CN106668952A - 一种多涂层生物可降解金属支架及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种多涂层生物可降解金属支架，包括：支架本体、药物涂层、第一控温涂层和第二控温涂层；所述支架本体的内表面设置第一控温涂层，外表面设置第二控温涂层；所述药物涂层设置在第二控温涂层的外表面。本发明还公开了该金属支架的制备方法。本发明的支架使用寿命长，疗效好，支撑力强，具有很好的生物安全性。

Description

一种多涂层生物可降解金属支架及其制备方法

技术领域

本发明涉及医疗器械领域。更具体地，涉及一种多涂层生物可降解金属支架及其制备方法。

背景技术

目前，治疗心脏动脉血管狭窄的主要方法是长期植入金属支架。然而，金属支架的植入仍存在一些不足之处，如形成血栓导致植入部位血管的再狭窄，长期局部炎性反应，对周围组织有刺激作用，支架植入处与无支架处的机械行为不匹配等，使其长期使用成为问题。所以，发展一种人体可降解吸收的支架作为冠状动脉支架成为迫切需要。

对于发展较为成熟的生物可降解高分子材料支架，由于其力学性能达不到要求，为了提高支架的强度必须增大体积，这就限制了这类材料的使用范围，而且可降解高分子支架在降解期间还可能会引起急性和长期炎性反应。

近期有研究者提出将镁及镁合金作为可降解血管支架材料，镁是人体必需的常量元素之一，因此其腐蚀产物是生物可吸收的，力学性能也符合植入材料要求。但是纯镁或镁合金在体内腐蚀过程中会进行化学或电化学反应，产生氢气及产生局部热量。局部温度的升高势必将进一步加快纯镁或镁合金的腐蚀速度，不利于纯镁或镁合金作为支架主体所要求的支撑作用。而且纯镁或镁合金腐蚀过程中，局部温度上升，对于愈合中血管粘膜刺激，降低或抵消抑制内膜增生药物的疗效，引起内膜增生。

现有通过化学氧化(例如CN200710012808、CN201110179339)、微弧氧化(例如CN200810057118、CN200910041977、CN201410152695)、设置非降解涂层和可降解涂层复合涂层(例如CN200810103475)的方式对纯镁或镁合金支架主体进行处理，在保持氧化膜完整情况下，具有较好的耐腐蚀性，但一旦氧化膜不完整时，耐腐蚀能力将大大降低，无法起到阻隔腐蚀作用。

CN200710012808一种可完全降解吸收的药物缓释镁合金支架，支架由镁合金精密管材通过激光切割制成，支架表面有双层涂层结构，内层为镁合金基体的暂时保护层(为了避免支架网丝的早期局部腐蚀)，外层为混有药物的可降解高分子薄膜；药物释放周期在30天。

CN200980114738镁支架的受控降解，公开了一种支架，包括镁核心、具有延缓降解时间能力的聚合材料和最外层的生物活性材料(即药物层)，得到的支架的降解时间从1个月到12个月不等。

可见，由于需要额外的耐腐蚀处理，镁支架的制作过程较为复杂，且降解时间不可控，导致支架的使用寿命和疗效不可控。因此，需要一种新的多涂层生物可降解金属支架，它制备简单，且降解时间可控。

发明内容

本发明的第一个目的在于提供一种多涂层生物可降解金属支架。

本发明的第二个目的在于提供上述多涂层生物可降解金属支架的制备方法。

为达到上述第一个目的，本发明采用下述技术方案：

一种多涂层生物可降解金属支架，包括：支架本体、药物涂层、第一控温涂层和第二控温涂层；所述支架本体的内表面设置第一控温涂层，外表面设置第二控温涂层；所述药物涂层设置在第二控温涂层的外表面；

所述支架本体为纯镁材质或镁合金材质；

所述第一控温涂层和第二控温涂层为具有凉血解热控温分子的可降解高分子层；

所述药物涂层为具有抑制内膜增生的药物与PDLLA(聚D,L-丙交酯)及PLLA(聚(L-乳酸))的复合可降解药物涂层。

进一步地，所述镁合金选自以下镁合金中的一种或两种以上混合物：镁铝合金、镁锰合金、镁锌锆合金、镁稀土合金、镁锂合金、镁钙合金、镁银合金。

进一步地，所述支架主体的厚度为80-90μm。支架主体的厚度在此范围时会具备支撑血管的强度，且便于通过血管，过薄或过厚在临床中均不能有效操作。

进一步地，所述可降解高分子选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚已内酯、聚二氧六环酮、聚酸酐、聚酪氨酸、聚原酸酯、聚碳酸酯、胶原蛋白、明胶、甲壳素中的一种或两种以上混合物；

