-оксадиазол-5-ил), 1,2,3-тиадиазолил (например, 1,2,3-тиадиазол-4-ил и 1,2,3-тиадиазол-5-ил),

1.2.4- тиадиазолил (например, 1,2,4-тиадиазол-3-ил и 1,2,4-тиадиазол-5-ил), 1,2,5-тиадиазолил (например,

1.2.5- тиадиазол-3-ил и 1,2,5-тиадиазол-4-ил), 1,3,4-тиадиазолил (например, 1,3,4-тиадиазол-2-ил и 1,3,4тиадиазол-5-ил), тетразолил (например, тетразол-1-ил и тетразол-5-ил), пиранил (например, пиран-2-ил), пиридинил (например, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил и пиридин-4-ил), пиридазинил (например, пиридазин-2-ил и пиридазин-3-ил), пиримидинил (например, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил и пиримидин-5ил), пиразинил, 1,2,3-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,3,5-триазинил, тиадиазинил, азепинил, азецинил и т.п. Также подразумевается, что термин гетероарил включает бициклические гетероциклические ароматические циклы, содержащие один или несколько гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из азота, кислорода, серы, 8(=О) и 8(=О)₂. Типичными примерами являются индолил (например, индол-1ил, индол-2-ил, индол-3-ил и индол-5-ил), изоиндолил, бензофуранил (например, бензо[Ь]фуран-2-ил, бензо [Ь]фуран-3-ил, бензо [Ь]фуран-5-ил, бензо[с]фуран-2-ил, бензо[с]фуран-3-ил и бензо[с]фуран-5-ил), бензотиенил (например, бензо[Ь]тиен-2-ил, бензо[Ь]тиен-3-ил, бензо[Ь]тиен-5-ил, бензо[с]тиен-2-ил, бензо[с]тиен-3-ил и бензо[с]тиен-5-ил), индазолил (например, индазол-1-ил, индазол-3-ил и индазол-5-ил), индолизинил (например, индолизин-1-ил и индолизин-3-ил), бензопиранил (например, бензо [Ь]пиран-3ил, бензо[Ь]пиран-6-ил, бензо[с]пиран-1-ил и бензо[с]пиран-7-ил), бензимидазолил (например, бензимидазол-1-ил, бензимидазол-2-ил и бензимидазол-5-ил), бензотиазолил (например, бензотиазол-2-ил и бензотиазол-5-ил), бензизотиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензоксазинил, бензотриазолил, нафтиридинил (например, 1,8-нафтиридин-2-ил, 1,7-нафтиридин-2-ил и 1,6-нафтиридин-2-ил), фталазинил (например, фталазин-1-ил и фталазин-5-ил), птеридинил, пуринил (например, пурин-2-ил, пурин-6-ил, пурин-7-ил, пурин-8-ил и пурин-9-ил), хиназолинил (например, хиназолин-2-ил, хиназолин-4-ил и хиназолин-6-ил), циннолинил, хинолинил (например, хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил и хинолин6-ил), изохинолинил (например, изохинолин-1-ил, изохинолин-3-ил и изохинолин-4-ил), хиноксалинил (например, хиноксалин-2-ил и хиноксалин-5-ил), пирролопиридинил (например, пирроло[2,3

- 4 015569

Ь]пиридинил, пирроло[2,3-с]пиридинил и пирроло[3,2-с]пиридинил), фуропиридинил (например, фуро [2,3-Ь]пиридинил, фуро[2,3-с]пиридинил и фуро[3,2-с]пиридинил), тиенопиридинил (например, тиено[2,3-Ь]пиридинил, тиено[2,3-с]пиридинил и тиено[3,2-с]пиридинил), имидазопиридинил (например, имидазо[4,5-Ь]пиридинил, имидазо[4,5-с]пиридинил, имидазо [1,5-а]пиридинил и имидазо[1,2а] пиридинил), имидазопиримидинил (например, имидазо[1,2-а]пиримидинил и имидазо[3,4-а]пиримидинил), пиразолопиридинил (например, пиразоло[3,4-Ь]пиридинил, пиразоло[3,4-с]пиридинил и пиразоло[1,5-а]пиридинил), пиразолопиримидинил (например, пиразоло[1,5-а]пиримидинил и пиразоло[3,4б] пиримидинил), тиазолопиридинил (например, тиазоло[3,2-6]пиридинил), тиазолопиримидинил (например, тиазоло[5,4-6]пиримидинил), имидазотиазолил (например, имидазо [2,1-Ь]тиазолил), триазолопиридинил (например, триазоло[4,5-Ь]пиридинил), триазолопиримидинил (например, 8-азапуринил) и т.п. Также подразумевается, что термин гетероарил включает полициклические гетероциклические ароматические циклы, содержащие один или несколько гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из азота, кислорода, серы, 8(=О) и 8(=О)₂. Типичными примерами являются карбазолил (например, карбазол-2-ил, карбазол-3-ил, карбазол-9-ил), феноксазинил (например, феноксазин-10-ил), феназинил (например, феназин-5-ил), акридинил (например, акридин-9-ил и акридин-10-ил), фенолтиазинил (например, фенотиазин-10-ил), карболинил (например, пиридо[3,4-Ь]индол-1-ил, пиридо[3,4-Ь]индол-3-ил), фенантролинил (например, фенантролин-5-ил) и т.п. Также подразумевается, что термин гетероарил включает частично насыщенные моноциклические, бициклические или полициклических гетероциклы, содержащие один или несколько гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из азота, кислорода, серы, 8(=О) и 8(=О)₂. Типичными примерами являются пирролинил, пиразолинил, имидазолинил (например, 4,5-дигидроимидазол-2-ил и 4,5-дигидроимидазол-1-ил), индолинил (например, 2,3-дигидроиндол-1-ил и 2,3-дигидроиндол-5-ил), дигидробензофуранил (например, 2,3-дигидробензо[Ь]фуран-2-ил и 2,3-дигидробензо[Ь]фуран-4-ил), дигидробензотиенил (например, 2,3-дигидробензо[Ь]тиен-2-ил и 2,3дигидробензо[Ь]тиен-5-ил), 4,5,6,7-тетрагидробензо[Ь]фуран-5-ил), дигидробензопиранил (например, 3,4дигидробензо[Ь]пиран-3-ил, 3,4-дигидробензо[Ь]пиран-6-ил, 3,4-дигидробензо[с]пиран-1-ил и дигидробензо[с]пиран-7-ил), 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил, 2,3дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил, бензо [1,3] диоксол-4-ил, бензо [1,3] диоксол-5-ил, бензо [1,3] диоксол-2-ил; 3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-7-ил, 4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-7-ил, оксазолинил (например, 4,5-дигидрооксазол-2-ил, 4,5-дигидрооксазол-4-ил и 4,5-дигидрооксазол-5-ил), изоксазолинил, оксазепинил, тетрагидроиндазолил (например, 4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил, 4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-ил, 4,5,6,7-тетрагидроиндазол-4-ил и 4,5,6,7-тетрагидроиндазол-6-ил), тетрагидробензимидазолил (например, 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-1-ил и 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-ил), тетрагидроимидазо[4,5-с]пиридил (например, 4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5-с]пирид-1-ил, 4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5-с]пирид-5-ил и 4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5-с]пирид-6-ил), тетрагидрохинолинил (например, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил и 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил), тетрагидроизохинолинил (например, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил и 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил), тетрагидрохиноксалинил (например, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил и 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалинил) и т.п. Также подразумевается, что термин гетероарил включает частично насыщенные бициклические или полициклические гетероциклы, содержащие один или несколько спироатомов. Типичными примерами являются спиро[изохинолин-3,1 '-циклогексан] -1 -ил, спиро [пиперидин-4,1'-бензо [с]тиофен]-1 -ил, спиро [пиперидин4,1'-бензо [с]фуран]-1 -ил, спиро [пиперидин-4,3'-бензо [Ь] фуран] - 1-ил, спиро [пиперидин-4,3'-кумарин]-1 ил и т. п.

Термин гетероарилкарбонил, как используется в данном описании, относится к радикалу гетероарил-С(=О)-. Типичными примерами являются пиридинилкарбонил (например, пиридин-2-илкарбонил и пиридин-4-илкарбонил), хинолинилкарбонил (например, 2-(хинолин-2-ил)карбонил и 1-(хинолин-2ил)карбонил), имидазолилкарбонил (например, имидазол-2-илкарбонил и имидазол-5-илкарбонил) и т.п.

Термин гетероарилкарбониламино, как используется в данном описании, относится к радикалу гетероарил-С(=О)-ИН-. Типичными примерами являются пиридинилкарбониламино (например, пиридин-2-илкарбониламино и пиридин-4-илкарбониламино), хинолинилкарбониламино (например, 2(хинолин-2-ил)карбониламино и 1-(хинолин-2-ил)карбониламино) и т.п.

Термин гетероарилкарбониламино-С1_-6-алкил, как используется в данном описании, относится к С1-6-алкилу, замещенному гетероарилкарбониламино по любому атому углерода. Типичными примерами являются пиридинилкарбониламинометил (например, пиридин-2-илкарбониламинометил и пиридин-4илкарбониламинометил), 2-(хинолинилкарбониламино)этил (например, 2-(2-(хинолин-2-ил)карбониламино)этил и 2-(1-(хинолин-2-ил)карбониламино)этил) и т.п.

Термин гетероциклил, как используется в данном описании, означает насыщенный 3-8-членный моноцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из азота, кислорода, серы, 8(=О) и 8(=О)₂. Типичными примерами являются азиридинил (например, азиридин-1ил), азетидинил (например, азетидин-1-ил и азетидин-3-ил), оксетанил, пирролидинил (например, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил и пирролидин-3-ил), имидазолидинил (например, имидазолидин-1-ил, имидазолидин-2-ил и имидазолидин-4-ил), оксазолидинил (например, оксазолидин-2-ил, оксазолидин-3

- 5 015569 ил и оксазолидин-4-ил), тиазолидинил (например, тиазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил и тиазолидин-4-ил), изотиазолидинил, 1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил, пиперидинил (например, пиперидин-1-ил, пиперидин-

2- ил, пиперидин-3-ил и пиперидин-4-ил), гомопиперидинил (например, гомопиперидин-1-ил, гомопипе- ридин-2-ил, гомопиперидин-3-ил и гомопиперидин-4-ил), пиперазинил (например, пиперазин-1-ил и пиперазин-2-ил), морфолинил (например, морфолин-2-ил, морфолин-3-ил и морфолин-4-ил), тиоморфолинил (например, тиоморфолин-2-ил, тиоморфолин-3-ил и тиоморфолин-4-ил), 1-оксотиоморфолинил, 1,1диоксотиоморфолинил, тетрагидрофуранил (например, тетрагидрофуран-2-ил и тетрагидрофуран-3-ил), тетрагидротиенил, тетрагидро-1,1-диоксотиенил, тетрагидропиранил (например, 2-тетрагидропиранил), тетрагидротиопиранил (например, 2-тетрагидротиопиранил), 1,4-диоксанил, 1,3-диоксанил и т.п. Также подразумевается, что термин гетероциклил означает насыщенный 6-12-членный бицикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из азота, кислорода, серы, 8(=О) и §(=О)₂. Типичными примерами являются октагидроиндолил (например, октагидроиндол-1-ил, октагидроиндол-2-ил, октагидроиндол-3-ил и октагидроиндол-5-ил), декагидрохинолинил (например, декагидрохинолин-1-ил, декагидрохинолин-2-ил, декагидрохинолин-3-ил, декагидрохинолин-4-ил и декагидрохинолин-6-ил), декагидрохиноксалинил (например, декагидрохиноксалин-1-ил, декагидрохиноксалин-2ил и декагидрохиноксалин-6-ил) и т.п. Также подразумевается, что термин гетероциклил означает насыщенный 6-12-членный цикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из азота, кислорода, серы, 8(=О) и 8(=О)₂ и имеющий одну или две мостиковые связи. Типичными примерами являются 3-азабицикло[3.2.2]нонил, 2-азабицикло[2.2.1]гептил, 3-азабицикло[3.1.0]гексил, 2,5-диазабицикло [2.2.1] гептил, атропинил, тропинил, хинуклидинил, 1,4диазабицикло[2.2.2]октанил и т.п. Также подразумевается, что термин гетероциклил означает насыщенный 6-12-членному цикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из азота, кислорода, серы, 8(=О) и 8(=О)₂ и содержащий один или несколько спироатомов. Типичными примерами являются 1,4-диоксаспиро[4.5]деканил (например, 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-2ил и 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-7-ил), 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил (например, 1,4-диокса-8азаспиро[4.5]декан-2-ил и 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил), 8-азаспиро[4.5]деканил (например, 8азаспиро[4.5]декан-1-ил и 8-азаслиро[4.5]декан-8-ил), 2-азаспиро[5.5]ундеканил (например, 2азаспиро[5.5]ундекан-2-ил), 2,8-диазаспиро[4.5]деканил (например, 2,8-диазаспиро[4.5]декан-2-ил и 2,8диазаспиро[4.5]декан-8-ил), 2,8-диазаспиро[5.5]ундеканил (например, 2,8-диазаспиро[5.5]ундекан-2-ил), 1,3,8-триазаспиро[4.5]деканил (например, 1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-1-ил и 1,3,8-триазаспиро [4.5]декан-3-ил, 1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-ил) и т.п.

Термин гетероциклил-С1_-6-алкокси, как используется в данном описании, относится к радикалу гетероциклил-С1_-6-алкокси. Типичными примерами являются пиперидин-1-илметокси, 2-(пиперидин-1ил)этокси, 3-(пиперидин-1-ил)проп-3-окси, пиперазин-1-илметокси, 2-(пиперазин-1-ил)этокси, 3(пиперазин-1-ил)проп-3-окси, морфолин-1-илметокси, 2-(морфолин-1-ил)этокси, 3-(морфолин-1ил)проп-3-окси и т.п.

Термин гетероциклил-С1-6-алкил, как используется в данном описании, относится к радикалу гетероциклил-С1-6-алкилу. Типичными примерами являются пиперидин-1-илметил, 2-(пиперидин-1-ил) этил, 3-гидрокси-3-(пиперидин-1-ил)пропил, пиперазин-1-илметил, 2-(пиперазин-1-ил)этил, 3-гидрокси-

3- (пиперазин-1-ил)пропил, морфолин-1-илметил, 2-(морфолин-1-ил)этил, 3-гидрокси-3-(морфолин-1ил)пропил и т. п.

Термин гетероциклилкарбонил, как используется в данном описании, относится к радикалу гетероциклил-С(=О)-. Типичными примерами являются пиперидинилкарбонил (например, пиперидин-2илкарбонил, пиперидин-3-илкарбонил и пиперидин-4-илкарбонил), пиперазинилкарбонил (например, пиперазин-1-илкарбонил и пиперазин-2-илкарбонил) и т. п.

Термин гидрокси-С1-6-алкил, как используется в данном описании, относится к С1-6-алкилу, замещенному один или более раз гидроксилом по любому(ым) атому(ам) углерода. Типичными примерами являются гидроксиметил, гидроксиэтил (например, 1-гидроксиэтил и 2-гидроксиэтил) и т. п.

Термин мостиковая связь, как используется в данном описании, означает связь в насыщенном или частично насыщенном цикле между двумя атомами такого цикла, которые не являются соседними, через цепь из 1-4 атомов, выбираемых из углерода, азота, кислорода и серы. Типичными примерами таких связывающих цепей являются -СН₂-, -СН₂СН₂-, -СН₂ХНСН₂-, -СН₂СН₂СН₂-, -СН₂ОСН₂- и т.п.

Термин спироатом, как используется в данном описании, означает атом углерода в насыщенном или частично насыщенном цикле, который связывает оба конца цепи из 3-8 атомов, выбираемых из углерода, азота, кислорода и серы. Типичными примерами являются -(СН2)5-, -(СН2)3-, -(СН2)4-, -СН₂ИНСН₂СН₂-, -СН;СН;\НСН;СН;-. -СН;\НСН;СН;СН;-. -СН₂СН₂ОСН₂-, -ОСН₂СН₂О- и т.п.

Термин необязательно замещенный, как используется в данном описании, означает, что рассматриваемые группы являются или незамещенными, или замещенными одним или несколькими определенными заместителями. Когда рассматриваемая(ые) группа(ы) замещены более чем одним заместителем, заместители могут быть одинаковыми или различными.

Некоторые из указанных терминов могут встречаться более чем один раз в структурых формулах, и

- 6 015569 в этих случаях каждый термин может быть определен независимо от другого. Некоторые из указанных терминов могут встречаться в сочетаниях, и должно быть понятно, что первый указанный радикал является заместителем у указанного впоследствии радикала, где место замещения, т.е. место присоединения к другой части молекулы, находится у указанного последним из радикалов.

Термин сольват, как используется в данном описании, представляет собой комплекс определенной стехиометрии, образующийся из растворенного вещества (в данном случае, соединение согласно настоящему изобретению) и растворителя. Растворители являются таковыми, обычно используемыми в области фармации, как, например, вода, этанол, уксусная кислота и т.п. Термин гидрат относится к комплексу, где молекулой растворителя является вода.

Термин лечение, как используется в данном описании, означает оказание помощи и уход за пациентом в целях борьбы с заболеванием, нарушением или состоянием. Подразумевается, что термин включает замедление прогрессирования заболевания, нарушения или состояния, облегчение или ослабление симптомов и осложнений заболевания, и/или курс лечения или ликвидацию заболевания, нарушения или состояния. Подвергаемым лечению пациентом является предпочтительно млекопитающее, в частности человек.

Термины заболевание, состояние и нарушение, как используется в данном описании, используют взаимозаменяемо для указания состояния пациента, которое не является нормальным физиологическим состоянием человека.

Термин лекарственное средство, как используется в данном описании, означает фармацевтическую композицию, пригодную для введения фармацевтически активного соединения пациенту.

Термин пролекарство, как используется в данном описании, включает биогидролизуемые амиды и биогидролизуемые сложные эфиры и также включает а) соединения, в случае которых биогидролизуемая функциональная группа в таком пролекарстве включена в соединение согласно настоящему изобретению, и Ь) соединения, которые могут быть биологически окислены или восстановлены по данной функциональной группе с получением лекарственных веществ согласно настоящему изобретению. Примеры таких функциональных групп включают 1,4-дигидропиридин, Ы-алкилкарбонил-1,4-дигидропиридин, 1,4-циклогексадиен, трет-бутил и т.п.

Термин биогидролизуемый сложный эфир, как используется в данном описании, означает сложный эфир лекарственного вещества (согласно данному изобретению соединения формулы (I)), который или а) не интерферирует с биологической активностью исходного вещества, а придает этому веществу предпочтительные свойства ίη νΐνο, такие как длительность действия, начало действия и т.п., или Ь) является биологически неактивным, но легко превращается ίη νΐνο у субъекта в биологически активное действующее начало. Преимуществом является, например, то, что биогидролизуемый сложный эфир, введенный перорально, абсорбируется из пищеварительного канала и превращается в соединение (I) в плазме. Многочисленные примеры таких сложных эфиров известны в уровне техники и включают, например, низшие алкильные сложные эфиры (например, С_1-4-алкильные сложные эфиры), низшие ацилоксиалкильные сложные эфиры, низшие алкоксиацилоксиалкильные сложные эфиры, сложные алкоксиацилоксиэфиры, алкилациламиноалкильные сложные эфиры и сложные эфиры холина.

Термин биогидролизуемый амид, как используется в данном описании, означает амид лекарственного вещества (согласно данному изобретению, соединения общей формулы (I)), который или а) не интерферирует с биологической активностью исходного вещества, а придает этому веществу предпочтительные свойства ίη νΐνο, такие как длительность действия, начало действия и т.п., или Ь) является биологически неактивным, но легко превращается ίη νΐνο у субъекта в биологически активное действующее начало. Преимуществом является, например, то, что биогидролизуемый амид, введенный перорально, абсорбируется из пищеварительного канала и превращается в соединение (I) в плазме. Многочисленные примеры таких амидов известны в уровне техники и включают, например, низшие алкиламиды, амиды α-аминокислот, алкоксиациламиды и алкиламиноалкилкарбониламиды.

