CN102711662A - 医用无纺布及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种制备医用无纺布的方法，包括以下步骤：执行喷涂步骤，其中-使用喷涂单元从粘度为800~1500Pa·s的聚碳酸酯聚氨酯塑料溶液中生成喷射流，所述聚碳酸酯聚氨酯塑料溶液从所述喷涂单元离开；-所述喷射流包括至少一束单一微纤维，微纤维的直径为1~15μm，优选直径为2~10μm；-将所述至少一束单一微纤维喷涂于支撑件，其中-支撑件相对于喷涂单元移动，或喷涂单元相对于支撑件移动；重复若干次喷涂步骤，形成聚碳酸酯聚氨酯微纤维层；借此由单个喷涂步骤形成的聚碳酸酯聚氨酯微纤维在各个接触点相互覆盖、相互粘附；并且形成具有纤维状多微孔结构的无纺布；并且可选地，在最后的喷涂步骤之后将无纺布从支撑件分离。

Description

医用无纺布及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种医用无纺布和制备本发明的无纺布的方法，特别涉及一种由相互连接的细纤维状纤维（如聚氨酯）构成的无纺布，以及所述无纺布的应用。

背景技术

DE-A-28 06 030描述了一种从聚氨酯制备无纺布的方法。在上述方法中，将聚氨酯溶于溶剂（如二甲基甲酰胺、丙酮或甲苯）之中，并使用自动喷涂设备将其纺成微纤维。将形成的微纤维以固定的角度逐层施加于旋转的成型部件，并在交错部位（crossing sites）逐层结合和融合在一起。通过所描述的方法，能够制备含有多微孔结构的无纺布。由于这种材料的基本机械性能和生物学性能大体满足人造血管（vascular prostheses）的要求，因此这种医疗无纺布能够特别地应用于制备人造血管。

植入式产品的一个基本要求是确保适当的生物相容性。在人造血管的特殊情况中，还要求产品在使用时期保持生物稳定性。并且，如果用于人造血管的材料有弹性、能提高细胞的生理定植并最小化管道出血的风险（在手术中经常发生），那么这些性能被认为是有利的。一个产品要满足所有的这些性能是很有挑战性的，这些性能在某种程度上具有相反的效果。

因此，至今在商业上都无法获得基于上述无纺布的、已证实能在长期的机械性能和生物学性能试验中展示长期稳定性并且因此满足永久移植的要求的产品。至今为止所用的所有聚氨酯在长期试验中都会发生化学改变，这会使材料或结构的机械性能下降并导致人造血管失效（扩张）。

20年来，人造血管几乎都是由PET纱线（Dacron）梭织（woven）、针织（knitted）或由PTFE（Teflon）挤出而成。针织的血管容易扩张，而梭织的血管虽然尺寸更稳定，但相对更硬。梭织和针织的血管通常使用胶原、白蛋白或明胶处理（包被），或在移植前用病人自身的血液“处理”。挤出的PTFE形成密集和惰性的壁。约15年前提出的膨体PTFE（ePTFE）或多或少含有孔。

梭织血管优选用于替代胸部的主动脉。鉴于其结构，梭织血管几乎没有弹性，这会影响所谓的“弹性腔功能”（windkessel function）。弹性腔功能会使动脉血持续流入外周血管。弹性腔功能紊乱会使心脏工作表现加强，从长远看这会导致心脏受损。

针织人造血管优选用于腹部和周边部位。由于其扩张的趋势，针织血管不能用于靠近心脏的部位，在这些部位一般血压较高。

由于梭织和针织人造血管都有高孔隙度，这些血管必须在移植前被密封（预凝）。优选的方法是使用变性的白蛋白、胶原或明胶来密封血管。这样的优点是血管可以立即使用。另一个方法是使用病人自身的血液浸泡血管。血液会渗入血管的结构和气孔并在一段时间后凝固。移植之后，结合到结缔组织之中。在连接部位的内皮细胞经常在面向血液的方向过度生长。这会使自由内腔减少，从而减少血流量。对血管内径较小的地方，这会非常快地使血管阻塞。因此，梭织和针织人工血管仅用于内径较大、流量高的血管，主要位于胸部和腹部。

