CN109464167A - 封堵器及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种封堵器及其制备方法。封堵器包括支撑网，支撑网的表面包覆有防血栓膜，防血栓膜包括促内皮化膜；促内皮化膜包含可降解聚合物和分散于可降解聚合物中的促内皮化物质。或者，促内皮化膜包含促内皮化物质，防血栓膜还包括覆盖促内皮化膜的控释膜，控释膜包含可降解聚合物。该封堵器能够减少或避免血栓形成。

Description

封堵器及其制备方法
技术领域
本发明涉及介入式医疗器械领域，特别是涉及一种封堵器及其制备方法。
背景技术
经皮介入技术是近年来发展非常迅速的疾病治疗手段，并且该技术适用领域也越来越广泛。其中采用导管介入治疗方法可以将各种器械和药物输送至人体的心脏、动静脉血管等部位。其中，器械可以为封堵器、血管塞、血管滤器等。
其中，封堵器可用于微创治疗房间隔缺损、室间隔缺损、动脉导管未闭和卵圆孔未闭等先天性心脏病。然而，封堵器在使用过程中，心脏缺损封堵器与血液接触时，在封堵器表面容易形成血栓，形成的血栓可能从器械上脱落而导致血栓栓塞等问题。
发明内容
基于此，有必要提供一种能够减少或避免血栓形成的封堵器。
一种封堵器，包括支撑网，所述支撑网的表面包覆有防血栓膜，所述防血栓膜包括促内皮化膜；
所述促内皮化膜包含可降解聚合物和分散于所述可降解聚合物中的促内皮化物质；或者
所述促内皮化膜包含促内皮化物质，所述防血栓膜还包括覆盖所述促内皮化膜的控释膜，所述控释膜包含可降解聚合物。
上述封堵器的支撑网的表面包覆有防血栓膜，当促内皮化膜包含可降解聚合物和分散于可降解聚合物中的促内皮化物质时，随着可降解聚合物的逐渐降解而逐渐地释放出促内皮化物质，促内皮化物质能够促进支撑网的快速地内皮化。当促内皮化膜包含促内皮化物质，防血栓膜还包括覆盖促内皮化膜的控释膜时，通过控释膜控制促内皮化物质的释放，促内皮化物质随着控释膜的逐渐降解而逐渐释放，能够促进支撑网的快速地内皮化。因此，该封堵器能够减少或避免血栓形成。
附图说明
图1为一实施方式的封堵器的结构示意图；
图2为一实施方式的封堵器的编织丝和防血栓膜的结构示意图；
图3为另一实施方式的封堵器的编织丝和防血栓膜的结构示意图；
图4为另一实施方式的封堵器的编织丝和防血栓膜的结构示意图；
图5为另一实施方式中封堵器的编织丝和防血栓膜的结构示意图；
图6为现有的封堵器植入猪的房间隔处2个月后内皮化情况；
图7为实施例1的封堵器植入猪的房间隔处2个月后内皮化情况；
图8为现有的封堵器植入猪的房间隔处2个月后内皮化情况；
图9为实施例9的封堵器植入猪的房间隔处2个月后内皮化情况。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
为了更加清楚地描述本发明的结构，采用“远端”、“近端”作为方位词，该方位词为介入医疗器械领域惯用术语，其中“远端”表示手术过程中远离操作者的一端，“近端”表示手术过程中靠近操作者的一端。
请参阅图1，一实施方式的封堵器100，包括支撑网110。本实施方式中，支撑网110包括多根编织丝111，多根编织丝编织形成立体网状结构。
编织丝的材料为生物相容性较好的材料。例如，可以为镍钛合金等金属材料，也可以为聚乳酸、聚对二氧杂环己酮等可降解的高分子材料。
在其他实施方式中，也可以采用管材切割、注塑成型等方式形成支撑网110。
具体地，支撑网110包括封堵盘112和与封堵盘112连接的腰部114。
本实施方式中，封堵盘112的数量为2，两个封堵盘112的宽度均大于腰部114的宽度。两个封堵盘112分别位于腰部114的相对的两端，形成两端大中间小的两盘一腰结构。在其他实施方式中，封堵盘112可以仅为一个，一个封堵盘112与腰部114的一端连接形成截面为T形的结构。
需要说明的是，在另外的实施方式中，支撑网110的结构不限于上述的两盘一腰结构或截面为T形的结构，可以为任意地能够满足封堵心脏缺损要求的立体网络形状。
封堵器100还包括近端封头120和远端封头130。近端封头120设置于位于近端的封堵盘112上，用于固定位于近端的封堵盘112的编织丝的自由端。远端封头130设置于位于远端的封堵盘112上，用于固定位于远端的封堵盘112的编织丝的自由端。