Термин фармацевтически приемлемый, как используется в данном описании, означает пригодный для обычных фармацевтических применений, то есть не дающий увеличения неблагоприятных результатов для пациента, и т.д.

Термин эффективное количество, как используется в данном описании, означает дозу, которая является достаточной, чтобы быть эффективной в случае лечения пациента, по сравнению с отсутствием лечения.

Термин терапевтически эффективное количество соединения, как используется в данном описании, означает количество, достаточное для курса лечения, облегчения или частичного подавления клинических проявлений данного заболевания и его осложнений. Адекватное для достижения этого количество определяют как терапевтически эффективное количество. Эффективные количества для каждой цели зависят от тяжести заболевания или повреждения, а также от веса тела и общего состояния субъекта. Должно быть понятно, что определение соответствующей дозировки может быть достигнуто, используя рутинное экспериментирование, путем конструирования матрицы значений и тестирования различных точек матрицы, что полностью находится в компетенции дипломированного врача или ветеринара.

- 7 015569

Термин метаболит, как используется в данном описании, является любым промежуточным продуктом или продуктом, получаемым в результате метаболизма.

Термин метаболизм, как используется в данном описании, относится к биопревращению лекарственного вещества (согласно данному изобретению соединения общей формулы I), вводимого пациенту.

Типичные примеры, указанные выше, являются конкретными воплощениями данного изобретения.

Краткое изложение сущности изобретения

Данное изобретение относится к соединениям общей формулы (I)

Соединения согласно данному изобретению структурно отличаются от известных соединений.

Данное изобретение также относится к применению вышеуказанных соединений в терапии и, в особенности, к фармацевтическим композициям, включающим вышеуказанные соединения.

В другом воплощении данное изобретение относится к способам лечения, способу, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества одного или нескольких соединений формулы (I).

В еще одном дальнейшем воплощении данное изобретение относится к применению соединений формулы (I) для получения лекарственных средств.

Описание предпочтительных воплощений

Вследствие их взаимодействия с НЗ-рецептором гистамина, соединения согласно данному изобретению, как описывается в нижеприведенной формуле изобретения и где-либо еще в данном описании, пригодны для лечения широкого ряда состояний и нарушений, при которых взаимодействие с НЗрецептором гистамина оказывает благоприятное воздействие. Таким образом, соединения могут находить применение, например, при лечении заболеваний центральной нервной системы, периферической нервной системы, сердечно-сосудистой системы, системы легких, желудочно-кишечной системы и эндокринной системы.

В дальнейшем указываются различные индивидуальные воплощения и признаки данного изобретения, и эти отдельные воплощения и признаки могут быть комбинированы любым соответствующим образом и/или

а) Я¹ означает циклопентил, циклопропил или изопропил,

с) Я² означает водород,

ί) Я³ означает водород,

11) Я⁴ означает водород,

_)) Я⁵ означает хлор, циано, Ν,Ν-диметиламинокарбонил, Ν,Ν-диметиламинометил, метокси,

k) Я⁵ означает галоген, циано, С_1-6-алкокси или группу общей формулы -Υ-(ΟΗ₂)₈-(Ο=Θ)_Γ-ΝΚ²Κ⁸, где Я⁷, Я⁸, г, 8 и Υ, каждый, имеет значение, указанное в данном описании,

т) Я⁵ означает водород,

п) Я⁵ не означает водород,

о) Я⁶ означает хлор, циано, Ν,Ν-диметиламинокарбонил, Ν,Ν-диметиламинометил, метокси,

р) Я⁶ означает галоген, циано, С_1-6-алкокси или группу общей формулы ^-(СН₂)₈-(С=О)_Г-МЯ⁷Я⁸, где Я⁷, Я⁸, г, 8 и Υ, каждый, имеет значение, указанное в данном описании,

г) Я⁶ означает водород,

8) Я⁶ не означает водород,

l) по меньшей мере два из символов Я³, Я⁴, Я⁵ и Я⁶ являются отличными от водорода,

и) Я⁷ означает метил,

ν) Я⁷ означает С_1-6-алкил, \ν) Я⁸ означает метил,

х) Я⁸ означает С_1-6-алкил, сс) т означает 1, ее) г означает 0 или 1, ίί) 8 означает 0 или 1.

Комбинирование вышеуказанных индивидуальных воплощений приводит к дальнейшим воплощениям, и настоящее изобретение относится ко всем возможным комбинациям вышеуказанных индивидуальных воплощений и ко всем возможным комбинациям с нижеприведенными индивидуальными притязаниями. Для квалифицированного специалиста в данной области очевидно, какие из этих воплощений не могут быть комбинированы.

- 8 015569

Примерами конкретных соединений формулы (I) являются 6-хлор-2-(4-циклопентилпиперазин-1 -ил)бензотиазол, 2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-6-метоксибензотиазол, 2-(4-циклопропилпиперазин-1 -ил)-6-метоксибензотиазол, 2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-карбонитрил, [2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-ил]пиперидин-1-илметанон, диметиламида 2-(4-изопропилпиперазин-1 -ил)бензотиазол-6-карбоновая кислота, [2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-ил]морфолин-4-илметанон, 2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-6-пиперидин-1-илметилбензотиазол, 2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-6-(морфолин-4-илметил)бензотиазол, [2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-илметил]диметиламин, 2-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-карбонитрил, [2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-илметил]диметиламин, 2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-6-(пирролидин-1-илметил)бензотиазол, 2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-6-(морфолин-4-илметил)бензотиазол, 2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-6-(пиперидин-1-илметил)бензотиазол, циклопропил-[2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-илметил]амин, 2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-5-карбонитрил, 2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-5-пирролидин-1-илметилбензотиазол, [2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-5-илметил]диметиламин и [2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-5-ил]пирролидин-1 -ил-метанон.

В одном аспекте данное изобретение конкретно относится к каждому из этих соединений отдельно. В другом аспекте данное изобретение конкретно относится к фармацевтически приемлемой соли каждого из этих соединений отдельно, более конкретно к конкретным солям, указанным в конкретных примерах, приводимых ниже.

В одном воплощении данного изобретения все, за исключением 4, предпочтительно все, за исключением 3, более предпочтительно все, за исключением 2, и наиболее предпочтительно все, за исключением 1, из символов, указанных в п.1 ниже, являются символами групп или остатков, присутствующих в соединении формулы (I), указываемом индивидуально в каком-либо одном из нижеприводимых примеров, и остающийся(щиеся) символ или символы является(ются) символами, указанными в любом из индивидуальных воплощений от а) до ν) включительно.

Соединения согласно настоящему изобретению взаимодействуют с НЗ-рецептором гистамина и, соответственно, особенно пригодны для лечения различных заболеваний или состояний, при которых взаимодействие с НЗ-рецептором гистамина оказывает благоприятное воздействие.

В одном аспекте данное изобретение относится к применению соединения формулы (I) в фармацевтической композиции. Фармацевтическая композиция согласно другому аспекту данного изобретения может содержать в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение формулы (I) вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами. В другом аспекте данное изобретение относится к такой фармацевтической композиции в единичной дозируемой форме, содержащей от примерно 0,05 до примерно 1000 мг, например от примерно 0,1 до примерно 500 мг, как, например, от примерно 0,5 до примерно 200 мг соединения формулы (I).

В другом аспекте данное изобретение относится к применению соединения формулы (I), как описано выше, для получения фармацевтической композиции для лечения заболеваний и нарушений, при которых ингибирование НЗ-рецептора гистамина оказывает полезное действие.

В другом аспекте данное изобретение относится к применению соединения формулы (I) для получения фармацевтической композиции, обладающей антагонистической активностью по отношению к НЗрецептору гистамина или обратной агонистической активностью по отношению к НЗ-рецептору гистамина.

В другом аспекте данное изобретение относится к применению соединения формулы I для получения фармацевтической композиции для снижения массы тела.

В другом аспекте данное изобретение относится к применению соединения формулы I для получения фармацевтической композиции для лечения избыточной массы тела или ожирения.

В другом аспекте данное изобретение относится к применению соединения формулы I для получения фармацевтической композиции для подавления аппетита или индукции насыщения.

В другом аспекте данное изобретение относится к применению соединения формулы (I) для получения фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения нарушений и заболеваний, связанных с избыточной массой тела или ожирением, таких как дислипидемия, коронарная болезнь сердца, заболевание желчного пузыря, остеоартрит и различные виды раковых заболеваний, такие как рак эндометрия, рак молочной железы, рак предстательной железы и рак ободочной кишки.

В другом аспекте данное изобретение относится к применению соединения формулы (I) для получения фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения нарушений аппетита, таких как булимия или нарушения после обильного стола.

- 9 015569

В другом аспекте данное изобретение относится к применению соединения формулы I для получения фармацевтической композиции для лечения ЮТ (пониженная толерантность к глюкозе).

В другом аспекте данное изобретение относится к применению соединения формулы I для получения фармацевтической композиции для лечения диабета типа 2.

В другом аспекте данное изобретение относится к применению соединения формулы I для получения фармацевтической композиции для замедления или предупреждения прогрессирования от ЮТ к диабету типа 2.

В другом аспекте данное изобретение относится к применению соединения формулы I для получения фармацевтической композиции для замедления или предупреждения прогрессирования от инсулиннезависимого диабета типа 2 к инсулинзависимому диабету типа 2.

В другом аспекте данное изобретение относится к применению соединения формулы I для получения фармацевтической композиции для лечения заболеваний и нарушений, при которых стимулирование НЗ-рецептора гистамина оказывает благоприятное воздействие.

В другом аспекте данное изобретение относится к применению соединения формулы I для получения фармацевтической композиции, обладающей агонистической активностью по отношению к НЗрецептору гистамина.

В другом аспекте данное изобретение относится к применению соединения формулы I для получения фармацевтической композиции для лечения аллергического ринита, язвы или анорексии.

В другом аспекте данное изобретение относится к применению соединения формулы I для получения фармацевтической композиции для лечения болезни Альцгеймера, нарколепсии, нарушений, связанных с дефицитом внимания, или пониженной инсомнии, или для регуляции сна.

В другом аспекте данное изобретение относится к применению соединения формулы I для получения фармацевтической композиции для лечения нарушений дыхательных путей, таких как астма, для регуляции секреции желудочной кислоты или для лечения диареи.

В другом аспекте данное изобретение относится к способу лечения нарушений или заболеваний, связанных с НЗ-рецептором гистамина, способу, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения общей формулы I, как описано выше, или фармацевтической композиции, содержащей такое соединение.

В другом аспекте данное изобретение относится к способу, как описано выше, где эффективное количество соединения общей формулы I, как описано выше, находится в диапазоне от примерно 0,05 до примерно 2000 мг, предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 1000 мг и более предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 500 мг в сутки.

В одном аспекте данное изобретение относится к соединениям, которые проявляют антагонистическую или обратную агонистическую активность по отношению к НЗ-рецептору гистамина, и которые могут быть, соответственно, пригодны для лечения широкого ряда состояний и нарушений, при которых блокада НЗ-рецептора гистамина оказывает благоприятное воздействие.

В другом аспекте данное изобретение относится к способу снижения массы тела, способу, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I), как описано выше.

В другом аспекте данное изобретение относится к способу лечения избыточной массы тела или ожирения, способу, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I).

В другом аспекте данное изобретение относится к способу подавления аппетита или индукции насыщения, способу, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I).

В другом аспекте данное изобретение относится к способу предупреждения и/или лечения нарушений или заболеваний, связанных с избыточной массой тела или ожирением, таких как дислипидемия, коронарная болезнь сердца, заболевание желчного пузыря, остеоартрит и различные виды раковых заболеваний, например рак эндометрия, рак молочной железы, рак предстательной железы и рак ободочной кишки, способу, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I).

В другом аспекте данное изобретение относится к способу предупреждения и/или лечения нарушений аппетита, таких как булимия и нарушения после обильного стола, способу, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I).

В другом аспекте данное изобретение относится к способу лечения ЮТ (пониженная толерантность к глюкозе), способу, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I).

В другом аспекте данное изобретение относится к способу лечения диабета типа 2, способу, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I).

В другом аспекте данное изобретение относится к способу замедления или предупреждения прогрессирования от ЮТ к диабету типа 2, способу, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I).

- 10 015569

В другом аспекте данное изобретение относится к способу замедления или предупреждения прогрессирования от инсулиннезависимого диабета типа 2 к инсулинзависимому диабету типа 2, способу, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I).

В другом аспекте данное изобретение относится к соединениям, которые проявляют агонистическую активность по отношению к НЗ-рецептору гистамина и которые могут быть, соответственно, пригодны для лечения широкого ряда состояний и нарушений, при которых активирование НЗ-рецептора гистамина оказывает благоприятное воздействие.

Соединения согласно настоящему изобретению также можно применять для лечения нарушений дыхательных путей (таких как астма), в качестве противодиарейных средств и для модуляции секреции желудочной кислоты.

Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению можно применять для лечения заболеваний, связанных с регуляцией сна и инсомнии, и для лечения нарколепсии и нарушений, связанных с дефицитом внимания.

Кроме того, соединения согласно данному изобретению могут быть использованы в качестве стимуляторов центральной нервной системы или в качестве седативных средств.

Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть использованы для лечения состояний, связанных с эпилепсией. Сверх того, соединения согласно данному изобретению могут быть использованы для лечения морской болезни и головокружения. Кроме того, они могут быть пригодны в качестве регуляторов гипоталамо-гипофизарной секреции, в качестве антидепрессантов, в качестве модуляторов мозгового кровообращения и при лечении синдрома раздраженной толстой кишки.

Далее, соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы для лечения деменции и болезни Альцгеймера.

Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть пригодны для лечения аллергического ринита, язвы или анорексии.

Соединения согласно настоящему изобретению, кроме того, могут быть пригодны для лечения мигрени [см., например, Т11С 1оигла1 οί Рйагшасо1оду апб Е.хрептеп1а1 ТйегареиНск, 287, 43-50 (1998)] и для лечения инфаркта миокарда [см. Ехрей Ορίηίοη оп 1пуе8Йда1юпа1 Όπίβδ. % 2537-2542 (2000)].

В дальнейшем аспекте данного изобретения, лечение пациента соединением согласно настоящему изобретению комбинируют с диетой и/или физической нагрузкой.

В следующем аспекте изобретения одно или несколько соединений согласно настоящему изобретению вводят в комбинации с одним или несколькими другими активными веществами в любом подходящем(щих) соотношении(ниях). Такие другие активные агенты могут быть выбраны, например, из средств против ожирения, антидиабетических средств, антидислипидемических агентов, антигипертензивных агентов, средств для лечения осложнений, возникающих в результате диабета или связанных с ним, и средств для лечения осложнений и нарушений, возникающих в результате ожирения или связанных с ним.

Таким образом, в дальнейшем аспекте изобретения, одно или несколько соединений согласно настоящему изобретению могут быть введены в комбинации с одним или несколькими средствами против ожирения или средствами для регуляции аппетита. Такие средства могут быть, например, выбраны из группы, состоящей из агонистов САКТ (регулируемый кокаин-амфетамином транскрипт), антагонистов ΝΡΥ (нейропептид Υ), агонистов МС4 (меланокортин-4), агонистов МСЗ (меланокортин-3), антагонистов орексина, агонистов ΤΝΡ (фактор некроза опухоли), агонистов СКЕ (кортикотропинвысвобождающий фактор), антагонистов СКЕ ВР (белок, связывающий кортикотропинвысвобождающий фактор), агонистов урокортина, в3-адренергических агонистов, таких как СЬ-316243, А1-9677, С^-0604, ΕΥ362884, ΕΥ377267 или ΑΖ-40140; агонистов М8Н (меланоцитстимулирующий гормон), антагонистов МСН (меланоцитконцентрирующий гормон), агонистов ССК (холецистокинин); ингибиторов повторного поглощения серотонина, таких как флуоксетин, сероксат или циталопрам; ингибиторов повторного поглощения серотонина и норадреналина, смешанных серотонин- и норадренергических соединений, агонистов 5НТ (серотонин), агонистов бомбезина, антагонистов галанина, гормона роста, факторов роста, таких как пролактин или плацентарный лактоген, высвобождающих гормон роста соединений, агонистов ТКН (тиреотропинвысвобождающий гормон), модуляторов ИСР 2 или 3 (несвязывающий белок 2 или 3), агонистов лептина, агонистов ΌΑ (бромокриптин, допрексин), ингибиторов липазы/амилазы, модуляторов РРАК (рецептор, активируемый агентами, стимулирующими рост пероксисом), модуляторов КХК (ретиноидный Х-рецептор), агонистов ТКв, ингибиторов АСКР (родственный агути белок), опиоидных антагонистов (как, например, налтрексон), эксендина-4, СЬР-1 и цилиарного нейротрофического фактора.

В одном воплощении изобретения средством против ожирения, вводимым в комбинации с одним или несколькими соединениями согласно настоящему изобретению, является лептин.

В другом воплощении таким средством против ожирения является дексамфетамин или амфетамин.

В другом воплощении таким средством против ожирения является фенфлурамин или дексфенфлурамин.

- 11 015569

В еще одном другом воплощении таким средством против ожирения является сибутрамин.

В дальнейшем воплощении таким средством против ожирения является орлистат.

В другом воплощении таким средством против ожирения является мазиндол или фентермин.

В еще одном другом воплощении таким средством против ожирения является фендиметразин, дизтилпропион, флуоксетин, бупропион, топирамат или экопипам.

В еще одном другом аспекте изобретения одно или несколько соединений согласно настоящему изобретению могут быть введены в комбинации с одним или несколькими антидиабетическими средствами. Подходящие антидиабетические средства включают инсулин, аналоги и производные инсулина, такие как раскрытые в ЕР 0792290 (Νονο №гйЫ< А/8), например человеческий №^В29-тетрадеканоил йез(В30) инсулин, в ЕР 0214826 и ЕР 0705275 (Νονο №гйЫ< А/8), например человеческий Азр^В28инсулин, в и8 5504188 (Ей Ы11у), например человеческий Ьуз^В28Рго^В29-инсулин, в ЕР 0368187 (Ауеп1к), например Ьап1и8®, все из которых включены в данное описание путем ссылки, производные СЬР-1, такие как раскрытые в νθ 98/08871 (Νονο ΝοΓάίδΚ А/8), включенной в данное описание путем ссылки, а также перорально активные гипогликемические средства.

Перорально активные гипогликемические средства предпочтительно включают имидазолины, сульфонилмочевины, бигуаниды, меглитиниды, оксадиазолидиндионы, тиазолидиндионы, сенсибилизаторы инсулина, ингибиторы α-глюкозидазы, агенты, воздействующие на АТФ-зависимый калиевый канал β-клеток, например открыватели калиевого канала, такие как раскрытые в νθ 97/26265, νθ 99/03861 и νθ 00/37474 (Νονο №гйЫ< А/8), которые включены в данное описание путем ссылки, или митиглинид, или блокатор калиевого канала, такой как ВТ8-67582, натеглинид, антагонисты глюкагона, такие как один из раскрытых в νθ 99/01423 и νθ 00/39088 (Νονο №гйЫ< А/8 и ΛμουΓοη Рйагтасеийса1з, 1пс.), обе из которых включены в данное описание путем ссылки; агонисты СЬР-1, такие как раскрытые в νθ 00/42026 (Νονο №гйЫ< А/8 и А^шот Рйагтасеийсак, 1пс.), включенной в данное описание путем ссылки; ингибиторы ЬРР-ΐν (дипептидилпептидаза-ΐν), ингибиторы РТРазы (протеинтирозинфосфатаза), ингибиторы ферментов печени, которые принимают активное участие в стимуляции глюконеогенеза и/или гликогенолиза, модуляторы поглощения глюкозы, ингибиторы С8К-3 (гликогенсинтазокиназа-3), соединения, модифицирующие липидный метаболизм, такие как антилипидемические агенты, соединения, снижающие потребление пищи, агонисты РРАК (рецептор, активируемый агентами, стимулирующими рост пероксисом) и КХК (ретиноидный Х-рецептор) , как, например, АЬК.Т-268, ЬС1268 или ЬС-1069.

