CN101864065A - 含环醚侧基的可生物降解两亲性嵌段共聚物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含环醚侧基的可生物降解两亲性嵌段共聚物及其制备方法和应用，这种嵌段共聚物是以聚乙二醇为起始剂，引发己内酯或丙交酯或乙交酯或它们的混合物与1，4，8-三氧杂螺[4.6]-9-十一烷酮进行开环聚合而形成的；这种嵌段共聚物可以在水中自组装形成纳米粒，可用来制备疏水性药物纳米粒或纳米粒冻干粉；浓度在10％～50％的纳米粒水分散液在10℃～60℃迅速形成水凝胶，且该凝胶过程是可逆的；该原位凝胶在体内可生物降解，降解产物无毒无害，具有吸水性、通透性和生物相容性，操作简单方便，具有广泛的生物医学和其它方面的用途。

Description

含环醚侧基的可生物降解两亲性嵌段共聚物及其制备方法和应用

技术领域：

本发明涉及一种含环醚侧基的可生物降解两亲性嵌段共聚物及其制备方法和应用，具体是一种含环醚侧基的可生物降解两亲性嵌段共聚物及其制备方法和作为药物、细胞载体及组织工程支架方面的应用。

技术背景：

聚合物自组装纳米粒是由带有亲水嵌段(如PEG)和疏水嵌段形成的两亲性共聚物在水中自发形成的具有疏水内核、亲水外壳结构的纳米粒，组装过程类似于表面活性剂胶束化，因此，也称为聚合物自组装胶束。但不同于表面活性剂胶束的是嵌段共聚物的两个嵌段的分子量较大(几千～几万)，具有极低的临界胶束浓度(CMC)，且核内疏水嵌段相互缠结并处于动力学冻结状态，而水溶性的PEG伸向水中形成的亲水保护层有较大的空间阻力，避免粒子间的聚并，所以聚合物胶束在水中稳定存在且稀释时不会解体。

两亲性聚合物自组装胶束型纳米粒自20世纪末开始被用于包裹疏水性药物，为解决疏水性药物溶解性这一药剂学难题提供了有效的手段，大大提高了这类药物的生物利用度，引起了广泛的关注。尤其是以PEG为亲水段的嵌段共聚物，作为难溶药物纳米载体，具有防止蛋白质吸附、逃避网状内皮系统和巨噬细胞吞噬的性能，可以携带药物较长时间在体内循环，大大延长了药物的半衰期，降低了毒副作用，提高了疗效，呈现出很好的应用前景。因此，两亲性可降解聚合物具有多方面的应用领域，发展前景较好。此外，由两亲性聚合物或其纳米粒形成的原位凝胶(in situ gel)也呈现特有的应用性能。不同于传统的亲水凝胶，原位凝胶是指以溶液状态给药后立即在用药部位发生相转变，形成的非化学交联的半固体制剂。原位凝胶具有凝胶制剂的亲水性三维网络结构及良好的组织相容性，同时，独特的溶胶-凝胶转变性质使其兼有制备简单、使用方便、与用药部位特别是黏膜组织亲和力强、滞留时间长等优点，加之广泛的用途和良好的控制释药性能，原位凝胶给药系统已成为药剂学和组织工程领域的一个研究热点。原位凝胶的形成机制是利用高分子材料对外界刺激的响应，使聚合物在生理条件下发生分散状态或构象的可逆变化，完成由溶胶向凝胶的转化过程。相应地，这种特殊的凝胶可分为温度、离子强度或pH敏感等类型。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种含环醚侧基的可生物降解两亲性嵌段共聚物及其制备方法和应用。它是具有良好生物相容性、可生物降解性的多功能两亲性嵌段共聚物，即含环醚侧基的可生物降解两亲性嵌段共聚物，这类两亲性共聚物由含环醚侧基的疏水性聚酯嵌段和亲水性聚乙二醇嵌段组成，可以包载疏水性药物形成药物纳米制剂，其水分散液或其与各种水状液形成的组合物具有温敏原位凝胶性质，在温度升高或降低的过程中，能够发生溶胶-凝胶相转变，从而为药物的注射定位给药制剂和药物的控制释放提供适宜的给药系统和给药方法，也可为酶固定、细胞培养、组织工程等提供凝胶基质和有效手段，以及为食品、保健品等领域的各种水分散液或水状液体系的凝胶化提供适宜的材料和技术。