在一实施方式中，封堵器100还包括第一阻流膜140和第二阻流膜150。其中，第一阻流膜140的数量为2，两个第一阻流膜140分别设于两个封堵盘112中，第二阻流膜150设于腰部114中。在其他实施方式中，可以仅设一个第一阻流膜140，或设置两个第一阻流膜140，又或者，同时设置一个第一阻流膜140和一个第二阻流膜150。可以采用缝合线将第一阻流膜140和/或第二阻流膜150缝合于支撑网110上或通过粘接剂将第一阻流膜140和/或第二阻流膜150缝固定于支撑网110上。
第一阻流膜140和第二阻流膜150的材料为聚己内酯、左旋聚乳酸、聚氨酯、聚对二氧杂环己酮、外消旋聚乳酸或聚酰胺等。
需要说明的是，在其他实施方式中，当封堵器100通过其他方式满足阻流的要求时，第一阻流膜140和第二阻流膜150可以省略。
支撑网110的表面包覆有防血栓膜160(图1未示)。防血栓膜160可以完全覆盖支撑网110的全部表面，也可以仅覆盖支撑网110的部分表面。
需要说明的是，完全覆盖支撑网110的全部表面是指防血栓膜160覆盖每根编织丝111的全部表面，且编织丝111之间保持相互独立。或者，防血栓膜160覆盖每根编织丝111的全部表面及编织丝111之间的空隙，所有的编织丝111被防血栓膜160连为一体。仅覆盖支撑网110的部分表面是指防血栓膜160覆盖每根编织丝111，但没有覆盖编织丝111的全部表面，可以仅覆盖编织丝111的部分区域，例如，仅覆盖编织丝111的位于封堵盘112的部位。并且编织丝111之间保持相互独立。或者，防血栓膜160覆盖每根编织丝111的部分表面及编织丝111之间的空隙，所有的编织丝111的部分被防血栓膜160连为一体。例如，防血栓膜160将位于封堵盘112的编织丝111连为一体，而腰部114没有被防血栓膜160所覆盖。
请参阅图2，本实施方式中，每根编织丝111的整个表面均被防血栓膜160所覆盖，并且，各个编织丝之间保持相对独立。
在一实施方式中，防血栓膜160为单层结构，仅包括一层促内皮化膜。该促内皮化膜包含可降解聚合物和分散于可降解聚合物中的促内皮化物质。
可降解聚合物选自聚乳酸、聚酰胺、聚己内酯、聚氨酯、聚乙醇酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚对二氧杂环己酮、聚葡萄糖酸、聚羟基丁酸、聚酸酐、聚磷酸酯、聚乙醇酸、聚二恶烷酮及聚碳酸酯中的至少一种。上述可降解聚合物与生物体的生物相容性较好，在体内的降解产物无毒无害。其中，聚酸酐可以为聚[双(对羧基苯氧基)甲烷]、聚癸二酸酐、聚己二酸酐或聚十二酸酐等等。
进一步地，可降解聚合物的重均分子量为1,000Da～400,000Da，以使可降解聚合物的降解速度适中，能够与期望的内皮化速度匹配。
促内皮化物质选自生长因子、多肽及磷脂中的至少一种。其中，生长因子选自表皮细胞生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)及血小板衍生因子(PDGF)中的至少一种。多肽选自酪氨酸-异亮氨酸-甘氨酸-丝氨酸-精氨酸五肽(YIGSR)、环(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-酪氨酸-赖氨酸)(Tyr-RGD)及包含精氨酸-甘氨酸-天门冬氨酸(RGD)序列的多肽中的至少一种。磷脂选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸及磷脂酰肌醇中的至少一种。其中，包含精氨酸-甘氨酸-天门冬氨酸(RGD)序列的多肽可以为精氨酸-甘氨酸-天门冬氨酸(RGD)多肽，精氨酸-甘氨酸-天门冬氨酸-丝氨酸(RGDS)多肽等。上述促内皮化物质促内皮化的效果较好，有利于内皮较快地爬附于支撑网110上，有效地避免血栓形成。
需要说明的是，可降解聚合物和促内皮化物质不限于上述分别列举的物质，其他在体内能够降解，对生物体无毒无害的可降解聚合物均可应用。能够有效促进内皮爬附的物质均可应用。
其中，可降解聚合物和促内皮化物质的质量比不小于0.2，以保证具有足够的促内皮化物质，且促内皮化物质的释放速度适宜。
为保证持久地释放促内皮化物质，促内皮化膜的厚度不宜过小。但促内皮化膜的厚度过大时，会增加封堵器100装载于输送鞘管中的困难性，并且增加输送过程的阻力。因此，促内皮化膜的厚度为10～450微米。在一实施方式中，促内皮化膜的厚度为10～70微米。