В одном воплощении изобретения одно или несколько соединений согласно настоящему изобретению могут быть введены в комбинации с инсулином или аналогом или производным инсулина, такими как человеческий №^В29-тетрадеканоил йез(В30) инсулин, человеческий Азр^В28-инсулин, человеческий Ьуз Рго -инсулин, Ьап1и8 , или смешанный препарат, включающий один или несколько из них.

В дальнейшем воплощении изобретения одно или несколько соединений согласно настоящему изобретению могут быть введены в комбинации с сульфонилмочевиной, как, например, толбутамидом, хлорпропамидом, толазамидом, глибенкламидом, глипизидом, глимепиридом, гликазидом или глибуридом.

В другом воплощении изобретения одно или несколько соединений согласно настоящему изобретению могут быть введены в комбинации с бигуанидом, как, например, метформином.

В еще одном другом воплощении изобретения одно или несколько соединений согласно настоящему изобретению могут быть введены в комбинации с меглитинидом, как, например, репаглинидом или натеглинидом.

В еще одном другом воплощении изобретения одно или несколько соединений согласно настоящему изобретению могут быть введены в комбинации с тиазолидиндионом, сенсибилизатором инсулина, например, такие как троглитазон, циглитазон, пиоглитазон, розиглитазон, изаглитазон, дарглитазон, энглитазон, С8-011/С1-1037 или Т 174, или соединение, раскрытое в νθ 97/41097, νθ 97/41119, νθ 97/41120, νθ 00/41121 и νθ 98/45292, все из которых включены в данное описание путем ссылки.

В еще одном другом воплощении изобретения одно или несколько соединений согласно настоящему изобретению могут быть введены в комбинации с сенсибилизатором инсулина, таким, например, как С1-262570, ΥΜ-440, МСС-555, ЛТ-501, АК-Н039242, ККР-297, ^-409544, СВЕ-16336, АК-Н049020, ЬУ-510929, МВХ-102, СЬХ-0940, ^-501516, или соединение, раскрытое в νθ 99/19313, νθ 00/50414, νθ 00/63191, νθ 00/63192 или νθ 00/63193 или в νθ 00/23425, νθ 00/23415, νθ 00/23451, νθ 00/23445, νθ 00/23417, νθ 00/23416, νθ 00/63153, ν0 00/63196, νθ 00/63209, νθ 00/63190 или νθ 00/63189 (Νονο ΝοΓάίδΚ А/8), все из которых включены в данное описание путем ссылки.

В дальнейшем воплощении изобретения одно или несколько соединений согласно настоящему изобретению могут быть введены в комбинации с ингибитором α-глюкозидазы, как, например, воглибозом, эмиглитатом, миглитотом или акарбозом.

В другом воплощении изобретения одно или несколько соединений согласно настоящему изобретению могут быть введены в комбинации с агентом, воздействующим на АТФ-зависимый калиевый канал β-клеток, как, например, толбутамидом, глибенкламидом, глипизидом, гликазидом, ВТ8-67582 или ре

- 12 015569 паглинидом.

В еще одном другом воплощении изобретения одно или несколько соединений согласно настоящему изобретению могут быть введены в комбинации с натеглинидом.

В еще одном другом воплощении изобретения одно или несколько соединений согласно настоящему изобретению могут быть введены в комбинации с антигиперлипидемическим агентом или антилипидемическим агентом, как, например, холестирамином, колестиполом, клофибратом, гемфиброзилом, ловастатином, правастатином, симвастатином, пробуколом или декстротироксином.

В другом аспекте изобретения одно или несколько соединений согласно настоящему изобретению могут быть введены в комбинации с более чем одним из вышеуказанных соединений, например, в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной, как, например, глибуридом; сульфонилмочевиной и акарбозом; натеглинидом и метформином; акарбозом и метформином; сульфонилмочевиной, метформином и троглитазоном; инсулином и сульфонилмочевиной; инсулином и метформином; инсулином, метформином и сульфонилмочевиной; инсулином и троглитазоном; инсулином и ловастатином и т. д.

Кроме того, одно или несколько соединений согласно настоящему изобретению могут быть введены в комбинации с одним или несколькими антигипертензивными агентами. Примерами антигипертензивных агентов являются β-блокаторы, такие как алпреналол, атенолол, тимолол, пиндолол, пропранолол и метопролол; ингибиторы АСЕ (ангиотензинконвертирующий фермент), такие как беназеприл, каптоприл, эналаприл, фозиноприл, лизиноприл, квинаприл и рамиприл; блокаторы кальциевого канала, такие как нифедипин, фелодипин, никардипин, исрадипин, нимодипин, дитиазем и верапамил; и α-блокаторы, такие как доксазозин, урапидил, празозин и теразозин. Дальнейшая ссылка может быть сделана на Ветίη^ΐοη Тйе §с1еисе апб Ргасбсе о£ Рйагшасу, 19-е издание, под ред. Сеииаго, Маск РиЬйкЫид Со., Еакби, РА, 1995.

Должно быть понятно, что любую подходящую комбинацию соединений согласно данному изобретению с диетой и/или физической нагрузкой, одним или несколькими из вышеуказанных соединений и необязательно одним или несколькими другими активными веществами рассматривают как входящую в рамки настоящего изобретения.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть хиральными, и подразумевается, что любые энантиомеры, как разделенные, чистые или частично очищенные энантиомеры или их рацемические смеси, входят в рамки настоящего изобретения.

Кроме того, когда в молекуле присутствует двойная связь или полностью или частично насыщенная циклическая система или более чем один центр асимметрии или связь с ограниченной вращаемостью, могут быть получены диастереомеры. Подразумевается, что любые диастереомеры, как разделенные, чистые или частично очищенные диастереомеры или их смеси, входят в рамки данного изобретения.

Кроме того, некоторые из соединений согласно настоящему изобретению могут существовать в различных таутомерных формах, и подразумевается, что любые таутомерные формы, которые способны образовывать соединения, входят в рамки настоящего изобретения.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям соединений согласно настоящему изобретению. Такие соли включают фармацевтические приемлемые кислотноаддитивные соли, фармацевтические приемлемые соли металлов, соли аммония и алкилированного аммония. Кислотно-аддитивные соли включают соли неорганических кислот, а также органических кислот. Типичные примеры подходящих неорганических кислот включают соляную, бромоводородную, иодоводородную, фосфорную, серную, азотную кислоты и т. п. Типичные примеры подходящих органических кислот включают муравьиную, уксусную, трихлоруксусную, трифторуксусную, пропионовую, бензойную, коричную, лимонную, фумаровую, гликолевую, молочную, малеиновую, яблочную, малоновую, миндальную, щевелевую, пикриновую, пирувиновую, салициловую, янтарную, метансульфоновую, этансульфоновую, винную, аскорбиновую, памовую, бисметиленсалициловую, этандисульфоновую, глюконовую, цитраконовую, аспарагиновую, стеариновую, пальмитиновую, этилендиаминтетрауксусную, гликолевую, п-аминобензойную, глутаминовую, бензолсульфоновую, п-толуолсульфоновую кислоты и т.п. Дальнейшие примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей неорганических или органических кислот включают фармацевтические приемлемые соли, перечисленные в публикации 1. Рйатш. §сг, 66, 2 (1977), которая включена в данное описание путем ссылки. Примеры солей металлов включают соли лития, натрия, калия, магния и т.п. Примеры солей аммония и алкилированного аммония включают соли аммония, метиламмония, диметиламмония, триметиламмония, этиламмония, гидроксиэтиламмония, диэтиламмония, бутиламмония, тетраметиламмония и т.п.

Также подразумевается, что фармацевтически приемлемыми кислотно-аддитивными солями являются гидраты, которые могут образовывать соединения согласно настоящему изобретению.

Кислотно-аддитивные соли могут быть получены в качестве прямых продуктов синтеза соединения. Альтернативно, свободное основание может быть растворено в подходящем растворителе, содержащем соответствующую кислоту, и соль может быть выделена путем выпаривания растворителя или иным образом разделения соли и растворителя.

Соединения согласно настоящему изобретению могут образовывать сольваты с обычными низко

- 13 015569 молекулярными растворителями, используя способы, хорошо известные специалисту в данной области. Подразумевается, что такие сольваты также входят в рамки настоящего изобретения.

Настоящее изобретение также относится к пролекарствам соединений согласно настоящему изобретению, которые после введения подвергаются химическому превращению за счет метаболических процессов до образования фармакологически активных веществ. В целом, такие пролекарства являются функциональными производными соединений согласно настоящему изобретению, которые легко превращаются ίη νίνο в необходимое соединение формулы (I). Стандартные способы в отношении подбора и получения подходящих пролекарственных производных описываются, например, в Ос8щп οί Ргобгид8, под ред. Н. Випбдаагб, Е18СУ1СГ. 1985.

Настоящее изобретение также относится к активным метаболитам соединений согласно настоящему изобретению.

Комбинирование одного или нескольких индивидуальных воплощений, описываемых здесь, необязательно также с одним или более нижеприведенными индивидуальными притязаниями, приводит к дальнейшим воплощениям, и настоящее изобретение относится ко всем возможным комбинациям вышеуказанных воплощений и притязаний.

В одном воплощении настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) с указанными в данном описании определениями, при условии, что, когда Я¹ означает водород, С1-6-алкил, С2-6-алкенил, С3-8-циклоалкил или С3-8-циклоалкил-С1-6-алкил, Я² означает водород или С1-6-алкил; или Я¹ и Я² вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют азотсодержащий цикл, необязательно другую гетероциклильную группу; т означает 0, 1 или 2; один из четырех заместителей Я³, Я⁴, Я⁵ и Я⁶ является любым из галогена, гидрокси, циано или С_1-6-алкила и три из четырех заместителей Я³, Я⁴, Я⁵ и Я⁶ являются водородом, тогда X является отличным от -8-, и в другом воплощении настоящее изобретение относится к применению таких соединений в качестве лекарственного средства и, в еще одном дальнейшем воплощении настоящее изобретение относится к применению таких соединений для лечения любого конкретного заболевания, указанного в данном описании, или любого конкретного состояния, указанного в данном описании.

Фармацевтические композиции

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены индивидуально или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами, или в виде однократной дозы, или в виде многократных доз. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть получены при использовании фармацевтически приемлемых носителей или разбавителей, а также любых других известных добавок и эксципиентов в соответствии с обычными способами, такими как раскрытые в Яет1д1оп Т1е 8с1епсе апб Ргасбсе οί Рйаттасу, 19-е издание, под ред. Ссппаго, Маск РиЬ118Ыпд Со., Еа8!оп, РА, 1995. Фармацевтические композиции могут быть конкретно приготовлены для введения любым подходящим путем, таким как пероральный, ректальный, назальный, легочный, локальный (включая буккальный и сублингвальный), чрескожный, интрацистернальный, интраперитонеальный, вагинальный или парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, интратекальный, внутривенный и интрадермальный) путь, причем пероральный путь введения является предпочтительным. Должно быть очевидно, что предпочтительный путь зависит от общего состояния и возраста субъекта, подвергаемого лечению, природы состояния, подвергаемого лечению, и выбора активного ингредиента.

Фармацевтические композиции для перорального введения включают твердые дозированные формы, такие как капсулы, таблетки, драже, пилюли, лепешки, порошки и гранулы. При необходимости, они могут быть получены с нанесенными покрытиями, такими как энтеросолюбильные покрытия, или они могут быть получены с контролируемым высвобождением активного ингредиента, таким как непрерывное или пролонгированное высвобождение, согласно способам, хорошо известным в уровне техники.

Жидкие дозированные формы для перорального введения включают растворы, эмульсии, суспензии, сиропы и эликсиры.

Фармацевтические композиции для парентерального введения включают стерильные водные и неводные инъецируемые растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки, реконструируемые перед использованием в инъецируемые стерильные растворы или дисперсии. Должно быть понятно, что депо-инъецируемые готовые лекарственные формы также входят в рамки настоящего изобретения.

Другие подходящие для введения формы включают суппозитории, спреи, мази, кремы, гели, лекарственные формы для ингаляции, кожные пластыри, имплантаты и т.д.

Типичная пероральная доза находится в диапазоне от примерно 0,001 до примерно 100 мг/кг массы тела в сутки, предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 50 мг/кг массы тела в сутки и более предпочтительно от примерно 0,05 до примерно 10 мг/кг массы тела в сутки, вводимая в виде одной или нескольких доз, как, например, от 1 до 3 доз. Точная дозировка зависит от частоты и способа введения, пола, возраста, массы тела и общего состояния подвергаемого лечению субъекта, природы и тяжести излечиваемого состояния и каких-либо сопутствующих заболеваний, подвергаемых лечению, и других факторов, очевидных квалифицированному специалисту в данной области.

- 14 015569

Готовые лекарственные формы можно без труда получать в единичной дозируемой форме способами, известными квалифицированному специалисту в данной области. Типичная единичная дозируемая форма для перорального введения один или несколько раз в сутки, как, например, от 1 до З раз в сутки, может содержать от 0,05 до примерно 1000 мг, предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 500 мг и более предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 200 мг соединения согласно данному изобретению (или его соли, или другого производного, как изложено выше).

Для парентеральных путей введения, таких как внутривенный, интратекальный, внутримышечный и аналогичный, типичные дозы составляют примерно половину дозы, используемой для перорального введения.

Соединения согласно данному изобретению обычно используют в виде свободного вещества или в виде его фармацевтически приемлемой соли. Одним примером является кислотно-аддитивная соль соединения, имеющего свободную основную функциональную группу. Когда соединение формулы (I) содержит свободную основную функциональную группу, такие соли получают обычным способом путем обработки раствора или суспензии свободной основной формы соединения формулы (I) с помощью химического эквивалента (эквивалент кислота-основание) фармацевтически приемлемой кислоты. Типичные примеры подходящих неорганических и органических кислот указаны выше. Физиологически приемлемые соли соединения согласно данному изобретению, имеющего гидроксильную группу, включают анион вышеуказанного соединения в комбинации с пригодным катионом, таким как ион натрия или ион аммония.

Для парентерального введения можно применять растворы новых соединений формулы (I) в стерильном водном растворе, водном растворе пропиленгликоля или кунжутном или арахисовом масле. Такие водные растворы должны быть подходящим образом забуферены, если необходимо, и жидкий разбавитель сначала делают изотоническим с помощью достаточного количества насыщенного солевого раствора или глюкозы. Водные растворы особенно пригодны для внутривенного, внутримышечного, подкожного и интраперитонеального введения. Используемые стерильные водные среды все являются легкодоступными за счет стандартных способов, известных квалифицированному специалисту в данной области.

Пригодные фармацевтические носители включают твердые инертные разбавители или наполнители, стерильный водный раствор и различные органические растворители. Примерами твердых носителей является лактоза, каолин, сахароза, циклодекстрин, тальк, желатин, агар, пектин, гуммиарабик, стеарат магния, стеариновая кислота или простые низшие алкиловые эфиры целлюлозы. Примерами жидких носителей являются сироп, арахисовое масло, оливковое масло, фосфолипиды, жирные кислоты, амины жирных кислот, полиоксиэтилены или вода. Подобным образом носитель или разбавитель может включать любое вещество для пролонгированного высвобождения, известное в уровне техники, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, индивидуально или в смеси с воском. Фармацевтические композиции, образованные путем комбинирования новых соединений формулы (I) и фармацевтически приемлемых носителей, затем без труда вводят в множестве дозированных форм, пригодных для описанных путей введения. Готовые лекарственные формы пригодным образом можно получать в единичной дозируемой форме способами, известными в области фармации.

Готовые лекарственные формы согласно настоящему изобретению, пригодные для перорального введения, можно получать в виде дискретных единиц, таких как капсулы или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента и которые могут включать пригодный эксципиент. Эти готовые лекарственные формы могут находиться в виде порошка или гранул, в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости или в виде жидкой эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле.

Если твердый носитель используют для перорального введения, препарат можно таблетировать, помещать в твердую желатиновую капсулу в виде порошка или в виде шариков, или он может быть в виде пастилки или лепешки. Количество твердого носителя можно широко варьировать, но обычно оно составляет от примерно 25 мг до примерно 1 г. Если используют жидкий носитель, препарат может быть в виде сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы или инъецируемой стерильной жидкости, как, например, водная или неводная жидкая суспензия или раствор.

Типичная таблетка, которую можно получать стандартными способами таблетирования, может в сердцевине содержать 5,0 мг соединения согласно данному изобретению, 67,8 мг лактозы (Рй. Еиг.), З1,4 мг микрокристаллической целлюлозы (Ау1се1), 1,0 мг АтЬег1йе® !ИР88 (т.е. Ро1асп11ш ро!аккшт ΝΡ, дезинтегрирующее средство таблетки, Войт апб Наак) и стеарат магния (Рй. Еиг.) в достаточном количестве с нанесенным покрытием из приблизительно 9 мг гидроксипропилметилцеллюлозы и приблизительно 0,9 мг Мукасей 9-40 Т (представляющий собой ацилированный моноглицерид, используемый как пластификатор для пленочного покрытия).

Если желательно, фармацевтическая композиция согласно данному изобретению может содержать соединение формулы (I) в комбинации с одним или несколькими другими фармакологически активными веществами, например веществами, выбираемыми среди описанных выше.

Вкратце, соединения согласно данному изобретению можно получать способом, рег ке известным

- 15 015569 или аналогичным известным способам.

Все ссылки, включая публикации, заявки на патенты и патенты, цитируемые в данном описании, настоящим включены путем ссылки во всей их полноте и в том же самом объеме, как если бы каждая ссылка отдельно и конкретно была указана как включенная путем ссылки и изложена во всей полноте в данном описании (до максимального объема, разрешенного законом).

Все заголовки и подзаголовки используют в данном описании только для удобства, и они не могут быть истолкованы как ограничивающие данное изобретение каким-либо образом.

Использование любого и всех примеров или касающегося конкретных примеров выражения (например, такой как), предусмотренного в данном описании, предназначено только для лучшего пояснения данного изобретения и не представляет собой ограничение рамок данного изобретения, за исключением иначе заявленного. Отсутствие касающегося конкретных примеров выражения в описании не должно быть истолковано как указывающее на какой-либо незаявленный элемент в качестве существенного для практики данного изобретения.

Цитирование и включение патентных документов в случае данного описания сделано только для удобства и не отражает какого-либо представления об обоснованности, патентоспособности и/или обеспеченности правовой санкцией таких патентных документов. Упоминание в данном описании ссылок не является признанием, что они составляют известный уровень техники.

В данном описании слово включать должно быть интерпретировано в широком смысле значений включать, содержать или охватывать (Европейское патентное ведомство, руководящие указания, С 4.13).

Данное изобретение включает все модификации и эквиваленты предмета данного изобретения, перечисленные в прилагаемой изобретения, в качестве разрешенных применяемым законодательством.

Следующие примеры предлагаются в качестве иллюстрации, но не в виде ограничения объема изобретения.