本发明含环醚侧基的可生物降解两亲性嵌段共聚物中，所述的嵌段共聚物是由含环醚侧基的疏水性聚酯嵌段A与亲水性聚乙二醇嵌段B组成的ABA型两亲性嵌段共聚物，其中，聚酯嵌段是含有1，4，8-三氧杂螺[4.6]-9-十一烷酮结构单元的聚酯，平均相对分子质量为200至30000，聚乙二醇嵌段的平均相对分子质量为200至30000；聚酯嵌段的质量百分含量为30％至80％，聚乙二醇嵌段的质量百分含量为20％至70％。

本发明中的聚酯嵌段A指1，4，8-三氧杂螺[4.6]-9-十一烷酮(1，4，8-Trioxaspiro[4.6]-9-undecanone，简称TOSUO)与己内酯或丙交酯或乙交酯及其混合物的无规共聚物，其中，TOSUO的结构式如式I所示，在聚酯嵌段中的质量百分含量为1％至100％。

本发明中的聚乙二醇嵌段指具有不同相对分子质量的聚乙二醇、聚氧乙烯与聚氧丙烯嵌段共聚物。

本发明所述的含环醚侧基的可生物降解两亲性嵌段共聚物的制备方法是：以聚乙二醇为起始剂，辛酸亚锡为催化剂，TOSUO与己内酯或丙交酯或乙交酯或它们的混合物为单体进行开环聚合；具体是：将聚乙二醇加入反应器，加热使聚乙二醇熔融，抽真空除水后自然冷却；依次加入己内酯或丙交酯或乙交酯或它们的混合物、TOSUO和辛酸亚锡，每加入一种反应物后抽真空、充氮气，最后真空密封，在磁力搅拌下于120℃～160℃下反应3h～24h；待反应结束后，打开反应器，加入二氯甲烷溶解聚合物，将聚合物倒入冷正己烷中沉淀，放入冰箱中，冷冻，抽滤，真空干燥，得到含环醚侧基的可生物降解两亲性嵌段共聚物。

本发明所述的含环醚侧基的可生物降解两亲性嵌段共聚物可以在水中自组装形成纳米粒，纳米粒内核疏水，外壳亲水，可用于制备疏水性药物纳米粒及其冻干粉，纳米粒的冻干粉具有可再分散性，平均粒径小于500nm；所述的含环醚侧基的可生物降解两亲性嵌段共聚物纳米粒的应用，其特征是所述纳米粒用于包载药物、蛋白质、多肽、多糖等药物，制备药物纳米制剂，用于药物的缓控释给药、检测和免疫制剂。

本发明所述的含环醚侧基的可生物降解两亲性嵌段共聚物具有温度敏感性，能够形成温度敏感型原位凝胶，即共聚物或其纳米粒(或其冻干粉)与水状液形成的组合物在较低温度下是可流动的液体，但升高到一定温度时能原位形成凝胶。这种含环醚侧基的可生物降解两亲性嵌段共聚物或其纳米粒与水状液形成的温敏原位凝胶体系中共聚物的质量百分含量为10％～50％；水的质量百分含量为50％～90％；所述的水状液是含水的液态物质，包括：纯水，各种有机、无机物的水溶液、水乳液或水分散液，组织液，血液、动物或人体的体液；所述温敏原位凝胶系统的溶胶-凝胶的相转变温度范围为10℃～60℃；可在液体状态下自由加载各种性质的物质，如药物、蛋白质、多肽、多糖、酶、细胞等，形成液体状态组合物，通过温度变化形成凝胶，用于控制药物、酶及所含物质的释放，或酶的固定、细胞的体内外培养，用于肿瘤的定位、介入给药治疗或可注射性细胞或组织生长支架等方面。

总之，本发明是具有良好生物相容性、可生物降解性的多功能两亲性嵌段共聚物，即含环醚侧基的可生物降解两亲性嵌段共聚物，这类两亲性共聚物由含环醚侧基的疏水性聚酯嵌段和亲水性聚乙二醇嵌段组成，可以包载疏水性药物形成药物纳米制剂，其水分散液或其与各种水状液形成的组合物具有温敏原位凝胶性质，在温度升高或降低的过程中，能够发生溶胶-凝胶相转变，从而为药物的注射定位给药制剂和药物的控制释放提供适宜的给药系统和给药方法，也可为酶固定、细胞培养、组织工程等提供凝胶基质和有效手段，以及为食品、保健品等领域的各种水分散液或水状液体系的凝胶化提供适宜的材料和技术。