在另一实施方式中，防血栓膜160为两层结构。请参阅图3，防血栓膜160包括促内皮化膜161和覆盖促内皮化膜161的加强膜162。
促内皮化膜161包含可降解聚合物和分散于可降解聚合物中的促内皮化物质。加强膜162仅含有促内皮化物质。通过在促内皮化膜161上增加一层加强膜162，加强膜162能够在植入后快速地释放促内皮化物质，而促内皮化膜161能够较为长期地、持续地释放促内皮化物质，起到长效作用，有利于内皮化快速、持续地进行。其中，促内皮化膜161中的可降解聚合物和促内皮化物质的质量比不小于0.2，以保证具有足够的促内皮化物质，且促内皮化物质的释放速度适宜。
在另一实施方式中，防血栓膜160为多层结构。防血栓膜160包括多个促内皮化膜161和多个覆盖促内皮化膜161的加强膜162。多个促内皮化膜161和多个加强膜162依次交替设置于支撑网110的表面上。多个促内皮化膜161和多个加强膜162，进一步促进内皮化快速、持续地进行。
本实施方式中，防血栓膜160的总厚度为3～500微米。即无论促内皮化膜161的厚度和加强膜162的数量为多少，促内皮化膜161的厚度和加强膜162的厚度之和为3～500微米。进一步地，促内皮化膜161的厚度占防血栓膜160的厚度的百分比为10～90％，以保障促内皮化的有效性和持续性。
请参阅图4，在一实施方式中，防血栓膜160为两层结构。防血栓膜160包括促内皮化膜160A和覆盖促内皮化膜160A的控释膜160B。促内皮化膜160A仅包含促内皮化物质。控释膜160B包含可降解聚合物。
促内皮化膜160A中的促内皮化物质和控释膜160B中的可降解聚合物分别与上文所述的物质相同，此处不再赘述。
通过控释膜160B控制促内皮化膜160A中的促内皮化物质缓慢、持续地释放。控释膜160B覆盖于促内皮化膜160A的表面上，随着控释膜160B的降解，促内皮化膜160A逐渐释放出促内皮化物质，达到缓慢地、持久地释放促内皮化物质的效果。
在另一实施方式中，防血栓膜160为多层结构。防血栓膜160包括多个促内皮化膜160A和多个控释膜160B。多个促内皮化膜160A和多个控释膜160B交替设置于支撑网110的表面上。
本实施方式中，防血栓膜160的总厚度为3～500微米。即无论促内皮化膜160A的厚度和控释膜160B的数量为多少，促内皮化膜160A的厚度和控释膜160B的厚度之和为3～500微米。进一步地，促内皮化膜160A的厚度占防血栓膜160的厚度的百分比为10～90％，以保障促内皮化的有效性和持续性。
在一实施方式中，无论促内皮化膜160A的厚度和控释膜160B的数量为多少，控释膜160B还包含促内皮化物质，促内皮化物质分散于可降解聚合物中。其中，可降解聚合物和促内皮化物质的质量比不小于0.2，以保证具有足够的促内皮化物质，且促内皮化物质的释放速度适宜。
在一实施方式中，无论促内皮化膜160A的厚度和控释膜160B的数量为多少，促内皮化膜160A还包含可降解聚合物，促内皮化物质分散于可降解聚合物中。其中，可降解聚合物和促内皮化物质的质量比不小于0.2，以保证具有足够的促内皮化物质，且促内皮化物质的释放速度适宜。
在另一实施方式中，每根编织丝111的部分表面被防血栓膜160所覆盖，并且，各根编织丝111之间保持相对独立。例如，每根编织丝111中，仅有位于近端的封堵盘112的部分的表面为被防血栓膜160所覆盖。或者，每根编织丝111中，位于近端的封堵盘112的表面和位于腰部114的表面被防血栓膜160所覆盖。
请参阅图5，在一实施方式中，防血栓膜160将多根编织丝111连成一个整体。例如，防血栓膜160为连续的膜状物，该膜状物覆盖整个支撑网110，各个编织丝111之间不再保持独立，而是每个编织丝111均位于防血栓膜160的内部。需要说明的是，该膜状物也可以仅覆盖支撑网110的部分表面。例如，防血栓膜160仅覆盖支撑网110的位于近端的封堵盘112的部分，连续的膜状物覆盖于支撑网110的位于近端的封堵盘112的部分，各个编织丝111的位于近端的封堵盘112的部分均位于防血栓膜160的内部，各个编织丝111的位于近端的封堵盘112的部分被防血栓膜160连为一体，不再保持相互独立。各个编织丝111的其他部分则保持相互独立。这种实施方式中，由于防血栓膜160本身为连续的膜状物，防血栓膜160不仅能够起到防止血栓生成的作用，还具有阻流的作用。因此，这种实施方式中，可以省略第一阻流膜140和第二阻流膜150，即不额外地设置任何阻流膜。省略阻流膜，有利于减小封堵器100的入鞘体积和降低在输送管鞘内的阻力、且能更加适应较小血管的低龄患者。