所述凉血解热控温分子选自薄荷醇、对乙酰氨基酚、水杨酰胺、氨基比林中的一种或两种以上混合物。

进一步地，所述凉血解热控温分子的重量百分比为20％-40％。凉血解热控温分子通过纳米技术与可降解高分子融合贴附与支架的内外表面。重量百分比控制在此范围时，既能够有效发挥控温分子以便抑制镁剧烈反应的发生，又有足够的可降解高分子材料来保证镁或镁合金与外界保持隔绝和不接触的时间。

进一步地，所述凉血解热控温分子的颗粒直径为纳米级。

进一步地，所述第一控温涂层的厚度为2μm-10μm。第一控温涂层的厚度在此范围时，能够保证血液流通同时还能有效抑制镁或镁合金的降解速率。过厚，不利于血液流通；过薄，不能抑制镁或镁合金的降解速率。

进一步地，所述第二控温涂层的厚度为2μm-10μm。第二控温涂层的厚度在此范围时，能够保证血液流通同时还能有效抑制镁或镁合金的降解速率。过厚，不利于血液流通；过薄，不能抑制镁或镁合金的降解速率。

进一步地，所述具有抑制内膜增生的药物选自雷帕霉素、雷帕霉素衍生物、紫杉醇、紫杉醇衍生物中的一种或两种以上混合物。

进一步地，所述药物涂层的厚度为5-10μm。此厚度的药物涂层能有效控制药物释放速率，在28-30天内释放80％，起到抑制血管平滑肌细胞增生的作用。

进一步地，所述药物涂层中，具有抑制内膜增生的药物的重量百分比为55％-65％，PDLLA的重量百分比为28％-35％，PLLA的重量百分比为7％-10％。药物成分与PDLLA和PLLA基本以1：1的重量比例配制，能够较好地实现药物抑制血管平滑肌细胞增生的作用，以及良好贴附支架表面的性能。

为达到上述第二个目的，本发明采用下述技术方案：

上述多涂层生物可降解金属支架的制备方法，包括以下步骤：

将高纯镁管材或镁合金管材经激光雕刻成型，再经过抛光，得到支架本体；

在支架本体的内表面喷涂具有凉血解热控温分子的可降解高分子，得到第一控温涂层；

在支架本体的外表面喷涂具有凉血解热控温分子的可降解高分子，得到第二控温涂层；

在在第二控温涂层的外表面喷涂具有抑制内膜增生的药物与PDLLA及PLLA的复合可降解药物，得到药物涂层；

得到多涂层生物可降解金属支架。

进一步地，所述镁合金选自以下镁合金中的一种或两种以上混合物：镁铝合金、镁锰合金、镁锌锆合金、镁稀土合金、镁锂合金、镁钙合金、镁银合金。

进一步地，所述支架主体的厚度为80-90μm。

进一步地，所述可降解高分子选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚已内酯、聚二氧六环酮、聚酸酐、聚酪氨酸、聚原酸酯、聚碳酸酯、胶原蛋白、明胶、甲壳素中的一种或两种以上混合物；

所述凉血解热控温分子选自薄荷醇、对乙酰氨基酚、水杨酰胺、氨基比林中的一种或两种以上混合物。

进一步地，所述凉血解热控温分子的重量百分比为20％-40％。

进一步地，所述凉血解热控温分子的颗粒直径为纳米级。

进一步地，所述第一控温涂层的厚度为2μm-10μm。

进一步地，所述第二控温涂层的厚度为2μm-10μm。

进一步地，所述具有抑制内膜增生的药物选自雷帕霉素、雷帕霉素衍生物、紫杉醇、紫杉醇衍生物中的一种或两种以上混合物。

进一步地，所述药物涂层的厚度为5-10μm。

进一步地，所述药物涂层中，具有抑制内膜增生的药物的重量百分比为55％-65％，PDLLA的重量百分比为28％-35％，PLLA的重量百分比为7％-10％。

本发明的有益效果如下：

1、本发明的支架中，支架本体起到支撑的作用。第一控温涂层、第二控温涂层、药物涂层为功能梯度涂层。第一控温涂层和第二控温涂层充当氧化膜，阻隔支架主体与血液的接触。同时在支架主体腐蚀过程中降低支架本体的腐蚀速率以及腐蚀反应的放热温度，抑制了腐蚀反应的剧烈发生，从而使支架周围的血液温度保持正常和稳定，避免了黏膜组织受腐蚀反应的刺激而产生损伤、增生，保证了具有抑制内膜增生的药物的药效，使得支架的使用寿命更长、疗效更好。药物涂层的特殊组成使得其可以控制药物的释放速率，在一年内全部降解，可以防止支架植入后在短期内血管发生再狭窄。

