JP2009535319A - ベンズアミドグルコキナーゼ活性化剤 - Google Patents
ベンズアミドグルコキナーゼ活性化剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009535319A JP2009535319A JP2009507093A JP2009507093A JP2009535319A JP 2009535319 A JP2009535319 A JP 2009535319A JP 2009507093 A JP2009507093 A JP 2009507093A JP 2009507093 A JP2009507093 A JP 2009507093A JP 2009535319 A JP2009535319 A JP 2009535319A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- independently selected
- compound according
- compound
- cycloalkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CC(C)c1nc(*)c[s]1 Chemical compound CC(C)c1nc(*)c[s]1 0.000 description 3
- INFKWRPLTJOUKB-UHFFFAOYSA-N CCOC(Cc1c[s]c(NC(c2cc(OCC)cc(OCC)c2)=O)n1)=O Chemical compound CCOC(Cc1c[s]c(NC(c2cc(OCC)cc(OCC)c2)=O)n1)=O INFKWRPLTJOUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMWJNZALAQJIKV-ZDUSSCGKSA-N C[C@@H](COC)Oc1cc(C(Nc2nc(CC(O)=O)c[s]2)=O)cc(Oc2cc(F)ccc2)c1 Chemical compound C[C@@H](COC)Oc1cc(C(Nc2nc(CC(O)=O)c[s]2)=O)cc(Oc2cc(F)ccc2)c1 UMWJNZALAQJIKV-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Description
本発明は、N-ヘテロアリール-ベンズアミド、それを含む製剤組成物、ならびにその使用方法に関する。N-ヘテロアリール-ベンズアミドは、グルコキナーゼにより媒介される疾患または医学的症状に有用である。
グルコキナーゼ(GK)は、哺乳類において見出される4つのヘキソキナーゼのうちの1つである。ヘキソキナーゼは、グルコースの代謝における第一ステップ、即ちグルコース-6-ホスフェートへのグルコースの転化を触媒する。グルコキナーゼは、限定された細胞分布を示し、これは膵臓ベータ細胞および肝実質細胞中に主に見出される。さらにGKは、全身グルコース恒常性において重要な役割を演じることが既知であるこれら2つの種類の細胞におけるグルコース代謝のための速度制御酵素である。GKを活性化し、それによりGKセンサー系の感受性を増大する化合物は、GKにより媒介される疾患または医学的症状の治療に有用である。グルコキナーゼ活性化剤は、ベータ細胞および肝細胞におけるグルコース代謝の流動を増大し、そしてこのような作用物質はGKにより媒介される疾患または医学的症状を治療するために有用である。いくつかのGK活性化剤が既知である(例えばUS 2004/0014968 (Hofmann-La Roche Inc.)、WO 2004/002481 (Novo Nordisk A/S)およびWO 03/015774 (AstraZeneca UK Limited)参照)。
一態様において、本発明は、グルコキナーゼにより媒介される疾患または医学的症状の治療に用いるための薬剤の調製におけるN-ヘテロアリール-ベンズアミドまたはその製薬上許容可能な塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、新規のN-ヘテロアリール-ベンズアミドまたはその製薬上許容可能な塩を提供する。
グルコキナーゼ(GK)は、哺乳類において見出される4つのヘキソキナーゼのうちの1つである[Colowick, S.P., in The Enzymes, Vol. 9 (P. Boyer, ed.) Academic Press, New York, N.Y., pages 1-48, 1973]。ヘキソキナーゼは、グルコースの代謝における第一ステップ、即ちグルコース-6-ホスフェートへのグルコースの転化を触媒する。グルコキナーゼは、限定された細胞分布を示し、これは膵臓ベータ細胞および肝実質細胞中に主に見出される。さらにGKは、全身グルコース恒常性において重要な役割を演じることが既知であるこれら2つの種類の細胞におけるグルコース代謝のための速度制御酵素である[Chipkin, S.R., Kelly, K.L., and Ruderman, N.B. in Joslin’s Diabetes (C.R. Khan and G.C. Wier, eds.), Lea and Febiger, Philadelphia, Pa., pages 97-115, 1994]。GKが最大半活性を実証するグルコースの濃度は、約8 mMである。他の3つのヘキソキナーゼは、はるかに低い濃度(<1 mM)でグルコースで飽和される。したがって、血中グルコースの濃度が空腹時(5 mM)から炭水化物含有食事後の摂食後レベル(約10〜15 mM)に増大すると、GK経路を通るグルコースの流動が生じる[Printz, R.G., Magnuson, M.A., and Granner, D.K. in Ann. Rev. Nutrition Vol. 13 (R.E. Olson, D.M. Bier, and D.B. McCormick, eds.), Annual Review, Inc., Palo Alto, Clif., pages 463-496, 1993]。これらの知見は、過去10年に亘って、GKがベータ細胞および肝細胞においてグルコース・センサーとして機能する、という仮説の一助となった(Meglasson, M.D. and Matschinsky, F.M. Amer. J. Physiol. 246, E1-E3, 1984)。近年、トランスジェニック動物における研究は、GKが実際、全身グルコース恒常性において重要な役割を演じる、ということを確証した。GKを発現しない動物は誕生のその日のうちに重症糖尿病で死亡し、一方、GKを過剰発現する動物はグルコース寛容性改善を示す(Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et al., Cell 83, 69-78, 1995;Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F, et al., FASEB J., 10, 1213-1218, 1996)。グルコース曝露の増大は、ベータ細胞中のGKを介して、インスリン分泌増大と、そして肝細胞では、グリコーゲン沈着増大と、そしておそらくはグルコース産生低減と結び付けられる。若年者のタイプ2成人発症型糖尿病(MODY-2)がGK遺伝子における機能突然変異の喪失により引き起こされるという知見は、GKがヒトにおけるグルコース・センサーとしても機能する、ということを示唆する(Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. et al., Biochem. J. 309, 167-173, 1995)。ヒトでのグルコース代謝の調節におけるGKに関する重要な役割を支持する付加的証拠は、酵素活性増大を示す突然変異体形態のGKを発現する患者の同定により提供された。これらの患者は、不適切上昇レベルの血漿インスリンに関連した空腹時低血糖症を示す(Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. et al., New England J. Med. 338, 226-230, 1998)。GK遺伝子の突然変異はタイプ2糖尿病を有する患者の大多数において見出されるわけではないが、しかしGKを活性化し、それによりGKセンサー系の感受性を増大する化合物は、グルコキナーゼにより媒介される疾患または医学的症状の治療においてやはり有用である。
動脈の疾患であるアテローム硬化症は、米国および西欧における死亡の主因であると認識されている。アテローム硬化症および閉塞性心疾患をもたらす病理学的連続が周知である。この連続の最初期段階は、頚動脈、冠動脈および大脳動脈における、そして大動脈における「脂肪線条」の形成である。これらの病変は、主に平滑筋細胞内、ならびに動脈および大動脈の内膜層のマクロファージ中に見出される脂質沈着物の存在のために、黄色である。さらに、脂肪線条内に見出されるコレステロールのほとんどが、順次、脂質を積載され、そして細胞外脂質、コラーゲン、エラスチンおよびプロテオグリカンにより取り囲まれた内膜平滑筋細胞蓄積からなる「繊維性プラーク」の発生を生じる、と仮定される。細胞にマトリックスを加えると、細胞破砕屑のより深い沈着物およびより多くの細胞外脂質を覆う繊維性キャップが形成される。脂質は主に、遊離およびエステル化コレステロールである。繊維性プラークは徐々に生じ、そしてそのうち石灰化され、壊死するようになって、「併発病変」に進み、これが動脈閉塞、ならびに進行性アテローム硬化症を特性化する壁在血栓症および動脈筋肉痙攣に向かう傾向の原因となる。
R1は、C1-6-アルキル、C1-4-アルコキシ-C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキルまたはC3-7-シクロアルキル-オキシ-C1-4-アルキルであって、これらは各々、R3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換され;
R3は、ヒドロキシ、-CF3、メチルまたはFから独立して選択され;、
Xは、-O-Z-またはO-Z-O-Z-から独立して選択されるリンカーであって、この場合、Oはフェニル環と結合され;
Zは、各々独立して、直接結合、C2-6-アルケニレンおよび-(CH2)p-C(R10)2-(CH2)q-から選択され;
Z1は、独立して、直接結合、C2-6-アルケニレンおよび-(CH2)p-C(R10)2-(CH2)q-から選択され;
pは独立して、0、1、2および3から選択され;
qは独立して、0、1、2および3から選択され;
p+qは、0、1、2および3から選択され;
R4は、独立して、R5-X1-、Cl、F、Br、I、CH2F、CHF2、CF3、シアノ、アミノ、C1-6-アルキル、-O-C1-6アルキル、カルボキシ、-C(O)OR7、ヒドロキシおよびフェニル(任意にC1-6アルキルまたは-C(O)OR7により置換される)から選択され、ここで、X1は上記Xと同様に定義され;
R6は、独立して、Cl、F、Br、I、C1-6-アルキル、-OC1-6アルキル、CH2F、CHF2、CF3、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C(O)OHまたは-C(O)OC1-6アルキルから選択され;
R7は、独立して、C1-8-アルキルおよびC3-8-シクロアルキルから選択され;
Aは、5〜10員ヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルは、炭素原子、ならびにO、NおよびS(O)tから選択される1〜4個の異種原子からなる)(R8で置換される)であり;
R9は、独立して、C1-4-アルキル、ヒドロキシまたはFから選択され;
R10は、独立して、H、Cl、F、Br、I、C1-6-アルキルおよび-C2-4-アルキル-O-C1-4アルキルから選択され、
tは、独立して、0、1および2から選択される)
で表される化合物またはその塩の使用を提供する。
R1は、C1-6-アルキル、C1-4-アルコキシ-C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキルまたはC3-7-シクロアルキル-オキシ-C1-4-アルキルであって、これらは各々、R3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換され;
R3は、ヒドロキシ、-CF3、メチルまたはFから独立して選択されるが;
但しY-X-はCH3-O-、C2H5-O-またはCH3C(O)-O-ではあり得ず;
Xは、-O-Z-またはO-Z-O-Z-から独立して選択されるリンカーであって、ここで、Oはフェニル環と結合され;
Zは、各々独立して、直接結合、C2-6-アルケニレンおよび-(CH2)p-C(R10)2-(CH2)q-から選択され;
Z1は、独立して、直接結合、C2-6-アルケニレンおよび-(CH2)p-C(R10)2-(CH2)q-から選択され;
pは独立して、0、1、2および3から選択され;
qは独立して、0、1、2および3から選択され;
p+qは、0、1、2および3から選択され;
R4は、独立して、R5-X1-、Cl、F、Br、I、CH2F、CHF2、CF3、シアノ、アミノ、C1-6-アルキル、-O-C1-6アルキル、カルボキシ、-C(O)OR7、ヒドロキシおよびフェニル(任意にC1-6アルキルまたは-C(O)OR7により置換される)から選択され、ここで、X1は上記Xと同様に定義され;
R5は、H、C1-6-アルキル、CH2F、CHF2、CF3、フェニル、ナフチル、5〜10員ヘテロシクリル(炭素原子、ならびにO、NおよびS(O)tから選択される1〜4個の異種原子からなる)、およびC3-7シクロアルキルから選択され、この場合、R5は各々、R6から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換され;
R7は、独立して、C1-8-アルキルおよびC3-8-シクロアルキルから選択され;
Aは、5〜10員ヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルは、炭素原子、ならびにO、NおよびS(O)tから選択される1〜4個の異種原子からなる)(R8で置換される)であり;
R8は、独立して、-(CH2)1-2-COOH(R9から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される)から選択され;
R9は、独立して、C1-4-アルキル、ヒドロキシまたはFから選択され;