Примеры

Типичные примеры, указанные выше, являются конкретными воплощениями данного изобретения. Подразумевается, что в нижеприведенных примерах следующие термины имеют следующие общие значения: д означает день(дни), г означает грамм(ы), ч означает час(ы), Гц означает Герц, кДа означает килодальтон(ы), л означает литр(ы), М означает молярный (М), мбар означает миллибар, мг означает миллиграмм(ы), мин означает минуты, мл означает миллилитр(ы), мМ означает миллимолярный, ммоль означает миллимоль(и), моль означает моль(и), н означает нормальный, м.д. означает миллионные доли, ρκΐ означает фунт на кв.дюйм, АРС1 означает химическую ионизацию при атмосферном давлении, Ε8Ι означает ионизацию электронным распылением, Ι.ν. означает внутривенный, т/ζ означает отношение массы к заряду, т.пл. означает температуру плавления, МС означает масс-спектрометрию, ВЭЖХ означает высокоэффективную жидкостную хроматографию, КР означает обращенную фазу, НРБС-М8 означает высокоэффективную жидкостную хроматографию с масс-спектрометрией, ЯМР означает ядерную магнитную резонансную спектроскопию, р.о. означает пероральный, Κι означает относительную мобильность при ТСХ, П означает комнатную температуру, 8.е. означает подкожный, ТСХ означает тонкослойную хроматографию, 1_г означает время удерживания, ВОР означает (1-бензотриазолилокси)трис(диметиламино)фосфоний-гексафторфосфат, СИ1 означает карбонилдиимидазол, ДХМ означает дихлорметан, СН₂С1₂ означает метиленхлорид, ИБИ означает 1,8-диазабицикло-[5.4.0]ундец-7-ен, ΌΕΑΌ означает диэтилазодикарбоксилат, И1С означает 1,3-диизопропилкарбодиимид, ΌΙΡΕΑ означает Ν,Νдиизопропилэтиламин, ИМА означает Ν,Ν-диметилацетамид, ДМФА означает Ν,Ν-диметилформамид, ИМРИ означает Ν,Ν'-диметилпропиленмочевину, 1,3-диметил-2-оксогексагидропиримидин, ДМСО означает диметилсульфоксид, ЕИАС означает 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид, Е!₂О означает диэтиловый эфир, ЕЮАс означает этилацетат, НМРА означает триамид гексаметилфосфорной кислоты, НОА1 означает 1-гидрокси-7-азабензотриазол, НОВ! означает 1-гидроксибензотриазол, БАН означает литийалюминийгидрид (ЫА1Н₄), БИА означает литийдиизопропиламид, МеСN означает ацетонитрил, МеОН означает метанол, ΝΜΜ означает Ν-метилморфолин (4-метилморфолин), NМР означает Шметилпирролидин-2-он, ТЕА означает триэтиламин, ТРА означает трифторуксусную кислоту, ТГФ означает тетрагидрофуран, ТНР означает тетрагидропиранил, ТТРН означает фтор-Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметилформамидинийгексафторфосфат, СИС1₃ означает дейтерохлороформ, СИ₃ОИ означает тетрадейтериометанол и ДМСО-й₆ означает гексадейтериодиметилсульфоксид.

Вкратце, соединения согласно данному изобретению можно получать способом, рег ее известным или аналогичным известным способам.

Общие экспериментальные методики

ЯМР-спектры регистрируют на спектрометре Вгикег 300 или 400 МГц. Сдвиги (δ) выражают в миллионных долях (ррт; м.д.) в сторону нижнего поля от тетраметилсилана в качестве внутреннего ссылочного стандарта.

ВЭЖХ, способ А.

КР-анализы выполняют на приборе 5>1ιίιη;·ιάζι.ι БС-20, используя УМС-ОИ8, 5,0 мкм, 4,6x50 мм, гра

- 16 015569 диент элюирования 0-30% растворителя В (0,1% ТРА в ацетонитриле) в растворителе А (0,1% ТРА в воде) в течение 6 мин, и затем выдерживают в течение 2 мин, 2,5 мл/мин, детектирование при 220 нм, при температуре 30°С.

ВЭЖХ, способ В.

КР-анализы выполняют на приборе 81ιίιηαάζιι ЬС-20, используя УМС-0Э8. 5,0 мкм, 4,6x50 мм, градиент элюирования 0-60% растворителя В (0,1% ТРА в ацетонитриле) в растворителе А (0,1% ТРА в воде) в течение 8 мин, и затем выдерживают в течение 2 мин, 2,5 мл/мин, детектирование при 220 нм, при температуре 30°С.

Примеры, приводимые ниже, и общие методики, описанные здесь, относятся к промежуточным соединениям и конечным продуктам общей формулы (I), идентифицированным в данном описании и на схемах синтеза. Получение соединений общей формулы (I) согласно настоящему изобретению описано подробно, используя следующие примеры. Иногда реакция не может быть осуществлена, как описано для каждого соединения, включенного в раскрытые рамки данного изобретения. Соединения, для которых это имеет место, без труда распознает квалифицированный специалист в данной области. В этих случаях реакции могут быть успешно осуществлены путем стандартных модификаций, известных квалифицированному специалисту в данной области, путем соответствующей защиты интерферирующих групп, путем замены другими обычными реагентами или путем рутинной модификации реакционных условий. Альтернативно, другие реакции, указанные в данном описании или иным образом общепринятые, должны быть пригодны для получения соответствующих соединений согласно данному изобретению. В случае всех препаративных методик все исходные вещества известны или могут быть получены квалифицированным специалистом в данной области по аналогии с получением подобных известных соединений или путем общих методик А-С, описанных здесь. Следующие примеры предлагаются в качестве иллюстрации, но не в виде ограничения объема изобретения.

Общая методика А.

Соединения формулы I, где X, К¹, К², К³, К⁴, К⁵, К⁶ и т имеют значения, как описано в случае формулы (I) (соединения, которые здесь обозначены формулой (1а)), могут быть получены, как показано ниже

(А-1) (А-2)

Амин формулы А-1, где К¹, К² и т имеют значения, как указано в данном описании, может быть введен во взаимодействие с замещенным бензотиазолом формулы А-2, где К³, К⁴, К⁵ и К⁶, каждый, имеет значение, как указано в данном описании, а Ьд представляет собой удаляемую группу, такую как метилтио, хлор, бром или иод, с получением соединения формулы Да). Это взаимодействие можно осуществлять в подходящем растворителе, подобном, например, диметилсульфоксиду, при температуре вплоть до температуры кипения с обратным холодильником. Соединения формулы А-2 можно получать, например, из соответствующих 2-амино- или 2-меркаптозамещенных гетероциклов, в соответствии с известными методиками.

Общая методика В.

Соединения формулы (I), где X, К¹, К², К³, К⁴, К⁵, К⁶ и т имеют значения, как описано в случае формулы (I) (соединения, которые здесь обозначены формулой ДЬ)), могут быть получены, как показано ниже

Амин формулы В-1, где X, К¹, К², К³, К⁴, К⁵, К⁶ и т, каждый, имеет значение, как указано в данном описании, может быть введен во взаимодействие с алифатическим галогенидом, с получением соединения формулы ДЬ). Это взаимодействие может быть осуществлено в подходящем растворителе, подобном, например, диметилформамиду, диметилсульфоксиду, ацетонитрилу или 2-бутанону, при температуре вплоть до температуры кипения с обратным холодильником. Это взаимодействие можно осуществ

- 17 015569 лять в присутствии основания, такого как, например, гидрид натрия, карбонат калия или Ν,Νдиизопропилэтиламин, и катализатора, подобного, например, иодиду калия. Соединения формулы В-1 можно получать в соответствии с другой(ими) общей(ими) методикой(ами), описанной здесь.

Общая методика С.

Соединения формулы I, где X, К¹, В², В³, В⁴, В⁵, В⁶ и т имеют значения, как описано в случае формулы (I) (соединения, которые здесь обозначены формулой (1с)), могут быть получены, как показано ниже описании, может быть введен во взаимодействие с кетоном или альдегидом, в присутствии восстановителя, с получением соединения формулы (1с). Это взаимодействие можно осуществлять в подходящем растворителе, подобном, например, тетрагидрофурану или 1,2-дихлорэтану, при температуре вплоть до температуры кипения с обратным холодильником. Восстановитель может представлять собой, например, NаСNΒНз или №1ВН(ОЛс)₃₁. в конце концов, в присутствии кислотного катализатора, подобного, например, уксусной кислоте. Соединения формулы С-1 могут быть получены в соответствии с другой(ими) общей(ими) методикой(ами), описанной здесь.

Общая методика Ό.

/| с < о о

Соединения формулы I, где один из В , В , В или В означает -(С=О)-NВ Ви Ви В имеют значения, как описано в случае формулы I (соединения, которые здесь обозначены формулой (16)), могут быть получены, как показано ниже

(Э-1) (0-2)

Карбоновая кислота формулы Ό-2 может быть введена во взаимодействие с амином формулы В⁷В⁸NН, с получением амида формулы (И). Это взаимодействие можно осуществлять путем активирования карбоновой кислоты, например, с помощью НОВЕЕЭАС в подходящем растворителе, подобном, например, ТГФ, и при температуре вплоть до температуры кипения с обратным холодильником. Карбоновую кислоту формулы Ό-2 можно получать путем гидролиза нитрила формулы Ό-1. Это взаимодействие можно осуществлять в сильно кислых условиях, например в 6н. соляной кислоте, при температуре вплоть до температуры кипения с обратным холодильником. Соединения формулы Ό-1 могут быть получены в соответствии с другой(ими) общей(ими) методикой(ами), описанной здесь.

Общая методика Е.

/| с < о о

Соединения формулы I, где один из В , В , В или В означает -СН₂-МВ В и В и В имеют значения, как описано в случае формулы (I) (соединения, которые здесь обозначены формулой (К)), могут быть получены, как показано ниже

Карбоксальдегид формулы Е-2 может быть введен во взаимодействие с амином формулы В⁷В⁸NΗ в условиях восстановления, с получением амина формулы (К). Это взаимодействие можно осуществлять в подходящем растворителе, подобном, например, тетрагидрофурану или 1,2-дихлорэтану, при температуре вплоть до температуры кипения с обратным холодильником. Восстановителем может быть, например, ΝαΟΝΒΗ₃ или ΝαΒΗ(ΟΆ^₃, в конце концов, в присутствии кислотного катализатора, подобного, например, уксусной кислоте. Карбоксальдегид формулы Е-2 можно получать путем восстановления нитрила формулы Е-1. Это взаимодействие можно осуществлять в подходящем растворителе, подобном, например, тетрагидрофурану или 1,2-дихлорэтану, при температуре вплоть до температуры кипения с обратным холодильником. Восстановителем может быть, например, ΌΣΒΆΗ. Соединения формулы Е-1 могут быть получены в соответствии с другой(ими) общей(ими) методикой(ами), описанной здесь.

Общая методика Г.

Соединения формулы I, где один из В³, В⁴, В⁵ или В⁶ означает замещенный 1,2,4-оксадиазол-3-ил, как описано в случае формулы I (соединения, которые здесь обозначены формулой (И)), могут быть получены, как показано ниже

- 18 015569

Гидроксиамидин формулы Г-2 может быть введен во взаимодействие с хлорангидридом или ангидридом карбоновой кислоты формулы Г-3, с получением соединения формулы (И). Это взаимодействие можно осуществлять в подходящем растворителе, подобном, например, Ν,Ν-диметилацетамиду или уксусной кислоте, при температуре вплоть до температуры кипения с обратным холодильником. Соединения формулы Г-2 могут быть получены путем введения во взаимодействие нитрила формулы Г-1 с гидроксиламином. Это взаимодействие можно осуществлять в подходящем растворителе, подобном, например, этанолу и воде, при температуре вплоть до температуры кипения с обратным холодильником, в присутствии основания, подобного, например, карбонату калия. Соединения формулы Г-1 могут быть получены в соответствии с другой(ими) общей(ими) методикой(ами), описанной здесь.

Общая методика 6.

Соединения формулы I, где один из Я³, Я⁴, Я⁵ или Я⁶ означает циано (соединения, которые здесь обозначены формулой могут быть получены, как показано ниже

(|д) (0-1)

Бромид формулы С-1 может быть введен во взаимодействие с цианидом медиД), в присутствии катализатора, подобного, например, иодиду медиД), с получением нитрила формулы (Я). Это взаимодействие можно осуществлять в подходящем растворителе, подобном, например, Ν-метилпирролидону, при температуре вплоть до температуры кипения с обратным холодильником. Соединения формулы С-1 могут быть получены в соответствии с другой(ими) общей(ими) методикой(ами), описанной здесь.

Общая методика Н.

Соединения формулы I, где один из Я³, Я⁴, Я⁵ или Я⁶ означает -ΝΗ(ί.’=ϋ)-Γ (соединения, которые здесь обозначены формулой (И!)), могут быть получены, как показано ниже

Бромид формулы Н-1 может быть введен во взаимодействие с карбоксамидом формулы Н-2, в присутствии катализатора, подобного, например, Р6(ОЛс)₂, с получением ацилированного амина формулы (Я). Это взаимодействие можно осуществлять в подходящем растворителе, подобном, например, 1,4диоксану, в присутствии основания, подобного, например, С§₂СО₃, при температуре вплоть до температуры кипения с обратным холодильником. Соединения формулы Н-1 могут быть получены в соответствии с другой(ими) общей(ими) методикой(ами), описанной здесь.

Общая методика I.

Соединения формулы I, где один из Я³, Я⁴, Я⁵ или Я⁶ означает А' (соединения, которые здесь обозначены формулой (Σι)), могут быть получены, как показано ниже

ОН .На1 |

А + .В. ------*- А—А' (б)

А’^ ОН (^и) (|-2)

Соединение формулы Т-1, где На1 означает хлор, бром или иод, может быть введено во взаимодействие с (гетеро)ароматическим производным бороновой кислоты формулы 1-2 или с соответствующим сложноэфирным производным бороновой кислоты, с получением соединения формулы (И). Это взаимодействие можно осуществлять в подходящем растворителе, подобном, например, ацетонитрил/вода, при температуре вплоть до 150°С, в присутствии подходящего катализатора, подобного, например, бистрифенилфосфинпалладий(П)дихлориду и карбонату натрия. Это взаимодействие также можно осуществлять другим путем, исходя из реагентов, где галоген и остатки бороновой кислоты взаимообменены. Это взаимодействие можно осуществлять в подобных условиях, как описано выше. Соединения формулы I-]. могут быть получены в соответствии с другой(ими) общей(ими) методикой(ами), описанной здесь.

Общая методика Ν.

Соединения формулы I, где Я³, Я⁴, Я⁵ или Я⁶ означают циклический сульфонамид, и где р означает 1-4, как описано в случае формулы (I), соединения, которые здесь обозначены формулой (Я), могут быть

- 19 015569 получены, как показано ниже

Ароматический амин формулы N-1 может быть введен во взаимодействие с активированной сульфоновой кислотой формулы N-2, где р означает 1-4, и ЬО1 и ЬО₂ представляют собой подходящие удаляемые группы, такие как, например, галоген, с получением соединения формулы N-3. Это взаимодействие можно осуществлять в подходящем растворителе, подобном, например, ДМФА, при температуре вплоть до температуры кипения с обратным холодильником и в присутствии основания, подобного, например, ТЕА. Соединение формулы N-3 может быть циклизовано с получением соединения формулы Дп). Это взаимодействие можно осуществлять в подходящем растворителе, подобном, например, ДМФА, при температуре вплоть до температуры кипения с обратным холодильником и в присутствии основания, подобного, например, NаΗ. Соединения формулы N-1 могут быть получены в соответствии с другой(ими) общей(ими) методикой(ами), описанной здесь.

Общая методика О.

Соединения формулы I, где один из К , К , К или К означает -СН₂-ХК К и К и К имеют значения, как описано в случае формулы (I) (соединения, которые здесь обозначены формулой До)), могут быть получены, как показано ниже ,На1 ХНО о⁷

А -----” А -----А N (|₀) (0-1) (0-2)

Карбоксальдегид формулы 0-2 может быть введен во взаимодействие с амином формулы К⁷К⁸ХН в условиях восстановления, с получением амина формулы До). Это взаимодействие можно осуществлять в подходящем растворителе, подобном, например, тетрагидрофурану или 1,2-дихлорэтану, при температуре вплоть до температуры кипения с обратным холодильником. Восстановителем может быть, например, №1САВН₃ или NаΒН(0Ас)з, в конце концов, в присутствии кислотного катализатора, подобного, например, уксусной кислоте.

Карбоксальдегид формулы 0-2 можно получать из галогенида формулы 0-1 путем введения его во взаимодействие с сильным основанием, подобным, например, н-бутиллитию, с последующим добавлением формилирующего агента, подобного, например, ДМФА. Это взаимодействие можно осуществлять в подходящем растворителе, подобном, например, тетрагидрофурану, при температуре ниже -78°С. Соединения формулы 0-1 могут быть получены в соответствии с другой(ими) общей(ими)методикой(ами), описанной здесь.

Пример 1 (общая методика А).

6-Хлор-2-(4-циклопентилпиперазин-1 -ил)бензотиазолгидрохлорид.

Смесь 2,6-дихлорбензотиазола (0,39 г, 1,9 ммоль), 1-циклопентилпиперазина (0,22 г, 1,4 ммоль) и диметилсульфоксида (2,0 мл) перемешивают при температуре 130°С в течение 23 ч. Реакционную смесь оставляют охлаждаться и добавляют воду (50 мл) и карбонат калия (1 г). Реакционную смесь экстрагируют смесью этилацетата и дихлорметана и отфильтровывают. Фильтрат разделяют и органический экстракт промывают насыщенным солевым раствором (2 раза) и сушат (Мд§0₄). Летучие вещества выпаривают, получая твердый остаток, который растворяют в смеси этанола (30 мл) и 1н. раствора соляной кислоты (2,5 мл). Добавляют толуол и смесь концентрируют. Добавляют этанол и толуол и смесь концентрируют снова. Таким образом получают твердое вещество, которое обрабатывают этанолом (50 мл) и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. Полученную смесь оставляют в течение ночи для кристаллизации. Таким образом, после фильтрации и высушивали получают 0,35 г (выход 69%) 6-хлор-2-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)бензотиазолгидрохлорида.

Пример 2 (общая методика А).

2-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)-6-метоксибензотиазолгидрохлорид.

Смесь 2-хлор-6-метоксибензотиазола (0,20 г, 1,0 ммоль) и 1-изопропилпиперазина (0,26 г, 2,0 ммоль) перемешивают при температуре 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь оставляют охлаждаться

- 20 015569 и подвергают экстракции этилацетатом. Органический экстракт промывают раствором ЫаНСО_З и водой (З раза). Органическую фазу экстрагируют 0,25М раствором соляной кислоты (10 мл). Кислый водный экстракт концентрируют и повторно выпаривают с этанолом. Остаток кристаллизуют из смеси этанола и этилацетата, получая 260 мг (выход 80%) 2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-6-метоксибензо тиазолгидрохлорида.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 11,7 (ушир.с, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 6,97 (дд, 1Н), 4,2З-4,15 (м, 2Н), З,88-З,75 (м, 5Н), З,55-З,47 (м, ЗН), З,28-З,15 (м, 2Н), 1,З2 (д, 6Н).

Пример З (общая методика А).

Смесь 2-хлор-6-метоксибензотиазола (0,20 г, 1,0 ммоль) и 1-циклопропилпиперазина (0,25 г, 2,0 ммоль) перемешивают при температуре 120°С в течение ночи. Реакционную смесь оставляют охлаждаться и растворяют в смеси этилацетата и раствора №НСО_З. Фазы разделяют и органическую фазу промывают водой (З раза) и затем экстрагируют 0,25М раствором соляной кислоты (20 мл). Кислый водный экстракт концентрируют и повторно выпаривают с этанолом. Остаток кристаллизуют из смеси этанола и этилацетата, получая 60 мг (выход 18%) 2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-6метоксибензотиазолгидрохлорида.

' Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 11,З (ушир.с, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 6,9З (дд, 1Н), 4,18-4,06 (м, 2Н), З,89-З,75 (м, 5Н), З,68-З,52 (м, 2Н), З,44-З,ЗЗ (м, 2Н), 2,94-2,86 (м, 1Н), 1,21-1,15 (м, 2Н), 0,850,79 (м, 2Н).

Пример 4 (общая методика А).

2-(6-Метоксибензотиазол-2-ил)октагидропиридо[1,2-а]пиразингидрохлорид.

Смесь 2-хлор-6-метоксибензотиазола (0,17 г, 1,0 ммоль), октагидропиридо[1,2-а]пиразина (0,21 г, 1,0 ммоль), ОГРЕЛ (0,51 мл) и диметилсульфоксида (1 мл) перемешивают при температуре 115°С в течение ночи. Реакционную смесь оставляют охлаждаться и растворяют в смеси этилацетата и раствора №1НСО_З. Фазы разделяют и органическую фазу промывают водой (З раза) и затем экстрагируют 0,25М раствором соляной кислоты (20 мл). Кислый водный экстракт концентрируют и повторно выпаривают с этанолом. Остаток кристаллизуют из смеси этанола и этилацетата, получая 19З мг (выход 57%) 2-(6метоксибензотиазол-2-ил)октагидропиридо[ 1,2-а]пиразингидрохлорида.

' Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сР) δ 11,2 (ушир.с, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 6,9З (дд, 1Н), 4,15-4,08 (м, 2Н), З,77 (с, ЗН), З,71-З,62 (м, 1Н), З,46-З,З2 (м, 4Н), З,24-З,1З (м, 1Н), З,02-2,91 (м, 1Н), 1,98-1,76 (м, 4Н), 1,70-1,58 (м, 1Н), 1,54-1,42 (м, 1Н).

Пример 5 (общая методика В).

2-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-карбонитрил.

Стадия А. 2-Хлорбензотиазол-6-карбонитрил.

К смеси 4-аминобензонитрила (2З,6 г, 0,2 моль) и роданата аммония (З0,4 г, 0,4 моль) добавляют ледяную уксусную кислоту (600 мл) и полученный раствор охлаждают до температуры 1З,5°С на ледяной бане. Медленно и по каплям добавляют смесь брома и ледяной уксусной кислоты. Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре 1З,5°С и отфильтровывают. Фильтровальный осадок промывают ледяной уксусной кислотой (6 раз по 100 мл) и вносят в горячую воду (1000 мл) при перемешивании. Смесь отфильтровывают и рН фильтрата устанавливают равным 7 с помощью насыщенного раствора карбоната натрия. Осадок выделяют и высушивают, получая 19,5 г (выход 56%) 2аминобензотиазол-6-карбонитрила. Смесь концентрированной соляной кислоты (11З мл) и воды (52 мл) нагревают при температуре 90°С во время добавления 2-аминобензотиазол-6-карбонитрила (19 г, 0,108 моль). Эту смесь охлаждают до температуры -5°С на ледяной бане и по каплям добавляют раствор нитрита натрия (7,72 г, 0,112 моль) в воде (20 мл), поддерживая температуру ниже 0°С. После завершения добавления смесь перемешивают в течение 0,5 ч и по каплям добавляют раствор СиС1₂ (16 г) в воде (108

- 21 015569 мл). После завершения добавления смесь перемешивают в течение 10 мин и ледяную баню отставляют. Перемешивание продолжают в течение 2 ч и смесь охлаждают до комнатной температуры. Смесь отфильтровывают и твердое вещество промывают до нейтральной реакции водой и высушивают. Получают 12,8 г (выход 61%) 2-хлорбензотиазол-6-карбонитрила.

’Н-ЯМР, δ: 8,14 (с, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н).

Стадия В.

Раствор 2-хлорбензотиазол-6-карбонитрила (14,9 г, 0,077 моль) в ДМФА (250 мл) по каплям добавляют при температуре 10°С к смеси безводного пиперазина (60 г, 0,698 моль) и ДМФА (300 мл). Затем смесь перемешивают в течение 2 ч. Добавляют воду (1,550 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном (5 раз по 500 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (6 раз по 500 мл), сушат (Να₂80₄), отфильтровывают и выпаривают, получая остаток, который перекристаллизовывают из этилацетата. Таким образом получают 10,5 г (выход 56%) 2-(пиперазин-1-ил)бензотиазол-6-карбонитрила. Смесь этого производного пиперазина (19,4 г, 0,08 моль), иодида натрия (1,94 г), триэтиламина (9,6 г, 0,095 моль) и ДМФА (80 мл) нагревают при перемешивании, получая жидкость красного цвета. По каплям добавляют раствор 2-бромпропана (14,7 г, 0,12 моль) в ДМФА (80 мл) при температуре 117°С в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивают при температуре 110-117°С в течение следующих 3 ч и затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Добавляют воду (110 мл) и смесь отфильтровывают. Фильтровальный осадок промывают до тех пор, пока фильтрат не станет бесцветным, и затем высушивают. Твердое вещество растворяют в ДМФА (250 мл) и отфильтровывают для удаления твердого остатка. К фильтрату добавляют воду (1000 мл) при перемешивании, получая осадок. Это твердое вещество выделяют, промывают водой и высушивают, получая 9,4 г (выход 41%) 2-(4изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-карбонитрила.

¹Н-ЯМР δ 8,25 (с, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 3,55 (т, 4Н), 2,68 (м, 1Н), 2,51 (м, 4Н), 0,93 (д, 6Н).

Пример 6 (общая методика Ό). [2-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-ил]пиперидин-1-илметанонтрифторацетат.

К раствору 2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-карбоновой кислоты (800 мг, 2,1 ммоль) в ТГФ (14 мл) добавляют Η0Βΐ (342 мг, 2,5 ммоль), БОАС (807 мг, 4,2 ммоль), триэтиламин (1,7 г, 17 ммоль) и пиперидин (718 мг, 8,5 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при температуре 40-50°С в течение 12 ч в атмосфере азота. Эту смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом СН₂С1₂/Ме0Н (100:1 50:1), получая сырой продукт, который затем очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая 167 мг (выход 21%) [2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-ил]пиперидин-1илметанонтрифторацетата.

’ЯМР (300 МГц, Ό₂0) δ 7,64 (д, 1Н), 7,43 (д, 2Н), 7,28 (дд, 1Н), 4,08-4,28 (м, 2Н), 3,42-3,62 (м, 7Н), 3,08-3,35 (м, 4Н), 1,48-1,59 (м, 4Н), 1,36-1,40 (м, 2Н), 1,23 (д, 6Н).

Пример 7 (общая методика Ό).

Трифторацетат диметиламида 2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-карбоновой кислоты.

Ί СГ,СООН ν-сн. ·

К раствору 2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-карбоновой кислоты (800 мг, 2,1 ммоль) в ТГФ (14 мл) добавляют Η0Βΐ (342 мг, 2,5 ммоль), БОАС (807 мг, 4,2 ммоль), триэтиламин (1,7 г, 17 ммоль) и диметиламингидрохлорид (689 мг, 8,5 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при температуре 40-50°С в течение 12 ч в атмосфере азота. Эту смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с градиентом СН₂С1₂/Ме0Н (100:1 50:1) в качестве элюента, получая сырой продукт, который затем очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая 178 мг (выход 25%) трифторацетата диметиламида 2-(4изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-карбоновой кислоты.

¹Н ЯМР (300 МГц, Ό₂0) δ 7,66 (д, 1Н), 7,42 (д, 2Н), 7,32 (дд, 1Н), 4,08-4,22 (м, 2Н), 3,42-3,65 (м, 5Н), 3,11-3,28 (м, 2Н), 2,92 (с, 3Н), 2,83 (с, 3Н), 1,21 (д, 6Н).

Пример 8 (общая методика Ό).

[2-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-ил]морфолин-4-илметанонтрифторацетат.

- 22 015569

К раствору 2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-карбоновой кислоты (800 мг, 2,1 ммоль) в ТГФ (14 мл) добавляют НОВ! (342 мг, 2,5 ммоль), ЕБАС (807 мг, 4,2 ммоль), триэтиламин (1,7 г, 17 ммоль) и морфолин (735 мг, 8,4 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при температуре 40-50°С в течение 12 ч в атмосфере азота. Эту смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с градиентом СН₂С1₂/МеОН (100:1 —— 50:1) в качестве элюента, получая сырой продукт, который затем очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая 224 мг (выход 28%) [2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-ил]морфолин-4илметанонтрифторацетата.

’ЯМР (300 МГц, Б₂О) δ 7,64 (с, 1Н), 7,40 (д, 2Н), 7,29 (дд, 1Н), 4,02-4,23 (м, 2Н), 3,49-3,69 (м, 11Н), 3,35-3,49 (м, 2Н), 3,07-3,28 (м, 2Н), 1,19 (с, 6Н).

Пример 9 (общая методика Е).

2-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)-6-пиперидин-1-илметилбензотиазол.

Стадия А. 2-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-карбоксальдегид.

К раствору 2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-карбонитрила (5,0 г, 0,0175 моль) в ТГФ (150 мл) при температуре -78°С по каплям добавляют Б1ВАЬ-Н (175 мл, 0,0175 моль). После добавления смесь оставляют нагреваться до температуры -40°С и перемешивают в течение 1 ч при этой температуре. По каплям добавляют смесь Н₂О/ТГФ (1:4, 250 мл). Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и затем отфильтровывают. Летучие вещества выпаривают из фильтрата. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью СН2С12/МеОН (20:1), получая 2,5 г (выход 49%) 2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-карбоксальдегида.

¹Н ЯМР (300 МГц, СБС1₃) δ 1,10 (д, 6Н), 2,69 (т, 4Н), 2,81-2,85 (М, 1Н), 3,74 (т, 4Н), 7,58 (д, 1Н), 7,79 (дд, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 9,92 (с, 1Н).

Стадия В.

К раствору 2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-карбоксальдегида (0,5 г, 1,73 ммоль) и АсОН (11 мг, 0,173 ммоль) в ТГФ (5 мл) по очереди добавляют пиперазин (0,34 мл, 3,46 ммоль) и ЫаСХВНз (132 мг, 2,08 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 63°С в течение 12 ч. Растворитель удаляют и смесь экстрагируют этилацетатом, промывают водой и насыщенным солевым раствором и сушат (Мд§О₄). Летучие вещества выпаривают и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и метанола (10:1), получая 160 мг (выход 26%) 2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-6-пиперидин-1-илметилбензотиазола.

¹Н ЯМР (300 МГц, СБ₃ОБ) δ 1,10 (д, 6Н), 1,59 (м, 2Н), 1,72-1,76 (м, 4Н), 2,70 (т, 4Н), 2,72-2,79 (м, 1Н), 2,92 (ушир.с, 4Н), 3,65 (т, 4Н), 4,03 (с, 2Н), 7,35 (дд, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,75 (с, 1Н).

Пример 10 (общая методика Е).

2-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)-6-(морфолин-4-илметил)бензотиазолтрифторацетат.

К раствору 2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-карбоксальдегида (0,5 г, 1,73 ммоль) и АсОН (11 мг, 0,173 ммоль) в ТГФ (5 мл) по очереди добавляют морфолин (0,31 мл, 3,4 6 ммоль) и №С.’ХВН₃ (132 мг, 2,08 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 63°С в течение 12 ч. Растворитель удаляют и смесь экстрагируют этилацетатом, промывают водой и насыщенным солевым раствором и сушат (Мд§О₄). Летучие вещества выпаривают и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая 130 мг (выход 21%) 2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-6-(морфолин-4-илметил)бензотиазолтрифторацетата.

¹Н ЯМР (300 МГц, Б₂О) δ 1,25 (д, 6Н), 3,07-3,32 (м, 6Н), 3,49-3,66 (м, 7Н), 3,96 (д, 2Н), 4,20 (д, 2Н), 4,31 (с, 2Н), 7,37 (дд, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,75 (с, 1Н).

Пример 11 (общая методика Е).

[2-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-илметил]диметиламинтрифторацетат.

- 23 015569

К раствору 2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-карбоксальдегида (0,7 г, 2,42 ммоль) и АсОН (291 мг, 4,84 ммоль) в ТГФ по очереди добавляют диметиламингидрохлорид (3 97 мг, 4,84 ммоль) и NаСNВΗ₃ (245 мг, 3,88 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 63°С в течение 12 ч. Растворитель удаляют и смесь экстрагируют этилацетатом, промывают водой и насыщенным солевым раствором и сушат (Мд8О₄). Летучие вещества выпаривают и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая 250 мг (выход 32%) [2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6илметил]диметиламинтрифторацетата.

Ή ЯМР (300 МГц, Э₂О) δ 1,22 (д, 6Н), 2,69 (с, 6Н), 3,12-3,22 (м, 2Н), 3,47-3,51 (м, 5Н), 4,14-4,20 (м, 4Н), 7,32 (дд, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,71 (с, 1Н).

Пример 12 (общая методика Р).

2-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)-6-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)бензотиазолтрифторацетат.

Стадия А. №Гидрокси-2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-карбоксамидин.

К раствору 2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-карбонитрила (5,0 г, 17,5 ммоль) в этаноле (50 мл) добавляют гидроксиламингидрохлорид (3,6 г, 52,4 ммоль), воду (8 мл) и карбонат калия (7,2 г, 52,4 ммоль). Реакционную смесь кипятят в течение ночи с обратным холодильником. Эту смесь оставляют охлаждаться и затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ТГФ (30 мл) и затем отфильтровывают. Фильтрат концентрируют в вакууме, получая 4 г сырого №гидрокси-2-(4изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-карбоксамидина.

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆): δ 9,50 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 5,73 (с, 2Н), 3,473,52 (м, 4Н), 2,61-2,72 (м, 1Н), 2,49-2,59 (м, 4Н), 0,94 (д, 6Н). Стадия В.

Раствор №гидрокси-2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-карбоксамидина (700 мг, 2,19 ммоль) в уксусном ангидриде (20 мл) нагревают при температуре 130°С в течение 6 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая 125 мг (выход 16,7%) 2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-6-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)бензотиазолтрифтор ацетата.

Ή ЯМР (400 МГц, С1ХО1)) δ 8,38 (с, 1Н), 8,01 (дд, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 4,21-4,59 (м, 2Н), 3,31-3,83 (м, 7Н), 2,64 (с, 3Н), 1,42 (д, 6Н).

Пример 13 (общая методика Р).

2-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)-6-(5-фенил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)бензотиазол.

К раствору №гидрокси-2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-карбоксамидина (650 мг, 2,04 ммоль) в уксусной кислоте (40 мл) добавляют бензоилхлорид (3 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток растворяют в 0,5н. растворе соляной кислоты (30 мл). Водный раствор экстрагируют диэтиловым эфиром (3 раза по 15 мл). Органический слой удаляют и водную фазу подщелачивают до рН 13 4н. раствором гидроксида натрия и затем экстрагируют этилацетатом (4 раза по 10 мл). Объединенные органические экстракты выпаривают и остаток три раза перекристаллизовывают из смеси СН₂С1₂ и МеОН, получая 189 мг (выход 26%) 2-(4-изопропилпиперазин-1ил)-6-(5-фенил-[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)бензотиазола.

Ή ЯМР (300 МГц, СЭС1₃) δ 8,41 (с, 1Н), 8,21 (д, 2Н), 8,11 (д, 1Н), 7,48-7,72 (м, 4Н), 3,57-3,82 (м, 4Н), 2,70-2,92 (м, 1Н), 2,53-2,70 (м, 4Н), 1,08 (д, 6Н).

Пример 14 (общая методика Р).

2-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)-6-(5-пиридин-4-ил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)бензотиазол.

- 24 015569

К раствору Ы-гидрокси-2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-карбоксамидина (1,30 г, 4,07 ммоль) в уксусной кислоте (50 мл) добавляют изоникотиноилхлорид (1,42 г, 10,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток растворяют в 0,5н. растворе соляной кислоты (40 мл). Водный раствор экстрагируют диэтиловым эфиром (3 раза по 15 мл). Органические экстракты удаляют и водную фазу подщелачивают до рН 13 4н. раствором гидроксида натрия и затем экстрагируют этилацетатом (4 раза по 10 мл). Объединенные органические экстракты выпаривают и остаток перекристаллизовывают из смеси СН₂С1₂ и МеОН, получая 175 мг (выход 11%) 2-(4изопропилпиперазин-1-ил)-6-(5-пиридин-4-ил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)бензотиазола.

Ή ЯМР (300 МГц, СЭС1₃) δ 8,88 (дд, 2Н), 8,41 (д, 1Н), 8,03-8,12 (м, 3Н), 7,62 (д, 1Н), 3,70 (т, 4Н), 2,72-2,87 (м, 1Н), 2,67 (т, 4Н), 1,08 (д, 6Н).

Пример 15 (общая методика 6).

2-(4-Циклопентилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-карбонитрил.

Стадия А. 6-Бром-2-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)бензотиазол.

К раствору 6-бром-2-хлорбензотиазола (3 г, 12,1 ммоль) в этаноле (50 мл) добавляют триэтиламин (5,04 мл, 36,3 ммоль) и 1-циклопентилпиперазин (1,86 г, 12,1 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют этилацетатом и объединенные органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором, сушат (Ыа₂8О₄) и концентрируют при пониженном давлении, получая 4,3 г (выход 99%) 6-бром2-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)бензотиазола.

Стадия В.

К раствору 6-бром-2-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)бензотиазола (0,54 г, 1,50 ммоль) в Νметилпирролидин-2-оне (100 мл) добавляют иодид меди(1) (344 мг, 1,80 ммоль) и цианид меди(1) (270 мг, 3,0 ммоль). Эту смесь нагревают при температуре 160°С в течение 4 ч, затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры и отфильтровывают. Фильтровальный осадок промывают этилацетатом и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором, сушат (№₂8О₄) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая 140 мг (выход 30%) 2-(4-циклопентилпиперазин-1ил)бензотиазол-6-карбонитрила.

'|| ЯМР (300 МГц, СЭС1₃) δ 7,86 (с, 1Н), 7,55 (д, 2Н), 3,85-3,75 (т, 4Н), 2,82-2,64 (м, 5Н), 1,95-1,55 (м, 8Н).

Пример 16 (общая методика Е).

[2-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-илметил]диметиламинтрифторацетат.

К раствору 2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-карбоксальдегида (500 мг, 1,7 ммоль) в метаноле (14 мл) и ТГФ (28 мл) добавляют диметиламингидрохлорид (277 мг, 3,4 ммоль), уксусную кислоту (22 мг, 0,4 ммоль) и ΝαΟΝΒΙΓ (158 мг, 2,7 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 63°С в течение ночи. Затем полученную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток разбавляют дихлорметаном (15 мл). Смесь промывают насыщенным солевым раствором и органическую фазу сушат (Мд§О₄) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая 367 мг (выход 32%) [2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-илметил]диметиламинтрифторацетата.

'|| ЯМР (300 МГц, Э₂О) δ 7,75 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,36 (дд, 2Н), 4,24 (с, 2Н), 4,15-3,15 (м, 8Н), 2,852,75 (м, 1Н), 2,73 (с, 6Н), 0,98-0,88 (м, 4Н).

Пример 17 (общая методика Е).

2-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-6-(пирролидин-1 -илметил)бензотиазолтрифторацетат.

- 25 015569

К раствору 2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-карбоксальдегида (500 мг, 1,7 ммоль) в МеОН (14 мл) и ТГФ (28 мл) добавляют пирролидин (242 мг, З,4 ммоль), уксусную кислоту (22 мг, 0,4 ммоль) и ЫаСЫВН_З (158 мг, 2,7 ммоль). Эту смесь перемешивают при температуре 6З°С в течение ночи. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении и добавляют дихлорметан (15 мл). Смесь промывают насыщенным солевым раствором и органическую фазу сушат (Мд§О₄) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая З18 мг (выход 27%) 2(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-6-(пирролидин-1-илметил)бензотиазолтрифторацетата.

ЯМР (400 МГц, 1ХО) δ 7,80 (с, 1Н), 7,5З (д, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 4,З4 (с, 2Н), 4,З0-З,48 (м, 8Н), З,48З,З5 (м, 2Н), З,19-З,05 (м, 2Н), 2,90-2,80 (м, 1Н), 2,15-1,97 (м, 2Н), 1,97-1,80 (м, 2Н), 1,05-0,88 (м, 4Н).

ВЭЖХ (метод В): !_г = 2,02 мин (97,9%).

Пример 18 (общая методика Е). 2-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-6-(морфолин-4-илметил)бензотиазолтрифторацетат.

К раствору 2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-карбоксальдегида (500 мг, 1,7 ммоль) в МеОН (14 мл) и ТГФ (28 мл) добавляют морфолин (296 мг, З,4 ммоль), уксусную кислоту (22 мг, 0,4 ммоль) и ЫаСЫВН_З (158 мг, 2,7 ммоль). Эту смесь перемешивают при температуре 6З°С в течение ночи. Затем полученную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток разбавляют дихлорметаном (15 мл). Смесь промывают насыщенным солевым раствором, сушат (Мд§О₄) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая З06 мг (выход З1%) 2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-6-(морфолин-4-илметил)бензотиазолтрифторацетата.

'Н ЯМР (З00 МГц, 1ХО) δ 7,75 (д, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,З7 (дд, 1Н), 4,З0 (с, 2Н), 4,20-З,40 (м, 12Н), З,З5-З,25 (м, 2Н), З,18-З,02 (м, 2Н), 2,85-2,75 (м, 1Н), 0,98-0,88 (м, 4Н).