无论上述封堵器100的防血栓膜160为单层结构还是为多层结构，防血栓膜160中的促内皮化物质均能够缓慢地释放，避免了促内皮化物质快速地溶解于血液中并随着血液的流动而流失，因而能够持久地、有效地促进内皮细胞爬附，有效地减少或避免血栓形成，有利于降低血栓栓塞的风险。
在一实施方式中，无论防血栓膜160为单层结构还是为多层结构，促内皮化膜161中的可降解聚合物和/或控释膜160B中的可降解聚合物为促内皮化物质改性的可降解聚合物。例如，可降解聚合物可以为磷脂酰胆碱改性的聚乳酸、RGDS改性的聚乳酸等。促内皮化物质改性的可降解聚合物更有利于快速内皮化。
RGDS改性的聚乳酸可按如下方法制备：
第一步：酸酐(酸)改性聚乳酸的制备。
采用聚乳酸和马来酸酐(或其类似物)在引发剂参与下反应，其类似物可以为马来酸，溴代马来酸酐等，引发剂可以为过氧化二苯甲酰BPO或偶氮二异丁腈AIBN等，反应在惰性气体保护下进行，温度控制在60℃以上，聚乳酸的重均分子量应不小于1000Da；其中反应物马来酸酐(或其类似物)和聚乳酸摩尔比应大于1:1，引发剂的摩尔量不小于马来酸酐(或其类似物)的千分之一。在一实施方式中，采用聚乳酸(分子量3w，6g)、马来酸酐和BPO按1:5:0.05的摩尔比混合均匀，并于室温真空干燥至恒重，然后在氮气保护下于100℃反应10h。进一步，采用氯仿-乙醚共沉淀体系将合成产物分离提纯2次，将所得沉淀于真空条件下干燥12h,得马来酸酐改性的聚乳酸。产率：92％。
第二步：氨基化聚乳酸的制备。
将马来酸酐改性的聚乳酸和二胺化合物进行反应，二胺化合物可以是乙二胺、丙二胺、丁二胺等，反应溶剂可以为但不限于乙酸乙酯、氯仿、四氢呋喃，反应可以在室温下进行也可以在冰浴条件下进行,其中反应物二胺化合物和马来酸酐(或其类似物)的摩尔比应大于1:1。在一实施方式中，采用在搅拌的条件下，将6g马来酸酐改性的聚乳酸溶于20mL四氢呋喃溶液中，在冰浴条件下滴入过量的乙二胺(20ml)溶液中。待滴加完毕，室温反应1h。反应完成后，采用THF-H2O共沉淀体系分离纯化，然后将沉淀在室温下真空干燥至恒重，得氨基化聚乳酸。产率：90％。
第三步：RGDS改性聚乳酸的制备。
采用将氨基化聚乳酸溶解于相应的溶剂中，溶剂可以是四氢呋喃、乙酸乙酯、氯仿等，加入RGDS并调节溶液为弱碱性，室温反应12h以上，为加快反应可以加入脱水剂二环己基碳二亚胺DCC、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐HATU等；其中RGDS和酸酐(酸)的摩尔比应大于2：1。在一实施方式中，将6g氨基化聚乳酸溶于100mL THF溶液中，加入二环己基碳二亚胺0.25g，并用N-甲基吗啡啉将反应混合物的pH调节至8-9。搅拌条件下将RGDS(0.87g)的THF溶液20mL滴入到上述反应混合物中，在0℃条件下搅拌反应48h后过滤，除去反应生成的二环己基脲，滤液采用THF-H2O共沉淀体系除去未反应的RGDS和过量的DCC，将沉淀物冷冻干燥至恒重，得产物。分子量：3w，产率：90％。
磷脂酰胆碱改性的聚乳酸可以采用上述相同的方法制备。
一实施方式的封堵器的制备方法，包括如下步骤：
步骤110：提供支撑网。
支撑网可以由编织丝编织形成或管材切割、注塑成型等方式形成。
需要说明的是，支撑网形成之后，可以进一步对支撑网进行定型处理后进行下述步骤120。进一步地，如果封堵器还包括阻流膜，也可以先在支撑网中固定阻流膜后再进行下述步骤120。
步骤120：采用浸提和/或喷涂的方式在支撑网的上形成防血栓膜，其中，防血栓膜包括促内皮化膜；促内皮化膜包含可降解聚合物和分散于可降解聚合物中的促内皮化物质；或者促内皮化膜包含促内皮化物质，防血栓膜还包括覆盖促内皮化膜的控释膜。
在一实施方式中，采用浸提法制备防血栓膜。
首先，将可降解聚合物溶于溶剂中，配制成聚合物溶液。将促内皮化物质溶于溶剂中，配制成促内皮化物质溶液。将聚合物溶液和促内皮化物质溶液混合得到混合液。