R10は、独立して、H、Cl、F、Br、I、C1-6-アルキルおよび-C2-4-アルキル-O-C1-4アルキルから選択され、
tは、独立して、0、1および2から選択される)
で表される化合物またはその塩。
態様5 Bが-O-である態様1〜3のいずれか一つによる化合物。
態様6 R1がC1-6-アルキルまたはC1-4-アルコキシ-C1-4-アルキルであって、これらが各々、R3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される態様1〜5のいずれか一つによる化合物。
態様7 R1がメチル、エチル、n-プロピルまたはイソプロピル(これらは各々、R3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される)、または-CH2(R3)-C1-5-アルキルである態様6による化合物。
態様9 R1が-CH2(R3)-C1-5-アルキルである態様7による化合物。
態様10 R1が-CH2-C1-4-アルコキシまたは-CH2-CH2-C1-4-アルコキシである態様6による化合物。
態様11 R1が-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2-CH3、-CH2-CH2-O-CH3または-CH2-CH2-O-CH2-CH3である態様10による化合物。
態様12 R1が-CH2-CH2-O-CH3である態様11による化合物。
態様14 R1がC3-7シクロアルキルまたはC3-7シクロアルキル-C1-4-アルキルであって、この各々がR3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される態様13による化合物。
態様15 R3が-CF3、メチルまたはFである態様1〜14のいずれか一つによる化合物。
態様16 R3が-CF3である態様15による化合物。
態様17 R3がメチルである態様15による化合物。
態様18 R3がFである態様15による化合物。
態様19 Xが-O-Z-である態様1〜18のいずれか一つによる化合物。
態様20 XがO-Z-O-Zである態様1〜18のいずれか一つによる化合物。
態様22 Zが直接結合である態様21による化合物。
態様23 Zが-(CH2)p-C(R10)2-(CH2)q-である態様21による化合物。
態様24 R10がCH3である態様1〜23のいずれか一つによる化合物。
態様25 R10がHである態様1〜23のいずれか一つによる化合物。
態様26 Yがフェニル-Z1、ナフチル-Z1、5〜10員ヘテロシクリル-Z1-(ここで、ヘテロシクリルは炭素原子、ならびにO、NおよびS(O)tから選択される1〜4個の異種原子からなる)、またはC3-7-シクロアルキル-Z1であって、Yが各々、R4から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換される態様1〜25のいずれか一つによる化合物。
態様28 Yがフェニル-Z1(R4から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換される)である態様27による化合物。
態様29 Z1が直接結合または-(CH2)p-C(R10)2-(CH2)q-である態様1〜28のいずれか一つによる化合物。
態様30 Z1が直接結合である態様29による化合物。
態様31 R10がCH3である態様26〜30のいずれか一つによる化合物。
態様32 R10がHである態様26〜30のいずれか一つによる化合物。
態様33 pおよびqがともに0である態様1〜32のいずれか一つによる化合物。
態様34 R4が独立してR5-X1-、Cl、Fまたは-O-C1-6アルキルである態様1〜33のいずれか一つによる化合物。
態様36 R4がメトキシである態様35による化合物。
態様37 R4がR5-X1-である態様34による化合物。
態様38 X1がOである態様1〜37のいずれか一つによる化合物。
態様39 R5がC1-6アルキル、CH2F、CHF2またはCF3であり、R5が各々、R6から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換される態様1〜38のいずれか一つによる化合物。
態様40 R5がメチル、エチルまたはプロピルである態様39による化合物。
態様41 R6がCl、Fまたはメチルである態様1〜40のいずれか一つによる化合物。
態様43 R7がメチル、エチルまたはプロピルである態様42による化合物。
態様44 tが0である態様1〜43のいずれか一つによる化合物。
態様45 Aがチアゾリル、1,2,4-チアジアゾリルまたは1,3,4-チアジアゾリル(R8で置換される)である態様1〜44のいずれか一つによる化合物。
態様51 R8が-(CH2)2-COOH(R9から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される)である態様1〜49のいずれか一つによる化合物。
態様52 R9がメチルである態様1〜51のいずれか一つによる化合物。
R1は、C1-6-アルキル、C1-4-アルコキシ-C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキルまたはC3-7-シクロアルキル-オキシ-C1-4-アルキルであって、これらは各々、R3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換され;
R3は、ヒドロキシ、-CF3、メチルまたはFから独立して選択され;
Yは、-CH3または-C2H5から選択され;
Aは、5〜10員ヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルは炭素原子、ならびにO、NおよびS(O)tから選択される1〜4個の異種原子からなる)(R8で置換される)であり;
Z1は、独立して、直接結合、C2-6-アルケニレンおよび-(CH2)p-C(R10)2-(CH2)q-から選択され;
pは独立して、0、1、2および3から選択され;
qは独立して、0、1、2および3から選択され;
p+qは、0、1、2および3から選択され;
R8は、独立して、-(CH2)1-2-COOH(R9から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される)から選択され;
R9は、独立して、C1-4-アルキル、ヒドロキシまたはFから選択され;
R10は、独立して、H、Cl、F、Br、I、C1-6-アルキルおよび-C2-4-アルキル-O-C1-4アルキルから選択され、
tは、独立して、0、1および2から選択される)
による化合物またはその塩。
態様55 Bが-O-である態様53による化合物。
態様56 R1がC1-6-アルキルまたはC1-4-アルコキシ-C1-4-アルキルであって、これらが各々、R3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される態様53〜55のいずれか一つによる化合物。
態様57 R1がメチル、エチル、n-プロピルまたはイソプロピル(これらは各々、R3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される)、または-CH2(R3)-C1-5-アルキルである態様56による化合物。
態様58 R1がメチル、エチル、n-プロピルまたはイソプロピルであって、これらが各々、R3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される態様57による化合物。
態様60 R1が-CH2-C1-4-アルコキシまたは-CH2-CH2-C1-4-アルコキシである態様56による化合物。
態様61 R1が-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2-CH3、-CH2-CH2-O-CH3または-CH2-CH2-O-CH2-CH3である態様60による化合物。
態様62 R1が-CH2-CH2-O-CH3である態様61による化合物。
態様64 R1がC3-7シクロアルキルまたはC3-7シクロアルキル-C1-4-アルキルであって、この各々がR3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される態様63による化合物。
態様65 R3が-CF3、メチルまたはFである態様53〜64のいずれか一つによる化合物。
態様66 R3が-CF3である態様65による化合物。
態様67 R3がメチルである態様65による化合物。
態様68 R3がFである態様65による化合物。
態様69 Yが-CH3である態様53〜68のいずれか一つによる化合物。
態様70 Yが-C2H5である態様53〜68のいずれか一つによる化合物。
態様71 tが0である態様53〜70のいずれか一つによる化合物。
態様72 Aがチアゾリル、1,2,4-チアジアゾリルまたは1,3,4-チアジアゾリル(R8で置換される)である態様53〜71のいずれか一つによる化合物。
態様78 R8が-(CH2)2-COOH(R9から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される)である態様53〜76のいずれか一つによる化合物。
態様80では、態様1〜79のいずれか一つに従って、本発明は、グルコキナーゼにより媒介される疾患または医学的症状の治療に用いるための薬剤の調製における本発明の化合物またはその塩の使用を提供するが、この場合、疾患または症状は、代謝障害、血糖低下、高血糖症、耐糖能異常(IGT)、X症候群、多嚢胞性卵巣症候群、空腹時血糖異常(IFG)、タイプ1糖尿病、タイプ2糖尿病への耐糖能異常(IGT)の進行の遅延、インスリン要求性タイプ2糖尿病への非インスリン要求性タイプ2糖尿病の進行の遅延、異脂肪血症、高脂血症、高血圧症、肥満の治療または予防、食物摂取の低下、食欲調節、摂食行動の調節、ならびにエンテロインクレチンの分泌増強である。
態様81 疾患または医学的症状がタイプ1糖尿病である態様80による使用。
別の態様83において、本発明は、2 mMのグルコース濃度で本明細書中に開示された「グルコキナーゼ活性化検定(I)」で試験した場合、グルコキナーゼの活性化剤である上記の態様のいずれかによる化合物を提供する。
別の態様84では、本発明は、10〜15 mMのグルコース濃度で本明細書中に開示された「グルコキナーゼ活性化検定(I)」で試験した場合、グルコキナーゼの活性化剤である上記の態様のいずれかによる化合物を提供する。
別の態様87では、本発明は、2 mMのグルコース濃度での本明細書中に開示された「グルコキナーゼ活性化検定(I)」におけるグルコキナーゼの少なくとも1.5倍、例えば少なくとも1.7倍、例えば少なくとも2.0倍の活性化を、5 μMの濃度で、提供し得る上記の態様のいずれかの化合物を提供する。
別の態様95では、本発明は、上記態様のいずれかの化合物であって、「グルコキナーゼ活性検定(III)」に記載されたように測定したIns-1細胞中の化合物の活性と比較して、「グルコキナーゼ活性検定(II)」に記載されたように測定した単離肝細胞中では有意に高い活性を示す化合物を提供する。
態様100 疾患または医学的症状がタイプ2糖尿病である態様98による方法。
ここで、ならびに本発明の明細書全体を通して示される構造式において、以下の用語は所定の意味を有する:
「ヒドロキシ」という用語は、ラジカル-OHを意味する。
「オキシ」という用語は、ラジカル-O-を意味する。
「オキソ」という用語は、ラジカル=Oを意味する。
「カルボニル」という用語は、ラジカル-C(=O)-を意味する。
「ホルミル」という用語は、ラジカル-C(=O)Hを意味する。
「スルファニル」という用語は、ラジカル-S-を意味する。
「チオキソ」という用語は、ラジカル=Sを意味する。
「スルフィニル」という用語は、ラジカル-S(=O)-を意味する。
「スルホニル」という用語は、ラジカル-S(=O)2-を意味する。
「スルホ」という用語は、ラジカル-S(=O)2OHを意味する。
「スルファモイル」という用語は、ラジカル-S(=O)2NH2を意味する。
「カルボキシ」という用語は、ラジカル-(C=O)OHを意味する。
「アミノ」という用語は、ラジカル-NH2を意味する。
「ニトロ」という用語は、ラジカル-NO2を意味する。
「シアノ」という用語は、ラジカル-CNを意味する。
「隣接の」という用語は、本明細書中で用いる場合、2つの原子または変数の相対位置に関係し、これら2つの原子または変数は、多様な明細書中の他のものに先行するかまたはその後に続く一結合または一変数を共有する。例として、「原子Bに隣接する原子A」とは、2つの原子AおよびBが一結合を共有することを意味する。
「アリール」という用語は、本明細書中で用いる場合、単環式、二環式または多環式炭素環式芳香族環を含むよう意図される。代表例は、フェニル、ナフチル(例えばナフト-1-イル、ナフト-2-イル)、アントリル(例えばアントル-1-イル、アントル-9-イル)、フェナントリル(例えばフェナントル-1-イル、フェナントル-9-イル)等である。アリールはさらにまた、炭素環式芳香族環で置換される単環式、二環式または多環式炭素環式芳香族環を含むよう意図される。代表例は、ビフェニル(例えばビフェニル-2-イル、ビフェニル-3-イル、ビフェニル-4-イル)、フェニルナフチル(例えば1-フェニルナフト-2-イル、2-フェニルナフト-1-イル)等である。アリールはさらにまた、少なくとも1つの不飽和部分(例えばベンゾ部分)を有する部分飽和二環式または多環式炭素環式環を含むよう意図される。代表例は、インダニル(例えばインダン-1-イル、インダン-5-イル)、インデニル(例えばインデン-1-イル、インデン-5-イル)、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル(例えば1,2,3,4-テトラヒドロナフト-1-イル、1,2,3,4-テトラヒドロナフト-2-イル、1,2,3,4-テトラヒドロナフト-6-イル)、1,2-ジヒドロナフチル(例えば1,2-ジヒドロナフト-1-イル、1,2-ジヒドロナフト-4-イル、1,2-ジヒドロナフト-6-イル)、フルオレニル(例えばフルオレン-1-イル、フルオレン-4-イル、フルオレン-9-イル)等である。アリールはさらにまた、1または2つの架橋を含有する部分飽和二環式または多環式炭素環式芳香族環を含むよう意図される。代表例は、ベンゾノルボルニル(例えばベンゾノルボルン-3-イル、ベンゾノルボルン-6-イル)、1,4-エタノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフチル(例えば1,4-エタノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-2-イル、1,4-エタノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-10-イル)等である。アリールはさらにまた、1つまたは複数のスピロ原子を含有する部分飽和二環式または多環式炭素環式芳香族環を含むよう意図される。