ВЭЖХ (метод В): !_г = 2,70 мин (95,1%).

Пример 19 (общая методика Е).

2-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-6-(пиперидин-1 -илметил)бензотиазолтрифторацетат.

Стадия А. 2-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-карбонитрил.

Суспензию 2-хлорбензотиазол-6-карбонитрила (З,5 г, 18 ммоль), 1-циклопропилпиперазина (З,6З г, 28,8 ммоль) и хлорида аммония (0,96 г, 18 ммоль) в бутан-1-оле (112 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток разбавляют водой (З0 мл). Эту смесь подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют СН2С12 (З раза по 20 мл). Объединенные органические экстракты концентрируют, получая остаток, который очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (20% этилацетата в петролейном эфире), получая 2,2 г (выход 4З%) 2(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-карбонитрила.

Стадия В. 2-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-карбальдегид.

К раствору 2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-карбонитрила (2 г, 7 ммоль) в толуоле по каплям добавляют ИГВАН (15,5 мл, 15,5 ммоль, 1М раствор в толуоле) при комнатной температуре и продолжают перемешивать в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасят Н₂8О₄ (5%-ный раствор в воде). Смесь отфильтровывают и фильтрат экстрагируют этилацетатом (З раза по 20 мл). Объединенные органические экстракты концентрируют, получая 1,7 г (выход 85%) 2-(4циклопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-карбоксальдегида.

ЯМР (З00 МГц, СИС1_З) δ 9,92 (с, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,79 (дд, 1Н), 7,57 (д, 1Н), З,66 (т, 4Н), 2,75 (т, 4Н), 1,75-1,65 (м, 1Н), 0,55-0,40 (м, 4Н).

Стадия С.

К раствору 2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-карбоксальдегида (500 мг, 1,7 ммоль) в МеОН (14 мл) и ТГФ (28 мл) добавляют пиперидин (290 мг, З,4 ммоль), уксусную кислоту (22 мг, 0,4 ммоль) и ЫаСЫВН_З (158 мг, 2,7 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 6З°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют СН₂С1₂ (15 мл). Смесь промывают насыщенным солевым раствором, сушат (Мд§О₄) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая ЗЗ2 мг (выход 28%) 2-(4циклопропилпиперазин-1-ил)-6-(пиперидин-1-илметил)бензотиазолтрифторацетата.

ЯМР (400 МГц, 1ХО) δ 7,84 (с, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 4,28 (с, 2Н), 4,24-З,50 (м, 8Н), З,45

- 26 015569

3,32 (м, 2Н), 2,98-2,80 (м, 3Н), 1,95-1,80 (м, 2Н), 1,80-1,70 (м, 1Н), 1,70-1,52 (м, 2Н), 1,49-1,30 (м, 1Н), 1,10-0,90 (м, 4Н).

ВЭЖХ (метод В): ΐ_Γ = 2,78 мин (99%).

Пример 20 (общая методика Н). №[2-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-ил]ацетамидтрифторацетат.

Ι^Ν^Ν-Ϊ СГ₃СООН

Η ³

Стадия А. 6-Бром-2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол.

К раствору 6-бром-2-хлорбензотиазола (8,2 г, 33 ммоль) в ЕЮН (115 мл) добавляют Εΐ₃Ν (16,7 г, 165 ммоль), затем 1-циклопропилпиперазин (5 г, 39,6 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Затем смесь выпаривают для удаления ЕЮН. К остатку добавляют воду (120 мл) и смесь экстрагируют СН₂С1₂ (3 раза по 50 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором, сушат (№₂8О₄) и концентрируют с получением остатка, который очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ЕЮАс/петролейный эфир (1:10, с добавлением 0,1% МН₄ОН), с получением 3,46 г (выход 31%) 6-бром-2-(4-циклопропилпиперазин-1ил)бензотиазола.

'|| ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ 7,70 (т, 1Н), 7,38 (дд, 2Н), 3,60 (д, 4Н), 2,80 (д, 4Н), 1,68 (д, 1Н), 0,500,39 (м, 4Н).

Стадия В.

Смесь 6-бром-2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензотиазола (480 мг, 1,42 ммоль), ацетамида (251 мг, 4,26 ммоль), Рб(ОАс)₂ (15,9 мг, 0,071 ммоль), С§₂СО₃ (694 мг, 2,13 ммоль) и ксантфоса (62 мг, 0,107 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Добавляют воду (5 мл) и смесь отфильтровывают. Фильтрат экстрагируют ЕЮАс (3 раза по 5 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором, сушат (№₂8О₄) и концентрируют с получением остатка, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая 108 мг (выход 24%) Ν-[2-(4циклопропилпиперазин-1 -ил)бензотиазол-6-ил] ацетамидтрифторацетата.

'Н ЯМР (300 МГц, 1ГО): δ 7,82 (с, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 4,20-3,30 (м, 8Н), 2,81-2,78 (м, 1Н),

2,02 (с, 3Н), 0,91-0,89 (д, 4Н).

ВЭЖХ (метод В): ΐ_Γ = 3,60 мин (95,4%).

Пример 21 (общая методика Ό).

[2-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-ил] -(4-метидпиперазин-1-ил)метанонтрифторацетат.

Стадия А. 2- (4-Циклопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-карбоновая кислота.

Смесь 2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-карбонитрила (500 мг, 1,7 ммоль) и концентрированной НС1 (5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении, получая сырую 2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-карбоновую ки слоту.

Стадия В.

К суспензии 2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-карбоновой кислоты (530 мг, 1,76 ммоль), 1-метилпиперазина (350 мг, 3,54 ммоль) и Э1ЕА (0,92 мл, 5,28 ммоль) в ДМФА добавляют РуВор (1,8 г, 3,52 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток разбавляют водой и дихлорметаном. Фазы разделяют и органическую фазу сушат (№1₂8О₄) и концентрируют с получением сырого продукта, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ. Получают 296 мг (выход 20%) [2-(4циклопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-ил]-(4-метилпиперазин-1-ил)метанонтрифторацетата.

'|| ЯМР (400 МГц, СЭ₃ОЭ): δ 7,78 (с, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 3,89-3,49 (м, 8Н), 2,78 (т, 4Н), 2,58-2,38 (м, 4Н), 2,32 (с, 3Н), 1,79-1,62 (м, 1Н), 0,58-0,42 (м, 4Н).

ВЭЖХ (метод В): ΐ_Γ = 5,27 мин (95,9%).

Пример 22 (общая методика I).

2-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-6-(3,4-диметоксифенил)бензотиазол.

- 27 015569

К раствору 6-бром-2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензотиазола (500 мг, 1,48 ммоль) и 3,4диметоксифенилбороновой кислоты (323 мг, 1,78 ммоль) в смеси ТГФ-Н₂О (20 мл, 5:1) добавляют Рб₂(бЬа)₃ (240 мг, 0,148 ммоль), затем Р(1-Ви)₃ВЕ₄ (86 мг, 0,296 ммоль) и К₃РО₄-Н₂О (1,97 г, 7,4 ммоль). Смесь нагревают при температуре 60°С в течение 3 ч. Смесь отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток разбавляют водой (5 мл) и экстрагируют СН₂С1₂ (3 раза по 5 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Ыа₂8О₄) и концентрируют с получением сырого продукта, который очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью СН₂С1₂/МеОН (1:50). Получают 258 мг (выход 49%) 2-(4-циклопропилпиперазин-1 -ил)-6-(3,4-диметоксибензо)бензотиазола.

Ή ЯМР (400 МГц, СП₃ОЭ): δ 7,78 (с, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,16-7,11 (м, 2Н), 6,94 (д, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 3,63 (т, 4Н), 2,76 (т, 4Н), 1,69 (м, 1Н), 0,52 (м, 4Н).

ВЭЖХ (метод В): ΐ_Γ = 5,71 мин (96,5%).

Пример 23 (общая методика I). 2-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-ил)бензотиазол.

К раствору 6-бром-2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензотиазола (400 мг, 1,18 ммоль) и 2метокси-5-пиридинбороновой кислоты (217 мг, 1,42 ммоль) в смеси ТГФ-Н₂О (16 мл, 5:1) добавляют Рб₂(бЬа)₃ (191 мг, 0,118 ммоль), затем Р(1-Ви)₃ВР₄ (68 мг, 0,236 ммоль) и К₃РО₄-Н₂О (1,57 г, 5,9 ммоль). Смесь нагревают при температуре 60°С в течение 3 ч. Эту смесь отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток разбавляют водой (5 мл) и экстрагируют СН2С12 (3 раза по 5 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Ыа₂8О₄) и концентрируют с получением сырого продукта, который очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью СН2С12/МеОН (1:50). Получают 253 мг (выход 58%) 2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-ил)бензотиазола.

Ή ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ 8,38 (д, 1Н), 7,80 (дд, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 6,81 (д, 1Н), 3,98 (с, 3Н), 3,646 (м, 4Н), 2,77 (м, 4Н), 1,61 (м, 1Н), 0,50 (м, 4Н).

ВЭЖХ (метод В): ΐ_Γ = 4,12 мин (96,5%).

Пример 24 (общая методика I).

6-(5-Хлор-2-метоксилиридин-4-ил)-2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензотиазолтрифторацетат.

К раствору 6-бром-2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензотиазола (500 мг, 1,48 ммоль) и 5-хлор-2метоксипиридин-4-ил-4-бороновой кислоты (334 мг, 1,78 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляют РбС1₂(брр£) (108 мг, 0,148 ммоль), затем СН₃СООК (581 мг, 5,92 ммоль). Смесь нагревают при температуре 80°С в течение 2 ч, отфильтровывают и летучие вещества выпаривают. Добавляют воду (5 мл) и смесь экстрагируют СН₂С1₂ (3 раза по 5 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Ыа₂8О₄) и концентрируют. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая 35 мг (выход 6%) 6-(5-хлор-2метоксипиридин-4-ил)-2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-бензотиазолтрифторацетата.

Ή ЯМР (300 МГц, 1)0): δ 7,99 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,37 (д, 2Н), 6,58 (с, 1Н), 4,00-3,40 (м, 11Н), 2,82-2,67 (м, 1Н), 1,03-0,83 (м, 4Н).

ВЭЖХ (метод В): 1_Г = 4,83 мин (98,5%).

Пример 25 (общая методика Е).

2-(6-Пиперидин-1-илметилбензотиазол-2-ил)октагидропиридо [1,2-а]пиразинтрифторацетат.

Ή ЯМР (300 МГц, 1)0): δ 7,76 (д, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 4,30-4,10 (м, 4Н), 3,70-3,20 (м, 8Н), 3,05-2,75 (м, 3Н), 2,00-1,25 (м, 12Н).

ВЭЖХ (метод В): 1_Г = 2,90 мин (98,8%).

- 28 015569

Пример 26 (общая методика I).

Ы-{4-[2-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-ил]фенил}ацетамидтрифторацетат.

К раствору 6-бром-2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензотиазола (500 мг, 1,48 ммоль) и 4ацетамидофенилбороновой кислоты (319 мг, 1,78 ммоль) в смеси ТГФ-Н₂О (20 мл, 5:1) добавляют Р6₂(6Ьа)₃ (240 мг, 0,148 ммоль), затем Р(1-Ви)₃ВР₄ (86 мг, 0,296 ммоль) и К₃РО₄-Н₂О (1,97 г, 7,4 ммоль). Смесь нагревают при температуре 60°С в течение 3 ч, отфильтровывают и летучие вещества выпаривают. Добавляют воду (5 мл) и смесь экстрагируют СН2С12 (3 раза по 20 мл). Объединенные органические экстракты сушат (№₂8О₄) и концентрируют. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая 42 мг (выход 7%) №{4-[2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-ил]фенил}ацетамидтрифторацетата.

Ή ЯМР (300 МГц, СП₃ОЭ): δ 7,98 (с, 1Н), 7,78-7,55 (м, 6Н), 4,05-3,85 (м, 4Н), 3,70-3,46 (м, 4Н), 3,05-2,88 (м, 1Н), 2,15 (с, 3Н), 1,15-1,00 (м, 4Н).

ВЭЖХ (метод В): ΐ_Γ = 4,17 мин (96,0%).

Пример 27 (общая методика Е).

Циклопропил-[2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-илметил]аминтрифторацетат.

К раствору 2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-карбальдегида (400 мг, 1,39 ммоль) и циклопропиламина (159 мг, 2,78 ммоль) в смеси СН₃ОН и ТГФ (40 мл, 1:3) добавляют АсОН (417 мг, 6,95 ммоль), затем ЫаСМВН₃ (140 мг, 2,22 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч и затем летучие вещества выпаривают. Добавляют воду (10 мл) и смесь экстрагируют СН₂С1₂ (3 раза по 15 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Ыа₂8О₄) и концентрируют. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая 362 мг (выход 79%) циклопропил[2-(4-циклопропилпиперазин1-ил)бензотиазол-6-илметил]аминтрифторацетата.

Ή ЯМР (300 МГц, СП₃ОЭ): δ 7,87 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,46 (дд, 1Н), 4,38 (с, 2Н), 4,10-3,85 (м, 4Н), 3,65-3,55 (м, 4Н), 2,95-2,85 (м, 1Н), 2,85-2,72 (м, 1Н), 1,15-0,80 (м, 8Н).

ВЭЖХ (метод В): ΐ_Γ = 2,63 мин (99,8%).

Пример 28 (общая методика Ν).

2-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-6-(1,1 -диоксо-1 Х⁶-изотиазолидин-2-илметил)бензотиазол.

Стадия А. Синтез 6-аминометил-2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензотиазола.

К раствору 2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-карбонитрила (1 г, 3,52 ммоль) в смеси МеОН-ТГФ (120 мл, 5:3) добавляют NН₄ОН (15 мл) и никель Ренея (200 мг). Смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре, при давлении в 50 фунт/кв.дюйм, в атмосфере водорода. После фильтрации смесь концентрируют, получая 6-аминометил-2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол (500 мг, выход 49,3%), который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Стадия В. [2-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-илметил]амид 3-хлорпропан-1сульфоновой кислоты.

К раствору 6-аминометил-2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензотиазола (500 мг, 1,74 ммоль) в СН2С12 (15 мл) добавляют триэтиламин (879 мг, 8,2 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 5 мин и затем по каплям добавляют 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорид (308 мг, 1,74 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 1 ч и затем оставляют постепенно достигать комнатной температуры. Затем смесь перемешивают в течение следующего часа при комнатной температуре. Летучие вещества выпаривают и остаток экстрагируют СН₂С1₂. Получают сырой продукт, который очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 5% СН₂С1₂ в метаноле), полу- 29 015569 чая 300 мг (выход 39,5%) [2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-илметил]амида 3хлорпропан-1-сульфоновой кислоты.

Ή ЯМР (400 МГц, СБС1₃): δ 7,60 (с, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 4,58-4,48 (м, 1Н), 4,34 (д, 2Н), 3,68-3,58 (м, 6Н), 3,10 (т, 2Н) , 2,80-2,70 (м, 4Н), 2,30-2,20 (м, 2Н), 1,75-1,68 (м, 1Н), 0,55-0,42 (м, 4Н).

Стадия С.

Смесь [2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-илметил] амида 3-хлорпропан-1-сульфоновой кислоты (300 мг, 0,70 ммоль) и гидроксида калия (396 мг, 7,0 ммоль) в Е!ОН (5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Летучие вещества выпаривают и остаток экстрагируют СН₂С1₂, промывают насыщенным солевым раствором и концентрируют в вакууме. Сырой остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 5% СН2С12 в метаноле), получая 193 мг (выход 49%) 2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-6-(1,1-диоксо-1 Х⁶-изотиазолидин-2-илметил)бензотиазола.

Ή ЯМР (400 МГц, 1)0): δ 7,84 (д, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 4,45-4,30 (м, 4Н), 3,90-3,68 (м, 5Н), 3,55-3,40 (м, 4Н), 3,35 (т, 2Н), 2,48-2,35 (м, 2Н), 1,45 (д, 6Н).

Пример 29 (общая методика Ν).

2-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-6-(1,1 -диоксо-1 Х⁶-изотиазолидин-2-ил)бензотиазол.

Стадия А. 2-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-иламин. . Х~\

К раствору №[2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-ил]ацетамида (679 мг, 2,15 ммоль) в Е!ОН (36 мл) добавляют концентрированную соляную кислоту (7,2 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения смесь нейтрализуют 15%-ным раствором гидроксида натрия. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в метаноле (10 мл). Смесь отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме, получая 512 мг (выход 87%) 2-(4циклопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-иламина.

Ή ЯМР (300 МГц, СБС1₃): δ 7,36 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,68 (дд, 1Н), 3,65-3,50 (м, 6Н), 2,80-2,70 (м, 4Н), 1,52-1,42 (м, 1Н), 0,52-0,42 (м, 4Н).

Стадия В.

К раствору 2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-иламина (500 мг, 1,82 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляют №Н (220 мг, 5,46 ммоль) при температуре 0°С. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и затем перемешивают в течение 30 мин. Добавляют раствор 3-хлорпропан-1сульфонилхлорида (450 мг, 2,55 ммоль) в ДМФА (2 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3 раза по 20 мл). Объединенные органические экстракты сушат (№₂8О₄) и концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 2% дихлорметан в метаноле). Получают 217 мг (выход 31%) 2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-6-(1,1-диоксо-1Х⁶-изотиазолидин-2-ил)бензотиазола.

Ή ЯМР (300 МГц, СБС1₃): δ 7,61 (д, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,20 (дд, 1Н), 3,78 (т, 2Н), 3,65-3,55 (м, 4Н), 3,38 (т, 2Н), 2,80-2,70 (м, 4Н), 2,60-2,48 (м, 2Н), 1,72-1,65 (м, 1Н), 0,55-0,41 (м, 4Н).

ВЭЖХ (метод А): !_г = 2,19 мин (95%).

Пример 30 (общая методика А).

2-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-5-карбонитрилтрифторацетат.

Н.

Стадия А. 2-Тиоксо-2,3-дигидробензотиазол-5-карбонитрил.

Смесь 3-амино-4-хлорбензонитрила (200 мг, 1,32 ммоль) и о-этилксантата калия (422 мг, 2,64 ммоль) в №метил-2-пирролидоне (1,5 мл) нагревают при температуре 140°С в течение 2 ч. После охлаждения смесь выливают в смесь воды со льдом. Затем добавляют концентрированную соляную кислоту (0,2 мл). Твердое вещество собирают, промывают водой и сушат, получая 250 мг (выход 99%) 2-тиоксо2,3-дигидробензотиазол-5-карбонитрила.

Н-ЯМР (400 МГц, СБС1₃): δ 7,53-7,50 (м, 2Н), 7,49 (с, 1Н).

- 30 015569

Стадия В. 2-Метилсульфанилбензотиазол-5-карбонитрил.

К раствору 2-тиоксо-2,3-дигидробензотиазол-5-карбонитрила (260 мг, 1,35 ммоль) в ΕΐΟΗ (10,8 мл) добавляют Εΐ₃Ν (137 мг, 1,35 ммоль) и метилиодид (192 мг, 1,35 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Летучие вещества выпаривают и остаток экстрагируют СН₂С1₂ (3 раза по 10 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором, сушат (№₂8О₄) и концентрируют, получая 271 мг (выход 97%) 2-метилсульфанилбензотиазол-5-карбонитрила.

Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 8,13 (с, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,52 (дд, 1Н), 2,82 (с, 3Н).

Стадия С.

Смесь 2-метилсульфанилбензотиазол-5-карбонитрила (500 мг, 2,43 ммоль), 1-изопропилпиперазина (3,11 г, 24,3 ммоль) и пиридина (1,92 г, 24,3 ммоль) нагревают при температуре 160°С в течение 5 ч. После удаления пиридина смесь экстрагируют СН₂С1₂ (3 раза по 10 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором, сушат (№ь8О₄) и концентрируют с получением остатка, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ. Получают 81 мг (выход 12%) 2-(4изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-5-карбонитрилтрифторацетата.

