CN108014379A - 一种改善镁合金血管支架耐蚀性能的表面改性方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及介入医疗器械领域，尤其涉及一种改善镁合金血管支架耐蚀性能的表面改性方法，适用于血管腔内狭窄治疗、携载抑制平滑肌增殖和促进内皮化的新型双药可降解镁合金血管支架。该方法通过在镁合金支架上制备具有促进内皮化功能的药物涂层，加速支架植入后的内皮化过程，改善支架的服役环境，从而提高镁合金血管支架的耐腐蚀性能。该镁合金血管支架除载有抑制内膜过度增殖类药物外，还携带促进内皮化的药物。在支架植入病变血管后，通过促内皮化药物的作用，实现损伤部位的快速内皮修复，从而改善镁合金支架的服役环境，从另一角度提高可降解镁合金血管支架的耐腐蚀性能。

Description

一种改善镁合金血管支架耐蚀性能的表面改性方法

技术领域

本发明涉及介入医疗器械领域，尤其涉及一种改善镁合金血管支架耐蚀性能的表面改性方法，适用于血管狭窄治疗、可降解吸收的新型镁合金血管支架。

背景技术

冠心病是发病率很高的疾病之一，近年来冠心病的发病人群已经趋于年轻化。目前，多采用介入疗法治疗冠脉狭窄等冠心病，支架的应用也逐渐从惰性金属支架发展到可降解支架，可降解支架因其可以在有效服役期后逐渐降解和被人体吸收而受到广泛关注。特别是针对冠心病发病人群趋于年轻化的现象，可降解支架更显示出其独特的优势。

近年来，镁合金因具有相对低的电极电位，在体液环境中易发生腐蚀，可实现其在体内的降解和吸收代谢。但镁合金血管支架在体内环境中因腐蚀过快而过早失去力学支撑能力，使其在体内过早失效。因此，提高镁合金血管支架在体内环境中的耐蚀性能是解决支架在体内失效问题的有效途径。

近10余年来，为了提高镁合金血管支架的耐蚀性能，国内外学者通过表面改性、纯净化冶炼及合金化等方法对其进行优化。镁合金的纯净化冶炼和合金化方法都只能在一定程度上提高镁合金的耐腐蚀性能，但仍不能满足镁合金裸支架直接应用的要求。目前，所采用的表面改性方法多为在镁合金支架表面制备防护涂层。但镁支架在服役过程中需要经历复杂变形，对表面防护涂层的自身耐蚀性和塑性要求都比较高。目前，可降解镁合金表面的防护涂层主要包括通过化学转化方法制备的氟涂层、硅涂层、磷化涂层等，这些涂层多为类陶瓷材料，塑性很差。通过微弧氧化方法制备的涂层多为多孔的无机化合物涂层，需要与有机涂层结合使用实现对其孔隙的封闭，但这种方法对尺寸微小的支架很难适用。通过浸涂、喷涂方法制备的有机涂层种类繁多，可以通过选择不同的材料组成来实现涂层的强塑性和较好的耐蚀性。但就目前应用于医疗器械的有机高分子涂层，还难以找到长期、有效的支架表面防护涂层。

2003年，Heublein等人发表了以AE21镁合金作为可降解心血管支架材料的报道。将可降解镁合金血管支架植入猪的冠脉内，植入10天、35天和56天后的解剖分析结果证实：支架的支撑力消失后，血管出现正性重构，使第56天的血管管腔内径大于第35天；由于镁合金降解时产生负电荷，支架内不易形成血栓。2013年，李海伟等人研究载有雷帕霉素的AZ31镁合金支架在新西兰大白兔腹主动脉的服役行为。研究表明，支架植入过程中未见因急性血栓等不良事件发生的动物死亡，支架植入1个月后血管管腔保持完好，植入2个月后局部塌陷，植入4个月后被完全吸收。德国Biotronik公司开发的WE43镁合金血管支架的早期临床研究表明，支架植入一定时间后即发生金属丝断裂现象，支架自身材料及表面防护涂层没有达到冠脉血管支架产品性能要求。