ePTFE人造血管特别用于替代小血管（特别是冠状部位）。但是，这些血管几乎没有弹性。由于表面平滑，不会从里面或外面结合到结缔组织中。由于身体将人造血管当作惰性的异物，在外部区域会发生包裹。在内部区域，在连接部位会反复形成新血管内膜，但细胞不能保持于平滑的表面。由ePTFE制得的血管容易发生管道出血，这会导致在手术时发生并发症并延长手术时间。

发明内容

本发明的目的是提供一种满足上述要求并避免上述缺点的医疗产品，并提供其制备方法。

通过本发明的方法以及由此获得的含有固定的无纺结构的医用无纺布，达到上述目的。

根据本发明，描述了一种制备医用无纺布的方法，包括以下步骤：

执行喷涂步骤，其中

-使用喷涂单元从粘度为800~1500 Pa·s的聚碳酸酯聚氨酯塑料溶液中生成喷射流，所述聚碳酸酯聚氨酯塑料溶液从所述喷涂单元离开；

-所述喷射流包括至少一束单一微纤维；

-将所述至少一束单一微纤维喷涂于支撑件，其中

支撑件相对于喷涂单元移动，或喷涂单元相对于支撑件移动；

重复若干次喷涂步骤，形成微纤维层；

借此由单个喷涂步骤形成的微纤维在各个接触点相互覆盖、相互粘附；并且

形成具有纤维状多微孔结构的无纺布；

并且可选地，在最后的喷涂步骤之后将无纺布从支撑件分离。

与根据本发明的无纺结构相关，在根据本发明的方法中使用的聚碳酸酯聚氨酯出乎意料地形成一种具有长期稳定性的医疗产品，这种稳定性满足长期植入物的机械和生物学要求。

由根据本发明的方法获得的无纺布可以特别地被用于医学工程中的人造血管、组织补片或作为细胞培养基质。

在根据本发明的制备方法中，作为制备塑料溶液的溶剂，可以使用至少一种有机溶剂，特别是卤化溶剂。优选的溶剂是例如二甲基乙酰胺、四氢呋喃或氯仿。所使用的塑料以5~15%的浓度溶于上述溶剂中。所制得的溶液经过反复的温度处理，以确保溶剂中塑料的最佳溶解。

进一步地，描述了一种制备方法，根据预定的后期用途，该方法可以制备具有确定的生物机械性能的无纺布。

在方法层面，通过一个设备构造达到本发明的目的，在该构造中，可以准确调整所述方法的单个参数。由于无纺结构的生成决定于几何参数（如自动喷涂设备和支撑件之间的距离）、大气参数（如温度或大气湿度）和运动参数（如包被率），参数的调整会受到笛卡尔多轴系统（Cartesian multiaxial system）或大气包裹的、温度可调的生产室的影响。

在根据本发明的方法中，将聚碳酸酯聚氨酯用作塑料材料。所述塑料材料的浓度按质量计为占溶液的5~15%。

为了便于应用，例如用作人造血管，以下是有利的：在下一个喷涂操作中或在最后一个喷涂操作之后，将一个视觉可分辨的定向元素应用于下层的聚碳酸酯聚氨酯微纤维。这可以通过对聚碳酸酯聚氨酯微纤维染上不同的颜色来实现。

可以通过适当的措施调整所述微纤维层形成的单个层的孔隙度。特别地，这些措施包括：根据所需的无纺结构选择合适的施放（application）距离、施放率、调整溶液的进料压力、喷涂压力和溶剂浓度或溶剂粘度。

可以通过改变施放距离，改变飞行时间并由此改变纤维在飞行期间的干燥时间。当施放距离很大时，纤维在撞击成型部件时有较低的溶剂残留水分；当施放距离很小时，纤维在撞击底面时有相当高的溶剂残留水分。纤维的残留水分越高，在单个纤维的接触部位形成的融合点越多且越强。因为缩短了飞行时间，纤维撞击成型部件的速度会升高。在干燥及其伴随的结构凝结（setting）期间，这会使得结构更紧密并由此降低孔隙度。

