KR20080104042A - 히스타민 ｈ３ 수용체 활성을 갖는 벤조티아졸 - Google Patents

히스타민 ｈ３ 수용체 활성을 갖는 벤조티아졸 Download PDF

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Abstract

히스타민 H3 안타고니스트 활성을 갖는 일반식 (Ⅰ)의 피페라진 고리의 3 및/또는 4 위치에 선택적으로 치환된 특정 신규의 벤조티아졸 및 벤족사졸, 예컨대 2-(피페라진-1-일)벤조티아졸 및 2-(피페라진-1-일)벤족사졸을 약학적 조성물에 사용할 수 있다.
히스타민 Ｈ３ 수용체, 벤조티아졸

Description

히스타민 Ｈ３ 수용체 활성을 갖는 벤조티아졸{BENZOTHIAZOLES HAVING HISTAMINE Ｈ３ RECEPTOR ACTIVITY}
본 발명은 히스타민 H3 안타고니스트 활성을 갖는 신규의 벤조티아졸 및 벤족사졸, 약학적 조성물에서 이들 화합물의 용도, 이 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 이들 화합물 또는 조성물을 사용하는 치료방법에 관한 것이다. 본 화합물은 히스타민 H3 수용체 안타고니스트, 역 아고니스트 또는 아고니스트 활성을 나타내는 히스타민 H3 수용체에 대하여 높고 선택적인 결합 친화성을 보여준다. 그 결과, 히스타민 H3 수용체에 관련한 질병 또는 질환의 치료에 유용하다.
히스타민 H3 수용체의 존재는 몇 년 동안 알려져 왔고 수용체는 새로운 약제의 개발에 대하여 현재 관심이 있다(예컨대, Drugs Fut. 1996; 21: 507-20; Progress in Drug Research 1995; 45: 107-65 참조). 최근, 사람 히스타민 H3 수용체가 클로닝되었다, Molecular Pharmacology, 1999; 55: 1101-7 참조. 히스타민 H3 수용체는 중추 및 말초 신경계 내, 피부 및 폐, 장과 같은 조직 내, 대개는 골수 및 위장관 모두에 위치하는 시냅스 앞부분의 자가수용체이다. 최근의 증거는 H3 수용체가 생체 내 뿐만 아니라 생체 외에서 구조적인 활성을 보여준다는 것을 제안한다(즉 그것은 아고니스트의 부재하에 활성임, 예컨대 Nature 2000; 408: 860-4 참 조). 역 아고니스트로서 작용하는 화합물은 이 활성을 억제할 수 있다. 히스타민 H3 수용체는 히스타민 및 세로토닌과 아세틸콜린과 같은 다른 신경 전달 물질의 방출을 조절하는 것으로 증명되었다. 따라서, 히스타민 H3 수용체 안타고니스트 또는 역 아고니스트는 뇌에서 이들 신경 전달 물질의 방출을 증가시키는 것으로 예상될 것이다. 반대로, 히스타민 H3 수용체 아고니스트는 히스타민의 생합성의 억제 및 히스타민 및 세로토닌과 아세틸콜린과 같은 다른 신경 전달 물질의 방출의 억제를 유도한다. 이들 발견은 히스타민 H3 수용체 아고니스트, 역 아고니스트 및 안타고니스트가 뉴런 활성의 중요한 매개자일 수 있음을 암시한다. 따라서, 히스타민 H3 수용체는 새로운 요법을 위해 중요한 표적이다.
몇 가지 문헌들이 히스타민 H3 아고니스트 및 안타고니스트의 제조 및 사용을 개시한다. 이들의 일부는 이미다졸 유도체이다(예컨대, Drugs Fut 1996; 21: 507-20; Expert Opinion on Therapeutic Patents 2000; 10: 1045-55 참조). 그러나, 다양한 히스타민 H3 수용체의 이미다졸-유리 리간드들이 설명되어 있다(예컨대, Arch Pharm Pharm Med Chem 1999; 332: 389-98; J Med Chem 2000; 43: 2362-70; Arch Pharm Pharm Med Chem 1998; 331: 395-404; IⅠ Farmaco 1999; 54: 684-94; WO 99/42458, EP 0 978 512, WO 97/17345, US 6,316,475, WO 01/66534, WO 01/74810, WO 01/44191, WO 01/74815, WO 01/74773, WO 01/74813, WO 01/74814 및 WO 02/12190 참조). 기술 상태는 Drug Discovery Today, 2005; 10: 1613-17 및 Nat Rev Drug Discov 2005; 4: 107에도 검토되어 있다. 히스타민 H3 수용체 아고니스트, 역 아고니시트 및 안타고니스트의 기술의 흥미로운 견지에서, 히스타민 H3 수 용체와 상호작용하는 신규한 화합물들은 기술에 고도로 바람직한 기여를 할 것이다. 본 발명은 신규한 분류의 치환 벤조티아졸 및 벤족사졸이 히스타민 H3 수용체에 높고 특이적인 친화성 및 가능성을 가진다는 발견에 기초하는 기술에 대하여 이러한 기여를 제공한다.
히스타민 H3 수용체와의 상호작용으로 인하여, 본 화합물은 히스타민 H3 수용체와의 상호작용이 이로운 광범위한 상태 및 질환의 치료에 유용하다. 따라서, 화합물은 예컨대, 중추 신경계, 말초 신경계, 심혈관계, 폐조직, 위장조직 및 내분비계의 질병의 치료에서의 사용을 발견할 수도 있다.
US 6,130,217 단락 120, 실시예 85에는, 중간체 2-(4-메틸피페라진-1-일)벤조티아졸-7-올이 언급되어 있다. 약리학적 특성은 이 화합물에 언급되어 있지 않다.
JP 11199573에는, 하기 화합물이 언급되어 있다: 2-(피페라진-1-일)-6-클로로벤조티아졸 푸마레이트; 2-(피페라진-1-일)-5-클로로벤조티아졸 푸마레이트; 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-메틸벤조티아졸 푸마레이트; 2-(피페라진-1-일)-5-메틸벤조티아졸 푸마레이트; 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-6-클로로벤조티아졸 푸마레이트 및 2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-클로로벤조티아졸 디히드로클로라이드.
JP 2869561에는, 하기 화합물이 언급되어 있다: 2-(피페라진-1-일)-6-클로로-벤조티아졸 및 2-(피페라진-1-일)-6-(o-클로로벤질아미노)벤조티아졸 히드로클로라이드. 이것은 화합물이 혈소판 부착 저해제라는 것을 제시한다.
JP 4316565에는, 하기 중간체가 언급되어 있다: 2-(4-메틸피페라진-1-일)-6- 메톡시벤조티아졸 및 2-(4-메틸피페라진-1-일)-6-히드록시벤조티아졸. 이들 화합물을 위한 약리학적 특성은 언급되어 있지 않다.
본 발명의 목적은 종래 기술의 단점 중 적어도 하나를 극복 또는 개선하거나 또는 유용한 대안을 제시하는 것이다.
정의
본원에서 및 본 명세서를 통하여 주어진 구조식에서, 하기 용어는 지시된 의미를 가진다:
용어 "히드록시"는 라디칼 -OH를 의미하고, 용어 "옥시"는 라디칼 -O-를 의미하고, 용어 "옥소"는 라디칼 =O를 의미하고, 용어 "카르보닐"은 라디칼 -C(=O)-를 의미하고, 용어 "술피닐"은 라디칼 -(S=O)-를 의미하고, 용어 "술포닐"은 라디칼 -S(=O)2-를 의미하고, 용어 "카르복시"는 라디칼 -(C=O)O- 및 -C(=O)OH를 의미하고, 용어 "아미노"는 라디칼 -NH2를 의미하고, 용어 "니트로"는 라디칼 -NO2를 의미하고, 용어 "시아노"는 라디칼 -CN을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "C2-6-알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 이중결합을 갖는 분기 또는 직쇄 탄화수소기, 예컨대, C2-6-알케닐, C3-6-알케닐 등을 나타낸다. 대표예는 에테닐 (또는 비닐), 프로페닐 (예컨대, 프로프-1-에닐 및 프로프-2-에닐), 부타디에닐 (예컨대, 부타-1,3-디에닐), 부테닐 (예컨대, 부트-1-엔-1-일 및 부트-2-엔-1-일), 펜테닐 (예컨대, 펜트-1-엔-1-일 및 펜트-2-엔-2-일), 헥세닐 (예컨대, 헥스-1-엔-2-일 및 헥스-2-엔-1-일), 1-에틸-프로프-2-에닐, 1,1-(디메틸)프로프-2-에닐, 1-에틸부트-3-에닐, 1,1-(디메틸)부트-2-에닐 등이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "C1 -6-알콕시"는 라디칼 C1 -6-알킬-O-을 나타낸다. 대표예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예컨대, 1-프로폭시 및 2-프로폭시), 부톡시 (예컨대, 1-부톡시, 2-부톡시 및 2-메틸-2-프로폭시), 펜톡시 (1-펜톡시 및 2-펜톡시), 헥속시 (1-헥속시 및 3-헥속시) 등이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "C1-6-알콕시-C1-6-알킬"은 어떤 탄소 원자에서 C1-6-알콕시로 치환된 C1-6-알킬을 의미한다. 대표예는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 3-메톡시프로프-1-일 등이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "C1-6-알콕시카르보닐"은 라디칼 C1-6-알콕시-C(=O)-을 의미한다. 대표예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 1-프로폭시카르보닐, 2-프로폭시카르보닐, 1-부톡시카르보닐, 2-부톡시카르보닐, 2-메틸-2-프로폭시카르보닐, 3-메틸부톡시카르보닐, 1-헥속시카르보닐 등이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "C1 -6-알킬"은 탄소 원자가 1 내지 6개인 포화, 분기 또는 직쇄 탄화수소기, 예컨대, C1 -3-알킬, C1 -4-알킬, C2 -6-알킬, C3 -6-알킬 등을 나타낸다. 대표예는 메틸, 에틸, 프로필 (예컨대, 프로프-1-일 및 프로프-2-일 (또는 이소프로필)), 부틸 (예컨대, 2-메틸프로프-2-일 (또는 tert-부틸), 부트-1-일 및 부트-2-일), 펜틸 (예컨대, 펜트-1-일, 펜트-2-일 및 펜트-3-일), 2-메틸부트-1-일, 3-메틸부트-1-일, 헥실 (예컨대, 헥스-1-일), 헵틸 (예컨대, 헵트-1-일) 등이다.
유사하게는, 본원에 사용된 바와 같이 용어 "C1 -3-알킬"은 탄소 원자가 1 내지 3개인 포화, 분기 또는 직쇄 탄화수소기를 나타낸다. 대표예는 메틸, 에틸, 프로필 (예컨대, 프로프-1-일 및 프로프-2-일 (또는 이소프로필)) 등이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "C1 -6-알킬카르보닐"은 라디칼 C1 -6-알킬-C(=O)-을 나타낸다. 대표예는 아세틸 (예컨대, 메틸카르보닐), 프로피오닐 (예컨대, 에틸카르보닐), 부타노일 (예컨대, 프로프-1-일카르보닐 및 프로프-2-일카르보닐) 등이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "C1 -6-알킬카르보닐아미노"는 라디칼 C1 -6-알킬-C(=O)-NH-를 나타낸다. 대표예는 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 피발로일아미노, 발레로일아미노 등이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "C1-6-알킬카르보닐아미노-C1-6-알킬"은 어떤 탄소 원자에서 C1-6-알킬카르보닐아미노로 치환된 C1-6-알킬을 나타낸다. 대표예는 아세틸아미노메틸, 1-(아세틸아미노)에틸, 프로피오닐아미노메틸 등이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "C1-6-알킬카르복시"는 라디칼 C1-6-알킬-C(=O)O-을 나타낸다. 대표예는 메틸카르복시, 에틸카르복시, 프로필카르복시 (예컨대, 프로프-1-일카르복시, 프로프-2-일카르복시) 등이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "C1 -6-알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자 및 2개의 자유 결합을 갖는 분기 또는 직쇄 탄화수소기를 나타낸다. 대표예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 예컨대, 1,3-프로필렌, 및 부틸렌, 예컨대, 1,4-부틸렌 (1,4-부탄디일) 등이다.
유사하게는, 용어 "C1 -4-알킬렌"은 1 내지 4개의 탄소 원자 및 2개의 자유 결합을 갖는 분기 또는 직쇄 탄화수소기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "C1 -6-알킬술파닐"은 라디칼 C1 -6-알킬-S-을 의미한다. 대표예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오 (예컨대, 1-프로필티오, 2-프로필티오 및 3-프로필티오), 부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "C1 -6-알킬술피닐"은 라디칼 C1 -6-알킬-S(=O)-을 의미한다. 대표예는 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 부틸술피닐, 펜틸술피닐, 헥실술피닐 등이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "C1 -6-알킬술포닐"은 라디칼 C1 -6-알킬-S(=O)2-를 의미한다. 대표예는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 부틸술포닐, 펜틸술포닐, 헥실술포닐 등이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "C2 -8-알키닐"은 2 내지 8개의 탄소 원자 및 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 분기 또는 직쇄 탄화수소기를 나타낸다. 대표예는 에티닐, 프로피닐 (예컨대, 프로프-1-이닐 및 프로프-2-이닐), 부티닐 (예컨대, 부트-1-이닐 및 부트-2-이닐), 펜티닐 (예컨대, 펜트-1-이닐 및 펜트-2-이닐), 헥시닐 (예컨대, 헥스-1-이닐 및 헥스-2-이닐), 1-에틸프로프-2-이닐, 1,1-(디메틸)프로프-2-이닐, 1-에틸부트-3-이닐, 1,1-(디메틸)부트-2-이닐 등이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "아릴"은 단환, 이환 또는 다환의 탄소환 방향족 고리를 포함하도록 의도된다. 대표예는 페닐, 나프틸 (예컨대, 나프트-1-일 및 나프트-2-일), 안트릴 (예컨대, 안트르-1-일 및 안트르-9-일), 펜안트릴 (예컨대, 펜안트르-1-일 및 펜안트르-9-일) 등이다. 아릴은 또한 탄소환 방향족 고리로 치환된 단환, 이환 또는 다환의 탄소환 방향족 고리를 포함하도록 의도된다. 대표예는 비페닐 (예컨대, 비페닐-2-일, 비페닐-3-일 및 비페닐-4-일), 페닐나프틸 (예컨대 1-페닐나프트-2-일 및 2-페닐나프트-1-일) 등이다. 아릴은 또한 적어도 하나의 불포화 부분 (예컨대, 벤조 부분)으로 부분적으로 포화된 이환 또는 다환의 탄소환 고리를 포함하도록 의도된다. 대표예는 인다닐 (예컨대, 인단-1-일, 인단-5-일), 인데닐 (예컨대, 인덴-1-일 및 인덴-5-일), 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 (예컨대, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일 및 1,2,3,4-테트라히드로나프트-6-일), 1,2-디히드로나프틸 (예컨대, 1,2-디히드로나프트-1-딜, 1,2-디히드로나프트-4-일 및 1,2-디히드로나프트-6-일), 플루오레닐 (예컨대, 플루오렌-1-일, 플루오렌-4-일 및 플루오렌-9-일) 등이다. 아릴은 또한 하나 또는 두개의 다리를 포함하는 부분적으로 포화된 이환 또는 다환의 탄소환 카르복실 방향족 고리를 포함하도록 의도된다. 대표예는, 벤조노르보닐 (예컨대, 벤조노르본-3-일 및 벤조노르본-6-일), 1,4-에타노-1,2,3,4-테트라히드로나프틸 (예컨대, 1,4-에타노-1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일 및 1,4-에타노-1,2,3,4-테트라히드로나프트-10-일) 등이다. 아릴은 또한 하나 이상의 스피로 원자를 포함하는 부분적으로 포화된 이환 또는 다환의 탄소환 방향족 고리를 포함하도록 의도된다. 대표예는 스피로-[시클로-펜탄-1,1'-인단]-4-일, 스피로[시클로펜탄-1,1'-인덴]-4-일, 스피로[피페리딘-4,1'-인단]-1-일, 스피로[피페리딘-3,2'-인단]-1-일, 스피로[피페리딘-4,2'-인단]-1-일, 스피로-[피페리딘-4,1'-인단]-3'-일, 스피로[피롤리딘-3,2'-인단]-1-일, 스피로-[피롤리딘-3,1'-(3',4'-디히드로-나프탈렌)]-1-일, 스피로[피페리딘-3,1'-(3',4'-디히드로나프탈렌)]-1-일, 스피로-[피페리딘-4,1'-(3',4'-디히드로나프탈렌)]-1-일, 스피로[이미다졸리딘-4,2'-인단]-1-일, 스피로-[피페리딘-4,1'-인덴]-1-일 등이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "아릴카르보닐"은 라디칼 아릴-C(=O)-를 의미한다. 대표예는 벤조일, 나프틸카르보닐, 4-페닐벤조일, 안트릴카르보닐, 펜안트릴-카르보닐 등이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "아릴카르보닐아미노"는 라디칼 아릴-C(=O)-NH-를 의미한다. 대표예는 벤조일아미노, 나프틸카르보닐아미노, 4-페닐벤조일아미노 등이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "아릴카르보닐아미노-C1 -6-알킬"은 어느 탄소 원자에서 아릴카르보닐아미노로 치환된 C1-6-알킬을 의미한다. 대표예는 벤조일아미노메틸, 나프틸카르보닐아미노메틸, 2-(4-페닐벤조일-아미노)에틸 등이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "시아노-C1-6-알킬"은 어느 탄소 원자에서 시아노로 치환된 C1-6-알킬을 의미한다. 대표예는 시아노메틸, 2-시아노에틸 등이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "C5-8-시클로알케닐"은 5 내지 8개의 탄소 및 적어도 하나의 이중결합을 갖는 부분적으로 포화된 단환 탄소환고리를 나타낸다. 대표예는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 시클로헥스-1,3-디에닐 등이다.
명백하게는, 용어 "C5-8-시클로알케닐-C2-6-알케닐"은 본원에 정의한 바와 같이 C5-8-시클로알케닐과 C2-6-알케닐의 조합이다.
명백하게는, 용어 "C5-8-시클로알케닐-C1-6-알킬"은 본원에 정의한 바와 같이 C5-8-시클로알케닐과 C1-6-알킬의 조합이다.
명백하게는, 용어 "C5-8-시클로알케닐-C2-6-알키닐"은 본원에 정의한 바와 같이 C5-8-시클로알케닐과 C2-6-알키닐의 조합이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "C3-8-시클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 포화 단환 탄소환 고리, 예컨대, C3-6-알킬 등을 나타낸다. 대표예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등이다. C3-8-시클로알킬은 또한 4 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 포화 이환 탄소환 고리를 나타내도록 의도된다. 대표예는 데카히드로나프탈레닐, 비시클로-[3.3.0]옥타닐 등이다. C3 -8-시클로알킬은 또한 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖고 하나 또는 두개의 탄소 다리를 포함하는 포화 탄소환 고리를 나타내도록 의도된다. 대표예는 아다만틸, 노르보나닐, 노르트리시클릴, 비시클로[3.2.1]옥타닐, 비시클로-[2.2.2]옥타닐, 트리시클로[5.2.1.0/2,6]데카닐, 비시클로[2.2.1]헵틸 등이다. C3-8-시클로알킬은 또한 3 내지 8개의 탄소 원자를 포함하고 하나 이상의 스피로 원자를 함유하는 포화 탄소환 고리를 나타내도록 의도된다. 대표예는 스피로[2.5]옥타닐, 스피로-[4.5]-데카닐 등이다.
명백하게는, 용어 "C3 -8-시클로알킬-C2 -6-알케닐"은 본원에 정의된 바와 같이 C3-8-시클로알킬과 C2 -6-알케닐의 조합이다.
명백하게는, 용어 "C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬"은 C3-8-시클로알킬과 C1-6-알킬의 조합이다. 대표예는 시클로프로필메틸, 2-시클로헥실에틸, 3-시클로펜틸-프로프-1-일, 1-시클로헥실에틸, 아다만틸메틸 등이다. 이 치환기에서, 비환식 알킬기는 3개 이상의 탄소 원자를 갖지 않는 것이 바람직하다.
명백하게는, 용어 "C3-8-시클로알킬-C2-6-알키닐"은 본원에 정의된 바와 같이 C3-8-시클로알킬과 C2-6-알키닐의 조합이다.
명백하게는, 용어 "디(C3 -8-시클로알킬)-C1 -6-알킬"은 본원에 정의된 바와 같이 두개의 C3 -8-시클로알킬기와 하나의 C1 -6-알킬기의 조합이다.