以上研究表明，镁合金作为心血管支架材料具有生物安全性，这就为镁合金心血管支架的临床应用提供了生物安全性方面的有力依据，但镁合金支架的耐蚀性能还未能满足临床要求，需要从其他角度有效提高镁合金支架的耐体内环境的腐蚀性能。

为了解决传统载抑制内膜增生类药物支架植入后内皮化延迟，从而易引起晚期血栓和晚期再狭窄等不良事件的问题，人们将可以促进内皮化的药物携载于普通支架上，实现支架植入后的快速内皮化，以达到降低急性血栓，抑制平滑肌过度增殖和避免晚期不良事件的目的。

发明内容

本发明的目的是提供一种改善镁合金血管支架耐蚀性能的表面改性方法，在对镁合金血管支架进行表面改性处理的基础上，在其表面携载促进快速内皮化的药物和(或)基因、蛋白，实现镁合金支架植入后的快速内皮化，从另一个角度解决镁合金支架耐蚀性能差、在体内服役周期短的问题。

本发明的技术方案是：

一种改善镁合金血管支架耐蚀性能的表面改性方法，通过在镁合金支架上制备具有促进内皮化功能的药物涂层，加速支架植入后的内皮化过程，改善支架的服役环境，从而提高镁合金血管支架的耐腐蚀性能。

所述的改善镁合金血管支架耐蚀性能的表面改性方法，将具有促进内皮化功能的药物与高分子载体均匀混合于溶剂中，通过浸提法、电镀或喷涂法将其加载于镁合金支架表面，干燥；在镁合金支架表面制备一层具有活性官能团的有机物质，将具有活性基团的镁合金支架浸泡于溶有具有促进内皮化功能的药物溶液中，实现具有促进内皮化功能的药物在镁合金支架上的成功接枝。

所述的改善镁合金血管支架耐蚀性能的表面改性方法，将具有促进内皮化功能的药物携载于镁合金支架表面，从改善支架服役环境角度提高支架的耐蚀性能。

所述的改善镁合金血管支架耐蚀性能的表面改性方法，具有促进内皮化功能的药物涂层分布于镁合金支架内表面，从而有利于捕捉血液中的内皮祖细胞，而不影响支架外表面所载其他药物。

所述的改善镁合金血管支架耐蚀性能的表面改性方法，通过化学键合或高分子物理携载的方式，将具有促进内皮化功能的药物涂层制备于镁合金支架表面。

所述的改善镁合金血管支架耐蚀性能的表面改性方法，具有促进内皮化功能的药物包括：粒细胞集落刺激因子G-CSF、雌性激素、具有结合内皮祖细胞的抗体CD34、血管内皮生长因子VEGF、他汀类药物、西洛他唑、几丁聚糖中的一种或两种。

所述的改善镁合金血管支架耐蚀性能的表面改性方法，具有促进内皮化功能的药物所用的载体包括：具有活性官能团的硅烷、多巴胺、聚乳酸及其衍生物、聚酯中的一种或两种。

所述的改善镁合金血管支架耐蚀性能的表面改性方法，该表面改性方法制备的镁合金血管支架实现支架植入后快速被新生内膜包覆，隔绝血流外界腐蚀介质，有效延长镁合金血管支架的服役时间。

本发明的设计思想是：

首先，在镁合金血管支架表面携载促进快速内皮化的药物，从改善腐蚀环境的角度提高镁合金血管支架的耐蚀性能。其次，促进内皮化药物的选择应为具有稳定的药理性能，向支架上装载或支架服役初期需保持药物活性。再次，选择方便、有效的途径将促进内皮化药物装载到镁合金支架表面。通过这种设计思想制备的镁合金血管支架可以实现支架植入后的快速内皮化，被内皮快速包覆的支架主体应具有相对较好的耐腐蚀性能，从改善环境的角度降低了镁合金血管支架在体内的降解速率，一定程度上延长了镁合金血管支架的服役时间。