2、本发明的支架是多层涂层结构，使得支架的支撑力强，具有很好的生物安全性。

3、本发明的凉血解热控温分子能够在完成作用后被人体自行吸收代谢。

附图说明

下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。

图1为本发明的一种多涂层生物可降解金属支架的结构示意图。

具体实施方式

为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例和附图对本发明做进一步的说明。附图中相似的部件以相同的附图标记进行表示。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。

实施例1

如图1所示，为本发明的一种多涂层生物可降解金属支架，

包括：支架本体1、药物涂层2、第一控温涂层3和第二控温涂层4；所述支架本体1的内表面设置第一控温涂层3，外表面设置第二控温涂层4；所述药物涂层2设置在第二控温涂层4的外表面；

所述支架本体1为纯镁材质；

所述第一控温涂层3和第二控温涂层4为具有凉血解热控温分子的可降解高分子层；

所述药物涂层2为具有抑制内膜增生的药物与PDLLA及PLLA的复合可降解药物涂层。

制备过程：

将高纯镁管材经激光雕刻成型，再经过抛光成为血管支架本体1，厚度为80μm；

在支架本体1的内表面喷涂具有凉血解热控温分子的可降解高分子，得到第一控温涂层3，厚度为4μm；

在支架本体1的外表面喷涂具有凉血解热控温分子的可降解高分子，得到第二控温涂层4，厚度为4μm；

在在第二控温涂层4的外表面喷涂具有抑制内膜增生的药物与PDLLA及PLLA的复合可降解药物，得到药物涂层2，厚度为8μm；

得到多涂层生物可降解金属支架。

所述具有凉血解热控温分子的可降解高分子为薄荷醇和聚乳酸的混合溶液(混合比例为4:6)，薄荷醇的颗粒直径为纳米级(10^-9m)。

所述复合可降解药物材料为质量比为(5.5：3.5：1)的雷帕霉素、PDLLA和PLLA的混合溶液。

通过控制喷涂时间来控制涂层的厚度。

为避免将药物材料涂覆到支架本体内表面，可以在第一控温涂层2的内表面用316L不锈钢固定杆贯穿。

将得到的支架压握到合适的球囊上，然后输送到血管的狭窄部位，充盈球囊以扩张支架，从而撑开狭窄的血管。

观察发现，药物涂层1个月内降解80％，1年之内药物涂层消失。1.5年后临床随访看不到支架，说明支架主体材料完全降解。

实施例2

如图1所示，为本发明的一种多涂层生物可降解金属支架，

包括：支架本体1、药物涂层2、第一控温涂层3和第二控温涂层4；所述支架本体1的内表面设置第一控温涂层3，外表面设置第二控温涂层4；所述药物涂层2设置在第二控温涂层4的外表面；

所述支架本体1为镁合金材质；

所述第一控温涂层3和第二控温涂层4为具有凉血解热控温分子的可降解高分子层；

所述药物涂层2为具有抑制内膜增生的药物与PDLLA及PLLA的复合可降解药物涂层。

制备过程：

将镁合金管材经激光雕刻成型，再经过抛光成为血管支架本体1，厚度为85μm；

在支架本体1的内表面喷涂具有凉血解热控温分子的可降解高分子，得到第一控温涂层3，厚度为10μm；

在支架本体1的外表面喷涂具有凉血解热控温分子的可降解高分子，得到第二控温涂层4，厚度为10μm；

在在第二控温涂层4的外表面喷涂具有抑制内膜增生的药物与PDLLA及PLLA的复合可降解药物，得到药物涂层2，厚度为5μm；

得到多涂层生物可降解金属支架。

所述镁合金材质为镁铝合金。

所述具有凉血解热控温分子的可降解高分子为薄荷醇和壳聚糖的混合溶液(混合比例为4:6)，薄荷醇的颗粒直径为纳米级(10^-9m)。

所述复合可降解药物材料为质量比为(5.5：3.5：1)的紫杉醇、PDLLA和PLLA的混合溶液。

通过控制喷涂时间来控制涂层的厚度。

为避免将药物材料涂覆到支架本体内表面，可以在第一控温涂层2的内表面用316L不锈钢固定杆贯穿。

将得到的支架压握到合适的球囊上，然后输送到血管的狭窄部位，充盈球囊以扩张支架，从而撑开狭窄的血管。

观察发现，药物涂层1个月内降解80％，1年之内药物涂层消失。2年后临床随访看不到支架，说明支架主体材料完全降解。

实施例3

同实施例1，区别在于：

支架本体厚度为90μm；

第一控温涂层厚度为10μm；

第二控温涂层厚度为2μm；

药物涂层厚度为5μm；

所述具有凉血解热控温分子的可降解高分子为对乙酰氨基酚、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物的混合溶液(混合比例为0.5:0.5:1:1)。