본원에 정의된 바와 같이 용어 "할로-C1 -6-알킬"은 탄소 원자에 어떤 할로겐으로 한번 더 치환된 C1 -6-알킬을 의미한다. 대표예는 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 등이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "할로-C1 -6-알콕시"는 어느 탄소 원자에 어느 할로겐으로 한번 더 치환된 C1 -6-알콕시이다. 대표예는 트리플루오로메톡시 및2,2,2-트리플루오로에톡시 등이다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소, 황, SO 및 S(=O)2에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 단환 헤테로환 방향족 고리를 포함하도록 의도된다. 대표예는 피롤릴 (예컨대, 피롤-1-일, 피롤-2-일 및 피롤-3-일), 푸라닐 (예컨대, 푸란-2-일 및 푸란-3-일), 티에닐 (예컨대, 티엔-2-일 및 티엔-3-일), 옥사졸릴 (예컨대, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일 및 옥사졸-5-일), 티아졸릴 (예컨대, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일 및 티아졸-5-일), 이미다졸릴 (예컨대, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 및 이미다졸-5-일), 피라졸릴 (예컨대, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일 및 피라졸-5-일), 이속사졸릴 (예컨대, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일 및 이속사졸-5-일), 이소티아졸릴 (예컨대, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일 및 이소티아졸-5-일), 1,2,3-트리아졸릴 (예컨대, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-4-일 및 1,2,3-트리아졸-5-일), 1,2,4-트리아졸릴 (예컨대, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일 및 1,2,4-트리아졸-5-일), 1,2,3-옥사디아졸릴 (예컨대, 1,2,3-옥사디아졸-4-일 및 1,2,3-옥사디아졸-5-일), 1,2,4-옥사디아졸릴 (예컨대, 1,2,4-옥사디아졸-3-일 및 1,2,4-옥사디아졸-5-일), 1,2,5-옥사디아졸릴 (예컨대, 1,2,5-옥사디아졸-3-일 및 1,2,5-옥사디아졸-4-일), 1,3,4-옥사디아졸릴 (예컨대, 1,3,4-옥사디아졸-2-일 및 1,3,4-옥사디아졸-5-일), 1,2,3-티아디아졸릴 (예컨대, 1,2,3-티아디아졸-4-일 및 1,2,3-티아디아졸-5-일), 1,2,4-티아디아졸릴 (예컨대, 1,2,4-티아디아졸-3-일 및 1,2,4-티아디아졸-5-일), 1,2,5-티아디아졸릴 (예컨대, 1,2,5-티아디아졸-3-일 및 1,2,5-티아디아졸-4-일), 1,3,4-티아디아졸릴 (예컨대, 1,3,4-티아디아졸-2-일 및 1,3,4-티아디아졸-5-일), 테트라졸릴 (예컨대, 테트라졸-1-일 및 테트라졸-5-일), 피라닐 (예컨대, 피란-2-일), 피리디닐 (예컨대, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일), 피리다지닐 (예컨대, 피리다진-2-일 및 피리다진-3-일), 피리미디닐 (예컨대, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일 및 피리미딘-5-일), 피라지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 티아디아지닐, 아제피닐, 아제시닐 등이다. 헤테로아릴은 또한 질소, 산소, 황, S(=O) 및 S(=O)2에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 이환 헤테로환 방향족 고리를 포함하도록 의도된다. 대표예는 인돌릴 (예컨대, 인돌-1-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일 및 인돌-5-일), 이소인돌릴, 벤조푸라닐 (예컨대, 벤조[b]푸란-2-일, 벤조[b]푸란-3-일, 벤조[b]푸란-5-일, 벤조[c]푸란-2-일, 벤조[c]푸란-3-일 및 벤조[c]푸란-5-일), 벤조티에닐 (예컨대, 벤조[b]티엔-2-일, 벤조[b]티엔-3-일, 벤조[b]티엔-5-일, 벤조[c]티엔-2-일, 벤조[c]티엔-3-일 및 벤조-[c]티엔-5-일), 인다졸릴 (예컨대, 인다졸-1-일, 인다졸-3-일 및 인다졸-5-일), 인돌리지닐 (예컨대, 인돌리진-1-일 및 인돌리진-3-일), 벤조피라닐 (예컨대, 벤조[b]피란-3-일, 벤조[b]피란-6-일, 벤조-[c]-피란-1-일 및 벤조[c]피란-7-일), 벤즈이미다졸릴 (예컨대, 벤즈이미다졸-1-일, 벤즈이미다졸-2-일 및 벤즈이미다졸-5-일), 벤조티아졸릴 (예컨대, 벤조티아졸-2-일 및 벤조티아졸-5-일), 벤즈이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사지닐, 벤조트리아졸릴, 나프티리디닐 (예컨대, 1,8-나프티리딘-2-일, 1,7-나프티리딘-2-일 및 1,6-나프티리딘-2-일), 프탈라지닐 (예컨대, 프탈라진-1-일 및 프탈라진-5-일), 프테리디닐, 푸리닐 (예컨대, 푸린-2-일, 푸린-6-일, 푸린-7-일, 푸린-8-일 및 푸린-9-일), 퀴나졸리닐 (예컨대, 퀴나졸린-2-일, 퀴나졸린-4-일 및 퀴나졸린-6-일), 신놀리닐, 퀴놀리닐 (예컨대, 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일 및 퀴놀린-6-일), 이소퀴놀리닐 (예컨대, 이소퀴놀린-1-일, 이소퀴놀린-3-일 및 이소퀴놀린-4-일), 퀴녹살리닐 (예컨대, 퀴녹살린-2-일 및 퀴녹살린-5-일), 피롤로피리디닐 (예컨대, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐 및 피롤로[3,2-c]피리디닐), 푸로피리디닐 (예컨대, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[2,3-c]피리디닐 및 푸로[3,2-c]피리디닐), 티에노피리디닐 (예컨대, 티에노-[2,3-b]피리디닐, 티에노[2,3-c]피리디닐 및 티에노[3,2-c]피리디닐), 이미다조피리디닐 (예컨대, 이미다조[4,5-b]피리디닐, 이미다조[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,5-a]피리디닐 및 이미다조[1,2-a]-피리디닐), 이미다조피리미디닐 (예컨대, 이미다조[1,2-a]피리미디닐 및 이미다조[3,4-a]-피리미디닐), 피라조로피리디닐 (예컨대,피라조로[3,4-b]피리디닐,피라조로[3,4-c]피리디닐 및 피라조로[1,5-a]-피리디닐),피라조로피리미디닐 (예컨대,피라조로[1,5-a]피리미디닐 및 피라조로[3,4-d]-피리미디닐), 티아조로피리디닐 (예컨대, 티아조로[3,2-d]피리디닐), 티아조로피리미디닐 (예컨대, 티아조로-[5,4-d]-피리미디닐), 이미다조티아졸릴 (예컨대, 이미다조[2,1-b]티아졸릴), 트리아조로피리디닐 (예컨대, 트리아조로[4,5-b]--피리디닐), 트리아조로피리미디닐 (예컨대, 8-아자푸리닐) 등이다. 헤테로아릴은 또한 질소, 산소, 황, S(=O) 및 S(=O)2에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 다환 헤테로환 방향족 고리를 포함하도록 의도된다. 대표예는 카르바졸릴 (예컨대, 카르바졸-2-일, 카르바졸-3-일, 카르바졸-9-일), 페녹사지닐 (예컨대, 페녹사진-10-일), 페나지닐 (예컨대, 페나진-5-일), 아크리디닐 (예컨대, 아크리딘-9-일 및 아크리딘-10-일), 페놀-티아지닐 (예컨대, 페노티아진-10-일), 카르보리닐 (예컨대, 피리도[3,4-b]인돌-1-일, 피리도[3,4-b]인돌-3-일), 펜안트로리닐 (예컨대, 펜안트롤린-5-일) 등이다. 헤테로아릴은 또한 질소, 산소, 황, S(=O) 및 S(=O)2에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 부분적으로 포화된 단환, 이환 또는 다환 헤테로환 고리를 포함하도록 의도된다. 대표예는 피롤리닐, 피라졸리닐, 이미다졸리닐 (예컨대, 4,5-디히드로이미다졸-2-일 및 4,5-디히드로-이미다졸-1-일), 인돌리닐 (예컨대, 2,3-디히드로인돌-1-일 및 2,3-디히드로인돌-5-일), 디히드로벤조푸라닐 (예컨대, 2,3-디히드로벤조[b]푸란-2-일 및 2,3-디히드로-벤조-[b]-푸란-4-일), 디히드로-벤조티에닐 (예컨대, 2,3-디히드로벤조[b]티엔-2-일 및 2,3-디히드로벤조-[b]-티엔-5-일), 4,5,6,7-테트라-히드로-벤조-[b]-푸란-5-일), 디히드로벤조피라닐 (예컨대, 3,4-디히드로-벤조-[b]피란-3-일, 3,4-디히드로-벤조-[b]-피란-6-일, 3,4-디히드로벤조[c]피란-1-일 및 디히드로벤조[c]피란-7-일), 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일, 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-5-일, 2,3-디히드로벤조-[1,4]-디옥신-2-일, 벤조[1,3]디옥솔-4-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 벤조[1,3]디옥솔-2-일; 3,4-디히드로-2H벤조[1,4]옥사진-7-일; 4-메틸-3,4-디히드로-2H벤조[1,4]옥사진-7-일, 옥사졸리닐 (예컨대, 4,5-디히드로옥사졸-2-일, 4,5-디히드로옥사졸-4-일 및 4,5-디히드로옥사졸-5-일), 이속사졸리닐, 옥사제피닐, 테트라히드로인다졸릴 (예컨대, 4,5,6,7-테트라-히드로-인다졸-1-일, 4,5,6,7-테트라--히드로-인다졸-3-일, 4,5,6,7-테트라히드로인다졸-4-일 및 4,5,6,7-테트라-히드로-인다졸-6-일), 테트라히드로벤즈이미다졸릴 (예컨대, 4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸-1-일 및 4,5,6,7-테트라히드로-벤즈-이미다졸-5-일), 테트라히드로이미다조-[4,5-c]피리딜 (예컨대, 4,5,6,7-테트라-히드로-이미다조-[4,5-c]-피리드-1-일, 4,5,6,7-테트라히드로이미다조[4,5-c]-피리드-5-일 및 4,5,6,7-테트라히드로-이미다조[4,5-c]피리드-6-일), 테트라히드로퀴놀리닐 (예컨대, 1,2,3,4-테트라-히드로퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀리닐), 테트라-히드로이소퀴놀리닐 (예컨대, 1,2,3,4-테트라-히드로이소퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라-히드로이소퀴놀리닐), 테트라-히드로퀴녹살리닐 (예컨대, 1,2,3,4-테트라-히드로퀴녹살리닐 및 5,6,7,8-테트라히드로-퀴녹살리닐) 등이다. 헤테로아릴은 또한 하나 이상의 스피로 원자를 함유하는 부분적으로 치환된 이환 또는 다환 헤테로환 고리를 포함하도록 의도된다. 대표예는 스피로[이소퀴놀린-3,1'-시클로헥산]-1-일, 스피로-[피페리딘-4,1'벤조[c]티오펜]-1-일, 스피로[피페리딘-4,1'벤조[c]푸란]-1-일, 스피로-[피페리딘-4,3'-벤조[b]-푸란]-1-일, 스피로-[피페리딘-4,3'-쿠마린]-1-일 등이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "헤테로아릴카르보닐"은 라디칼 헤테로아릴-C(=O)-를 의미한다. 대표예는 피리디닐카르보닐 (예컨대, 피리딘-2-일카르보닐 및 피리딘-4-일-카르보닐), 퀴놀리닐카르보닐 (예컨대, 2-(퀴놀린-2-일)카르보닐 및 1-(퀴놀린-2-일)-카르보닐), 이미다졸릴카르보닐 (예컨대, 이미다졸-2-일카르보닐 및 이미다졸-5-일카르보닐) 등이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "헤테로아릴카르보닐아미노"는 라디칼 헤테로아릴C(=O)-NH-를 의미한다. 대표예는 피리디닐카르보닐아미노 (예컨대, 피리딘-2-일-카르보닐-아미노 및 피리딘-4-일카르보닐아미노), 퀴놀리닐카르보닐아미노 (예컨대, 2-(퀴놀린-2-일)-카르보닐-아미노 및 1-(퀴놀린-2-일)-카르보닐아미노) 등이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "헤테로아릴카르보닐아미노-C1-6-알킬"는 어느 탄소 원자에서 헤테로아릴카르보닐아미노로 치환된 C1-6-알킬을 의미한다. 대표예는 피리디닐카르보닐아미노메틸 (예컨대, 피리딘-2-일카르보닐아미노메틸 및 피리딘-4-일-카르보닐--아미노메틸), 2-(퀴놀리닐카르보닐아미노)에틸 (예컨대, 2-(2-(퀴놀린-2-일)-카르보닐-아미노)-에틸 및 2-(1-(퀴놀린-2-일)-카르보닐아미노)에틸) 등이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "헤테로시클릴"은 질소, 산소, 황, S(=O) 및 S(=O)2에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화 3원 내지 8원 단환 고리를 나타낸다. 대표예는 아지리디닐 (예컨대, 아지리딘-1-일), 아제티디닐 (예컨대, 아제티딘-1-일 및 아제티딘-3-일), 옥세타닐, 피롤리디닐 (예컨대, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일 및 피롤리딘-3-일), 이미다졸리디닐 (예컨대, 이미다졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-2-일 및 이미다졸리딘-4-일), 옥사졸리디닐 (예컨대, 옥사졸리딘-2-일, 옥사졸리딘-3-일 및 옥사졸리딘-4-일), 티아졸리디닐 (예컨대, 티아졸리딘-2-일, 티아졸리딘-3-일 및 티아졸리딘-4-일), 이소티아졸리디닐, 1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2-일, 피페리디닐 (예컨대, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일), 호모-피페리디닐 (예컨대, 호모피페리딘-1-일, 호모피페리딘-2-일, 호모피페리딘-3-일 및 호모-피페리딘-4-일), 피페라지닐 (예컨대, 피페라진-1-일 및 피페라진-2-일), 모르폴리닐 (예컨대, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일 및 모르폴린-4-일), 티오모르폴리닐 (예컨대, 티오모르폴린-2-일, 티오모르폴린-3-일 및 티오모르폴린-4-일), 1-옥소-티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오-모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐 (예컨대, 테트라히드로푸란-2-일 및 테트라히드로푸란-3-일), 테트라히드로티에닐, 테트라-히드로-1,1-디옥소티에닐, 테트라히드로피라닐 (예컨대, 2-테트라히드로피라닐), 테트라히드로티오피라닐 (예컨대, 2-테트라-히드로-티오-피라닐), 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥사닐 등이다. 헤테로시클릴은 또한 질소, 산소, 황, S(=O) 및 S(=O)2에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화 6원 내지 12원 이환 고리를 나타내도록 의도된다. 대표예는 옥타히드로인돌릴 (예컨대, 옥타히드로인돌-1-일, 옥타히드로인돌-2-일, 옥타히드로인돌-3-일 및 옥타히드로인돌-5-일), 데카히드로퀴놀리닐 (예컨대, 데카히드로퀴놀린-1-일, 데카히드로퀴놀린-2-일, 데카히드로퀴놀린-3-일, 데카히드로퀴놀린-4-일 및 데카히드로퀴놀린-6-일), 데카히드로퀴녹살리닐 (예컨대, 데카-히드로퀴녹살린-1-일, 데카히드로퀴녹살린-2-일 및 데카히드로퀴녹살린-6-일) 등이다. 헤테로시클릴은 또한 질소, 산소, 황, S(=O) 및 S(=O)2에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고 하나 또는 두개의 다리를 갖는 6원 내지 12원 고리를 나타내도록 의도된다. 대표예는 3-아자비시클로[3.2.2]노닐, 2-아자비시클로[2.2.1]-헵틸, 3-아자비시클로[3.1.0]헥실, 2,5-디아자비시클로-[2.2.1]-헵틸, 아트로피닐, 트로피닐, 퀴누클리디닐, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥타닐 등이다. 헤테로시클릴은 또한 질소, 산소, 황, S(=O) 및 S(=O)2에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고 하나 이상의 스피로 원자를 함유는 6원 내지 12원 포화 고리를 나타내도록 의도된다. 대표예는 1,4-디옥사스피로[4.5]데카닐 (예컨대, 1,4-디옥사-스피로-[4.5]데칸-2-일 및 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-일), 1,4-디옥사-8-아자스피로-[4.5]-데카닐 (예컨대, 1,4-디옥사-8-아자스피로-[4.5]데칸-2-일 및 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일), 8-아자스피로-[4.5]데카닐 (예컨대, 8-아자스피로[4.5]데칸-1-일 및 8-아자스피로[4.5]데칸-8-일), 2-아자스피로-[5.5]운데카닐 (예컨대, 2-아자스피로[5.5]운데칸-2-일), 2,8-디아자스피로[4.5]데카닐 (예컨대, 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일 및 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일), 2,8-디아자스피로[5.5]운데카닐 (예컨대, 2,8-디아자스피로-[5.5]-운데칸-2-일), 1,3,8-트리아자스피로[4.5]데카닐 (예컨대, 1,3,8-트리아자스피로-[4.5]-데칸-1-일 및 1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일, 1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-일) 등이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "헤테로시클릴-C1 -6-알콕시"는 라디칼 헤테로시클릴-C1 -6-알콕시를 의미한다. 대표예는 피페리딘-1-일메톡시, 2-(피페리딘-1-일)에톡시, 3-(피페리딘-1-일)프로프-3-옥시, 피페라진-1-일메톡시, 2-(피페라진-1-일)에톡시, 3-(피페라진-1-일)프로프-3-옥시, 모르폴린-1-일메톡시, 2-(모르폴린-1-일)에톡시, 3-(모르폴린-1-일)프로프-3-옥시 등이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "헤테로시클릴-C1 -6-알킬"은 라디칼 헤테로시클릴-C1 -6-알킬을 의미한다. 대표예는 피페리딘-1-일메틸, 2-(피페리딘-1-일)에틸, 3-히드록시-3-(피페리딘-1-일)프로필, 피페라진-1-일메틸, 2-(피페라진-1-일)에틸, 3-히드록시-3-(피페라진-1-일)프로필, 모르폴린-1-일메틸, 2-(모르폴린-1-일)에틸, 3-히드록시-3-(모르폴린-1-일)프로필 등이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "헤테로시클릴카르보닐"은 라디칼 헤테로시클릴-C(=O)-를 의미한다. 대표예는 피페리디닐카르보닐 (예컨대, 피페리딘-2-일카르보닐, 피페리딘-3-일카르보닐 및 피페리딘-4-일카르보닐), 피페라지닐카르보닐 (예컨대, 피페라진-1-일-카르보닐 및 피페라진-2-일카르보닐) 등이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "히드록시-C1-6-알킬"은 어떤 탄소 원자에 히드록실로 한번 더 치환된 C1-6-알킬을 의미한다. 대표예는 히드록시메틸, 히드록시에틸 (예컨대, 1-히드록시에틸 및 2-히드록시에틸) 등이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "다리"는 탄소, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 1 내지 4개의 원자를 통해 인접하지 않는 고리의 2개의 원자 사이의 포화 또는 부분 포화 고리의 연결을 나타낸다. 이러한 연결쇄의 대표예는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2NHCH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2OCH2- 등이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "스피로 원자"는 탄소, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 3개 내지 8개 원자의 양단을 연결하는 포화 또는 부분 포화 고리 내의 탄소 원자를 나타낸다. 대표예는 -(CH2)5-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2NHCH2CH2-, -CH2CH2NHCH2CH2-, -CH2NHCH2CH2CH2-, -CH2CH2OCH2-, -OCH2CH2O- 등이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "선택적으로 치환된"은 의문의 기가 하나 이상의 특정 치환기로 미치환 또는 치환되어 있는 것 중 어느 하나인 것을 의미한다. 의문의 기가 하나 이상의 치환기로 치환된 경우, 치환기는 동일하거나 달라도 좋다.
정의된 용어의 몇몇은 구조식에서 한번 이상 발생하고 이러한 발생시 각 용어는 다른 것 중에서 독립적으로 정의될 수 있다. 정의된 용어의 몇몇은 조합하여 발생할 수 있고, 치환의 지점, 즉 분자의 또 다른 부분에 대한 부착 지점이 마지막으로 언급한 라디칼 상인 경우, 첫번째로 언급한 라디칼이 이어서 언급한 라디칼 상의 치환기인 것으로 이해된다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "용매 화합물"는 용질(in casu, 본 발명에 따른 화합물)과 용제에 의해 형성된 정의된 화학양론의 복합체이다. 용제는 약학적 분야에서 통상 사용되는 것이고, 예컨대 물, 에탄올, 아세트산 등이다. 용어 "수화물"은 용제 분자가 물인 경우의 복합체를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "치료"는 질병, 질환 또는 상태와 싸우기 위한 목적으로 환자를 관리 및 보호함을 의미한다. 상기 용어는 질병, 질환 또는 상태의 진행의 지연, 증상 및 합병증의 완화 또는 경감, 및/또는 질병, 질환 또는 상태의 치료 또는 제거를 포함하도록 의도된다. 치료되는 환자는 바람직하게는 포유동물, 특히 사람이다.
본원에 사용되는 바와 같이 용어 "질병", "상태" 및 "질환"은 정상 생리적 상태의 사람이 아닌 환자의 상태를 교대하여 특정하는데 사용된다.
본원에 사용되는 바와 같이 "의약품"은 약학적으로 활성인 화합물을 환자에게 투여하기 적합한 약학적 조성물을 의미한다.
본원에 사용되는 바와 같이 용어 "프로드러그"는 생체가수분해성 아미드 및 생체가수분해성 에스테르를 포함하고, 또한 a) 이러한 프로드러그 내의 생체가수분해성 기능이 본 발명에 따른 화합물에 내포되어 있는 화합물, 및 b) 주어진 관능기에서 생물학적으로 산화 또는 환원되어 본 발명에 따른 드러그 물질을 얻을 수 있는 화합물을 포함한다. 이들 관능기의 예는 1,4-디히드로피리딘, N-알킬카르보닐-1,4-디히드로피리딘, 1,4-시클로헥사디엔, tert-부틸 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "생체가수분해성 에스테르"는 a) 모 물질의 생물학적 활성은 방해하지 않지만 활동의 지속, 활동의 개시 등과 같은 생체 내 유리한 특성을 물질에 부여하거나, 또는 b) 생물학적으로 불활성이지만 생물학적 활성 원리를 적용하여 생체 내에서 용이하게 변환되는 드러그 물질(본 발명에서는, 일반식 Ｉ의 화합물)의 에스테르이다. 장점은, 예컨대 생체가수분해성 에스테르는 장기로부터 구강으로 흡수되어 원형질에서 (Ｉ)로 변형된다는 것이다. 이러한 많은 예는 당업계에 공지되어 있고 예로서 저급 알킬 에스테르(예컨대, C1-4-알킬 에스테르), 저급 아실옥시알킬 에스테르, 저급 알콕시아실옥시알킬 에스테르, 알콕시아실옥시 에스테르, 알킬 아실아미노 알킬 에스테르 및 콜린 에스테르를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "생체가수분해성 아미드"는 a) 모 물질의 생물학적 활성은 방해하지 않지만 활동의 지속, 활동의 개시 등과 같은 생체 내 유리한 특성을 물질에 부여하거나, 또는 b) 생물학적으로 불활성이지만 생물학적 활성 원리를 적용하여 생체 내에서 용이하게 변환되는 드러그 물질(본 발명에서는, 일반식 Ｉ의 화합물)의 아미드이다. 장점은, 예컨대 생체가수분해성 아미드는 장기로부터 구강으로 흡수되어 원형질에서 (Ｉ)로 변형된다는 것이다. 이러한 많은 예는 당업계에 공지되어 있고 예로서 α-아미노산 아미드, 알콕시아실 아미드, 및 알킬아미노알킬카르보닐 아미드를 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이 용어 "약학적으로 허용가능한"은 정상 약학적 용도, 즉 환자에게 부작용을 일으키지 않는 것 등에 적합한 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "유효량"은 치료하지 않는 것에 비하여 유효한 환자의 치료의 목적으로 충분한 투약량을 의미한다.
본원에 사용되는 바와 같이 용어 화합물의 "치료학적 유효량"은 주어진 질병 및 그 합병증의 임상적 발현을 치료, 경감 또는 부분적으로 저지하는데 충분한 양을 의미한다. 이것을 이루는데 충분한 양을 "치료학적 유효량"으로서 정의한다. 각 목적을 위한 유효량은 개체의 중량 및 일반적 상태뿐만 아니라 질병 또는 상해의 심각성에 의존할 것이다. 적절한 투약량의 결정은 유용한 매트릭스를 구축하고 매트릭스 내의 다른 지점에서 시험함으로써 일상의 실험을 사용하여 달성할 수 있다는 것을 이해할 수 있으며, 이 모두는 숙련된 의사 또는 수의사의 통상의 기술 내에 있다.
본원에 사용되는 바와 같이 용어 "대사산물"은 물질대사로부터 얻어진 중간체 또는 생성물이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "물질대사"는 환자에게 투여되는 드러그 물질(본 발명에서, 일반식 Ｉ의 화합물)의 생체내 변화를 의미한다.
상기 언급한 대표예는 본 발명의 특정 구체예이다.
발명의 개요
본 발명은 하기 청구항에서 특정된 일반식 Ｉ의 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 공지된 화합물과 구조적으로 다르다.
본 발명은 또한 상기 화합물의 치료상 용도, 특히 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 식 Ｉ에 따른 하나 이상의 화합물의 유효량을 그 필요에 따라 개체에 투여하는 것을 포함하는 치료방법에 관한 것이다.
또 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 의약품의 제조에 있어서 식 Ｉ에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
바람직한 구체예의 설명
히스타민 H3 수용체와의 상호작용 때문에, 하기 청구항 및 본 명세서에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물은 히스타민 H3 수용체와의 상호작용이 유리한 넓은 범위의 상태 및 질환의 치료에 유용하다. 따라서, 본 화합물은 예컨대 중추신경계, 말초신경계, 심장혈관계, 폐계, 위장계 및 내분비계의 치료에서의 용도를 발견할 수 있다.
