KR102123020B1 - 생체 재료의 패터닝과 이의 전사를 통한 인공 혈관 내벽의 생체 특성 증진 - Google Patents

생체 재료의 패터닝과 이의 전사를 통한 인공 혈관 내벽의 생체 특성 증진 Download PDF

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Abstract

본 발명은 인공 혈관의 생체 특성 증진을 위한 생체 재료의 패터닝 및 전사 기술과 이의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 인공혈관은 고분자 용액으로 용매 캐스팅하여 제조되는 유연성이 있는 고분자 막(flexible polymer film); 및 고분자 막이 휘어질 때 박리되지 않도록, 포토리소그래피 공정을 통해 패턴 형상(profile)이 음각 또는 양각으로 구현되어 박막 패턴화된 세라믹 및/또는 금속 함유 생체 활성 재료가 고분자 용액으로 용매 캐스팅 시 상기 고분자 막 표면에 전사되어, 고분자 막 표면에 내장된, 박막 패턴화된 세라믹 및/또는 금속 함유 생체 활성 재료를 포함한다.

Description

생체 재료의 패터닝과 이의 전사를 통한 인공 혈관 내벽의 생체 특성 증진{Patterning and transferring of bioactive material for improving biological property of artificial vascular graft}
본 발명은 생체 재료의 패터닝 및 전사를 통한 인공 혈관의 생체 특성 증진 기술 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
체내의 동맥 또는 정맥 등의 혈관 내벽에 콜레스테롤이나 지방 등이 쌓여 혈관이 좁아지고 경화되면 원활한 혈액 순환을 방해하여 협심증, 심근경색증, 관상동맥 질환 등과 같은 각종 혈관질환(vascular disease)을 유발한다. 오늘날 이와 같은 혈관질환의 발생률은 특히 선진국에서 편향된 식습관과 정적인 생활 습관으로 인해 당뇨나 비만이 늘어남에 따라 급격히 증가하고 있는 추세이며, 이러한 혈관질환은 한번 혈관이 막히게 되어 혈액의 흐름에 장애가 일어나게 되면 치사율 또한 높아 매우 치명적인 질환으로 보고되고 있다. 혈관질환의 비수술적인 치료 방법으로 항 협심증 약물을 복용하여 추가로 발생하는 협착을 억제하는 방법이 있으나 이러한 약물치료는 협착 부위를 근본적으로 해결하는 것이 아니며 지속적인 약물 복용에도 협심증에 의한 통증은 계속 남아있다. 이에 혈관질환을 치료하는 방법으로 수술을 통해 경화된 혈관을 제거하고 그 부위에 인공혈관을 연결하는 혈관 이식 수술 및 혈관우회로술 등의 외과적인 치료방법이 대두되고 있다.
상기 외과적 수술에 의한 치료방법은, 초기에는 공여자의 동맥 또는 정맥을 채취하여 이식하는 방법을 이용하였으나, 거부반응 또는 경화 등의 발생으로 성공률이 높지 못하였다. 반면, 환자 본인의 건강한 혈관을 채취하여 손상된 부분을 대체하는 자가이식술(autograft)은 이식 후 면역반응이 낮아, 성공률이 가장 높은 방법이나, 단 회에 확보할 수 있는 혈관 수량이 제한적이며 혈관 채취를 위한 추가적인 수술이 요구되므로 환자에 부담이 가중되는 단점이 있다. 따라서, 이를 해결하기 위하여 최근에는 합성고분자로 제작한 인공혈관(artificial vascular graft)을 이용하여 기존 손상된 혈관을 대체하는 수술이 진행되고 있다. 이와 같이 인공혈관에 적용하기 위해 선택 가능한 합성고분자는 우선 인체에 무해해야 하며 생체 내 적합성이 높은 재질이어야 한다. 또한, 체내 이식시 면역계에 의해 거부되지 않고, 혈관 조직이 수복됨에 따라 체내에서 분해되는 것이 좋다. 나아가, 이식 후 발생될 수 있는 협착 및 혈관 경화를 방지하기 위해 단백질이나 지질의 침전 또는 혈전 생성 및 염증 반응이 일어나지 않는 것이어야 한다.
일반적으로 인공 혈관은 외상이나 동맥경화증 등의 질병으로 손상된 혈관을 대체하는 용도로 사용되므로, 성형이 용이하고 기계적 물성이 기존 혈관과 유사한 합성 고분자 재료가 널리 사용되고 있다. 뿐만 아니라, 향후 혈관 세포가 자라나 혈관 조직이 수복(repair)되는 것을 위해 생 분해성을 갖는 고분자 재료가 바람직하다.
그러나, 고분자로 이루어진 인공 혈관의 경우, 특유의 낮은 생체 적합성으로 인해 체내에서 거부 반응이나 이로 인한 염증 반응이 발생해 혈관이 막히는 부작용이 발생할 수 있다. 이러한 문제를 해결하기 위해, 체내에 존재하는 콜라겐 등의 생체 고분자 재료로 인공 혈관을 제작하려는 연구도 진행 중이지만, 그 기계적 물성이 합성 고분자재료에 비해 현저히 떨어지고, 높은 가격으로 널리 사용되지는 못하는 실정이다. 이에 기존의 고강도의 합성 고분자 계열 인공 혈관 내벽에 생체 특성이 우수하여 세포 증식을 유도할 수 있는 재료의 도입이 요구되고 있다.
입체적인 형태의 혈관 내벽의 표면에 생체 활성 재료를 도입하는 대표적인 방법은 표면 코팅인데, 일반적인 코팅 기술의 경우, 세라믹이나 금속이 표면에서 박리되어 염증 반응이나 혈관의 폐색 등의 부작용을 일으킬 수 있다.
본 발명은 우수한 생체적합성을 갖는 생체 활성 재료의 패터닝과 이의 전사를 통해 인공 혈관 내벽의 생체 특성 증진시키고자 한다. 예컨대, 높은 생체 활성 특성을 갖는 세라믹 혹은 금속 패턴을 이용해 혈관 내벽에 세포 증식을 도와 인공 혈관의 폐색을 막고 확장성을 증진하고자 한다.
본 발명의 제1양태는 고분자 용액으로 용매 캐스팅(solvent casting)하여 제조되는 유연성이 있는 고분자 막(flexible polymer film); 및 고분자 막이 휘어질 때 박리되지 않도록, 포토리소그래피 공정을 통해 패턴 형상(profile)이 음각 또는 양각으로 구현되어 박막 패턴화된 세라믹 및/또는 금속 함유 생체 활성 재료가 고분자 용액으로 용매 캐스팅 시 상기 고분자 막 표면에 전사되어, 고분자 막 표면에 내장된, 박막 패턴화된 세라믹 및/또는 금속 함유 생체 활성 재료;를 포함하는 인공혈관을 제공한다.