定義された用語の中には、構造式中に1回より多く出現し得るものもあり、そしてこのような出現時に、各用語は、他とは独立して定義される。
「C3-10-シクロアルキル-C1-6-アルキル」。代表例は、シクロプロピルメチル、2-シクロヘキシルエチル、3-シクロペンチルプロプ-1-イル、1-シクロヘキシルエチル、アダマンチルメチル等である。
「ヘテロアリール-C1-6-アルキル」。代表例は、フラン-2-イルメチル、チエン-3-イルメチル、ピリジン-4-イルメチル、1-メチル-1-(ピリミジン-2-イル)等である。
「C1-6-アルコキシ」は、本明細書中で用いる場合、ラジカルC1-6-アルキル-O-を指す。代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば1-プロポキシ、2-プロポキシ)、ブトキシ(例えば1-ブトキシ、2-ブトキシ、2-メチル-2-プロポキシ)、ペントキシ(1-ペントキシ、2-ペントキシ)、ヘキソキシ(1-ヘキソキシ、3-ヘキソキシ)等である。
「C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル」。代表例は、メトキシメチル、エトキシメチル、2-メトキシエチル、2-エトキシエチル、3-メトキシプロプ-1-イル等である。
「ヘテロアリールオキシ-C1-6-アルキル」。代表例は、ピリジン-2-イルオキシメチルおよび2-(キノリン-2-イルオキシ)エチル等である。
「ヘテロアリール-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル」。代表例は、ピリミジン-4-イルメトキシメチルおよびキノリン-2-イルメトキシメチル等である。
「C3-8-シクロアルコキシ」は、本明細書中で用いる場合、ラジカルC3-10-シクロアルキル-O-を指す。代表例は、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシ等である。
「アリールオキシ」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカル・アリール-O-を指す。代表例は、フェノキシ、ナフチルオキシ(例えば1-ナフト-1-イルオキシ、ナフタ-2-イルオキシ)、ビフェニルオキシ(例えばビフェニル-4-イルオキシ、ビフェニル-3-イルオキシ、ビフェニル-2-イルオキシ)等である。
「C3-10-シクロアルキルスルファニル」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカルC3-10-シクロアルキル-S-を指す。代表例は、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニル、シクロペンチルスルファニル、シクロヘキシルスルファニル等である。
「C1-6-アルキルスルフィニル」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカル・C1-6-アルキル-S(=O)-を指す。代表例は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル等である。
「アリールスルホニル」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカル・アリール-S(=O)2-を指す。代表例は、フェニルスルホニル、(4-メチルフェニル)スルホニル、(4-クロロフェニル)スルホニル、ナフチルスルホニル等である。
「ジ(C1-6-アルキル)アミノ」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカル・(C1-6-アルキル)2N-を指す。代表例は、N,N-ジメチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、N,N-ジプロピルアミノ(例えばN,N-(プロプ-1-イル)2アミノ、N,N-(プロプ-2-イル)2アミノ、N,N-(プロプ-3-イル)2アミノ)、N-(ブト-1-イル)-N-メチルアミノ、N,N-(ペント-1-イル)2アミノ等である。
「ジ(C1-6-アルキル)スルフィナモイル」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカル(C1-6-アルキル)2NS(=O)-を指す。代表例は、ジメチルスルフィナモイル、ジエチルスルフィナモイル等である。
「C1-6-アルキルカルボニル」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカルC1-6-アルキル-C(=O)-を指す。代表例は、アセチル(メチルカルボニル)、プロピオニル(エチルカルボニル)、ブタノイル(プロプ-1-イルカルボニル、プロプ-2-イルカルボニル)等である。
「アリールカルボニル」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカル・アリール-C(=O)-を指す。代表例は、ベンゾイル、ナフチルカルボニル、4-フェニルベンゾイル、アントリルカルボニル、フェナントリルカルボニル等である。
「C1-6-アルキルカルボニル-C1-6-アルキル」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカルC1-6-アルキル-C(=O)-C1-6-アルキルを指す。代表例は、2-オキソプロプ-1-イルおよび4,4-ジメチル-2-オキソペント-1-イル等である。
「アリール-C1-6-アルキルカルボニル」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカル・アリール-C1-6-アルキル-C(=O)-を指す。代表例は、フェニルプロピルカルボニル(例えば(3-フェニルプロプ-1-イル)カルボニル、(2-フェニルプロプ-1-イル)カルボニル)、フェニルエチルカルボニル(例えば2-フェニルエチルカルボニル、1-フェニルエチルカルボニル)等である。
「アリールオキシカルボニル」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカル・アリールオキシ-C(=O)-を指す。代表例は、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、4-ビフェニルオキシカルボニル等である。
「アリール-C1-6-アルコキシカルボニル」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカル・アリール-C1-6-アルコキシ-C(=O)-を指す。代表例は、ベンジルオキシカルボニル、フェニルエトキシカルボニル(例えば(2-フェニルエトキシ)カルボニル、(1-フェニルエトキシ)カルボニル)等である。
「アリールカルボキシ」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカル・アリール-C(=O)O-を指す。代表例は、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボキシ、4-ビフェニルカルボキシ等である。
「ヘテロアリールカルボキシ」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカル・ヘテロアリール-C(=O)O-を指す。代表例は、ピリジニルカルボキシおよび(イミダゾール-2-イル)カルボキシ等である。
「アリール-C1-6-アルキルカルボキシ」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカル・アリール-C1-6-アルキル-C(=O)O-を指す。代表例は、ベンジルカルボキシおよびフェニルプロピルカルボキシ等である。
「C1-6-アルキルカルボニルアミノ」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカルC1-6-アルキル-C(=O)-NH-を指す。代表例は、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ピバロイルアミノ、バレロイルアミノ等である。
「C1-6-アルキルアミノカルボニル」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカルC1-6-アルキル-NH-C(=O)-を指す。代表例は、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、ブチルアミノカルボニル、ペンチルアミノカルボニル、ヘキシルアミノカルボニル等を指す。
「ジ(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキルカルボニル」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカル(C1-6-アルキル)2N-C1-6-アルキル-C(=O)-を指す。代表例は、2-(N,N-ジメチルアミノ)アセチル、2-(N-エチル-N-メチルアミノ)アセチル等である。
「ヘテロシクリル-C1-6-アルコキシ」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカル・ヘテロシクリル-C1-6-アルコキシを指す。代表例は、ピペリジン-1-イルメトキシ、2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ、3-(ピペリジン-1-イル)プロプ-3-オキシ、ピペラジン-1-イルメトキシ、2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(ピペラジン-1-イル)プロプ-3-オキシ、モルホリン-1-イルメトキシ、2-(モルホリン-1-イル)エトキシ、3-(モルホリン-1-イル)プロプ-3-オキシ等である。
「アミノ保護基」という用語は、化合物上の他の官能基と反応しながら、アミノ官能基を遮断するかまたは保護するために一般的に用いられるアミノ基上の置換基を指す。このようなアミノ保護基の例としては、ホルミル基、トリチル基、フタルイミド基、トリクロロアセチル基、クロロアセチル基、ブロモアセチルおよびヨードアセチル基、ウレタン型遮断基、例えばベンジルオキシカルボニル、4-フェニルベンジルオキシカルボニル、2-メチルベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、4-フルオロベンジルオキシカルボニル、4-クロロベンジルオキシカルボニル、3-クロロベンジルオキシカルボニル、2-クロロベンジルオキシカルボニル、2,4-ジクロロベンジルオキシカルボニル、4-ブロモベンジルオキシカルボニル、3-ブロモベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカルボニル、4-シアノベンジルオキシ-カルボニル、2-(4-キセニル)イソ-プロポキシカルボニル、1,1-ジフェニルエト-1-イルオキシカルボニル、1,1-ジフェニルプロプ-1-イルオキシカルボニル、2-フェニルプロプ-2-イルオキシカルボニル、2-(p-トルイル)プロプ-2-イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、1-メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、1-メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、2-メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、2-(4-トルイルスルホニル)エトキシカルボニル、2(メチルスルホニル)エトキシカルボニル、2-(トリフェニルホスフィノ)エトキシカルボニル、9‐フルオレニルメチレンオキシカルボニル(「FMOC」)、t‐ブトキシカルボニル(「BOC」)、2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、1-(トリメチルシリルメチル)プロプ-1-エニルオキシカルボニル、5-ベンズイソキサリルメトキシカルボニル、4-アセトキシベンジルオキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2-エチニル-2-プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、4-(デシルオキシ)ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、1-ピペリジルオキシカルボニル等;ベンゾイルメチルスルホニル基、2-(ニトロ)フェニルスルフェニル基、ジフェニルホスフィンオキシド基が、アミノ基と同様に挙げられる。誘導化アミノ基が式(I)の化合物の他の位置に関するその後の反応(単数または複数)の条件に対して安定であり、そして残りの分子を崩壊することなく所望の点で除去され得る限り、用いられるアミノ保護基の種は重要でない。好ましいアミノ保護基は、アリルオキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニルおよびトリチル基である。セファロスポリン、ペニシリンおよびペプチド業界で用いられる同様のアミノ保護基も、上記の用語により包含される。上記の用語により言及される基のさらなる例は、J.W. Barton, “Protective Groups in Organic Chemistry”, J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973およびT.W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981により記載されている。関連用語「保護化アミノ」は、上記のアミノ保護基で置換されるアミノ基を定義する。
