JP2019529567A - アンレキサノクスの新たな使用 - Google Patents
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Abstract
平滑筋細胞に対して抑制作用を有する薬剤、特に、血管再狭窄を予防及び治療するための薬剤の調製における、アンレキサノクス、又はその塩もしくはその溶媒和物の使用が開示される。さらに、表面にアンレキサノクスもしくはその塩、又はその医薬組成物が分布した医療用具、特に、薬剤ステントが開示される。アンレキサノクスは、平滑筋細胞の増殖の抑制に活性を有し、内皮細胞成長の低い抑制特性を有し、内皮の修復を遅らせることなく血管再狭窄の発生を予防する医療用具に施すのに特に適している。【選択図】なし
Description
本発明は、平滑筋細胞に対して抑制作用を有する薬剤の調製における、アンレキサノクス、又はその塩もしくはその溶媒和物の使用、特に、血管再狭窄を予防及び治療するための薬剤の使用に関する。
本発明はさらに、医療機器の技術分野に関する。
アンレキサノクスの一般名は2-アミノ-7-イソプロピル-5-オキソ-5H-[1]ベンゾピラノ-[2,3,-b]ピリジン-3-カルボン酸であり、CHX3673としても知られる。英語の化学名は、2-アミノ-7-イソプロピル-5-オキソ-5H-[1]ベンゾピラノ-[2,3,-b]ピリジン-3-カルボン酸である。アンレキサノクスは、アレルギーメディエーター遮断薬であり、肥満細胞の膜を安定させることによって肥満細胞の脱顆粒を抑制し、アレルギーメディエーターの放出を予防し、それにより、抗アレルギー効果を有する。アンレキサノクスは、1987年にアレルギー性気管支喘息の治療のために最初に日本で発売され、その後、アレルギー性鼻炎に適用された。アンレキサノクスは、口腔潰瘍の治療に対して、1996年に米国食品医薬品局(FDA)によって承認された。
アンレキサノクスは、アフタ性潰瘍の治療に対してFDAによって承認された唯一の処方薬であり、その薬理作用は、主に抗アレルギー及び抗炎症作用によるアフタ性潰瘍の治癒の促進である。
in vitro試験は、アンレキサノクスが、肥満細胞、好中球、及び単球からの炎症メディエーター(ヒスタミン、ロイコトリエン)の形成及び放出を強く抑制することができることを実証した。動物実験は、アンレキサノクスが、抗アレルギー及び抗炎症作用を有することを実証した。in vitro試験は、5%アンレキサノクス経口ペーストが、10%酢酸によって誘発されたラットの実験的な口腔潰瘍、及び90%石炭酸によって誘発されたウサギの実験的な口腔潰瘍に対して著しい治療効果を有し、潰瘍表面の平均治癒時間を短縮することができることを示した。モデル群と比較して、治癒時間はそれぞれ2.5日及び1.75日早くなる。
現在の臨床用途によると、アンレキサノクスは主にアレルギー及び口腔潰瘍の治療に用いられている。
現在のところ、心血管疾患は、ヒトの健康にとって最も深刻な脅威である。WHOの統計によれば、毎年心血管疾患が原因の死亡数は、世界の総死亡の30%までにもなる。心血管介入手術で心血管疾患を治療することは、臨床開発の傾向である。しかし、ステント、バルーン、オクルーダー、及び介入弁膜(interventional valves)等の従来の介入機器の場合、血栓症及び腫瘍が介入手術後に形成され、次いで再狭窄(RS)が起こって、手術の期待した効果を減少させる恐れがある。
血管内皮機能障害及び血管平滑筋細胞(VSMC)の過剰な増殖/遊走は、RSの発生の重要な要因である。多くの研究が、動脈の中膜から動脈の内膜へのVSMCの増殖/遊走は、RSの発生及び最終的な形成と重要な関連があることを実証した。血管壁がバルーン又はステントによって損傷を受けた場合、動脈の中膜におけるVSMCの表現型は変化し(静止/収縮状態から増殖性/合成的表現型へ)、VSMCは内膜にますます増殖及び遊走し、多くの細胞外基質を過剰に合成及び分泌し、血管の新生内膜形成が生じ、それにより再狭窄を生じる。
臨床的に、薬剤溶出ステント(DES)埋め込み後、一定の割合の再狭窄が依然としてある。経皮的冠動脈インターベンション(PCI)後の内皮機能障害は、アテローム性プラーク病変に進行し得、イン-ステントRSを引き起こす。平滑筋細胞の老化、内皮化の遅れ、内皮表現型変化、及びステントの不完全密着等の要因が内皮化を遅らせることがある。RSの発症を再評価すると、現在のRS予防薬は、血管内皮の損傷又は修復の遅れを代償にしている。血管内皮構造の完全性及び機能を維持することは、PCI後のステント血栓症及びステント再狭窄の減少において重要な役割を果たす。より理想的な冠動脈ステントシステムのために、ステント自体が良好な生体適合性、放射方向強度及び病変通過能力を有する他に、埋め込みステントは、冠動脈の「内部環境」と協調して、ステントの埋め込み箇所における冠動脈の正常な内皮化、本来の内皮機能、正常な収縮期及び拡張期機能、並びに構造的完全性及び正常な再構築を維持すべきである。
現在のところ、平滑筋細胞の増殖抑制剤(ラパマイシン及びその類似体、パクリタキセル)を担持したDESは、再狭窄の臨床予防に最も一般的に用いられる治療である。DESの適用は、手術後短期間で再狭窄の発生率を効果的に減少させるが、研究は、DESがVSMCの増殖を抑制し、並びに内皮の修復を遅らせることを示しており、ステントの不完全な内膜被覆(intimalization)、血栓症、及び他の心血管疾患が生じ、最終的に長期の再狭窄予防効果を弱める。
本発明の発明者らは、驚くべきことに、アンレキサノクスが内皮細胞の成長を抑制することなく、血管平滑筋細胞の増殖の生物学的活性を抑制することができることを見出した。すなわち、アンレキサノクスは選択的抑制効果を有し、それによってPCI後の血管再狭窄を予防する。
本発明は、平滑筋細胞抑制効果を有する薬剤の調製におけるアンレキサノクス、又はその塩もしくはその溶媒和物の使用に関する。
本発明におけるアンレキサノクス塩は、アンレキサノクス及び多種多様な酸又は塩基によって形成された薬学的に許容される酸又は塩基付加塩を指し、医薬品産業において一般的に用いられる生理学的に許容される塩を含む。
酸及び塩基は、有機酸又は有機塩基であり、無機酸又は無機塩基でもよい。
さらに、薬剤は、血管再狭窄を予防及び治療するための薬剤である。アンレキサノクスは、内皮細胞の成長を抑制することなく平滑筋細胞の増殖を抑制するので、損傷した血管の治癒に有益であり、血栓症の形成を予防し、患者が手術後に抗血栓剤及び抗血小板剤を服用する期間を短縮することを可能にする。
本発明によれば、血管再狭窄は、標的病変における症状の再発状態、又は患者が介入手術を受けた後の血管内径の再狭窄を指す。
さらに、薬剤は、経口投与剤形、注射投与剤形、吸入投与剤形、粘膜投与剤形、経皮投与剤形、又は腔内投与剤形に調製される。
さらに、薬剤は、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤、液剤、乳剤、噴霧剤、パッチ剤、又はゲル剤の形態である。
医薬製剤は、当分野で公知の方法によって得ることができる。
液剤医薬及び乳剤医薬は、経口投与に好都合な経口液体として、筋肉内、皮下、もしくは静脈内投与に適した注射として、外用に適した外部コーティングとして、又は局所投与のための医療機器の表面に施されるコーティングとして、調製され得る。
散剤は、経口的に投与、又は医療機器によって体内に局所的に投与され得る。
本発明は、基材、及び基材の表面に分布する活性物質又は医薬組成物を含む医療機器であって、活性物質がアンレキサノクス又はその塩であり、医薬組成物がアンレキサノクス又はその塩を含む、医療機器をさらに提供する。
さらに、医薬組成物は、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗増殖剤、再内皮化促進剤、抗細胞遊走剤、細胞間基質調節剤、及び他の細胞外基質タンパク質の1種以上をさらに含む。
さらに、医薬組成物は、アンレキサノクス又はその塩、及び抗増殖剤からなる。
さらに、アンレキサノクスと抗増殖剤との薬剤担持質量比は、(1:10)〜(10:1)、好ましくは(1:3)〜(3:1)、最も好ましくは(1:2.5)〜(1.5:1)である。
さらに、抗増殖剤は、エベロリムス、タクロリムス、リダフォロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、シロリムス、免疫抑制剤ABT-578、デキサメタゾン、ミゾリビン、ラパマイシン、パクリタキセル及びその誘導体、アクチノマイシン、ビンクリスチン及びその誘導体、スタチン、2-クロロデオキシアデノシン、リボザイム、バチマスタット、ハロフジノン、並びにプロブコール、好ましくはラパマイシン及びその誘導体からなる群から選択される1種以上、すなわちエベロリムス、タクロリムス、リダフォロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、及びラパマイシンの1種以上である。
さらに、医療機器は、心臓弁、心臓オクルーダー(cardiac occluder)、血管ステント、人工血管、カテーテル、ペースメーカー、ペースメーカー派生具(pacemaker derivation)、及び除細動器、又はそれらの組合せからなる群から選択される1種である。
基材用材料は、医療機器において一般的に用いられる金属材料又はポリマー材料でもよい。
金属材料は、分解性又は非分解性の金属材料でもよい。非分解性材料は、チタン、コバルト、タンタル、ニッケル-チタン合金、ニッケル-チタン-ニオブ合金、医療ステンレス鋼等でもよい。分解性合金材料は、例えば、アルミニウム-マグネシウム合金であり、それにより完全な生物学的分解及び吸収を実現することができる。
ポリマー材料もまた分解性又は非分解性の材料に分類することができ、分解性材料は、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリグリコール酸(PGA)、ポリ-L-乳酸(PLLA)、ポリカプロラクトンモノアクリレート(PCLA)、ポリ乳酸-グリコール酸(PLGA)共重合体等でもよい。
薬剤又は医薬組成物は、医薬担体によって医療機器の表面に分布してもよく、担体なしで医療機器の表面に分布してもよい。
薬剤又は医薬組成物は、物理的分散、静電吸着、又は化学結合によって医薬担体中に固定化される。
医薬担体の材料は、有機又は無機、生分解性又は非生分解性、並びに合成又は天然の材料に分類することができる。有機担体材料は主にポリマー材料を指し、無機担体材料は主にステントの表面に調製された多孔質無機コーティングを指し、薬剤はステントの表面において多孔質構造を介して吸収される。非分解性ポリマー材料は、ポリメタクリル酸(PMMA)又はポリスチレン-イソブタジエン(Isobutadiene)-スチレン共重合体(SIBS)でもよい。分解性ポリマー担体材料は、ポリ乳酸(PLA)、並びにグリコール酸とポリ乳酸の共重合体PLGA、及びエチレングリコールとポリ乳酸の共重合体PELA等の、ポリ乳酸(PLA)と他の物質との共重合体でもよい。
さらに、基材の表面には、0.1μm〜10μmの溝又は微小孔が分布している。
本発明は、医療機器の製造方法であって、アンレキサノクスを含有する微粉末又は溶液を調製するステップと、滴下、充填又はコーティング方法によって薬剤を基材の表面に担持するステップとを含む方法をさらに提供する。
さらに、コーティング方法は、超音波微粒化噴霧、化学蒸着、物理蒸着、イオンビーム噴霧、浸漬コーティング、微小噴霧、及び刷毛コーティングから選択される1種以上である。
さらに、噴霧方法は、直接噴霧、静電噴霧、又は陽分極噴霧(anodic polarization spraying)である。浸漬コーティング方法は、直接浸漬コーティング又は電極分極浸漬コーティングである。
すなわち、本発明は、アンレキサノクスを医療機器の基材の表面に分布させるために、医療機器の基材の表面に薬剤を担持する方法を選択することができる。
さらに、アンレキサノクス溶液に用いられる溶媒は、パラフィン、オレフィン、アルコール、アルデヒド、アミン、エステル、エーテル、ケトン、芳香族炭化水素、水素化炭化水素、テルペン系炭化水素、ハロゲン化炭化水素、複素環化合物、窒素含有化合物、及び硫黄含有化合物からなる群から選択される。
さらに、アンレキサノクスを含有する溶液に用いられる溶媒は、酢酸エチル、酢酸n-プロピル、アセトン、テトラヒドロフラン、トリクロロメタン、及びジクロロメタンから選択される1種以上である。
本発明は、ステント本体、及びステント本体の表面に分布した活性物質又は医薬組成物を含む薬剤溶出ステントであって、活性物質がアンレキサノクス又はその塩であり、医薬組成物がアンレキサノクス又はその塩を含む、薬剤溶出ステントをさらに提供する。
さらに、医薬組成物は抗増殖剤をさらに含む。
さらに、薬剤溶出ステントに対するアンレキサノクスの薬剤担持率は、20μg/cm2〜140μg/cm2である。
さらに、抗増殖剤は、ラパマイシン、エベロリムス、タクロリムス、リダフォロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、ワートマニン、ペリフォシン、及びイデラリシブからなる群から選択される。
さらに、アンレキサノクスと抗増殖剤との薬剤担持質量比は、(1:10)〜(10:1)、好ましくは(1:3)〜(3:1)、最も好ましくは(1:2.5)〜(1.5:1)である。
本発明は、ステントの表面へのアンレキサノクスの持続放出によって、血管壁の平滑筋細胞の増殖を抑制し、血管の再内皮化及び損傷した血管壁の治癒を促進し、ステント血栓症の発生を予防し、患者が手術後に抗血栓剤及び抗血小板剤を服用する期間を短縮する。
さらに、薬剤溶出ステントの薬剤担持法は、無担体薬剤溶出ステントである。
無担体薬剤溶出ステントは、現在のところ開発されている任意の無担体薬剤溶出ステントでもよく、主にナノ微多孔質前担持式、ステントビーム表面結晶化前担持式、ステントビーム表面粗化前担持式、及び微小溝/マイクロビア前担持式に分類される。具体的な実施は、イタリアのSorinによって製造されるJanusステント、ドイツのTransluminaによって製造されるYukonステント、シンガポールのBiosensorsによって製造されるBioFreedomステント、Beijing Lepu Medical Inc.のDalian Yinyiステント、Nanoステント等の、従来技術を参照することができる。
ステント本体の材料は、金属材料又はポリマー材料でもよい。
金属材料は、分解性又は非分解性の金属材料でもよい。非分解性材料は、チタン、コバルト、タンタル、ニッケル-チタン合金、ニッケル-チタン-ニオブ合金、医療ステンレス鋼等でもよい。分解性合金材料は、例えば、アルミニウム-マグネシウム合金であり、それにより完全な生物学的分解及び吸収を実現することができる。
ポリマー材料もまた分解性又は非分解性に分類することができ、分解性材料は、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリグリコール酸(PGA)、ポリ-L-乳酸(PLLA)、ポリカプロラクトンモノアクリレート(PCLA)、ポリ乳酸-グリコール酸(PLGA)共重合体等でもよい。
さらに、ステント本体の材料は、生分解性金属材料及び/又は生分解性ポリマー材料である。
無担体薬剤溶出ステントは、担体によって引き起こされるアレルギー反応及び炎症反応を回避し、薬剤が放出された後にステント本体となることができ、したがって、遅発性血栓症及び炎症の発生の可能性が低く、安全性が高くなる。完全分解性ステントの場合、ステントは、介入手術後に、一定期間機械的に血管を支持し、溶出した薬剤によって、再狭窄を予防する。ステント本体は次いで、ゆっくりと分解し、組織によって完全に吸収される。したがって、遅発性ステント血栓症の発生の確率が減少し、長期的な抗血小板療法の必要はなくなり、将来的にリスクはなくなる。
本発明は、平滑筋細胞の増殖を抑制する高い活性を有し、現在のところ用いられている平滑筋細胞増殖抑制剤に比べて、内皮細胞の成長を抑制する低い活性を有するアンレキサノクスの新規な生物学的活性を発見した。それは、内皮の修復を遅らせることなく血管RSの発生を予防するための医療機器に、特に適している。したがって、患者が手術後に抗血栓剤及び抗血小板剤を服用する期間を短縮することができ、それにより長期的な効能が大いに改善する。
本発明の技術的な解決法は、具体的な実施形態と併せて以下でさらに説明される。実施形態は本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。下記の実施形態で具体的な条件を示さない実験方法は、通常従来の条件に従って又は製造者によって推奨される条件に従って実施され、下記の実施形態で供給元を示していない試薬は市販されている。
本発明で使用される場合、「担体」という用語は、別段の指定がない限り、化合物の生物学的活性又は特性を消失させない薬学的に許容される担体を指し、例えば、望まれない生物学的効果又は含有成分のいずれかとの有害な相互作用を引き起こさないある特定の物質を対象に与える、相対的に毒性のないものである。
「対象」又は「患者」という単語は、本明細書において、化合物及び/又は方法による治療にふさわしい動物(ヒトを含む)を指すために、互換的に使用される。「対象」又は「患者」は、本明細書において、特に記載のない限り、男及び女の性別の両方を包含するために使用される。したがって、「対象」又は「患者」は、化合物による治療から恩恵を受ける、任意の動物、ヒト、非ヒト霊長類、例えば、哺乳動物、イヌ、ネコ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ウシ等を含むが、それだけには限定されない。本発明の化合物及び/又は方法による治療に適した動物は、好ましくはヒトである。通常、「患者」及び「対象」という用語は、本明細書において互換的に使用される。
本明細書では、「医療機器」は、患者に対して直接又は間接的に用いられる器具、用具、又は装置を指す。本発明に関わる医療機器は体内に埋め込まれた機器又は体外機器でもよい。機器は、一時的に用いられるか又は永久に埋め込まれることができる。本発明に関わる医療機器には、下記の用具:ステント、ステントグラフト、合成パッチ、リード、電極、針、外科用機器、血管形成用ボール(angioplasty ball)、創傷部ドレナージチューブ、シャント、チューブ、注入スリーブ、カニューレ、ペレット、インプラント、血液酸素化用具、ポンプ、代用血管、血管アクセスポート、心臓弁、弁形成リング、縫合糸、止血鉗子、外科用釘、ペースメーカー、神経刺激用具、整形外科機器、脳脊髄液シャント、埋め込み型薬剤ポンプ、脊椎ケージ(vertebral cage)、人工椎間板オクルーダー、人工血管、薬剤溶出バルーン等が含まれるが、それだけには限定されない。
実施形態1:細胞実験
A.薬剤の調製:
(I)アンレキサノクスの調製:
a)実験の前に、アンレキサノクスを担持した薬剤ステントを、ジメチルスルホキシド(DMSO)溶液に入れ、完全に溶解し、さらに希釈して、10-2mmol/mlの薬剤濃度を有する溶液を形成する。
b)10-2mmol/mlの薬剤濃度を有する薬液をDMSOで、それぞれ10-3、10-4、10-5、10-6、10-7、10-8、10-9mmol/mlの濃度を有する薬液に希釈する。
c)一連の濃度で調製した薬液を、別々に包装し、次いで、一時的な貯蔵のために-20°Cで貯蔵する。
d)使用時に、貯蔵された10-2〜10-9mmol/mlの、DMSOで希釈した薬液を取り出し、常温に戻す。細胞試験のために、対応する完全細胞培養培地で、各濃度の薬液を1000倍に希釈する。すなわち、用いる最終濃度はそれぞれ、10-5、10-6、10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、10-12mmol/mLである。
A.薬剤の調製:
(I)アンレキサノクスの調製:
a)実験の前に、アンレキサノクスを担持した薬剤ステントを、ジメチルスルホキシド(DMSO)溶液に入れ、完全に溶解し、さらに希釈して、10-2mmol/mlの薬剤濃度を有する溶液を形成する。
b)10-2mmol/mlの薬剤濃度を有する薬液をDMSOで、それぞれ10-3、10-4、10-5、10-6、10-7、10-8、10-9mmol/mlの濃度を有する薬液に希釈する。
c)一連の濃度で調製した薬液を、別々に包装し、次いで、一時的な貯蔵のために-20°Cで貯蔵する。
d)使用時に、貯蔵された10-2〜10-9mmol/mlの、DMSOで希釈した薬液を取り出し、常温に戻す。細胞試験のために、対応する完全細胞培養培地で、各濃度の薬液を1000倍に希釈する。すなわち、用いる最終濃度はそれぞれ、10-5、10-6、10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、10-12mmol/mLである。
(II)ラパマイシンの調製:
a)実験の前に、ラパマイシンを担持した薬剤ステントをDMSO溶液に入れ、完全に溶解し、さらに希釈して10-2mmol/mlの薬剤濃度を有する溶液を形成する。
b)10-2mmol/mlの薬剤濃度を有する薬液をDMSOで、それぞれ10-3、10-4、10-5、10-6、10-7、10-8、10-9mmol/mlの濃度を有する薬液に希釈する。
c)一連の濃度で調製した薬液を、別々に包装し、次いで、一時的な貯蔵のために-20°Cで貯蔵する。
d)使用時に、貯蔵された10-2〜10-9mmol/mlの、DMSOで希釈した薬液を取り出し、常温に戻す。細胞試験のために、対応する完全細胞培養培地で、各濃度の薬液を1000倍に希釈する。すなわち、用いる最終濃度はそれぞれ、10-5、10-6、10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、10-12mmol/mLである。
a)実験の前に、ラパマイシンを担持した薬剤ステントをDMSO溶液に入れ、完全に溶解し、さらに希釈して10-2mmol/mlの薬剤濃度を有する溶液を形成する。
b)10-2mmol/mlの薬剤濃度を有する薬液をDMSOで、それぞれ10-3、10-4、10-5、10-6、10-7、10-8、10-9mmol/mlの濃度を有する薬液に希釈する。
c)一連の濃度で調製した薬液を、別々に包装し、次いで、一時的な貯蔵のために-20°Cで貯蔵する。
d)使用時に、貯蔵された10-2〜10-9mmol/mlの、DMSOで希釈した薬液を取り出し、常温に戻す。細胞試験のために、対応する完全細胞培養培地で、各濃度の薬液を1000倍に希釈する。すなわち、用いる最終濃度はそれぞれ、10-5、10-6、10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、10-12mmol/mLである。
(III)併用薬の調製:
a)実験の前に、ラパマイシン及びアンレキサノクス(モル比は1:1)を担持した薬剤ステントを、DMSO溶液に入れ、完全に溶解し、さらに希釈して、10-2mmol/mlのアンレキサノクス又はラパマイシン濃度を有する溶液を形成する。
b)10-2mmol/mlの薬剤濃度を有する薬液をDMSOで、それぞれ10-3、10-4、10-5、10-6、10-7、10-8、10-9mmol/mlの濃度を有する薬液に希釈する。
c)一連の濃度で調製した薬液を、別々に包装し、次いで、一時的な貯蔵のために-20°Cで貯蔵する。
d)使用時に、貯蔵された10-2〜10-9mmol/mlの、DMSOで希釈した薬液を取り出し、常温に戻す。細胞試験のために、対応する完全細胞培養培地で、各濃度の薬液を1000倍に希釈する。すなわち、用いる最終濃度はそれぞれ、10-5、10-6、10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、10-12mmol/mLである。
a)実験の前に、ラパマイシン及びアンレキサノクス(モル比は1:1)を担持した薬剤ステントを、DMSO溶液に入れ、完全に溶解し、さらに希釈して、10-2mmol/mlのアンレキサノクス又はラパマイシン濃度を有する溶液を形成する。
b)10-2mmol/mlの薬剤濃度を有する薬液をDMSOで、それぞれ10-3、10-4、10-5、10-6、10-7、10-8、10-9mmol/mlの濃度を有する薬液に希釈する。
c)一連の濃度で調製した薬液を、別々に包装し、次いで、一時的な貯蔵のために-20°Cで貯蔵する。
d)使用時に、貯蔵された10-2〜10-9mmol/mlの、DMSOで希釈した薬液を取り出し、常温に戻す。細胞試験のために、対応する完全細胞培養培地で、各濃度の薬液を1000倍に希釈する。すなわち、用いる最終濃度はそれぞれ、10-5、10-6、10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、10-12mmol/mLである。
B.in vitro細胞増殖及びその試験
a)細胞播種濃度の選択:良好な生育状態及び安定した成長のA10細胞を選択する。消化後に、1×104/ml、2×104/ml、4×104/ml、5×104/ml、及び10×104/mlの濃度を有する細胞懸濁液を、それぞれ調製する。上記濃度の細胞懸濁液を、96ウェル細胞培養プレートに播種し、MTT比色分析を用いて培養する。最後に、マイクロプレートリーダーによって570nmの波長で測定した0.6〜1.5の吸光度を示す細胞播種濃度を有する溶液を、試験のための細胞播種濃度として選択する。
b)96ウェル細胞培養プレートに播種するために、選択された細胞濃度を有する懸濁液を調製する。
c)細胞培養培地を吸収し、薬剤の最終濃度を有する細胞培養培地を添加する。薬剤を含まない細胞培養培地を空白対照群として使用し、1/1000の濃度を有するDMSO細胞培養液を、背景対照群として用いる。細胞培養培地を、細胞インキュベーターで72時間培養する。
d)MTTを培養物に4時間添加し、培養プレートの細胞培養培地を処分し、DMSOを添加し吸光度をテストするために溶解する。
a)細胞播種濃度の選択:良好な生育状態及び安定した成長のA10細胞を選択する。消化後に、1×104/ml、2×104/ml、4×104/ml、5×104/ml、及び10×104/mlの濃度を有する細胞懸濁液を、それぞれ調製する。上記濃度の細胞懸濁液を、96ウェル細胞培養プレートに播種し、MTT比色分析を用いて培養する。最後に、マイクロプレートリーダーによって570nmの波長で測定した0.6〜1.5の吸光度を示す細胞播種濃度を有する溶液を、試験のための細胞播種濃度として選択する。
b)96ウェル細胞培養プレートに播種するために、選択された細胞濃度を有する懸濁液を調製する。
c)細胞培養培地を吸収し、薬剤の最終濃度を有する細胞培養培地を添加する。薬剤を含まない細胞培養培地を空白対照群として使用し、1/1000の濃度を有するDMSO細胞培養液を、背景対照群として用いる。細胞培養培地を、細胞インキュベーターで72時間培養する。
d)MTTを培養物に4時間添加し、培養プレートの細胞培養培地を処分し、DMSOを添加し吸光度をテストするために溶解する。
C.実験群
ヒト大動脈平滑筋細胞(HASMC)及びヒト大動脈内皮細胞(HAEC)を、実験のために選択し、薬剤によってグループ化を実施する。各群n=6、具体的には以下の通りである。
ヒト大動脈平滑筋細胞(HASMC)及びヒト大動脈内皮細胞(HAEC)を、実験のために選択し、薬剤によってグループ化を実施する。各群n=6、具体的には以下の通りである。
1.対照群:薬剤の添加なし、
2.ラパマイシン群:培養培地はラパマイシン1μmol、6μmol、又は10μmolを含有する。
3.アンレキサノクス群:培養培地はアンレキサノクス1μmol、6μmol、又は10μmolを含有する。
4.ラパマイシン及びアンレキサノクス群:培養培地はラパマイシン及びアンレキサノクスをそれぞれ1μmol、6μmol、又は10μmolを含有する。
2.ラパマイシン群:培養培地はラパマイシン1μmol、6μmol、又は10μmolを含有する。
3.アンレキサノクス群:培養培地はアンレキサノクス1μmol、6μmol、又は10μmolを含有する。
4.ラパマイシン及びアンレキサノクス群:培養培地はラパマイシン及びアンレキサノクスをそれぞれ1μmol、6μmol、又は10μmolを含有する。
D.実験結果
実験の各群の平滑筋細胞及び内皮細胞の抑制率を下記表1に示す。
実験の各群の平滑筋細胞及び内皮細胞の抑制率を下記表1に示す。
表1に示す群の平滑筋細胞及び内皮細胞の抑制率は、対照群のデータに基づく。
表1に示すように、ラパマイシンに比べて、アンレキサノクスの平滑筋細胞抑制率はわずかに高く、アンレキサノクスの内皮細胞抑制率は大いに減少し、抑制的選択性の特に顕著なものを示している。加えて、アンレキサノクス及びラパマイシンの併用の場合、30%以上の平滑筋細胞抑制率は、低薬剤含有量で得ることができ、内皮細胞抑制率は、ラパマイシンの単独使用の抑制率に比べて大いに減少している。さらに、アンレキサノクス及びラパマイシンの組合せの内皮細胞抑制率は、薬剤含有量が増大しても、顕著には増大しない。
実施形態2 薬剤溶出ステント
アンレキサノクス(薬剤)300mg及びPLGA(薬剤担体)300mgを、クロロホルム20ml中で混合する。溶質が完全に溶解した後に、溶液を超音波微粒化によって薬剤担持率が50μg/cm2に達するまで、L605コバルト-クロム合金の金属ステントの表面に均等に噴霧する。溶媒が室温で完全に揮発した後に、薬剤溶出ステントを得る。
アンレキサノクス(薬剤)300mg及びPLGA(薬剤担体)300mgを、クロロホルム20ml中で混合する。溶質が完全に溶解した後に、溶液を超音波微粒化によって薬剤担持率が50μg/cm2に達するまで、L605コバルト-クロム合金の金属ステントの表面に均等に噴霧する。溶媒が室温で完全に揮発した後に、薬剤溶出ステントを得る。
実施形態3 ナノ微多孔質前担持式
摩擦処理によってステンレス鋼ステント本体の表面に微細なマークを形成し、微粒子化したアンレキサノクス及びステント本体を高圧密封装置に入れ、用具を作動させてステント本体の微細なマークに微粒子化した薬剤粒子を埋め込ませ、薬剤担持率が50μg/cm2に達した後、薬剤溶出ステントを得る。
摩擦処理によってステンレス鋼ステント本体の表面に微細なマークを形成し、微粒子化したアンレキサノクス及びステント本体を高圧密封装置に入れ、用具を作動させてステント本体の微細なマークに微粒子化した薬剤粒子を埋め込ませ、薬剤担持率が50μg/cm2に達した後、薬剤溶出ステントを得る。
実施形態4 溝付き薬剤溶出ステントの製造方法
最初に、ステント本体を用意し、その後の薬剤の担持のためにステント本体の表面に溝を形成する。
最初に、ステント本体を用意し、その後の薬剤の担持のためにステント本体の表面に溝を形成する。
次に、アンレキサノクス及び溶媒を混合し、溶液を得る。溶媒は、パラフィン、オレフィン、アルコール、アルデヒド、アミン、エステル、エーテル、ケトン、芳香族炭化水素、水素化炭素、テルペン系炭化水素、ハロゲン化炭化水素、複素環化合物、窒素含有化合物、及び硫黄含有化合物からなる群から選択する。
次いで、溶液をステント本体に担持する。具体的には、溶液をステント本体の表面の溝に担持する。溶液を、滴下又はコーティングによって担持し、コーティングは、超音波微粒化噴霧、化学蒸着、物理蒸着、イオンビーム噴霧、浸漬コーティング、微小噴霧、及び刷毛コーティングの1種以上を含む。
最後に、溶媒が揮発した後、薬剤担持ステントを得る。
実施形態5 動物実験
A.研究対象:
1〜2カ月齢の小さな雄のブタを選択し、人工配合飼料(induced formula feed)を与える。高血糖症、高インスリン血症、並びに微量アルブミン尿症、尿糖、及び腎炎等の早期糖尿病性腎症を有するブタを対象として選択する。
A.研究対象:
1〜2カ月齢の小さな雄のブタを選択し、人工配合飼料(induced formula feed)を与える。高血糖症、高インスリン血症、並びに微量アルブミン尿症、尿糖、及び腎炎等の早期糖尿病性腎症を有するブタを対象として選択する。
B.グループ化
1.ラパマイシンステント群:動物にラパマイシンを含有するステント(ステントのラパマイシン担持率は140μg/cm2である)を埋め込む、
2.アンレキサノクスステント群:動物にアンレキサノクスを含有するステント(ステントのアンレキサノクス担持率は140μg/cm2である)を埋め込む、
3.ラパマイシン+アンレキサノクスステント群1:動物にラパマイシン及びアンレキサノクスの両方を含有するステント(ステントのラパマイシン担持率及びアンレキサノクス担持率はそれぞれ140μg/cm2及び20μg/cm2である)を埋め込む、
4.ラパマイシン+アンレキサノクスステント群2:動物にラパマイシン及びアンレキサノクスの両方を含有するステント(ステントのラパマイシン担持率及びアンレキサノクス担持率はそれぞれ140μg/cm2及び70μg/cm2である)を埋め込む、
5.ラパマイシン+アンレキサノクスステント群3:動物にラパマイシン及びアンレキサノクスの両方を含有するステント(ステントのラパマイシン担持率及びアンレキサノクス担持率はそれぞれ140μg/cm2及び140μg/cm2である)を埋め込む。
1.ラパマイシンステント群:動物にラパマイシンを含有するステント(ステントのラパマイシン担持率は140μg/cm2である)を埋め込む、
2.アンレキサノクスステント群:動物にアンレキサノクスを含有するステント(ステントのアンレキサノクス担持率は140μg/cm2である)を埋め込む、
3.ラパマイシン+アンレキサノクスステント群1:動物にラパマイシン及びアンレキサノクスの両方を含有するステント(ステントのラパマイシン担持率及びアンレキサノクス担持率はそれぞれ140μg/cm2及び20μg/cm2である)を埋め込む、
4.ラパマイシン+アンレキサノクスステント群2:動物にラパマイシン及びアンレキサノクスの両方を含有するステント(ステントのラパマイシン担持率及びアンレキサノクス担持率はそれぞれ140μg/cm2及び70μg/cm2である)を埋め込む、
5.ラパマイシン+アンレキサノクスステント群3:動物にラパマイシン及びアンレキサノクスの両方を含有するステント(ステントのラパマイシン担持率及びアンレキサノクス担持率はそれぞれ140μg/cm2及び140μg/cm2である)を埋め込む。
上記ステント群の調製は、実施形態4を参照のこと。
C.ステントの埋め込み
アスピリン及びクロピドグレルを手術の3日前から毎日投与する。手術前に動物に麻酔をかけ、手術台にあおむけに固定し、次いで静脈アクセスを確立し、カニューレを気管に挿入し、呼吸を補助するために人工呼吸器を用意する。冠動脈造影及び局所消毒の後、右大腿動脈を穿刺し、穿刺針を通してガイドワイヤーを送達し、ガイドワイヤーに沿って6F大腿動脈鞘を送達し、鞘を通してヘパリン150Ukgを投与する。鞘を通して6F右冠動脈ガイディングカテーテルを送達し、左及び右の冠動脈造影を実施する。標的血管の選択は、できる限り大きな血管枝を避ける。in vitroで圧力ポンプによってバルーンを膨らませステントを放出し、ステントが壁に完全に接着し損傷を引き起こした後、バルーンを回収する。手術後に、血管造影を再検査する。カテーテルを回収し、大腿動脈鞘を抜き出し、手術部位を局所的に加圧し止血する。ブタを給餌のために起こした後、豚舎へ送り返す。
アスピリン及びクロピドグレルを手術の3日前から毎日投与する。手術前に動物に麻酔をかけ、手術台にあおむけに固定し、次いで静脈アクセスを確立し、カニューレを気管に挿入し、呼吸を補助するために人工呼吸器を用意する。冠動脈造影及び局所消毒の後、右大腿動脈を穿刺し、穿刺針を通してガイドワイヤーを送達し、ガイドワイヤーに沿って6F大腿動脈鞘を送達し、鞘を通してヘパリン150Ukgを投与する。鞘を通して6F右冠動脈ガイディングカテーテルを送達し、左及び右の冠動脈造影を実施する。標的血管の選択は、できる限り大きな血管枝を避ける。in vitroで圧力ポンプによってバルーンを膨らませステントを放出し、ステントが壁に完全に接着し損傷を引き起こした後、バルーンを回収する。手術後に、血管造影を再検査する。カテーテルを回収し、大腿動脈鞘を抜き出し、手術部位を局所的に加圧し止血する。ブタを給餌のために起こした後、豚舎へ送り返す。
D.実験結果
ステントを埋め込んだ後、ブタに45日間継続的に給餌する。45日後、損傷部位の血管内膜過形成を調べる。ステントを埋め込んだ出血中の血管の内膜及びステントを埋め込んだ出血中の血管の中膜の厚さをアッセイし、I/M比を算出して、結果を以下表2に示す。
ステントを埋め込んだ後、ブタに45日間継続的に給餌する。45日後、損傷部位の血管内膜過形成を調べる。ステントを埋め込んだ出血中の血管の内膜及びステントを埋め込んだ出血中の血管の中膜の厚さをアッセイし、I/M比を算出して、結果を以下表2に示す。
上記結果から、ラパマイシン及びアンレキサノクスの組合せのI/Mは、ラパマイシン単独又はアンレキサノクス単独のI/Mよりも小さいことがわかり、これは、ラパマイシン及びアンレキサノクスの組合せは、動物の内膜においてより低い抑制率を有し、それにより急速な血管の内皮化をより促すことを示す。
実施形態6 医薬組成物溶出ステント
アンレキサノクス、パクリタキセル、及びポリ(スチレン-b-イゾブチレン-b-スチレン)トリブロック共重合体(SIBS)を1:1:10の重量比でそれぞれ秤量し、混合し、次いで固形分率が1%に達するまでテトラヒドロフランを添加する。溝を有するステント本体を調製し、調製した溶液を次いで微小噴霧によって溝に注入する。6時間真空中で乾燥しテトラヒドロフランを除去した後、薬剤担持ステントを得る。
アンレキサノクス、パクリタキセル、及びポリ(スチレン-b-イゾブチレン-b-スチレン)トリブロック共重合体(SIBS)を1:1:10の重量比でそれぞれ秤量し、混合し、次いで固形分率が1%に達するまでテトラヒドロフランを添加する。溝を有するステント本体を調製し、調製した溶液を次いで微小噴霧によって溝に注入する。6時間真空中で乾燥しテトラヒドロフランを除去した後、薬剤担持ステントを得る。
実施形態7 薬剤担持バルーン
ナイロンバルーンを用いて、血管狭窄を治療するための薬剤バルーンを調製する。
ナイロンバルーンを用いて、血管狭窄を治療するための薬剤バルーンを調製する。
(1)ナイロンバルーンの表面を、出力2000W、周波数25Hz、及び空気圧1Paで窒素-20℃下の低温プラズマによって30分間前処理する。
(2)ポリリジンをエタノールに溶解し、60mg/mlの溶液を得て、ステップ(1)で得たバルーンフラップを巻き付ける。溶液をHamilton MOD710SYR 100μlのNRシリンジ(DL Naturegene Life Sciences、Inc.、中国)を用いてバルーンに滴下コーティングし、自然乾燥して、それにより改変バルーンを得る。
(3)アンレキサノクスをDMSO/水(体積比70:30)の混合溶液に溶解し、15mg/mlのアンレキサノクス溶液を調製する。リジン400mgを上記アンレキサノクス溶液10mlに添加し、10rpmで撹拌することによって溶解する。溶液を24時間-5℃に置き、ろ過して固体を得る。固体を60分間40℃で乾燥し、薬剤結晶を得る。
(4)ステップ(3)で得た薬剤結晶を、ステップ(2)で得た改変バルーンの表面に刷毛塗りする。改変バルーンを秤量し、繰り返し5回刷毛塗りし、1,000Pa真空下において60℃で乾燥し、フラップ処理し巻きつけて、包装し殺菌して、それにより薬剤バルーンを得る。
(2)ポリリジンをエタノールに溶解し、60mg/mlの溶液を得て、ステップ(1)で得たバルーンフラップを巻き付ける。溶液をHamilton MOD710SYR 100μlのNRシリンジ(DL Naturegene Life Sciences、Inc.、中国)を用いてバルーンに滴下コーティングし、自然乾燥して、それにより改変バルーンを得る。
(3)アンレキサノクスをDMSO/水(体積比70:30)の混合溶液に溶解し、15mg/mlのアンレキサノクス溶液を調製する。リジン400mgを上記アンレキサノクス溶液10mlに添加し、10rpmで撹拌することによって溶解する。溶液を24時間-5℃に置き、ろ過して固体を得る。固体を60分間40℃で乾燥し、薬剤結晶を得る。
(4)ステップ(3)で得た薬剤結晶を、ステップ(2)で得た改変バルーンの表面に刷毛塗りする。改変バルーンを秤量し、繰り返し5回刷毛塗りし、1,000Pa真空下において60℃で乾燥し、フラップ処理し巻きつけて、包装し殺菌して、それにより薬剤バルーンを得る。
調製した薬剤バルーンのアンレキサノクス含有量は345μgであることをアッセイする。
実施形態8 薬剤担持バルーン
接着剤(PVP等)500mgを正確に秤量し、無水エタノール10mLに溶解して、今後の使用のために15分間撹拌し、アンレキサノクス75mgを50%エタノール溶液10mLに溶解し、今後の使用のために15分間撹拌する。接着剤溶液を試料チューブに入れ、バルーンを5mm/sの速度で接着剤溶液に浸漬し、バルーンを15秒間滞留させた後、2mm/sの速度で引き出す。次いで、アンレキサノクス溶液を別の試料チューブに入れ、接着剤でコーティングしたバルーンを、薬剤担持バルーンを得るのと同様のコーティング様式で5回処理する。薬剤担持率は200μg/cm2である。
接着剤(PVP等)500mgを正確に秤量し、無水エタノール10mLに溶解して、今後の使用のために15分間撹拌し、アンレキサノクス75mgを50%エタノール溶液10mLに溶解し、今後の使用のために15分間撹拌する。接着剤溶液を試料チューブに入れ、バルーンを5mm/sの速度で接着剤溶液に浸漬し、バルーンを15秒間滞留させた後、2mm/sの速度で引き出す。次いで、アンレキサノクス溶液を別の試料チューブに入れ、接着剤でコーティングしたバルーンを、薬剤担持バルーンを得るのと同様のコーティング様式で5回処理する。薬剤担持率は200μg/cm2である。
本発明によって提供される技術的な解決法は、内皮細胞の成長を抑制することなく血管平滑筋細胞の増殖の生物学的活性を抑制することができ、すなわち、選択的抑制効果を提供する。本発明によって提供される技術的な解決方法は、内皮の修復を遅らせることなく血管再狭窄の発生を予防することができる。したがって、患者が手術後に抗血栓剤及び抗血小板剤を服用する期間を短縮することができ、それにより長期的な効能が大いに改善する。
Claims (15)