附图说明：

图1含环醚侧基的可生物降解两亲性嵌段共聚物P-4-2的核磁共振谱图，图中出现了分子结构中存在的各种氢质子的核磁共振峰，证明了产物的结构组成与所设计共聚物的结构组成相同。

图2含环醚侧基的可生物降解两亲性嵌段共聚物P-4-2的红外谱图，图中出现了聚合物官能团的特征峰。

图3含环醚侧基的可生物降解两亲性嵌段共聚物P-4-2纳米粒水分散液的照片，从照片可以看出，P-4-2纳米粒水分散液在20℃时为流动态(A)，37℃时为凝胶态(B)。

图4含环醚侧基的可生物降解两亲性嵌段共聚物P-4-2纳米粒分散液的相图

图5载有1％紫杉醇的含环醚侧基的可生物降解两亲性嵌段共聚物P-4-2纳米粒原位凝胶的释放曲线，可见该凝胶能很好的控制疏水性药物的释放。

图6载有1％5-氟尿嘧啶的含环醚侧基的可生物降解两亲性嵌段共聚物P-4-2纳米粒原位凝胶的释放曲线，可见该凝胶对5-氟尿嘧啶有较好的控制释放。

图7载有1％水杨酸钠的含环醚侧基的可生物降解两亲性嵌段共聚物P-4-2纳米粒原位凝胶的释放曲线，可见该凝胶能很好的控制水杨酸钠的释放，也就是说该凝胶具有能够长时间控制低分子量水溶性药物释放的性能。

图8含环醚侧基的可生物降解两亲性嵌段共聚物P-4-2纳米粒分散液(0.50wt％)的温度敏感性结果，由图可以看出，在一定温度范围内，随着温度的升高，纳米粒的平均粒径增大，粒径分布变宽。

图9含环醚侧基的可生物降解两亲性嵌段共聚物P-4-2纳米粒的细胞毒性，可以看出，在10～200μg/mL范围内，P-4-2纳米粒对L929无细胞毒性。

具体实施方式：

下面结合实施例对本发明作进一步说明。

实施例1：

将相对分子质量1500的聚乙二醇(1.50g)加入反应器，加热使聚乙二醇熔融，抽真空除水后自然冷却；依次加入己内酯(3.23g)、TOSUO(0.98g)和辛酸亚锡(14mg)，每加入一种反应物后抽真空、充氮气，最后真空密封，在磁力搅拌下于120℃下反应24h；反应结束后，用二氯甲烷溶解聚合物，将聚合物倒入冷正己烷中沉淀，放入冰箱中，冷冻，抽滤，干燥，得到含环醚侧基的可生物降解两亲性嵌段共聚物；采用核磁共振和红外等方法表征聚合物结构并计算相对分子质量，核磁谱图示例如图1，红外谱图如图2所示。

实施例2：

装置与操作同实施例1，将相对分子质量1500的聚乙二醇(1.50g)加入反应器，加热使聚乙二醇熔融，抽真空除水后自然冷却；依次加入己内酯(3.23g)、TOSUO(0.98g)和辛酸亚锡(14mg)，每加入一种反应物后抽真空、充氮气，最后真空密封，在磁力搅拌下于140℃下反应9h；反应结束后，用二氯甲烷溶解聚合物，将聚合物倒入冷正己烷中沉淀，放入冰箱中，冷冻，抽滤，干燥，得到含环醚侧基的可生物降解两亲性嵌段共聚物。

实施例3：

装置与操作同实施例1，将相对分子质量1500的聚乙二醇(1.50g)加入反应器，加热使聚乙二醇熔融，抽真空除水后自然冷却；依次加入己内酯(3.23g)、TOSUO(0.98g)和辛酸亚锡(14mg)，每加入一种反应物后抽真空、充氮气，最后真空密封，在磁力搅拌下于160℃下反应3h；反应结束后，用二氯甲烷溶解聚合物，将聚合物倒入冷正己烷中沉淀，放入冰箱中，冷冻，抽滤，干燥，得到含环醚侧基的可生物降解两亲性嵌段共聚物。