「調整する(modulate)」という用語は、本明細書中で用いる場合、一パラメーターに影響を及ぼすこと、即ち調整することを意味し、所望の方法でそのパラメーターに影響を及ぼすことを意味する。実例は、ベータ細胞からのインスリン分泌を調整すること、そして遊離脂肪酸の血漿レベルを調整することである。
「プロドラッグ」という用語は、本明細書中で用いる場合、生体加水分解可能アミドおよび生体加水分解可能エステルを含み、そしてa)このようなプロドラッグ中の生体加水分解可能官能基が本発明の化合物中に包含される化合物、ならびにb)所定の官能基で生物学的に酸化されるかまたは還元されて、本発明の薬剤物質を生じ得る化合物も包含する。これらの官能基の例としては、1,4-ジヒドロピリジン、N-アルキルカルボニル-1,4-ジヒドロピリジン、1,4-シクロヘキサジエン、tert‐ブチル等が挙げられる。
「有効量」という用語は、本明細書中で用いる場合、治療しない場合と比較して、患者の治療が有効であるために十分である投与量を意味する。
化合物の「治療的有効量」という用語は、本明細書中で用いる場合、所定の疾患およびその合併症の臨床的症状発現を治癒し、緩和し、または部分的に抑止するのに十分な量を意味する。これを成し遂げるのに適した量は、「治療的有効量」と定義される。各目的のための有効量は、疾患または損傷の重症度、ならびに被験者の体重および全身状態によっている。適切な投与量の確定は、ルーチンの実験を用いて、値のマトリックスを構築し、そしてマトリックスにおける異なる点を試験することにより達成され得る(これはすべて、熟練医または獣医の通常力量の範囲内である)、と理解されるべきである。
「代謝産物」という用語は、本明細書中で用いる場合、代謝に起因する任意の中間体または生成物である。
「代謝」という用語は、本明細書中で用いる場合、患者に投与される薬剤物質(本発明においては、一般式(I)の化合物)の生体内変換を指す。
本発明のさらなる一態様では、本発明の化合物は、任意の適切な比率で、1つまたは複数のさらなる活性物質と組合せて投与される。このようなさらなる活性作用物質は、抗糖尿病薬、抗高脂血症薬、抗肥満薬、抗高血圧薬、ならびに糖尿病に起因するかまたは関連した合併症の治療のための作用物質から選択され得る。
本発明の一態様では、本発明の化合物は、ビグアニド、例えばメトフォルミンと組合せて投与される。
本発明の一態様では、本発明の化合物は、チアゾリジンジオン・インスリン感作物質、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、エングリタゾン、CS-011/CI-1037またはT174、あるいはWO 97/41097(DRF-2344)、WO 97/41119、WO 97/41120、WO 00/41121およびWO 98/45292(Dr. Reddy’s Research Foundation)(これらの記載内容は参照により本明細書中で援用される)に開示された化合物と組合せて投与される。
本発明の一態様では、本発明の化合物は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、例えばWO 97/09040(Novo Nordisk A/S)に記載された化合物と組合せて投与される。
本発明の一態様では、本発明の化合物は、ナテグリニドと組合せて投与され得る。
本発明の一態様では、本発明の化合物は、抗高脂血症薬または脂質低下薬、例えばコレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、プロブコールまたはデキストロチロキシンと組合せて投与される。
このような作用物質は、CART(コカインアンフェタミン調節転写産物)アゴニスト、NPY(神経ペプチドY)アンタゴニスト、MC3(メラノコルチン3)アゴニスト、MC4(メラノコルチン4)アゴニスト、オレキシン・アンタゴニスト、TNF(腫瘍壊死因子)アゴニスト、CRF(コルチコトロピン放出因子)アゴニスト、CRF BP(コルチコトロピン放出因子結合タンパク質)アンタゴニスト、ウロコルチン・アゴニスト、β3アドレナリン作動性アゴニスト、例えばCL-316243、AJ-9677、GW-0604、LY362884、LY377267またはAZ-40140、MSH(メラノサイト刺激ホルモン)アゴニスト、MCH(メラノサイト凝集ホルモン)アンタゴニスト、CCK(コレシストキニン)アゴニスト、セロトニン再取込み阻害薬(フルオキセチン、セロキサットまたはシタロプラム)、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害薬、5HT(セロトニン)アゴニスト、ボンベシン・アゴニスト、ガラニン・アンタゴニスト、成長ホルモン、成長因子、例えばプロラクチンまたは胎盤性ラクトゲン、成長ホルモン放出化合物、TRH(甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン)アゴニスト、UCP2または3(非共役タンパク質2または3)モジュレーター、レプチン・アゴニスト、DA(ドーパミン)アゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ/アミラーゼ阻害剤、PPARモジュレーター、RXRモジュレーター、TRβアゴニスト、アドレナリン作動性CNS刺激薬、AGRP(アグーチ関連タンパク質)阻害薬、H3ヒスタミンアンタゴニスト、例えばWO 00/42023、WO 00/63208およびWO 00/64884(これらの記載内容は参照により本明細書中で援用される)に開示されたもの、エキセンジン-4、GLP-1アゴニスト、毛様体神経栄養因子、ならびにオキシントモジュリンから成る群から選択され得る。さらに抗肥満薬は、ブプロピオン(抗うつ薬)、トピラメート(抗痙攣薬)、エコピパム(ドーパミンD1/D5アンタゴニスト)およびナルトレキソン(オピオイドアンタゴニスト)である。
本発明の一態様では、抗肥満薬は、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害薬、例えばシブトラミンである。
本発明の一態様では、抗肥満薬は、リパーゼ阻害薬、例えばオルリスタットである。
本発明の一態様では、抗肥満薬は、アドレナリン作動性CNS刺激薬、例えばデクスアンフェタミン、アンフェタミン、フェンテルミン、マジンドールフェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミンである。
本発明の一態様では、本発明の化合物は、インスリン、インスリン誘導体またはインスリン類似体と組合せて投与される。
A21G
A21G、B28K、B29P
A21G、B28D
A21G、B28E
A21G、B3K、B29E
A21G、desB27
A21G、B9E
A21G、B9D
A21G、B10Eインスリン。
位置B28がAsp、Lys、Leu、ValまたはAlaであり、位置B29がLysまたはProである類似体;ならびに
des(B28-B30)、des(B27)またはdes(B30)ヒトインスリン
からなる群から選択され得る。
別の態様では、類似体はdes(B30)ヒトインスリンである。
別の態様では、インスリン類似体は、位置B28がAspであるヒトインスリンの類似体である。
別の態様では、本発明の化合物と組合せて用いられるべきGLP-1誘導体は、GLP-1(1〜37)、エキセンジン-4(1〜39)、そのインスリン分泌刺激断片、そのインスリン分泌刺激類似体およびそのインスリン分泌刺激誘導体を指す。GLP-1(1〜37)のインスリン分泌刺激断片は、全配列がGLP-1(1〜37)の配列中に見出され得る、そして少なくとも1つの末端アミノ酸が欠失されているインスリン分泌刺激ペプチドである。GLP-1(1〜37)のインスリン分泌刺激断片の例は、GLP-1(1〜37)の位置1〜6におけるアミノ酸残基が欠失されているGLP-1(7〜37)、そしてGLP-1(1〜37)の位置1〜6および37におけるアミノ酸残基が欠失されているGLP-1(7〜36)である。エキセンジン-4(1〜39)のインスリン分泌刺激断片の例は、エキセンジン-4(1〜38)およびエキセンジン-4(1〜31)である。化合物のインスリン分泌刺激特性は、当該技術分野で周知のin vivoまたはin vitro検定により確定され得る。例えば化合物は、動物に投与され、そして長時間に亘ってインスリン濃度をモニタリングされ得る。GLP-1(1〜37)およびエキセンジン-4(1〜39)のインスリン分泌刺激類似体は、1つまたは複数のアミノ酸残基が他のアミノ酸残基で取り替えられているそれぞれの分子、および/または1つまたは複数のアミノ酸残基が欠失されているそれぞれの分子、および/または1つまたは複数のアミノ酸残基が付加されているそれぞれの分子を指すが、但し、上記類似体はインスリン分泌刺激性であるかまたはインスリン分泌刺激性化合物のプロドラッグである。GLP-1(1〜37)のインスリン分泌刺激類似体の例は、例えばMet8-GLP-1(7〜37)(この場合、位置8のアラニンはメチオニンにより置き換えられ、そして位置1〜6のアミノ酸残基は欠失されている)、ならびにArg34-GLP-1(7〜37)(この場合、位置34のバリンはアルギニンにより置き換えられ、そして位置1〜6のアミノ酸残基は欠失されている)である。エキセンジン-4(1〜39)のインスリン分泌刺激類似体の一例は、Ser2Asp3-エキセンジン-4(1〜39)(この場合、位置2および3のアミノ酸残基はそれぞれセリンおよびアスパラギン酸と置き換えられる)である(この特定類似体はエキセンジン-3としても当該技術分野で既知である)。GLP-1(1〜37)およびエキセンジン-4(1〜39)のインスリン分泌刺激誘導体、ならびにその類似体は、当業者がこれらのペプチドの誘導体であるとみなすもの、即ち、親ペプチド分子中に存在しない少なくとも1つの置換基を有するものであるが、但し、上記誘導体は、インスリン分泌刺激性であるか、あるいはインスリン分泌刺激性化合物のプロドラッグである。置換基の例は、アミド、炭水化物、アルキル基および親油性置換基である。GLP-1(1〜37)およびエキセンジン-4(1〜39)のインスリン分泌刺激誘導体、ならびにその類似体の例は、GLP-1(7〜36)-アミド、Arg34、Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7〜37)およびTyr31-エキセンジン-4(1〜31)-アミドである。GLP-1(1〜37)、エキセンジン-4(1〜39)、そのインスリン分泌刺激断片のさらなる例は、そのインスリン分泌刺激類似体およびそのインスリン分泌刺激誘導体は、WO 98/08871、WO 99/43706、US 5424286およびWO 00/09666に記載されている。
本発明の化合物は、単独で、あるいは製薬上許容可能な担体または賦形剤と組合せて、1回または多数回用量で投与され得る。本発明による製剤組成物は、慣用的技法、例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995に開示された技法に従って、製薬上許容可能な担体または希釈剤、ならびに任意のその他の既知のアジュバントおよび賦形剤で処方され得る。
経口投与のための液体剤形としては、溶液、乳濁液、水性または油性懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。
その他の適切な投与形態としては、座薬、噴霧剤、軟膏、クリーム、ゲル、吸入剤、皮膚パッチ、植込錠等が挙げられる。
本発明の化合物は一般的には、遊離物質として、またはその製薬上許容可能な塩として利用される。実例は、遊離塩基の有用性を有する化合物の酸付加塩、および遊離酸の有用性を有する化合物の塩基付加塩である。「製薬上許容可能な塩」という用語は、遊離塩基を適切な有機または無機酸と反応させることにより、あるいは酸を適切な有機または無機塩基と反応させることにより一般的に調製される本発明の化合物の非毒性塩を指す。本発明の化合物が遊離塩基を含有する場合、このような塩は、化合物の溶液または懸濁液を製薬上許容可能な酸の化学的等価物で処理することにより、慣用的方法で調製される。本発明の化合物が遊離酸を含有する場合、このような塩は、化合物の溶液または懸濁液を製薬上許容可能な塩基の化学的等価物で処理することにより、慣用的方法で調製される。ヒドロキシ基を有する化合物の生理学的に許容可能な塩は、ナトリウムまたはアンモニウムイオンのような適切な陽イオンと組合せて上記化合物の陰イオンを含む。製薬上許容可能でないその他の塩は本発明の化合物の調製に有用であり、そしてこれらは、本発明のさらなる態様を形成する。
経口使用のために意図される組成物は任意の既知の方法に従って調製され、そしてこのような組成物は、薬学的に洗練された且つ美味な調製物を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤から成る群から選択される1つまたは複数の作用物質を含有し得る。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性製薬上許容可能な賦形剤との混合物で含有し得る。これらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム;造粒および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸;結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム;ならびに滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は被覆されないこともあるし、あるいはそれらは、既知の技法により被覆されて、消化管中での崩壊および吸収を遅延し、それにより長期間に亘って持続性作用を提供し得る。例えば時間遅延材料、例えばグリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートが用いられ得る。それらはさらにまた、制御放出のための浸透性治療用錠剤を形成するために、米国特許第4,356,108号;第4,166,452号;および第4,265,874号(これらの記載内容は参照により本明細書中で援用される)に記載された技法により被覆され得る。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して、活性化合物を含有し得る。このような賦形剤は、沈殿防止剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムである;分散または湿潤剤は、例えば天然ホスファチド、例えばレシチン、あるいは酸化アルキレンと脂肪酸との縮合産物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、または酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、例えばヘプタデカエチル-エネオキシセタノール、または酸化エチレンと脂肪酸由来部分エステルおよびヘキシトールとの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、または酸化エチレンと脂肪酸および無水ヘキシトール由来ポリエチレンソルビタンエステルとの縮合産物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。水性懸濁液は、1つまたは複数の着色剤、1つまたは複数の風味剤、ならびに1つまたは複数の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンも含有し得る。