施放的速度由沿旋转轴的速度（轴向）和成型部件的圆周速度（圆周方向）组合而成，可以由旋转速率和成型部件的周长计算而得。施放密度可以通过提高圆周速度或降低沿旋转轴的速度来提升。

在成型部件中纤维的方向会受到影响，其中成型部件的直径大于撞击的喷射流的直径。纤维在成型部件上的方向通常取决于预设的喷涂角度。该角度通常是与旋转轴成45°。通过相互调整两个速度，可以在纵向和横向上调整优选的铺设纤维的方向并由此调整结构的材料性能。为获得匀质的结构，两个速度必须相同。如果与圆周方向相比，需要在轴向有更大的拉伸强度，轴向速度必须大于圆周方向的速度。相反地，如果圆周方向的速度大于轴向速度，圆周方向的拉伸强度会更大。由于所述无纺结构可以与血管壁的不同层结构的方向相匹配，这在血管手术的应用中会更有吸引力。

进料压力和喷涂压力必须与所用的聚合物溶液和所用的聚合物相匹配。基于所需的纤维结构，调整材料进料速率并由此调整材料进料压力。提高材料进料压力和降低喷涂压力会使纤维总体上更厚，或者形成更大的纤维束。相反地，如果降低材料压力并提高喷涂压力，会形成更薄的纤维。

典型地，例如进料压力的范围为250~1500毫巴，喷涂压力为500~3000毫巴。

能在根据本发明的方法中用到的支撑件实质上是平面、圆台形、圆锥形或圆柱形。以下是有益的：特别地，在支撑件上设有抗溶剂的表面，在干燥之后使产品能从支撑件分离。在最简单的情况下，支撑件由拥有这些表面性能的材料构成。通常使用如下材料：聚乙烯（PE）、聚酰胺（PA）或聚四氟乙烯（PTFE）。

根据本发明的方法可以制得一种医用无纺布。

具体实施方式

在一个实施例中，通过向大体呈圆柱形的支撑件上实施喷涂的方法，能够制得一种具有内表面和外表面的管状无纺布。特别地，根据本发明的管状无纺布的孔隙度基本上允许血液的液体组分通过，而基本上截留血液的细胞组分。这样的一个优点是，可以形成自主的通气，同时密封非气态组分。例如，在血液开始流经植入的血管之后，其中含有的空气可以从气孔渗出，而液体和固体组分只能够部分或者完全不能透过气孔。

特别地，本发明的管状无纺布的内表面结构，与外表面结构相比，其聚碳酸酯聚氨酯微纤维层有更细的结构，使得下侧的气孔尺寸与上侧的气孔尺寸的比值为1:50，特别是2:10，优选4:8。

根据本发明，无纺材料层的纤维直径为0.1 μm~100 μm，特别是 0.2 μm~20 μm，优选0.3 μm~1 μm。

根据本发明的实施例，无纺材料层含有下侧和相反的上侧。而且，无纺材料层上侧的气孔与下侧的气孔的尺寸不相同。根据本发明，无纺材料层下侧的气孔尺寸小于无纺材料层上侧的气孔尺寸。下侧的气孔与上侧的气孔尺寸的比值为1:50，特别是2:10，优选4:8。

无纺材料层的厚度为10 μm~ 3000 μm。

根据本发明一个有利的实施例，无纺材料层是可伸展的，其中无纺材料层伸展前的厚度为100 μm~3000 μm，优选150 μm~2800 μm，特别为200 μm~2000 μm。

根据本发明一个有利的实施例，无纺材料层是可伸展的，其中无纺材料层伸展后的厚度为10 μm~2500 μm，优选20 μm~2000 μm，特别为80 μm~1000 μm。