본 발명의 제2양태는 유연성이 있는 고분자 막(flexible polymer film); 및 상기 고분자 막 표면에, 고분자 막이 휘어질 때 박리되지 않도록 내장된, 박막 패턴화된 세라믹 및/또는 금속 함유 생체 활성 재료를 포함하는 인공혈관의 제조방법으로서, 상기 고분자 막 제조 공정 중 고분자 용액으로 용매 캐스팅 시 박막 패턴화된 세라믹 및/또는 금속 함유 생체 활성 재료를 전사하여, 유연성이 있는 고분자 막(flexible polymer film) 표면에 내장되도록 세라믹 및/또는 금속 함유 생체 활성 재료를 박막 패터닝하는 제1단계; 및 생체 활성 재료가 박막 패터닝된 고분자 막을 말아서 도관을 형성하는 제2단계를 포함하는 것이 특징인 인공혈관의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 제3양태는 신축성 또는 곡면을 형성할 수 있는 유연성이 있는 고분자 구조체; 및 상기 고분자 구조체 표면이 신축 또는 휘어질 때 박리되지 않도록, 포토리소그래피 공정을 통해 패턴 형상(profile)이 음각 또는 양각으로 구현되어 박막 패턴화된 세라믹 및/또는 금속 함유 생체 활성 재료가 상기 고분자 구조체의 성형 중 상기 고분자 구조체 표면에 전사되어, 고분자 구조체 표면에 내장된, 박막 패턴화된 세라믹 및/또는 금속 함유 생체 활성 재료; 를 포함하는 신축성 또는 유연성이 있는 삽입체(implant)를 제공한다.
이하, 본 발명을 설명한다.
본 발명은 우수한 생체 특성을 갖는 재료를 박막 패턴화하여 이를 고분자 성형시 고분자의 표면에 전사하는 새로운 방식을 통해,
신축성 또는 곡면을 형성할 수 있는 유연성이 있는 고분자 구조체; 및
상기 고분자 구조체 표면이 신축 또는 휘어질 때 박리되지 않도록, 포토리소그래피 공정을 통해 패턴 형상(profile)이 음각 또는 양각으로 구현되어 박막 패턴화된 세라믹 및/또는 금속 함유 생체 활성 재료가 상기 고분자 구조체의 성형 중 상기 고분자 구조체 표면에 전사되어, 고분자 구조체 표면에 내장된, 박막 패턴화된 세라믹 및/또는 금속 함유 생체 활성 재료;
를 포함하는 신축성 또는 유연성이 있는 삽입체(implant)을 제공한다.
본 발명은 이를 인공혈관에 응용하여,
고분자 용액으로 용매 캐스팅하여 제조되는 유연성이 있는 고분자 막(flexible polymer film); 및
고분자 막이 휘어질 때 박리되지 않도록, 포토리소그래피 공정을 통해 패턴 형상(profile)이 음각 또는 양각으로 구현되어 박막 패턴화된 세라믹 및/또는 금속 함유 생체 활성 재료가 고분자 용액으로 용매 캐스팅 시 상기 고분자 막 표면에 전사되어, 고분자 막 표면에 내장된, 박막 패턴화된 세라믹 및/또는 금속 함유 생체 활성 재료;
를 포함하는 인공혈관을 제공한다.
본 발명에서 고분자 막을 포함한 고분자 구조체는 박막 패턴화된 세라믹 및/또는 금속 함유 생체 활성 재료를 내장하는 지지체로서, 염증반응을 일으키지 않는 생체적합성 고분자 재료로 제조될 수 있다. 지지체로서 사용가능한 고분자 재료의 비제한적인 예로는, 락티드(lactide), 카프로락톤(caprolactone), 글리코라이드(glycolide), 디옥사논(dioxanone), 프로필렌(Propylene), 에틸렌 (Ethylene), 염화비닐(vinylchloride), 부타디엔(butadiene), 메틸메타아크릴레이트(methly methacrylate), 아 크릴산, 2-히드록시에틸메타크릴에이트(2-hydroxyethlymethacrylate), 카보네이트(carbonate), 폴리에틸렌 테 레프탈레이트(polyethylene terephalate) 또는 이들의 공중합체를 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 다른 예로서, 키토산-글리세롤포스페이트(Chitosan/glycerol phosphate); 폴리포스파젠(Polyphosphazene); 폴리 카프로락톤(Polycaprolactone); 폴리카르보네이트(Polycarbonate); 폴리시아노아크릴레이트 (Polycyanoacrylate); 폴리오르소에스터(Polyorthoester); 폴리하이드록시에틸메타크릴아미드락테이트 (Poly(N-(2-hydroxyethyl) methacrylamide-lactate)); 폴리프로필렌포스페이트 (Poly(propylene phosphate)); 폴리락틱-글리콜산 공중합체(poly(lactic-co-glycolic acid), PLGA); 폴리에틸렌글리콜-폴리에스터 공중합체 (poly(ethyleneglycol)/polyester); 폴리에틸렌글리콜-폴리프로필렌글리콜(Poly(ethylene glycol)/poly(propylene glycol), PEG/PPG) 공중합체; 폴리에틸렌글리콜-폴리카프로락톤 공중합체; 메톡시폴리 에틸렌글리콜-폴리카프로락톤 공중합체; 폴리에틸렌글리콜-(폴리락틱-글리콜산)-폴리에틸렌글리콜 3중 중합체; (폴리락틱-글리콜산)-폴리에틸렌글리콜-(폴리락틱-글리콜산) 3중 중합체; 폴리에틸렌글리콜-폴리카프로락톤-폴 리에틸렌글리콜 3중 중합체; 폴리카프로락톤-폴리에틸렌글리콜-폴리카프로락톤 3중 중합체 등을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 또 다른 예로서, 폴리락틱-글리콜산 공중합체(PLGA)가 될 수 있다.
한편, 인공혈관을 포함한 삽입체가 신체에 삽입되어 제역할을 다한 후 용이하게 제거될 필요가 있는 경우, 고분자 막을 포함한 고분자 지지체(구조체)는 생분해성을 발휘하는 것을 사용할 수 있다. 예컨대, 향후 혈관 세포가 자라나 혈관 조직이 수복(repair)되는 것을 위해 생 분해성을 갖는 고분자 재료가 바람직하다. 생분해성 고분자의 비제한적인 예로는 폴리-L-락티드, 폴리 락티드-글리콜리드 공중합체, 폴리 카플로락톤 및 이의 조합 등이 있다.
인공 혈관으로 사용되는 고분자 막의 두께의 경우, 실제 혈관의 두께와 유사한 것이 기계적 물성과 조직 재생에 유리하므로, 일반적으로 사용되는 두께 범위인 100 ~ 300 μm 일 수 있다.
세라믹 및/또는 금속으로 된 패턴의 두께는 고분자 막이 휘어질 때, 박리되지 않도록 지나치게 두껍지 않은 1 ~ 2 μm의 박막인 것이 좋다.
본 발명의 인공 혈관은 생체 활성 세라믹 혹은 금속 패턴을 포함하는 형태로, 우수한 생체적합성을 갖는다.
본 발명의 일 구체예에 따른 인공혈관은, 고분자 막 표면에 내장된, 박막 패턴화된 세라믹 및/또는 금속 함유 생체 활성 재료를 통해, 혈관 내벽에서 세포의 증식을 유도하는 방식으로 인공 혈관의 확장성을 증진시킬 수 있다.
본 발명에서 생체 활성이란 본 발명에 따른 삽입체(implant)가 신체에 삽입시, 표면에 박막 패턴화된 세라믹 및/또는 금속 함유 재료에 의해 소정의 효과를 발휘할 수 있는 것으로, 예컨대 생체 활성이란 세포 부착, 혈소판 부착 억제, 세포 배양 증진, 다양한 생화학 신호 제공, 신호 감지 센서, 전기 신호 제공을 발휘할 수 있는 것이다.