さらに、本発明の化合物のいくつかは、水または一般的有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。このような溶媒和物も、本発明の範囲内に包含される。
固体担体が経口投与のために用いられる場合、調製物は錠剤成形され、粉剤またはペレット形態で硬質ゼラチンカプセル中に入れられるか、あるいはそれはトローチまたはロゼンジの形態であり得る。固体担体の量は広範に変わるが、しかし通常は、約25 mg 〜約1 gである。液体担体が用いられる場合、調製物はシロップ、エマルション、軟質ゼラチンカプセルまたは滅菌注射用液、例えば水性または非水性液体懸濁液または溶液の形態であり得る。
コア:
活性化合物(遊離化合物またはその塩として) 5.0 mg
ラクトサム Ph. Eur. 67.8 mg
セルロース、微晶質(アビセル) 31 4mg
アンバーライト(登録商標)IRP88* 1.0 mg
ステアリン酸マグネシウムPh. Eur. 十分量
コーティング:
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 約9 mg
Mywacett 9-40T** 約0.9 mg
*ポラクリリン・カリウムNF(錠剤崩壊剤、Rohm and Haas)
**フィルムコーティングのための可塑剤として用いられるアシル化モノグリセリド
略号
スキームおよび実施例に用いられる略号を以下に示す:
d =日(単数または複数)
g =グラム(単数または複数)
h =時間(単数または複数)
Hz =ヘルツ
L =リットル(単数または複数)
M =モル
mbar =ミリバール
mg =ミリグラム(単数または複数)
min =分(単数または複数)
mL =ミリリットル(単数または複数)
mM =ミリモル(単数または複数)
mmol =ミリモル(単数または複数)
mol =モル(単数または複数)
N =正常
ppm =百万分率
psi =ポンド/平方インチ
ESI =エレクトロスプレー法
i.v. =静脈内
m/z =質量対電荷比
mp =融点
MS =質量分析
HPLC =高速液体クロマトグラフィー
RP =逆相
HPLC-MS =液体クロマトグラフィー-質量分析
NMR =核磁気共鳴分光分析
Rf =相対TLC移動度
rt =室温
s.c. =皮下
TLC =薄層クロマトグラフィー
tr =保持時間
BOP =(1-ベンゾトリアゾリルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
CDI =カルボニルジイミダゾール
DCM =ジクロロメタン、 CH2Cl2 =メチレンクロリド
DBU =1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン
DEAD =ジエチルアゾジカルボキシレート
*DIEA =N,N-ジイソプロピルエチルアミン
*DIPEA =N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMA =N,N-ジメチルアセトアミド
DMF =N,N-ジメチルホルムアミド
DMPU =N,N-ジメチルプロピレン尿素、1,3-ジメチル-2-オキソヘキサヒドロピリミジン
DMSO =ジメチルスルホキシド
*EDC =1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
*EDAC =1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
Et2O =ジエチルエーテル
HMPA =ヘキサメチルリン酸トリアミド
HOAt =1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBt =1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
LAH =水素化アルミニウムリチウム、LiAlH4
LDA =リチウムジイソプロピルアミド
MeCN =アセトニトリル
MeOH =メタノール
NMM =N-メチルモルホリン、4-メチルモルホリン
NMP =N-メチルピロリジン-2-オン
TEA =トリエチルアミン
TFA =トリフルオロ酢酸
THP =テトラヒドロピラニル
TTFH =フルオロ-N,N,N’,N’-テトラメチルホルムアミジニウム・ヘキサフルオロホスフェート
CDCl3 =ジューテリオクロロホルム
CD3OD =テトラジューテリオメタノール
DMSO-d6 =ヘキサジューテリオジメチルスルホキシド。
以下の実施例および一般手順は、本明細書中で、ならびに合成スキームで同定される一般式(I)に関する中間体化合物および最終生成物に言及する。本発明の一般式(I)の化合物の調製は、以下の実施例を用いて詳細に記載される。時として、反応は、本発明の開示範囲内に含まれる各化合物に対して記載されたように適用可能というわけではないことがある。これが起こる化合物は、当業者により容易に認識される。これらの場合、反応は、妨害基の適切な保護による、他の慣用的試薬への変更による、あるいは反応条件のルーチン修正によるものである当業者に既知の慣用的修正により、上首尾に実施され得る。代替的には、本明細書中に開示されるか、そうでなければ慣用的であるその他の反応は、本発明の対応する化合物の調製に適用可能である。すべての製造方法において、出発物質はすべて既知であるか、あるいは類似の既知の化合物の調製と同様に当業者により、または本明細書中に記載した一般手順および方法により、調製され得る。
一般手順(A)
本発明の式(I)の化合物(式中、R1、R2、A、BおよびZは式(I)に関して定義されるものと同様である)は、特許出願WO 03/015774に記載された方法と同様に調製され、そして必要な場合は、その後、例えばTHF/H2OまたはMeOH/H2Oのような適切な溶媒中のNaOHまたはLiOHを用いて対応する酸に加水分解される。適切に置換されたフェニル出発物質は、市販されているか、文献(例えば出願WO 03/015774、WO 05/056530、WO 05/080359、WO 05/080360、WO 05/044801)中に記載されているか、あるいは類似の既知の化合物の調製と同様に当業者により、または本明細書中に記載した一般手順および方法により調製され得る。
本発明の式(Ia)および(Ib)の化合物(式中、R1、R2、A、BおよびZは式(I)に関して定義されるものと同様であるが、A上の置換基R8はCH2CH2COOR11と定義され、この場合、R11はC1-4-アルキルまたはHである)はそれぞれ、以下に略記するように調整され得る:
一般合成説明A:安息香酸のN-2-チアゾリルアミドの調製:
ジクロロメタン(3 mL)中の置換安息香酸(0.25 mmol)の溶液に、0℃で1滴のN,N-ジメチルホルムアミドおよび塩化オキサリル(50 μL)を付加した。内容物を、室温で2時間撹拌した。揮発性物質をすべて、減圧下で除去した。粗製酸塩化物をジクロロメタン(2 mL)中に溶解し、その結果生じた溶液を、0℃でジクロロメタン(2 mL)中の2-アミノチアゾールまたはその誘導体(0.5 mmol)およびトリエチルアミン(100 μL)の混合物に付加した。内容物を室温で1時間撹拌した。全揮発物を、減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン中の10〜20%酢酸エチルを用いて、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な所望のアミドを得た。
DMF(5 mL)中のメチル3,5-ジヒドロキシ安息香酸塩(2.0 mmol)に、0℃でNaH(200 mg, 鉱油中60%、5 mmol)およびハロゲン化アルキル(4.4 mmol)を付加し、その結果生じた混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。併合酢酸エチル抽出物をブライン(150 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、濃縮した。テトラヒドロフラン(5 ml)中の粗製エステルに2 NNaOH(5 mL)を付加し、内容物を1時間撹拌した。反応混合物を濃HClで酸性にして、酢酸エチルで抽出した。併合酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、濃縮した。粗製3,5-ジアルコキシ安息香酸を収率70〜80%で得て、そのようなものとして用いた。
ピリジン(2 ml)中の3-アルコキシ-5-ヒドロキシベンズアミド(0.2 mmol)、銅粉末(0.22 mmol)、炭酸カリウム(0.6 mmol)およびハロゲン化アリール(0.22 mmol)の混合物を、100℃で12時間加熱した。次に反応塊を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して、セライトを通して濾過した。セライト床を酢酸エチルで十分に洗浄した;併合酢酸エチル濾液を1 NHClで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、濃縮し、シロップ様物質を得た。この粗製シロップ様化合物をシリカゲルカラムにより精製して、所望のアリールオキシベンズアミドを収率30〜40%で得た。
DCM(35 mL)中のメトキシ-3-アルコキシ-5-ヒドロキシ安息香酸塩(4.0 mmol)、酢酸銅(8.0 mmol)および分子篩の混合物に、フェニルボロン酸(8.0 mmol)または置換フェニルボロン酸(8.0 mmol)を付加した。この混合物に15分間酸素(バルーン)を散布した;トリエチルアミン(8.0 mmol)の付加後、酸素散布をさらに15分間継続した。その結果生じた褐色/黒色懸濁液を、周囲温度で6〜12時間、酸素雰囲気下で撹拌した。次に反応スラリーを2”シリカ・プラグを通して濾過して、任意の固体副産物を除去した。100 mLのDCMでシリカゲルを洗浄後、濾液を濃縮し、勾配フラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製した。所望のアリールオキシ安息香酸塩を収率30〜60%で得た。
エステル(1 mmol)を、THFおよびメタノールの1:1混合物(5 mL)中に溶解した。この溶液に、LiOH(2 mL, 4 mmol)の2 M溶液を付加した。混合物を4〜6時間撹拌し、濃縮した。残渣を水(10 mL)で希釈し、水性層を酢酸エチル(2×10 mL)で洗浄した。水層をHClで酸性にしてpH6.0とし、沈殿酸を酢酸エチル(2×50 mL)で抽出した。有機層を水(2×20 mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、真空濃縮し、対応するカルボン酸を得た。
ステップA:
メチル-3-ヒドロキシ-5-{[(2-メチルフェニル)メチル]オキシ}ベンゾエートの合成:
0℃でDMF(500 ml)中のメチル3,5-ジヒドロキシベンゾエート(50 g, 0.30 mol)の溶液に、水素化ナトリウム(10.8 g, 0.27 mol)を一部ずつ付加した。反応を15℃に上げさせて、20分間撹拌した。混合物を0℃に再冷却し、DMF(50 ml)中の臭化2-メチルベンジル(36 ml, 0.27 mol)の溶液を30分間に亘って付加した。反応を周囲温度に温めて、真空濃縮した。残留油を酢酸エチル(500 ml)および水(250 ml)間に分配し、酢酸エチル層を分離し、水で洗浄して、蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(勾配、イソヘキサン中0〜100%酢酸エチル)により精製して、所望の化合物(21.9 g, 27%)を得た。
メチル-3-{(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ}-5-{[(2-メチルフェニル)メチル]オキシ}ベンゾエートの合成:
乾燥クロロメタン(900 ml)中のメチル-3-ヒドロキシ-5-{[(2-メチルフェニル)メチル]オキシ}ベンゾエート(15.3 g, 56.25 mmol)およびトリフェニルホスフィン(14.4 g, 55 mmol)の撹拌懸濁液を氷浴中で冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(11.88 ml, 55 mmol)を滴下した。反応混合物を0〜5℃で30分間撹拌し、そして(R)-メトキシ-プロパン-2-オールを滴下した。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌し、珪藻土を通して濾過した。濾液を蒸発させて、イソヘキサン中の10%酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物(10.7 g, 55%)を得た。
メチル-3-ヒドロキシ-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]ベンゾエートの合成:
メチル-3-{(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ}-5-{[(2-メチルフェニル)メチル]オキシ}ベンゾエート(50 g, 0.152 mol)をTHF/エタノール(1:1, 600 ml)中に溶解し、10%パラジウム・オン・カーボン(5.0 g)を付加した。混合物を、室温で正常圧下で水素添加した。触媒を濾し取り、濾液を真空濃縮して、所望の化合物(36.7 g, 99%)を得た。
メチル-3-{(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ}-5-{[4-フルオロフェニル]オキシ}ベンゾエートの合成:
ジクロロメタン中のメチル-3-ヒドロキシ-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]ベンゾエート(3.53 g, 14.7 mmol)、p-フルオロ-フェニル-ボロン酸(16.2 mmol)、酢酸銅(II)(2.94 g, 16.2 mmol)、トリエチルアミン(10.3 ml, 73.5 mmol)および新たに活性化された4A分子篩(17.7 g)の懸濁液を、周囲大気圧で2日間、周囲温度で撹拌した。反応混合物を濾過し、ジクロロメタンを真空除去した。残留油を酢酸エチルおよび2 mol/lの塩酸間に分配した。酢酸エチル層を分離し、水性炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥して、蒸発させて残渣を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(イソ-ヘキサン中20〜60%酢酸エチル、勾配)により精製して、所望のエステルを得た。
3-{(1S)-2-メトキシ-(メチルエチル)オキシ}-5-{[4-フルオロフェニル]オキシ}安息香酸の合成:
40 mlのTHF中のメチル-3-{(1S)-2-メトキシ-(メチルエチル)オキシ}-5-{[4-フルオロフェニル]オキシ}ベンゾエート(5.08 mmol)の溶液に、15 mlのH2O中の水酸化ナトリウム(0.61 g, 15.23 mmol)の溶液を付加した。混合物を周囲温度で13時間撹拌し、濃縮した。残渣を1 mol/Lのクエン酸溶液で酸性にしてpH4として、酢酸エチル(2×100 mL)で抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、蒸発させて、3-{(1S)-2-メトキシ-(メチルエチル)オキシ}-5-{[4-(メチルスルホニル)フェニル]オキシ}安息香酸を得た。
合成説明Aに従って、3,5-ジエトキシ安息香酸(52 mg, 0.25 mmol)およびエチル2-アミノチアゾール-4-イルアセテート(93 mg)から、[2-(3,5-ジエトキシ-ベンゾイルアミノ)-チアゾール-4-イル]-酢酸エチルエステル(80 mg, 86%)を調製した。
テトラヒドロフラン(2 mL)中の[2-(3,5-ジエトキシ-ベンゾイルアミノ)-チアゾール-4-イル]-酢酸エチルエステル(38 mg, 0.1 mmol)の溶液に、2 N水性LiOH(2 mL)を付加し、内容物を2時間撹拌した。次に濃HClで酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、無色3,5-ジエトキシ-N-(4-カルボキシメチル-チアゾール-2-イル)-ベンズアミド(30 mg, 90%)を得た。
[2-(3-イソプロポキシ-5-フェノキシ-ベンゾイルアミノ)-チアゾール-4-イル]-酢酸エチルエステル
メチル-3-イソプロピルオキシ-5-フェノキシベンゾエート(3.15 g, 11.0 mmol)を、一般手順Dに従って、収率36%で、メチル-3-イソプロポキシ-5-ヒドロキシベンゾエート(6.3 g, 30.0 mmol)およびフェニルボロン酸(7.32 g, 60.0 mmol)から調製した。回収された出発物質のうちのさらに29%を、再利用した。メチル-3-イソプロピルオキシ-5-フェノキシベンゾエート(2.75 g)を、一般手順Eに従って、収率92%で3-イソプロピルオキシ-5-フェノキシ安息香酸(2.40 g)に加水分解した。
一般手順Aに従ってエチル2-アミノチアゾール-4-イルアセテートおよび3-イソプロピルオキシ-5-フェノキシ安息香酸から、表題化合物を調製した。
LC-MS(m/z):441(M+1)+。
[2-(3-イソプロポキシ-5-フェノキシ-ベンゾイルアミノ)-チアゾール-4-イル]-酢酸エチルエステルを実施例2に記載したように加水分解して、表題化合物を得た。
LC-MS(m/z):413(M+1)+。
合成説明Aに従って、3,5-ジイソプロポキシ安息香酸(アルキルハリドとして2-ブロモプロパンを用いて、一般合成説明Bに記載されたように調製)およびエチル2-アミノチアゾール-4-イルアセテートから、[2-(3,5-ジイソプロポキシ-ベンゾイルアミノ)-チアゾール-4-イル]-酢酸エチルエステルを調製した。
LC-MS(m/z):407(M+1)+。
実施例2に記載されたように[2-(3,5-ジイソプロポキシ-ベンゾイルアミノ)-チアゾール-4-イル]-酢酸エチルエステルを加水分解して、表題化合物を得た。
LC-MS(m/z):379(M+1)+。
一般手順Aに従って、3-{(S)-2-メトキシ-(メチルエチル)オキシ}-5{[4-フルオロ-フェニル]オキシ}安息香酸(一般合成説明Fに記載されたように調製)およびエチル2-アミノチアゾール-4-イルアセテートから、{2-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-5-((S)-2-メトキシ-1-メチル-エトキシ)-ベンゾイルアミノ]-チアゾール-4-イル}-酢酸エチルエステルを調製した。
LC-MS(m/z):489(M+1)+。
実施例2に記載されたように{2-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-5-((S)-2-メトキシ-1-メチル-エトキシ)-ベンゾイルアミノ]-チアゾール-4-イル}-酢酸エチルエステルを加水分解して、表題化合物を得た。
LC-MS(m/z):461(M+1)+。
合成説明Aに従って、3-{(S)-2-メトキシ-(メチルエチル)オキシ}-5{[3-フルオロ-フェニル]オキシ}安息香酸(ステップDにおけるm-フルオロフェニルボロン酸を用いて、一般合成説明Fに記載された方法と同様に調製)およびエチル2-アミノチアゾール-4-イルアセテートから、{2-[3-(3-フルオロ-フェノキシ)-5-((S)-2-メトキシ-1-メチル-エトキシ)-ベンゾイルアミノ]-チアゾール-4-イル}-酢酸エチルエステルを調製した。
LC-MS(m/z):489(M+1)+。
実施例2に記載されたように{2-[3-(3-フルオロ-フェノキシ)-5-((S)-2-メトキシ-1-メチル-エトキシ)-ベンゾイルアミノ]-チアゾール-4-イル}-酢酸エチルエステルを加水分解して、表題化合物を得た。
LC-MS(m/z):461(M+1)+。
合成説明Aに従って、3-{(S)-2-メトキシ-(メチルエチル)オキシ}-5-フェニルオキシ-安息香酸(ステップDにおけるフェニルボロン酸を用いて、一般合成説明に記載された方法と同様に調製)およびエチル2-アミノチアゾール-4-イルアセテートから、{2-[3-フェノキシ-5-((S)-2-メトキシ-1-メチル-エトキシ)-ベンゾイルアミノ]-チアゾール-4-イル}-酢酸エチルエステルを調製した。
LC-MS(m/z):471(M+1)+。
実施例2に記載されたように{2-[3-フェノキシ-5-((S)-2-メトキシ-1-メチル-エトキシ)-ベンゾイルアミノ]-チアゾール-4-イル}-酢酸エチルエステルを加水分解して、表題化合物を得た。
LC-MS(m/z):443(M+1)+。
合成説明Aに従って、3-{((S)-2-メトキシ-(メチルエチル)オキシ)-5-{[3-メトキシ-フェニル]オキシ安息香酸(ステップDにおける3-メトキシフェニルボロン酸を用いて、一般合成説明Fに記載された方法と同様に調製)およびエチル2-アミノチアゾール-4-イルアセテートから、{2-[3-(3-メトキシ-フェノキシ)-5-((S)-2-メトキシ-1-メチル-エトキシ)-ベンゾイルアミノ]-チアゾール-4-イル}-酢酸エチルエステルを調製した。
LC-MS(m/z):501(M+1)+。
実施例2に記載されたように{2-[3-(3-メトキシ-フェノキシ)-5-((S)-2-メトキシ-1-メチル-エトキシ)-ベンゾイルアミノ]-チアゾール-4-イル}-酢酸エチルエステルを加水分解して、表題化合物を得た。
LC-MS(m/z):473(M+1)+。
合成説明Aに従って、3-{((S)-2-メトキシ-(メチルエチル)オキシ)-5-{[3-メトキシ-フェニル]オキシ安息香酸(ステップDにおける4-メトキシフェニルボロン酸を用いて、一般合成説明Fに記載された方法と同様に調製)およびエチル2-アミノチアゾール-4-イルアセテートから、{2-[3-(4-メトキシ-フェノキシ)-5-((S)-2-メトキシ-1-メチル-エトキシ)-ベンゾイルアミノ]-チアゾール-4-イル}-酢酸エチルエステルを調製した。
LC-MS(m/z):501(M+1)+。
実施例2に記載されたように{2-[3-(4-メトキシ-フェノキシ)-5-((S)-2-メトキシ-1-メチル-エトキシ)-ベンゾイルアミノ]-チアゾール-4-イル}-酢酸エチルエステルを加水分解して、表題化合物を得た。
LC-MS(m/z):473(M+1)+。
3-[2-(3-イソプロポキシ-5-フェノキシベンゾイルアミノ)-チアゾール-5-イル]-プロピオン酸
一般合成説明Aに従って、5-フォルミル-2-アミノチアゾール(600 mg, 4.7 mmol)および3-イソプロピルオキシ-5-フェノキシ安息香酸(800 mg, 2.95 mmol)から、収率41%で、N-(5-フォルミルチアゾール-2-イル)-3-イソプロポキシ-5-フェノキシベンズアミド(460 mg)を調製した。
反応体のTHF溶液(5.0 mL)を、50℃Cで一晩、加熱することにより、N-(5-フォルミルチアゾール-2-イル)-3-イソプロポキシ-5-フェノキシベンズアミド(130 mg, 0.34 mmol)および(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホ-ラン(150 mg, 0.43 mmol)から、3-[2-(3-イソプロポキシ-5-フェノキシベンゾイルアミノ)-チアゾール-5-イル]-アクリル酸エチルエステル(102 mg, 67%)を調製した。分子篩い(4A)を付加して、反応中のあらゆる水分を除去した。
Pd/C(200 mg)上で水素(60 psi)を用いたメタノール(10 mL)中の3-[2-(3-イソプロポキシ-5-フェノキシベンゾイルアミノ)-チアゾール-5-イル]-アクリル酸エチルエステルの還元から、3-[2-(3-イソプロポキシ-5-フェノキシベンゾイルアミノ)-チアゾール-5-イル]-プロピオン酸エチルエステルを、収率90%で調製した。
一般手順Eに従って、3-[2-(3-イソプロポキシ-5-フェノキシベンゾイルアミノ)-チアゾール-5-イル]-プロピオン酸エチルエステル(90 mg)から、収率94%で、3-[2-(3-イソプロポキシ-5-フェノキシベンゾイルアミノ)-チアゾール-5-イル]-プロピオン酸(80 mg)を得た。
グルコキナーゼ活性検定(I)
グルコース6-ホスフェートデヒドロゲナーゼとカップリングされたグルコキナーゼ活性を分光測光的に検定して、グルコキナーゼの化合物活性化を確定する。最終検定は、50 mMHepes、pH7.1、50 mMKCl、5 mMMgCl2、2 mMジチオトレイトール、0.6 mMNADP、1 mMATP、0.195 μMG-6-Pデヒドロゲナーゼ(Rocheから, 127 671)、15 nM組換えヒトグルコキナーゼを含有する。グルコキナーゼは、N末端His-タグ((His)8-VEQILA……Q466)を用いてN末端切頭化されたヒト肝臓グルコキナーゼであり、そして肝臓抽出GKに匹敵する酵素活性を有する可溶性タンパク質として大腸菌中で発現される。
化合物濃度10 μMおよびグルコース濃度5および15 mMで、化合物のグルコース感受性を測定する。
単離ラット肝細胞中のグリコーゲン沈着の確定:
二段階還流技法により、随意摂食させたラットから肝細胞を単離する。細胞生存度(トリパンブルー排除により査定)は、一貫して、80%より高い。4%FCSを有する基本培地(0.1 μMデキサメタソン、100単位/mlペニシリン、100 mg/mlストレプトマイシン、2 mML-グルタミンおよび1 nMインスリンを補足した培地199(5.5 mMグルコース))中でコラーゲン被覆96ウエルプレート上に、30,000細胞/ウエルの細胞密度で、細胞をプレート化する。死細胞を除去するために、初回プレート化の1時間後に培地を基本培地と取り替える。培地を24時間後に、9.5 mMグルコースおよび10 nMインスリンを補足した基本培地に変えて、グリコーゲン合成を誘導し、そして翌日、実験を実施する。肝細胞を予熱(37℃)緩衝液A(117.6 mMNaCl、5.4 mMKCl、0.82 mMMg2SO4、1.5 mMKH2PO4、20 mMHEPES、9 mMNaHCO3、0.1%w/vHSAおよび2.25 mMCaCl2、pH7.4、37℃)で2回洗浄して、15 mMグルコースおよび漸増濃度(例えば1、5、10、25、50または100 μM)の試験化合物を含有する緩衝液A 100 μl中で180分間インキュベートする。標準手法(Agius, L. et al, Biochem J. 266, 91-102 (1990))を用いて、グリコーゲン含量を測定する。この検定で用いる場合、化合物無しの検定からの結果と比較してグリコーゲン含量の有意の増大を生じる化合物は、この検定において活性を有するとみなされる。
INS-1E細胞におけるグルコキナーゼ活性化剤によるインスリン分泌の刺激
グルコース応答性β細胞株INS-1Eを、Asfari M et al., Endocrinology, 130, 167-178 (1992)に記載されたように培養する。次に細胞を96ウエル細胞培養プレート中に播種して、約5×104個/ウエルの密度に増殖させる。例えば1、5、10、25、50または100 μMの濃度のグルコキナーゼ活性化化合物の付加を用いて、または用いずに、2.5〜15 mMのグルコース濃度でのクレブス・リンガー・Hepes緩衝液中で2時間のインキュベーションにより、グルコース依存性インスリン分泌の刺激を試験し、ELISA(n=4)によるインスリン濃度の測定のために上清を収集する。化合物無しの検定からの結果と比較してグルコースに応答するインスリン分泌の有意の増大を示す化合物は、この検定において活性を有するとみなされる。
Claims (79)
- グルコキナーゼにより媒介される疾患または医学的症状の治療に用いるための薬剤の調製における、式I:
R1は、C1-6-アルキル、C1-4-アルコキシ-C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキルまたはC3-7-シクロアルキル-オキシ-C1-4-アルキルであって、これらは各々、R3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換され;