在另一个实施例中，在根据本发明的管状无纺布中，形成内表面或靠近内表面的微纤维层的孔隙度，小于形成外表面或靠近外表面的微纤维层的孔隙度。

在根据本发明的管状无纺布的又一个实施例中，内表面允许或有助于内源性新血管内膜细胞的定植。

根据本发明的管状无纺布，外表面还可以允许或有助于结合结缔组织。

这可以通过选择性调整制备参数来实现，借此能够制备不同性能的纤维层。

体外实验表明，根据本发明的无纺布使某些种类的细胞（例如干细胞、祖细胞或血管壁细胞）移植于其表面的趋势增大。为此，进行了与外表面和内表面（如管状无纺布）直接接触的培养实验，并用显微镜评估。

在直接接触中，悬浮的细胞被吸引至无纺结构的表面，随后进行了显微镜评估。将玻璃作为阴性对照，聚氯乙烯表面作为阳性对照。与玻璃阴性对照一样，无纺布上的细胞生长有最佳的生长速率。PVC阳性对照表明对细胞生长完全抑制，这证实了测试的有效性。

这种选择性的三维结构化（基本上取决于气孔大小、形状以及气孔间的连接）使得内皮细胞优选定植于较细的内层，而外膜细胞和肌肉细胞很难定植于此。相反地，新血管内膜细胞几乎不会定植于较粗的外表面，而外膜细胞和肌肉细胞优选定植于此。

在根据本发明的管状无纺布的进一步实施例中，在管状无纺布的纵向外表面上设有一条方向线。

根据本发明的管状无纺布的内径还可以沿管的纵向减小，特别是一个在无纺布的长度上基本呈线形的锥形。

在本发明的另一个实施例中，无纺布为类片状无纺布，能够通过向大体呈平面的支撑件上实施喷涂的方法获得。

根据本发明，要求保护根据本发明的类片状无纺布在例如脑硬膜的血管成形或神经外科重建方面的用途。

根据本发明的类片状无纺布还可以用于人类细胞的体外定植，以培养人体组织。

根据本发明的管状无纺布还可以用作人造血管，作为缝合环（特别是作为心脏瓣膜缝合环），作为心脏支持系统用套管的缝合环，与类无纺细纤维状结构结合使用，还可以作为体外心脏支持系统用套管的细菌屏障。

拥有细纤维状纤维结构的无纺布特别适合于内源性细胞的定植和培养。通过改变制备方法的不同参数，能够制备具有不同机械和生物学性能的无纺结构，以用于各种预定的用途。

因此，根据本发明的无纺布能够用于以下医学工程：

人造血管、血管成形术补片、神经成形术补片、血液过滤器、细胞定植基质、氧合器基质、用于兽医学、冠脉支架包被、心脏瓣膜缝合环、VAD套管包被、VAD套管缝合环、根管治疗的覆盖补片（充填体）、PEG探针的细菌屏障、VAC（真空辅助封闭疗法（vacuum assist closure therapy））补片。

进一步的应用领域包括血管手术、神经外科、心脏外科、整形手术、再生医疗工程（组织工程）和心脏支持系统。

另一个可能的应用是将无纺结构用于药剂的沉淀。药物在用药位置的释放会持续延长的时间（药物洗脱植入物）。在这种情况下，药物会被装入胶囊，例如随时间分解的乳酸复合胶囊。也可以沉淀银离子作为消炎剂。当人造血管发炎时，总是必须移除整个血管，由此看来这也有吸引力。

聚氨酯无纺布的使用有多个优点。无纺结构展示了与人类组织相似的弹性特性。由于其多孔结构，细胞或多或少地集中生长于无纺结构，而不会本质上改变材料特性。当用作人造血管时，可以对结构作如此设计：在内部形成紧密但结构化的表面，该表面有利于于形成肌纤维细胞或内皮细胞的新血管内膜。将周围的无纺结构设计成能使纤维细胞和小血管（血管滋养管）在内生长，这对提供新血管内膜是重要的。

意外地，在本发明的范围内可以发现，在完成后几个月的动物实验中，根据上述方法制备的人造血管没有表现出任何结构上和机械特性的变化。

Claims (16)