其中，聚合物溶液的溶剂为丙酮、乙腈、四氢呋喃或乙酸乙酯等其他有机溶剂。聚合物溶液的浓度范围为10mg/mL～饱和溶液。
促内皮化物质溶液的溶剂为水、甲醇、乙醇或异丙醇等。促内皮化物质溶液的浓度范围为3mg/mL～饱和溶液。
聚合物溶液和促内皮化物质溶液的混合液中，聚合物溶液和促内皮化物质溶液的体积比不小于4:1。
将支撑网浸泡于聚合物溶液和促内皮化物质溶液的混合液一定时间后取出，待溶剂挥发后，在支撑网上形成防血栓膜。
在另一实施方式中，可以采用喷涂的方法将聚合物溶液和促内皮化物质溶液的混合液喷涂于支撑网上，待溶剂挥发后，在支撑网上形成单层的防血栓膜。
在其他实施方式中，可以采用浸提或喷涂法将促内皮化物质溶液附着于支撑网的表面，待溶剂挥发后，在支撑网上形成促内皮化膜。接着，采用浸提或喷涂法将聚合物溶液附着于支撑网的表面上，在支撑网的表面上形成覆盖促内皮化膜的控释膜，得到附着于支撑网表面上的防血栓膜。在另外的实施方式中，可以采用浸提或喷涂的方法形成多个促内皮化膜和多个控释膜，多个促内皮化膜和多个控释膜依次交替地设置于支撑网的表面上，形成多层结构的防血栓膜。或者，可以采用浸提或喷涂法将聚合物溶液和促内皮化物质溶液的混合液附着于支撑网上，待溶剂挥发后，在支撑网上形成促内皮化膜，然后采用浸提或喷涂法将促内皮化物质溶液附着于促内皮化膜上，形成覆盖促内皮化膜的加强膜。当促内皮化膜和加强膜的数量为多个时，依次重复上述步骤多层，使多个促内皮化膜和多个加强膜依次交替地设置于支撑网的表面上，形成多层结构的防血栓膜。
需要说明的是，在一实施方式中，每根编织丝的整个表面或每根编织丝的部分表面均被防血栓膜所覆盖，并且，各个编织丝之间保持相对独立。在另一实施方式中，防血栓膜为连续的膜状物，防血栓膜将多根编织丝或多个编织丝的部分区域连成一个整体。通过工艺控制实现防血栓膜的不同形态。例如，采用浸提的方法形成防血栓膜时，通过控制聚合物溶液、促内皮化物质溶液和/或聚合物溶液和促内皮化物质溶液的混合液的浓度实现防血栓膜的不同形态。
上述封堵器的制备方法简单、快捷。
以下通过具体的实施例对上述封堵器及其制备方法进一步阐述。
实施例1
提供由镍钛合金丝编织形成的支撑网，将支撑网进行定型形成两端大中间小的包括两个封堵盘和一个腰部的结构。
将外消旋聚乳酸溶解于乙酸乙酯中，配制成饱和的外消旋聚乳酸溶液；将磷脂酰胆碱溶解于乙醇中，配制成饱和的磷脂酰胆碱溶液；将外消旋聚乳酸溶液和磷脂酰胆碱溶液按体积比为9:1进行混合得到混合液。其中，外消旋聚乳酸的重均分子量为30w。
将上述定型后的支撑网完全浸泡于上述混合液中，10秒后收取出，溶剂挥发后，在支撑网的表面上形成防血栓膜，得到封堵器。其中，防血栓膜为连续的膜状物，防血栓膜覆盖于整个支撑网的表面上，支撑网的多根镍钛丝均位于防血栓膜的内部。防血栓膜的厚度为100微米，防血栓膜中，外消旋聚乳酸和磷脂酰胆碱的质量比为8:1。
将结构和规格相同，但不含有防血栓膜的封堵器和本实施例1的封堵器分别植入两只巴马猪的房间隔处，2个月后取出相应的组织，采用扫描电镜观察封堵器的内皮化程度，结果如图6和图7所示。由图6和图7对比可知，2个月后，本实施例1的封堵器已经完成内皮化，封堵器的表面有一层较厚的内皮细胞；而不含有防血栓膜的封堵器表面仍有裸露的丝材，并未完全内皮化。
实施例2
提供由聚对二氧杂环己酮编织丝编织形成的支撑网，将支撑网进行定型形成两端大中间小的包括两个封堵盘和一个腰部的结构，分别在两个封堵盘和一个腰部上缝合材料为聚对二氧杂环己酮的阻流膜。
将外消旋聚乳酸溶解于乙酸乙酯中，配制成浓度为10mg/mL的外消旋聚乳酸溶液；将磷脂酰胆碱溶解于乙醇中，配制成浓度为20mg/mL的磷脂酰胆碱溶液；将外消旋聚乳酸溶液和磷脂酰胆碱溶液按体积比为9:1进行混合得到混合液。其中，外消旋聚乳酸的重均分子量为1000。
将上述定型后的支撑网的一个封堵盘完全浸泡于上述混合液中，10秒后取出，用冷风吹去支撑网上滞留的溶剂，在支撑网的一个封堵盘的表面上形成防血栓膜。每根聚对二氧杂环己酮编织丝位于该封堵盘的部分被防血栓膜所覆盖，且多根聚对二氧杂环己酮编织丝位于该封堵盘的部分保持相互独立，防血栓膜的厚度为10微米，防血栓膜中，外消旋聚乳酸和磷脂酰胆碱的质量比为9:2。
实施例3