하기에서, 본 발명의 다른 개별의 구체예 및 조항이 언급되었고, 이들 개별의 구체예 및 조항은 적절한 방식 및/또는 순서로 조합될 수 있다.
a) R1은 시클로펜틸, 시클로프로필 또는 이소프로필이다.
b) R1은 C1 -6-알킬 또는 C3 -8-시클로알킬이다.
c) R2는 수소이다.
d) R1 및 R2는 모두 1,4-부틸렌이다.
e) R1 및 R2는 모두 C1 -6-알킬렌, 바람직하게는 C1 -4-알킬렌이다.
f) R3는 수소이다.
g) R3 수소가 아니다.
h) R4는 수소이다.
i) R4는 수소가 아니다.
j) R5는 클로로, 시아노, N,N-디메틸아미노카르보닐, N,N-디메틸아미노메틸, 메톡시, 5-메틸-[1,2,4]옥소디아졸-3-일, 모르폴린-4-일카르보닐, 모르폴린-4-일메틸, 5-페닐-[1,2,4]-옥소디아졸-3-일, 피페리딘-1-일카르보닐, 피페리딘-1-일메틸, 5-피리딘-4-일-[1,2,4]-옥소디아졸-3-일 또는 피롤리딘-1-일메틸이다.
k) R5는 할로겐, 시아노, C1 -6-알콕시, 헤테로시클릴-C1 -6-알킬, 헤테로시클릴카르보닐 또는 일반식 -Y-(CH2)s-(C=O)r-NR7R8의 기이고, 여기서 R7, R8, r, s 및 Y는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
l) R5는 C1 -6-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
m) R5는 수소이다.
n) R5는 수소가 아니다.
o) R6는 클로로, 시아노, N,N-디메틸아미노카르보닐, N,N-디메틸아미노메틸, 메톡시, 5-메틸-[1,2,4]옥소디아졸-3-일, 모르폴린-4-일카르보닐, 모르폴린-4-일메틸, 5-페닐-[1,2,4]-옥소디아졸-3-일, 피페리딘-1-일카르보닐, 피페리딘-1-일메틸, 5-피리딘-4-일-[1,2,4]-옥소디아졸-3-일 또는 피롤리딘-1-일메틸이다.
p) R6은 할로겐, 시아노, C1 -6-알콕시, 헤테로시클릴-C1 -6-알킬, 헤테로시클릴카르보닐 또는 일반식 -Y-(CH2)s-(C=O)r-NR7R8의 기이고, 여기서 R7, R8, r, s 및 Y는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
q) R6는 C1-6-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
r) R6은 수소이다.
s) R6은 수소가 아니다.
t) 기호 R3, R4, R5 및 R6 중 적어도 2개는 수소와 다르다.
u) R7은 메틸이다.
v) R7은 C1 -6-알킬이다.
w) R8은 메틸이다.
x) R8은 C1 -6-알킬이다.
y) X는 옥시 (-O-)이다.
z) X는 황 (-S-)이다.
aa) Y는 결합이다.
bb) m은 0이다.
cc) m은 1이다.
dd) m은 2이다.
ee) r은 0 또는 1이다.
ff) s는 0 또는 1이다.
상기 개별 구체예의 조합은 또 다른 구체예를 가져오고 본 발명은 상기 개별 구체예의 모든 가능한 조합 및 하기 개별 청구항과의 모든 가능한 조합에 관한 것이다. 조합할 수 없는 이들 구체예는 당업자에게 명백하다.
식 Ｉ의 특정 화합물의 예는:
1) 6-클로로-2-(4-시클로펜틸피페라진-1-일)벤조티아졸,
2) 2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-6-메톡시벤조티아졸,
3) 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-6-메톡시벤조티아졸,
4) 2-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)옥타히드로피리도[1,2-a]피라진,
5) 2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-카르보니트릴,
6) [2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-일]피페리딘-1-일메타논,
7) 2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-카르복실산 디메틸아미드,
8) [2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-일]모르폴린-4-일메타논,
9) 2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-6-피페리딘-1-일메틸벤조티아졸,
10) 2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-6-(모르폴린-4-일메틸)벤조티아졸,
11) [2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-일메틸]디메틸아민,
12) 2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-6-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤조티아졸,
13) 2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-6-(5-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤조티아졸,
14) 2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-6-(5-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤조티아졸,
15) 2-(4-시클로펜틸피페라진-1-일)벤조티아졸-6-카르보니트릴,
16) [2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-일메틸]디메틸아민,
17) 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-6-(피롤리딘-1-일메틸)벤조티아졸,
18) 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-6-(모르폴린-4-일메틸)벤조티아졸,
19) 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-6-(피페리딘-1-일메틸)벤조티아졸,
20) N-[2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-일]아세트아미드,
21) [2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-일]-(4-메틸피페라진-1-일)메타논,
22) 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-6-(3,4-디메톡시페닐)벤조티아졸,
23) 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-6-(6-메톡시피리딘-3-일)벤조티아졸,
24) 6-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조티아졸,
25) 2-(6-피페리딘-1-일메틸벤조티아졸-2-일)옥타히드로피리도[1,2-a)피라진,
26) N-4-[2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-일]페닐}아세트아미드,
27) 시클로프로필-[2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-일메틸]아민,
28) 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)벤조티아졸,
29) 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조티아졸,
30) 2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-5-카르보니트릴,
31) 2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-5-피롤리딘-1-일메틸벤조티아졸,
32) [2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-5-일메틸]디메틸아민,
33) [2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-5-일]피롤리딘-1-일메타논,
34) 5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)-2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조티아졸,
35) 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조옥사졸-5-카르보니트릴,
36) [2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤족사졸-5-일]피롤리딘-1-일메타논,
37) 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)벤족사졸,
38) 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-5-피롤리딘-1-일메틸벤족사졸 및
39) [2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤족사졸-5-일메틸]디메틸아민이고, 한 형태에 있어서, 본 발명은 구체적으로 이들 개별 화합물에 관한 것이다. 다른 형태에 있어서, 본 발명은 구체적으로 이들 각 개별 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 보다 구체적으로 하기 특정 실시예에서 언급한 특정 염에 관한 것이다.
본 발명의 구체예에 있어서, 하기 청구항 1에서 언급한 기호의 4를 제외하고 모두, 바람직하게는 3을 제외하고 모두, 보다 바람직하게는 2를 제외하고 모두, 가장 바람직하게는 1을 제외하고 모두는 하기 실시예 중 어느 하나에서 개별적으로 언급한 식 Ｉ의 화합물에 존재하는 기 또는 부분이고 나머지 기호 또는 기호들은 개별 구체예 a) 내지 w) 중 어느 하나에 언급된 것이다.
본 발명의 화합물은 히스타민 H3 수용체와 상호작용하고 따라서 히스타민 H3 상호작용이 유리한 여러가지 질병 또는 상태의 치료에 특히 유용하다.
한 형태에 있어서, 본 발명은 약학적 조성물에서 식 Ｉ에 따른 화합물의 용도를 제공한다. 약학적 조성물은 활성 성분으로서 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 식 Ｉ에 따른 적어도 하나의 화합물을 포함하는 본 발명의 다른 형태가 될 수 있다. 또 다른 형태에 있어서, 본 발명은 식 Ｉ에 따른 화합물의 약 0.05mg 내지 약 1000mg, 예컨대 약 0.1mg 내지 약 500mg, 약 0.5mg 내지 약 200mg을 포함하는 단위 투약량 형태로 이러한 약학적 조성물을 제공한다.
다른 형태에 있어서, 본 발명은 H3 히스타민 수용체의 억제가 유리한 효과를 갖는 질병 및 질환의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위해 상기 정의한 바와 같은 식 Ｉ의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 형태에 있어서, 본 발명은 히스타민 H3 안타고니스트 활성 또는 히스타민 H3 역 아고니스트 활성을 갖는 약학적 조성물의 제조를 위한 식 Ｉ의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 형태에 있어서, 본 발명은 체중 감소를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 식 Ｉ의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 형태에 있어서, 본 발명은 과체중 또는 비만의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 식 Ｉ의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 형태에 있어서, 본 발명은 식욕 억제 또는 포만감 유도를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 식 Ｉ의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 형태에 있어서, 본 발명은 이상지혈증, 관상동맥 질병, 담낭 질병, 골관절염, 및 자궁내막암, 유방암, 전립선암 및 대장암과 같은 다양한 종류의 암과 같은, 과체중 또는 비만에 관련된 질환 및 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 식 Ｉ의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 형태에 있어서, 본 발명은 과식증 또는 폭식증과 같은 섭식 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 식 Ｉ의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 형태에 있어서, 본 발명은 IGT(내당장애)의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 식 Ｉ의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 형태에 있어서, 본 발명은 2형 당뇨병의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 식 Ｉ의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 형태에 있어서, 본 발명은 IGT 내지 2형 당뇨병의 진행을 지연 또는 예방하기 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 식 Ｉ의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 형태에 있어서, 본 발명은 비-인슐린 요구성 2형 당뇨병 내지 인슐린 요구성 2형 당뇨병의 진행의 지연 또는 예방을 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 식 Ｉ의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 형태에 있어서, 본 발명은 H3 히스타민 수용체의 자극이 유리한 효과를 갖는 질병 및 질환의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 식 Ｉ의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 형태에 있어서, 본 발명은 히스타민 H3 아고니스트 활성을 갖는 약학적 조성물의 제조를 위한 식 Ｉ의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 형태에 있어서, 본 발명은 알레르기 비염, 궤양 또는 식욕 감퇴의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 식 Ｉ의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 형태에 있어서, 본 발명은 알츠하이머병, 기면 발작, 주의 결여 장애 또는 각성 감소의 치료, 또는 수면의 조절을 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 식 Ｉ의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 형태에 있어서, 본 발명은 천식과 같은 기도 질환의 치료, 위산 분비의 조절 또는 설사 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 식 Ｉ의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 형태에 있어서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 일반식 Ｉ의 화합물, 또는 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 그 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는, H3 히스타민 수용체에 관련된 질환 또는 질병의 치료를 위한 방법을 제공한다.
다른 형태에 있어서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 일반식 Ｉ의 화합물의 유효량이 일 당 약 0.05mg 내지 약 2000mg, 바람직하게는 약 0.1mg 내지 약 1000mg, 보다 바람직하게는 약 0.5mg 내지 약 500mg의 범위 내인 상술한 바와 같은 방법을 제공한다.
한 형태에 있어서, 본 발명은 히스타민 H3 수용체 안타고니스트 활성 또는 역 아고니스트 활성을 나타내어 히스타민 H3 수용체 차단이 유리한 넓은 범위의 상태 및 질환의 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다.
다른 형태에 있어서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 식 Ｉ의 화합물의 유효량을 그 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는 체중 감량 방법을 제공한다.
다른 형태에 있어서, 본 발명은 식 Ｉ의 화합물의 유효량을 그 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는 과체중 또는 비만의 치료 방법을 제공한다.
다른 형태에 있어서, 본 발명은 식 Ｉ의 화합물의 유효량을 그 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는 식욕 억제 또는 포만감 유도를 위한 방법을 제공한다.
다른 형태에 있어서, 본 발명은 식 Ｉ의 화합물의 유효량을 그 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는 이상지혈증, 관상동맥 질환, 담낭 질환, 골관절염, 및 자궁내막암, 유방암, 전립선암 및 대장암과 같은 다양한 종류의 암과 같은, 과체중 또는 비만에 관련된 질환 및 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 방법을 제공한다.
다른 형태에 있어서, 본 발명은 식 Ｉ의 화합물의 유효량을 그 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는 과식증 또는 폭식증과 같은 섭식 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 방법을 제공한다.
다른 형태에 있어서, 본 발명은 식 Ｉ의 화합물의 유효량을 그 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는 IGT(내당장애)의 치료를 위한 방법을 제공한다.
다른 형태에 있어서, 본 발명은 식 Ｉ의 화합물의 유효량을 그 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는 2형 당뇨병의 치료를 위한 방법을 제공한다.
다른 형태에 있어서, 본 발명은 식 Ｉ의 화합물의 유효량을 그 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는 IGT 내지 2형 당뇨병의 진행을 지연 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다.
다른 형태에 있어서, 본 발명은 식 Ｉ의 화합물의 유효량을 그 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는 비-인슐린 요구성 2형 당뇨병 내지 인슐린 요구성 2형 당뇨병의 진행의 지연 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
다른 형태에 있어서, 본 발명은 히스타민 H3 수용체 아고니스트 활성을 나타내어 히스타민 H3 수용체 활성이 유리한 넓은 범위의 상태 및 질환의 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 기도 질환(천식과 같은)의 치료, 항-설사, 및 위산 분비의 조절을 위해 사용해도 좋다.
또한, 본 발명의 화합물은 수면 및 각성의 조절과 연관된 질병의 치료, 및 기면 발작 및 주의 결여 장애의 치료를 위해 사용해도 좋다.
또한, 본 발명의 화합물은 CNS 자극제 또는 진정제로서 사용해도 좋다.
본 화합물은 간질과 연관된 상태의 치료에 사용해도 좋다. 추가적으로, 본 발명의 화합물은 멀미 및 현기증의 치료에 사용해도 좋다. 또한, 이들은 시상하부-뇌하수체 분비의 조절자, 항우울제, 뇌순환의 조절자로서 및 과민성 장 증후군의 치료에 유용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 치매 및 알츠하이머 질병의 치료에 사용해도 좋다.
본 발명의 화합물은 알레르기 비염, 궤양 또는 식욕감퇴의 치료에 유용할 수 있다.
또한 본 발명의 화합물은 편두통의 치료[예컨대, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1998; 287: 43-50 참조] 및 심근경색의 치료[Expert Opinion on Investigational Drugs 2000; 9: 2537-42 참조]에 유용할 수 있다.
본 발명의 다른 형태에 있어서, 본 발명의 화합물로의 환자의 치료는 다이어트 및/또는 운동과 조합된다.
본 발명의 다른 형태에 있어서, 하나 이상의 본 발명의 화합물은 하나 이상의 그 이상의 활성 물질과 어느 적절한 비율로 조합하여 투여된다. 이러한 그 이상의 활성제는, 예컨대 항비만제, 당뇨병치료제, 이상지혈증 치료제, 항고혈압제, 당뇨병으로부터 유래 또는 연관된 합병증의 치료를 위한 제제, 및 비만으로부터 유래 또는 연관된 합병증 및 질환의 치료를 위한 제제에서 선택될 수 있다.
따라서, 본 발명의 다른 형태에 있어서, 하나 이상의 본 발명의 화합물은 하나 이상의 항비만제 또는 식욕 조절제와 조합하여 투여할 수 있다. 이러한 제제는, 예컨대 CART (코카인 암페타민 조절 전사) 아고니스트, NPY (신경 펩티드 Y) 안타고니스트, MC4(멜라노코르틴 4) 아고니스트, MC3(멜라노코르틴 3) 아고니스트, 오렉신 안타고니스트, TNF (종양 괴사 인자) 아고니스트, CRF (부신피질 자극 호르몬 방출 인자) 아고니스트, CRF BP (부신피질 자극 호르몬 방출 인자 결합 단백질) 안타고니스트, 유로코르틴 아고니스트, CL-316243, AJ-9677, GW-0604, LY362884, LY377267 또는 AZ-40140과 같은 β3 아드레날린 작용성 아고니스트, MSH (멜라노사이트-자극 호르몬) 아고니스트, MCH (멜라노사이트-농축 호르몬) 안타고니스트, CCK (콜레시스토키닌) 아고니스트, 플루오세틴, 세로사트 또는 시탈로프램과 같은 세로토닌 재흡수 저해제, 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 저해제, 혼합된 세로토닌 및 노르아드레날린 화합물, 5HT (세로토닌) 아고니스트, 봄베신 아고니스트, 갈라닌 안타고니스트, 성장 호르몬, 프로락틴 또는 태반 락토젠과 같은 성장 인자, 성장 호르몬 방출 화합물, TRH (티레오트로핀 방출 호르몬) 아고니스트, UCP 2 또는 3 (커플링하지 않은 단백질 2 또는 3)조절물, 렙틴 아고니스트, DA 아고니스트 (브로모크립틴, 도프렉신), 리파제/아밀라제 저해제, PPAR (퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체) 조절물, RXR (레티노이드 X 수용체)조절물, TR β 아고니스트, AGRP (아구티 관련 단백질)억제제, 오피오이드 안타고니스트 (날트렉손과 같은 것), 엑세딘-4, GLP-1 및 섬모 향신경 인자로 이루어진 군으로부터 선택될 수도 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물과 조합되어 투여되는 항비만제는 렙틴이다.
다른 구체예에서, 이러한 항비만제는 덱삼페타민 또는 암페타민이다.
다른 구체예에서, 이러한 항비만제는 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민이다.
또 다른 구체예에서, 이러한 항비만제는 시부트라민이다.
다른 구체예에서, 이러한 항비만제는 올리스태트이다.
다른 구체예에서, 이러한 항비만제는 마진돌 또는 펜테르민이다.
또 다른 구체예에서, 이러한 항비만제는 펜디메트라진, 디에틸프로피온, 플루오렉신, 부프로피온, 토피라메이트 또는 에코피팜이다.
본 발명의 더욱 추가적인 형태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물이 하나 이상의 항당뇨제와 조합되어 투여될 수도 있다. 관련 항당뇨제는, EP 0 792 290(노보 노르디스크 에이/에스)에서 개시된 바와 같은 인슐린, 인슐린 유사체 및 유도체, 예컨대, NεB29-테트라데카노일 des(B30) 사람 인슐린, EP 0 214 826 및 EP 0 705 275 (노보 노르디스크 에이/에스), 예를 들어, AspB28 사람 인슐린, US 5,504,188 (Eli Lilly), 예를 들어, LysB28 ProB29 사람 인슐린, EP 0 368 187 (Aventis), 예를 들어, Lantus®, 이때 이들 모두는 본원에 참고로 인용되며, GLP-1 유도체, 예를 들어, 본원에서 참고로서 인용되는 WO 98/08871 (노보 노르디스크 에이/에스)에서 개시된 바와 같으며, 및 경구 활성 저혈당 제제를 포함한다.
경구 활성 저혈당제는 바람직하게는 이미다졸린, 술포닐우레아, 비구아나이드, 메글리티니드, 옥사디아졸리딘디온, 티아졸리딘디온, 인슐린 민감제, α-글루코시다제 저해제, β-세포의 ATP-의존성 칼륨 채널 상에서 작용하는 제제, 예를 들어, 본원에서 참고로서 인용되는 WO 97/26265, WO 99/03861 및 WO 00/37474 (노보 노르디스크 에이/에스)에서 개시된 바와 같은 칼륨 채널 오프너, 또는 미티글리니드, 또는 예를 들어, BTS-67582와 같은 칼륨 채널 블로커, 네이트글리니드, 이들 모두가 본원에서 참고로서 인용되는 WO 99/01423 및 WO 00/39088 (노보 노르디스크 에이/에스 및 아고우론 파마슈티칼스사)에서 개시된 바와 같은 GLP-1 아고니스트, 본원에서 참고로서 인용되는 WO 00/42026 (노보 노르디스크 에이/에스 및 아고우론 파마슈티칼스사)에서 개시되는 바와 같은 GLP-1 아고니스트, DPP-IV (디펩티딜 펩티다제-IV)저해제, PTPase (단백질 티로신 포스파타제) 저해제, 글루코네오제네시스 및/또는 글리코겐분해의 자극에 관련된 간 효소의 저해제, 글루코스 재흡수 조절물, GSK-3 (글리코겐 신타아제 키나제-3) 저해제, 항지질제와 같은 지질 대사를 조절하는 화합물, 음식 섭취를 낮추는 화합물, PPAR (퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체) 및 RXR (레티노이드 X 수용체) 아고니스트로서, 예를 들어 ALRT-268, LG-1268 또는 LG-1069과 같은 것을 포함한다.
본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 인슐린 또는 NεB29-테트라데카노일 데스 (B30) 사람 인슐린, AspB28 사람 인슐린, LysB28 ProB28 사람 인슐린, Lantus® 같은 인슐린 유사체나 유도체와 조합하거나 또는 이들의 하나 이상을 포함하는 혼합제제로 투여될 수 있다.
본 발명의 더 나아간 구체예에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 술포닐우레아, 예를 들어, 톨부트아미드, 클로로프로프아미드, 톨라즈아미드, 글리벤클아미드, 글리프아지드, 글리메피라이드, 글리카자이드 또는 글리부라이드와 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 비구아나이드, 예를 들어, 메트포민과 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 메글리티나이드, 예를 들어 레파글리티나이드 또는 네이트글리티나이드와 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 티아졸리딘디온 인슐린 감광제, 예를 들어 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로지글리타존, 이자글리타존, 다르글리타존, 엔글리타존, CS-011/CI-1037 또는 T 174, 또는 여기에 모두 참고문헌으로서 통합된 WO 97/41097, WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 및 WO 98/45292 에서 개시하는 화합물과 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 예를 들어 GI 262570, YM- 440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929,MBX-102, CLX-0940, GW-501516, 또는 여기에 모두 참고문헌으로서 통합된 WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192에 또는 WO 00/63193 또는 WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 00/63196, WO 00/63209, WO 00/63190 또는 WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S)에 개시된 화합물 같은 인슐린 감광제와 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 α-글루코시다제, 예를 들어, 보글리보스, 에미글리테이드, 미글리톨 또는 아카르보스와 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 β-세포의 APT-의존 칼륨 채널에 작용하는 작용제, 예를 들어, 톨부트아미드, 글리벤클아미드, 글리프아지드, 글리크아지드, BTS-67582 또는 리파글리니드와 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 나테글리니드와 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 항고지질혈증제 또는 항지질혈증제, 예를 들어, 콜레스티르아민, 콜레스티폴, 클로피브레이트, 겜피브로질, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 프로부콜 또는 덱스트로티록신과 조합하여 투여될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 항지질혈증제, 예를 들어, 콜레스티르아민, 콜레스티폴, 클로피브레이트, 겜피브로질, 로바스타틴, 프라바스타틴, 프라바스타틴, 프로부콜 또는 덱스트로티록신 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 형태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 상기 언급된 화합물 하나 이상과 조합하여, 예를 들어, 메트포르민과 글리부라이드와 같은 술포닐우레아; 술포닐우레아와 아카르보스 ; 나테글리니드와 메트포르민; 아카르보스와 메트포르민; 술포닐우레아, 메트포르민과 트로글리타존; 인슐린과 술포닐우레아; 인슐린과 메트포르민; 인슐린, 메트포르민과 술포닐우레아; 인슐린과 트로글리타존; 인슐린과 로바스타틴; 등의 조합으로 투여될 수 있다.
더욱이, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 하나 이상의 항고혈압제와 조합하여 투여될 수 있다. 항고혈압제의 예는 알프레놀올, 아테놀올, 티몰올, 핀돌올, 프로판올올 및 메토프롤올 같은 β-차단제, 베나제프릴, 캡토프릴, 데날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 퀴나프릴 및 라미프릴 같은 ACE (안지오텐신 전환 효소) 저해제, 티페니핀, 펠로디파인, 니카르디파인, 이스라디파인, 니모디파인, 딜티아젬 및 베라파밀 같은 칼슘 채널 차단제, 독사조신, 우라피딜, 프라조신 및 테라조신 같은 α-차단제이다. 더 나아가 Remington: The Science and Practice of Pharmacy,19th Edition, Gennaro, Ed. , Mack Publishing Co. , Easton, PA, 1995를 참고할 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물과 다이어트 및/또는 운동, 상기 언급된 화합물 중 하나 이상 및 선택적으로 하나 이상의 다른 활성 물질의 어떤 적당한 조합도 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 생각될 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물은 키랄일 수 있고, 분리되는 바와 같이 어느 거울상이성질체, 순수하거나 부분적으로 정제된 거울상이성질체 또는 그 라세미 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다.