Ή ЯМР (400 МГц, Э₂О): δ 7,74 (д, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 4,30-4,20 (м, 2Н), 3,60-3,50 (м, 5Н), 3,30-3,20 (м 2Н), 1,29 (д, 6Н).

ВЭЖХ (метод В): ΐ_Γ = 3,95 мин (97,0%).

Пример 31 (общая методика Е).

2-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)-5-пирролидин-1-илметилбензотиазолтрифторацетат.

К раствору 2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-5-карбальдегида (270 мг, 0,93 ммоль) и пирролидина (133 мг, 1,86 ммоль) в смеси СН₃ОН/ТГФ (12 мл, 1:2) добавляют уксусную кислоту (179 мг, 2,98 ммоль) и NаСNΒΗ₃ (173 мг, 2,98 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Летучие вещества удаляют и остаток разбавляют водой (5 мл). Полученную смесь экстрагируют СН2С12 (3 раза по 10 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Ыа₂8О₄) и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ. Получают 306 мг (выход 48%) 2-(4-изопролилпиперазин-1-ил)-5-пирролидин-1-илметилбензотиазолтрифторацетата.

Ή ЯМР (400 МГц, 1ХО) δ 7,78 (д, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,28 (дд, 1Н), 4,36 (с, 2Н), 4,30-4,20 (м, 2Н), 3,703,52 (м, 5Н), 3,48-3,38 (м, 2Н), 3,35-3,25 (м, 2Н), 3,18-3,05 (м, 2Н), 2,12-2,00 (м, 2Н), 1,90-1,80 (м, 2Н), 1,29 (д, 6Н).

ВЭЖХ (метод В): ΐ_Γ = 2,28 мин (98,3%).

Пример 32 (общая методика О).

[2-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-5-илметил]диметиламинтрифторацетат.

Стадия А. 5-Бромбензотиазол-2-тиол.

К раствору 5-бром-2-фторбензоламина (200 мг, 1,28 ммоль) в №метил-2-пирролидине (1,5 мл) добавляют о-этилкарбонодитиоат калия (410 мг, 2,56 ммоль). Смесь нагревают при температуре 140°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в большое количество воды, подкисляют концентрированной соляной кислотой и отфильтровывают, получая 300 мг (выход 95%) 5-бромбензотиазол-2-тиола.

Стадия В. 5-Бром-2-(метилтио)бензо[6]тиазол.

К раствору 5-бромбензо[6]тиазол-2-тиола (24 мг, 0,098 ммоль) в ЕЮН (1,5 мл) добавляют триэтиламин (10 мг, 0,098 ммоль) и метилиодид (14 мг, 0,098 ммоль). Эту смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Затем смесь экстрагируют дихлорметаном (3 раза по 10 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором, сушат (№ь8О₄) и концентрируют, получая 20 мг (выход 80%) 5-бром-2-(метилтио)бензотиазола.

Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,02 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 2,79 (с, 3Н).

- 31 015569

Стадия С. 5-Бром-2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол.

Смесь 5-бром-2-(метилтио)бензотиазола (200 мг, 0,77 ммоль), 1-изопропилпиперазина (985 мг, 7,7 ммоль) и пиридина (610 мг, 7,7 ммоль) нагревают при температуре 160°С в течение 36 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток экстрагируют дихлорметаном (3 раза по 10 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором, сушат (№₂80₄) и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 2% ЕЮАс в петролейном эфире), получая 200 мг (выход 77%) 5-бром-2-(4изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазола.

Стадия Ό. 2-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-5-карбальдегид.

К раствору 5-бром-2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазола (300 мг, 0,88 ммоль) в безводном ТГФ по каплям добавляют п-ВиЫ в течение 10 мин при температуре -78°С. Спустя 30 мин по каплям добавляют ДМФА при температуре -78°С. Реакционную смесь затем перемешивают в течение 1,5 ч при температуре -78°С, гасят водой и экстрагируют этилацетатом с получением остатка, который очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 1% дихлорметана в метаноле). Получают 240 мг (выход 94%) 2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-5-карбальдегида.

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 10,03 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 3,66 (с, 4Н), 2,852,75 (м, 1Н), 2,70-2,60 (м, 4Н), 1,09 (д, 6Н).

Стадия Е.

К раствору 2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-5-карбальдегида (500 мг, 1,73 ммоль) и диметиламингидрохлорида (282 мг, 3,46 ммоль) в ТГФ (27,5 мл) и МеОН (13,7 мл) добавляют уксусную кислоту (166 мг, 2,77 ммоль), затем №1САВН₃ (160 мг, 2,77 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь концентрируют при пониженном давлении, нейтрализуют водным раствором №ьС0₃ до рН 7 и отфильтровывают. Остаток экстрагируют дихлорметаном (3 раза по 10 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором, сушат (№ь80₄) и концентрируют. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая 251 мг (выход 46%) [2-(4изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-5-илметил]диметиламинтрифторацетата.

Ή ЯМР (400 МГц, Ό₂0): δ 7,78 (д, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 4,29 (с, 2Н), 4,23 (д, 2Н), 3,65-3,50 (м, 5Н), 3,32-3,20 (м, 2Н), 2,774 (с, 6Н), 1,29 (д, 6Н).

ВЭЖХ (метод В): ΐ_Γ = 2,05 мин (96,0%).

Пример 33 (общая методика Ό).

[2-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-5 -ил] пирролидин-1 -илметанонтрифторацетат.

Стадия А. 2-(4-Изопропилпилеразин-1-ил)бензотиазол-5-карбоновая кислота.

Раствор 2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-5-карбонитрила (300 мг, 1,04 ммоль) в концентрированной соляной кислоте (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении, получая 315 мг (выход 99%) 2-(4-изопропилпиперазин-1ил)бензотиазол-5-карбоновой кислоты, которую используют непосредственно на следующей стадии.

Стадия В.

Раствор 2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-5-карбоновой кислоты (530 мг, 1,75 ммоль), пирролидина (149 мг, 2,10 ммоль) и ΌΓΕΑ в ТГФ (7,3 мл) перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем добавляют РуВОР и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Эту смесь концентрируют и остаток нейтрализуют с водным раствором №ьС0₃ до рН 7. Затем смесь экстрагируют дихлорметаном (3 раза по 10 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором, сушат (№ь80₄) и концентрируют. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая 490 мг (выход 78%) (2-(4-изопролилпиперазин-1-ил)бензотиазол5-ил)(пирролидин-1-ил)метанонтрифторацетата.

Ή ЯМР (400 МГц, Ό₂0): δ 7,77 (д, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 4,24 (д, 2Н), 3,65-3,50 (м, 5Н), 3,49

- 32 015569 (т, 2Н), З,З6 (т, 2Н), З,25 (с, 2Н), 1,95-1,85 (м, 2Н), 1,8З-1,7З (м, 2Н), 1,29 (д, 6Н).

ВЭЖХ (метод В): !_г = 2,86 мин (96,9%).

Пример З4 (общая методика Ν).

5-(1,1 -Диоксо-1Х⁶-изотиазолидин-2-илметил)-2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазолтрифторацетат.

Стадия А. 5-Аминометил-[2-(4-изолропиллиперазин-1-ил)бензотиазол].

К раствору 2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-5-карбонитрила (500 мг, 1,75 ммоль) в смеси МеОН-ТГФ (66 мл, З:5) добавляют ΝΗ^Η (7 мл) и никель Ренея (100 мг). Эту смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре в атмосфере водорода. Смесь отфильтровывают и фильтрат концентрируют, получая 507 мг (выход 100%) 5-аминометил-[2-(4-изопропилпиперазин-1ил)бензотиазола], который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Ή ЯМР (З00 МГц, С1)С1_;): δ 7,54 (д, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,0З (дд, 1Н), З,90 (с, 2Н), З,70-З,62 (м, 4Н), 2,85-2,75 (с, 1Н), 2,70-2,60 (м, 4Н), 1,08 (д, 6Н).

Стадия В.

К раствору 5-аминометил-[2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазола] (4З9 мг, 1,51 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляют NаΗ (181 мг, 4,5З ммоль) при температуре 0°С. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. Спустя З0 мин добавляют раствор З-хлорпропан-1-сульфоновой кислоты (З7З мг, 2,11 ммоль) в ДМФА (1,67 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем гасят водой. Летучие вещества удаляют и остаток экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают насыщенным солевым раствором и концентрируют. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая 267 мг (выход 45%) 5-(1,1диоксо-1Х⁶-изотиазолидин-2-илметил)-2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазолтрифторацетата.

'|| ЯМР (400 МГц, 1ГО): δ 7,84 (д, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,З9 (д, 1Н), 4,45-4,З0 (м, 4Н), З,90-З,68 (м, 5Н), З,55-З,40 (м, 4Н), З,З5 (т, 2Н), 2,48-2,З5 (м, 2Н), 1,45 (д, 6Н).

ВЭЖХ (метод В): !_г = 2,76 мин (95,6%).

Пример З5 (общая методика А).

2-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)бензоксазол-5-карбонитрил.

/—Ч

Стадия А. 4-Гидрокси-З-нитробензонитрил.

0“

Смесь азотной кислоты (1,16 г, 12 ммоль) и ледяной уксусной кислоты (1 мл) нагревают до температуры 40°С. К этой смеси быстро добавляют раствор 4-гидроксибензонитрила (1 г, 8,4 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (4 мл) до тех пор, пока температура колбы не повысится до 50°С. Затем раствор добавляют с такой скоростью, чтобы поддерживалась температура 50-60°С После завершения добавления смесь перемешивают в течение следующих 20 мин при температуре 55°С и затем выливают в смесь воды со льдом (24 мл). Смесь отфильтровывают и твердое вещество промывают водой, получая 1,09 г (выход 79%) 4-гидрокси-З-нитробензонитрила в виде твердого вещества.

'|| ЯМР (З00 МГц, СОСР): δ 10,91 (с, 1Н), 8,48 (д, 1Н), 7,82 (дд, 1Н), 7,28 (дд, 1Н).

Стадия В. З-Амино-4-гидроксибензонитрил.

Смесь 4-гидрокси-З-нитробензонитрила (100 мг, 0,61 ммоль), палладия-на-угле (10 мг, 10%), Е!ОН (0,67 мл) и этилацетата (0,ЗЗ мл) гидрируют при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь отфильтровывают и концентрируют, получая 60 мг (выход 7З%) З-амино-4-гидроксибензонитрила в виде твердого вещества.

'|| ЯМР (З00 МГц, С1);О1)): δ 6,92 (дд, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 6,74 (дд, 1Н).

Стадия С. 2-Тиоксо-2,З-дигидробензоксазол-5-карбонитрил.

- ЗЗ 015569

Смесь 3-амино-4-гидроксибензонитрила (50 мг, 0,37 ммоль) и О-этилксантата калия (65 мг, 0,41 ммоль) в пиридине (0,75 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения смесь выливают в смесь воды со льдом. Затем добавляют концентрированную соляную кислоту (0,2 мл). Твердое вещество собирают, промывают водой и высушивают, получая 30 мг (выход 46%) 2-тиоксо-2,3дигидробензоксазол-5-карбонитрила.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 7,80-7,62 (м, 3Н).

Стадия Ό. 2-Хлорбензоксазол-5-карбонитрил.

К смеси 2-тиоксо-2,3-дигидробензоксазол-5-карбонитрила (2,56 г, 14,5 ммоль) и тионилхлорида (14,1 мл) добавляют две капли ДМФА. Смесь нагревают при температуре 65-70°С в течение 1 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют СН2С12. Растворитель и избыток тионилхлорида удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 20% ЕЮАс в петролейном эфире), получая 1,69 г (выход 65%) 2-хлорбензоксазол-5карбонитрила.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 7,80-7,62 (м, 3Н).

Стадия Е.

К раствору 2-хлорбензоксазол-5-карбонитрила (1,69 г, 9,5 ммоль) в ЕЮН (34 мл) добавляют Е!₃Ы (4,8 г, 47,5 ммоль), затем 1-циклопропилпиперазин (1,44 г, 11,4 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Затем летучие вещества выпаривают для удаления ЕЮН и добавляют воду (120 мл). Смесь экстрагируют СН₂С1₂ (3 раза по 50 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором, сушат (№₂8О₄) и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 10% этилацетата в петролейном эфире, с добавлением 0,1% ИН₄ОН), получая 1,34 г (выход 53%) 2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензоксазол-5карбонитрила.

Ή ЯМР (300 МГц, СИзОИ): δ 7,58 (д, 1Н), 7,55-7,38 (м, 2Н), 3,80-3,65 (м, 4Н), 2,85-2,70 (м, 4Н), 1,82-1,68 (м, 1Н), 0,60-0, 40 (м, 4Н).

ВЭЖХ (метод В): !_г = 2,10 мин (99,7%).

Пример 36 (общая методика Ό).

[2-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)бензоксазол-5 -ил] пирролидин-1 -илметанонтрифторацетат.

Стадия А. 2-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)бензоксазол-5-карбоновая кислота.

Смесь 2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензоксазол-5-карбонитрила (322 мг, 1,2 ммоль) в концентрированной соляной кислоте (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем реакционную смесь концентрируют, получая 2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензоксазол-5-карбоновую кислоту (340 мг, выход 99%), которую используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Стадия В.

К смеси 2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензоксазол-5-карбоновой кислоты (340 мг, 1,18 ммоль), пирролидина (102 мг, 1,44 ммоль) и диизопропилэтиламина (372 мг, 2,88 ммоль) в ТГФ (5 мл) порциями добавляют РуВОР (1,25 г, 2,4 ммоль) при температуре 25°С. После перемешивания в течение 15 ч смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 10 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором, сушат (№ь8О₄) и концентрируют. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая 141 мг (выход 35%) [2-(4-циклопропилпиперазин-1ил)бензоксазол-5-ил]пирролидин-1-ил-метанонтрифторацетата.

Ή ЯМР (300 МГц, СИ₃ОП): δ 7,55-7,42 (м, 2Н), 7,30 (дд, 1Н), 4,20-3,53 (м, 10Н), 3,30 (т, 2Н), 3,022,88 (м, 1Н), 2,08-1,85 (м, 4Н), 1,12-0,98 (м, 4Н).

ВЭЖХ (метод В): !_г = 2,44 мин (95,0%).

Пример 37 (общая методика Ν).

2-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-5-(1,1 -диоксо-1 Х⁶-изотиазолидин-2-илметил)бензоксазолтрифторацетат.

- 34 015569

Стадия А. 5-Аминометил[2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензоксазол.

К раствору 2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензоксазол-5-карбонитрила (500 мг, 1,85 ммоль) в смеси МеОН-ТГФ (12 мл, 5:3) добавляют ΝΗ₄ΟΗ (1,5 мл) и никель Ренея (100 мг). Эту смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре в атмосфере водорода. После фильтрации смесь концентрируют, получая 5-аминометил-[2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензоксазол] (500 мг, выход 99%), который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 7,28 (с, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 3,88 (с, 2Н), 3,75-3,62 (м, 4Н), 2,78-2,68 (м, 4Н), 1,72-1,65 (м, 1Н), 0,56-0,40 (м, 4Н).

Стадия В. [2-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)бензоксазол-5-илметил]амид 3-хлорпропан-1сульфоновой кислоты.

К раствору 5-аминометил[2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензоксазола] (500 мг, 1,84 ммоль) в СН₂С1₂ (15 мл) добавляют Εΐ₃Ν (929 мг, 9,2 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 5 мин и затем по каплям добавляют 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорид (326 мг, 1,84 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 1 ч и доводят постепенно до комнатной температуры. Затем смесь перемешивают в течение следующего 1 ч. Летучие вещества удаляют и остаток экстрагируют СН₂С1₂. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 5% СН₂С1₂ в метаноле), получая [2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензоксазол-5-илметил]амид 3хлорпропан-1-сульфоновой кислоты (315 мг, выход 42%).

Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 7,24 (с, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 4,55-4,45 (м, 1Н), 4,30 (д, 2Н), 3,70-3,52 (м, 6Н), 3,04 (т, 2Н), 2,75-2,65 (м, 4Н), 2,78-2,62 (м, 2Н), 1,70-1,52 (м, 1Н), 0,52-0,38 (м, 4Н).

Стадия С.

Смесь [2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензоксазол-5-илметил]амида 3-хлорпропан-1-сульфоновой кислоты (315 мг, 0,76 ммоль) в Е1ОН (5 мл) и гидроксида калия (430 мг, 7,6 ммоль) кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Летучие вещества выпаривают и остаток экстрагируют СН₂С1₂. Органический экстракт промывают насыщенным солевым раствором и концентрируют с получением остатка, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ. Получают 97 мг (выход 34%) 2-(4-циклопропилпиперазин-1 -ил)-5 -(1,1-диоксо-1 Х⁶-изотиазолидин-2-илметил)бензоксазолтрифторацетата.

'Н ЯМР (300 МГц, Ό₂Ο): δ 7,36 (дд, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,17 (дд, 1Н), 4,17 (с, 2Н), 4,10-3,70 (м, 8Н), 3,27 (т, 2Н), 3,15 (т, 2Н), 2,90-2,75 (м, 1Н), 2,30-2,18 (м, 2Н), 0,98-0,88 (м, 4Н).

ВЭЖХ (метод В): ΐ_Γ = 2,26 мин (95,7%).

Пример 38 (общая методика Е).

2-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-5-пирролидин-1 -илметилбензоксазол.

Стадия А. 2-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)бензоксазол-5-карбоксальдегид.

К раствору 2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензоксазол-5-карбонитрила (1,5 г, 5,6 ммоль) в смеси ТГФ-толуол (50 мл, 2:1) по каплям добавляют П1ВАЬ (16,8 мл, 16,8 ммоль) при температуре -78°С в атмосфере азота. Затем смесь оставляют нагреваться до температуры 20°С и потом перемешивают в течение 1 ч. По каплям добавляют метанол (5 мл), затем воду (20 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (3 раза по 20 мл) и объединенные органические экстракты сушат (№ь8О₄) и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 2% дихлорметана в метаноле), получая 1,1 г (выход 72%) 2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензоксазол-5-карбоксальдегида.

Ή ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ 9,99 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,60 (дд, 1Н), 7,34 (дд, 1Н), 3,78-3,68 (м, 4Н), 2,78-2,69 (м, 4Н), 1,75-1,65 (м, 1Н), 0,58-0,40 (м, 4Н).

Стадия В.

К раствору 2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензоксазол-5-карбоксальдегида (400 мг, 1,48 ммоль) и пирролидина (210 мг, 2,96 ммоль) в смеси СН₃ОН/ТГФ (36 мл, 1:3) добавляют уксусную кислоту (142

- 35 015569 мг, 2,37 ммоль), затем Ν;·ιί'ΝΒΗ₃ (137 мг, 2,37 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Летучие вещества удаляют и остаток разбавляют водой (5 мл). Полученную смесь экстрагируют СН₂С1₂ (3 раза по 10 мл) и объединенные органические экстракты сушат (Ыа₂80₄) и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 2% дихлорметана в метаноле), получая 193 мг (выход 40%) 2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-5-пирролидин-1илметилбензоксазола.

’Н ЯМР (400 МГц, Ό₂0): δ 7,48 (м, 2Н), 7,27 (дд, 1Н), 4,43 (с, 2Н), 4,12 (ушир.м, 4Н), 3,51 (м, 2Н), 3,20 (м, 2Н), 2,93 (м, 1Н), 2,17 (м, 2Н), 1,98 (м, 2Н), 1,05 (м, 4Н).

Пример 39 (общая методика Е). [2-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)бензоксазол-5-илметил]диметиламинтрифторацетат.

К раствору 2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензоксазол-5-карбоксальдегида (350 мг, 1,29 ммоль) и диметиламингидрохлорида (210 мг, 2,58 ммоль) в СН₃ОН/ТГФ (32 мл, 1:3) добавляют уксусную кислоту (124 мг, 2,06 ммоль), затем добавляют Ναί.'ΝΒΗ₃ (120 мг, 2,06 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Летучие компоненты удаляют при пониженном давлении и остаток разбавляют водой (5 мл). Смесь экстрагируют дихлорметаном (3 раза по 10 мл) и объединенные органические экстракты сушат (Ыа₂80₄) и концентрируют. Остаток очищают путем препаративной ВЭЖХ, получая 233 мг (выход 60%) [2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензоксазол-5-илметил]диметиламинтрифторацетата.