提供由聚左旋乳酸编织丝编织形成的支撑网，将支撑网进行定型形成两端大中间小的包括两个封堵盘和一个腰部的结构，分别在两个封堵盘和一个腰部上缝合材料为聚左旋乳酸的阻流膜。
将聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶于四氢呋喃中，配制成浓度为20mg/mL的聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶液；将Tyr-RGD溶于去离子水中，配制成浓度为20mg/mL的Tyr-RGD的溶液。其中，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的重均分子量为1000，乳酸和羟基乙酸的摩尔比为50:50。
采用喷涂法将Tyr-RGD的溶液喷涂于支撑网上，干燥后在支撑网上形成促内皮化膜；接着采用喷涂法将聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶液喷涂于支撑网上，干燥后形成覆盖促内皮化膜表面的控释膜，从而在支撑网上形成防血栓膜。每根聚左旋乳酸编织丝被防血栓膜所覆盖，且多根聚左旋乳酸编织丝保持相互独立。促内皮化膜的厚度为14微米，控释膜的厚度为16微米。
实施例4
提供由聚左旋乳酸编织丝编织形成的支撑网，将支撑网进行定型形成两端大中间小的包括两个封堵盘和一个腰部的结构，分别在两个封堵盘和一个腰部上缝合材料为聚左旋乳酸的阻流膜。
将聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶于四氢呋喃中，配制成浓度为20mg/mL的聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶液；将Tyr-RGD溶于去离子水中，配制成浓度为20mg/mL的Tyr-RGD的溶液。其中，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的重均分子量为5W，乳酸和羟基乙酸的摩尔比为50:50。
采用喷涂法将Tyr-RGD的溶液喷涂于支撑网上，干燥后在支撑网上形成促内皮化膜；接着采用喷涂法将聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶液喷涂于支撑网上，干燥后形成覆盖促内皮化膜表面的控释膜。重复操作3次，在支撑网上依次形成促内皮化膜/控释膜/促内皮化膜/控释膜/促内皮化膜/控释膜，得到附着于支撑网上防血栓膜。
每根聚左旋乳酸编织丝被防血栓膜所覆盖，且多根聚左旋乳酸编织丝保持相互独立。每个促内皮化膜的厚度为20微米，每个控释膜的厚度为30微米，防血栓膜的总厚度为150微米。
实施例5
提供由聚左旋乳酸编织丝编织形成的支撑网，将支撑网进行定型形成两端大中间小的包括两个封堵盘和一个腰部的结构，分别在两个封堵盘和一个腰部上缝合材料为聚左旋乳酸的阻流膜。
将聚乙醇酸溶于四氢呋喃中，配制成浓度为20mg/mL的聚乙醇酸溶液；将FGF溶于去离子水中，配制成浓度为30mg/mL的FGF溶液。将聚乙醇酸溶液和FGF溶液按体积比10:1混合得到混合液。其中，聚乙醇酸的重均分子量为10W。
将上述定型后的支撑网完全浸泡于FGF溶液中，10秒后收取出，干燥后在支撑网上形成促内皮化膜；接着采用喷涂法将混合液喷涂于支撑网上，干燥后形成覆盖促内皮化膜表面的控释膜。得到附着于支撑网上防血栓膜。
每根聚左旋乳酸编织丝被防血栓膜所覆盖，且多根聚左旋乳酸编织丝保持相互独立。促内皮化膜的厚度为120微米，控释膜的厚度为80微米，控释膜中，聚乙醇酸和FGF的质量比为20:3。
实施例6
提供由聚左旋乳酸编织丝编织形成的支撑网，将支撑网进行定型形成两端大中间小的包括两个封堵盘和一个腰部的结构。
将外消旋聚乳酸溶解于乙酸乙酯中，配制成浓度为15mg/mL的外消旋聚乳酸溶液；将磷脂酰胆碱溶解于乙醇中，配制成浓度为10mg/mL的磷脂酰胆碱溶液；将外消旋聚乳酸溶液和磷脂酰胆碱溶液按体积比为9:1进行混合得到混合液。其中，外消旋聚乳酸的重均分子量为20W。