R3は、ヒドロキシ、-CF3、メチルまたはFから独立して選択され;、
Xは、-O-Z-またはO-Z-O-Z-から独立して選択されるリンカーであって、ここで、Oはフェニル環と結合され;
Zは、各々独立して、直接結合、C2-6-アルケニレンおよび-(CH2)p-C(R10)2-(CH2)q-から選択され;
Yは、アリール-Z1、5〜10員ヘテロシクリル-Z1-(ここで、ヘテロシクリルは炭素原子、ならびにO、NおよびS(O)tから選択される1〜4個の異種原子からなる)、C3-7-シクロアルキル-Z1、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、-(CH2)1-4-CH2F、-(CH2)1-4CHF2、-(CH2)1-4CF3、-CH(OH)CH2F、-CH(OH)CHF2および-CH(OH)CF3から選択され、この場合、Yは各々、R4から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され;
Z1は、独立して、直接結合、C2-6-アルケニレンおよび-(CH2)p-C(R10)2-(CH2)q-から選択され;
pは独立して、0、1、2および3から選択され;
qは独立して、0、1、2および3から選択され;
p+qは、0、1、2および3から選択され;
R4は、独立して、R5-X1-、Cl、F、Br、I、CH2F、CHF2、CF3、シアノ、アミノ、C1-6-アルキル、-O-C1-6アルキル、カルボキシ、-C(O)OR7、ヒドロキシおよびフェニル(任意にC1-6アルキルまたは-C(O)OR7により置換される)から選択され、ここで、X1は上記Xと同様に定義され;
R5は、H、C1-6-アルキル、CH2F、CHF2、CF3、フェニル、ナフチル、5〜10員ヘテロシクリル(炭素原子、ならびにO、NおよびS(O)tから選択される1〜4個の異種原子からなる)、およびC3-7シクロアルキルから選択され、この場合、R5は各々、R6から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換され;
R6は、独立して、Cl、F、Br、I、C1-6-アルキル、-OC1-6アルキル、CH2F、CHF2、CF3、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C(O)OHまたは-C(O)OC1-6アルキルから選択され;
R7は、独立して、C1-8-アルキルおよびC3-8-シクロアルキルから選択され;
Aは、5〜10員ヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルは、炭素原子、ならびにO、NおよびS(O)tから選択される1〜4個の異種原子からなる)(R8で置換される)であり;
R8は、独立して、-(CH2)1-2-COOH(R9から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される)から選択され;
R9は、独立して、C1-4-アルキル、ヒドロキシまたはFから選択され;
R10は、独立して、H、Cl、F、Br、I、C1-6-アルキルおよび-C2-4-アルキル-O-C1-4アルキルから選択され、
tは、独立して、0、1および2から選択される)
で表される化合物またはその塩の使用。 - グルコキナーゼにより媒介される疾患または医学的症状の治療に用いるための薬剤の調製に用いるための請求項1記載の式Iの化合物を製薬上許容可能な希釈剤または担体を一緒に含む製剤調製物。
- 式Ib:
R1は、C1-6-アルキル、C1-4-アルコキシ-C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキルまたはC3-7-シクロアルキル-オキシ-C1-4-アルキルであって、これらは各々、R3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換され;
R3は、ヒドロキシ、-CF3、メチルまたはFから独立して選択されるが;
但しY-X-はCH3-O-、C2H5-O-またはCH3C(O)-O-ではあり得ず;
Xは、-O-Z-またはO-Z-O-Z-から独立して選択されるリンカーであって、ここで、Oはフェニル環と結合され;
Zは、各々独立して、直接結合、C2-6-アルケニレンおよび-(CH2)p-C(R10)2-(CH2)q-から選択され;
Yは、アリール-Z1、5〜10員ヘテロシクリル-Z1-(ここで、ヘテロシクリルは炭素原子、ならびにO、NおよびS(O)tから選択される1〜4個の異種原子からなる)、C3-7-シクロアルキル-Z1、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、-(CH2)1-4-CH2F、-(CH2)1-4CHF2、-(CH2)1-4CF3、-CH(OH)CH2F、-CH(OH)CHF2および-CH(OH)CF3から選択され、この場合、Yは各々、R4から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され;
Z1は、独立して、直接結合、C2-6-アルケニレンおよび-(CH2)p-C(R10)2-(CH2)q-から選択され;
pは独立して、0、1、2および3から選択され;
qは独立して、0、1、2および3から選択され;
p+qは、0、1、2および3から選択され;
R4は、独立して、R5-X1-、Cl、F、Br、I、CH2F、CHF2、CF3、シアノ、アミノ、C1-6-アルキル、-O-C1-6アルキル、カルボキシ、-C(O)OR7、ヒドロキシおよびフェニル(任意にC1-6アルキルまたは-C(O)OR7により置換される)から選択され、ここで、X1は上記Xと同様に定義され;
R5は、H、C1-6-アルキル、CH2F、CHF2、CF3、フェニル、ナフチル、5〜10員ヘテロシクリル(炭素原子、ならびにO、NおよびS(O)tから選択される1〜4個の異種原子からなる)、およびC3-7シクロアルキルから選択され、この場合、R5は各々、R6から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換され;
R6は、独立して、Cl、F、Br、I、C1-6-アルキル、-OC1-6アルキル、CH2F、CHF2、CF3、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C(O)OHまたは-C(O)OC1-6アルキルから選択され;
R7は、独立して、C1-8-アルキルおよびC3-8-シクロアルキルから選択され;
Aは、5〜10員ヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルは、炭素原子、ならびにO、NおよびS(O)tから選択される1〜4個の異種原子からなる)(R8で置換される)であり;
R8は、独立して、-(CH2)1-2-COOH(R9から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される)から選択され;
R9は、独立して、C1-4-アルキル、ヒドロキシまたはFから選択され;
R10は、独立して、H、Cl、F、Br、I、C1-6-アルキルおよび-C2-4-アルキル-O-C1-4アルキルから選択され、
tは、独立して、0、1および2から選択される)
で表される化合物またはその塩。 - Bが直接結合である請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- Bが-O-である請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がC1-6-アルキルまたはC1-4-アルコキシ-C1-4-アルキルであって、これらが各々、R3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がメチル、エチル、n-プロピルまたはイソプロピル(これらは各々、R3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される)、または-CH2(R3)-C1-5-アルキルである請求項6記載の化合物。
- R1がメチル、エチル、n-プロピルまたはイソプロピルであって、これらが各々、R3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される請求項7記載の化合物。
- R1が-CH2(R3)-C1-5-アルキルである請求項7記載の化合物。
- R1が-CH2-C1-4-アルコキシまたは-CH2-CH2-C1-4-アルコキシである請求項6記載の化合物。
- R1が-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2-CH3、-CH2-CH2-O-CH3または-CH2-CH2-O-CH2-CH3である請求項10記載の化合物。
- R1が-CH2-CH2-O-CH3である請求項11記載の化合物。
- R1がC3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4-アルキルまたはC3-7シクロアルキル-オキシ-C1-4-アルキルであって、この各々がR3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がC3-7シクロアルキルまたはC3-7シクロアルキル-C1-4-アルキルであって、この各々がR3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される請求項13記載の化合物。
- R3が-CF3、メチルまたはFである請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が-CF3である請求項15記載の化合物。
- R3がメチルである請求項15記載の化合物。
- R3がFである請求項15記載の化合物。
- Xが-O-Z-である請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- XがO-Z-O-Zである請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- Zが直接結合または-(CH2)p-C(R10)2-(CH2)q-である請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
- Zが直接結合である請求項21記載の化合物。
- Zが-(CH2)p-C(R10)2-(CH2)q-である請求項21記載の化合物。
- R10がCH3である請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- R10がHである請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- Yがフェニル-Z1、ナフチル-Z1、5〜10員ヘテロシクリル-Z1-(ここで、ヘテロシクリルは炭素原子、ならびにO、NおよびS(O)tから選択される1〜4個の異種原子からなる)、またはC3-7-シクロアルキル-Z1であって、Yが各々、R4から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換される請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物。
- Yがフェニル-Z1、5〜10員ヘテロシクリル-Z1-(ここで、ヘテロシクリルは炭素原子、ならびにO、NおよびS(O)tから選択される1〜4個の異種原子からなる)、またはC3-7-シクロアルキル-Z1であって、Yが各々、R4から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換される請求項26記載の化合物。
- Yがフェニル-Z1(R4から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換される)である請求項27記載の化合物。
- Z1が直接結合または-(CH2)p-C(R10)2-(CH2)q-である請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物。
- Z1が直接結合である請求項29記載の化合物。
- R10がCH3である請求項26〜30のいずれか一項に記載の化合物。
- R10がHである請求項26〜30のいずれか一項に記載の化合物。
- pおよびqがともに0である請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が独立してR5-X1-、Cl、Fまたは-O-C1-6アルキルである請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が独立してCl、F、メトキシまたはエトキシから選択される請求項34記載の化合物。
- R4がメトキシである請求項35記載の化合物。
- R4がR5-X1-である請求項34記載の化合物。
- X1がOである請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物。
- R5がC1-6アルキル、CH2F、CHF2またはCF3であり、R5が各々、R6から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換される請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物。
- R5がメチル、エチルまたはプロピルである請求項39記載の化合物。
- R6がCl、Fまたはメチルである請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物。
- R7がC1-8-アルキルである請求項1〜41のいずれか一項に記載の化合物。
- R7がメチル、エチルまたはプロピルである請求項42記載の化合物。
- tが0である請求項1〜43のいずれか一項に記載の化合物。
- Aがチアゾリル、1,2,4-チアジアゾリルまたは1,3,4-チアジアゾリル(R8で置換される)である請求項1〜44のいずれか一項に記載の化合物。
- R8が、-CH2COOH(R9から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される)である請求項1〜49のいずれか一項に記載の化合物。