박막 패터닝된 생체 활성 재료에 함유되는 세라믹 또는 금속의 비제한적인 예로는 하이드록시 아파타이트, 티타늄, 탄탈륨, 금 또는 이의 조합 등이 있다.
하이드록시 아파타이트(Hydroxylapatite, Ca5(PO4)3(OH))는 체내의 골조직을 구성하는 대표적 구성요소로서, 우수한 생체 특성과 세포 증식 유도에 탁월함이 많은 연구를 통해서 밝혀진 바 있다.
티타늄은 생체 친화성이 우수한 재료로, 많이 활용되는 분야인 골조직과의 친화성뿐 아니라 혈관 조직 내부에 존재하는 내피 세포와의 친화성도 우수함이 알려져 있다.
탄탈륨은 생체 친화성이 우수한 재료로, 많이 활용되는 분야인 골조직과의 친화성뿐 아니라 혈관 조직 내부에 존재하는 내피 세포와의 친화성도 우수함이 알려져 있다.
금은 전기전도성과 생체에 적합한 재료로, 생체내 센서와 같은 분야에 사용될 수 있다. 따라서 임의의 구조를 갖는 패터닝이 가능한 본 발명의 장점을 통해, 전기 회로를 제작하는 것이 가능하므로, 금 패턴을 만들 수 있는 것이 큰 장점이 될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 인공혈관을 사용하면, 박막 패턴화된 세라믹 및/또는 금속 함유 생체 활성 재료 상에 세포가 부착 및 세포 고유의 형상을 유지하면서 배양되어 조직이 수복(repair)될 수 있다. 또한, 박막 패턴화된 세라믹 및/또는 금속 함유 생체 활성 재료 상에 혈소판 부착이 억제될 수 있다. 혈소판(Platelet, Thrombocyte)은 골수 안에 있는 거핵 세포의 세포질이 찢어져 혈액 속에 나온 것이며, 1개의 거핵세포가 약 400~8000개 정도 생성한다. 따라서, 핵은 없으며, 크기는 0.5-2.5μm정도이며 혈액 1L당 약 150~370×109개 정도 가지고 있다. 일반적으로 체내에 이물질이 침투하면 그 주위에 침전되어 혈전을 생성하는데, 인공 혈관 내벽을 이물질로 인식하여 혈전을 생성하고 혈관을 막는 부작용이 발생한다. 따라서 혈소판 부착을 억제함으로써 인공 혈관의 폐색(occlusion)을 방지할 수 있다.
본 발명의 실시예에서는 인공혈관의 내벽에 내장된 하이드록시 아파타이트 박막 패턴이 인간 배꼽정맥내피세포 부착 및 세포고유특성을 유지하면서 배양가능하고, 혈소판 부착이 억제된 것을 확인하였다.
인공 혈관이 식립된 이후, 세포가 생체 친화적인 물질을 타고 이동하여 혈관 내벽에 균일한 막을 생성하게 된다. 이에 따라 최종적으로, 폐색하지 않는 균일한 신생 혈관이 생 분해성이 있는 인공 혈관의 자리를 대체하여 수복하게 된다.
한편, 본 발명에 따라 유연성이 있는 고분자 막(flexible polymer film); 및 상기 고분자 막 표면에, 고분자 막이 휘어질 때 박리되지 않도록 내장된, 박막 패턴화된 세라믹 및/또는 금속 함유 생체 활성 재료를 포함하는 인공혈관의 제조방법은,
상기 고분자 막 제조 공정 중 고분자 용액으로 용매 캐스팅 시 박막 패턴화된 세라믹 및/또는 금속 함유 생체 활성 재료를 전사하여, 유연성이 있는 고분자 막(flexible polymer film) 표면에 내장되도록 세라믹 및/또는 금속 함유 생체 활성 재료를 박막 패터닝하는 제1단계; 및
생체 활성 재료가 박막 패터닝된 고분자 막을 말아서 도관을 형성하는 제2단계를 포함할 수 있다.
이때, 박막 패턴화된 생체 활성 재료가 세라믹을 함유하는 경우, 제1단계는
포토레지스트 공정을 통해 지지체 표면에 감광액 패턴을 형성하는 제1-1단계;
물리적 증착법(Physical Deposition)을 통해 감광액 패턴의 음각 부위에 대응되는 금속 박막 패턴을 증착(deposition)시킨 후 감광액 패턴을 제거하여 지지체 표면에 금속 박막 패턴을 형성하는 제1-2단계;
금속 박막 패턴의 음각 부위에 대응되는 홈에 세라믹 전구체 함유 용액을 적용한 후 반응을 통해 금속 박막 패턴의 음각에 대응되는 세라믹 박막 패턴을 지지체 표면에 형성하면서 금속 박막 패턴을 제거하는 제1-3단계; 및
지지체 표면에 형성된 세라믹 박막 패턴을 유연성이 있는 고분자 막에 전사하는 제1-4단계를 포함할 수 있다.
한편, 박막 패턴화된 생체 활성 재료가 금속을 함유하는 경우, 제1단계는 제1-3단계가 생략될 수 있고,
포토레지스트 공정을 통해 지지체 표면에 감광액 패턴을 형성하는 제1-1단계;
물리적 증착법(Physical Deposition)을 통해 감광액 패턴의 음각 부위에 대응되는 금속 박막 패턴을 증착(deposition)시킨 후 감광액 패턴을 제거하여 지지체 표면에 금속 박막 패턴을 형성하는 제1-2단계; 및
지지체 표면에 형성된 금속 박막 패턴을 유연성이 있는 고분자 막에 전사하는 제1-4단계를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 세라믹 및/또는 금속 함유 생체 활성 재료의 패턴 제작에 있어서는, 패턴이 다음의 특징을 적어도 하나 이상 갖는 것이 바람직하다:
(i) 선형 패턴의 경우, 패턴의 너비와 간격이 10 ~ 100 μm 일 것;
(ii) 원형 패턴의 경우, 패턴의 지름과 간격이 5 ~ 20 μm 일 것;
(iii) 각각의 패턴을 제작하기 이전, 포토리소그래피 (photolithography) 공정으로 감광액 패턴을 제작할 것
(iv) 패턴을 제작하기 위해서, 전자 빔 증착장치(e-beam evaporator) 혹은 스퍼터(sputter)를 이용해 제작할 것.
본 발명의 전사 공정은 기존의 코팅과 다르게 개별 패턴이 고분자 지지체 표면 상에 내장되어 있어 안정한 코팅 층의 형성이 가능하다는 장점이 있다. 인공 혈관과 같이 유연한 3차원 구조를 구현해야 하는 경우, 코팅층이 안정하게 유지되기 어려운 반면, 본 발명의 전사 공정을 통해 내장된 패턴은 굴곡진 표면에서도 안정성을 유지한다.
본 발명은 포토리소그래피 공정을 통해 마이크로 사이즈의 보다 깔끔한 패턴의 구현이 가능하며, 기존의 공정과 다르게 기판 위에 제작된 패턴을 유연한 재질의 상기된 고분자로 전사하여 혈관 등의 3차원 구조에도 응용이 가능하다. 뿐만 아니라, 일반적인 코팅에 비해 잘 부러지는 생체 활성 재료인 세라믹이나 금속이 패턴화 됨으로써 유연한 구조에서도 박리하지 않는 장점을 갖는다.
본 발명의 실시예에서는 우수한 생체 적합성을 갖는 세라믹 하이드록시 아파타이트 혹은 금속 티타늄 혹은 탄탈륨 혹은 금을 재료로 하는 마이크로 사이즈의 패턴을 제작하였다.
인공혈관에 조직이 수복되면서 고분자 막이 생분해될 때 세라믹 및/또는 금속으로 된 박막 패턴이 분리될 수 있으므로 이로 인한 염증반응이 일어나지 않는 크기의 박막 패턴인 것이 좋다.
본 발명에 따른 인공혈관의 제조방법의 제1단계는 상기 고분자 막 제조 공정 중 고분자 용액으로 용매 캐스팅 시 박막 패턴화된 세라믹 및/또는 금속 함유 생체 활성 재료를 전사하여, 유연성이 있는 고분자 막(flexible polymer film) 표면에 내장되도록 세라믹 및/또는 금속 함유 생체 활성 재료를 박막 패터닝하는 단계이다.
본 발명은 마이크로 사이즈의 패턴을 합성 고분자에 전사하기 위한 용매 캐스팅(solvent casting)을 실시한다.
제1단계에서 형성되는 고분자 막은 최종적으로 제공하고자 하는 인공혈관의 두께와 동일한 두께를 가지며, 그 폭과 길이는 각각 제공하고자 하는 인공혈관의 내경과 길이 이상인 평면의 시편일 수 있다. 이때, 제조되는 인공혈관의 두께는 0.1 내지 0.3 mm일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 보다 구체적으로, 인공혈관의 두께 및/또는 직경은 이식하고자 하는 혈관 결손부의 혈류량, 혈압 및 혈관을 두께 등을 고려하여 조절할 수 있다.
바람직하게는, 용매 캐스팅 시, 고분자가 용매의 5 내지 10 중량 용적 백분율(w/v %)을 갖는 용액을 사용할 수 있다.
바람직하게는, 상기 고분자는 펠릿 형태의 폴리락티드 혹은 폴리 락티드-글리콜리드 공중합체 혹은 폴리 카플로락톤일 수 있다.
바람직하게는, 상기 용매는 다이클로로메탄일 수 있다.
유연성이 있는 고분자 막(flexible polymer film) 표면에 내장되도록 세라믹 및/또는 금속 함유 생체 활성 재료를 박막 패터닝하는 제1단계는 포토레지스트 공정을 통해 지지체 표면에 감광액 패턴을 형성하는 제1-1단계를 포함한다.
포토레지스트 공정은 반도체 노광공정 기술을 통칭하는 포토리소그래피(Photolithography)라고도 불리는 것으로, 마스크라는 하나의 원판을 정확하게 제작한 후 빛을 사용하여 같은 모양의 패턴을 반복하여 복사하면 짧은 시간에 소자의 대량 생산이 가능하다. 포토리소그래피 공정만으로 3차원 구조가 만들어지는 것은 아니고 박막증착과 식각 등 여타 단위공정과 조합하여야 가능하며, 리소그래피 공정을 통해서는 선택적인 보호막을 형성하여 부분적인 식각이 가능하게 한다.
빛을 사용하여 노광하는 포토리소그래피 장비의 기본적인 형태는 사용되는 광학계에 따라서 결정되는데, 크게 나누어서 근접 노광 방식과 투영 노광 방식이 있다. 일반적으로 마스크와 웨이퍼가 균일하게 밀착되어 일정한 양의 빛이 고르게 감광제(photoresist)와 반응하는 것이 기술의 핵심이다. 감광제는 특정 파장의 빛을 받아 현상액에서의 용해도가 변하는 특성을 이용해 후속 현상처리 과정 중 빛을 받은 부분과 그렇지 않은 부분을 선택적으로 제거할 수 있는 물질이다. 일반적으로 많이 사용되는 감광제는 현상액을 이용하여 빛에 의하여 선택적으로 변화된 부분을 제거하게 되는데, 빛을 받은 부위가 현상액에 의해 잘 녹는 경우를 positive resist, 그 반대를 negative resist라고 한다.
유연성이 있는 고분자 막(flexible polymer film) 표면에 내장되도록 세라믹 및/또는 금속 함유 생체 활성 재료를 박막 패터닝하는 제1단계는 물리적 증착법(Physical Deposition)을 통해 감광액 패턴의 음각 부위에 대응되는 금속 박막 패턴을 증착(deposition)시킨 후 감광액 패턴을 제거하여 지지체 표면에 금속 박막 패턴을 형성하는 제1-2단계를 포함한다.
본 발명의 박막의 제조방법은 물리적 증착법(Physical Deposition)으로 수행될 수 있으며, 상기 증착에는 저항열, 아크방전, 전자빔, 레이저 등을 이용하는 방법들이 있다.
본 발명의 실시예에서는 전자빔, 증발(evaporation) 또는 스퍼터 증착(sputter deposition)을 이용해서 감광액 패턴의 음각 부위에 대응되는 금속 박막 패턴을 증착(deposition)시켰다.
전자빔을 이용한 진공증착은 매우 높은 전압을 가하여 필라멘트에서 방출된 열전자들을 충돌시킴으로써 발생되는 열에 의해 증착하고자 하는 재료를 증발시켜 기판에 증착시키는 방법으로서 이는 고진공(10-5 torr이하)하에서 수냉도가니를 사용하므로 저항가열식의 단점인 오염이 비교적 적고 고에너지를 가진 열전자를 집속하기 때문에 고융점 재료도 증착을 할 수 있으며 증착속도 조절이 용이하여 최근에 널리 사용되고 있는 방법이다.
박막 패턴화된 생체 활성 재료가 세라믹을 함유하는 경우, 제1단계는 금속 박막 패턴의 음각 부위에 대응되는 홈에 세라믹 전구체 함유 용액을 적용한 후 반응을 통해 금속 박막 패턴의 음각에 대응되는 세라믹 박막 패턴을 지지체 표면에 형성하면서 금속 박막 패턴을 제거하는 제1-3단계; 및 지지체 표면에 형성된 세라믹 박막 패턴을 용매 캐스팅으로 고분자 막에 전사하는 제1-4단계를 포함할 수 있다. 제1-4단계는 용매 캐스팅 과정에서 용매가 증발된 후, 건조된 고분자 막을 기판에서 물리적으로 분리시키는 과정에서 세라믹 박막 패턴이 전사될 수 있다.
그러나, 박막 패턴화된 생체 활성 재료가 금속을 함유하는 경우, 제1단계는 제1-3단계가 생략될 수 있고, 제1-2단계에서 제조된 지지체 표면에 형성된 금속 박막 패턴을 용매 캐스팅으로 고분자 막에 전사하는 제1-4단계를 포함할 수 있다. 제1-4단계는 용매 캐스팅 과정에서 용매가 증발된 후, 건조된 고분자 막을 기판에서 물리적으로 분리시키는 과정에서 금속 박막 패턴이 전사될 수 있다.
본 발명에 따른 인공혈관의 제조방법의 제2단계는 생체 활성 재료가 박막 패터닝된 고분자 막을 말아서 도관을 형성하는 단계이다. 이때, 생체 활성 재료가 박막 패터닝된 고분자 막 자체를 말아서 도관을 형성할 수 있다. 예컨대, 본 발명에 따른 인공혈관은 생 분해성과 우수한 기계적 강도를 갖는 고분자와, 세라믹 혹은 금속의 복합체를 박막 형태로 제조한 뒤 관 형태로 말아서 제공할 수 있다.
생체 활성 재료가 박막 패터닝된 고분자 막은 혈관모양으로 구부려 봉합 또는 접착시킬 수 있다. 상기 생체 활성 재료가 박막 패터닝된 고분자 막을 혈관모양으로 구부리는 과정은 플라스틱 캐뉼라 등의 혈관용 의료기기를 이용하여 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 이때, 플라스틱 캐뉼라는 제조하고자 하는 인공혈관의 직경을 고려하여 그 크기를 선택할 수 있다.
혈액이 새지 않도록 옆면이 닫힌 튜브 형태로 제공될 수 있도록, 혈관모양으로 구부린 기재는 서로 닿는 부분을 봉합 또는 접착할 수 있다. 상기 봉합은 봉합사를 이용하여 봉합하는 등 인공혈관을 봉합할 수 있는 모든 방법 및/또는 수단을 이용하여 수행할 수 있다. 상기 봉합에 사용되는 봉합사는 혈관을 결찰하여 지혈 효과를 가져오거나 손상 받은 조직이 치유될 때까지 조직을 지지해주는 역할을 하므로, 조직과 반응을 일으키지 않는 비활성이어야 하며, 유연해야 하고, 조직에 손상을 주지 않으며, 이물 작용이 없어야 한다. 이러한 봉합사로는 실크, 나일론, 바이크릴(Vicryl), 프로린(Prolin) 및 다크론(Dacron)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 사용할 수 있다. 상기 실크는 잘 미끄러지지 않기 때문에 봉합 시 3~4회만 묶어주면 매듭이 풀리는 일은 거의 없고, 값이 저렴하며, 피부 봉합 및 장관 봉합, 광범위한 근막 봉합 등에 사용되고 있다. 또한, 나일론은 성분이 폴리아미드 폴리머로 모노필라멘트와 멀티필라멘트의 2종류가 있다. 주로 모노필라멘트로 된 나일론을 많이 사용하며, 첫 번호가 커질수록 굵기가 가늘어진다. 상기 봉합에는 6-0 내지 10-0 모노필라멘트로 된 나일론을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 한편, 상기 접착은 생체 조직용 접착제를 이용하여 인공혈관을 접착할 수 있는 모든 방법 및/또는 수단을 이용하여 수행할 수 있다. 생체 조직용 접착제로는 미세 수술, 혈관 수술, 폐 수술 및 성형외과, 정형외과, 치과 등 다양한 의료 영역에서 조직의 고정, 상처의 봉합, 지혈, 공기유출방지 등의 목적으로 사용되는 물질을 제한없이 사용할 수 있다. 생체 내에서 사용되기 때문에 생분해성을 가져야 하며, 독성과 위해성이 없어야 한다. 또한, 인공혈관으로서 체내에 삽입하는 것을 목적으로 하는 바, 이식 후 체액이나 혈액에 의하여 젖은 상태에 노출되므로 충분한 접착력을 얻기가 어렵고, 빠른 접착력과 생체 적합성 등의 특성이 있어야 하므로 제한된 소재만이 사용될 수 있다. 이러한 생체 조직용 접착제로는 피브린 글루, 젤라틴 글루, 폴리우레탄계 접착제 및 시아노아크릴레이트계 접착제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 생체활성 인공 혈관은 체내 안정성 및 세포친화성이 우수하여 거부 반응이나 염증 반응을 일으키는 일반 합성 고분자 인공 혈관의 대체재로써 심혈관 및 일반 혈관외과 분야에 효과적으로 적용될 수 있다.
도 1은 하이드록시 아파타이트 패턴 제조 및 이를 고분자 막에 전사하여 인공혈관을 제조하는 공정을 나타낸 모식도이다.
도 2는 (a) 실시예 1.2와 (b) 실시예 2.2를 관찰한 주사전자현미경 사진 및 에너지 분산형 분광분석(Energy Dispersive X-ray Spectroscopy, EDS) 사진이다.
도 3은 실시예 1에 따라 생성된 복합체의 성분을 푸리에변환 적외분광으로 분석한 결과이다. 각각 검은 선은 실리콘 웨이퍼 상의 마그네슘 패턴, 붉은 선은 실리콘 웨이퍼 상의 하이드록시 아파타이트 패턴, 푸른 선은 하이드록시 아파타이트 패턴이 전사된 폴리-L-락티드(PLLA)를 나타낸다.
도 4는 실험예 3에 따라 실시한 인장 시험과 인체모방 순환 실험의 결과를 주사전자현미경으로 분석한 사진이다. 각각 (a) 하이드록시 아파타이트가 전면에 코팅된 후 인장 시험, (b) 하이드록시 아파타이트 패턴이 전사된 후 인장 시험, (c) 하이드록시 아파타이트가 전면에 코팅된 후 4주간 인체 모방 동적 흐름 조건 순환 실험, (d) 하이드록시 아파타이트 패턴이 전사된 후 4주간 인체 모방 동적 흐름 조건 순환 실험 직후의 사진이다.
도 5는 실험예 4에 따라 세포를 분주한 1일 후, 각각 (a) 폴리-L-락티드 필름과 (b) 하이드록시 아파타이트 패턴이 전사된 폴리-L-락티드 표면에서의 인간 배꼽정맥내피세포 성장의 차이를 비교한 공초점레이저주사현미경 사진과 (e) 각각 2일, 5일 후 세포의 증식 정도를 MTS 시약을 통해 비교한 실험의 결과이다.
도 6은 실험예 5에 따라 혈소판을 분주한 1시간 후, 각각 (a) 폴리-L-락티드 필름과 (b) 하이드록시 아파타이트 패턴이 전사된 폴리-L-락티드 표면에서의 혈소판 성장의 차이를 비교한 주사전자현미영 사진과 (c) 혈소판의 수를 측정하여 이를 정량적으로 비교한 결과이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상ㅇ세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 하이드록시 아파타이트 패턴을 포함하는 고분자 인공 혈관의 제조
도 1에 도시된 바와 같이, 포토리소그래피 공정을 통해 하이드록시 아파타이트 패턴 제조 및 이를 고분자 막에 전사하여 인공혈관을 제조하였다.
1.1 하이드록시 아파타이트 패턴의 제조
스핀 코터를 통해 실리콘 웨이퍼 표면에 양성 감광액을 1 ~ 1.5 마이크로미터 두께로 코팅한 후, 110 ℃에서 70초간 열처리를 가해 용매를 증발시켰다. 마스크 얼라이너와 미리 제작된 마스크를 통해 표면에 조사되는 자외선의 위치를 조절한 후, 현상액으로 조사된 부위를 제거하여, 다양한 감광액 패턴을 얻었다.
감광액 패턴이 형성된 실리콘 웨이퍼에 전자 빔 증착 (electron beam deposition) 장치를 이용하여 초당 1 나노미터의 속도로 마그네슘을 1 마이크로미터 두께로 증착 후, 아세톤을 이용해 감광액 부위를 용해시켜 마그네슘 패턴만 남겼다.