더욱이, 이중결합 또는 완전히 또는 부분적으로 포화된 고리계 또는 많은 비대칭의 중심 또는 제한된 회전능이 있는 결합이 분자에 존재하는 경우 부분입체이성질체가 형성될 수 있다. 분리되는 바와 같이 어느 부분입체이성질체, 순수하거나 부분적으로 정제된 부분입체이성질체 또는 그 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다.
더욱이, 본 발명의 몇몇 화합물은 상이한 호변이성 형태로 존재할 수 있고 화합물이 형성할 수 있는 어떤 호변이성 형태도 본 발명의 범위 안에 포함되도록 의도된다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염도 포괄한다. 이와 같은 염은 약학적으로 허용가능한 산부가염, 약학적으로 허용가능한 금속염, 암모늄 및 알킬화 암모늄염을 포함한다. 산부가염은 유기산뿐만 아니라 무기산도 포함한다. 적당한 무기염의 대표예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산 및 질산 등을 포함한다. 적당한 유기산의 대표예는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸말산, 글리콜산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크린산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 파모산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄디술폰산, 글루콘산, 시트라코니산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기산부가염의 더 나아간 예는 여기에 참고문헌으로 통합된 J. Pharm. Sci. 1977,66, 2에 열거된 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 금속염의 예는 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘염 등을 포함한다. 암모늄 및 알킬화된 암모늄염의 예는 암모늄, 메틸암모늄, 디메틸암모늄, 트리메틸암모늄, 에틸암모늄, 히드록시에틸암모늄, 디에틸암모늄, 부틸암모늄, 테트라메틸암모늄염 등을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 산부가염은 본 발명의 화합물이 형성할 수 있는 수산화물 또한 포함하는 것으로 의도된다.
산부가염은 화합물 합성의 직접산물로서 얻어질 수 있다. 대안적으로, 자유 염기를 적당한 산, 및 용제를 증발시키거나 또는 염과 용제를 분리함으로써 분리된 염을 함유하는 적당한 용제에 용해할 수 있다.
본 발명의 화합물은 당업계 주지의 방법을 사용하여 표준 저분자량 용제를 사용하여 용질을 형성할 수 있다. 이 같은 용질은 또한 본 발명의 범위 안에 있다는 것이 이해될 것이다.
본 발명은, 또한 투여 후에 활성의 약학적 물질이 되기 전 대사 작용에 의하여 화학적 전환을 겪는 본 발명의 화합물의 프로드러그를 포괄한다. 일반적으로, 이 같은 프로드러그는 생체 내에서 필수적 식 I의 화합물로 전환되기 용이한 본 발명의 화합물의 기능적 유도체가 될 수 있다. 적당한 프로드러그 유도체의 선택과 제조에 대한 종래의 방법은 예컨대, Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 기재된다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 활성 대사산물 또한 포괄한다.
선택적으로 하기 하나 이상의 개별 청구항과 본원에 설명된 하나 이상의 개별 구체예의 조합은 그 이상의 구체예를 가져오고, 본 발명은 상기 구체예 및 청구항의 모든 가능한 조합에 관한다.
한 구체예에서, 본 발명은 본원에 주어진 정의를 갖는 식 Ｉ의 화합물에 관한 것이고, 단 여기서 R1은 수소, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C3-8-시클로알킬 또는 C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬이고, R2는 수소 또는 C1-6-알킬이고; 또는 R1과 R2는 연결된 원자와 함께 질소 함유 고리, 선택적으로 다른 헤테로시클릴기를 형성하고; m은 0 (제로), 1 또는 2이고; 4개의 치환기 R3, R4, R5 및 R6 중 하나는 할로겐, 히드록시, 시아노 또는 C1-6-알킬기 중 어느 하나이고 4개의 치환기 R3, R4, R5 및 R6 중 3개는 수소이고, 이 때 X는 -S-와 다르고, 다른 구체예에서, 본 발명은 의약품으로서 이러한 화합물의 용도에 관한 것이고, 더 나아간 구체예에서, 본 발명은 본원에 언급된 어느 특정 질병 또는 본원에 언급된 어느 특정 상태의 치료를 위한 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
약학적 조성물
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 조합하여, 1회 투여 또는 복수 투여량으로 투여될 수 있다. 본 발명에 따르는 약학적 화합물은 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed. , Mack Publishing Co. , Easton, PA, 1995에 기재된 것과 같은 종래 기술에 따르는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 및 어떤 다른 공지의 애주번트 및 부형제와 함께 조제될 수 있다. 약학적 조성물은 경구, 직장, 코, 허파, (구강 및 혀밑을 포함하는) 경구, 경피, 수조 내, 복강 내, 질, (피하, 근육내, 막내, 정맥 내 및 내피를 포함하는) 주사적 경로 같은 어떤 적당한 경로에 의한 투여용으로 구체적으로 조제될 수 있고 경구 경로가 바람직하다. 바람직한 경로는 치료될 개체의 일반 상태 및 나이, 치료되어야 할 질병의 상태 및 선택된 활성 성분에 의존될 것이다.
경구 투여용 약학적 조성물은 캡슐, 정제, 당의정, 알약, 마름모꼴 드롭스, 분말 및 과립 같은 고형 투여형태를 포함한다. 적당한 경우, 그것은 당업계 주지의 방법에 따라 장용코팅 같은 코팅과 함께 조제될 수 있거나, 활성 성분의 지속 또는 연장 방출 제어방출을 제공하도록 조제될 수 있다.
경구 투여용 액상 투여형태는 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽 및 엘릭서제를 포함한다.
주사 투여용 약학적 조성물은 멸균 수성 및 비수성 주사 가능 용액, 분산물, 현탁액 또는 에멀션 및 사용 전에 멸균 주사 가능 용액 또는 분산물에서 복원될 멸균 분말을 포함한다. 디폿 주사가능 제제 또한 본 발명의 범위 안에 있는 것이 이해될 것이다.
다른 적당한 투여 형태는 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 겔, 흡입제, 피부 패치, 이식편 등을 포함한다.
전형적인 경구 투여량은 일 당 약 0.001 내지 약 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 일일 약 0.01 내지 약 50 mg/kg 체중, 더 바람직하게는 일일 약 0.05 내지 약 10 mg/kg 체중 범위로, 1회 내지 3회 같이 1회 이상으로 투여된다. 정확한 투여량은 투여 빈도와 방식, 치료될 개체의 성별, 나이, 체중 및 일반 상태, 치료될 질병의 양상 및 중한 정도 및 치료되어야할 어떤 부수 질병 및 당업자에게 명백한 다른 요인들에 따라 다를 것이다.
제제는 당업계에 알려진 방법에 의하여 전통적으로 단위투여 형태로 존재할 수 있다. 일 당 1 내지 3회 같은 1회 이상의 경구 투여용 전형적 단위투여 형태는 0.05 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 500 mg, 더 바람직하게는 0.5 mg 내지 약 200 mg의 본원발명에 따르는 화합물 (또는 상기된 것과 같은 그것의 염 또는 다른 유도체)을 함유해도 좋다.
정맥 내, 막 내, 근육 내 및 유사한 투여 같은 비경구적 경로용으로, 전형적 투여량은 경구용 투여로 사용되는 양의 약 절반 수준이다.
본 발명의 화합물은 자유 물질로서 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로서 일반적으로 사용된다. 한 예는 자유 염기 작용기를 갖는 화합물의 산부가염이다. 식 I의 화합물이 자유 염기 작용기를 가질 때, 이 같은 염은 식 I의 화합물의 자유 염기 형태의 용액이나 현탁액을 약학적으로 허용가능한 산의 화학적 균등물 (산-염기 균등물)로 처리함으로써 전통적 방식으로 제조된다. 적당한 무기 및 유기산의 대표적 예는 상기 언급되었다. 히드록시기를 갖는 본 발명의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은, 나트륨 또는 암모늄 이온 같은 적당한 양이온과 조합된 상기 화합물의 음이온을 포함한다.
비경구적 투여용으로, 멸균 수성용액, 수성 프로필렌 글리콜 또는 참기름 또는 땅콩 기름 내의 식 I의 신규 화합물의 용액을 사용할 수 있다. 이 같은 수용액은 필요한 경우에는 적당하게 완충될 수 있고, 액상 희석제는 적당한 식염수 또는 글루코스로 등장성을 먼저 부여한다. 수용액은 정맥내, 근육 내, 피하 및 복강 내 투여에 특히 적당하다. 사용되는 멸균 수성 매체는 모두 당업자에게 알려진 표준 기술에 의하여 용이하게 이용 가능하다.
적당한 약학적 담체는 비활성 고형 희석제 또는 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기용매를 포함한다. 고형 담체의 예는 락토스, 테라 알바, 수크로스, 시클로덱스트린, 탤크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 셀룰로스의 저급 알킬 에테르이다. 액상 담체의 예는 시럽, 땅콩 기름, 올리브유, 인지질, 지방산, 지방산 아민, 폴리옥시에틸렌 또는 물이다. 유사하게, 담체 또는 희석제는, 단독 또는 왁스와 혼합된 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트 같은 당업계 공지의 어떤 지속 방출 물질을 포함할 수 있다. 식 I의 신규 화합물과 약학적으로 허용되는 담체를 조합함으로써 형성되는 약학적 조성물은 그 후 투여의 개시 경로에 적당한 다양한 투여 형태로 용이하게 투여될 수 있다. 제제는 약제 분야에서 알려진 방법에 의하여 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있다.
경구 투여에 적당한 본 발명의 제제는 각각이 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐 또는 정제 같은 구별되는 단위로서 제공되고 적당한 부형제를 포함할 수 있다. 이들 제제는 수성 또는 비수성 액체 내 용액 또는 현탁액으로서 분말 또는 과립 형태, 또는 유중수형 또는 수중유형 에멀젼으로서의 형태를 갖는다.
만약 고형 담체가 경구 투여용에 사용되면, 제제는 정제화되어 분말이나 펠릿 형태로 단단한 젤라틴 캡슐 안에 위치되거나 구내정이나 마름모형 드롭스의 형태일 수 있다. 고형 담체의 양은 폭넓게 다양할 수 있지만, 통상 약 25mg 내지 약 1g일 것이다. 액상 담체가 사용된다면, 제제는 시럽, 에멀젼, 연한 젤라틴 캡슐 또는 수성 또는 비수성 현탁액 또는 용액 같은 멸균 주사 가능 액체일 수 있다.
종래 정제화 기술에 의하여 제조될 수 있는 전형적 정제는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 약 9 mg 및 Mywacett 9-40 T(필름 코팅용 가소화제로서 사용되는 아실화 모노글리세라이드) 약 0.9 mg의 코팅과 함께, 코어 내에 본 발명의 화합물 5.0 mg, lactosum Ph. Eur. 67.8 mg, 셀룰로스 31.4 mg, 미정질 (Avicel) Amberlite® IRP88(폴라크릴린 포타슘 NF, 정제 분해물질, Rohm 및 Haas.) 1.0 mg, 및 Magnesii Stearas Ph.Eur. q.s.을 함유할 수 있다.
필요에 따라, 본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 추가적 약리학적 활성 물질, 예를 들어, 상기 기재된 것들 중에서 선택되는 물질과 조합하여 식 I의 화합물을 포함할 수 있다.
간단히 말해서, 본 발명의 화합물은 공지된 과정 자체로 또는 유사하게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
본원에 언급된 문헌, 특허 출원 및 특허를 포함하는 모든 참조문헌은, 각 참조문헌이 참조로서 통합되는 것으로 개별적이고 구체적으로 표시되었고 본원에 그대로 설명되어 있는 것처럼 그대로 동일한 범위로 참조로서 통합된다(법에 의해 허용되는 최대 범위까지).
모든 제목 및 소제목은 본원에서 편의로만 사용되고 어떤 방식으로 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본원에 제공된 일부 및 모든 실시예, 또는 예시적 언어(예컨대, "와 같은")는 단지 본 발명을 더 잘 설명하기 위한 것으로 의도되고 달리 주장되지 않는 한 본 발명의 범위에 제한을 내포하는 것은 아니다. 명세서 내의 언어는 발명의 실행에 본질적인 것처럼 어떤 비주장 요소를 나타내는 것처럼 해석되지 않는다.
본원에 특허 문헌의 언급 및 인용은 편의만을 위한 것이고 이러한 특허 문헌의 효력, 특허성 및/또는 시행력의 관점을 반영하는 것은 아니다. 참조문헌의 본원에서의 언급은 이들이 종래 기술을 구성하는 것을 허용하는 것은 아니다.
본원에서, 단어 "포함하다"는 넓은 의미로 "포괄하다", "함유하다" 또는 "함축하다"로 해석된다(EPO 가이드라인 C 4.13).
본 발명은 적용가능한 법에 의해 허용되는 만큼 여기에 첨부된 청구항에 기술된 내용의 모든 변형 및 동등을 포함한다.
하기 실시예는 제한이 아닌 설명을 위해서 제공된다.
상술한 대표예는 본 발명의 특정 구체예이다.
하기 실시예에서, 하기 용어는 이하의 일반적인 의미를 갖는 것으로 의도된다: d는 일이고, g는 그램이고, h는 시간이고, Hz는 헤르츠이고, kD는 킬로달톤이고, L은 리터이고, M은 몰이고, mbar는 밀리바이고, mg는 밀리그램이고, min은 분이고, mL은 밀리리터이고, mM은 밀리몰이고, mmol은 밀리몰이고, mol은 몰이고, N은 노르말이고, ppm은 백만분의 일이고, psi는 제곱인치당 파운드이고, APCI는 대기압 화학적 이온화이고, ESI는 전자분사 이온화이고, I.v.는 정맥주사이고, m/z는 질량 대 전하의 비이고, mp/Mp는 용융점이고, MS는 질량분석이고, HPLC는 고압 액 체 크로마토그래피이고, RP는 역상이고, HPLC-MS는 고압 액체 크로마토그래피-질량 분석법이고, NMR는 핵자기 공명 분광이고, p.o.는 경구 복용이고, Rf는 상대 TLC 이동도이고, rt는 실온이고, s.c.는 피하이고, TLC는 박층 크로마토그래피이고, tr는 체류시간이고, BOP는 (1벤조트리아졸릴옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트이고, CDI는 카르보닐디이미다졸이고, DCM은 디클로로메탄이고, CH2Cl2는 메틸렌클로라이드이고, DBU는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔이고, DEAD는 디에틸 아조디카르복실레이트이고, DIC는 1,3-디이소프로필카르보디이미드이고, DIPEA는 N,N-디이소프로필에틸아민이고, DMA는 N,N-디메틸아세트아미드이고, DMF는 N,N-디메틸포름아미드이고, DMPU는 N,N'-디메틸프로필렌우레아이고, 1,3-디메틸-2-옥소헥사히드로피리미딘, DMSO는 디메틸술폭시드이고, EDAC는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드이고, Et2O는 디에틸 에테르이고, EtOAc는 에틸 아세테이트이고, HMPA는 헥사메틸 인산 트리아미드이고, HOAt는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸이고, HOBt는 1-히드록시벤조트리아졸이고, LAH는 수소화알루미늄리튬 (LiAlH4)이고, LDA는 리튬 디이소프로필아미드이고, MeCN는 아세토니트릴이고, MeOH는 메탄올이고, NMM는 N-메틸모르폴린 (4-메틸모르폴린)이고, NMP는 N-메틸피롤리딘-2-온이고, TEA는 트리에틸아민이고, TFA는 트리플루오로아세트산이고, THF는 테트라히드로푸란이고, THP는 테트라히드로피라닐이고, TTFH는 플루오로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트이고, CDCl3는 듀 테륨 클로로포름이고, CD3OD는 테트라듀테륨 메탄올이고, DMSO-d 6는 헥사듀테륨 디메틸술폭시드이다.
간단히 말해서, 본 발명의 화합물은 공지된 과정 자체로 또는 유사하게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
일반적 실험 과정
NMR 스펙트라는 Bruker 300 또는 400 MHz 분광기에 기록되었다. 시프트(δ)는 내부 참조 기준으로서 테트라메틸실란으로부터 백만분의 일(ppm) 다운필트로 주어졌다.
HPLC법 A. YMC-ODS, 5.0 ㎛, 4.6 x 50 mm; 구배 용리, 용제 A (물 내의 0.1% TFA) 내의 0 % 내지 30 % 용제 B (아세토니트릴 내의 0.1% TFA)를 사용하는 Shimadzu LC-20에서 6 min 이내에 RP-분석을 행한 다음, 2 min 동안 유지하였다, 2.5 mL/min, 220 nm에서 검출, 온도 30℃.
HPLC법 B. YMC-ODS, 5.0 ㎛, 4.6 x 50 mm; 구배 용리, 용제 A (물 내의 0.1% TFA) 내의 0 % 내지 60 % 용제 B (아세토니트릴 내의 0.1% TFA)를 사용하는 Shimadzu LC-20에서 8 min 이내에 RP-분석을 행한 다음, 2 min 동안 유지하였다, 2.5 mL/min, 220 nm에서 검출, 온도 30℃.
본원에 기술된 하기 실시예 및 일반 과정은 본 명세서 및 합성 도식에서 확인되는 일반식 Ｉ을 위한 중간체 화합물 및 최종 생성물을 언급한다. 본 발명의 일반식 Ｉ의 화합물의 제조는 하기 실시예를 사용하여 상세히 설명된다. 경우에 따 라, 반응이 본 발명의 개시된 범위 내에 포함되는 각 화합물에 설명된 바와 같이 적용가능하지 않을 수 있다. 이것이 발생하는 화합물은 당업자에 의해 용이하게 인지될 것이다. 이들 경우, 반응은 간섭기의 적절한 보호에 의해, 다른 종래의 시약으로 변경함으로써, 또는 반응 조건의 통상의 변형에 의해 당업자에게 공지된 종래의 변형에 의해 성공적으로 행할 수 있다. 대안적으로, 본원에 개시되거나 그렇지 않으면 종래의 다른 반응을 본 발명의 해당 화합물의 제조에 적용가능할 것이다. 모든 제조방법에서, 모든 출발물질은 유사한 공지된 화합물의 제조에 유추하여 당업자에 의해 또는 본원에 설명된 일반 과정 A 내지 G에 의해 제조할 수 있다. 하기 실시예는 제한이 아닌 설명을 위해서 제공한다.
일반 과정 A
X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 m이 식 I에 정의된 바와 같은 식 I의 화합물(여기서 화합물은 식 Ia로 명시됨)은 하기 개요와 같이 제조할 수 있다:
Figure 112008068544087-PCT00001
R1, R2 및 m이 본원에 정의된 바와 같은 식 A-1의 아민은 R3, R4, R5 및 R6이 각각 본원에 정의된 바와 같고 Lg는 메틸티오, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 이탈기를 나타내는 식 A-2의 치환 벤조티아졸과 반응하여 식 Ia의 화합물을 제공할 수 있다. 이 반응은 예컨대 디메틸술폭시드와 같은 적절한 용제에서 환류까지의 온도에서 행할 수 있다. 식 A-2의 화합물은 예컨대 공지된 과정에 따라 해당 2-아미노- 또는 2-메르캅토 치환된 헤테로환으로부터 제조할 수 있다.
일반 과정 B
X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 m이 식 Ｉ에 정의된 바와 같은 식 I의 화합물(화합물은 여기서 식 Ib로 명시됨)은 하기 개요와 같이 제조할 수 있다:
Figure 112008068544087-PCT00002
X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 m이 각각 본원에 정의된 바와 같은 식 B-1의 아민은 지방족 할로겐화물과 반응하여 식 Ib의 화합물을 제공할 수 있다. 이 반응은 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴 또는 2-부타논과 같은 적절한 용제에서 환류까지의 온도에서 행할 수 있다. 반응은 예컨대 수소화나트륨, 탄산칼륨 또는 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기 및 예컨대 요오드화칼륨과 같은 촉매의 존재하에서 행할 수 있다. 식 B-1의 화합물은 본원에 설명된 다른 일반 과정에 따라 제조할 수 있다.
일반 과정 C
X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 m이 식 Ｉ에 정의된 바와 같은 식 I의 화합물 (화합물은 여기서 식 Ic로 명시됨)은 하기 개요와 같이 제조할 수 있다:
Figure 112008068544087-PCT00003
X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 m이 각각 본원에 정의된 바와 같은 식 C-1의 아민은 환원제의 존재하에서 케톤 또는 알데히드와 반응하여 식 Ic의 화합물을 제공할 수 있다. 이 반응은 예컨대 테트라히드로푸란 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 적절한 용제에서 환류까지의 온도에서 행할 수 있다. 환원제는 결국 예컨대 아세트산과 같은 산성 촉매의 존재하에서 예컨대 NaCNBH3 또는 NaBH(OAc)3이 될 수 있다. 식 C-1의 화합물은 본원에 설명된 다른 일반 과정에 따라 제조할 수 있다.
일반 과정 D
R3, R4, R5 또는 R6 중 하나가 -(C=O)-NR7R8이고 R7 및 R8이 식 Ｉ에 정의된 바와 같은 식 I의 화합물(여기서 화합물은 식 Id로 명시됨)은 하기 개요와 같이 제조할 수 있다:
Figure 112008068544087-PCT00004
식 D-2의 카르복실산은 식 R7R8NH의 아민과 반응하여 식 Id의 아미드를 제공한다. 이 반응은 환류까지의 온도에서 예컨대 THF와 같은 적절한 용제 내의 HOBt/EDAC과 카르복실산의 활성화에 의해 행할 수 있다. 식 D-2의 카르복실산은 식 D-1의 니트릴의 가수분해에 의해 제조할 수 있다. 이 반응은 환류까지의 온도에서 예컨대 6N 염산 내의 강산 조건하에서 행할 수 있다. 식 D-1의 화합물은 본원에 설명된 다른 일반 과정에 따라 제조할 수 있다.
일반 과정 E
R3, R4, R5 또는 R6 중 하나가 -CH2-NR7R8이고 R7 및 R8가 식 Ｉ에 정의된 바와 같은 식 I의 화합물(여기서 화합물은 식 Ie로 명시됨)은 하기 개요와 같이 제조할 수 있다:
Figure 112008068544087-PCT00005
식 E-2의 카르복스알데히드는 환원 조건하에서 식 R7R8NH의 아민과 반응하여 식 Ie의 아민을 제공한다. 이 반응은 환류까지의 온도에서 예컨대 테트라히드로푸란 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 적절한 용제에서 행할 수 있다. 환원제는 결국 예컨대 아세트산과 같은 산성 촉매의 존재하에서 예컨대 NaCNBH3 또는 NaBH(OAc)3가 될 수 있다. 식 E-2의 카르복스알데히드는 식 E-1의 니트릴의 환원에 의해 제조할 수 있다. 이 반응은 환류까지의 온도에서 예컨대 테트라히드로푸란 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 적절한 용제에서 행할 수 있다. 환원제는 예컨대 DIBAH가 될 수 있다. 식 E-1의 화합물은 본원에 설명된 다른 일반 과정에 따라 제조할 수 있다.
일반 과정 F
R3, R4, R5 또는 R6 중 하나가 식 Ｉ에 정의된 바와 같이 치환된 1,2,4-옥사디아졸-3-일인 식 I의 화합물(여기서 화합물은 식 If로 명시됨)은 하기 개요와 같이 제조할 수 있다:
Figure 112008068544087-PCT00006
식 F-2의 히드록시아미딘은 식 F-3의 카르복실산 염화물 또는 무수물과 반응하여 식 Id의 화합물을 제공할 수 있다. 이 반응은 환류까지의 온도에서 예컨대 N,N-디메틸아세트아미드 또는 아세트산과 같은 적절한 용제에서 행할 수 있다. 식 F-2의 화합물은 히드록시아민과 식 F-1의 니트릴의 반응에 의해 제조할 수 있다. 이 반응은 예컨대 탄산칼륨과 같은 염기의 존재에서 환류까지의 온도에서 예컨대 에탄올 및 물과 같은 적절한 용제에서 행할 수 있다. 식 F-1의 화합물은 본원에 설명된 다른 일반 과정에 따라 제조할 수 있다.