支架测试结果与实施例1类似。

实施例4

同实施例2，区别在于：

支架本体厚度为85μm；

第一控温涂层厚度为2μm；

第二控温涂层厚度为10μm；

药物涂层厚度为10μm；

所述镁合金材质为镁锰合金、镁锌锆合金的混合物(混合比例为2:1)；

所述具有凉血解热控温分子的可降解高分子为水杨酰胺、聚已内酯、聚二氧六环酮、聚酸酐的混合溶液(混合比例为0.5:0.5:1:1)。

支架测试结果与实施例2类似。

实施例5

同实施例2，区别在于：

所述镁合金材质为镁稀土合金、镁锂合金的混合物(混合比例为2:1)；

所述具有凉血解热控温分子的可降解高分子为水杨酰胺、氨基比林、聚酪氨酸、聚原酸酯、聚碳酸酯的混合溶液(混合比例为0.5:0.5:1:1)。

支架测试结果与实施例2类似。

实施例6

同实施例2，区别在于：

所述镁合金材质为镁钙合金、镁银合金的混合物(混合比例为2:1)；

所述具有凉血解热控温分子的可降解高分子为水杨酰胺、胶原蛋白、明胶、甲壳素的混合溶液(混合比例为0.5:1:0.5:1)。

支架测试结果与实施例2类似。

对比例1

同实施例1，区别在于，不设第一控温涂层和第二控温涂层。

观察结果为：支架本体迅速降解、被腐蚀，支架结构断裂，药物涂层剥离支架本体。

对比例2

同实施例1，区别在于，不设第一控温涂层。

观察结果为：支架本体迅速降解、被腐蚀，支架结构断裂，药物涂层剥离支架本体。

显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。

Claims (10)

1.一种多涂层生物可降解金属支架，其特征在于，包括：支架本体、药物涂层、第一控温涂层和第二控温涂层；所述支架本体的内表面设置第一控温涂层，外表面设置第二控温涂层；所述药物涂层设置在第二控温涂层的外表面；

所述支架本体为纯镁材质或镁合金材质；

所述第一控温涂层和第二控温涂层为具有凉血解热控温分子的可降解高分子层；

所述药物涂层为具有抑制内膜增生的药物与PDLLA及PLLA的复合可降解药物涂层。

2.根据权利要求1所述的一种多涂层生物可降解金属支架，其特征在于，所述镁合金选自以下镁合金中的一种或两种以上混合物：镁铝合金、镁锰合金、镁锌锆合金、镁稀土合金、镁锂合金、镁钙合金、镁银合金。

3.根据权利要求1所述的一种多涂层生物可降解金属支架，其特征在于，所述支架主体的厚度为80-90μm。

4.根据权利要求1所述的一种多涂层生物可降解金属支架，其特征在于，所述可降解高分子选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚已内酯、聚二氧六环酮、聚酸酐、聚酪氨酸、聚原酸酯、聚碳酸酯、胶原蛋白、明胶、甲壳素中的一种或两种以上混合物；

所述凉血解热控温分子选自薄荷醇、对乙酰氨基酚、水杨酰胺、氨基比林中的一种或两种以上混合物；

优选地，所述凉血解热控温分子的重量百分比为20％-40％。

5.根据权利要求1所述的一种多涂层生物可降解金属支架，其特征在于，所述第一控温涂层的厚度为2μm-10μm。

6.根据权利要求1所述的一种多涂层生物可降解金属支架，其特征在于，所述第二控温涂层的厚度为2μm-10μm。

7.根据权利要求1所述的一种多涂层生物可降解金属支架，其特征在于，所述具有抑制内膜增生的药物选自雷帕霉素、雷帕霉素衍生物、紫杉醇、紫杉醇衍生物中的一种或两种以上混合物。

8.根据权利要求1所述的一种多涂层生物可降解金属支架，其特征在于，所述药物涂层的厚度为5-10μm。

9.根据权利要求1所述的一种多涂层生物可降解金属支架，其特征在于，所述药物涂层中，具有抑制内膜增生的药物的重量百分比为55％-65％，PDLLA的重量百分比为28％-35％，PLLA的重量百分比为7％-10％。

10.如权利要求1-9任一所述的多涂层生物可降解金属支架的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

将高纯镁管材或镁合金管材经激光雕刻成型，再经过抛光，得到支架本体；

在支架本体的内表面喷涂具有凉血解热控温分子的可降解高分子，得到第一控温涂层；

在支架本体的外表面喷涂具有凉血解热控温分子的可降解高分子，得到第二控温涂层；

在在第二控温涂层的外表面喷涂具有抑制内膜增生的药物与PDLLA及PLLA的复合可降解药物，得到药物涂层；

得到多涂层生物可降解金属支架。