’Н ЯМР (300 МГц, Ό₂0): δ 7,41 (д, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 4,25 (с, 2Н), 4,20-3,25 (м, 8Н), 2,862,78 (м, 1Н), 2,72 (с, 6Н), 1,00-0,88 (м, 4Н).

ВЭЖХ (метод В): ΐ_Γ = 2,00 мин (99,0%).

Пример 40. 2-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-6-(пирролидин-1 -илметил)бензотиазолгидрохлорид.

Фармакологические методы

Способность соединений вступать во взаимодействие с Н3-рецептором гистамина может быть определена путем следующих тестов ίη νίίτο на связывание.

Тест на связывание I.

Кору головного мозга крысы гомогенизировали в охлажденном льдом К-Нерек-буфере, 5 мМ МдС1₂, рН 7,1. После двух дифференциальных центрифугирований, последний осадок после центрифугирования ресуспендировали в свежем Нерек-буфере, содержащем 1 мг/мл бацитрацина. Аликвоты мембранной суспензии (400 мкг/мл) инкубировали в течение 60 мин при температуре 25°С вместе с 30 пМ [’^Д-иодпроксифана (известный антагонист Н3-рецептора гистамина) и тестируемым соединением в различных концентрациях. Инкубирование прекращали путем разведения с помощью охлажденной льдом среды, затем путем быстрой фильтрации через фильтры ΧνΐιαΙιηαη СР/Β, предварительно обработанные в течение 1 ч 0,5%-ным полиэтиленимином. Удерживаемую на фильтрах радиоактивность подсчитывали, используя автоматический γ-счетчик СоЬга II. Радиоактивность фильтров обратно пропорциональна аффинности тестируемого соединения в отношении связывания. Результаты анализировали путем нелинейного регрессионного анализа.

Тест на связывание II.

Агонист Н3-рецептора, лиганд К-а-метил [³Н]гистамин (КАМНА), инкубировали вместе с изолированными клеточными мембранами коры головного мозга крысы при температуре 25°С в течение 1 ч, затем осуществляли фильтрацию инкубата через фильтры νίκ-Κηπ-ιη СР/Β. Удерживаемую на фильтрах радиоактивность определяли, используя β-счетчик. Самцов крыс νίκΙΠΓ (150-200 г) подвергали декапитации и кору головного мозга быстро вскрывали и замораживали при использовании сухого льда. Ткань хранили при температуре -80°С до препарирования мембран. Во время препарирования мембран ткань выдерживали все время на льду. Кору головного мозга крыс гомогенизировали в 10 объемах (объем/объем) охлажденного льдом Нерек-буфера (20 мМ Нерек, 5 мМ МдС1₂, рН 7,1, (К0Н) + 1 мг/мл бацитрацина) в течение 30 с, используя гомогенизатор икга-Тиггах. Гомогенат центрифугировали при ускорении 140 д в течение 10 мин. Супернатант переносили в новую пробирку и центрифугировали в течение 30 мин при ускорении 23000 д. Осадок после центрифугирования ресуспендировали в 5-10 мл Нерекбуфера, гомогенизировали и центрифугировали в течение 10 мин при ускорении 23000 д. Стадию этого кратковременного центрифугирования повторяли дважды. После последнего центрифугирования, осадок после центрифугирования ресуспендировали в 2-4 мл Нерек-буфера и определяли концентрацию белка. Мембраны разводили до концентрации белка 5 мг/мл, используя Нерек-буфер, и хранили при температуре -80°С до использования.

мкл тестируемого соединения, 100 мкл мембранного препарата (200 мкг/мл), 300 мкл Нерек

- 36 015569 буфера и 50 мкл Β-α-метил [³Н]-гистамина (1 нМ) смешивали в пробирке. Тестируемые соединения растворяли в ДМСО и далее разводили Н2О до желательных концентраций. Радиолиганд и мембраны разводили в Нерек-буфере + 1 мг/мл бацитрацина. Смесь инкубировали в течение 60 мин при температуре 25°С. Инкубацию заканчивали путем добавления 5 мл охлажденного льдом. 0,9%-ного ЫаС1, затем путем быстрой фильтрации через фильтры \У11а1шап СР/В, предварительно обработанные в течение 1 ч 0,5%ным полиэтиленимином. Фильтры промывали 2 раза по 5 мл охлажденного льдом раствора №С1. На каждый фильтр добавляли 3 мл коктейля для сцинтилляционного счета и удерживаемую радиоактивность определяли с помощью β-счетчика Тп-СатЬ, Раскагб.

Значения 1С₅₀ рассчитывали путем нелинейного регрессионного анализа из кривых связывания (минимум 6 точек), используя программу операционной системы \Утбо\\ъ СтарйРаб Рпкт, программное обеспечение СтарйРаб, США.

Тест на связывание III.

Человеческий Н3-рецептор клонировали путем полимеразной цепной реакции (РСВ) и субклонировали в векторе экспрессии рсПЫА3. Стабильно экспрессирующие Н3-рецептор клетки генерировали путем трансфекции векторов Н3-экспрессии в клетки НЕК 293 и использования С418 для отбора Н3клонов. Человеческие Н3-НЕК 293-клоны культивировали в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (БМЕМ) (С1ВСО-ВВЬ) с глутамаксом, 10% фетальной телячьей сыворотки, 1% пенициллина/стрептавидина и 1 мг/мл С418 при температуре 37°С и в атмосфере с 5% СО₂. Перед сбором конфлюэнтные клетки промывали забуференным фосфатом физиологическим раствором (РВ8) и инкубировали с версеном (протеиназа, С1ВСО-ВВЬ) в течение приблизительно 5 мин. Клетки промывали РВ8 и БМЕМ и клеточную суспензию собирали в пробирку и центрифугировали в течение 5-10 мин со скоростью 1500 об/мин в Негаеик 8ера1есй МедаТиде 1.0. Осадок после центрифугирования ресуспендировали в 10-20 объемах Нерек-буфера [20 мМ Нерек, 5 мМ МдС1₂, рН 7,1 (КОН)] и гомогенизировали в течение 10-20 с, используя гомогенизатор ИЙта-Типах. Гомогенат центрифугировали в течение 30 мин при ускорении 23000 д. Осадок после центрифугирования ресуспендировали в 5-10 мл Нерек-буфера, гомогенизировали в течение 5-10 с при использовании ЦЦта-Титтах и центрифугировали в течение 10 мин при ускорении 23000 д. После этой стадии центрифугирования осадок мембран после центрифугирования ресуспендировали в 2-4 мл Нерек-буфера, гомогенизировали с помощью шприца или гомогенизатора ТеДои и определяли концентрацию белка. Мембраны разводили до концентрации белка 1-5 мг/мл в Нерек-буфере, разделяли на аликвоты и хранили при температуре -80°С до использования.

Аликвоты мембранной суспензии инкубировали в течение 60 мин при температуре 25°С вместе с 30 пМ [¹²⁵1]-иодпроксифана (известное соединение с высокой аффинностью к Н3-рецептору) и тестируемым соединением в различных концентрациях. Инкубацию прекращали путем разведения с помощью охлажденной льдом среды, затем путем быстрой фильтрации через фильтры ^йа1таи СР/В, предварительно обработанные в течение 1 ч 0,5%-ным полиэтиленимином. Удерживаемую на фильтрах радиоактивность подсчитывали, используя автоматический γ-счетчик СоЬга II. Радиоактивность фильтров обратно пропорциональна аффинности в отношении связывания тестируемого соединения. Результаты анализировали путем нелинейного регрессионного анализа. Во время тестирования соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению, как правило, проявляют высокую аффинность в отношении связывания к Н3рецептору гистамина.

Предпочтительно соединения согласно настоящему изобретению имеют значение Κ₅₀, которое определяли путем одного или нескольких тестов менее чем 10 мкМ, более предпочтительно менее чем 1 мкМ и еще более предпочтительно менее чем 500 нМ, такое как менее чем 100 нМ.

Тест на функциональность I.

Способность соединений вступать во взаимодействие с Н3-рецептором гистамина, в качестве агонистов, обратных агонистов и/или антагонистов, определяли путем теста 1и νίΙΐΌ на функциональность, используя мембраны из клетки НЕК 293, экспрессирующей человеческие Н3-рецепторы.

Н3-Рецептор клонировали путем РСВ и субклонировали в векторе экспрессии рсПЫА3. Стабильно экспрессирующие Н3-рецептор клетки генерировали путем трансфекции векторов Н3-экспрессии в клетки НЕК 293 и использования С418 для отбора Н3-клонов. Человеческие Н3-НЕК 293-клоны культивировали в БМЕМ с глутамаксом, 10% фетальной телячьей сыворотки, 1% пенициллина/стрептавидина и 1 мг/мл С418 при температуре 37°С и в атмосфере с 5% СО₂.

Экспрессирующие Н3-рецептор клетки промывали один раз забуференным фосфатом физиологическим раствором (РВ8) и собирали, используя версен (СШСО-ВВЬ). Добавляли РВ8 и клетки центрифугировали в течение 5 мин при ускорении 188 д. Осадок клеток после центрифугирования ресуспендировали в буфере для стимулирования в концентрации 1х10⁶ клеток/мл. Аккумуляцию цАМФ определяли, используя тест на цАМФ Р1акй Р1а1е® (ΝΉΝ™ Ы£е 8с1еисе Ртобис1к). Тест обычно осуществляли, как описано производителем. Вкратце, 50 мкл клеточной суспензии добавляли в каждую лунку флэш-планшета, которая также содержала 25 мкл 40 мкМ раствора изопреналина, для стимулирования генерации цАМФ и 25 мкл тестируемого соединения (либо агонистов или обратных агонистов по отдельности, либо агониста и антагониста в комбинации). Тест может быть осуществлен по агонист-способу, в случае которого

- 37 015569 к клеткам добавляли тестируемое соединение в возрастающей концентрации, присущей ему, и определяли содержание цАМФ. Если содержание цАМФ увеличивается, соединение, о котором идет речь, является обратным агонистом; если содержание цАМФ не изменяется, оно является нейтральным антагонистом; и если содержание цАМФ снижается, оно является агонистом. Тест также может быть осуществлен по антагонист-способу, в случае которого тестируемое соединение добавляли в возрастающих концентрациях вместе с возрастающими концентрациями известного Н3-агониста (например, КАМНА). Если тестируемое соединение является антагонистом, его возрастающие концентрации вызывают смещение направо на кривых доза Н3-агониста-ответ. Конечный объем в каждой лунке составляет 100 мкл. Тестируемые соединения растворяли в ДМСО и разводили Н₂О. Смесь встряхивали в течение 5 мин и затем выдерживали в течение 25 мин при комнатной температуре. Реакцию прекращали с помощью 100 мкл ОсЮеНоп М1х на лунку. Планшеты затем герметизировали с помощью пластика, встряхивали в течение 30 мин, затем выдерживали в течение ночи и, наконец, подсчитывали радиоактивность в автоматическом γ-счетчике СоЬга II. Значения ЕС₅₀ рассчитывали путем нелинейного регрессионного анализа из кривых доза-ответ (минимум 6 точек), используя СгарйРай Рпкт. Значения КЬ рассчитывали путем графического анализа 8сЫИ.

Тест на функциональность II.

Способность соединений связывать и вступать во взаимодействие с человеческим Н3-рецептором в качестве агонистов, обратных агонистов и/или антагонистов, определяли путем теста на функциональность, называемого [³⁵8]С1Р/8-тест. Согласно тесту оценивают активирование белков С путем катализирования замены гуанозин-5'-дифосфата (6ΌΡ) на гуанозин-5'-трифосфат (СТР) в п-субъединице. СТРсвязанные белки С диссоциируют на две субъединицы, С_СТР и Οβγ, которые по очереди регулируют внутриклеточные ферменты и ионные каналы. СТР быстро гидролизуется Сп-субъединицей (СТРазы), и белок С дезактивируется и готов для нового цикла обмена СТР. Для исследования функции индуцируемого лигандом активирования связанного с белком С рецептора (СРСК) по увеличению в гуаниннуклеотидном обмене белков С определяли связывание [³⁵8]-гуанозин-5'-О-(3-тио)трифосфата, [³⁵8]С!Ру8, негидролизованного аналога СТР. Этот процесс может быть осуществлен ίη νίίτο путем инкубирования клеточных мембран, содержащих белок С, связанный с Н3-рецептором, вместе с СОР и [³⁵8]С!Ру8. Клеточные мембраны получали из СНО-клеток, стабильно экспрессирующих человеческий Н3-рецептор. Клетки дважды промывали РВ8, собирали при использовании РВ8 + 1 мМ ЕЭТЛ, рН 7,4 и центрифугировали со скоростью 1000 об/мин в течение 5 мин. Осадок клеток после центрифугирования гомогенизировали в 10 мл охлажденного льдом Нерек-буфера (20 мМ Нерек, 10 мМ ЕЭТЛ, рН 7,4 (№ОН)), используя гомогенизатор и11га-Тштах, в течение 30 с и центрифугировали в течение 15 мин со скоростью 20000 об/мин. После стадии центрифугирования осадок мембран после центрифугирования ресуспендировали в 10 мл охлажденного льдом Нерек-буфера (20 мМ Нерек, 0,1 мМ ЕЭТЛ, рН 7,4 (№1ОН)) и гомогенизировали, как описано выше. Эту процедуру повторяли дважды, за исключением последней стадии гомогенизации, определяли концентрацию белка и мембранные препараты разводили до концентрации белка 2 мг/мл, разделяли на аликвоты и хранили при температуре -80°С до использования.

Для исследования наличия и активности обратного агониста/антагониста добавляли агонист Н3рецептора, лиганд К-а-метилгистамин (КЛМНЛ). Определяли способность тестируемого соединения противодействовать эффекту КАМНА. Во время исследования воздействия агониста к тест-среде не добавляли КАМНА. Тестируемое соединение разводили в буфере для теста (20 мМ НЕРЕ8, 120 мМ №С1, 10 мМ МдС1₂, рН 7,4 (№1ОН)) до разных концентраций с последующим добавлением 10^-8 нМ КАМНА (только в случае, где исследовали обратный агонист/антагонист), 3 мкМ СОР, 2,5 мкг мембран, 0,5 мг гранул 8РА и 0,1 нМ [³⁵8]С1Р/8 и инкубированием в течение 2 ч при слабом встряхивании при комнатной температуре. Планшеты центрифугировали со скоростью 1500 об/мин в течение 10 мин и определяли радиоактивность, используя Тор-счетчик. Результаты анализировали путем нелинейной регрессии и определяли значение ^50. КАМНА и другие Н3-агонисты стимулируют связывание [³⁵8]СТΡγ§ С мембранами, экспрессирующими Н3-рецептор. В случае теста антагонист/обратный агонист, определяли способность возрастающих количеств тестируемого соединения ингибировать увеличивающееся связывание [³⁵8]С!Ру8 за счет 10^-8 М КАМНА в виде уменьшения сигнала радиоактивности. Значение ГС50, определяемое для антагониста, представляет собой способность этого соединения ингибировать эффект 10^-8 М КАМНА на 50%. В тесте в отношении агониста определяли спсобность возрастающих количеств тестируемого соединения в виде увеличения сигнала радиоактивности. Значение ЕС50, определяемое для агониста, представляет собой способность данного соединения увеличивать сигнал на 50% от максимального сигнала, который получали за счет 10^-5 М КАМНА.

Предпочтительно антагонисты и агонисты согласно настоящему изобретению имеют значение КХ/ЕСС, (как определяемое согласно одному или нескольким тестам, описанным выше) менее чем 10 мкМ, более предпочтительно менее чем 1 мкМ и еще более предпочтительно менее чем 500 нМ, такое как менее чем 100 нМ.

Модель крысы с кормовым режимом в открытой клетке.

Способность соединений настоящего изобретения снижать массу тела определяли, используя ίη

- 38 015569 νί\Ό модель крысы с кормовым режимом в открытой клетке.

Самцов крыс 8ргадие-Оа^1еу (8Ό) в возрасте от примерно 14 до 2 месяцев и массой примерно 200250 г приобретали у Ме11едагб Вгеебтд и Яе8еагсЬ Сеп!ге А/8 (Оептагк). После прибытия им позволяли в течение нескольких дней акклиматизироваться перед помещением в индивидуальные открытые пластиковые клетки. Их приучали к наличию корма (гранулированный альтромин в качестве корма для крысы) в служащей их местообитанием клетке в течение только 7 ч каждый день (с 07.30 до 14.30, семь дней в неделю). Вода имеется вволю. Как только потребление пищи стабилизировалось спустя 7-9 дней, животные были готовы для использования.

Каждое животное использовали только один раз во избежание перенесения эффектов между обработками. Во время тест-периодов тестируемое соединение вводили интраперитонеально или перорально за 30 мин до начала тест-периодов. Одной группе животных вводили тестируемое соединение в разных дозах, а контрольная группа животных получала эксципиент. Потребление корма и воды контролировали спустя 1, 2 и 3 ч после введения.

Какие-либо побочные эффекты (проявляющиеся в виде вращения туловища, густого меха и т.д.) могут быть быстро определены, так как животных содержали в прозрачных пластиковых клетках, дающих возможность непрерывного наблюдения.

Фармакологические результаты

	Тест на функциональность II, человеческий НЗ <ΞΤΡγ8 Ки [нМ]	Модель крысы с кормовым режимом в открытой клетке, доза 15 мг/кг перорально, потребление корма спустя 3 часа [% от эксципиента]
Пример 17	1, 8	81,2
Пример 2 7	0, 9	32,9

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (6)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение общей формулы I где Я¹ означает циклопентил, циклопропил или изопропил;

   Я⁵ и Я⁶ независимо означают водород, галоген, циано, С1_-6-алкокси или группу общей формулы (СН₂)₈-(С=О)_г-ХК⁷Я⁸, при условии, что Я⁵ и Я⁶ не могут одновременно означать водород;

   г означает 0 или 1;

   8 означает 0 или 1 и

   Я⁷ и Я⁸ независимо означают водород, С1_-6-алкил или С_3-8-циклоалкил; или Я⁷ и Я⁸ могут вместе с присоединенным атомом азота образовывать пирролидин-1-ил, морфолин-4-ил или пиперидин-1-ил;

   или его диастереомер, или энантиомер, или таутомерная форма, или его фармацевтически приемлемая соль.
2. 2. Соединение по п.1, которое представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из 6-хлор-2-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)бензотиазола, 2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-6-метоксибензотиазола, 2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-6-метоксибензотиазола, 2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-карбонитрила, [2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-ил]пиперидин-1-илметанона, диметиламида 2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-карбоновой кислоты, [2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-ил]морфолин-4-илметанона, 2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-6-пиперидин-1-илметилбензотиазола, 2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-6-(морфолин-4-илметил)бензотиазола, [2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-илметил]диметиламина, 2-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-карбонитрила, [2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-илметил]диметиламина, 2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-6-(пирролидин-1-илметил)бензотиазола, 2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-6-(морфолин-4-илметил)бензотиазола, 2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-6-(пиперидин-1-илметил)бензотиазола,

   - 39 015569 циклопропил-[2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-6-илметил]амина,

   2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-5-карбонитрила, 2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-5-пирролидин-1-илметилбензотиазола, [2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-5-илметил]диметиламин и [2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензотиазол-5-ил]пирролидин-1-илметанона, или его диастереомер, или энантиомер, или таутомерная форма, или его фармацевтически приемлемая соль.
3. 3. Соединение по п.1, которое представляет собой 2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-6(пирролидин-1-илметил)бензотиазол или его фармацевтически приемлемую соль.
4. 4. Соединение по п.1, которое представляет собой циклопропил-[2-(4-циклопропилпиперазин-1ил)бензотиазол-6-илметил]амин или его фармацевтически приемлемую соль.
5. 5. Соединение по п.1, которое представляет собой 2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-5-пирролидин-1илметилбензотиазол или его фармацевтически приемлемую соль.
6. 6. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-5 вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами.