CN110013480A - 氨来呫诺在制备电离辐射致放射性肺损伤防治药物中的应用 - Google Patents

氨来呫诺在制备电离辐射致放射性肺损伤防治药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药新用途领域，具体是氨来呫诺在制备电离辐射致放射性肺损伤防治药物中的应用。所述氨来呫诺的结构式如下所示。本发明所提供的氨来呫诺作为制备电离辐射致放射性肺损伤防治药物：毒副作用小，且作为治疗复发性口腔溃疡、哮喘和过敏性鼻炎等在临床上已经广泛应用；疗效显著，照射前3天以50mg/kg/day浓度的剂量给药，能够显著抑制放射性肺损伤。显示出氨来呫诺在防护电离辐射致放射性肺损伤中的独特之处，在我国医学领域具有广阔的应用前景。

Description

氨来呫诺在制备电离辐射致放射性肺损伤防治药物中的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说，是氨来呫诺的新应用，即在制备电离辐射致放射性肺损伤防治药物中的应用。
背景技术
放射治疗作为胸部恶性肿瘤的重要治疗手段被广泛应用于临床。而胸部放疗常引起一种严重的并发症—放射性肺损伤，包括早期的放射性肺炎和后期的放射性肺纤维化，主要临床表现为肺泡间质的炎性浸润、进行性呼吸困难、肺功能恶化并最终导致呼吸功能衰竭。放射性肺损伤的发生，极大程度上降低了接受胸部照射患者的治疗效果和预后生存率。因此对胸部肿瘤放疗所导致的放射性肺损伤的防护和治疗具有极其重要的医学意义。目前临床上，除了使用糖皮质激素对症治疗外，尚无有效的治疗药物。放射性肺损伤的发生机制，学术界尚未有统一的结论。大多数认为是由于电离辐射诱导的多种炎症细胞、成纤维细胞及其相关的细胞因子免疫失衡，造成成纤维细胞过度增殖迁移和细胞外间质沉积，从而对机体产生了损伤。目前，对于放射性肺损伤尚无有效防护和治疗药物。传统的放射防护药物在正常肺组织发挥放射防护作用的同时，对肿瘤细胞也提供了一定的防护效果。该类药物会降低肿瘤放疗的效果，这就制约了其在临床肿瘤病人胸部放疗中的应用。因此，在放射性肺损伤的临床治疗中，迫切地需要寻找一种疗效显著、毒副作用小、安全性高的新型防护药物。目前临床上主要使用糖皮质激素缓解放射性肺损伤的急性炎症期反应，但该药物对于远期放射性肺纤维化并没有缓解作用，同时，其严重的副作用也限制了该药物临床使用的范围和剂量。放射性肺损伤防治药物的实验研究，主要集中在抗氧化剂、基因治疗、干细胞治疗等几个方面，但这些方法也分别存在着效果不显著、毒副作用大等缺陷。因此，寻找一种高效、低毒，在对正常肺组织发挥放射防护效应的同时并不对肿瘤细胞进行防护甚至是拥有肿瘤杀伤作用的药物，一直是放射性肺损伤研究中亟待解决的问题。
氨来呫诺又名氨来咕诺、安来诺克司、氨来占诺等，英文名叫amlexanox或aphthasol，为一种芳香族化合物，其基本结构为苯骈吡喃骈[2，3-b]吡啶，含有羧基，羰基，甲基和胺基；化学结构式：2-氨基-7-异丙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃并[2，3-b]吡啶-3-羧酸；分子式：CHNO；相对分子质量：298.3。氨来呫诺目前作为一种抗炎症药物在临床上用来治疗复发性口腔溃疡、哮喘和过敏性鼻炎。近期研究发现，氨来呫诺作为TBK1和IKKi一种特异性抑制剂，可能作为治疗肥胖病的药物，另外对一些肿瘤细胞生长具有明显的抑制作用。该药物可能是一个作用多种途径、具有广泛用途的药物，同时其毒副作用小，表现出非常好的生物安全性，在临床放射性肺损伤中存在着巨大的潜在应用价值。
现有技术中未见关于氨来呫诺在放射性肺损伤中防治方面的报道。
发明内容
本发明的发明目的是提供氨来呫诺的新用途，即在制备电离辐射致放射性肺损伤防治药物中的应用。
为达到上述发明目的，本发明的第一方面，提供氨来呫诺在制备电离辐射致放射性肺损伤防治药物中的应用，所述氨来呫诺的结构式如下式I所示：
进一步的，所述的氨来呫诺在制备降低电离辐射引起的肺上皮细胞损伤的药物中的应用。
进一步的，所述的氨来呫诺在制备抑制电离辐射引起的肺组织炎症反应的药物中的应用。
进一步的，所述的氨来呫诺在制备抑制电离辐射引起的肺纤维化形成的药物中的应用。
更进一步的，所述的氨来呫诺减轻电离辐射引起的肺部胶原蛋白沉积，并减少肺部羟脯胺酸的含量。
进一步的，所述的电离辐射致放射性肺损伤防治药物为口服制剂。
进一步的，所述的电离辐射致放射性肺损伤防治药物中氨来呫诺的给药剂量为50mg/kg/d，且在电离辐射前3天给药。
进一步的，所述的电离辐射为60Coγ射线照射。
本发明的第二方面，提供一种电离辐射致放射性肺损伤防治药物，其活性成分为氨来呫诺。
进一步的，所述的电离辐射致放射性肺损伤防治药物还包括药学上可接受的辅料。
本发明将溶解在二甲基亚砜(DMSO)中不同浓度的氨来呫诺添加到大鼠肺上皮细胞系RLE-6TN和小鼠肺上皮细胞系MLE 12的培养基中，处理48小时后采用CCK-8检测细胞生长和增殖，结果发现：小于50uM的氨来呫诺对RLE-6TN和MLE 12细胞的生长和增殖不产生抑制作用。
随后，本发明在给予RLE-6TN和MLE 12细胞4Gy和8Gy的60Coγ射线照射前两小时分别给予6.5uM和25uM的氨来呫诺处理，48小时后采用CCK-8检测细胞生长和增殖，结果显示：与只加相应浓度的DMSO的对照组相比，给药组的细胞生长和增殖水平明显提高，且25uM的氨来呫诺处理优于6.5uM的处理。接着，本发明对RLE-6TN和MLE 12细胞进行25uM的氨来呫诺处理后，分别进行不同剂量(0、2、4、6Gy)60Coγ射线的照射，后采用克隆形成率检测细胞生长和增殖，结果显示：无毒副作用(25uM)的氨来呫诺预处理后，随着照射剂量的增加，可以明显降低放射治疗所诱导的RLE-6TN和MLE12细胞的死亡率。同时，本发明采用25uM的氨来呫诺处理RLE-6TN和MLE12细胞后，再给予细胞8Gy的60Coγ射线照射，然后继续培养24h后采用Annexin V-FITC进行染色并用流式细胞仪来检测细胞凋亡，结果显示：无毒副作用(25uM)的氨来呫诺预处理可明显降低放射治疗所诱导的RLE-6TN和MLE 12细胞的细胞凋亡率。这些研究数据表明氨来呫诺在无明显毒副作用浓度下可以降低正常肺上皮细胞系的辐射损伤。
此外，本发明将中国科学院实验动物中心获得的8周龄的雌性C57BL/6小鼠用于动物实验。在25±1℃的日常更换垫料的笼子中喂养小鼠。将小鼠随机分为4组：第1组，未照射+给予DMSO的对照组；第2组，照射+给予DMSO的照射组；第3组，照射+氨来呫诺组；第4组，照射+强的松组。局部照射全肺前3天，氨来呫诺(50mg/kg/day)及强的松(5mg/kg/day)分别通过灌胃方式给药，除非小鼠处死否则持续给药4周。分别在照射后1周、2周、4周、3月、6月、12月后处死小鼠，取出肺组织，固定、蜡块包埋，切片后进行HE染色、Masson染色。结果显示：对照组肺泡壁结构正常。照后1周，单纯照射组小鼠即可见肺泡间有炎性细胞浸润。从照后2周到12月可见肺泡壁进行性增厚，肺泡不同程度塌陷，胶原蛋白不断的沉积，肺泡壁出现进行性加重的纤维化。通过照射组与照射+氨来呫诺组对比，可以明显发现，氨来呫诺在肺组织受照早期，即表现出很好的炎症抑制作用。同时，在后期的放射性肺纤维化形成中，氨来呫诺具有明显抑制肺纤维化的作用。在照射+强的松组，小鼠受照肺组织的早期炎症及后期肺纤维化有轻度的改善，但是效果明显弱于照射+氨来呫诺组。同时，本发明对照后3、6、12月的肺组织进行羟脯胺酸的含量测定。结果显示，氨来呫诺能够显著减少照后3、6、12月羟脯胺酸的含量，且效果明显优于强的松。这表明氨来呫诺对于电离辐射引起的后期放射性肺纤维化具有显著的抑制作用。
因此，本发明要求保护氨来呫诺在制备电离辐射致放射性肺损伤防治药物中的应用。
本发明所提供的氨来呫诺作为制备电离辐射致放射性肺损伤防治药物具有以下优点：
1、毒副作用小，且作为治疗复发性口腔溃疡、哮喘和过敏性鼻炎等在临床上已经广泛应用；
2、疗效显著，照射前3天以50mg/kg/day浓度的剂量给药，能够显著抑制放射性肺损伤。上述性能均显示出氨来呫诺在防护电离辐射致放射性肺损伤中的独特之处，在我国医学领域具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为实施例1中不同浓度(≤100uM)的氨来呫诺处理48小时对RLE-6TN和MLE 12细胞的细胞生长和增殖的影响；
图2为实施例2中不同浓度氨来呫诺预处理和不同照射剂量下RLE-6TN和MLE 12细胞照后生长和增殖的改变；
图3为实施例3中不同照射剂量下氨来呫诺预处理RLE-6TN和MLE 12细胞照后克隆形成率的改变；
图4为实施例4中氨来呫诺预处理RLE-6TN和MLE 12细胞照后凋亡的改变；
图5为实施例5中氨来呫诺预处理小鼠全肺照射后HE染色切片对比。
图6为实施例6中氨来呫诺预处理小鼠全肺照射后Masson染色切片对比(A)以及肺胶原(B)、肺羟脯胺酸(C)含量的对比。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
材料：细胞株和细胞培养：将大鼠正常肺上皮细胞RLE-6TN和小鼠正常肺上皮细胞MLE 12(美国细胞收藏中心ATCC)在含有10％胎牛血清的DMEM/F12培养基于37℃、5％CO2培养箱中培养。药物与主要试剂：药物氨来呫诺，购自Abcam，溶于DMSO中于-20℃冰箱保存。DMEM/F12培养基、胎牛血清、胰酶、双抗购自Gibco；CCK-8试剂购于日本同仁化学研究所；结晶紫、碘化丙啶(PI)购自江苏碧云天生物技术研究所，羟脯胺酸检测试剂盒购于南京建成生物研究所。8周龄的雌性C57BL/6小鼠购于中国科学院实验动物中心。
实施例1：
(1)细胞培养：将RLE-6TN和MLE 12细胞培养于含10％胎牛血清的DMEM/F12培养基中。所有细胞置于37℃、5％CO2培养箱中培养，每2-3天传代一次，取对数生长期细胞用于实验。
(2)CCK-8比色法：在药物处理前24h将对数生长期RLE-6TN和MLE 12细胞(1*104/mL)接种至96孔板中，每种浓度设5个平行孔。加入不同浓度的氨来呫诺继续培养48小时。CCK-8试剂按照1:100加入细胞培养液中继续培养1-4小时。用酶标仪测定在450nm处的吸光度。最后采用细胞存活率＝加药组值/对照组值×100％的公式计算细胞存活率。
所得结果如图1所示，小于等于50uM的氨来呫诺对RLE-6TN和MLE 12细胞的生长和增殖不产生抑制作用。
实施例2：
(1)细胞培养同实施例1；
(2)CCK-8比色法同实施例1。
所得结果如图2所示，给药组的细胞生长和增殖水平明显高于对照组，且无毒副作用的25uM氨来呫诺处理优于6.5uM的给药处理。
实施例3：
(1)细胞培养同实施例1；
(2)细胞克隆形成方法：取对数生长期RLE-6TN和MLE 12细胞，并按不同照射剂量要求接种不同数量的细胞到六孔板中(0,2,4,6Gy剂量接种细胞数量分别为200，400，800和1600个)。24小时后照射前1小时，加入25uM氨来呫诺处理，对照组采用等量DMSO作为阴性对照。两组细胞同时接受不同剂量(0,2,4,6Gy)的60Coγ射线照射，照后继续培养4天，两组均换成普通培养基，并继续培养10-14天，直至培养皿中出现明显肉眼可见的细胞克隆时终止培养。弃培养基，PBS洗两次，并采用4％多聚甲醛固定30分钟，结晶紫染液染色30分钟，流水冲洗后晾干。在显微镜下计数超过50个细胞的克隆集落，各计量点至少设3个平行样，取平均值，计算出细胞存活率。所得结果如图3所示，无毒副作用浓度的25uM氨来呫诺预处理后，可以明显降低放射治疗所诱导的RLE-6TN和MLE 12细胞的细胞死亡率。
实施例4：
(1)细胞培养同实施例1；
(2)Annexin V-FITC染色流式检测细胞凋亡法：取对数生长期RLE-6TN和MLE 12细胞(1*105/mL)接种至六孔板中过夜，加入25uM氨来呫诺处理后，再给予细胞8Gy的60Coγ射线照射，然后继续培养24h后，收集包括上清在内的所有细胞，PBS洗3遍，Annexin V-FITC及PI进行染色后用流式细胞仪检测细胞凋亡。所得结果如图4所示，无毒副作用浓度的25uM氨来呫诺预处理可明显降低细胞的凋亡率，且所用浓度的氨来呫诺对细胞生长没有影响。
实施例5：
(1)小鼠喂养：将小鼠置于25±1℃日常更换垫料的笼子中，保证水分及食物充足。
(2)建立辐射致放射性肺损伤小鼠模型，选用6-8周龄雌性C57BL/6小鼠，将小鼠随机分为4组：第1组，未照射+给予DMSO的对照组；第2组，照射+给予DMSO的照射组；第3组，照射+氨来呫诺组；第4组，照射+强的松组。用60Coγ射线对小鼠进行单次胸部照射，照射剂量为20Gy。照射全肺前3天，氨来呫诺(50mg/kg/day)及强的松(5mg/kg/day)分别通过灌胃方式给药，除非小鼠处死否则持续给药4周。
(3)分别在照射后1周、2周、4周、3月、6月、12月后处死小鼠，取出肺组织，固定、蜡块包埋，切片后进行HE染色。切片进行拍照并统计。
所得结果如图5显示，对照组肺泡壁结构正常；照后1周，单纯照射组小鼠即可见肺泡间有炎性细胞浸润。从照后2周到12月可见肺泡壁进行性增厚，肺泡不同程度塌陷，肺泡壁出现进行性加重的纤维化。照射组与照射+氨来呫诺组对比，可以看出氨来呫诺在肺组织受照早期即表现出很好的炎症抑制作用。强的松虽然在早期的放射性肺炎中起到一定的防治效果，但是效果明显劣于氨来呫诺。
实施例6：
(1)小鼠喂养同实施例5；
(2)辐射致放射性肺损伤小鼠模型同实施例5；
(3)取实施例五各组肺组织切片进行Masson染色。切片进行拍照并统计。
(4)羟脯胺酸含量测定根据羟脯胺酸检测试剂盒说明书进行检测。
所得结果如图6A、图6B、图6C显示，随着照射后时间的推移，与对照组相比照射组肺部胶原蛋白沉积慢慢增多，且羟脯胺酸含量也逐渐增多，而氨来呫诺相对于强的松能够明显减轻肺部胶原蛋白的沉积，减少肺部羟脯胺酸的含量，特别在后期的放射性肺纤维化形成中，氨来呫诺具有明显抑制作用。
其中，照射条件：辐射中心(海军军医大学海军医学系，中国上海)的60Coγ射线照射。用10％氯醛水合物(350mg/kg)麻醉后，对小鼠进行全肺照射。所有辐射动物接受单次剂量20Gy，剂量率为1Gy/min。以8Gy的γ射线照射剂量率1Gy/min处理细胞。
统计学处理：上述实施例的所有实验均重复3次以上，结果采用±SEM表示。采用GraphPad统计软件对相关数据进行t检验，以P<0.05为有显著性差异。
以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可做出种种的等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。

Claims (10)

1.氨来呫诺在制备电离辐射致放射性肺损伤防治药物中的应用，所述氨来呫诺的结构式如下式I所示：
2.根据权利要求1所述的氨来呫诺在制备电离辐射致放射性肺损伤防治药物中的应用，其特征在于，所述的氨来呫诺在制备降低电离辐射引起的肺上皮细胞损伤的药物中的应用。
3.根据权利要求1所述的氨来呫诺在制备电离辐射致放射性肺损伤防治药物中的应用，其特征在于，所述的氨来呫诺在制备抑制电离辐射引起的肺组织炎症反应的药物中的应用。
4.根据权利要求1所述的氨来呫诺在制备电离辐射致放射性肺损伤防治药物中的应用，其特征在于，所述的氨来呫诺在制备抑制电离辐射引起的肺纤维化形成的药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的氨来呫诺在制备电离辐射致放射性肺损伤防治药物中的应用，其特征在于，所述的氨来呫诺减轻电离辐射引起的肺部胶原蛋白沉积，并减少肺部羟脯胺酸的含量。
6.根据权利要求1所述的氨来呫诺在制备电离辐射致放射性肺损伤防治药物中的应用，其特征在于，所述的电离辐射致放射性肺损伤防治药物为口服制剂。
7.根据权利要求1所述的氨来呫诺在制备电离辐射致放射性肺损伤防治药物中的应用，其特征在于，所述的电离辐射致放射性肺损伤防治药物中氨来呫诺的给药剂量为50mg/kg/d，且在电离辐射前3天给药。
8.根据权利要求1所述的氨来呫诺在制备电离辐射致放射性肺损伤防治药物中的应用，其特征在于，所述的电离辐射为60Coγ射线照射。
9.一种电离辐射致放射性肺损伤防治药物，其特征在于，所述的电离辐射致放射性肺损伤防治药物的活性成分为氨来呫诺。
10.根据权利要求9所述的电离辐射致放射性肺损伤防治药物，其特征在于，所述的电离辐射致放射性肺损伤防治药物还包括药学上可接受的辅料。
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