- 平滑筋細胞に対して抑制作用を有する薬剤の調製におけるアンレキサノクス（amlexanox）又はその塩もしくはその溶媒和物の使用。
- 前記薬剤が、血管再狭窄を予防及び治療するための薬剤である、請求項１に記載の使用。
- 前記薬剤が、経口投与剤形、注射投与剤形、吸入投与剤形、粘膜投与剤形、経皮投与剤形、又は腔内投与剤形に調製される、請求項１に記載の使用。
- 基材、及び前記基材に分布する活性物質又は医薬組成物を含む医療機器であって、前記活性物質がアンレキサノクス又はその塩であり、前記医薬組成物がアンレキサノクス又はその塩を含む、前記医療機器。
- 前記医薬組成物が、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗増殖剤、再内皮化促進剤、抗細胞遊走剤、細胞間基質調節剤及び細胞外基質タンパク質を1種以上さらに含む、請求項４に記載の医療機器。
- アンレキサノクスと抗増殖剤との薬剤担持質量比が、(1:10)〜(10:1)、好ましくは(1:3)〜(3:1)、最も好ましくは(1:2.5)〜(1.5:1)である、請求項５に記載の医療機器。
- 前記抗増殖剤が、エベロリムス、タクロリムス、リダフォロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、シロリムス、免疫抑制剤ABT-578、デキサメタゾン、ミゾリビン、ラパマイシン、パクリタキセル及びその誘導体、アクチノマイシン、ビンクリスチン及びその誘導体、スタチン、2-クロロデオキシアデノシン、リボザイム、バチマスタット、ハロフジノン、並びにプロブコール、好ましくはラパマイシン及びその誘導体からなる群から選択される1種以上、すなわちエベロリムス、タクロリムス、リダフォロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、及びラパマイシンの1種以上である、請求項５に記載の医療機器。
- 心臓弁、心臓オクルーダー、ステント、人工血管、カテーテル、ペースメーカー、ペースメーカー派生具、及び除細動器、又はそれらの組合せからなる群から選択される1種である、請求項５に記載の医療機器。
- 医療機器の製造方法であって、アンレキサノクスを含有する粉末又は溶液である薬剤を調製するステップと、医療機器の表面に薬剤を担持するステップとを含む、前記製造方法。
- アンレキサノクスを含有する溶液に用いられる溶媒が、酢酸エチル、酢酸n-プロピル、アセトン、テトラヒドロフラン、トリクロロメタン、及びジクロロメタンから選択される1種以上である、請求項９に記載の製造方法。
- ステント本体、及び前記ステント本体の表面に分布した活性物質又は医薬組成物を含む薬剤ステントであって、前記活性物質がアンレキサノクス又はその塩であり、前記医薬組成物がアンレキサノクス又はその塩を含む、前記薬剤ステント。
- 前記医薬組成物が抗増殖剤をさらに含む、請求項１１に記載の薬剤ステント。
- 前記抗増殖剤が、ラパマイシン、エベロリムス、タクロリムス、リダフォロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、ワートマニン、ペリフォシン、及びイデラリシブからなる群から選択される、請求項１２に記載の薬剤ステント。
- 薬剤ステント上へのアンレキサノクスの薬剤担持率が20μg/cm2〜140μg/cm2である、請求項１１に記載の薬剤ステント。
- アンレキサノクスと抗増殖剤との薬剤担持モル比が、(1:10)〜(10:1)、好ましくは(1:3)〜(3:1)、最も好ましくは(1:2.5)〜(1.5:1)である、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の薬剤ステント。
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| MATTEO LANDRISCINA ET AL.: "Amlexanox Reversibly Inhibits Cell Migration and Proliferation and Induces the Src-dependent Disasse", THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 275(42), JPN6020009827, 2000, pages 32753 - 32762, ISSN: 0004231822 * |
| N WATANABE ET AL.: "Inhibitory effects of amlexanox on carbachol-induced contraction of rabbit ciliary muscle and guinea", J. PHARM. PHARMACOL, vol. 52, JPN6020009825, 2000, pages 1377 - 1385, XP002669465, ISSN: 0004231821, DOI: 10.1211/0022357001777531 * |
| N. MIYAZAWA: "Effects of Pemirolast and Tranilast on Intimal Thickening After Arterial Injury in the Rat", JOURNAL OF CARDIOVASCULAR PHARMACOLOGY, vol. 30(2), JPN6020009829, 1997, pages 157 - 162, ISSN: 0004231823 * |
| T. SHISHIBORI ET AL.: "Tree distinct anti-allergic drugs, amlexanox, cromolyn and tranilast, bind to S100A12 and S100A13 of", BIOCHEM. J, vol. 338, JPN6020009830, 1999, pages 583 - 589, ISSN: 0004231824 * |
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