本发明的特点及有益效果在于：

1.本发明提供一种新型改善镁合金血管支架耐蚀性能的表面改性方法，即在镁合金血管支架表面携载促进内皮化的药物。这种将促进内皮化表面改性涂层应用于可降解镁合金血管支架以改善支架服役环境，从而提高支架的耐蚀性能是本发明的关键。该新型支架可以在抑制平滑肌细胞过度增殖的同时，实现镁合金血管支架植入后的快速内皮化，有效降低了镁合金血管支架植入后发生急性血栓、内皮化延迟等现象的发生趋势。

2.本发明涉及的促进内皮化的物质为临床已经应用的药物、基因或蛋白，通过利用医用级可降解高分子材料将促进内皮化物质固定在镁合金血管支架表面。

3.本发明镁合金血管支架采用透水性差的高分子涂层进行表面防护，以提高镁合金支架基体的耐蚀性能，同时也避免因镁合金基体过快腐蚀引起周围环境pH值快速升高，影响促进内皮化物质的药效。

4.基于支架植入后直接与血液接触，所经历的血液冲刷的剪切力将加速支架的腐蚀，特别是耐蚀性较差的镁合金支架。因此，本发明从镁合金血管支架的腐蚀环境角度出发，在镁合金血管支架表面携载促进内皮化的药物，实现支架植入后的快速内皮化，快速隔绝支架与血液的接触，从另一个角度提高镁合金血管支架的耐腐蚀性能。

附图说明

图1.本发明的具有较好耐蚀性能的新型镁合金血管支架在动物体内植入2个月后的降解形貌。图中，中间段为只载有抑制内膜增生药物(雷帕霉素)段；支架两端段为载有抑制内膜增生和促进内皮化的双重药物段。

具体实施方式

在具体实施方式中，本发明提供一种改善镁合金血管支架耐蚀性能的表面改性方法，设计在携载雷帕霉素等抑制内膜增生的镁合金血管支架表面通过物理携载或(和)化学接枝的方法制备载有促进内皮化药物的功能层，实现支架植入后快速被内皮细胞包覆，完成内皮化的功能。从而，通过改善镁合金血管支架的服役环境，提高镁合金血管支架的耐蚀性能。

本发明涉及的在镁合金支架表面制备促内皮化功能涂层的方法包括：将具有促内皮化功能的药物与高分子载体均匀混合于某溶剂(溶剂如：丙酮、水、乙醇等)中，通过浸提法、电镀或喷涂法将其加载于镁合金支架表面，干燥；在镁合金支架表面制备一层具有活性官能团的有机物质(有机物质如：有机硅烷、多巴胺、羟基或羧基封端的聚乳酸等，厚度为0.1-2μm)，该物质应与镁合金支架具有较好的结合力，将具有活性基团的镁合金支架浸泡于溶有促内皮化物质的溶液中，在一定条件下(一定条件是指：高温、辐照等)实现促内皮化物质在镁合金支架上的成功接枝。本发明涉及的促内皮化物质包括粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、雌性激素、具有结合内皮祖细胞的抗体(CD34等)、血管内皮生长因子(VEGF)、他汀类药物、西洛他唑、几丁聚糖等的一种或两种。本发明中所用药物载体包括：具有活性官能团的硅烷、多巴胺、聚乳酸及其衍生物、聚酯等的一种或两种。

以下实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。

实施例1：

本实施例中，选择辛伐他汀为促内皮化功能药物，聚乳酸为药物载体聚合物。将辛伐他汀与聚乳酸以1:2的质量比溶解于丙酮溶剂中，混合均匀，配制成浓度2wt％的聚合物载药溶液。以进行初步表面防护处理并携载抑制内膜增生类药物(雷帕霉素)的镁合金支架为基体，在超声雾化喷涂设备上，采用超声雾化喷涂的方法，在镁合金支架基体上制备携载辛伐他汀和雷帕霉素双重药物的镁合金血管支架。