将上述定型后的支撑网的一个封堵盘和腰部浸泡于上述混合液中，10秒后收取出，溶剂挥发后，在支撑网的一个封堵盘和腰部上形成促内皮化膜；采用喷涂法将外消旋聚乳酸溶液喷涂于促内皮化膜的表面上，干燥后形成控释膜，从而在支撑网的一个封堵盘和腰部上形成防血栓膜。防血栓膜为连续的膜状物，防血栓膜覆盖于一个封堵盘和腰部的表面上，支撑网的聚左旋乳酸编织丝均位于防血栓膜的内部。促内皮化膜的厚度为18微米，控释膜的厚度为2微米，促内皮化膜中，外消旋聚乳酸和磷脂酰胆碱的质量比为27:2。
实施例7
提供由聚左旋乳酸编织丝编织形成的支撑网，将支撑网进行定型形成两端大中间小的包括两个封堵盘和一个腰部的结构。
将聚乙醇酸溶解于乙酸乙酯中，配制成浓度为15mg/mL的聚乙醇酸溶液；将包含RGD序列的多肽溶解于乙醇中，配制成浓度为10mg/mL的包含RGD序列的多肽溶液；将聚乙醇酸溶液和包含RGD序列的多肽溶液按体积比为8:2进行混合得到混合液。其中，聚乙醇酸的重均分子量为7000。
将上述定型后的支撑网的一个封堵盘和腰部浸泡于上述混合液中，10秒后收取出，溶剂挥发后，在支撑网的一个封堵盘和腰部上形成促内皮化膜；采用喷涂法将包含RGD序列的多肽溶液喷涂于促内皮化膜的表面上，干燥后形成加强膜，从而在支撑网的一个封堵盘和腰部上形成防血栓膜。防血栓膜为连续的膜状物，防血栓膜覆盖于一个封堵盘和腰部的表面上，支撑网的聚左旋乳酸编织丝均位于防血栓膜的内部。促内皮化膜的厚度为30微米，加强膜的厚度为70微米，促内皮化膜中，聚乙醇酸和包含RGD序列的多肽的质量比为6:1。
实施例8
提供由聚左旋乳酸编织丝编织形成的支撑网，将支撑网进行定型形成两端大中间小的包括两个封堵盘和一个腰部的结构。
将聚乙醇酸溶解于乙酸乙酯中，配制成浓度为15mg/mL的聚乙醇酸溶液；将包含RGD序列的多肽溶解于乙醇中，配制成浓度为10mg/mL的包含RGD序列的多肽溶液；将聚乙醇酸溶液和包含RGD序列的多肽溶液按体积比为8:1进行混合得到混合液。其中，聚乙醇酸的重均分子量为40W。
将上述定型后的支撑网的一个封堵盘和腰部浸泡于上述混合液中，10秒后收取出，溶剂挥发后，在支撑网的一个封堵盘和腰部上形成促内皮化膜；采用喷涂法将包含RGD序列的多肽溶液喷涂于促内皮化膜的表面上，干燥后形成加强膜，进一步采用喷涂法依次在加强膜的表面上形成促内皮化膜和加强膜，最终在支撑网上依次形成促内皮化膜/加强膜/促内皮化膜/加强膜/促内皮化膜/加强膜，得到附着于支撑网上防血栓膜。防血栓膜为连续的膜状物，防血栓膜覆盖于一个封堵盘和腰部的表面上，支撑网的聚左旋乳酸编织丝均位于防血栓膜的内部。促内皮化膜的厚度为10微米，加强膜的厚度为90微米，促内皮化膜中，聚乙醇酸和包含RGD序列的多肽的质量比为12:1。
实施例9
提供由聚左旋乳酸编织丝编织形成的支撑网，将支撑网进行定型形成两端大中间小的包括两个封堵盘和一个腰部的结构。
将RGDS改性的聚乳酸溶解于乙酸乙酯中，配制成饱和的RGDS改性的聚乳酸溶液；将磷脂酰胆碱溶解于乙醇中，配制成饱和的磷脂酰胆碱溶液；将RGDS改性的聚乳酸溶液和磷脂酰胆碱溶液按体积比为9:1进行混合得到混合液。其中，外消旋聚乳酸的重均分子量为3W，RGDS改性的聚乳酸和磷脂酰胆碱的质量比为9:1。
将上述定型后的支撑网完全浸泡于上述混合液中，10秒后收取出，溶剂挥发后，在支撑网的表面上形成防血栓膜，防血栓膜为连续的膜状物，防血栓膜覆盖于整个支撑网的表面上，支撑网的多根聚左旋乳酸编织丝均位于防血栓膜的内部。防血栓膜的厚度为40微米。
将结构和规格相同，但不含有防血栓膜的封堵器和本实施例9的封堵器分别植入两只巴马猪的房间隔处，2个月后取出相应的组织，采用扫描电镜观察封堵器的内皮化程度，结果如图8和图9所示。由图8和图9对比可知，2个月后，本实施例9的封堵器已经完成内皮化，封堵器的表面有一层较厚的内皮细胞；而不含有防血栓膜的封堵器表面仍有裸露的丝材，并未完全内皮化。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (18)

1.一种封堵器，包括支撑网，其特征在于，所述支撑网的表面包覆有防血栓膜，所述防血栓膜包括促内皮化膜；
所述促内皮化膜包含可降解聚合物和分散于所述可降解聚合物中的促内皮化物质；或者
所述促内皮化膜包含促内皮化物质，所述防血栓膜还包括覆盖所述促内皮化膜的控释膜，所述控释膜包含可降解聚合物。
2.根据权利要求1所述的封堵器，其特征在于，当所述促内皮化膜包含促内皮化物质，所述防血栓膜还包括覆盖所述促内皮化膜的控释膜时，所述促内皮化膜和所述控释膜均为多个，多个所述促内皮化膜和多个所述控释膜交替设置于所述支撑网的表面上。