일반 과정 G
R3, R4, R5 또는 R6 중 하나가 시아노인 식 I의 화합물(여기서 화합물은 식 Ig로 명시됨)은 하기 개요와 같이 제조할 수 있다:
Figure 112008068544087-PCT00007
식 G-1의 브롬화물은 예컨대 요오드화구리(Ｉ)와 같은 촉매의 존재하에서 시 안화구리(I)와 반응하여 식 Ie의 니트릴을 제공할 수 있다. 이 반응은 환류까지의 온도에서 예컨대 N-메틸피롤리돈과 같은 적절한 용제에서 행할 수 있다. 식 G-1의 화합물은 본원에 기재된 다른 일반 과정에 따라 제조할 수 있다.
일반 과정 H
R3, R4, R5 또는 R6 중 하나가 -NH(C=O)-R인 식 I의 화합물(여기서 화합물은 식 Ih로 명시됨)은 하기 개요와 같이 제조할 수 있다:
Figure 112008068544087-PCT00008
식 H-1의 브롬화물은 예컨대 Pd(OAc)2와 같은 촉매의 존재하에서 식 H-2의 카르복스아미드와 반응하여 식 Ih의 아실화 아민을 제공할 수 있다. 이 반응은 환류까지의 온도에서 예컨대 Cs2CO3와 같은 염기의 존재하에서 예컨대 1,4-디옥산과 같은 적절한 용제에서 행할 수 있다. 식 H-1의 화합물은 본원에 설명된 다른 일반 과정에 따라 제조할 수 있다.
일반 과정 I
R3, R4, R5 또는 R6 중 하나가 A'인 식 I의 화합물(여기서 화합물은 식 Ii으로 명시됨)은 하기 개요와 같이 제조할 수 있다:
Figure 112008068544087-PCT00009
Hal이 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내는 식 I-1의 화합물은 식 Ｉ-2의 (헤테로)방향족보론산 유도체 또는 해당 보론산 에스테르 유도체와 반응하여 식 Ii의 화합물을 제공할 수 있다. 이 반응은 예컨대 비스트리페닐포스핀팔라듐(ＩＩ)디클로라이드 및 탄산나트륨과 같은 적절한 촉매의 존재하에서 150℃까지의 온도에서 예컨대 아세토니트릴/물과 같은 적절한 용제에서 행할 수 있다. 이 반응은 할로겐 및 보론산 부분이 서로교환된 반응물로부터 출발하는 방식으로 행할 수 있다. 이 반응은 상술한 바와 유사한 조건에서 행할 수 있다. 식 I-1의 화합물은 본원에 설명된 다른 일반 과정에 따라 제조할 수 있다.
일반 과정 N
식 Ｉ에서 정의한 바와 같이 R3, R4, R5 또는 R6이 환상 술폰아미드이고 p가 1-4인, 여기서 식 In으로 명시된 일반식 I의 화합물은 하기 개요와 같이 제조할 수 있다:
Figure 112008068544087-PCT00010
식 N-1의 방향족 아민은 p가 1-4이고 LG1 및 LG2가 예컨대 할로겐과 같은 적절한 이탈기를 나타내는 식 N-2의 활성 술폰산기와 반응하여 식 N-3의 화합물을 제공할 수 있다. 본 발명은 환류까지의 온도에서 예컨대 TEA와 같은 염기의 존재하에서 예컨대 DMF와 같은 적절한 용제에서 행할 수 있다. 식 N-3의 화합물은 고리-폐쇄되어 식 In의 화합물을 제공할 수 있다. 이 반응은 환류까지의 온도에서 예컨대 NaH와 같은 염기의 존재하에서 예컨대 DMF와 같은 적절한 용제에서 행할 수 있다. 식 N-1의 화합물은 본원에 설명한 일반 과정에 따라 제조할 수 있다.
일반 과정 O
R3, R4, R5 또는 R6 중 하나가 -CH2-NR7R8이고 R7 및 R8이 식 I에 정의된 바와 같은 식 I의 화합물(여기서 화합물은 식 Io으로 명시됨)은 하기 개요와 같이 제조할 수 있다:
Figure 112008068544087-PCT00011
식 O-2의 카르복스알데히드는 환원 조건하에서 식 R7R8NH의 아민과 반응하여 식 Io의 아민을 제공할 수 있다. 이 반응은 환류까지의 온도에서 예컨대 테트라히드로푸란 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 적절한 용제에서 행할 수 있다. 이 환원제는 결국 예컨대 아세트산과 같은 산성 촉매의 존재하에서 예컨대 NaCNBH3 또는 NaBH(OAc)3가 될 수 있다. 식 O-2의 카르복스알데히드는 예컨대 n-부틸리튬과 같은 강염기와의 반응 후 예컨대 DMF와 같은 포르밀화제의 첨가에 의해 식 O-1의 할로겐화물로부터 제조할 수 있다. 이 반응은 -78℃까지 내려간 온도에서 예컨대 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용제에서 행할 수 있다. 식 O-1의 화합물은 본원에 설명된 다른 일반 과정에 따라 제조할 수 있다.
실시예 1 (일반 과정 A)
6-클로로-2-(4-시클로펜틸피페라진-1-일)벤조티아졸, 히드로클로라이드
Figure 112008068544087-PCT00012
2,6-디클로로벤조티아졸 (0.39 g, 1.9 mmol), 1-시클로펜틸피페라진 (0.22 g, 1.4 mmol)과 디메틸술폭시드 (2.0 mL)의 혼합물을 130℃에서 23 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 물 (50 mL)과 탄산칼륨 (1 g)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트와 디클로로메탄의 혼합물로 추출하고 여과하였다. 여과액을 분리하고 유기 추출물을 브라인 (2 x)으로 세정하고 건조하였다(MgSO4). 휘발성 물질을 증발시켜서 에탄올 (30 mL)과 1 N 염산 (2.5 mL)의 혼합물에 용해된 고체 잔류물을 얻었다. 톨루엔을 첨가하고 혼합물을 농축하였다. 에탄올과 톨루엔을 첨가하고 혼합물을 다시 농축하였다. 이것은 에탄올 (50 mL)로 처리되고 환류 온도로 가열된 고체를 산출하였다. 얻어진 혼합물을 결정화를 위해 밤새 방치하였다. 이것은 여과 및 건조 후 0.35 g (69 %)의 6-클로로-2-(4-시클로펜틸피페라진-1-일)-벤조-티아졸, 히드로클로라이드를 산출하였다.
실시예 2 (일반 과정 A)
2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-6-메톡시벤조티아졸, 히드로클로라이드
Figure 112008068544087-PCT00013
2-클로로-6-메톡시벤조티아졸 (0.20 g, 1.0 mmol)과 1-이소프로필피페라진 (0.26 g, 2.0 mmol)의 혼합물을 120℃에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 NaHCO3 용액 및 물 (3 x)로 세정하였다. 유기상을 0.25 M 염산 (10 mL)으로 추출하였다. 산성 수성 추출물을 농축하고 에탄올로 재증발시켰다. 잔류물을 에탄올과 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 결정화하여 260 mg (80 %)의 2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-6-메톡시벤조티아졸, 히드로클로라이드을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.7 (brs, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 4.23-4.15 (m, 2H), 3.88-3.75 (m, 5H), 3.55-3.47 (m, 3H), 3.28-3.15 (m, 2H), 1.32 (d, 6H).
실시예 3 (일반 과정 A)
2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-6-메톡시벤조티아졸, 히드로클로라이드
Figure 112008068544087-PCT00014
2-클로로-6-메톡시벤조티아졸 (0.20 g, 1.0 mmol)과 1-시클로프로필-피페라진 (0.25 g, 2.0 mmol)의 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 에틸 아세테이트와 NaHCO3 용액의 혼합물에 용해하였다. 상을 분리하고 유기상을 물(3 x)로 세정한 다음 0.25 M 염산 (20 mL)으로 추출하였다. 산성 수성 추출 물을 농축하고 에탄올로 재증발시켰다. 잔류물을 에탄올과 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 결정화하여 60 mg (18 %)의 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-6-메톡시벤조티아졸, 히드로클로라이드를 얻었다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.3 (brs, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 4.18-4.06 (m, 2H), 3.89-3.75 (m, 5H), 3.68-3.52 (m, 2H), 3.44-3.33 (m, 2H), 2.94-2.86 (m, 1H), 1.21-1.15 (m, 2H), 0.85-0.79 (m, 2H).
실시예 4 (일반 과정 A)
2-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)옥타히드로피리도[1,2-a]피라진, 히드로클로라이드
Figure 112008068544087-PCT00015
2-클로로-6-메톡시벤조티아졸 (0.17 g, 1.0 mmol), 옥타히드로피리도[1,2-a]-피라진 (0.21 g, 1.0 mmol), DIPEA (0.51 mL)과 디메틸술폭시드 (1 mL)의 혼합물을 115℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 에틸 아세테이트와 NaHCO3 용액의 혼합물에 용해하였다. 상을 분리하고 유기상을 물 (3 x)로 세정한 다음 0.25 M 염산 (20 mL)으로 추출하였다. 산성 수성 추출물을 농축하고 에탄올로 재증발시켰다. 잔류물을 에탄올과 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 결정화하여 193 mg (57 %)의 2-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)옥타히드로피리도[1,2-a]피라진, 히드로 클로라이드를 얻었다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.2 (brs, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 4.15-4.08 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.46-3.32 (m, 4H), 3.24-3.13 (m, 1H), 3.02-2.91 (m, 1H), 1.98-1.76 (m, 4H), 1.70-1.58 (m, 1H), 1.54-1.42 (m, 1H).
실시예 5 (일반 과정 B)
2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-카르보니트릴
Figure 112008068544087-PCT00016
단계 A:
2-클로로벤조티아졸-6-카르보니트릴
Figure 112008068544087-PCT00017
4-아미노벤조니트릴 (23.6 g, 0.2 mol)과 암모늄 로다네이트 (30.4 g, 0.4 mol)의 혼합물에 빙초산 (600 mL)을 첨가하고 얻어진 용액을 아이스 배스에서 13.5℃로 냉각하였다. 브롬과 빙초산의 혼합물을 서서히 적하첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 13.5℃에서 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 빙초산(6 x 100 mL)으로 세정하고 교반과 함께 뜨거운 물 (1000 mL)에 놓았다. 혼합물을 여과하고 여과액의 pH를 포화 탄산나트륨 용액으로 7로 조정하였다. 침전물을 분리하고 건조 하여 19.5 g (56 %)의 2-아미노벤조티아졸-6-카르보니트릴을 얻었다. 2-아미노벤조티아졸-6-카르보니트릴 (19 g, 0.108 mol)을 첨가하면서 농축 염산 (113 mL)과 물 (52 mL)의 혼합물을 90℃로 가열하였다. 혼합물을 아이스 배스에서 -5℃로 냉각하고 온도를 0℃ 이하로 유지하면서 물 (20 mL) 내의 아질산나트륨 (7.72 g, 0.112 mol)의 용액을 적하첨가하였다. 첨가가 종료되었을 때 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고 물 (108 mL) 내의 CuCl2 (16 g) 용액을 적하첨가하였다. 첨가가 완료되었을 때 혼합물을 10 min 동안 교반하고, 아이스 배스를 제거하였다. 교반을 2 h 동안 계속하고 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 여과하고 고체를 물로 세정하여 중화하고 건조하였다. 이것은 12.8 g (61 %)의 2-클로로벤조티아졸-6-카르보니트릴을 산출하였다. 1H-NMR δ8.14 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.75 (d, 1H).
단계 B:
DMF (250 mL) 내의 2-클로로벤조티아졸-6-카르보니트릴 (14.9 g, 0.077 mol)의 용액을 10℃에서 무수 피페라진 (60 g, 0.698 mol)과 DMF (300mL)의 혼합물에 적하첨가하였다. 그 다음 혼합물을 2 h 동안 교반하였다. 물 (1,550 mL)을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄 (5 x 500 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (6 x 500 mL)로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 증발시켜서 에틸 아세테이트로부터 재결정화된 잔류물을 얻었다. 이것은 10.5 g (56 %)의 2-(피페라진-1-일)-벤조티아졸-6-카르보니트릴을 산출하였다. 이 피페라진 유도체 (19.4 g, 0.08mol), 요오드화나트륨 (1.94 g), 트리에틸아민 (9.6 g, 0.095mol)과 DMF (80mL)의 혼합물을 교반과 함께 가열하여 적색 액체를 얻었다. DMF (80mL) 내의 2-브로모프로판 (14.7 g, 0.12mol)의 용액을 1 h 내에 117℃에서 적하첨가하였다. 반응 혼합물을 또 다른 3h 동안 110-117℃에서 교반한 다음 실온으로 냉각하였다. 물 (110 mL)을 첨가하고 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 여과액이 무색으로 될 때까지 세정한 다음 건조하였다. 고체를 DMF (250 mL)에 용해하고 여과하여 고체 잔류물을 제거하였다. 물 (1000 mL)을 교반과 함께 여과액에 첨가하여 침전물을 얻었다. 고체를 분리하고, 물로 세정하고 건조하여 9.4 g (41 %)의 2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조-티아졸-6-카르보니트릴을 얻었다.
1H-NMR δ 8.25 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 3.55 (t, 4H), 2.68 (m, 1H), 2.51 (m, 4H), 0.93 (d, 6H).
실시예 6 (일반 과정 D)
[2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-일]피페리딘-1-일메타논, 트리플루오로아세테이트
Figure 112008068544087-PCT00018
THF (14 mL) 내의 2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-카르복실산 (800 mg, 2.1 mmol)의 용액에 HOBt (342 mg, 2.5 mmol), EDAC (807 mg, 4.2 mmol), 트리에틸아민 (1.7 g, 17 mmol) 및 피페리딘 (718 mg, 8.5 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 40-50℃에서 12 h 동안 질소 분위기하에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 CH2Cl2/MeOH (100:1 --> 50:1)의 구배로 용리하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 조 생성물을 얻고, 예비 HPLC로 더 정제하여 트리플루오로아세테이트 염으로서 167 mg (21 %)의 [2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-일]피페리딘-1-일메타논을 얻었다.
1NMR (300 MHz, D2O) δ 7.64 (d, 1 H), 7.43 (d, 2 H), 7.28 (dd, 1 H), 4.08-4.28 (m, 2 H), 3.42-3.62 (m, 7 H), 3.08-3.35 (m, 4 H), 1.48-1.59 (m, 4 H), 1.36-1.40 (m, 2 H), 1.23 (d, 6 H).
실시예 7 (일반 과정 D)
2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-카르복실산 디메틸아미드, 트리플루오로아세테이트
Figure 112008068544087-PCT00019
THF (14 mL) 내의 2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-카르복실산 (800 mg, 2.1 mmol)의 용액에 HOBt (342 mg, 2.5 mmol), EDAC (807 mg, 4.2 mmol), 트리에틸아민 (1.7 g, 17 mmol) 및 디메틸아민 히드로클로라이드 (689 mg, 8.5 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에서 40-50℃에서 12 h 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH (100:1 --> 50 : 1)의 구배를 갖는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 조생성물을 얻고, 예비 HPLC로 더 정제하여 트리플루오로아세테이트 염으로서 178 mg (25 %)의 [2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-카르복실산 디메틸아미드를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.66 (d, 1 H), 7.42 (d, 2 H), 7.32 (dd, 1 H), 4.08-4.22 (m, 2 H), 3.42-3.65 (m, 5 H), 3.11-3.28 (m, 2 H), 2.92 (s, 3 H), 2.83 (s, 3 H), 1.21 (d, 6 H),
실시예 8 (일반 과정 D)
[2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-일]모르폴린-4-일메타논, 트리플루오로아세테이트
Figure 112008068544087-PCT00020
THF (14 mL) 내의 2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-카르복실산 (800mg, 2.1 mmol)의 용액에 HOBt (342 mg, 2.5 mmol), EDAC (807 mg, 4.2 mmol), 트리에틸아민 (1.7 g, 17 mmol) 및 모르폴린 (735 mg, 8.4 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에서 40-50℃에서 12 h 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH (100:1 --> 50:1)의 구배를 갖는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조 생성물을 얻고, 예비 HPLC로 더 정제하여 트리플루오로아세테이트 염으로서 224 mg (28 %)의 [2-(4-이소프로필-피페라진-1-일)벤조-티아졸-6-일]모르폴린-4-일메타논을 얻었다.
1NMR (300 MHz, D2O) δ 7.64 (s, 1 H), 7.40 (d, 2 H), 7.29 (dd, 1 H), 4.02-4.23 (m, 2 H), 3.49-3.69 (m, 11 H), 3.35-3.49 (m, 2 H), 3.07-3.28 (m, 2 H), 1.19 (s, 6 H)
실시예 9 (일반 과정 E)
2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-6-피페리딘-1-일메틸벤조티아졸
Figure 112008068544087-PCT00021
단계 A:
2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-카르복스알데히드
Figure 112008068544087-PCT00022
THF (150 mL) 내의 2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-카르보니트릴 (5.0 g, 0.0175 mol)의 용액에 -78℃에서, DIBAL-H (175 mL, 0.0175 mol)을 적하첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 -40℃로 가온하고 그 온도에서 1시간 동안 교반하였다. H2O/THF (1:4, 250 mL)의 혼합물을 적하첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가 온한 다음 여과하였다. 여과액으로부터 휘발성 물질을 증발시켰다. CH2Cl2/MeOH (20:1)으로 용리하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 2.5 g (49 %)의 2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-카르복스알데히드를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.10 (d, 6 H), 2.69 (t, 4 H), 2.81-2.85 (M, 1 H), 3.74 (t, 4 H), 7.58 (d, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 9.92 (s, 1 H).
단계 B:
THF (5 mL) 내의 2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-카르복스알데히드 (0.5 g, 1.73 mmol) 및 AcOH (11 mg, 0.173 mmol)의 용액에, 피페라진 (0.34 ml, 3.46 mmol) 및 NaCNBH3 (132 mg, 2.08 mmol)을 차례로 첨가하였다. 반응 혼합물을 63℃에서 12시간 동안 가열하였다. 용제를 제거하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 브라인으로 세정하고 건조하였다(MgSO4). 휘발성 물질을 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 메탄올 (10:1)로 용리하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 160 mg (26 %)의 2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-6-피페리딘-1-일-메틸벤조티아졸을 산출하였다.
1NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.10 (d, 6 H), 1.59 (m, 2 H), 1.72-1.76 (m, 4 H), 2.70 ( t, 4 H), 2.72-2.79 (m, 1 H), 2.92 (brs, 4 H), 3.65 (t, 4 H), 4.03 (s, 2 H), 7.35 ( dd, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.75 (s, 1 H).
실시예 10 (일반 과정 E)
2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-6-(모르폴린-4-일메틸)벤조티아졸, 트리플루오로아세테이트
Figure 112008068544087-PCT00023
THF (5 mL) 내의 2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-카르복스알데히드 (0.5 g, 1.73 mmol) 및 AcOH (11 mg, 0.173 mmol)의 용액에, 모르폴린 (0.31 mL, 3.46 mmol) 및 NaCNBH3 (132 mg, 2.08 mmol)을 차례로 첨가하였다. 반응 혼합물을 63℃에서 12시간 동안 가열하였다. 용제를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 브라인으로 세정하고 건조하였다(MgSO4). 휘발성 물질을 증발시키고 잔류물을 예비 HPLC로 정제하여 트리플루오로아세테이트 염으로서 130 mg (21 %)의 2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-6-(모르폴린-4-일메틸)벤조티아졸을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 1.25 (d, 6 H), 3.07-3.32 (m, 6 H), 3.49-3.66 (m, 7 H), 3.96 (d, 2 H), 4.20 (d, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 7.37 (dd, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.75 (s, 1 H).
실시예 11 (일반 과정 E)
[2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-일메틸]디메틸아민, 트리플루오로아세테이트
Figure 112008068544087-PCT00024
THF 내의 2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-카르복스알데히드 (0.7 g, 2.42 mmol) 및 AcOH (291 mg, 4.84 mmol)의 용액에, 디메틸아민 히드로클로라이드 (397 mg, 4.84 mmol) 및 NaCNBH3 (245 mg, 3.88 mmol)을 차례로 첨가하였다. 반응 혼합물을 63℃에서 12시간 동안 가열하였다. 용제를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 브라인으로 세정하고 건조하였다(MgSO4). 휘발성 물질을 증발시키고 잔류물을 예비 HPLC로 정제하여 트리플루오로아세테이트 염으로서 250 mg (32 %)의 [2-(4-이소-프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-일메틸]디메틸아민을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 1.22 (d, 6 H), 2.69 (s, 6 H), 3.12-3.22 (m, 2 H), 3.47-3.51 (m, 5 H), 4.14- 4.20 (m, 4 H), 7.32 (dd, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.71 (s, 1 H).
실시예 12 (일반 과정 F)
2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-6-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤조티아졸, 트리플루오로아세테이트
Figure 112008068544087-PCT00025
단계 A:
N-히드록시-2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-카르복스아미딘
Figure 112008068544087-PCT00026
에탄올 (50 mL) 내의 2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-카르보니트릴 (5.0 g, 17.5 mmol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (3.6 g, 52.4 mmol), 물 (8 mL) 및 탄산칼륨 (7.2 g, 52.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 THF (30 mL)에 용해한 다음 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜서 4 g의 조 N-히드록시-2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-카르복스아미딘을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 9.50 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 5.73 (s, 2 H), 3.47-3.52 (m, 4 H), 2.61-2.72 (m, 1 H), 2.49-2.59 (m, 4 H), 0.94 (d, 6 H).
단계 B:
무수 아세트산 (20 mL) 내의 N-히드록시-2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-카르복스아미딘 (700 mg, 2.19 mmol)의 용액을 130℃에서 6 h 동안 가열 하였다. 용제를 감압하에서 제거하고 잔류물을 예비 HPLC로 정제하여 트리플루오로아세테이트 염으로서 125 mg (16.7 %)의 2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-6-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤조티아졸을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1 H), 8.01 (dd, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 4.21-4.59 (m, 2 H), 3.31-3.83 (m, 7 H), 2.64 (s, 3 H), 1.42 (d, 6 H).
실시예 13 (일반 과정 F)
2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-6-(5-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤조티아졸
Figure 112008068544087-PCT00027
아세트산 (40 mL) 내의 N-히드록시-2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-카르복스아미딘 (650 mg, 2.04 mmol)의 용액에 벤조일클로라이드 (3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 빔새 교반한 다음 2 h 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 0.5 N 염산 (30 mL)에 용해하였다. 수용액을 디에틸 에테르 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기층을 폐기하고 수성상을 4 N 수산화나트륨으로 pH 13으로 염기성화한 다음 에틸 아세테이트 (4 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 증발시키고 잔류물을 CH2Cl2과 MeOH의 혼합물로부터 3회 재결정화하여 189 mg (26 %)의 2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-6-(5-페닐-[1,2,4] 옥사디아졸-3-일)벤조티아졸을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1 H), 8.21 (d, 2 H), 8.11 (d, 1 H), 7.48-7.72 (m, 4 H), 3.57-3.82 (m, 4 H), 2.70-2.92 (m, 1 H), 2.53-2.70 (m, 4 H), 1.08 (d, 6 H).
실시예 14 (일반 과정 F)
2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-6-(5-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤조티아졸
Figure 112008068544087-PCT00028
아세트산 (50 mL) 내의 N-히드록시-2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-카르복스아미딘 (1.30 g, 4.07 mmol)의 용액에 이소니코티노일 클로라이드 (1.42 g, 10.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 8 h 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 0.5 N 염산 (40 mL)에 용해하였다. 수용액을 디에틸 에테르 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 폐기하고 4 N 수산화나트륨으로 수성상을 pH 13으로 염기성화한 다음 에틸 아세테이트 (4 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 증발시키고 잔류물을 CH2Cl2과 MeOH의 혼합물로부터 재결정화하여 175 mg (11 %)의 2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-6-(5-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤조티아졸을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.88 (dd, 2 H), 8.41 (d, 1 H), 8.03-8.12 (m, 3 H), 7.62 (d, 1 H), 3.70 (t, 4 H), 2.72-2.87 (m, 1 H), 2.67 (t, 4 H), 1.08 (d, 6 H).
실시예 15 (일반 과정 G)
2-(4-시클로펜틸피페라진-1-일)벤조티아졸-6-카르보니트릴
Figure 112008068544087-PCT00029
단계 A:
6-브로모-2-(4-시클로펜틸피페라진-1-일)벤조티아졸
Figure 112008068544087-PCT00030
에탄올 (50 mL) 내의 6-브로모-2-클로로벤조티아졸 (3 g, 12.1 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (5.04 mL, 36.3 mmol) 및 1-시클로펜틸피페라진 (1.86 g, 12.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 16 h 동안 가열한 다음 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트으로 추출하고 조합 유기 추출물을 브라인으로 세정하고 건조하고(Na2SO4) 감압하에서 농축하여 4.3 g (99 %)의 6-브로모-2-(4-시클로펜틸피페라진-1-일)벤조티아졸을 산출하였다.
단계 B:
N-메틸피롤리딘-2-온 (100 mL) 내의 6-브로모-2-(4-시클로펜틸피페라진-1-일)벤조티아졸 (0.54 g, 1.50 mmol)의 용액에 요오드화구리(I) (344 mg, 1.80 mmol) 및 시안화구리(I) (270 mg, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 160℃에서 4 h 동안 가열한 다음 실온으로 냉각하고 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세정하고 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 브라인으로 세정하고 건조하고(Na2SO4) 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 예비 HPLC로 정제하여 140 mg (30 %)의 2-(4-시클로펜틸피페라진-1-일)벤조티아졸-6-카르보니트릴을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1 H), 7.55 (d, 2 H), 3.85-3.75 (t, 4 H), 2.82-2.64 (m, 5 H), 1.95-1.55 (m, 8 H).
실시예 16 (일반 과정 E)
[2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-일메틸]디메틸아민, 트리플루오로아세테이트
Figure 112008068544087-PCT00031
메탄올 (14 mL) 및 THF (28 mL) 내의 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-카르복스알데히드 (500 mg, 1.7 mmol)의 용액에 디메틸아민 히드로클로라이드 (277 mg, 3.4 mmol), 아세트산 (22 mg, 0.4 mmol) 및 NaCNBH3 (158 mg, 2.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 63℃에서 밤새 교반하였다. 그 다음 얻어진 혼합물을 감압하에서 농축하고 잔류물을 디클로로메탄 (15 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 브라인으로 세정하고 유기상을 건조하고(MgSO4) 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 예비 HPLC로 정제하여 트리플루오로아세테이트 염으로서 367 mg (32 %)의 [2-(4-시클로프로필-피페라진-1-일)벤조티아졸-6-일메틸]디메틸-아민을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.75 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.36 (dd, 2 H), 4.24 (s, 2 H), 4.15-3.15 (m, 8 H), 2.85-2.75 (m, 1 H), 2.73 (s, 6 H), 0.98-0.88 (m, 4 H).
실시예 17 (일반 과정 E)
2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-6-(피롤리딘-1-일메틸)벤조티아졸, 트리플루오로아세테이트
Figure 112008068544087-PCT00032
MeOH (14 mL) 및 THF (28 mL) 내의 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-카르복스알데히드 (500 mg, 1.7 mmol)의 용액에 피롤리딘 (242 mg, 3.4 mmol), 아세트산 (22 mg, 0.4 mmol) 및 NaCNBH3 (158 mg, 2.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 63℃에서 교반하였다. 그 다음 혼합물을 감압하에서 농축하고 디클로로메탄 (15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 브라인으로 세정하고 유기상을 건조하 고(MgSO4) 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 예비 HPLC로 정제하여 트리플루오로아세테이트 염으로서 318 mg (27 %)의 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-6-(피롤리딘-1-일메틸)-벤조티아졸을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.80 (s, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 4.34 (s, 2 H), 4.30-3.48 (m, 8 H), 3.48-3.35 (m, 2 H), 3.19-3.05 (m, 2 H), 2.90-2.80 (m, 1 H), 2.15-1.97 (m, 2 H), 1.97-1.80 (m, 2 H), 1.05-0.88 (m, 4 H).
HPLC (방법 B): tr = 2.02 min (97.9 %).
실시예 18 (일반 과정 E)
2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-6-(모르폴린-4-일메틸)벤조티아졸, 트리플루오로아세테이트
Figure 112008068544087-PCT00033
MeOH (14 mL) 및 THF (28 mL) 내의 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-카르복스알데히드 (500 mg, 1.7 mmol)의 용액에 모르폴린 (296 mg, 3.4 mmol), 아세트산 (22 mg, 0.4 mmol) 및 NaCNBH3 (158 mg, 2.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 63℃에서 밤새 교반하였다. 그 다음 얻어진 혼합물을 감압하에서 농축하고 잔류물을 디클로로메탄 (15 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 브라인으로 세정하고 건조하고(MgSO4) 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 예비 HPLC로 정제하여 트리플루오로아세테이트 염으로서 306 mg (31 %)의 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-6-(모르폴린-4-일메틸)-벤조티아졸을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.75 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.37 (dd, 1 H), 4.30 (s, 2 H), 4.20-3.40 (m, 12 H), 3.35-3.25 (m, 2 H), 3.18-3.02 (m, 2 H), 2.85-2.75 (m, 1 H), 0.98-0.88 (m, 4 H).
HPLC (방법 B): tr = 2.70 min (95.1 %).
실시예 19 (일반 과정 E)
2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-6-(피페리딘-1-일메틸)벤조티아졸, 트리플루오로아세테이트
Figure 112008068544087-PCT00034
단계 A:
2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-카르보니트릴
Figure 112008068544087-PCT00035
부탄-1-올 (112 mL) 내의 2-클로로벤조티아졸-6-카르보니트릴 (3.5 g, 18 mmol), 1-시클로프로필-피페라진 (3.63 g, 28.8 mmol)과 암모늄 클로라이드 (0.96 g, 18 mmol)의 현탁물을 환류에서 48 h 동안 가열하였다. 용제를 감압하에서 제거하고 잔류물을 물(30 mL)로 희석하였다. 혼합물을 탄산칼륨으로 알칼리성으로 만들고 CH2Cl2 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 농축하여 실리카 겔(석유 에테르 내의 20 % 에틸 아세테이트) 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제된 잔류물을 얻어서 2.2 g (43 5)의 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-벤조-티아졸-6-카르보니트릴을 얻었다.
단계 B:
2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-카르브알데히드
Figure 112008068544087-PCT00036
톨루엔 내의 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-카르보니트릴 (2 g, 7 mmol)의 용액에 DIBAH (15.5 mL, 15.5 mmol, 톨루엔 내의 1M)을 실온에서 적하 첨가하고 실온에서 1 h 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 H2SO4 (물 내의 5% 용액)로 켄치하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 농축하여 1.7 g (85 %)의 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-카르복스알데히드를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.92 (s, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 3.66 (t, 4 H), 2.75 (t, 4 H), 1.75-1.65 (m, 1 H), 0.55-0.40 (m, 4 H).
단계 C:
MeOH (14 mL) 및 THF (28 mL) 내의 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-카르복스알데히드 (500 mg, 1.7 mmol)의 용액에 피페리딘 (290 mg, 3.4 mmol), 아세트산 (22 mg, 0.4 mmol) 및 NaCNBH3 (158 mg, 2.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 63℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고 CH2Cl2 (15 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 브라인으로 세정하고 건조하고(MgSO4) 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 예비 HPLC로 정제하여 트리플루오로아세테이트 염으로서 332 mg (28 %)의 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-6-(피페리딘-1-일메틸)벤조티아졸을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.84 (s, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 4.28 (s, 2 H), 4.24-3.50 (m, 8 H), 3.45-3.32 (m, 2 H), 2.98-2.80 (m, 3 H), 1.95-1.80 (m, 2 H), 1.80-1.70 (m, 1 H), 1.70-1.52 (m, 2 H), 1.49-1.30 (m, 1 H), 1.10-0.90 (m, 4 H).
HPLC (방법 B): tr = 2.78 min (99 %).
실시예 20 (일반 과정 H)
N-[2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-일]-아세트아미드, 트리플루오로아세테이트
Figure 112008068544087-PCT00037
단계 A:
6-브로모-2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조티아졸
Figure 112008068544087-PCT00038
EtOH (115 mL) 내의 6-브로모-2-클로로벤조티아졸 (8.2 g, 33 mmol)의 용액에 Et3N (16.7 g, 165 mmol), 그 다음 1-시클로프로필피페라진 (5 g, 39.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 12 h 동안 가열하였다. 그 다음 혼합물을 증발시켜서 EtOH를 제거하였다. 물 (120 mL)을 잔류물에 첨가하고 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 브라인으로 세정하고, 건조하고(Na2SO4) 농축하여 잔류물을 얻었고, 이것을 EtOAc/석유 에테르 (0.1% NH4OH이 첨가된 1:10)의 혼합물로 용리하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3.46 g (31 %) 6-브로모-2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조티아졸을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.70 (t, 1 H), 7.38 (dd, 2 H), 3.60 (d, 4 H), 2.80 (d, 4 H), 1.68 (d, 1 H), 0.50-0.39 (m, 4 H).
단계 B:
1,4-디옥산 (10 mL) 내의 6-브로모-2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조티아졸 (480 mg, 1.42 mmol), 아세트아미드 (251 mg, 4.26 mmol), Pd(OAc)2 (15.9 mg, 0.071 mmol), Cs2CO3 (694 mg, 2.13 mmol)와 잔포스(xantphos) (62 mg, 0.107 mmol)의 혼합물을 환류에서 12 h 동안 가열하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고 혼합물을 여과하였다. 여과액을 EtOAc (3 x 5 mL)으로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 브라인으로 세정하고 건조하고(Na2SO4) 농축하여 잔류물을 얻고, 이것을 예비 HPLC로 정제하여 트리플루오로아세테이트 염으로서 108 mg (24 %)의 N-[2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-일]-아세트아미드를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.82 (s, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 4.20-3.30 (m, 8 H), 2.81-2.78 (m, 1 H), 2.02 (s, 3 H), 0.91-0.89 (d, 4 H).
HPLC (방법 B): tr = 3.60 min (95.4 %).
실시예 21 (일반 과정 D)
[2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-일]-(4-메틸피페라진-1-일)메타논, 트리플루오로아세테이트
Figure 112008068544087-PCT00039
단계 A:
2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-카르복실산
Figure 112008068544087-PCT00040
2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-카르보니트릴 (500 mg, 1.7 mmol)과 농축 HCl (5 mL)의 혼합물을 환류에서 밤새 교반하였다. 감압하에서 용제를 제거하여 조 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-카르복실산을 얻었다.
단계 B:
DMF 내의 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-카르복실산 (530 mg, 1.76 mmol), 1-메틸피페라진 (350 mg, 3.54 mmol)과 DIEA (0.92 mL, 5.28 mmol)의 현탁물에 PyBop (1.8 g, 3.52 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 rt에서 밤새 교반하였다. 용제를 감압하에서 제거하고 잔류물을 물 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 상을 분리하고 유기상을 건조하고(Na2SO4) 농축하여 조생성물을 얻었고, 이것을 예비 HPLC으로 정제하였다. 이것은 트리플루오로아세테이트 염으로서 296 mg (20 %)의 [2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-일]-(4-메틸피페라진-1-일)메타논을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.78 (s, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 3.89- 3.49 (m, 8 H), 2.78 (t, 4 H), 2.58-2.38 (m, 4 H), 2.32 (s, 3 H), 1.79-1.62 (m, 1 H), 0.58-0.42 (m, 4 H).
HPLC (방법 B): tr = 5.27 min (95.9 %).
실시예 22 (일반 과정 I)
2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-6-(3,4-디메톡시페닐)벤조티아졸
Figure 112008068544087-PCT00041
THF-H2O (20 mL, 5:1) 내의 6-브로모-2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조티아졸 (500 mg, 1.48 mmol) 및 3,4-디메톡시페닐보론산 (323 mg, 1.78 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (240 mg, 0.148 mmol), 그 다음 P(t-Bu)3BF4 (86 mg, 0.296 mmol) 및 K3PO4.H2O (1.97 g, 7.4mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3 h 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 물 (5 mL)로 희석하고 CH2Cl2 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4) 농축하여 조생성물을 얻었고, 이것을 CH2Cl2/MeOH (1:50)로 용리하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이것은 258 mg (49 %)의 2-(4-시클로프로필-피페라진-1-일)-6-(3,4-디메톡시벤조)벤조티아졸을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.78 (s, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.16-7.11 (m, 2 H), 6.94 (d, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 3.63 (t, 4 H), 2.76 (t, 4 H), 1.69 (m, 1 H), 0.52 (m, 4 H).
HPLC (방법 B): tr = 5.71 min (96.5 %).
실시예 23 (일반 과정 I)
2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-6-(6-메톡시피리딘-3-일)벤조티아졸
Figure 112008068544087-PCT00042
THF-H2O (16 mL, 5:1) 내의 6-브로모-2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조티아졸 (400 mg, 1.18 mmol) 및 2-메톡시-5-피리딘보론산 (217 mg, 1.42 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (191 mg, 0.118 mmol), 그 다음 P(t-Bu)3BF4 (68 mg, 0.236 mmol) 및 K3PO4.H2O (1.57 g, 5.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3 h 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 물 (5 mL)로 희석하고 CH2Cl2 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4) 농축하여 조생성물을 얻었고, 이것을 CH2Cl2/MeOH (1:50)로 용리하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이것은 253 mg (58 %)의 2-(4-시클로프로필-피페라 진-1-일)-6-(6-메톡시피리딘-3-일)벤조티아졸을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.38 (d, 1 H), 7.80 (dd, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 3.646 (m, 4 H), 2.77 (m, 4 H), 1.61 (m, 1 H), 0.50 (m, 4 H).
HPLC (방법 B): tr = 4.12 min (96.5 %).
실시예 24 (일반 과정 I)
6-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조티아졸, 트리플루오로아세테이트
Figure 112008068544087-PCT00043
DMF (20 mL) 내의 6-브로모-2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조티아졸 (500 mg, 1.48 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일-4-보론산 (334 mg, 1.78 mmol)의 용액에 PdCl2(dppf) (108 mg, 0.148 mmol), 그 다음 CH3COOK (581 mg, 5.92 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 h 동안 가열하고, 여과하고 휘발성 물질을 증발시켰다. 물 (5 mL)을 첨가하고 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 건조하고 (Na2SO4) 농축시켰다. 잔류물을 예비 HPLC로 정제하여 트리플루오로아세테이트 염으로서 35 mg (6 %)의 6-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-벤조-티아졸을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.99 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.37 (d, 2 H), 6.58 (s, 1 H), 4.00-3.40 (m, 11 H), 2.82-2.67 (m, 1 H), 1.03-0.83 (m, 4 H).
HPLC (방법 B): tr = 4.83 min (98.5 %).
실시예 25 (일반 과정 E)
2-(6-피페리딘-1-일메틸벤조티아졸-2-일)옥타히드로-피리도[1,2-a)피라진, 트리플루오로아세테이트
Figure 112008068544087-PCT00044
1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.76 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 4.30-4.10 (m, 4 H), 3.70-3.20 (m, 8 H), 3.05-2.75 (m, 3 H), 2.00-1.25 (m, 12 H).
HPLC (방법 B): tr = 2.90 min (98.8 %).
실시예 26 (일반 과정 I)
N-{4-[2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-일]페닐}-아세트아미드, 트리플루오로아세테이트
Figure 112008068544087-PCT00045
THF와 H2O (20 mL)의 5:1 혼합물 내의 6-브로모-2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조티아졸 (500 mg, 1.48 mmol) 및 4-아세트아미도페닐보론산 (319 mg, 1.78 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (240 mg, 0.148 mmol), 그 다음 P(t-Bu)3BF4 (86 mg, 0.296 mmol) 및 K3PO4.H2O (1.97 g, 7.4mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3 h 동안 가열하고, 여과하고 휘발성 물질을 증발시켰다. 물 (5 mL)을 첨가하고 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 20 mL)로 정제하였다. 조합 유기 추출물을 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 잔류물을 예비 HPLC로 추출하여 트리플루오로아세테이트 염으로서 42 mg (7 %)의 N-{4-[2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-일]페닐}-아세트아미드를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.98 (s, 1 H), 7.78-7.55 (m, 6 H), 4.05-3.85 (m, 4 H), 3.70-3.46 (m, 4 H), 3.05-2.88 (m, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 1.15-1.00 (m, 4 H).
HPLC (방법 B): tr = 4.17 min (96.0 %).
실시예 27 (일반 과정 E)
시클로프로필-[2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-일메틸]-아민, 트리플루오로아세테이트
Figure 112008068544087-PCT00046
CH3OH과 THF (40 mL)의 1:3 혼합물 내의 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-카르브알데히드 (400 mg, 1.39 mmol) 및 시클로프로필아민 (159 mg, 2.78 mmol)의 용액에 AcOH (417 mg, 6.95 mmol), 그 다음 NaCNBH3 (140 mg, 2.22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 12 h 동안 가열한 다음 휘발성 물질을 증발시켰다. 물 (10 mL)을 첨가하고 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4) 농축하였다. 잔류물을 예비 HPLC로 정제하여 트리플루오로아세테이트 염으로서 362 mg (79 %)의 시클로프로필-[2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-벤조-티아졸-6-일메틸]-아민을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.87 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 4.38 (s, 2 H), 4.10-3.85 (m, 4 H), 3.65-3.55 (m, 4 H), 2.95-2.85 (m, 1 H), 2.85-2.72 (m, 1 H), 1.15-0.80 (m, 8 H).
HPLC (방법 B): tr = 2.63 min (99.8 %).
실시예 28 (일반 과정 N)
2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)벤조티아졸
Figure 112008068544087-PCT00047
단계 A:
6-아미노메틸-2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조티아졸의 합성
Figure 112008068544087-PCT00048
MeOH-THF (120 mL, 5:3) 내의 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-카르보니트릴 (1 g, 3.52 mmol)의 용액에 NH4OH (15 mL) 및 라니 Ni (200 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 50 psi H2 분위기 하에서 12 h 동안 교반하였다. 여과 후, 혼합물을 농축하여 다음 단계에서 더 이상의 정제없이 사용하는 6-아미노메틸-2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조티아졸 (500 mg, 49.3 %)을 얻었다.
단계 B:
3-클로로프로판-1-술폰산 [2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-일메틸]-아미드
Figure 112008068544087-PCT00049
CH2Cl2 (15 mL) 내의 6-아미노메틸-2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조티 아졸 (500 mg, 1.74 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (879 mg, 8.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5 min 동안 교반한 다음 3-클로로프로판-1-술포닐 클로라이드 (308 mg, 1.74 mmol)을 적하첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 h 동안 교반한 다음 서서히 rt에 이르게 하였다. 그 다음 혼합물을 rt에서 다른 1 h 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고 잔류물을 CH2Cl2로 추출하였다. 이것은 조 생성물을 산출하였고, 실리카 겔 (용리: 메탄올 내의 5% CH2Cl2) 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-클로로-프로판-1-술폰산 [2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-일메틸]아미드 300 mg (39.5 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60 (s, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 4.58-4.48 (m, 1 H), 4.34 (d, 2 H), 3.68-3.58 (m, 6 H), 3.10 (t, 2 H), 2.80-2.70 (m, 4 H), 2.30-2.20 (m, 2 H), 1.75-1.68 (m, 1 H), 0.55-0.42 (m, 4 H).
단계 C:
EtOH (5 mL) 내의 3-클로로프로판-1-술폰산 [2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-일메틸]아미드 (300 mg, 0.70 mmol)와 수산화칼륨(396 mg, 7.0 mmol)의 혼합물을 환류에서 1 h 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 증발시키고 잔류물을 CH2Cl2로 추출하고 브라인으로 세정하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔(용리: 메탄올 내의 5% CH2Cl2) 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)벤 조티아졸 193 mg (49 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.84 (d, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 4.45-4.30 (m, 4 H), 3.90-3.68 (m, 5 H), 3.55-3.40 (m, 4 H), 3.35 (t, 2 H), 2.48-2.35 (m, 2 H), 1.45 (d, 6 H).
실시예 29 (일반 과정 N)
2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조티아졸
Figure 112008068544087-PCT00050
단계 A:
2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-일아민
Figure 112008068544087-PCT00051
EtOH (36 mL) 내의 N-[2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-일]-아세트아미드 (679 mg, 2.15 mmol)의 용액에 농축 염산 (7.2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 2 h 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 15 % 수산화나트륨으로 중화시켰다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고 잔류물을 메탄올 (10 mL)에 용해하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 진공에서 농축하여 512 mg (87 %)의 2-(4-시클 로프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-일아민을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.36 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.68 (dd, 1 H), 3.65-3.50 (m, 6 H), 2.80-2.70 (m, 4 H), 1.52-1.42 (m, 1 H), 0.52-0.42 (m, 4 H).
단계 B:
DMF (10 mL) 내의 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-6-일아민 (500 mg, 1.82 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (220 mg, 5.46 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 rt로 가온한 다음 30 min 동안 교반하였다. DMF (2 mL) 내의 3-클로로프로판-1-술포닐 클로라이드 (450 mg, 2.55 mmol)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 2 h 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4) 감압하에서 농축하여 실리카 겔 (용리: 메탄올 내의 2% 디클로로메탄) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제된 잔류물을 얻었다. 이것은 217 mg (31 %)의 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조티아졸을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.61 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.20 (dd, 1 H), 3.78 (t, 2 H), 3.65-3.55 (m, 4 H), 3.38 (t, 2 H), 2.80-2.70 (m, 4 H), 2.60-2.48 (m, 2 H), 1.72-1.65 (m, 1 H), 0.55-0.41 (m, 4 H).
HPLC (방법 A): tr = 2.19 min (95 %).
실시예 30 (일반 과정 A)
2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-5-카르보니트릴, 트리플루오로아세테이트
Figure 112008068544087-PCT00052
단계 A:
2-티옥소-2,3-디히드로벤조티아졸-5-카르보니트릴
Figure 112008068544087-PCT00053
N-메틸-2-피롤리돈 (1.5 mL) 내의 3-아미노-4-클로로벤조니트릴 (200 mg, 1.32 mmol)과 칼륨 o-에틸-크산테이트 (422 mg, 2.64 mmol)의 혼합물을 140℃에서 2 h 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 얼음물에 부었다. 그 다음 농축 염산 (0.2 mL)을 첨가하였다. 고체를 수집하고, 물로 세정하고, 건조하여 2-티옥소-2,3-디히드로벤조티아졸-5-카르보니트릴 250 mg (99 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.53-7.50 (m, 2 H); 7.49 (s, 1 H).
단계 B:
2-메틸술파닐벤조티아졸-5-카르보니트릴
Figure 112008068544087-PCT00054
EtOH (10.8 mL) 내의 2-티옥소-2,3-디히드로벤조티아졸-5-카르보니트릴 (260 mg, 1.35 mmol)의 용액에 Et3N (137 mg, 1.35 mmol) 및 요오드화메틸 (192 mg, 1.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 1 h 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 증발시키고 잔류물을 CH2Cl2 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 브라인으로 세정하고 건조하고(Na2SO4) 농축하여 2-메틸술파닐벤조티아졸-5-카르보-니트릴 271 mg (97 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.13 (s, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.52 (dd, 1 H), 2.82 (s, 3 H).
단계 C:
2-메틸술파닐벤조티아졸-5-카르보니트릴 (500 mg, 2.43 mmol), 1-이소프로필-피페라진 (3.11 g, 24.3 mmol)과 피리딘 (1.92 g, 24.3 mmol)의 혼합물을 160℃에서 5 h 동안 가열하였다. 피리딘을 제거한 후, 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 브라인으로 세정하고, 건조하고(Na2SO4) 농축하여 예비 HPLC로 정제한 잔류물을 얻었다. 이것은 트리플루오로아세테이트 염으로서 81 mg (12 %)의 2-(4-이소프로필-피페라진-1-일)벤조티아졸-5-카르보니트릴을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.74 (d, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 4.30-4.20 (m, 2 H), 3.60-3.50 (m, 5 H), 3.30-3.20 (m 2 H), 1.29 (d, 6 H).
HPLC (방법 B): tr = 3.95 min (97.0 %).
실시예 31 (일반 과정 E)
2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-5-피롤리딘-1-일메틸벤조티아졸, 트리플루오로아세테이트
Figure 112008068544087-PCT00055
CH3OH/THF (12 mL, 1:2) 내의 2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-5-카르브알데히드 (270 mg, 0.93 mmol) 및 피롤리딘 (133 mg, 1.86 mmol)의 용액에 아세트산 (179 mg, 2.98 mmol) 및 NaCNBH3 (173 mg, 2.98 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 12 h 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 제거하고 잔류물을 물 (5 mL)로 희석하였다. 얻어진 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4) 감압하에서 농축하여 예비 HPLC로 정제한 잔류물을 얻었다. 이것은 트리플루오로아세테이트 염으로서 306 mg (48 %)의 2-(4-이소프로필피페라 진-1-일)-5-피롤리딘-1-일메틸벤조티아졸을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.78 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.28 (dd, 1 H), 4.36 (s, 2 H), 4.30-4.20 (m, 2 H), 3.70-3.52 (m, 5 H), 3.48-3.38 (m, 2 H), 3.35-3.25 (m, 2 H), 3.18-3.05 (m, 2 H), 2.12-2.00 (m, 2 H), 1.90-1.80 (m, 2 H), 1.29 (d, 6 H).
HPLC (방법 B): tr = 2.28 min (98.3 %).
실시예 32 (일반 과정 O)
[2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-5-일메틸]디메틸-아민, 트리플루오로아세테이트
Figure 112008068544087-PCT00056
단계 A:
5-브로모벤조티아졸-2-티올
Figure 112008068544087-PCT00057
N-메틸-2-피롤리딘 (1.5 mL) 내의 5-브로모-2-플루오로벤젠아민 (200 mg, 1.28 mmol)의 용액에 칼륨 o-에틸 카르보노디티오에이트 (410 mg, 2.56 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 2 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 다량의 물에 붓고 농축 염산으로 산성화하고, 여과하여 5-브로모-벤조티아졸-2-티올 300 mg (95 %)을 얻었다.
단계 B:
5-브로모-2-(메틸티오)벤조[d]티아졸
Figure 112008068544087-PCT00058
EtOH (1.5 mL) 내의 5-브로모벤조[d]티아졸-2-티올 (24 mg, 0.098 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (10 mg, 0.098 mmol) 및 요오드화메틸 (14 mg, 0.098 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 1.5 h 동안 가열하였다. 그 다음 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 브라인으로 세정하고 건조하고(Na2SO4) 농축하여 5-브로모-2-(메틸티오)벤조티아졸 20 mg (80 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02 (s, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 2.79 (s, 3 H).
단계 C:
5-브로모-2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조티아졸
Figure 112008068544087-PCT00059
5-브로모-2-(메틸티오)벤조티아졸 (200 mg, 0.77 mmol), 1-이소프로필-피페라진 (985 mg, 7.7 mmol)과 피리딘 (610 mg, 7.7 mmol)의 혼합물을 160℃에서 36 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고 잔류물을 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 농축하였다. 조합 유기 추출물을 브라인으로 세정하고 건조하고(Na2SO4) 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (용리액: 석유 에테르 내의 2 % EtOAc) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 200 mg (77 %)의 5-브로모-2-(4-이소-프로필피페라진-1-일)벤조티아졸을 얻었다.
단계 D:
2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-5-카르브알데히드
Figure 112008068544087-PCT00060
건조 THF 내의 5-브로모-2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조티아졸 (300 mg, 0.88 mmol)의 용액에 n-BuLi을 10 min 동안 -78℃에서 적하 첨가하였다. 30 min 후, DMF을 -78℃에서 적하 첨가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 1.5 h 동안 -78℃에서 교반하고, 물로 켄치하고 에틸 아세테이트로 추출하여 실리카 겔 (용리액: 메탄올 내의 1 % 디클로로메탄) 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제된 잔류물을 얻었다. 이것은 240 mg (94 %)의 2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-5-카르브알데히드를 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.03 (s, 1H), 7.98 (s, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 3.66 (s, 4 H), 2.85-2.75 (m, 1 H), 2.70-2.60 (m, 4 H), 1.09 (d, 6 H).
단계 E:
THF (27.5 mL) 및 MeOH (13.7 mL) 내의 2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-5-카르브알데히드 (500 mg, 1.73 mmol) 및 디메틸아민 히드로클로라이드 (282 mg, 3.46 mmol)의 용액에 아세트산 (166 mg, 2.77 mmol), 그 다음 NaCNBH3 (160 mg, 2.77 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고 Na2CO3 수용액으로 pH 7로 중화하고 여과하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 브라인으로 세정하고 건조하고(Na2SO4) 농축하였다. 잔류물을 예비 HPLC로 정제하여 트리플루오로아세테이트 염으로서 251 mg (46 %)의 [2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-5-일-메틸]디메틸아민을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.78 (d, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 4.29 (s, 2 H), 4.23 (d, 2 H), 3.65-3.50 (m, 5 H), 3.32-3.20 (m, 2 H), 2.774 (s, 6 H), 1.29 (d, 6 H).
HPLC (방법 B): tr = 2.05 min (96.0 %).
실시예 33 (일반 과정 D)
[2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-5-일]피롤리딘-1-일메타논, 트리플루오로아세테이트
Figure 112008068544087-PCT00061
단계 A:
2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-5-카르복실산
Figure 112008068544087-PCT00062
농축 염산 (10 mL) 내의 2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-5-카르보니트릴 (300 mg, 1.04 mmol)의 용액을 환류에서 3 h 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하여 315 mg (99 %)의 2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-벤조티아졸-5-카르복실산을 얻어 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 B:
THF (7.3 mL) 내의 2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-5-카르복실산 (530 mg, 1.75 mmol), 피롤리딘 (149 mg, 2.10 mmol) 및 DIEA의 용액을 rt에서 30 min 동안 교반하였다. 그 다음 PyBOP을 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 Na2CO3 수용액으로 pH 7로 중성화하였다. 그 다음 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 브라 인으로 세정하고 건조하고(Na2SO4) 농축하였다. 잔류물을 예비 HPLC로 정제하여 트리플루오로아세테이트 염으로서 490 mg (78 %)의 (2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-5-일)(피롤리딘-1-일)메타논을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.77 (d, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 4.24 (d, 2 H), 3.65-3.50 (m, 5 H), 3.49 (t, 2 H), 3.36 (t, 2 H), 3.25 (s, 2 H), 1.95-1.85 (m, 2 H), 1.83-1.73 (m, 2 H), 1.29 (d, 6 H).
HPLC (방법 B): tr = 2.86 min (96.9 %).
실시예 34 (일반 과정 N)
5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)-2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조티아졸, 트리플루오로아세테이트
Figure 112008068544087-PCT00063
단계 A:
5-아미노메틸-[2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조티아졸
Figure 112008068544087-PCT00064
MeOH-THF (66 mL, 3:5) 내의 2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조티아졸-5-카 르보니트릴 (500 mg, 1.75 mmol)의 용액에 NH4OH (7 mL) 및 라니 Ni (100 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 H2 분위기하에서 rt에서 12 h 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하여 5-아미노메틸-[2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조티아졸 507 mg (100 %)을 얻어 다음 단계에서 더 이상의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.54 (d, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.03 (dd, 1 H), 3.90 (s, 2 H), 3.70-3.62 (m, 4 H), 2.85-2.75 (s, 1 H), 2.70-2.60 (m, 4 H), 1.08 (d, 6 H).
단계 B:
DMF (10 mL) 내의 5-아미노메틸-[2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조티아졸 (439 mg, 1.51 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (181 mg, 4.53 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 rt로 가온하였다. 30 min 후, DMF (1.67 mL) 내의 3-클로로프로판-1-술폰산 (373 mg, 2.11 mmol)의 용액을 rt에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 2 h 동안 교반한 다음 물로 켄치하였다. 휘발성 물질을 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 브라인으로 세정하고 농축하였다. 잔류물을 예비 HPLC로 정제하여 트리플루오로아세테이트 염으로서 267 mg (45 %)의 5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)-2-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조티아졸을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.84 (d, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 4.45-4.30 (m, 4 H), 3.90-3.68 (m, 5 H), 3.55-3.40 (m, 4 H), 3.35 (t, 2 H), 2.48-2.35 (m, 2 H), 1.45 (d, 6 H).
HPLC (방법 B): tr = 2.76 min (95.6 %).
실시예 35 (일반 과정 A)
2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조옥사졸-5-카르보니트릴
Figure 112008068544087-PCT00065
단계 A:
4-히드록시-3-니트로벤조니트릴
Figure 112008068544087-PCT00066
질산 (1.16 g, 12 mmol)과 빙초산 (1 mL)의 혼합물을 40℃로 가열하였다. 이 혼합물에 빙초산 (4 mL) 내의 4-히드록시벤조니트릴 (1 g, 8.4 mmol)의 용액을 플라스크 온도가 50℃로 상승할 때까지 신속하게 첨가하였다. 그 다음 온도가 50-60℃로 유지되도록 하는 속도로 용액을 첨가하였다. 첨가를 종료했을 때 혼합물을 55℃에서 또 다른 20 min 동안 교반한 다음 얼음물 (24 mL)에 부었다. 혼합물을 여과 하고 고체를 물로 세정하여 고체로서 4-히드록시-3-니트로-벤조니트릴 1.09 g (79 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.91 (s, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 7.82 (dd, 1 H), 7.28 (dd, 1 H).
단계 B:
3-아미노-4-히드록시벤조니트릴
Figure 112008068544087-PCT00067
4-히드록시-3-니트로벤조니트릴 (100 mg, 0.61 mmol), 챠콜(charcoal) 상의 팔라듐 (10 mg, 10 %), EtOH (0.67 mL)과 에틸 아세테이트 (0.33 mL)의 혼합물을 rt에서 2 h 동안 수소화하였다. 그 다음 혼합물을 여과하고 농축하여 고체로서 3-아미노-4-히드록시벤조니트릴 60 mg (73 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 6.92 (dd, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.74 (dd, 1 H).
단계 C:
2-티옥소-2,3-디히드로벤조옥사졸-5-카르보니트릴
Figure 112008068544087-PCT00068
피리딘 (0.75 mL) 내의 3-아미노-4-히드록시벤조니트릴 (50 mg, 0.37 mmol)와 칼륨 O-에틸-크산테이트 (65 mg, 0.41 mmol)의 혼합물을 환류에서 2 h 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 얼음물에 부었다. 그 다음 농축 염산 (0.2 mL)을 첨가하였다. 고체를 수집하고 물로 세정하고 건조하여 2-티옥소-2,3-디히드로-벤조-옥사졸-5-카르보니트릴 30 mg (46 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.80-7.62 (m, 3 H).
단계 D:
2-클로로벤조옥사졸-5-카르보니트릴
Figure 112008068544087-PCT00069
2-티옥소-2,3-디히드로벤조옥사졸-5-카르보니트릴 (2.56 g, 14.5 mmol)과 티오닐클로라이드 (14.1 mL)의 혼합물에 DMF 2적을 첨가하였다. 혼합물을 65-70℃에서 1 h 동안 가열하였다. 그 다음 혼합물을 rt로 냉각하고 CH2Cl2로 희석하였다. 용제와 과잉의 티오닐클로라이드를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 (용리액: 석유 에테르 내의 20 % EtOA) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로벤조-옥사졸-5-카르보니트릴 1.69 g (65 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.80-7.62 (m, 3 H).
단계 E:
EtOH (34 mL) 내의 2-클로로벤조옥사졸-5-카르보니트릴 (1.69 g, 9.5 mmol)의 용액에 Et3N (4.8 g, 47.5 mmol), 그 다음 1-시클로프로필피페라진 (1.44 g, 11.4 mmol)을 첨가하고 혼합물을 환류에서 12 h 동안 가열하였다. 그 다음 휘발성 물질을 증발시켜서 EtOH을 제거하고 물 (120 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 브라인으로 세정하고 건조하고(Na2SO4) 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (용리: 석유 에테르 내의 10 % 에틸 아세테이트, 0.1 % NH4OH 첨가) 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.34 g (53 %)의 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-벤조옥사졸-5-카르보니트릴을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.58 (d, 1 H), 7.55-7.38 (m, 2 H), 3.80-3.65 (m, 4 H), 2.85-2.70 (m, 4 H), 1.82-1.68 (m, 1 H), 0.60-0.40 (m, 4 H).
HPLC (방법 B): tr = 2.10 min (99.7 %).
실시예 36 (일반 과정 D)
[2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤족사졸-5-일]피롤리딘-1-일메타논, 트리플루오로아세테이트
Figure 112008068544087-PCT00070
단계 A:
2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조옥사졸-5-카르복실산
Figure 112008068544087-PCT00071
농축 염산 (10 mL) 내의 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조옥사졸-5-카르보니트릴 (322 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 환류에서 4 h 동안 가열하였다. 그 다음 반응 혼합물을 농축하여 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조옥사졸-5-카르복실산 (340 mg, 99 %)을 얻어 다음 단계에서 더 이상의 정제없이 사용하였다.
단계 B:
THF (5 mL) 내의 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조옥사졸-5-카르복실산 (340 mg, 1.18 mmol), 피롤리딘 (102 mg, 1.44 mmol)과 디이소프로필에틸아민 (372 mg, 2.88 mmol)의 혼합물에 PyBop (1.25 g, 2.4 mmol)을 분배하여 25℃에서 첨가하였다. 15 h 동안 교반한 후, 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 브라인으로 세정하고 건조하고(Na2SO4) 농축시켰다. 잔류물을 예비 HPLC로 정제하여 트리플루오로아세테이트 염으로서 141 mg (35 %)의 [2-(4-시클로프로필-피페라진-1-일)벤조옥사졸-5-일]피롤리딘-1-일메타논을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.55-7.42 (m, 2 H), 7.30 (dd, 1 H), 4.20-3.53 (m, 10 H), 3.30 (t, 2 H), 3.02-2.88 (m, 1 H), 2.08-1.85 (m, 4 H), 1.12-0.98 (m, 4 H).
HPLC (방법 B): tr = 2.44 min (95.0 %).
실시예 37 (일반 과정 N)
2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)벤족사졸, 트리플루오로아세테이트
Figure 112008068544087-PCT00072
단계 A:
5-아미노메틸-[2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조옥사졸
Figure 112008068544087-PCT00073
MeOH-THF (12 mL, 5:3) 내의 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조옥사졸-5-카르보니트릴 (500 mg, 1.85 mmol)의 용액에 NH4OH (1.5 mL) 및 라니 Ni (100 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 H2 분위기하에서 rt에서 12 h 동안 교반하였다. 여과 후, 혼합물을 농축하여 5-아미노메틸-[2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조옥사졸 (500 mg, 99 %)을 얻어 다음 단계에서 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.28 (s, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 3.88 (s, 2 H), 3.75-3.62 (m, 4 H), 2.78-2.68 (m, 4 H), 1.72-1.65 (m, 1 H), 0.56-0.40 (m, 4 H).
단계 B:
3-클로로프로판-1-술폰산 [2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조옥사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112008068544087-PCT00074
CH2Cl2 (15 mL) 내의 5-아미노메틸-[2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조옥사졸 (500 mg, 1.84 mmol)의 용액에 Et3N (929 mg, 9.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5 min 동안 교반한 다음 3-클로로프로판-1-술포닐 클로라이드 (326 mg, 1.84 mmol)를 적하 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 h 동안 교반하고 서서히 rt로 하였다. 그 다음 혼합물을 다른 1 h 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고 잔류물을 CH2Cl2로 추출하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 (용리: 메탄올 내의 5 % CH2Cl2) 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-클로로프로판-1-술폰산 [2-(4-시클로프로필-피페라진-1-일)벤조옥사졸-5-일메틸]아미드 (315 mg, 42 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.24 (s, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 4.55- 4.45 (m, 1 H), 4.30 (d, 2 H), 3.70-3.52 (m, 6 H), 3.04 (t, 2 H), 2.75-2.65 (m, 4 H), 2.78-2.62 (m, 2 H), 1.70-1.52 (m, 1 H), 0.52-0.38 (m, 4 H).
단계 C:
EtOH (5 mL) 내의 3-클로로프로판-1-술폰산 [2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조옥사졸-5-일메틸]아미드 (315 mg, 0.76 mmol)와 수산화칼륨(430 mg, 7.6 mmol)의 혼합물을 환류에서 1 h 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 증발시키고 잔류물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 브라인으로 세정하고 농축하여 예비 HPLC에 의해 정제한 잔류물을 얻었다. 이것은 트리플루오로아세테이트 염으로서 97 mg (34 %)의 2-(4-시클로-프로필피페라진-1-일)-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)벤조옥사졸을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.36 (dd, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 4.17 (s, 2 H), 4.10-3.70 (m, 8 H), 3.27 (t, 2 H), 3.15 (t, 2 H), 2.90-2.75 (m, 1 H), 2.30-2.18 (m, 2 H), 0.98-0.88 (m, 4 H).
HPLC (방법 B): tr = 2.26 min (95.7 %).
실시예 38 (일반 과정 E)
2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-5-피롤리딘-1-일메틸벤족사졸
Figure 112008068544087-PCT00075
단계 A:
2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤족사졸-5-카르복스알데히드
Figure 112008068544087-PCT00076
THF-톨루엔 (50 mL, 2:1) 내의 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조옥사졸-5-카르보니트릴 (1.5 g, 5.6 mmol)의 용액에 DIBAL (16.8 mL, 16.8 mmol)을 -78℃에서 질소 분위기하에서 적하 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 20℃로 가온한 다음 1 h 동안 교반하였다. 메탄올 (5 mL), 그 다음 물 (20 mL)을 적하 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하고 조합 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4) 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (용리: 메탄올 내의 2 % 디클로로메탄) 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.1 g (72 %)의 2-(4-시클로프로필-피페라진-1-일)벤조옥사졸-5-카르복스알데히드를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.99 (s, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.60 (dd, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), 3.78-3.68 (m, 4 H), 2.78-2.69 (m, 4 H), 1.75-1.65 (m, 1 H), 0.58-0.40 (m, 4 H).
단계 B:
CH3OH/THF (36 mL, 1:3) 내의 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조옥사졸-5-카르복스알데히드 (400 mg, 1.48 mmol) 및 피롤리딘 (210 mg, 2.96 mmol)의 용액에 아세트산 (142 mg, 2.37 mmol), 그 다음 NaCNBH3 (137 mg, 2.37 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 12 h 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 제거하고 잔류물을 물 (5 mL)로 희석하였다. 얻어진 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 10 mL)로 추출하고 조합 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4) 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (용리: 메탄올 내의 2 % 디클로로메탄) 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 193 mg (40 %)의 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-5-피롤리딘-1-일메틸벤조옥사졸을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.48 (m, 2H), 7.27 (dd, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.12 (broad m, 4H), 3.51 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.17 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.05 (m, 4H).
실시예 39 (일반 과정 E)
[2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤족사졸-5-일메틸]디메틸아민, 트리플루오로아세테이트
Figure 112008068544087-PCT00077
CH3OH/THF (32 mL, 1:3) 내의 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조옥사졸- 5-카르복스알데히드 (350 mg, 1.29 mmol) 및 디메틸아민 히드로클로라이드 (210 mg, 2.58 mmol)의 용액에 아세트산 (124 mg, 2.06 mmol), 그 다음 NaCNBH3 (120 mg, 2.06 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 12 h 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고 잔류물을 물 (5 mL)로 희석하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 10 mL)로 추출하고 조합 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4) 농축하였다. 잔류물을 예비 HPLC로 정제하여 트리플루오로아세테이트 염으로서 233 mg (60 %)의 [2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조옥사졸-5-일메틸]디메틸아민을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.41 (d, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 4.25 (s, 2H), 4.20-3.25 (m, 8 H), 2.86-2.78 (m, 1 H), 2.72 (s, 6 H), 1.00-0.88 (m, 4 H).
HPLC (방법 B): tr = 2.00 min (99.0 %).
실시예 40
2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-6-(피롤리딘-1-일메틸)벤조티아졸, 히드로클로라이드
Figure 112008068544087-PCT00078
약학적 방법
화합물이 히스타민 H3 수용체와 상호작용하는 능력은 다음 시험관 내 결합 분석법에 의하여 측정될 수 있다.
결합 분석법 I
래트 대뇌피질을 빙냉 K-Hepes, 5 mM MgCl2 pH 7.1 완충액에서 호모지나이징한다. 두 차례의 미분 원심분리 후에 마지막 펠릿을 1mg/ml 배시트라신을 함유하는 신선한 Hepes 완충액에 재현탁한다. 막 현탁의 알리쿼트 (400㎍/ml)를 60 분 동안 25℃에서 30pM[125I]-아이오도프록시팬 (공지의 히스타민 H3 수용체 아고니스트) 및 시험 화합물로 다양한 농도에서 인큐베이션한다. 인큐베이션은 빙냉 배지로 희석함으로써 종결시키고 1 시간 동안 0.5% 폴리에틸렌이민으로 사전 처리된 Whatman GF/B 필터를 통한 속성 여과를 실시한다. 필터 상에 유지된 방사능은 CobraII 자동 감마 카운터를 사용하여 측정한다. 필터의 방사능은 시험되는 화합물의 결합 친화도에 간접적으로 비례한다. 결과를 비선형 회귀 분석에 의하여 분석한다.
결합 분석법 II
H3-수용체 아고니스트 리간드 R-α-메틸[3H] 히스타민 (RAMHA)을 분리된 래트 피질 세포막과 함께 25 ℃에서 1 시간 동안 인큐베이션한 후, Whatman GF/B 필터를 통하여 인큐베이션 한다. 필터에 보유된 방사능을 베타 카운터를 사용하여 측정한다. Male Wistar 래트 (150-200 g)를 참수하여 대뇌피질을 신속하게 절단하여 즉시 드라이아이스에서 동결시킨다. 세포막 제조 전까지 조직을 -80 ℃에서 유지시 킨다. 세포막 제조 동안 조직을 얼음 위에 계속 둔다. 래트 대뇌피질을 10 부피(w/w) 빙냉 Hepes 완충액 (20 mM Hepes, 5 mM MgCl2 pH 7.1 (KOH) + 1 mg/ml 백시트랙신)에서 Ultra-Turrax 호모지나이저를 사용하여 30초 동안 호모지나이징한다. 호모지네이트를 140 g 에서 10 분 동안 원심분리한다. 상청액을 새로운 시험관으로 옮기고 30 분 동안 23000 g에서 원심분리한다. 펠릿을 5-10 ml Hepes 완충액에 재현탁사고 호모지나이징하고 10 분 동안 23000 g에서 원심분리한다. 이 짧은 원심분리 단계를 두 차례 반복한다. 마지막 원심분리 후, 펠릿을 2-4 ml Hepes 완충액에 재현탁하고 단백질 농도를 잰다. 세포막을 단백질 농도 5 mg/ml 가 되도록 Hepes 완충액을 사용하여 희석하고 분취하여 사용하기 전까지 -80 ℃에서 저장한다.
50 ㎕ 시험 화합물, 100 ㎕ 세포막 (200, ㎍/ml), 300 ㎕ Hepes 완충액 및 50 ㎕ R-α-메틸[3H] 히스타민 (1 nM)을 시험관 안에서 혼합한다. 시험할 화합물을 DMSO에 용해시켜 소망의 농도까지 H20로 더 희석한다. 방사성리간드 및 세포막을 Hepes 완충액 + 1mg/ml 백시트랙신에 희석한다. 혼합물을 60 분 동안 25 ℃에서 인큐베이션 한다. 5 ml 빙냉 0.9% NaCl을 첨가하여 인큐베이션을 종결시킨 후, 1 시간동안 0.5% 폴리에틸렌-이민으로 사전처리된 Whatman GF/B 필터를 통하여 속성 여과한다. 필터를 2 x 5 ml 빙냉 NaCl로 세척한다. 각 필터에 3 ml의 신틸레이션 칵테일을 첨가하고, 유지된 방사능을 Packard Tri-Carb 베타 카운터로 측정한다.
GraphPad Prism, GraphPad software, USA 윈도우 프로그램을 사용하여 IC50 값을 결합커브(최소 6 포인트)의 비선형 회귀분석에 의하여 측정한다.
결합 분석법 III
사람 H3 수용체를 PCR에 의하여 클로닝하고 pcDNA3 발현벡터 내로 서브클로닝한다. HEK 293 세포 내로 H3-발현 벡터를 트랜스펙션시키고 G418를 사용하여 H3 클론을 선택함으로써 H3 수용체를 안정하게 발현하는 세포를 제조한다. 사람 H3-HEK 293 클론을 글루타맥스, 10% 소 태아혈청, 1% 페니실린/스트랩트아비딘 및 1mg/ml G 418가 보충된 DMEM(GIBCO-BRL)에서 37 ℃ 5% CO2에서 배양한다. 회수 전에, 컨플루언트 세포를 PBS로 헹군 후 Versene (단백질분해효소, GIBCO-BRL)로 약 5 분 동안 인큐베이션 한다. 세포를 PBS와 DMEM를 흠뻑 부어 세척한 후 세포 현탁물을 시험관에 수집하여 5-10분 동안 1500 rpm에서 Heraeus Sepatech Megafuge 1.0로 원심분리한다. 펠릿을 10-20 부피의 Hepes 완충액 [20 mM Hepes, 5 mM MgCl2, pH 7.1 (KOH)]에 재현탁하고 10-20 초 동안 Ultra-Turrax 호모지나이저를 사용하여 호모지나이징 한다. 호모지네이트를 30 분 동안 23 000 g에서 원심분리한다. 펠릿을 5-10 ml Hepes 완충액에 재현탁하고 5-10 동안 Ultra-Turrax로 호모지나이징하고 10 분 동안 23 000 g에서 원심분리한다. 원심분리 단계 후, 세포막 펠릿을 2-4 ml Hepes 완충액에 재현탁하고 주사기나 테플론 호모지나이저로 호모지나이징하고 단백질 농도를 잰다. 세포막을 단백질 농도 1-5 mg/ml까지 Hepes 완충액으로 희석시킨 후, 분취하여 사용하기 전까지 -80 ℃에서 보관한다.
세포막 현택액의 분취물을 60 분 동안 25 ℃에서 30 pM[125I]-아이오도프록시판 (H3 수용체에 높은 친화도를 갖는 공지 화합물) 및 다양한 농도의 시험 화합물 과 인큐베이션 시킨다. 빙냉 배지로 희석함으로써 인큐베이션을 종결시킨 후, 1 시간 동안 0.5% 폴리에틸렌이민으로 사전 처리된 Whatman GF/B 필터로 속성 여과한다. 필터에 보유된 방사능을 Cobra II 자동 감마 카운터를 사용하여 계측한다. 필터의 방사능은 시험 화합물의 결합 친화도에 간접적으로 비례한다. 결과를 비선형 회귀 분석에 의하여 분석한다. 시험될 때, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 일반적으로 히스타민 H3 수용체에 대하여 높은 결합 친화도를 보였다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 화합물은 하나 이상의 분석법에 의하여 측정될 때 10 μM, 더 바람직하게는 1 μM, 더욱더 바람직하게는 100 nM 같은 500 nM 미만의 IC50 값을 갖는다.
기능 분석법 I
화합물이 히스타민 H3 수용체와 아고니스트, 역아고니스트 및/또는 안타고니스트로서 상호작용하는 능력은 사람 H3 수용체를 발현하는 HEK 293 세포로부터의 세포막을 사용하는 시험관 내 기능 분석법에 의하여 측정된다.
H3 수용체는 PCR에 의하여 클로닝하고 pcDNA3 발현 벡터 내로 서브클로닝한다. HEK 293 세포 내로 H3-발현 벡터를 트랜스펙션 시키고 G418를 사용하여 H3 클론을 선택함으로써 H3 수용체를 안정하게 발현하는 세포를 제조한다. 사람 H3-HEK 293 클론을 글루타맥스, 10% 소 태아혈청, 1% 페니실린/스트랩트아비딘 및 1mg/ml G 418가 보충된 DMEM(GIBCO-BRL)에서 37 ℃ 5% CO2에서 배양한다.
H3 수용체 발현 세포를 포스페이트 완충된 식염수 (PBS)로 한 차례 세척한 후 Versene (GIBCO-BRL)를 사용하여 회수한다. PBS를 첨가하고 세포를 5 분 동안 188 g에서 원심분리한다. 세포 펠릿을 자극 완충액에서 재현탁하여 1 x 106 세포/ml 농도로 만든다. cAMP 축적을 Flash Plate® cAMP 분석법 (NENTM Life Science Products)을 사용하여 측정한다. 분석은 제조자에 의하여 기재된 바와 같이 일반적으로 실시한다. 요약하면, 50 ㎕ 세포 현탁액을 cAMP 형성을 자극하기 위한 25 ㎕ 40 μM 이소프레날린 및 25 ㎕ 시험 화합물 (아고니스트 또는 역아고니스트 단독 또는 안타고니스트와 역아고니스트의 조합)을 더 함유하는 Flashplate의 각 웰에 첨가한다. 분석법은, 시험 화합물이 농도를 증가시키면서 세포에 첨가되고 cAMP를 측정하는 "아고니스트-모드"로 수행될 수 있다. 만약 cAMP 가 증가하면, 의문의 화합물은 역 아고니스트이고; cAMP가 변화하지 않으면, 중립적 안타고니스트이고, 만약 cAMP가 감소하면, 아고니스트이다. 분석법은, 시험 화합물이 농도를 증가하면서 첨가되면서 함께 공지의 H3 아고니스트 (예를 들어 RAMHA) 농도도 함께 증가시키는 "안타고니스트-모드"로도 수행될 수 있다. 시험 화합물이 안타고니스트이면, 그것의 농도가 증가하면 H3-안타고니스트의 투여량-반응 곡선이 오른쪽으로 이동하게 된다. 각 웰의 최종 부피는 100 ㎕이다. 시험 화합물을 DMSO에 용해시키고 H2O로 희석시킨다. 혼합물을 5분 동안 교반하여 25 분 동안 실온에 세워둔다. 100 ㎕ "검출 믹스"를 각 웰에 첨가함으로써 반응을 종결시킨다. 그 후, 플레이트를 플라스틱으로 밀봉하고 30분 동안 교반하여 밤새 방치하고 최종적으로 방사능을 Cobra II 자 동 감마 탑카운터에서 계수한다. EC50 값을 GraphPad Prism를 사용하여 비선형 회귀분석(최소 6 포인트)에 의하여 계산한다. Kb 값을 Schild 플롯 분석에 의하여 계산한다.
기능 분석법 II
화합물이 히스타민 H3 수용체와 아고니스트, 역 아고니스트 및/또는 안타고니스트로서 결합하고 상호작용하는 능력은 [35S]GTPγS 분석법이라는 기능 분석법에 의하여 측정한다. 이 분석법은 α-서브유닛에서 5'-트리포스페이트 (GTP)에 의하여 구아노신 5'-디포스페이트 (GDP)의 교환을 촉매함으로써 G 단백질이 활성화되는 것을 측정한다. GTP-결합된 G 단백질은 두 개의 서브유닛인 GαGTP 및 Gβγ로 분해되는데 이들 각각은 차례로 세포 내 효소 및 이노 채널을 조절한다. GTP는 Gα-서브유닛 (GTPase)에 의하여 신속하게 가수분해되고 G 단백질은 불활성화되어 새로운 GTP 교환 순환을 준비한다. G 단백질에서의 구아닌 누클레오티드 교환의 증가에 의한 리간드-유도된 G 단백질 결합 수용체 (GPCR) 활성화의 기능을 연구하기 위하여, GTP의 가수분해되지 않는 유사체인 [35S]-구아노신-5'-O-(3-티오)트리포스페이트[35S] GTPγS의 결합을 측정한다. 이 방법은 G-단백질 결합된 수용체 H3를 함유하는 세포막을 GDP 및 [35S] GTPγS와 함께 인큐베이션 함으로써 시험관 내에서 모니터될 수 있다. 세포막은 사람 H3 수용체를 안정하게 발현하는 CHO 세포로부터 얻어진다. 세포를 PBS로 두 차례 세척하고 PBS+1 mM EDTA, pH 7.4에서 회수하여 1000 rpm으로 5 분 동안 원심분리한다. 세포 펠릿을 10ml 빙냉 Hepes 완충액 (20 mM Hepes, 10 mM EDTA pH 7.4(NaOH)) 에서 Ultra-Turrax 호모지나이저를 사용하여 30초 동안 호모지나이징 하고 15 분 동안 20.000 rpm에서 원심분리한다. 이 원심분리 단계 후, 세포막 펠릿을 10 ml 빙냉 Hepes 완충액 (20 mM Hepes, 0.1 mM EDTA pH 7.4 (NaOH))에서 재현탁하고 상기한 바와 같이 호모지나이징한다. 이 과정을 두 차례 반복하되, 마지막 호모지나이징 단계는 하지 않고 단백질 농도를 측정하고 세포막을 단백질 농도 2mg/ml까지 희석시킨 후, 분취하여 사용하기 전까지 -80 ℃에서 보관한다.
역 아고니스트/안타고니스트의 존재 및 효능을 연구하기 위하여, H3-수용체 아고니스트 리간드 R-α-메틸 히스타민(RAMHA)을 첨가한다. 시험 화합물이 RAMHA의 효과에 대하여 역작용하는 능력이 측정된다. 아고니스트의 효과를 연구할 때, RAMHA는 분석 배지에 첨가하지 않는다. 시험 화합물은 분석 완충액 (20 mM HEPES, 120 mM NaCl, 10 mMMgCl2 pH 7.4 (NaOH))으로 다양한 농도로 희석시킨 다음 10-8 nM RAMHA (역아고니스트/안타고니스트가 시험되는 경우에만), 3 μM GDP, 2.5 ㎍ 세포막, 0.5 mg SPA 비드 및 0.1 nM[35S] GTPγS를 첨가하고, 2 시간 동안 실온에서 약한 교반과 함께 인큐베이션한다. 플레이트를 1500 rpm에서 10분 동안 원심분리하고 탑 카운터를 사용하여 방사능을 측정한다. 결과를 비선형 회귀분석으로 분석하고 IC50 값을 측정한다. RAMHA 및 다른 H3 아고니스트는 [35S] GTPγS가 H3 수용체를 발 현하는 세포막에 결합하는 것을 자극한다. 안타고니스트/역 아고니스트 시험에서, 10-8 M RAMHA에 의한 [35S] GTPγS 결합의 증가를 저해하는 증가된 양의 시험 화합물의 능력은 방사능 신호의 감소로서 측정된다. 안타고니스트에 대하여 결정되는 IC50 값은 이 화합물이 10-8 M RAMHA의 효과를 50% 저해하는 능력이다. 아고니스트 시험에서, 시험 화합물의 능력 증가는 방사능 신호의 증가로서 측정된다. 아고니스트에 대하여 결정되는 EC50 값은 이 화합물이, 10-5 M RAMHA에 의하여 얻어지는 최대 신호의 50% 만큼 신호를 증가시키는 능력이다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 안타고니스트와 아고니스트는 (하나 이상의 상기된 분석법에 의하여 측정될 때) 10 μM 미만, 더 바람직하게는 1 μM 미만, 더욱더 바람직하게는 100 nM 같이 500 nM 미만의 IC50/EC50 값을 갖는다.
개방 우리 스케줄-사육 래트 모델
본 발명의 화합물이 체중을 감소시키는 능력은 생체 내 개방 우리 스케줄-사육 래트 모델을 사용하여 측정한다.
1½ 내지 2 개월 나이의 약 200-250g 체중의 Sprague-Dawley (SD) 수컷 래트를 Møllegard Breeding and Research Centre A/S (덴마크)로부터 구입한다. 도착한 후 동물들은 약 수일 동안 순응되고 개별 개방 우리에 넣는다. 이들을 사료 (Altromin pelleted rat chow)를 단지 7 시간만 (07:30 내지 14:30, 일주일에 7회) 두는 것에 길들인다. 물은 마음껏 마시게 계속 둔다. 7 내지 9일 후 사료 소비가 일단 안정되면 동물은 사용할 준비가 된 것이다.
각 동물을 단지 한 차례만 사용하여 처리 사이의 캐리오버 효과를 피한다. 시험 세션 동안, 시험 화합물을 세션 시작 30분 전에 복강 내 또는 구강으로 투여한다. 한 그룹의 동물은 상이한 투여량으로 시험 화합물을 투여하고 대조군의 동물은 담체를 받는다. 사료 및 물의 섭취는 투여 1, 2 및 3 시간 후에 모니터한다.
연속 모니터링이 가능하도록 동물은 투명 플라스틱 우리에 있으므로 (barrel-rolling, 덥수룩한 털 등으로 나타나는) 어떤 부작용도 신속하게 감지될 수 있다.
약학적 결과
기능 분석법 ⅠⅠ 사람 H3 GTPγS Ki[nM] 개방 우리 스케줄-사육 래트 모델, 투약량 15mg/kg p.o., 3h에서 사료 섭취[담체의 %]
실시예 17 1.8 81.2
실시예 27 0.9 82.9

Claims (11)

  1. 일반식 Ⅰ의 화합물, 및 그것의 어떤 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체 또는 호변체 형태 및 이들의 혼합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure 112008068544087-PCT00079
    (여기서 R1은 수소, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-8-시클로알킬, C5-8-시클로알케닐, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, 디(C3-8-시클로알킬)-C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬-C2-6-알케닐, C3-8-시클로알킬-C2-6-알키닐, C5-8-시클로알케닐-C1-6-알킬, C5-8-시클로알케닐-C2-6-알케닐 또는 C5-8-시클로알케닐-C2-6-알키닐이고;
    R2는 수소 또는 C1-6-알킬이고; 또는
    R1과 R2는 연결되는 원자와 함께 헤테로시클릴기를 형성할 수 있고;
    m은 0(제로), 1 또는 2이고;
    X는 -O- 또는 -S-이고;
    R3 및 R4는 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬, 할 로-C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬술포닐, C1-6-알킬술피닐, 일반식 -Y-(CH2)s-(C=O)r-NR7R8의 기, 일반식 R9-(CH2)t-(C=O)r-N(R10)-(CH2)u-의 기, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-6-알킬, 헤테로시클릴-C1-6-알콕시, 헤테로시클릴카르보닐, C1-6-알킬카르보닐, C1-6-알콕시카르보닐, C1-6-알킬카르복시, 시아노-C1-6-알킬, 히드록시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시-C1-6-알킬, C1-6-알킬카르보닐아미노, C1-6-알킬카르보닐아미노-C1-6-알킬, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노-C1-6-알킬, 헤테로아릴카르보닐아미노 또는 헤테로아릴카르보닐아미노-C1-6-알킬에서 독립적으로 선택되고;
    R5 및 R6는 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬술포닐, C1-6-알킬술피닐, 일반식 -Y-(CH2)s-(C=O)r-NR7R8의 기, 일반식 R9-(CH2)t-(C=O)r-N(R10)-(CH2)u-의 기, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-6-알킬, 헤테로시클릴-C1-6-알콕시, 헤테로시클릴카르보닐, C1-6-알킬카르보닐, C1-6-알콕시카르보닐, C1-6-알킬카르복시, 시아노-C1-6-알킬, 히드록시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시-C1-6-알킬, C1-6-알킬카르보닐아미노, C1-6-알킬카르보닐아미노-C1-6-알킬, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노-C1-6-알킬, 헤테로아릴 카르보닐아미노 또는 헤테로아릴카르보닐아미노-C1-6-알킬에서 독립적으로 선택되거나; 또는
    R5 및 R6은 아릴 또는 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되며, 이것 각각은 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬, C1-6-알콕시, C1-6알킬술파닐, C1-6-알킬술포닐, C1-6-알킬카르보닐, C1-6-알킬카르보닐아미노, C1-6-알콕시카르보닐, C1-6-알킬카르복시, 할로-C1-6-알킬, 할로-C1-6-알콕시, 히드록시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시-C1-6-알킬, 아릴, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노-C1-6-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노-C1-6-알킬 또는 일반식 -Y-(CH2)s-(C=O)r-NR7R8의 기 또는 R9-(CH2)t-(C=O)r-N(R10)-(CH2)u-의 기로 치환될 수 있고;
    r은 0(제로) 또는 1이고;
    s는 0(제로), 1, 2 또는 3이고;
    t는 0(제로), 1, 2 또는 3이고;
    u는 0(제로), 1, 2 또는 3이고;
    Y는 결합 또는 식 -O-, -S- 또는 >NR10의 부분을 나타내고; 여기서 R10는 수 소 또는 C1-6-알킬이고;
    R7 및 R8는 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 C3-8-시클로알킬이거나; 또는 R7과 R8는 부착된 질소와 함께 헤테로시클릴기를 형성할 수 있고; 그리고
    R9는 C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 상기 각각의 C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬술포닐, C1-6-알킬술피닐, C1-6-알킬카르보닐, C1-6-알콕시카르보닐, C1-6-알킬카르복시, 시아노-C1-6-알킬, 히드록시-C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시-C1-6-알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    단 R3, R4, R5 및 R6은 동시에 모두 수소를 나타낼 수 없다.)
  2. 선행항에 있어서, X는 -S-(황)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 2-(4-메틸피페라진-1-일)-벤조티아졸-7-올; 2-(피페라진-1-일)-6-클로로벤조티아졸 푸마레이트; 2-(피페라진-1-일)-5-클로로벤조티아졸 푸마레이트; 2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-메틸벤조티아졸 푸마레이트; 2-(피 페라진-1-일)-5-메틸벤조티아졸 푸마레이트; 2-(4-메틸피페라진-1-일)-6-클로로-벤조티아졸 푸마레이트; 2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-클로로벤조티아졸 디히드로클로라이드; 2-(피페라진-1-일)-6-클로로벤조티아졸; 2-(피페라진-1-일)-6-(o-클로로벤질아미노)-벤조티아졸 히드로클로라이드; 2-(4-메틸피페라진-1-일)-6-메톡시벤조티아졸 및 2-(4-메틸피페라진-1-일)-6-히드록시벤조티아졸과 다른 것임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 개별 실시예, 특히 실시예 1 내지 40 중 어느 하나, 바람직하게는 실시예 1 내지 19 중 어느 하나와 같은 상기 명세서에 개별적으로 언급된 개별 화합물 중 어느 하나, 또는 실시예 1 부분 이전에 상기 개별적으로 언급한 개별 모 화합물, 특히 숫자 1) 내지 39) 하에서, 바람직하게는 상기 숫자 1) 내지 19) 하에서 언급된 것 중 어느 하나, 특히 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-6-(피롤리딘-1-일메틸)-벤조티아졸, 및 그것의 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 기호는 개별적으로 상기 개별 구체예 a) 내지 ff) 중 어느 하나에 언급된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 의약품으로서 사용하기 위한 선행 생성물 청구항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  7. 선행항 중 어느 한 항에 있어서, 2-(피페라진-1-일)-6-클로로벤조티아졸 푸마레이트; 2-(피페라진-1-일)-5-클로로벤조티아졸 푸마레이트; 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-메틸-벤조티아졸 푸마레이트; 2-(피페라진-1-일)-5-메틸-벤조티아졸 푸마레이트; 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-6-클로로-벤조티아졸 푸마레이트; 2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-클로로벤조티아졸 디히드로클로라이드; 2-(피페라진-1-일)-6-클로로벤조티아졸 및 2-(피페라진-1-일)-6-(o-클로로벤질아미노)벤조티아졸 히드로클로라이드와 다른 것임을 특징으로 하는 화합물.
  8. 상술한 질병 중 어느 하나의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 선행 생성물 청구항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  9. 선행항에 있어서, 화합물은 2-(피페라진-1-일)-6-클로로벤조티아졸 푸마레이트; 2-(피페라진-1-일)-5-클로로벤조티아졸 푸마레이트; 2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-메틸벤조티아졸 푸마레이트; 2-(피페라진-1-일)-5-메틸벤조티아졸 푸마레이트; 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-6-클로로벤조티아졸 푸마레이트; 2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-클로로벤조티아졸 디히드로클로라이드; 2-(피페라진-1-일)-6-클로로-벤조티아졸 및 2-(피페라진-1-일)-6-(o-클로로벤질아미노)벤조티아졸 히드로클로라이드와 다른 것임을 특징으로 하는 용도.
  10. 선행 생성물 청구항 중 어느 하나에 따른 화합물, 바람직하게는 2-(피페라진-1-일)-6-클로로벤조티아졸 푸마레이트; 2-(피페라진-1-일)-5-클로로벤조티아졸 푸마레이트; 2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-메틸벤조티아졸 푸마레이트; 2-(피페라진-1-일)-5-메틸벤조티아졸 푸마레이트; 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-6-클로로벤조티아졸 푸마레이트; 2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-클로로벤조티아졸 디히드로클로라이드; 2-(피페라진-1-일)-6-클로로벤조티아졸 및 2-(피페라진-1-일)-6-(o-클로로벤질아미노)벤조티아졸 히드로클로라이드와 다른 화합물의 치료학적 유효량을 그것을 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는 상술한 질병 중 어느 하나의 치료방법.
  11. 본원에 설명된 신규의 특징 또는 특징들의 조합.
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