마그네슘 패턴을 갖는 실리콘 웨이퍼를 0.05 몰 농도의 칼슘에틸렌디아민사아세트산 과 0.05 몰 농도의 인산칼륨 혼합 수용액에서 90 ℃, pH 8.9의 조건에서 2시간 동안 처리하였다. 마그네슘이 물과 반응하여 생성되는 하이드록시 이온(OH-)이 전구체 용액 내에 있는 칼슘 이온(CA2+) 및 인산 이온(HPO4 2 -)과 반응하여 하이드록시 아파타이트가 생성되며, 마그네슘은 반응이 진행됨에 따라 점차 이온이 되어 사라지고 그 자리를 하이드록시 아파타이트가 대체하게 되는 원리를 이용하여, 마그네슘 패턴을 하이드록시 아파타이트 패턴으로 변환시켰다.
1.2 하이드록시 아파타이트 패턴의 전사
폴리-L-락티드(PLLA) 고분자를 다이클로로메탄에 10 부피당 질량 퍼센트 농도로 용해시킨 고분자 용액으로 용매 캐스팅 시 상기 실시예 1.1에 따라 제조된 실리콘 웨이퍼 상의 하이드록시 아파타이트 패턴을 고분자 용액에 담갔다. 24시간이 지난 후, 용매가 모두 증발되면 하이드록시 아파타이트 패턴을 가지는 고분자 박막을 실리콘 웨이퍼 표면에서 분리시켰다. 잔류 용매 제거를 위해 제조된 박막 및 관 형태의 구조물을 24시간 동안 진공 데시케이터에 보관하였다. 제조된 박막은 혈관 모양으로 구부린 후 봉합 또는 접착되어 관 형태의 구조물로 제조될 수 있다.
비교예 1: 하이드록시 아파타이트 전면 코팅 고분자 박막의 제조
패턴 형태로 하이드록시 아파타이트를 도입한 폴리-L-락티드 박막과의 안정성 비교를 위해 비교군으로 하이드록시 아파타이트를 전면에 코팅한 폴리-L-락티드 박막을 제조하였다.
구체적으로, 실리콘 웨이퍼에 전자 빔 증착 (electron beam deposition) 장치를 이용하여 초당 1 나노미터의 속도로 마그네슘을 1 마이크로미터 두께로 증착하였다. 제조된 마그네슘이 증착된 실리콘 웨이퍼를 0.05 몰 농도의 칼슘에틸렌디아민사아세트산 과 0.05 몰 농도의 인산칼륨 혼합 수용액에서 90 ℃, pH 8.9의 조건에서 2시간 동안 처리하여 마그네슘 층이 하이드록시 아파타이트 층으로 변환될 수 있다.
폴리-L-락티드(PLLA) 고분자를 다이클로로메탄에 10 부피당 질량 퍼센트 농도로 용해시킨 고분자 용액으로 용매 캐스팅 시 위에 따라 제조된 실리콘 웨이퍼 상의 하이드록시 아파타이트 층을 고분자 용액에 침투시켰다. 24시간이 지난 후, 용매가 모두 증발되면 하이드록시 아파타이트 층을 가지는 고분자 박막을 실리콘 웨이퍼 표면에서 분리시켰다. 잔류 용매 제거를 위해 제조된 박막 및 관 형태의 구조물을 24시간 동안 진공 데시케이터에 보관하였다.
실시예 2: 금속 패턴을 포함하는 고분자 인공 혈관의 제조
2.1 금속 패턴의 제조
스핀 코터를 통해 실리콘 웨이퍼 표면에 양성 감광액을 1 ~ 1.5 마이크로미터 두께로 코팅한 후, 110 ℃에서 70초간 열처리를 가해 용매를 증발시켰다. 마스크 얼라이너와 미리 제작된 마스크를 통해 표면에 조사되는 자외선의 위치를 조절한 후, 현상액으로 조사된 부위를 제거하여, 다양한 감광액 패턴을 얻었다.
감광액 패턴이 제조된 실리콘 웨이퍼에 전자 빔 증착 (electron beam deposition) 장치를 이용하여 초당 1 나노미터의 속도로 티타늄을 1 마이크로미터 두께로 증착 후, 아세톤을 이용해 감광액 부위를 용해시켜 티타늄 패턴만 남겼다.
감광액 패턴이 제조된 실리콘 웨이퍼에 스퍼터링 (sputtering) 장치를 이용하여 탄탈륨을 1 마이크로미터 두께로 증착 후, 아세톤을 이용해 감광액 부위를 용해시켜 탄탈륨 패턴만 남겼다.
감광액 패턴이 제조된 실리콘 웨이퍼에 전자 빔 증착 (electron beam deposition) 장치를 이용하여 초당 1 나노미터의 속도로 금을 1 마이크로미터 두께로 증착 후, 아세톤을 이용해 감광액 부위를 용해시켜 금 패턴만 남겼다.
2.2 금속 패턴의 전사
폴리-L-락티드(PLLA) 고분자를 다이클로로메탄에 10 부피당 질량 퍼센트 농도로 용해시킨 고분자 용액으로 용매 캐스팅 시 상기 실시예 2.1에 따라 제조된 실리콘 웨이퍼 상의 다양한 금속 패턴을 고분자 용액에 담갔다.
24시간이 지난 후, 용매가 모두 증발되면 금속 패턴을 가지는 고분자 박막을 실리콘 웨이퍼 표면에서 분리시켰다. 잔류 용매 제거를 위해 제조된 박막 및 관 형태의 구조물을 24시간 동안 진공 데시케이터에 보관하였다.
실험예 1: 주사전자현미경 분석
상기 실시예 1과 2에서 제작된 패턴의 표면을 관찰하기 위해 Pt 코팅후 주사전자현미경(Scanning electron microscopy)으로 분석하여 도 2에 나타내었다.
도 2의 (a)를 참조하면 20 에서 30 μm 너비의 하이드록시 아파타이트 패턴이 잘 형성되고 고분자 층으로의 전사도 잘 되었음을 확인할 수 있다. 도 2의 (b)를 참조하면 20 μm 너비의 티타늄 패턴이 잘 형성되고 고분자층으로의 전사도 잘되었음을 확인할 수 있다.
실험예 2: 푸리에변환 적외분광 분석
상기 실시예 1에서 얻어진 하이드록시 아파타이트의 성분 분석을 위해 푸리에변환 적외분광 분석기(Fourier-transform Infrared Spectroscopy, FTIR)를 이용하여 비교하였다.
도 3을 참조하면, 각각 검은색으로 표시된 실리콘 웨이퍼 상의 마그네슘 패턴, 붉은색으로 표시된 실리콘 웨이퍼 상의 하이드록시 아파타이트 패턴, 푸른색으로 표시된 하이드록시 아파타이트 패턴이 전사된 폴리-L-락티드(PLLA)을 나타낸다.
붉은색 선을 살피면 1026 cm- 1 파장 대에서 하이드록시 아파타이트 특유의 인산(PO4 3-) 피크를 확인할 수 있다.
푸른색 선을 살피면 1044 cm-1, 1088 cm-1, 1184 cm-1, 1755 cm- 1 파장 대에서 폴리-L-락티드에서 확인되는 탄소-산소 간 이중결합의 특성 피크가 관찰된다. 기존의 존재할 것으로 예상되는 인산 피크는 1044 번 파장 대와 중복된 것으로 확인된다.
실험예 3: 복합체 안정성 분석
상기 실시예 1에서 얻어진 하이드록시 아파타이트 패턴과 고분자 복합체의 기계적 안정성을 인장 시험과 인체 모방 순환 실험을 통해 분석하였다.
상기 실시예 1.3 과 같이 패턴 형태로 하이드록시 아파타이트를 도입한 폴리-L-락티드 박막과의 비교를 위해 상기 비교예 1 하이드록시 아파타이트가 전면에 코팅된 폴리-L-락티드 박막을 준비하였다.
기계적 변형이 가해졌을 때의 하이드록시 아파타이트 패턴의 안정성을 비교 분석하기 위해, 하이드록시 아파타이트가 패턴 형태로 도입된 폴리-L-락티드와 전면 코팅된 폴리-L-락티드를 각각 5%의 변형율로 인장한 후, 주사전자현미경으로 분석하였다.
도 4의 (a)를 보면 하이드록시 아파타이트가 전면 코팅된 경우, 변형이 가해지고 원형으로 돌아옴에 따라 취성이 있는 세라믹 하이드록시 아파타이트 층이 깨지는 현상을 저배율과 고배율 전자현미경 사진에서 확인할 수 있다. 이러한 표면 균열은 실제 혈관으로 응용될 때, 표면 박리를 일으킬 수 있고 이는 염증 반응으로 이어질 가능성이 있다. 반면, 도 4 (b)에서의 하이드록시 아파타이트 패턴의 경우, 취성이 강한 세라믹임에도 불구하고, 변형과 회복에 따른 표면의 균열이나 박리가 관찰되지 않았다. 이는 체내 식립시, 생체활성 세라믹 층의 안정성을 의미하므로 세포의 안정적인 회복에 도움을 준다.
실제 인공 혈관으로 사용될 때, 동적 흐름 조건에서의 하이드록시 아파타이트 패턴의 안정성을 비교 분석하기 위해, 관류 펌프(perfusion pump)를 사용하여 생체 모방 실험을 4주간 진행하였다.
하이드록시 아파타이트가 패턴 형태로 도입된 폴리-L-락티드와 전면 코팅된 폴리-L-락티드를 관 형태로 말아서 실리콘 관 내부에 장치한 후, 인산 완충 생리식염수 (Dulbecco's phosphate-buffered saline, DPBS)를 체내 혈류 속도와 유사한 분당 100 ml의 속도로 유입시켰으며, 3일에 한번 생리식염수를 교체하였다.
4주간의 실험 이후, 주사전자현미경을 이용해 표면 하이드록시 아파타이트의 형태를 관찰하였다.
도 4의 (c)를 보면 하이드록시 아파타이트가 전면 코팅된 경우, 4주간 동적 흐름에 노출됨에 따라 취성이 있는 세라믹 하이드록시 아파타이트 층이 깨지고 박리되는 현상을 전자현미경 사진에서 확인할 수 있다. 이러한 표면 박리는 생체활성 세라믹의 부재로 인해 혈관 내벽 세포의 회복에 부정적인 영향을 주며 추가적으로 염증 반응으로 이어질 가능성이 있다. 반면, 도 4 (d)에서의 하이드록시 아파타이트 패턴의 경우, 취성이 강한 세라믹임에도 불구하고, 동적 흐름에 따른 표면의 균열이나 박리가 관찰되지 않았다. 이는 체내 식립시, 생체활성 세라믹 층의 안정성을 의미하므로 세포의 안정적인 회복에 도움을 준다.
실험예 4: 복합체 혈관 내피 세포 배양 실험
상기 실시예 1에서 제조한 하이드록시 아파타이트 패턴과 고분자 복합체의 생체활성도를 알아보기 위해 인간 배꼽정맥내피세포를 배양하여 복합체 표면에서 자란 세포의 형상을 관찰하였다.
세포를 분주하기 전, 복합체를 70 부피% 에탄올에 1시간 동안 세척하고 멸균한 이후 2시간동안 자외선 처리하였다.
멸균된 10 × 10 mm의 순수한 폴리-L-락티드 박막과 하이드록시 아파타이트 패턴이 전사된 폴리-L-락티드 박막에 1 ml 세포 부유액(cell suspension, 세포농도 3×104 cells/mL)을 분주하였다. 95% 이산화탄소 분위기 인큐베이터에서 1일 동안 배양한 후, 세포 형상을 관찰하기 위해 처리하였다.
복합체 표면에서 자란 세포 형상은 각각 세포질과 세포핵을 붉은색 계열의 팔로이딘(Phalloidin)과 푸른색 계열의 4′,6′디아미노-2-페닐인돌로 염색하여 공초점레이저주사현미경(Confocal Laser Scanning Microscope, CLSM)으로 분석하였고, 얻어진 결과를 도 5의 (a), (b), (c), (d)에 나타내었다.
도 5는 (a,b) 순수한 폴리-L-락티드 박막과 실시예 1에서 제조된 (c,d) 하이드록시 아파타이트 패턴이 전사된 폴리-L-락티드 박막을 이용하여 혈관내피세포의 일종인 인간 배꼽정맥내피세포를 1일 동안 표면에 배양한 후 관찰한 저배율과 고배율의 공초점레이저주사현미경 사진이다.
도 5의 (a)를 참조하면, 순수한 폴리-L-락티드 표면에서 세포들이 위족을 잘 뻗지 못하고 붉은 색으로 염색된 세포질 부분이 일그러진 형상을 갖는 것을 볼 수 있다. 이를 확대한 도 5의 (b)를 참조하면, 이 현상을 더 확실히 관찰할 수 있다. 도 5의 (c)를 참조하면, 생체 활성의 하이드록시 아파타이트 패턴이 전사된 폴리-L-락티드 표면에서는 세포들이 고유의 형상을 잘 유지하며 부착되어 있고 그 수도 순수한 폴리-L-락티드에 비해 많음을 알 수 있다. 특히 이를 확대한 도 5의 (d)를 참조하면, 세포들이 하이드록시 아파타이트 패턴 위에 정렬한 듯한 형상을 보이며, 이는 인공 혈관 표면에서의 신속한 세포 수복을 도울 수 있다. 결과적으로, 하이드록시 아파타이드 패턴이 도입됨에 따라 복합체 표면의 생체적합성이 전반적으로 개선되는 것을 볼 수 있다.
표면에서 세포의 증식 속도를 비교하기 위하여 세포 증식 비교 실험을 진행하였다. 순수한 폴리-L-락티드 박막과 실시예 1에서 제조된 하이드록시 아파타이트 패턴이 전사된 폴리-L-락티드 박막 위에 인간 배꼽정맥내피세포를 분주하고 각각 2일과 5일 후, MTS assay를 이용하여 세포의 증식 정도를 비교하였다.