3.根据权利要求1或2所述的封堵器，其特征在于，当所述促内皮化膜包含促内皮化物质，所述防血栓膜还包括覆盖所述促内皮化膜的控释膜时，所述控释膜还包含促内皮化物质。
4.根据权利要求3所述的封堵器，其特征在于，所述控释膜中的可降解聚合物和促内皮化物质的质量比不小于0.2。
5.根据权利要求1或2所述的封堵器，其特征在于，当所述促内皮化膜包含促内皮化物质，所述防血栓膜还包括覆盖所述促内皮化膜的控释膜时，所述促内皮化膜还包含可降解聚合物，所述促内皮化物质分散于所述可降解聚合物中。
6.根据权利要求1所述的封堵器，其特征在于，当所述促内皮化膜包含可降解聚合物和分散于所述可降解聚合物中的促内皮化物质时，所述防血栓膜还包括覆盖于所述促内皮化膜上的加强膜，所述加强膜包含促内皮化物质。
7.根据权利要求6所述的封堵器，其特征在于，所述促内皮化膜中的可降解聚合物和促内皮化物质的质量比不小于0.2。
8.根据权利要求6所述的封堵器，其特征在于，所述促内皮化膜和所述加强膜的数量为多个，多个促内皮化膜和多个加强膜依次交替设置于所述支撑网的表面上。
9.根据权利要求1或2所述的封堵器，其特征在于，所述促内皮化物质选自生长因子、多肽及磷脂中的至少一种。
10.根据权利要求9所述的封堵器，其特征在于，所述生长因子选自表皮细胞生长因子、成纤维细胞生长因子及血小板衍生因子中的至少一种；所述多肽选自酪氨酸-异亮氨酸-甘氨酸-丝氨酸-精氨酸五肽、环(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-酪氨酸-赖氨酸)及包含精氨酸-甘氨酸-天门冬氨酸序列的多肽中的至少一种；所述磷脂选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸及磷脂酰肌醇中的至少一种。
11.根据权利要求1或2所述的封堵器，其特征在于，所述促内皮化膜中的可降解聚合物和所述控释膜中的可降解聚合物均选自聚乳酸、聚酰胺、聚己内酯、聚氨酯、聚乙醇酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚对二氧杂环己酮、聚葡萄糖酸、聚羟基丁酸、聚酸酐、聚磷酸酯、聚乙醇酸、聚二恶烷酮及聚碳酸酯中的至少一种。
12.根据权利要求11所述的封堵器，其特征在于，所述促内皮化膜中的可降解聚合物和所述控释膜中的可降解聚合物的重均分子量均为1,000Da～400,000Da。
13.根据权利要求1或2所述的封堵器，其特征在于，所述支撑网包括封堵盘和与所述封堵盘连接的腰部，所述封堵盘具有盘面，所述腰部具有周面，所述防血栓膜覆盖所述封堵盘的盘面和/或所述防血栓膜覆盖所述腰部的周面。
14.根据权利要求1或2所述的封堵器，其特征在于，所述支撑网由多根编织丝编织而成，
每根所述编织丝的整个表面或部分表面被所述防血栓膜所覆盖，且多根所述编织丝相互独立；或者
所述防血栓膜为连续的膜状物，所述多根编织丝均位于所述防血栓膜的内部，或所述多根编织丝的部分区域均位于所述防血栓膜的内部。
15.根据权利要求1或2所述的封堵器，其特征在于，所述防血栓膜的厚度为10～450微米。
16.根据权利要求1或2所述的封堵器，其特征在于，当所述促内皮化膜包含促内皮化物质，所述防血栓膜还包括覆盖所述促内皮化膜的控释膜时，所述促内皮化膜的厚度为所述防血栓膜的厚度的10～90％。
17.根据权利要求1或2所述的封堵器，其特征在于，所述促内皮化膜中的可降解聚合物和所述控释膜中的可降解聚合物之一为促内皮化物质改性的可降解聚合物。
18.一种封堵器的制备方法，包括如下步骤：
提供支撑网；
采用浸提和/或喷涂的方式在所述支撑网上形成防血栓膜，其中，所述防血栓膜包括促内皮化膜；
所述促内皮化膜包含可降解聚合物和分散于所述可降解聚合物中的促内皮化物质；或者
所述促内皮化膜包含促内皮化物质，所述防血栓膜还包括覆盖所述促内皮化膜的控释膜，所述控释膜包含可降解聚合物。
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GR01 Patent grant
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