1. 一种制备医用无纺布的方法，包括以下步骤：

执行喷涂步骤，其中

-使用喷涂单元从粘度为800~1500 Pa·s的聚碳酸酯聚氨酯塑料溶液中生成喷射流，所述聚碳酸酯聚氨酯塑料溶液从所述喷涂单元离开；

-所述喷射流包括至少一束单一微纤维，微纤维的直径为1~15 μm，优选直径为2~10 μm；

-将所述至少一束单一微纤维喷涂于支撑件，其中

-支撑件相对于喷涂单元移动，或喷涂单元相对于支撑件移动；

重复若干次喷涂步骤，形成聚碳酸酯聚氨酯微纤维层；

借此由单个喷涂步骤形成的聚碳酸酯聚氨酯微纤维在各个接触点相互覆盖、相互粘附；并且

形成具有纤维状多微孔结构的无纺布；

并且可选地，在最后的喷涂步骤之后将无纺布从支撑件分离。

2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述聚碳酸酯聚氨酯塑料材料的浓度以质量计为8%~12%。

3. 根据权利要求2所述的方法，其中所用的聚碳酸酯聚氨酯塑料材料的平均分子量M_W为90000 ~150000 g/mol。

4. 根据权利要求1或2所述的方法，其中在下一个喷涂操作中或在最后一个喷涂操作之后，将一个视觉可分辨的定向元素应用于下层的聚碳酸酯聚氨酯微纤维。

5. 根据权利要求1~3中至少一项所述的方法，其中通过适当的措施调整由微纤维层形成的单个层的孔隙度。

6. 根据权利要求1~4中至少一项所述的方法，其中使用有机溶剂作为聚碳酸酯聚氨酯塑料溶液的溶剂，所述有机溶剂是例如二甲基乙酰胺；四氢呋喃；卤化烃，例如氯仿；或它们的组合。

7. 根据权利要求1~5中至少一项所述的方法，其中所述支撑件实质上是平面的、圆台形、圆锥形或圆柱形。

8. 根据权利要求1~6中至少一项所述的方法获得的医用无纺布。

9. 根据权利要求1~6中至少一项所述的方法获得的管状无纺布，所述管状无纺布含有内表面结构和外表面结构，在所述方法中向大体呈圆柱形的支撑件上实施所述喷涂操作。

10. 根据权利要求9所述的管状无纺布，所述管状无纺布的孔隙度基本上允许血液的液体组分通过，而基本上截留血液的细胞组分。

11. 根据权利要求9和10所述的管状无纺布，所述管状无纺布的内表面结构与外表面结构相比，内表面结构的聚碳酸酯聚氨酯微纤维层有更细的结构，使得下侧的气孔尺寸与上侧的气孔尺寸的比值为1:50，特别是2:10，优选4:8。

12. 根据权利要求9~11所述的管状无纺布，所述管状无纺布具有若干个不同厚度和孔隙度的层，使得不同种类细胞能生长或移入。

13. 根据权利要求9~12中至少一项所述的管状无纺布，所述管状无纺布的内层厚度为10~90层，特别是厚度为20~50层，所述内层的表面允许或有助于内源性内膜细胞或内皮细胞的定植，并且/或者所述管状无纺布的外层厚度为10~100层，特别是厚度为20~80层，所述外层的表面允许或有助于内源性外膜细胞和肌肉细胞的定植。

14. 根据权利要求1~7中至少一项所述的方法获得的类片状无纺布，其中在所述方法中向大体呈平面的支撑件上实施喷涂。

15. 根据权利要求14所述的类片状无纺布在血管成形或神经外科重建方面的应用，特别是用于脑硬膜，或用于人类细胞的体外定植以培养人体组织。

16. 根据权利要求9~15中任一项所述的管状无纺布的应用，用作人造血管，作为缝合环，特别是作为心脏瓣膜缝合环，作为心脏支持系统用套管的缝合环，与类无纺细纤维状结构结合使用，以及作为体外心脏支持系统用套管的细菌屏障。