도 5의 (e)를 참조하면, 2일에서 순수한 폴리-L-락티드에 비해 하이드록시 아파타이트가 전사된 폴리-L-락티드에서 통계적으로 유의하게 더 많은 세포가 증식함을 알 수 있고, 5일 후에도 유사한 경향이 나타남을 확인할 수 있다. 결과적으로, 하이드록시 아파타이트 패턴이 전사됨에 따라 세포의 증식도 활발해짐을 확인할 수 있다.
실험예 5: 복합체 혈소판 배양 실험
상기 실시예 1에서 제조한 하이드록시 아파타이트 패턴과 고분자 복합체의 혈액 내 안정도를 알아보기 위해 인간 혈소판을 배양하여 복합체 표면에서 자란 혈소판의 형상을 주사전자현미경으로 관찰하고 혈소판을 계수하여 정량적으로 분석하였다.
시편의 멸균은 실험예 4와 동일하게 진행하였으며, 생리식염수에 혼합된 혈소판 용액을 순수한 폴리-L-락티드와 하이드록시 아파타이트 패턴이 전사된 폴리-L-락티드 박막 표면에 분주하여 1시간 동안 배양하였다. 배양 후, 글루타르알데히드 용액으로 혈소판을 고정하고 에탄올 수용액을 이용해 단계적으로 탈수하여 주사전자현미경으로 관찰하였다.
도 6의 (a)를 참조하면, 순수한 폴리-L-락티드 표면에서는 혈소판이 더 넓게 뻗어서 부착되어 있고 그 수도 많음을 확인할 수 있다. 도 6의 (b)를 참조하면, 사진 상의 하이드록시 아파타이트 부분에서는 혈소판이 거의 관찰되지 않고 그 형상도 일그러진 모양을 확인할 수 있다. 이는 혈소판의 수를 측정한 도 6의 (c)에서 두드러지는데, 하이드록시 아파타이트가 전사된 폴리-L-락티드 표면에서 통계적으로 유의하게 적은 수의 혈소판이 관찰됨을 확인할 수 있다. 결과적으로, 하이드록시 아파타이트 패턴이 전사됨에 따라, 체내에서 혈전생성 초기 역할을 담당하는 혈소판의 수가 현저하게 감소함을 확인할 수 있고 이에 따라 하이드록시 아파타이트 패턴이 전사된 폴리-L-락티드의 혈액내 안정성이 더 우수할 것을 기대할 수 있다.

Claims (15)

  1. 고분자 용액으로 용매 캐스팅하여 제조되는 유연성이 있는 고분자 막(flexible polymer film); 및
    고분자 막이 휘어질 때 박리되지 않도록, 포토리소그래피 공정을 통해 패턴 형상(profile)이 음각 또는 양각으로 구현되어 박막 패턴화된 세라믹 및/또는 금속 함유 생체 활성 재료가 고분자 용액으로 용매 캐스팅 시 상기 고분자 막 표면에 전사되어, 고분자 막 표면에 내장된, 박막 패턴화된 세라믹 및/또는 금속 함유 생체 활성 재료;
    를 포함하는 인공혈관.
  2. 제1항에 있어서, 박막 패터닝된 생체 활성 재료에 함유되는 세라믹 또는 금속은 하이드록시 아파타이트, 티타늄, 탄탈륨 및 금으로 구성된 군에서 선택된 것이 특징인 인공혈관.
  3. 제1항에 있어서, 박막 패터닝된 생체 활성 재료는 패턴의 형상으로 선 형태인 것이 특징인 인공혈관.
  4. 제3항에 있어서, 포토리소그래피 공정을 통해 구현되는 패턴의 너비와 패턴 사이의 간격은 각각 독립적으로 10 ~ 100 μm 인 것이 특징인 인공혈관.
  5. 제1항에 있어서, 박막 패터닝된 생체 활성 재료는 패턴의 형상으로 점(dot) 형태인 것이 특징인 인공혈관.
  6. 제5항에 있어서, 포토리소그래피 공정을 통해 패턴의 지름과 패턴 사이의 간격은 각각 독립적으로 5 ~ 20 μm 인 것이 특징인 인공혈관.
  7. 제1항에 있어서, 고분자 막의 두께는 100 ~ 300 μm 인 것이 특징인 인공혈관.
  8. 제1항에 있어서, 고분자의 재료는 폴리-L-락티드, 폴리 락티드-글리콜리드 공중합체, 폴리 카플로락톤 및 이의 조합으로 구성된 군에서 선택된 생분해성 고분자인 것이 특징인 인공혈관.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 박막 패턴화된 세라믹 및/또는 금속 함유 생체 활성 재료 상에 세포가 부착 및 세포 고유의 형상을 유지하면서 배양되어 조직이 수복(repair)될 수 있는 것이 특징인 인공혈관.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 박막 패턴화된 세라믹 및/또는 금속 함유 생체 활성 재료 상에 혈소판 부착이 억제된 것이 특징인 인공혈관.
  11. 유연성이 있는 고분자 막(flexible polymer film); 및 상기 고분자 막 표면에, 고분자 막이 휘어질 때 박리되지 않도록 내장된, 박막 패턴화된 세라믹 및/또는 금속 함유 생체 활성 재료를 포함하는 인공혈관의 제조방법으로서,
    상기 고분자 막 제조 공정 중 고분자 용액으로 용매 캐스팅 시 박막 패턴화된 세라믹 및/또는 금속 함유 생체 활성 재료를 전사하여, 유연성이 있는 고분자 막(flexible polymer film) 표면에 내장되도록 세라믹 및/또는 금속 함유 생체 활성 재료를 박막 패터닝하는 제1단계; 및
    생체 활성 재료가 박막 패터닝된 고분자 막을 말아서 도관을 형성하는 제2단계를 포함하는 것이 특징인 인공혈관의 제조방법.
  12. 제11항에 있어서, 제1단계는
    포토레지스트 공정을 통해 지지체 표면에 감광액 패턴을 형성하는 제1-1단계;
    물리적 증착법(Physical Deposition)을 통해 감광액 패턴의 음각 부위에 대응되는 금속 박막 패턴을 증착(deposition)시킨 후 감광액 패턴을 제거하여 지지체 표면에 금속 박막 패턴을 형성하는 제1-2단계;
    금속 박막 패턴의 음각 부위에 대응되는 홈에 세라믹 전구체 함유 용액을 적용한 후 반응을 통해 금속 박막 패턴의 음각에 대응되는 세라믹 박막 패턴을 지지체 표면에 형성하면서 금속 박막 패턴을 제거하는 제1-3단계; 및
    지지체 표면에 형성된 세라믹 박막 패턴을 유연성이 있는 고분자 막에 전사하는 제1-4단계
    를 포함하는 것이 특징인 인공혈관의 제조방법.
  13. 제11항에 있어서, 제1단계는
    포토레지스트 공정을 통해 지지체 표면에 감광액 패턴을 형성하는 제1-1단계;
    물리적 증착법(Physical Deposition)을 통해 감광액 패턴의 음각 부위에 대응되는 금속 박막 패턴을 증착(deposition)시킨 후 감광액 패턴을 제거하여 지지체 표면에 금속 박막 패턴을 형성하는 제1-2단계; 및
    지지체 표면에 형성된 금속 박막 패턴을 유연성이 있는 고분자 막에 전사하는 제1-4단계
    를 포함하는 것이 특징인 인공혈관의 제조방법.
  14. 제11항에 있어서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 인공혈관의 제조방법.
  15. 삭제
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