- R8が-(CH2)2-COOH(R9から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される)である請求項1〜49のいずれか一項に記載の化合物。
- R9がメチルである請求項1〜51のいずれか一項に記載の化合物。
- 式Ic:
R1は、C1-6-アルキル、C1-4-アルコキシ-C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキルまたはC3-7-シクロアルキル-オキシ-C1-4-アルキルであって、これらは各々、R3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換され;
R3は、ヒドロキシ、-CF3、メチルまたはFから独立して選択され;
Yは、-CH3または-C2H5から選択され;
Aは、5〜10員ヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルは炭素原子、ならびにO、NおよびS(O)tから選択される1〜4個の異種原子からなる)(R8で置換される)であり;
Z1は、独立して、直接結合、C2-6-アルケニレンおよび-(CH2)p-C(R10)2-(CH2)q-から選択され;
pは独立して、0、1、2および3から選択され;
qは独立して、0、1、2および3から選択され;
p+qは、0、1、2および3から選択され;
R8は、独立して、-(CH2)1-2-COOH(R9から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される)から選択され;
R9は、独立して、C1-4-アルキル、ヒドロキシまたはFから選択され;
R10は、独立して、H、Cl、F、Br、I、C1-6-アルキルおよび-C2-4-アルキル-O-C1-4アルキルから選択され、
tは、独立して、0、1および2から選択される)
で表される化合物またはその塩。 - Bが直接結合である請求項53記載の化合物。
- Bが-O-である請求項53記載の化合物。
- R1がC1-6-アルキルまたはC1-4-アルコキシ-C1-4-アルキルであって、これらが各々、R3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される請求項53〜55のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がメチル、エチル、n-プロピルまたはイソプロピル(これらは各々、R3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される)、または-CH2(R3)-C1-5-アルキルである請求項56記載の化合物。
- R1がメチル、エチル、n-プロピルまたはイソプロピルであって、これらが各々、R3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される請求項57記載の化合物。
- R1が-CH2(R3)-C1-5-アルキルである請求項57記載の化合物。
- R1が-CH2-C1-4-アルコキシまたは-CH2-CH2-C1-4-アルコキシである請求項56記載の化合物。
- R1が-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2-CH3、-CH2-CH2-O-CH3または-CH2-CH2-O-CH2-CH3である請求項60記載の化合物。
- R1が-CH2-CH2-O-CH3である請求項61記載の化合物。
- R1がC3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4-アルキルまたはC3-7シクロアルキル-オキシ-C1-4-アルキルであって、この各々がR3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される請求項53〜55のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がC3-7シクロアルキルまたはC3-7シクロアルキル-C1-4-アルキルであって、この各々がR3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される請求項63記載の化合物。
- R3が-CF3、メチルまたはFである請求項53〜64のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が-CF3である請求項65記載の化合物。
- R3がメチルである請求項65記載の化合物。
- R3がFである請求項65記載の化合物。
- Yが-CH3である請求項53〜68のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが-C2H5である請求項53〜68のいずれか一項に記載の化合物。
- tが0である請求項53〜70のいずれか一項に記載の化合物。
- Aがチアゾリル、1,2,4-チアジアゾリルまたは1,3,4-チアジアゾリル(R8で置換される)である請求項53〜71のいずれか一項に記載の化合物。
- R8が、-CH2COOH(R9から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される)である請求項53〜76のいずれか一項に記載の化合物。
- R8が-(CH2)2-COOH(R9から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される)である請求項53〜76のいずれか一項に記載の化合物。
- R9がメチルである請求項53〜78のいずれか一項に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP06113288 | 2006-04-28 | ||
PCT/EP2007/054173 WO2007125105A2 (en) | 2006-04-28 | 2007-04-27 | Benzamide glucokinase activators |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009535319A true JP2009535319A (ja) | 2009-10-01 |
Family
ID=38655862
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009507093A Pending JP2009535319A (ja) | 2006-04-28 | 2007-04-27 | ベンズアミドグルコキナーゼ活性化剤 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP2019823B1 (ja) |
JP (1) | JP2009535319A (ja) |
AT (1) | ATE489371T1 (ja) |
CA (1) | CA2669708A1 (ja) |
DE (1) | DE602007010764D1 (ja) |
ES (1) | ES2354917T3 (ja) |
WO (1) | WO2007125105A2 (ja) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US8450494B2 (en) | 2009-06-22 | 2013-05-28 | Cadila Healthcare Limited | Disubstituted benzamide derivatives as glucokinase (GK) activators |
JP5748947B2 (ja) * | 2009-09-01 | 2015-07-15 | 公益財団法人相模中央化学研究所 | 2−アシルアミノチアゾール誘導体及びその製造方法 |
WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
ES2893699T3 (es) | 2010-03-31 | 2022-02-09 | Scripps Research Inst | Reprogramación de células |
WO2011157827A1 (de) | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
US8710050B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-04-29 | Sanofi | Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
WO2012120056A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
EP2683705B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-04-22 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120052A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
EP2683704B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-17 | Sanofi | Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
WO2013045413A1 (en) | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005320343A (ja) * | 2001-08-17 | 2005-11-17 | Astrazeneca Ab | グルコキナーゼ化合物 |
-
2007
- 2007-04-27 CA CA002669708A patent/CA2669708A1/en not_active Abandoned
- 2007-04-27 EP EP07728628A patent/EP2019823B1/en not_active Not-in-force
- 2007-04-27 ES ES07728628T patent/ES2354917T3/es active Active
- 2007-04-27 AT AT07728628T patent/ATE489371T1/de not_active IP Right Cessation
- 2007-04-27 DE DE602007010764T patent/DE602007010764D1/de active Active
- 2007-04-27 WO PCT/EP2007/054173 patent/WO2007125105A2/en active Application Filing
- 2007-04-27 JP JP2009507093A patent/JP2009535319A/ja active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005320343A (ja) * | 2001-08-17 | 2005-11-17 | Astrazeneca Ab | グルコキナーゼ化合物 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN5009004971; BROCKLEHURST,KATY J.: DIABETES V53 N3, 200403, P535-541 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2354917T3 (es) | 2011-03-21 |
EP2019823B1 (en) | 2010-11-24 |
CA2669708A1 (en) | 2007-11-08 |
WO2007125105A3 (en) | 2008-04-10 |
EP2019823A2 (en) | 2009-02-04 |
WO2007125105A2 (en) | 2007-11-08 |
DE602007010764D1 (en) | 2011-01-05 |
ATE489371T1 (de) | 2010-12-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2019823B1 (en) | Benzamide glucokinase activators | |
US7880012B2 (en) | Benzamide glucokinase activators | |
US7582769B2 (en) | Dicycloalkyl urea glucokinase activators | |
US7884210B2 (en) | Ureido-thiazole glucokinase activators | |
EP1531815B1 (en) | Glucokinase activators | |
US8138185B2 (en) | Urea glucokinase activators | |
US8148413B2 (en) | N-heteroaryl indole carboxamides and analogues thereof, for use as glucokinase activators in the treatment of diabetes | |
US8362049B2 (en) | Urea glucokinase activators | |
EP1904438B1 (en) | Dicycloalkylcarbamoyl ureas as glucokinase activators | |
US8211925B2 (en) | Benzamide glucokinase activators | |
AU2011265421A1 (en) | Urea glucokinase activators |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100412 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20121002 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20121109 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20121116 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20130604 |