实施例2：

本实施例中，配制浓度为2wt％的多巴胺水溶液，将已进行初步表面防护处理并携载抑制内膜增生类药物(雷帕霉素)的镁合金支架浸泡于多巴胺水溶液中。浸泡2小时后，取出在空气中自然干燥，即在镁合金支架上制备一层具有活性官能团的聚多巴胺层，涂层厚度为1μm。将具有聚多巴胺的镁合金支架两端5mm段浸泡于溶解CD34抗体的水溶液中，实现镁合金支架两端表面对CD34抗体的装载。所制备的镁合金支架在两端5mm段均携载CD34抗体和雷帕霉素，而中间5mm段仅携载雷帕霉素。

将四个上述制备的支架植入动物血管内一定时间，评价支架不同载药段的腐蚀情况，验证本发明设计的通过携载促内皮化药物来改善镁合金血管支架耐蚀性能的新方法的可行性与有效性。实验结果见图1，携载双重药物段支架枝杆存在，管腔保持通畅，仅载雷帕霉素段支架支杆消失，疑似支架植入后未内皮化，支架发生腐蚀断裂，并直接暴露于血液中，被腐蚀冲刷所致。

上述结果表明，有别于传统表面防护处理方法，本发明从改善支架服役环境角度提高支架的耐蚀性能，即将具有促进内皮化功能的药物携载于镁合金支架表面。携载促内皮化物质的镁合金支架段具有快速内皮化的功效，并可有效提高镁合金支架在体液环境中的耐蚀性能。

Claims (8)

1.一种改善镁合金血管支架耐蚀性能的表面改性方法，其特征在于，通过在镁合金支架上制备具有促进内皮化功能的药物涂层，加速支架植入后的内皮化过程，改善支架的服役环境，从而提高镁合金血管支架的耐腐蚀性能。

2.按照权利要求1所述的改善镁合金血管支架耐蚀性能的表面改性方法，其特征在于，将具有促进内皮化功能的药物与高分子载体均匀混合于溶剂中，通过浸提法、电镀或喷涂法将其加载于镁合金支架表面，干燥；在镁合金支架表面制备一层具有活性官能团的有机物质，将具有活性基团的镁合金支架浸泡于溶有具有促进内皮化功能的药物溶液中，实现具有促进内皮化功能的药物在镁合金支架上的成功接枝。

3.按照权利要求1所述的改善镁合金血管支架耐蚀性能的表面改性方法，其特征在于，将具有促进内皮化功能的药物携载于镁合金支架表面，从改善支架服役环境角度提高支架的耐蚀性能。

4.按照权利要求1、2或3所述的改善镁合金血管支架耐蚀性能的表面改性方法，其特征在于，具有促进内皮化功能的药物涂层分布于镁合金支架内表面，从而有利于捕捉血液中的内皮祖细胞，而不影响支架外表面所载其他药物。

5.按照权利要求1所述的改善镁合金血管支架耐蚀性能的表面改性方法，其特征在于，通过化学键合或高分子物理携载的方式，将具有促进内皮化功能的药物涂层制备于镁合金支架表面。

6.按照权利要求1、2或3所述的改善镁合金血管支架耐蚀性能的表面改性方法，其特征在于，具有促进内皮化功能的药物包括：粒细胞集落刺激因子G-CSF、雌性激素、具有结合内皮祖细胞的抗体CD34、血管内皮生长因子VEGF、他汀类药物、西洛他唑、几丁聚糖中的一种或两种。

7.按照权利要求1、2或3所述的改善镁合金血管支架耐蚀性能的表面改性方法，其特征在于，具有促进内皮化功能的药物所用的载体包括：具有活性官能团的硅烷、多巴胺、聚乳酸及其衍生物、聚酯中的一种或两种。

8.按照权利要求1所述的改善镁合金血管支架耐蚀性能的表面改性方法，其特征在于，该表面改性方法制备的镁合金血管支架实现支架植入后快速被新生内膜包覆，隔绝血流外界腐蚀介质，有效延长镁合金血管支架的服役时间。