实施例4：

装置与操作同实施例1，只是用聚环氧乙烯/聚环氧丙烯嵌段共聚物代替聚乙二醇。

实施例5：

装置与操作同实施例1，只是将聚乙二醇的相对分子质量以及单体间的比例改为表1中的数据，按表1所示的原料组成投料，制备出表1中的其它嵌段共聚物。

表1  含环醚侧基可生物降解两亲性嵌段共聚物

共聚物	MB a	共聚单体组成	单体量/mol	FT b/％	MA	mT/％	mA/％
								P-1-1	200	CL+TOSUO	1.6	10	200	12.9	50
P-1-2	200	CL+TOSUO	4.6	40	600	37.6	75
								P-1-3	200	CL+TOSUO	5.7	80	800	54.6	80
P-1-4	200	CL+TOSUO	4.7	100	808	100	80
								P-1-5	200	CL+TOSUO	6.9	0.007	800	1	80
P-2-1	400	CL+TOSUO	3.4	10	400	12.9	50
								P-2-2	400	CL+TOSUO	6.1	40	800	37.6	66.7
P-2-3	400	CL+TOSUO	8.8	60	1200	47.3	75
								P-2-4	400	CL+TOSUO	11.5	80	1600	54.7	80
P-3-1	1000	CL+TOSUO	3.8	10	450	13.0	31

共聚物	MB a	共聚单体组成	单体量/mol	FT b/％	MA	mT/％	mA/％
								P-3-2	1000	CL+TOSUO	11.5	40	1502	37.8	60
P-3-3	1000	CL+TOSUO	22.1	60	3000	47.6	75
								P-3-4	1000	CL+TOSUO	28.6	80	3997	54.7	80
P-3-5	1000	LA+TOSUO	6.80	10	998	11.7	50
								P-3-6	1000	GA+TOSUO	8.00	10	999	14.1	50
P-3-7	1000	CL+LA+TOSUO	7.59	10	1001	13.1	50
								P-3-8	1000	CL+LA+GA+TOSUO	3.09	10	1000	13.3	50
P-4-1	PEG1500	CL+TOSUO	5.37	10	643	14.4	30.0
								P-4-2	1500	CL+TOSUO	34.0	20	4200	23.2	73.6
P-4-3	PEG1500	CL+TOSUO	10.1	60	1500	69.4	50.0
								P-4-4	1500	CL+TOSUO	42.9	80	5998	54.8	80
P-5-1	6000	CL+TOSUO	21.7	10	2584	13.1	30
								P-5-2	6000	CL+TOSUO	45.9	40	5992	37.6	50
P-5-3	6000	CL+TOSUO	117.9	60	16004	47.5	72.7
								P-5-4	6000	CL+TOSUO	171.7	80	24000	54.7	80
P-6-1	15000	CL+TOSUO	54.5	10	6494	13.1	30.2
								P-6-2	15000	CL+TOSUO	114.9	40	15001	37.6	50
P-6-3	15000	CL+TOSUO	147.3	60	20000	47.5	57.1
								P-6-4	15000	CL+TOSUO	184.6	80	29998	54.7	66.7
P-7-1	30000	CL+TOSUO	108.1	10	12897	13.1	30.1
								P-7-2	30000	CL+TOSUO	137.9	40	18006	37.6	37.5

共聚物	MB a	共聚单体组成	单体量/mol	FT b/％	MA	mT/％	mA/％
								P-7-3	30000	CL+TOSUO	176.8	60	24000	47.5	44.4
P-7-4	30000	CL+TOSUO	184.6	80	30000	54.7	50

M_B代表聚乙二醇嵌段的相对分子质量；M_A代表疏水性聚酯嵌段的相对分子质量；T代表单体TOSUO或其在共聚物中的结构单元；m_T代表TOSUO单元占聚酯嵌段的质量百分含量；m_A：代表疏水性聚酯嵌段占嵌段共聚物的质量百分含量。CL代表己内酯；LA代表丙交酯；GA代表乙交酯

^a聚乙二醇的用量为1mol；

^b单体TOSUO占共聚单体总量的摩尔百分数；

实施例6：

称取表1中的嵌段共聚物0.8g，用5mL四氢呋喃溶解，磁力搅拌下于室温加入20mL双蒸水，继续搅拌，蒸发除去四氢呋喃后得到嵌段共聚物纳米粒分散液，纳米粒的平均粒径均小于500nm；将嵌段共聚物纳米粒分散液冷冻干燥得到嵌段共聚物纳米粒冻干粉，该冻干粉可在水中再分散。

实施例7：

装置与操作同实施例6，只是将少于0.24g的疏水性药物如紫杉醇加入嵌段共聚物的四氢呋喃溶液中，最后得到载药嵌段共聚物纳米粒分散液或载药嵌段共聚物纳米粒冻于粉。

实施例8：

在小瓶中用水状液配制浓度在10％～50％范围的系列嵌段共聚物P-4-2纳米粒分散液；将小瓶置于恒温水浴中缓慢升温，升温步长1℃，每一温度点恒温2min，翻转小瓶，观察小瓶中P-4-2纳米粒分散液的流动性；小瓶中P-4-2纳米粒分散液由可流动状态转变为凝胶状态的温度即为该样品的Sol-Gel相转变温度；继续升温，小瓶中聚合物由凝胶状态转变为可流动状态的温度即为该样品的Gel-Sol相转变温度，不同温度条件下P-4-2纳米粒分散液的形态如图3所示，连接不同浓度P-4-2纳米粒分散液的相转变温度得到如图4所示的相图，凝胶窗口温度范围为25℃～45℃；上述水状液是指含水的液态物质，包括：纯水，各种有机、无机物的水溶液、水乳液或水分散液，组织液，血液、动物或人体的体液。

实施例9：

装置与操作同实施例8，只是用表1中的嵌段共聚物代替P-4-2，研究含环醚侧基两亲性嵌段共聚物纳米粒分散液的原位凝胶行为，结果发现该温敏原位凝胶系统的凝胶窗口温度范围为10℃～60℃，包含了体温，结果如表2所示。

表2  含环醚侧基两亲性嵌段共聚物纳米粒及其与水组合形成的温敏原位凝胶体系

共聚物	纳米粒粒径/nm	温敏原位凝胶体系中共聚物质量百分含量/％	凝胶窗口温度范围/℃
				P-1-3	310	25～50	28～40
P-4-1	120	15～30	10～39
				P-4-2	120	12～30	19～45
P-4-3	110	10～30	25～56
				P-5-1	430	13～25	24～60

实施例10

将载药嵌段共聚物P-4-2纳米粒冻干粉分散于水中，配制浓度为25wt％的载药纳米粒分散液；取1g载药纳米粒分散液装入试管，在37℃水浴中恒温10min后，向每只试管中加入10mL磷酸盐缓冲液(PBS，pH 7.4)，置于恒温振荡器中(37℃，70r/min)进行释放，每隔一定时间间隔，取出5mL释放液，并补充5mL新鲜的PBS；采用高效液相色谱检测释放液中紫杉醇的浓度，累积释放量按式II计算，得到如图5所示的累积释放曲线。

$E_r=\frac{V_e\underset{1}{\overset{n-1}{\mathrm{\Σ}}}{C}_i+V_0{C}_n}{m_{\mathrm{drug}}}---\mathrm{II}$

式中E_r：药物累积释放量，％；V_e：PBS的置换体积，5mL；V₀：释放液PBS的体积，10mL；C_i：第i次置换取样时释放液中药的浓度，μg/mL；m_drug：用于释放的载药胶束中紫杉醇的质量，μg；n：置换PBS的次数。

实施例11：

将嵌段共聚物P-4-2纳米粒冻干粉分散于水中，将5-氟尿嘧啶加入该分散液，配制成共聚物浓度为25wt％、载药量为1wt％的纳米粒分散液；取1g载药的纳米粒分散液装入试管，在37℃水浴中恒温10min后，向每只试管中加入10mL PBS(pH 7.4)，置于恒温振荡器中(37℃，70r/min)进行释放；每隔一定时间间隔，取出5mL释放液，并补充5mL新鲜的PBS，采用高效液相色谱检测释放液中5-氟尿嘧啶的浓度，按照式II计算累积释放量，结果如图6所示。

实施例12：

装置与操作同实施例11，只是用水杨酸钠代替了5-氟尿嘧啶，结果如图7所示。

实施例13：

配制浓度为0.50wt％的P-4-2纳米粒分散液，采用动态光散射法测试纳米粒的温敏性，测定温度为20℃～50℃，散射角为90°，扫描波长为532nm，升温步长为5℃或10℃，在每一个温度点平衡30min，测试结果如图8所示，随着温度的升高，平均粒径增大，粒径分布变宽。

实施例14

MTT比色法测定聚合物P-4-2的细胞毒性；以含10％胎牛血清(FBS；Biochrom Ag，Germany)的DEME(Sigma-Aldrich，USA)为基础培养液，将小鼠成纤维细胞(L929，天津市医药科学研究所)以1×10⁵个/mL细胞浓度接种于96孔板中，置于37℃、5％CO₂、饱和湿度条件下培养；P-4-2纳米粒水分散液经紫外辐射后，用DEME稀释，得到浓度在10～200μg/mL的溶液；取100μL各浓度的上述溶液分别加到接种过L929细胞的孔板中替代原培养液，以培养在DEME中的L929细胞作为对照组；24h后，取出培养板，每孔加入20μL的MTT液，4h后，倒出原液后加入DMSO(100μL/孔)，室温15～20min，振荡培养板均匀染色，用酶联检测仪在570nm波长检测光吸收值(OD)，按下式计算细胞相对增殖百分率RGR(Relative Growth Rate)，结构如图9所示。

Claims (8)

1.一种含环醚侧基的可生物降解两亲性嵌段共聚物，其特征在于它是由含环醚侧基的疏水性聚酯嵌段A与亲水性聚乙二醇嵌段B组成的ABA型两亲性嵌段共聚物，其中，聚酯嵌段是含有1，4，8-三氧杂螺[4.6]-9-十一烷酮(TOSUO)结构单元的聚酯，平均相对分子质量为200至30000，聚乙二醇嵌段的平均相对分子质量为200至30000；聚酯嵌段的质量百分含量为30％至80％，聚乙二醇嵌段的质量百分含量为20％至70％。

2.按权利要求1所述的含环醚侧基的可生物降解两亲性嵌段共聚物，其特征在于所述的聚酯嵌段A为TOSUO与己内酯或丙交酯或乙交酯或它们的混合物的共聚物，其中，TOSUO占聚酯嵌段的的质量百分含量为1％至100％。

3.按权利要求1所述的含环醚侧基的可生物降解两亲性嵌段共聚物，其特征在于所述的聚乙二醇嵌段来自于聚乙二醇、聚环氧乙烯与聚环氧丙烯嵌段共聚物。

4.按权利要求1所述的含环醚侧基的可生物降解两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于经过的步骤：以聚乙二醇为起始剂，辛酸亚锡为催化剂，1，4，8-三氧杂螺[4.6]-9-十一烷酮与己内酯或丙交酯或乙交酯或它们的混合物为单体进行开环聚合；具体是：将聚乙二醇加入反应器，加热使聚乙二醇熔融，抽真空除水后自然冷却；依次加入己内酯或丙交酯或乙交酯或它们的混合物、TOSUO和辛酸亚锡，每加入一种反应物后抽真空、充氮气，最后真空密封，在磁力搅拌下于120-160℃下反应3-24h；待反应结束后，打开反应器，加入二氯甲烷溶解聚合物，将聚合物倒入冷正己烷中沉淀，放入冰箱中，冷冻，抽滤，真空干燥，得到含环醚侧基的可生物降解两亲性嵌段共聚物。

5.一种权利要求1所述的含环醚侧基的可生物降解两亲性嵌段共聚物纳米粒，其特征在于该共聚物可以在水中自组装成纳米粒，可用来制备负载疏水性药物纳米粒或纳米粒冻干粉，纳米粒冻干粉具有可再分散性，平均粒径小于500nm。

6.一种权利要求1所述的含环醚侧基的可生物降解两亲性嵌段共聚物纳米粒温敏原位凝胶体系，其特征在于它是所述的含环醚侧基的可生物降解两亲性嵌段共聚物纳米粒与水状液形成的组合物或其冻于粉与水状液形成的组合物，体系中两亲性嵌段共聚物的质量含量为10％～50％；水的质量含量为50％～90％；所述的水状液是含水的液态物质，包括：纯水，各种有机物、无机物的水溶液、水乳液或水分散液，组织液，血液、动物或人体的体液；所述温敏原位凝胶体系的的凝胶窗口温度范围为10℃～60℃，包含了体温。

7.权利要求5所述的含环醚侧基的可生物降解两亲性嵌段共聚物纳米粒的应用，其特征在于所述纳米粒用于包载药物、蛋白质、多肽、多糖等药物，制备药物纳米制剂，用于药物的缓控释给药、检测和免疫制剂。

8.权利要求6所述的含环醚侧基的可生物降解两亲性嵌段共聚物纳米粒温敏原位凝胶体系的应用，其特征在于所述水凝胶体系与药物、蛋白质、多肽、多糖、酶、细胞组合形成液体状态组合物，通过温度变化形成凝胶，用于控制药物、酶及所含物质的释放，或细胞、酶的固定、培养。

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